TW530052B

TW530052B - A process for preparing 4-thiazolyl derivative

Info

Publication number: TW530052B
Application number: TW088103061A
Authority: TW
Inventors: Masaaki Uenaka; Masahiko Nagai; Naotake Kobayashi
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1998-03-02
Filing date: 1999-03-01
Publication date: 2003-05-01
Also published as: JP3811885B2; EP1069118A1; DE69920423T2; ES2229680T3; ATE277024T1; AU2642399A; US6506903B1; WO1999045000A1; DE69920423D1; EP1069118B1; EP1069118A4

Description

530052 A7 B7 五、發明説明（/ ) 技術領域本發明為用簡便而經濟之方法製造屬非天然型胺基酸之瞎唑基丙胺酸衍生物。背景技術 4 -鹵甲基瞎唑、3 - ( 4 -瞎唑）丙胺酸等_唑基丙胺酸衍生物為已知偽腎酵素抑制劑之ES 6864(Synth. Commun.， 20，22，3 5 7 0 ( 1 9 9 0 ),和偽TRH (甲狀腺素釋放激素）衍生物（W0 98/08867)之下式（V )化合物之重要中間體 ίφ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、11 (式中Y為可有取代之烷基）。屬天然型胺基酸之瞎唑基丙胺酸衍生物也可供為組合化學之工具。線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製瞎唑基丙胺酸衍生物之製法已知如下二種方法。第1 方法為⑴令甲醯胺和五氣化二磷反應成硫甲醯胺 (Synthesis，149(1973))，或（lf)令甲醯胺和勞孫試藥反應成硫甲醯胺（Bull·， Soc.， Chiffi·， Belg.， 87， 3, 229(1978)),⑵次令甲醯胺和1,3-二氯-2-丙烷酮反應成 4 -氯甲基_唑，⑶進行烷化、脱碩酸、光學分割來製造光學活性之3-(4 -瞎唑）丙胺酸（Synth· Commun·，20, 2 2 , 3507(1990)、Chem·, P h a r m. , Bull. , 38，1, 103 (1990))o 但於⑴步驟，反應液中之不溶成分帶硫化合物待有之一 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 惡臭，且難溶於水和二甲亞硪K外之有機溶劑，故可有廢棄處分困難等問題。又於（1’）步驟因勞孫試藥高價而不適大最合成，於⑵步驟中1,3-二氯丙烷有催淚性等問題。第』方法為已知⑴令（3-溴-2_氧丙基）乙醯胺丙二酸二乙酯和硫甲藤胺反應成（4-噻唑基甲基）乙醢胺丙二酸二乙酯，（2)施行水解、脫碳酸反應、由酯酵素之光學分釗來製造光學活性之3-(4-瞎唑）丙胺酸之方法 (US5,275,950)。此方法也如上述方法需用硫甲醯胺。發明之揭示本發明之目的為提供簡便而經濟地製造屬非天然型胺基酸之it唑基丙胺酸衍生物之方法。該瞎唑基丙胺酸衍生物可當作醫藥品之中間體和組合化學之工具。本發明者發現K4-甲基_唑為原料適合大量合成瞎唑基丙胺酸衍生物之方法。即 A)令4-甲基_唑於溶劑中有自由基反應起始劑之存在下和N -鹵丁二醯亞胺反應來製造如下式⑴化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製素 •0^ 鹵或 Η 為 1 R 中式 >

TN a1 H a 和 (a下 B)在，存之之言劑物詳始合起化令應反基由自有中 >劑素溶鹵於為唑 JI 基甲 \Jy 式下如造製來應反胺亞醯二丁鹵本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（3 R1\ Ήα\

Sv^N (I) (式中R1為H或鹵素，Hal為鹵素） (b)令化合物（I)於鹼之存在下，和R2HNCH(C00R3)2 (式中R2為胺基之保護基R2為低烷基）反應而得如下式 (I )化合物 COOR3 R2NH· > COOR3 (Π) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中 R1,!?2，！}3 同前）； (c) 若R1為鹵素時，令化合物U)脫鹵素；和 (d) 令化合物（H)施行水解、脫碳酸反應、光學分割得如下式（Μ )化合物

R2.NH …COOH (ΠΙ) 、1Τ

(式中R 為經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Sv^N 或胺基之保護基） RrNH …COOH 或如下式（IV)化合物

S、/N (IV) (式中R2M為和R2’不同之Η或胺基之保護基）。 C)令Β)所得化合物（Β )或（IV)施行胜肽鍵形成反應得如下式（V)化合物一 5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（4 )

Me

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中Y為可有取代之烷基）。 D) 溶劑為氯苯，自由基反應起始劑為2,2’-偶氮雙丁腈，N -鹵丁二醯亞胺為N -氯丁二藤亞胺之上述A)〜C) 之任一製法。 E) 溶劑為四氯化碳，自由基反應起始劑為2,2’-偶氮雙丁睛，N-鹵丁二醯亞胺為N -溴丁二醯亞胺之上述A) 〜C )之任一製法。 F) 溶劑為四氯化碳，自由基反應起始劑為過氧化苯甲醢，N-鹵丁二醯亞胺為溴丁二醯亞胺之上述A)〜C)之任一製法。 0)(6)令4_甲基_唑於氯苯中有2,2^偶氮雙丁腈之存在下和鹵丁二醯亞胺反應；和 (f)所得化合物用鹽酸處理成鹽酸鹽後，脫鹽而得 4-氯甲基it唑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H)(g)令4 -甲基_唑於四氯化碳中有過氧化笨甲醯之存在下，和N_溴丁二醯亞胺反應而得5-溴-4-溴甲基瞎唑； (h) 5-溴-4-溴甲基唑於鹼之存在下和 R2NHCH(C00R3)2(式中R2, R3同前）反應，得如 t 下式（VI )化合物 -6 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 530052 Μ Β7 五、發明説明（5 ) COOR3 R2NH——COOR3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) BT^y=====f (VI)

Sv^N 和（i)令化合物（VI)施行脫鹵化反應、水解、脫碳酸反應、光學分割反應，得如下式（I)化合物

R^NH^COOH ί=Γ (πι)

