TW536401B - A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain - Google Patents
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Description
536401 I五 一 i-------------……-------- A7 B7 發明説明(7 )No . 614154, Feb . 20, 1 96 1 〇合成圖解:
/N—CH 0
先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 镇 寫 本 頁 CH, 丫 1A丨丨八, Ο CH, Ο CH, Ο Cl'由式I所涵蓋之其他化合物熟嫻於此項技藝者得由類 似之方法加以合成。典型之合成圖表傺如下述: Riv^.nh2 cich2coci
k2cq3>CHClT
R nhc〇ch2—n Rs r2
R3 訂 9 - 本紙張尺度追州十围國家掠枣(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 536401 A7 B7 五、發明説明 R7
cich2COCI K2C〇3· CHCU ^
Re
Κβ nhcoch2ci
Ri
NHCOCH2-N k r3
Kl
Re r7二甲篆
NHCOC 卜 l2CI
II
R3 NCOC 卜 l2 — f^-CH2CON Rs
cr Ri
Re (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 上可接受之鹽包括酸類之酸加成鹽,如氫氣酸 苯磺酸(苯磋酸鹽),苯酸,樟腦磺酸,乙磺 ,葡糖酸,麩胺酸,羥乙磺酸,馬來酸,蘋 酸,甲磺酸,黏酸,硝酸,雙羥萦酸,泛酸 對甲苯磺酸,磷酸,硫酸,檸檬酸,酒石酸 酸,而最適宜之酸加成鹽為氫氛酸鹽。 部 合物在處置急性或慢性疼痛之預防或治痛劑 ,宜在自然之條件下治療及用藥。劑量及用 病患者値人之年齡,體重而有所不同。通常 物每天之總劑量之範圍依所述之條件其單一 約lOOmg至約20mg,而適宜者為重複劑量。 卬 適宜之藥理 ,氫溴酸, 酸,富馬酸 果酸,扁桃 ,琥珀酸, ,乳酸和醋 本發明化 量極為嚴苛 藥次數偽依 本發明化合 或重複劑量 對病人用藥 至約5 0 hi g ,
、1T 時,在治療之初,使用較低之劑量約為lOing 並依病人之總體反應可增加至約20 0 mg。基 -10- 本紙張尺度追力]个网國家標车(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 536401 A7 B7 Μ )ν )i
jl· 么、 A 五、發明説明(? 於藥物代謝動力學之理由,對病人所遭受之疼痛施用 以較佳之藥劑的初期負載劑量。並基於個人之反應而另 對病人施予點滴。在有需要使用此範圍以外之劑量時, 則為熟習於此項技藝之人士所能瞭解者。再者,臨床醫 師或處置之内科醫生可配合病人個自之反應而能在何時 做如何之間歇,調整或終止治療。”治療上之有效用量” 以及”治療疼痛微候群足用量且不因用量不足而引起相 反效果”之用語則均涵蓋在上述之劑量用量及劑量次數 表。 任何適當之用藥途徑偽對病人提供以本發明化合物之 有效劑量。例如可使用口服,舌下錠,直腸的,非經腸 的(皮下的,肌肉的,靜脈内的等),經皮的,局部等用 藥。劑量規定形式並不拘限於固定劑量之形態,包括有 懸浮液,液劑,蕾劑,膠劑或各種之劑。例如錠劑,分 散劑,懸浮液劑,水溶液劑,顧囊劑,徹顧囊条劑,噴 霧劑,局部釋放条劑等,由於其用藥容易,故錠劑及膠 囊劑則為比較方便之口服劑量單位之形態,其中有使用 固體之藥學上載體之情形。如有需要時,錠劑可由標準 之水性或非水性技術塗覆。 除以上所列述之一般劑量外,本發明之化合物亦可由 控制釋放方式及如美國專利第3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123 及 4,008 ,719和 PCT申請案 1)92/ 20377所掲示之釋出裝置給藥,此文獻可併合做為參考。 