S^N (式中R2 I同前）或如下式（IV)化合物 r2"mh、^c〇oh (w) (式中R 2 ”同前） (d)和（i)之步驟宜依水解、脫碳酸反應、光學分割反應之順序進行。 C)中胜呔鐽形成反應宜令二次胜呔鍵形成反應依順進行0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本文中「鹵素」乃指氟、氯、溴和碘，宜氯和溴。「低烷基」SCi-e直或分枝鏈之烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基等，宜甲基和乙基。「胺基之保護基」可為乙醯基、正丁醯基。「可有取代之烷基」乃指於所有可能之位置可有一以一Ί 一本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上之羥基，烷氧基（如甲氧基、乙氧基）、氫硫基、烷硫基（如甲硫基）、環烷基（如環成基、環丁基、環戊基、環己基）、鹵素（如氟、氯、溴和碘）、羧基、胺甲醯基、烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基）、芳氧羰基（如苯氧羰基）、硝基、氰基、SOpR A ( p為1〜3之整數，1^為}1或烷基）、可有烷基取代之P0(0H)2或 Ρ(0)0Η 、取代或未取代胺基（例如甲胺基、二甲胺基、胺甲醯胺基）、可有取代之芳基（例如苯基、甲苯基）、可有取代之雜芳基、可有取代之非芳雜環基、芳氧基、醯氧基、醯氧羰基、烷羰基、非芳族雜環羰基、雜環亞胺基、阱基、羥胺基、烷氧胺基、甲醯基等取代基之直或分枝鐽Ci — 6烷基或C3~e環烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基、環戊基、環己基、笨甲基、羥甲基、N -甲基_1-哌阱甲基、乙羰甲基、嗎啉羰甲基、乙醢氧甲等。適宜之取代基為苯基、羥基、烷羰氧基、嗎啉基、哌啶基、N-烷基取代哌阱基，烷羰基、嗎啉羰基、醯氧基等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製「溶劑」可為四氯化碳、四氫呋喃、乙腈、1, 4-二呜烷、環己烷、環丁硪、氯苯、溴苯、三氟甲苯，尤宜四氯化碳、三氟甲苯。「自由基反應起始劑」可為2,2’-偶氮基雙異丁腈 (AIBN),過氣化苯甲醯（BP0)等。實胞本發明之最佳形態一 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530052 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 次參照如下，反應式說明本發明之製法製造例1 ‘ _/CH3

VII

第！ _ 'CI 第2 Cl ^ S^N HC1 S^N

VIII COOR3 R2NH- -COOR3

IX R2NH …COOH 第3步驟第4步驟

Sv^N X R2NH …COOH

S^N XI 第5步驟

Γ=Ί Sv^N XII +

HgN^COOH

S^N XIII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中R 2 , R 3同前）第1步驟-1 將可M試藥獲得之化合物（VD)溶於四氯化碳、四氫呋喃、乙睛、1 , 4_二愕烷、環己烷、環丁硪、氯苯、溴苯、三氟苯基，尤宜四氯化碳、氯苯等溶劑，於60〜160 t：，尤宜回流條件下，加N -氯丁二醯亞胺0.9〜1.5,尤宜 0.1 〜1.2 當量，和 AIBN(或 BP0)0.05 〜0.2,尤宜 0·05 〜 0.1當量，而攪拌5〜30,尤宜10〜20分。施行通常後處理而得4 -氯甲基_唑。第1步驟-2 上述步驟所得化合物以鹽酸處理，得化合物（VI)。例如溶於乙酸乙酯、甲笨等溶劑，加1〜4H鹽酸-乙酸乙酯一9 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（8 ) 溶液，滤取析出之结晶。第2步驟（脫鹽反應） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化含物（VI)溶解於水，加甲笨、乙酸乙酯等有機溶劑 ,加重碳酸納、碳酸納等而得化合物（IX)。第3步驟於甲醇納（1.0〜1.2,尤宜1.0〜1.1當量）之甲醇溶液或乙醇（1.0〜1.2,尤宜1.0〜1.1當量）之乙醇溶液加 R2 NHCH(C00R3 )2 (式中 R2 ,R3 同前）0·8 〜1.2,尤宜 0.9〜1.0當量，於50〜1001C,尤宜回流條件下攪拌1〜 5 ,尤宜1.5〜3小時。次於25〜70,尤宜50〜6〇υ加化合物（IX)之甲醇或乙醇溶液，而於同溫攪拌1〜6，尤宜 2〜4小時。施行通常後處理而得化合物（X)。第4步驟（水解和脫碳酸反應）可依通常之水解和脫碳酸反應之條件施行。例如化合物（X)懸浮於1〜4Ν之NaH,於25〜100*0，尤宜25〜5〇υ 攪拌0, 5〜3,尤宜1〜2小時（水解反應）。次Κ濃鹽酸調為Ρ Η 3〜4 ,尤宜3 . 5 ,於7 0〜1 0 0 t ,尤宜1 0 0 t攪拌1〜經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5，尤宜2〜4小時（其間保持Ρ Η約4 )。施行通常後處理而得化合物（X I)。第5步驟（光學分割）本步驟為用酵素（醯基轉移酵素）水解L或D體之任一方之Ν-醯基。選擇所用酵素而可得具有所欲之立體組態之胺基酸（Agric· Biol. Chem·, 44， 1089-1095(1980〉，季刊化學總說，No, 6 ( 1 989 ), 97-99,日本化學會）。一 1 0 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（9 所得胺基酸之胺基κ Boc等保護基來保護，則更便於施行精製之‘步驟。 (製造例2 ) ,CH3 S^N VII r2nh· 第1步驟 Γ=Τ Br第2步驟 -^ S、/N - COOR3 COOR3 XIV r2nh^ ^cooh h2n^.cooh 第3步録

S^N X Ή +

Sv^N XIII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中R 2 , R 3同前）第1步驟將可K試藥購入之化合物（W)溶於四氯化碳、四氫呋喃、乙腈，1 , 4-二烷、環己基，環丁飆、氯苯、溴苯、三氟甲苯，尤宜四氯化碳、三氟甲苯等溶劑，於60〜 160t!,尤宜回流條件下，加N -溴丁二醯亞胺0.5〜1.5, 尤宜0.8〜0.9當量，和AIBN0.02〜0.2,尤宜0,05〜0,1 當畺，而攪拌5〜30,尤宜10〜20分。施行通常後處理而得化合物（X I V )。第2步驟於甲醇納（0.7〜1,2,尤宜0.8〜1,0當量）之甲醇溶液或乙醇（0.7〜1.2,尤宜0.8〜1.1當量）之乙醇溶液加 R2 NHCH(C00R3 )2 (式中 R2，R3 同前）〇.7 〜1·2,尤宜 0.8〜1,0當量，於50〜80 t!,尤宜回流條件下攪拌1〜 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530052 A7 B7五、發明説明（) 5 ,尤宜1.5〜3小時。次於25〜70,尤宜50〜60C添加含化合物（XIV)之甲醇或乙醇溶液，而於同溫攪拌1〜6,尤官2〜4小時。施行通常後處理而得化合物（X )。第3步驟可仿製造例1第4-5步驟。 (製造例2 )

COORJ COOFT3 r2nh- -COOR3 r2nh- -COOR3

Br、第3步驟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

S

N

X

R2NH …COOH

H2N、^CO〇H 第4步驟 + s

N

XIII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中R 2，R 3同前）第1步驟將可M試藥購入之化合物（va)溶於四氯化碳、四氫呋晴、乙腈，1 , 4-二枵烷、環己基，環丁碟、氯苯、溴苯、三氟甲苯，尤宜四氯化碳、三氟甲苯等溶劑，於60〜 1601，尤宜回流條件下，加N -溴丁二醯亞胺1.8〜3,0, 尤宜2.0〜2.5當量，和ΒΡ0 0.0 2〜0.5,尤宜0,2〜0.3 當量，而授拌5〜30,尤宜10〜20分。施行通常後處理而得化合物（X V )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（11 ) 第2步驟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於含甲醇鈉（〇,8〜1,5,尤宜1,0〜1.2當量）之甲醇溶液或乙醇（0.8〜1.5,尤宜1.0〜1·2當量）之乙醇溶液加 R 2 HHCH (C00R 3 )2 (式中 R2，R3 同前）〇.8 〜1·5,尤宜 0.8〜1,0當量，於50〜8〇υ,尤宜回流條件下攪拌1〜5 ，尤宜1.5〜3小時。次於25〜80,尤宜50〜60t!加化合物（XV)之甲醇或乙醇溶液，而於同溫攪拌1〜6,尤宜2 〜4小時。皰行通常後處理而得化合物（XVI)。第3步驟（脫鹵化反應）可依通常之脫鹵化反應施行。例如化合物（XVI)溶於甲醇、乙醇、乙酸乙_、乙酸等溶劑，尤宜甲醇，於0 〜lOOt,尤宜 20〜30°C 加 Pd-C, Pt02，Rh_Al2〇3, 雷氏鎳(Raney nickel)等觸媒，尤宜Pd-C,於1〜3,尤宜2〜3氣壓，加 i 氫1.0〜5.0,尤宜2.0〜3,0小時。施行通常後處理而得化合物（X )。第4步驟可仿製造例1-第1〜5步驟施行。製造例4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製令3個胺基酸衍生物2次胜肽鐽形反成反應，得化合物（V)。例如用依上述方法所得化合物（VI)合成化合物 (V Μ之方法如下。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（θ )

XVIII (式中R4為羧基之保護基，Y同前）第1步驟（羧基之保護）] 製造例1〜3所得之化合物（调）之羧基作成甲酯、苯甲酯、第三丁酯、二苯甲酯等酯來保護（Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green; John Wiley & Sons)。例如作成二苯甲酯保護時，化合物（VI0)溶解於甲醇、乙醇等醇，和四氫呋喃、二鸣烷等之混合液，於〇〜5 0，尤宜2 0〜4 (TC以1 0分〜1小時，尤宜20〜40分加二苯基重氮甲烷1〜3,尤宜1〜2當量，而於同溫3 0分〜3小時，尤宜1〜2小時之攪拌。施行通常後處理而得化合物（X V I I )。第2步驟（胜肽鍵形成反應）可依「胜肽合成」（泉屋信夫，丸善）等常用之胜肽鍵形成反應形成反應法施行。常用之胜肽鍵形成反應有用N，N -二環己基碳化二亞胺 (D C C )等縮合劑之方法、曼氡法、醯氯法、酸酐法、活性酯法等。若原料有妨害本胜肽鍵形成反應之取代基 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） I-------is! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530052 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（ο ) (胺基、錢基、經基）時，先依Protective Groups in Organic Synthesis , Theodora W. Green; John Wiley & Sons等之方法保護，而於適當之時期除去該保護基。例如將化合物（XVII)和依文獻（Tetrahedron, 27，2 5 9 9 (1971))之方法合成之（R)-( + )-2 -甲基毗咯啶鹽酸鹽溶解於N，N -二甲基甲醯胺、乙腈等溶劑，於-10〜1〇。〇，尤宜冰冷下加三乙胺等鹼和含DCC之N，N-二甲基甲醯胺溶液，也可加1-羥基苯并三唑。於10〜50，尤宜20〜30 °C 摄拌1小時〜1日，尤宜5〜i 〇小時。施行通常後處理而得化合物（X V I I I )。第3步驟（R 4之脱保護反應+胜肽鍵形成反應）可依常用之脱保護反應（Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green; John Wiley & Sons)施行。例如Rs為二苯甲酯時，化合物（xvill) 於-10〜10 °C，尤宜冰冷下加甲氣苯和三氟乙酸，於同溫攪拌5〜30分，尤宜10〜20分。舁至20〜40°C而攪拌 1〜4小時，尤宜2〜3小時。施行通常之後處理而得脱保護體。所得脫保護體仿第2步驟之胜肽鍵形成反應和吡咯啶衍生物反應，得化合物（V ’）。製造例5 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

530052 A7 B7 五、發明説明（κ

HaN^COOH 第1步嫌

R^N^COOH 第2步嫌

S“N

S、zN

XIII 0 Π5ΝΗ-0-0-Ν^"||_I； 1 "1 第3步嫌 0 0-人

Me Γ~^—〇 41- C-C-N'

S、/N

XX

.CH2 I Y S^N \T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中Rs為胺基之保護基，Y同前）第1步驟（胺基之保護）製造例1〜3所得之化合物（VI)之胺基以第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、9-葙氟羰基、苯二甲醯基、三氟乙醯基等胺基保護基來保護（Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green; John Wiley & Sons) 。例如以第三丁氧羰基保護時，化合物（XIII)溶解於二鸣烷、四氫呋喃、乙腈等溶劑，於0〜5 0 ,尤宜1 0〜3 0 °C 加Boc20而攪拌1〜5,尤宜2〜4小時。施行通常後處理而得化合物（X I X )。第2步驟（胜肽鍵形成反應）可依製造例4 -第2步驟之反應施行。第3步驟（R 5之脫保護反應+胜肽鍵形成反應）胺基之脱保護反應例如保護基為第三丁氣羰基時，化合物（XIX)溶解於乙酸乙酯等溶劑，於-10〜30 °C，尤宜冰冷下加1〜4 N鹽酸-乙酸乙酯溶液，於同溫攪拌1〜5 ，尤宜2〜3小時之攪拌。施行通常後處理而得脱保護體。 16- (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（15 ) 所得脫保護體上胜life鐽形成反應，得化合物（vf)° 實施例中使用如下簡寫。Ac:乙醯基，Boc;第三丁氧羰基。實施例實施例1 <CH3 mi m

、CI COOEt 第3频

AcNH- COOEt

AcNH\ /C〇〇H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mm

AcNH …COOH

Boc-N% + h2nv^cooh

,COOH 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Sv^N 第1步驟

化合物⑴163.5克（1.65莫耳）溶於氯苯3L,加熱為130^ ，加N -氯丁二醃亞胺242克（1.1莫耳當量），2 , 2 ’ -偶氮雙丁腈13. 5克（0.05莫耳當量）。保持同溫15分而冷卻後，注入稀重碳酸納水中而洗淨。分取有機曆而水洗，減壓濃縮得殘渣358克（含氯笨）。將此溶於乙酸乙酯4L,加4N -17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（l6 ) 鹽酸之乙酸乙酯溶液260ml (0·6莫耳當量）。滤集结晶，得 4-氯甲基瞎唑鹽酸鹽⑵122克（43.5¾)。

'H NMR (CDC13)(5 ppm: 4.86(s, 2H), 7.82(d, J=2 Hz iun . , ,, T 乙，9.14(d，J=2 Hz，1H), 11.22(br，1H) 元素分析（C 4 H与NSC 1 2 )

計算值：（Τ，28·251· Η，2·96; H,8.24; s,18 85，· C1，417()S

實測值：（：，28·27ίί; Η，2·96; Ν,8·21; s，18 72; n 41 45J 第2步驟化合物⑵154克（0·9莫耳）溶於水0.5L,加甲苯31和重碳酸納113克（1.5莫耳當量），將有機層水洗而取◊合併有機層而以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得氯甲s 1ί塞唑（3) 124克（含10¾甲笨，產率93¾)。 iH NMR (CDCb) δ ppm: 4.76(s，2H)，7.38(d，J=2 Hz，1Ή) 8 81(d J=2 出 ιΗ)

第3步驟 I 於20¾乙醇鈉之乙醇溶液306克（1.06莫耳當量），加乙醮胺丙二酸二乙酯96克（1·06莫耳倍），回流2小時。次於50<1〇加化合物（3)124克（含10；»：甲苯，〇.84莫写：）之乙醇0.6L溶液。於同溫攪拌3小時而冷卻後，注人稀鹽酸中，Κ乙酸乙酯萃取而水洗，Κ硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，從乙酸乙酯_正己烷再结晶，得化合物⑷205克（72.5¾)。熔點：104-5 t lU NMR (CDCh) δ ppm: 1.28(t, J=7.2 Hz, 6H), 1.97(s, 3H), 3.88(s, 2H), 4.30(q, J=7.2 Hz, 4H), 6.70(br, 1H), 7.20(d, J=2 Hz, 1H), 8.68(d, J=2 Hz, 1H) 元素分析（C 13 Η 18 N 2 〇 5 S ) 一 1 δ 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱面之注意事項再經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530052

五、發明說明（17) 計算値·· C，49.65; H，5.73; N，8.91; S，10.18% 實測値：C，49.64; Η，5·69; Ν，8·88; S，10.17% 第4步驟於化合物⑷201 .2克（0· 64莫耳）加3N NaOH水溶液 960m 1(3.0莫耳當量），於50°C攪拌1 .5小時後，加濃鹽酸 100ml來調爲pH=3 .5，於10CTC攪拌3小時（其間保持pH約 4 )，冷卻後，加入固定於奇妥巴爾樹脂（音譯，富士紡織股份有限公司製造）之醯基轉移酵素（東京化成公司，天野製藥公司製造）120克而調爲ρΗ=6· 7。於37t攪拌4小時後，濾除固定於奇妥巴爾樹脂之醯基轉移酵素，加二噚烷 500ml，B0C20 90.8 克（0.6 莫耳當量）和三乙胺 58ml(0.6 莫耳當量）。於25 °C攪拌2/]、時後，加乙酸乙酯1L而攪拌。水層調爲pH=3 · 0，以乙酸乙酯萃取，有機層水洗2 次，在水層中依次再以乙酸乙酯進行萃取，合倂有機層，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮溶劑，得化合物⑻70克（40%)。此外’合倂水層，一半量進行減壓濃縮，以甲基乙基酮萃取2次，及以硫酸鈉乾燥後，在減壓下5 0 m 1溶劑中進行濃縮，過濾所生成之結晶，獲得1 2 . 9 g化合物（6 )。另一方面，由水層以丙酮再萃取後，進行乾燥、濃縮後，添加甲基乙基酮，於50 ml溶劑中進行濃縮，過濾所生成之結晶而獲得化合物（6 )。又，在有機層部分與過濾水層部分之結晶後所得之濾液添加甲基乙基酮，過濾所生成之結晶而獲得化合物（6 )，所得之化合物（6 )總計1 8 . 3 g，產率爲3 3 % 。化合物（8) 熔點：1 1 8 - 1 1 9 °C

-19- 530052 五、發明說明（18) [a]D=+131〇 (c=l.〇〇l, CHC13, 25C) NMR(CDC13):8.93(1H，d, J=2.1 Hz), 7.15(1H, d, J=2.1 Hz)，5,52(1H, d: J二5·4 Hz), 4.58(1H, m), 3.55(1H, dd, J= 3.6 and 14.5 Hz), 3.40(1H, dd, J= 5.4 and 14.5 Hz), 1.47(9H, s). 元素分析（CnH16N204S) 計算値：C，48.32; Η，5·92; Ν，10·29; S，11.77 實測値：C，48.07; H，5.85; N，10.17; S，11.71 化合物（6 ) NMR(d6-DMSO) ： 1.79(s, 3H), 3.04(dd, J=8.9, 14.6 Hz, 1H), 3.20(dd, J = 5.0, 14.6Hz, 1H), 4.48 - 4.62 (m, 1H), 6.70(br, 1H), 7.36(d, J=2 Hz, 1H), 8.16(d, J=8 Hz, 1H) , 9 . 02(d , J = 2 Hz , 1H) 第5步驟在室溫中將含1.36 g(6.35毫莫耳）化合物（6)之8.16 ml乙醇懸浮液添加至0.72 ml氯化亞磺醯基中，溶液於室溫攪拌2小時後，將反應液加入重碳酸鈉，以乙酸乙酯萃取2次，有機層以水淸洗2次後以硫酸鈉乾燥，進行過濾、減壓乾燥，而獲得酯類形式（0.89 g，產率：58.2 % )，光學活性體以HPLC確認。所得之酯類形式234 mg(l毫莫耳）以無水乙醇溶解，添力口 20% Et〇Na/Et〇H 0.10 ml並於75t：攪拌2小時。添加 1 ml 1N-HC1將pH調整至3〜4之後，在HPLC中進行消旋化作用之確認。實施例2 -20- 530052 A7 __B7_ 五、發明説明（19 ) f=f"CH3 第 1 步驟第2 S^N ^ S^N " 1 9

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) COOEt

AcNH-4—COOEt J 第3步驟 4 第1步驟化合物⑴4 , 9 6克（5 0毫莫耳）溶於四氯化碳1 2 5 Π! 1 ,加熱為75*0,加N-溴丁二醯亞胺7.57克（0.85毫莫耳）和2, 2’-偶氮雙丁腈0.41克（0.05莫耳倍）。保持同溫60分而冷卻後，注人稀重碳酸納水中而洗淨。分取有機層而水洗，減壓濃縮得殘渣7,05克化合物⑼（純度70¾ ，產率 55¾卜 Ή NMR (CDCla) δ ppm : 4.65(s, 2H), 7.37(d, J=2 Hz, 1H), 8.82(d, J=2 Hz, 1H) 第2步驟於20¾乙醇納之乙醇溶液13.6克（0.8莫耳當量），加乙醻胺丙二酸二乙酯8.69克（0. 8莫耳當量），回流1小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製次於551C加化合物（9)7.05克（0.40莫耳）之乙醇70ral溶液。於同溫攪拌1.5小時而冷卻後，注入稀鹽酸中，K乙酸乙酯萃取而水洗，K硫酸納乾燥，減壓濃縮，於矽膠曆析（甲苯：乙酸乙酯=4.1〜2:1),減壓蒸除溶劑，從乙酸乙__正己烷再结晶，得化合物⑷6,30克（從化合物 (1) 4 0.0¾) 〇熔點：1 0 4 - 5 Π -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（ lH NMR (CDCla) <5 vppm : 1.28(t, J=7.2 Hz, 6H),1.97(s, 3H), 3.88(s, 2H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 4H), 6.70(br, 1H), 7.20(d, J=2 Hz, 1H), 8.68(d, J=2 Hz, 1H) 第3步驟仿實施例1 -第4步驟得化合物⑻。實《5例3 10 COOEt COOEt AcNH一 Br、 / 一 COOEt 第3步驟 AcNH— —COOEt 1—1 S^N 1—1 11 Η Boc ~ N COOH 4 銳娜 -—j 卜 _, Ί 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第1步驟化合物⑴4.60克（46.4毫莫耳）溶於四氯化碳l l5mi 加熱為75^,加N -溴丁二釀亞胺20.65克（2 ,5〇莫耳钱量）和過氧化苯甲醯2.80克（0·25莫耳當量）。保持同押 W 6 0分而冷卻後，注入稀重碳酸納水中而洗淨。分取有橼μ ^賊曆而水洗，減廢濃縮得殘渣9·65克化合物⑽（鈍度80¾ 53¾) 〇 lR NMR (CDCl3)0 ppm ： 4.61(s,2H), 8.78(s, 1H) 第2步驟 -22- 產率 S. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（21 ) 於20¾乙醇納之乙酵溶液12.8克（1.0莫耳當量），加乙醯胺丙二酸二乙酯8.16克（1·0莫耳當量），回流i小時。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 次於551加含化合物⑽9. 65克（37· 6莫耳）之乙醇l〇ml溶液。於同溫攪拌1·5小時而冷卻後，注入稀鹽酸中，以乙酸乙酯萃取而水洗，Κ硫酸納乾燥，減壓濃縮，於矽膠曆析（甲苯：乙酸乙酯=4:1〜3:1),減壓蒸除溶劑，從乙酸乙酯-正己烷再結晶，得化合物（η)δ.ίο克（從化合物⑴ 57·8¾)。

熔點：124_6*C m NMR (CDCls) δ ppm : 1.29(t, J=7.2 Hz, 6H), 1.99(s, 3H), 3.85(s, 2H), 4.29(q, J=7.2 Hz, 4H), 6.65(br, 1H), 8.65(d, J=2 Hz, 1H) 元素分析（C 13 Η 17 K 2 〇 5 S B r ) 計算值：C,39.70; Η，4·36; Ν,7·12; SU5; Br,20,32 實測值·· C,39.68; Η,4·29; Ν，7·16; S，8,10; Βγ,20·27 第3步驟化合物（11)1.97克（5毫莫耳）溶於甲醇50ml,加10¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Pd-C 0.20克和乙酸納3水合物0.75克（1·1莫耳當量）而K 4kg/cin2加氫後，濟除Pd-C,減壓蒸除甲醇，溶解於乙酸乙酯，注入稀重碳酸納水中而萃取有機層，K硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，得化合物⑷1 · 5 3克（9 7 · 5 X )。

熔點：104 - 5 C 'H NMR (CDCb) <5 ppm : 1.28(t, J=7.2 Hz, 6H), 1.97(s, 3H), 3.88(s, 2H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 4H), 6.70(br, 1H), 7.20(d, J=2 Hz, 1H), 8.68(d, J=2 Hz, 1H) 第4步驟 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（22 仿實陁例1 -第4步驟得化合物⑻ 實_例4

H2N、/C〇OH H2N、^CO〇CHPh2 第1步驟第2步媒 13 f=T S^.N p-TsOH 12

第4步驟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第1步驟於化合物⑻21.79克（80毫莫耳）加三氟乙酸80bi1,冰冷下攪拌2小時半後，加對甲苯磺酸水合物15. 2 2克（80 毫莫耳）。室溫攪拌30分後，減壓蒸除剩餘之三氟乙酸，加乙醚，滹取結晶，得化合物（12)29.8克（定量）。 NMR(CD3〇D): 9.01(1H, d, J=1.8 Hz), 7.70(2H, m), 7.46(1H, d, J=1.8 Hz), 7.23(2H, m), 4.38(1H, dd, J=4.8and7.6 Hz), 3.45(2H, m), 2.37(3H, s). 第2步驟化合物（12)38.85克（112.8毫莫耳）溶於乙醇200«il-四氫呋喃600ml,於室溫撹拌下M30分徐徐加二笨基重氮甲烷39克（201毫莫耳）。於室溫攪拌1小時後，加乙酸 0.1ml來分解剰餘之試藥，減壓蒸除溶劑。於殘渣92克加乙醚1 L來結晶，得化合物（1 3 ) 4 9 ♦ 0 5克（96 · 1 % )。 -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530052 A7 B7 五、發明説明（23 ) 熔點：139-1401 [α]〇=-34.7° (c=1.006, CHCla, 23^C) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IRiKBricm*1: 1753, 1602, 1512, 1496, 1260, 1224, 1171, 1124, 1036, 1012. NMR(CDaOD): 8.92(1H, d, J=2 Hz), 7.70(2H, m), 7.2-7.4(13Hf m), 6.91(1H, s), 4.62 (1H, t, J=5.8 Hz), 3.47(2H, d, J=5.8 Hz), 2.36(3H, s). 元素分析（C26H26N2 〇5 S2 ) 計算值：C,61.16; Η，5·13; Ν，5·49; S，12*56 實測值：C,61.14; Η，5·32; Ν，5·41; S，12.46 第3步驟順-L-5-甲基-2-氧等唑啶-4-羧酸13.95克（96·14毫莫耳），化合物（13)49,09克（96,14毫莫耳），Ν-羥基苯并三唑2,6克（19·23毫莫耳）和三乙胺14·1ι«1(1〇1毫莫耳）溶於四氫呋喃1L,冰冷下加DC C 20 .8 3克（101毫莫耳）。於室溻攪拌20小時半後，滹除沈澱，減壓蒸除溶劑。殘濟82.7克加熱溶解於乙酸乙酯700ml,滤除不溶物，Μ 碳酸納水和水順序洗淨，加甲醇2 0 m 1 , Μ磙酸鎂乾燥，減壓濃縮。滹集結晶，以後乙酸乙酯-乙醚2 : 3混合液洗淨，得化合物（14)35 ,69克（79.8¾)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將母液減懕蒸除溶劑，從乙酸乙酯-乙醚混液结晶，更得化合物（1 4 ) 2 . 6 2克（5 . 9 % )。熔點：176-177t： -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530052 A7 ___B7_ 五、發明説明（24 ) [a]D=-39.2〇 (c=1.007，CHCl3,24t：) IR(KBr)cm*1: 1739, 1681, 1508, 1453, 1386, 1237, 1193, 1089. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(CDCl3):8.71(lH, d, J二 1.8 Hz), 8.18(1H, d, J二7·8 Hz), 7.2-7·4(10Η，m)， 6.82(1H，s), 6·66(1Η, d, J二 1.8 Hz)，5·79(1Η，s), 5.12(1H, m), 4·94(1Η，m)， 4.35(1H, dd, J=1.8and9.0 Hz), 3.40(1H, dd, J=5.7andl5 Hz), 3.29(1H, dd, J=4.5andl5 Hz), 1.27(3H, d, J=6.3 Hz). 元素分析（C24H23N3 05 S) 計算值：C,61.92; H，4·98; H,9.03; S,6.89 實測值：C,61.95; H,5.04; N,8.94; S ,6.62 第4步驟-1 化合物（14 )41.24克（88.59毫莫耳）於冰冷下加甲氧苯 240ml和三氟乙酸120hi1而撹拌15分。除去冷卻浴，於室溫攬拌2小時30分後，減壓蒸除溶劑。於油狀殘渣加乙醚500ml來粉化而滅集，加熱溶解於水50πι卜乙醇300ml 混合液，滹除不溶物，減壓濃縮，加種晶和甲醇，於室潙放置3日。滤集结晶，得脫保護體14.89克（56.1¾)。將母液減壓蒸除溶劑，從甲醇-乙醚混液結晶，更得脫保護體10.3克（38¾)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製熔點：21 4-2151C [a】D=-4.2〇 (c=0.5, H2〇, 22T：) IR(KBr)cml: 1753, 1707, 1655, 1548, 1529, 1409, 1343, 1264, 1236, 1102, 1092. NMR(DMSO-d6):9.02(lH, d, J=1.8 Hz), 8.46(1H, d, J=7.8 Hz), 7.74(1H, s), 7·38(1Η, d, J=1.8 Hz), 4·77(1Η, dq, J=6.6and8.7 Hz), 4.66(1H, m), 4.21(1H, d， / J=8.7 Hz), 3.24 (1H, dd, J=5.1andl5 Hz), 3.13(1H, dd, J=8.4andl5 Hz), 1.13(3H, d, J=6.6 Hz). -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530052 A7 --—______B7 ___ 五、發明説明（25 ) 元素分析（CUH13N3 S) 計算値：C,44.14; Η,4·3δ; N,14.〇4; S,10.71 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實測值：C,43·94; Η，4·478; N,14.09; S,10.58

第4步驟-2A 將保護體21·1克（40·48毫莫耳）和N_羥基丁二醯亞胺 4. 66克（ 40,48毫莫耳）懸浮於四氫玦喃2 42 ml ,於冰冷下加DCC 8.35克（40·48毫莫耳）。攪拌30分後，除去冷卻浴，於室溫攪拌2小時。所得保護體之Ν-羥基丁二醯亞胺酯溶液於室溫加依文獻（Tetrahedron, 27, 2599(1971)) 之方法合成之（R)-( + )- 2-甲基毗咯啶鹽酸鹽5·42克和三乙胺8·46ιπ1(60·72毫莫耳）之四氫呋喃121rol懸浮液。攪拌15小時後，濾除不溶物，減壓蒸除溶劑。殘渣24·6克溶解於水150ml,滹除不溶物，於凝膠過滹柱層析（MCI Gel CHP-20P, 60 0rol),收集由40¾甲醇水溶液溶出之部分，得粗製化合物（15)8.87克。次於矽膠曆析（氯仿：甲醇）而凍乾，得化合物（15)5.37克（35.7Γ)。熔點：192-194¾ [ct]D=.1.9〇 (c=1.005, H2〇,25t) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IRiKBricm*1: 1755, 1675, 1625, 1541, 1516, 1448, 1232, 1097. NMR(CD30D):8.97(1H, t, J=2.1 Hz), 7.34(1H, t, J=2.1 Hz), 5.19and5.04(total 1H, each t, J=7.5Hz), 4.92(1H, dq, J=6.6and8.7 Hz), 4.36and4.35(lH, d, J=8.7 Hz), 4.07and3.92(total 1H, each m), 3.78(lH, m), 3.42(1H, m), 3.22(2H, m), 1.5-2.0(4H, m), 1.28andl.22(total 3H, each d，J=6.6 Hz), 1.21andl.02(total 3H, each d, J=6.6 Hz). -27- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530052 μ _ Β7 五、發明説明（26 ) 元素分析（C16H22N4〇4SH2〇) 計算值：C,49.99; Η,6.29; N, 14,57; S，8.34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實測值：C,49.99; Η，6.29; Η,14·79; S,8.36 第4步驟-2 Β 將保護體10克（33 ,41毫莫耳）和Ν_羥基丁二醯亞胺4·04 克（35.08毫莫耳）懸浮於二甲基甲醯胺45ml-四氫呋喃360 ml,於冰冷下加DCC 7.24克（35·08毫莫耳）。攪拌4小時，於冰冷下加依文獻（Helv. Chim. Acta, 34, 2202 (1951))之方法合成之（R)-( + )-2-甲基ift咯啶之對甲苯磺酸馥8.6克和三乙胺9.32«1丨（66.82毫莫耳）之四氫呋喃 11ml溶液。同溫攪拌4小時後，除去冷卻浴，再攪拌 48小時。濾除不溶物，減壓蒸除溶劑。殘渣38克溶解於水2'20nil，滤除不溶物，於凝膠過滹柱層析（MCI Gel CHP - 2 0 P , 6 0 0 in 1 ),收集由4 0 %甲醇水溶液溶出之部分，從水結晶得同A法所得化合物（15)6.94克（56.7»：)。產業上之利用可能性依本製法可經濟而大量製造4-瞎唑丙胺酸胺衍生物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims

53(修

年曰

煩請委員明f本案修正後是—卜六、申請專利範圍 '! 第88103061號「4 -噻唑甲基衍生物之製法」專利案 (91年8月15日修正）六申請專利範圍： 1 · 一種如下式（I )化合物之製法， (式中R1爲Η或鹵素，Hal爲鹵素），此製法乃4-甲基噻唑於選自四氯化碳、四氫呋喃、乙腈、1，4 -二噚烷、環己烷、環丁碾、氯苯、溴苯、三氟苯基之溶劑中，在選自2，2’-偶氮基雙異丁腈（AIBN)、過氧化苯甲醯（BPO )之自由基反應起始劑之存在下，和 N-鹵丁二醯亞胺反應來製造。 2.—種如下式（III)或（IV)化合物之製法，包括： (a)令4 -甲基噻唑於選自四氯化碳、四氫呋喃、乙腈、1，4 -二噚烷、環己烷、環丁碾、氯苯、溴苯、三氟苯基之溶劑中，在選自2, 2’-偶氮基雙異丁腈 (AIBN )、過氧化苯甲醯（BPO)之自由基反應起始劑之存在下，和N-鹵丁二醯亞胺反應來製造如下式 (I )化合物 530052 六、申請專利範圍 R1、 •Hal Sv^N (I) (式中R1爲Η或鹵素，Hal爲鹵素） (b)令化合物（I)於鹼存在下，和R2nhch(coor3)2 (式中R2爲胺基保護基，R3爲低烷基）反應而得如下式（I I )化合物 COOR3 R2NH- -COOR3 R1、 (Π) (式中R1、R2、R3同前定義）； (c) 若R1爲鹵素時，將化合物（II)溶於選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸之溶劑中，在0 -1 00°C及添加選自 Pd-C、Pt02、Rh-A 1 203、雷氏鎳（Raney nickel) 之觸媒，在1 - 3大氣壓下添加氫氣進行1 . 0 - 5.0小時，以進行脫鹵化反應；和 (d) 令化合物（II)以1-4N之NaH水溶液懸浮，於 25 - 1 0 0°C攪拌0 . 5-3小時施行水解反應，再添加濃鹽酸調整溶液之pH値至3-4，於70 - 1 00 °C攪拌卜5 小時，以進行脫碳酸反應，並以酵素進行光學分割反應，得如下式（I 11 )化合物， R2，NH^/COOH(ΠΙ)