本發明適合於做為口服用藥之醫藥組成物偽由分成為 -11- 本紙張尺度適州十國國家彳f、卑(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 536401 A7 B7 五、發明説明(p ) (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本1JC ) 輩位劑型所代表,如膠囊劑,扁囊劑或錠劑,每一劑含 有預定量之有效成分,如粉劑或粒劑,或在水液中之溶 液或懸浮液,非水溶液,水包油型乳化液,或油包水型 乳化液。此種組成物可由任何之製藥方法予以製備,但 所有方法包括有效成分與一種或以上必霈成分之構成物 載體達成組合之步驟。通常,組成物傺將有效成分與液 狀載體或微細之固狀載體或兩者均勻而直接混合,然後 依其所需,將其模型成所要之劑型。 例如,錠劑可和1種或以上輔肋成分經由壓製,模塑 等任何方法而製備。壓製錠劑偽在適當之機器中將有 效成分於不流動形態如粉狀或粒狀下任意和黏著劑,潤 滑劑,惰性稀釋劑,界面活性劑或分散劑混合經壓縮而 製成。模製錠劑像在適當之機器中將粉狀化合物之混合 物與惰性液體稀釋劑濕混經由模塑而製成。所有上述之 技術為熟嫻於製藥技術者所知悉。每一錠劑傺含有約5ing 至約200mg之有效成分。 本發明之醫藥組成物含有本發明之化合物為有效成分 ,包括其藥理上可接受之鹽,同時亦能包含有藥理上可 接受之載體,以及任何其他之治療成分和習用之添加物 ,如水条載體,共同溶劑如乙醇,丙醇和甘油,镇料, 潤滑劑,可濕劑,芳香劑,著色劑,乳化劑,懸浮或分 散劑,懸浮劑等。 ”藥理上可接受之鹽”或”其藥理上可接受之鹽”用語偽 指由藥理上可接受之無毒酸類所製成之鹽。本發明化合 本紙if。尺度適)彳]十丨¥國家桴车(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 、j η: 部 中 火 $ 536401 A7 B7 五、發明説明(4 ) 痛,其特點為使用於局部性麻醉時不會有中樞神經条毒 性,在完成外科手術後釋放在循璟条統中的藥劑不會産 生其他之副作用。局部麻醉劑之”釋出毒性”限制使用在 上肢外科手術之區域麻醉,而不得不使用本發明之止痛 化合物。 以下實施例表示本發明化合物之有用治療劑,惟本發 明並不受此等實施例之限制。 富渝例1 本發明所用化合物為式I之化合物其中R i , R 2 , R 3 , R7和R8偽各為氫,R4和Re則各為甲基,X_為氛陰 離子(化合物1)。 D服單位劑量_ ..配_方· 成 分 每錠 每枇 1 0 , 000; 錠 劑 化 合 物 1 2 5 m g 2 50 g 徼 結 晶 性纖維素 3 0 m g 3 00 g 乳 糖 7 0 m g 7 0 0g 硬 脂 酸 鈣 2 in g 20g FD&C 藍彳 % , Lake 0 · 0 3 m g 3 0 0 me 將所選擇之本發明化合物與乳糖和纖維素混合形成均 勻狀混合物。加入Lake色素並再度摻合。最後混合以硬 脂酸鈣,所生成之混合物使用9/32吋(7mm)淺凹沖壓機 壓縮成錠劑。改變有效成分對輔藥之比例可製備他種濃 -15- 本紙張尺度述用十W國家標舉(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) ^先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 、11 536401 A7 B7 五、發明説明(4) 度之錠劑。或製成最終重量之鍵劑。 由以下之研究而確立本發明化合物令人驚奇之有用性 奮_例2 1 ·老鼠,大鼠和兔之急性毒性
在動物身上以靜脈内注射或以口服方式自動增加試驗 化合物劑量進行試驗。施用式1化合物後於老鼠腹膜 内用藥後其生存劑量值,對老鼠皮下 注射後之LDS0為264ing/kg,對大鼠腹膜内用藥後之LDs〇 為150«g/kg,對老鼠口服用藥後之Li)%為117Hlg/kg,而 對兔子施予靜脈用藥後,其LDS0為17®g/kgD 其他哺乳動物之毒性(LD10 )根據Marchetli等氏報告 對天竺鼠施以靜脈用藥後之毒性為36Mg/fcg而對兔子施 用靜脈用藥後之毒性為5〇Mg/kg。(6. Marchetti, Z· Her Ιο , Ζ· Zombardi and M. Cieardi , Arch· Ital. Sci· Farmacol . 14(1),33-45(1964 ) )〇 2 ·全身的止痛效果 由以下之研究確立式I化合物之止痛效果。 