530052 六、申請專利範圍 (式中R2’爲Η或胺基之保護基），或如下式（IV)化合物 R^NH^COOH r=r^ (IV) S^N (式中R2’’爲和R2’不同之Η或胺基之保護基） -種如下式（V )化合物之製法，其特徵爲： Me ? Η Η兄 .入 (V)

〆*~0—N—C一C-NT ,CH; S> Μ Υ (式中Υ爲可有取代之烷基）

(a)令4 -甲基噻唑於選自四氯化碳、四氫呋喃、乙腈、1，4 -二噚烷、環己烷、環丁碾、氯苯、溴苯、三氟苯基之溶劑中，在選自2，2’-偶氮基雙異丁 (AIBN)、過氧化苯甲醯（ΒΡ0)之自由基反應起始劑之存在下，和N -鹵丁二醯亞胺反應來製造如下式 (I )化合物

(I) (式中R1爲Η或鹵素，Hal爲鹵素） (b)令化合物（I)於鹼存在下，和R2NHCH(COOR3)2 (式中R2爲胺基保護基，R3爲低烷基）反應而得如

530052 六、申請專利範圍下式（11 )化合物 COOR3 R2NH--COOR3 R1>=< (Π) (式中R1、R2、R3同前定義）； (c )若R1爲鹵素時，將化合物（I I )溶於選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸之溶劑中，在0-100t及添加選自 Pd-C、Pt 02、Rh-A 1 203、雷氏鎳（Raney nickel) 之觸媒，在1 - 3大氣壓下添加氫氣進行1 . 0 - 5 · 0小時，以進行脫鹵化反應；和 (d )令化合物（I I )以1 - 4N之NaH水溶液懸浮，於 25-100 °C攪拌0.5-3小時施行水解反應，再添加濃鹽酸調整溶液之pH値至3-4，於70- 1 00°C攪拌1-5小時，以進行脫碳酸反應，並以酵素進行光學分割反應，得如下式（11 I )化合物，

(III) 或如下式（I v)化 (式中R2’爲Η或胺基之保護基）合物 R2，，NH^ XOOH Sv^N -4- ^ (IV) 530052 六、申請專利範圍

(式中R2”爲和R2’不同之Η或胺基之保護基），令所得式（III)或（IV)表示之化合物與第2位置爲Υ取代之吡咯啶及5 -甲基-2-氧噚唑啶-4-羧酸之其中之〜的化合物，以選自使用縮合劑之方法、疊氮法、酸性氯化物法、酸性無水物法、活性酯類法進行胜肽鍵形成反應，所得之化合物再與第2位置爲Υ取代之吡咯啶及5 -甲基-2-氧噚唑啶-4-羧酸之其中尙未反應之化合物，以選自使用縮合劑之方法、疊氮法、酸性氯化物法、酸性無水物法、活性酯類法施行胜肽鍵形成反應而獲得式（V )化合物。 4 .如申請專利範圍1至3項中任一項之製法，其中溶劑爲氯苯，自由基反應起始劑爲2，2’-偶氮雙異丁腈，Ν -鹵丁二醯亞胺爲Ν -氯丁二醯亞胺。 5 .如申請專利範圍1至3項中任一項之製法，其中溶

劑爲四氯化碳，自由基反應起始劑爲2，2’-偶氮雙異丁腈，Ν -鹵丁二醯亞胺爲Ν -溴丁二醯亞胺。 6 .如申請專利範圍1至3項中任一項之製法，其中溶劑爲四氯化碳，自由基反應起始劑爲過氧化苯甲醯，Ν -鹵丁二醯亞胺爲Ν -溴丁二醯亞胺。 7 .如申請專利範圍1項之製法，其中製造4 -氯甲基唑包括： (e)令4 -甲基噻唑於氯苯中有2，2’-偶氮雙異丁膪之存在下，和N-氯丁二醯亞胺反應；和 530052 六、申請專利範圍 (f) 所得化合物用鹽酸處理成鹽酸鹽後，脫鹽而得 4 -氯甲基噻唑。 8 ·如申請專利範圍2項之製法，其中製造噻唑化合物包括： (g) 令4 -甲基噻唑於四氯化碳中有過氧化苯甲醯之存在下，和N -溴丁二醯亞胺反應而得5 -溴-4 -溴甲基噻唑； (h )所得5 -溴-4 -溴甲基噻唑於鹼存在下和 R2NHCH(COOR3)2 (式中R2、R3同前定義）反應，得如下式（VI )化合物 COOR3 R2NH—(―COOR3

(式中R2、R3同前定義）和（i )令化合物（VI )溶於選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸之溶劑中，在0-100°C及添加選自Pd-C、 Pt〇2、Rh-Al203、雷氏鎳（Raney nickel)之觸媒，在 1 - 3大氣壓下添加氫氣進行1 . 〇 - 5.0小時，以進行脫鹵化反應，以1 - 4N之NaH水溶液懸浮，於25 - 1 00°C 攪拌0 . 5 - 3小時進行水解反應，再添加濃鹽酸調整溶液之pH値至3-4，於70 - 1 00°C攪拌1-5小時’以進行脫碳酸反應，並以酵素進行光學分割反應’得如下式（111 )化合物 530052 六、申請專利範圍

(III) (式中R2’同前定義），或如下式（IV)化合物 r2，,nh^coohr—r (ιν) S^N (式中R2”同前定義）。