2·1·福馬林爪腳試驗(D. Dubuisson and S. J. Dennis , Pain, 1 9 7 7,4 161-174) 在此試驗中傜將福馬林溶液注射在有知覺之老鼠後脚 (腳掌),産生疼痛剌激,則老鼠因疼痛而舐脚部。對動 物預處理以有效之止痛藥減緩疼痛及舐_之行為動作。 證明化合物1止痛效果之方法主要者僳如下逑。在 -1 6- 本紙张尺度適用中國國家標淨(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 536401 A7 B7__— 五、發明説明(4 ) 研究化合物I之二種用藥模式(皮下注射及口服)在動 物頭部背側皮虜經皮下注射以化合物I所形成之_董有 1 舐觴延遲相之相關抑制作用顯示疼痛已解除。所_定之 EDS0 為 40mg/kgo 在口服用_之實驗中,對體重15-30克之每隻CD-I老 鼠(每一化合物I之藥_n = 8或4),在注射福馬林( 2.5%, 30>ul)之60分鐘前口服以阿拉伯樹膠(賦形 ,3 0 0 ing/kg或70Gffig/kg之化合物I。在注射福馬林(30/i 之2.5%福馬林)後每2分鐘記錄實驗鼠舐觸尾部(提舉 或不提舉尾部),刷拭,探察及靜止不動等行為。經M 定給用?00ng/fcg化合物I 口服_量時則減少62%之SR® 尾部行為,如給用3 0 0 m g/kg劑量時則減少50%。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T I 效 痛 止 部 局 之 鼠 老 對 3 實注 在部 尾 彈中 不驗 部試 中以,多 驗射動移 從 Ο 尾 血 , 流應 部感 尾熱 從燙 止和 防剌 部針 尾對 鼠生 老産 在即 結立 擊, 帶 I 血物 止合 將化 行 平 在 ο 性 活 痛 止 之 性 澤 選 有 I 物 合 化 示因顯卡
ο d »1 IX 應 感 熱 燙 和 剌 針 制 抑 有 mK 效 醉 T >fl 少 之 劑藥 此 示 表 此 如 用 使 中 驗 實 在 物 合 化 有 射 注 内 皮 經 液 溶 之 臂 前 1制 oeBar 人抑 在痛 , 示内 e 用表皮in 作即之ca 此物va i ,合 P 應化bu 疼反 性有 久無 持或 之甚 起少 引很 所覺 剌感 針之 對摸 有觸 具或 現熱 發於 劑對 藥時 此同 <性 二 it»乡 性利 擇括 包 0 ^ 之例 施 I 實 物(Ϊ有 合射樣 化注同 痛 疼 制 抑 用 醉 麻 部 局 因 卡 哌 丁 和 覺 0 的 摸 觸 及 熱 燙 ·ly 8 1 本紙張尺度適用中國國家標嘩(rNS ) Λ4規格(2丨0X 297公釐)
Claims (1)
- 536401 i : Π1)4' -----:-*---卜存…:-----;- » ................,六、申請專利範圍 第87 1 1 43 95號「用於治療疼痛之氯化N,N-雙(苯基胺甲 醯基甲基)二甲銨及其衍生物之醫藥組成物」專利案 (92年2月修正) τ\申請專利範圍: 1· 一種於溫血動物包括人類治療及/或防止疼痛用之 口服投與形式之醫藥組成物,包含下式化合物爲活性 成分,以及對有其需要之溫血動物投與治療有效量 之該化合物:式中1^,1^2,1^3,^6,1^7和88係獨~^選自氯 R4和R5係獨立爲Ci -c6烷基; 以及x —爲藥理上可接受酸之陰離子; 及藥理上可接受之載體。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其中 1,1^,1,^7和1^係各爲氫’1^和1^係各爲甲基 ,而X·爲氯陰離子。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其中治療 或防止之疼痛係選自緣起於包括外科手術後,關節 炎,黏液囊炎,眼睛感染,眼睛外傷,灼傷,癌症 ,糖尿病,以及神經性疾病。 536401 六、申請專利範圍 4.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其中該化 合物之口服投與量爲每天1次或至多4次,每次 1 至2 5〇m g。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent |