TW523513B - Serine protease inhibitors - Google Patents

Serine protease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW523513B
TW523513B TW086102260A TW86102260A TW523513B TW 523513 B TW523513 B TW 523513B TW 086102260 A TW086102260 A TW 086102260A TW 86102260 A TW86102260 A TW 86102260A TW 523513 B TW523513 B TW 523513B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cha
ppa
minutes
boc
cns
Prior art date
Application number
TW086102260A
Other languages
English (en)
Inventor
Anton Egbert Peter Adang
Jacobus Albertus Maria Peters
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Application granted granted Critical
Publication of TW523513B publication Critical patent/TW523513B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

『23513 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一具有哌啶側鏈之絲胺酸蛋白酶抑制 劑，含彼之醫藥組成物，以及此抑制劑供治療或預防與凝 血酶有關之疾病的用途。 絲胺酸蛋白酶是在血液凝固級聯（cascade)中尤其 扮演重要角色之酶。此蛋白酶群之組員是例如凝血酶，胰 蛋白酶，VI la ，IXa ，Xa ，XIa ，XI la 因 子及蛋白質C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 凝血酶是會在凝固級聯中規律最後步驟之絲胺酸蛋白 酶。凝血酶之首要功能是裂開血纖維蛋白原以產生血纖維 蛋白，後者因交聯而形成一不溶之凝膠。此外，凝血酶在 級聯早期中藉活化V及VIII因子以規律其產製。其在 細胞程度上亦具有重要作用，在此其作用在特定受體上以 引起血小板集合，內皮細胞活化和纖維母細胞增生。因此 ，凝血酶在止血和血栓形成中具有中央調節角色。因爲凝 血酶之抑制劑可以具有廣範圍之治療應用，故在此領域已 進行廣泛研究。在絲胺酸蛋白酶之合成抑制劑的發展中， 且更特定地是在凝血酶之含成抑制劑的發展中，對於被蛋 白酶以類似於天然受質者之方式來確認的小的合成肽已漸 增興趣。結果，已製備新的類肽抑制劑，如凝血酶之過渡 態抑制劑。 持續不衰地有對於更有效且更選擇性之絲胺酸蛋白酶 抑制劑之研究，以得到可以較低劑量投服且具有更少且更 小之嚴重副作用的抑制劑。 在先前公告中所揭示之大部分的類肽凝血酞抑制劑含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΓΤΤ 523513 A7 _B7__ 五、發明説明（2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 有精胺酸側鏈。那些含有精胺酸之凝血酶抑制劑之問題是 其具有低的口部生物利用率。在文獻中已報告：很多凝血 酶抑制劑含有賴胺酸側鏈，而非精胺酸。相對於精胺酸、 賴胺酸之較低的碱性預期會得到經增加之口部生物利用率 。含有賴胺酸之凝血酶抑制劑之實例是由Jones等人在J. Enzyme Inhibition, L ( 1 9 95 ),43-6 0 中所揭示之抑制劑 N - Me - D — Cha - P r ο Ly s — COOH 及其 衍生物及 Lewis 等人在 Thrombosis and Haemostasis 74(4 )(1995), 1 1 07-12 中所揭示抑制劑 N - M e — D — P h e 一 P r o — Ly s - X，X是羧醯胺或羧酸。但是，未觀 察到預期之改良，數種賴胺醯凝血酶抑.制劑之口部利用率 類似於那對具有精胺酸側鏈之抑制劑所報告者（Lew is等 人，Thrombosis and Haemostasis, 7 4(4 ) ( 1 995 )，1107 - 12)。其它的凝血酶抑制劑揭示於WO 94/250 5 1，其中賴胺酸或精胺酸側鏈被胺基環己基部分（其可 視爲賴胺酸等排物）。現已發現依式I之具有哌啶側鏈的 絲胺酸蛋白酶抑制劑，且特別是凝血酶，Xa及VI I a 抑制劑： Η
A - Β - X - ΝΗ - CH - C(O) - Υ (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^23513 A7 ---、___ __B7 i'發明説明（3 ) 其中 A是Η，任意經取代之D，L α -羥基乙醯基， R 1 * R 1 - 〇 ~ C (0) —，R 1 - C (0) -，R1 一 S〇2 -，R200C - ( C H 2) S 0 2-，R20〇C 、(CHR2) m-，H2NC0 - (CHR2) m-，或一 N保護基，其中R1擇自（1—12C)烷基，（2-iSc)烯基，（2-12(：)炔基及（3-8<：)環烷 _，這些基團可以任意地被（3 — 8C)環烷基，（1 一 6C)烷氧基，酮基，〇H，C00H，CF3或鹵原子 取代，且來自（6 - 14C)芳基，（7—15. C)芳院 基及（8 - 16)芳烯基，其芳基可以任意地被（1 一 6C)烷基，（3—8C)環烷基，（1一6C)烷氧基 ’ 〇H，C00H，CF3或鹵素取代；每一 R2基獨立示 Η或具有與！^相同的意義；以是1 ，2或3 ; Β 是一鍵，式一 NH— CH〔（CH2 ) pC ( Ο ) 〇Η〕一 C (0) -之胺基酸或其酯衍生物且ρ是〇，1 ，2 或 3，-N ( (1 — 12C)烷基—CH2- CO -’—N((2-12C)烯基）一CH2—C0—，一N ((2 — 12C)炔基）一 CH2- C0 -，一 N (苄基 )一 CH2CO -，D—1 - T i q，D—3 — Ti q， D - Ate ’Ai c，D - 1 一 Picj，D - 3 - PiQ 或具有疏水性，碱性或中性側鏈之L -或D -胺基酸，其 胺基酸可以是任意被N -（ 1 一 6 C)烷基取代的；或A 和B —同是R3R4N— CHR-5 — C (0) —殘基，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 άφ. 523513
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) R3 和 R4 獨立示 R1，R1- 0 — (C0) -，Ri—C ( 0) - ’ R1 - S02—，R200C— ( C H R 2 ) m-S02 -，R200C - ( C H R 2 ) m-，H2NC0 - ( CHR2) m-或N -保護基，或R3和之一連接至r5 以與其所鍵結之、N_C" —同形成5 —或6 —員環，該 環可與一脂族或芳族6員環稠合；且R5是一疏水性，碱 性或中性側鏈； X是具有疏水性側鏈之L -胺基酸，絲胺酸，蘇胺酸 ，一任意含有一擇自N，0或S之另外雜原子且任意被（ 1 一 6C)烷基，（1 — 6C)烷氧基，苄氧基或酮基取 代之環性胺基酸，或X是一 NR2 - CH2_C (0) —或 以下片段 ,(CH2)n、 •NH-CH N-CHrC(0)· ·ΝΗ 0 或,ν 其中η是2，3或4，且W是CH或Ν ; Υ 是 Η，一 CHF2，— CF3，一 C0 - ΝΗ -（ 1 一 6 C)伸烷基—C6H5，一 C00R6 且 Re是 η 或（1 一 6 C)烷基，一 C0NR7R8且R7及R8獨立是η或（ 1 一 6 C)烷基或R7及R8 一同是（3 一 6 C)伸烷基， 或Υ是一擇自2 -！«唑，2 唑啉，2 -苯並_嗤，2 一噁唑，2 -噁唑啉及2 -苯並噁唑之雜環，該雜環可以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -7 - 523513 A7 B7 五、發明説明（5 ) 任意地被（1 一 6C)烷基，苯基，（1 一 6C)烷氧基 ，爷氧基或酮基所取代； 且r是0，1 ，2或3 ; 或其前藥或其醫藥上可接受之塩是有效且選擇性之抑 制劑。此外，本發明之某些化合物在口服後顯出良好之生 物利用率。 本發明化合物有用於治療且預防凝血酶中介及與凝血 酶有關之疾病。這包括多種在其中凝血集聯被活化之血栓 形成的及血栓形成前的狀態，包括但不限於深靜脈血栓形 成，肺栓塞，血栓性靜脈炎，由血栓形成或栓塞所致之動 脈的閉合，在血管造形術或血栓溶解期間或之後的動脈再 閉合，在動脈受傷或侵入性心臟手續後之再狹窄，手術後 靜脈的血栓形成或栓塞，急性或慢性之動脈硬化，中風， 心肌梗塞，癌症及轉移及神經變性疾病。本發明化合物亦 可在體外血路中，如滲析及手術中所需者作爲抗凝血劑。 本發明化合物亦可作活體外抗凝血劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依本發明之較佳化合物具有式I ，其中X是一具有疏 水性側鏈之L 一胺基酸，絲胺酸，蘇胺酸或一 NR2_ C Η 2- C ( 0 ) -。 式I之其它較佳化合物是那些，其中Α如前所定義； B 是一鍵，式一 NH - CH〔 （CH2)PC (0) 0H〕一 C (0) -之胺基酸或其酯衍生物且p是〇，1 ’ 2 或 3，—N ( (1 - 6C)院基）一 CH2- C0 — ，一 N ( (2 - 6C)烯基）一 CH2 — C0 —，一 N ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） r523513 A7 B7 五、發明説明（6 ) 苄基）一 CH2- CO -，D - l—Ti q，d-3 — Tiq » D — A t c ’Aic ’D〜i 一 pjQ，D — 3 一 P i q或一含有疏水性側鏈之胺基酸，其胺基酸可 以任意地被N -（1 一 6C)烷基取代； 或八和8—同是R3R4N — CHRs 一 c (〇) —殘 基； 且X是一任意含有一擇自N，〇或3之另外雜原子且 任意地被（1 一 6C)烷基，（1 — 6C)烷氧基，笮氧 基或酮基取代之環性胺基酸，或X是一 N R2 - C H2— C (0 ) —或片段
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,(CH2)n、 -NH-CH ^N-CHrC(0)- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 更佳者是式I化合物，其中A是Η，2 —羥基一 3 — 環己基一丙醯基，9 一羥基一苟一 9 一竣基，R1，R1 -S〇2 -，R 2 〇 〇 c - (CHR2)m-S02，R 2 0 0 C (CHR2) m—，H2NC0 -（CHR2) m-或 N - 保 護基，其中R1擇自（1-12C)烷基，（2 - 12C )烯基，（6-14C)芳基’ （7-15C)芳烷基及 (8 — 1 6 )芳烯基；每一 R 2基獨立是Η或具有與R1相 同之意義， Β 是一鍵，D - l—T i q，D - 3 — T i q，D - -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董） 523513 五、發明説明（ A t c ， A i c
D
Piq，D - 3 - Piq，或 胺基酸，該胺基酸可以任意地被 N -（1 一 6C)院基取代.
具有疏水性側鏈之D 或A和B —同是 N — CHR5-C (0) — 殘 基； Y 是一C 0
N R
一 C 2 2 — (1 一 6C)伸烷基一 CeH5, 00Re’ 一 C0Nr7R8，或 ¥是一擇自 2一_唑 一 _唑啉，2 -本並瞜唑，2 一噁唑，2 一噁唑啉及 苯並螺唑之雜環。 特別地，較佳者是那些化合物，其中△是尺1一 S 〇2 R200C - (CHRax . B是一鍵，D_1〜t q (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Ate
Ai c ，D—1 —d q 一具有疏水性側鏈之胺基酸； 或 A 和 B — 同是 R3R4N — cHR5 — C (0) —， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中至少R3和R4之一是r2〇〇C —（ CHR2) m—或 R1 — S02_且其它獨立是（1 一 12C)烷基，（2 — 12C)烯基，（2 — 12C)炔基，（3-8C)環烷 基，（7 - 15C)芳烷基，ri— s〇2- 或 R200C 一（C H R 2) m_，且R 5是一疏水性側鏈； Y 是一 C0 - NH -（1 一 6C)伸烷基-CeH5, 一 C00R6且 Re是 Η 或（1 一 3 C)烷基， 一 C0NR7R8，R7及R8獨立是Η或（1 一 3 C)烷基 或R7和R 8—同是（3 — 5 C)伸烷基，或Υ是一擇自2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 一 523513 A7 B7 五、發明説明（8 ) 一 _唑，2 —苯並_唑，2 —噁唑或2 -苯並噁唑之雜環 〇 當A是R2OOC —（CHR2)^-時，較佳地，B 是一具有疏水性側鏈之D -胺基酸； 或 A 或 B — 同是 R3R4N — CHR5 — C (0) — 殘 基，其中R3和r4至少一者是r2〇〇c —（CHR2)m 一且另一者獨立是（1 一 12C)烷基，（2 — 6C)烯 基，（3 — 8C)環烷基，爷基，R1 - S02或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R200C-(CHR2)m—; 且 X 是 2 一 吖 丁 淀 羧 酸 f 脯 胺 酸 哌 可 酸 y 4 — _唑 院 羧 酸 贅 3 > 4 — 去 氫 脯 胺 酸 2 — 八 氫 羧 酸 或 一〔 N ( 3 一 8 C ) 環 烷 基 ) 一 C Η 2 " (c丨 (〇 ) — 0 更 佳 者 是 化 合 物 其 中 A 是 Η 0 0 C — C Η 2 一 * ; 1 B 是 D — P h e D — C h a D — C 0 a 贅 D 一 D P a P — C 父 — D — Ρ h e $ P — 0 甲 基 一 D 一 P h e P — 0 乙 基 — D — Ρ h e > D — N e m 一 C — D — P h e 9 3 4 — 二 — 0 甲 基 — D — P h e , D — C h g » 或 A 和 B 一 同 是 R 3 R 4 Ν 一 C H R 5 _ -C丨 (0 ) -殘 基 其 中 R 3和R 4 至 少 一 者 是 Η 0 0 C 一 C Η 2 一 -且另一 者 獨 是 ( 1 — 4 C ) 院 基 ( 1 — 4 c ) 烷 基 — S 〇 2 — 或 Η 0 0 C — C Η 2 一 -且R 5 是 ( 3 — 8 C ) 環 院 基 ，( 3 一 8 C ) 環 院 基 ( 1 一 4 C ) 烷 基 苯 基 苄 基 其任 意以氯或（1 一 4 C )烷氧基取代。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（9 ) 最佳者是那些化合物，其中A是HOOC — CH2 — ;B是一 D - Cha ; X是脯胺酸或一〔N (環戊基）〕 一 C H 2— C ( 0 ) -。 當Α是R1 — S 02-時，較佳地Β是一鍵’ D — 1 一 Tiq，D-3 — Tiq’D — Ate ，Aic ，D-1 一 P i q，D - 3 - P i Q或一具有疏水性側鏈之D -胺 基酸； 或 A 和 B — 同是 R3R4N — CHR5 — C (0) — 殘 基，其中113和！^4至少一者是Ri— S 02—且另一者獨立 是（1一1 2C)烷基或 R1 - S02-； X是2 -吖丁啶羧酸，脯胺酸，哌可酸，4 一 _唑竣 酸，3，4 一脫氫一脯胺酸，2 —八氫蚓跺羧酸，一〔N (3 - 8C)環烷基〕一 CH2—C (0) -，或片段 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
或 ,(CH2)、 •NH-CH _N-CHrC(0)- -NH 乂 /N-CHrC(0)-0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 更 佳 者 是 化 合 物 其 中 A 是 乙 基 一 S 0 2 一 -或爷基- S 〇 2 ~ — 9 B 是 一 鍵 j D 一 P h e > D — C h a y D 一 C o a ^ D 一 D P a P 一 C — D — P h e P — 0 甲基 一 D — P h e P — 0 乙 基 — D — P h e D — N 9. e , m — C 2 一 D 一 P h e 3 > 4 — 二 — 〇 甲 基 一 D 一 P he » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格 -12 -
WL 523513 Α7 Β7 五、發明説明（10) D — C h g ; 或A和B —同是R3R4-CHR5—C (Ο) —殘基 ，其中R3和R4至少一者是乙基一 S 02或笮基一 S 02-且另一者獨立是（1 一 1 2 C)烷基或R1— S02—且 R5是（3 - 8C)環烷基，（3 - 8C)環烷基（1 一 4C)烷基，苯基，笮基，二苯甲川基，該基團可以任意 地被氯或（1 - 4 C )烷氧基取代。最佳者是那些化合物 ，其中A是乙基一 SO2，B是D — Cha ; X是脯胺酸 或一〔N (環戊基）〕一 CH2 - C (0) —。最佳地， 在式I化合物中r是1。 在A部分定義中所定義之N —保護基是任何用於肽中 之N -保護基。合適的N —保護基可發現於T. W.
Green and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organ-ic Synthesis, 2 版（Wiley, NY, 1991)及於 The Peptides, Analysis, Biology, Vb1. 3E. Gross and J. Meie-nhofer, Eds., (Academic Press , New York, 1981 )中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 任意經取代之D，L α -羥基乙醯基一詞意謂式 H0 — CRaRb—C (0)之基，其中獨立示Η ，疏水性側基，或—同形成一 5 —或6 —員環， 其任意與一或二脂族或芳族6 -員環稠合，且該5 -或6 一員環由碳原子和任意之一擇自Ν，〇及S之雜原子所組 成。較佳的D，α α —羥基乙醯基是2 -羥基一 3 -環 己基一丙醯基一及9 一羥基一芴一 9 一羧基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公楚1 一 523513 Α7 Β7 五、發明説明（11) (1 一 1 2 C)烷基一詞意謂一具有1至1 2碳原子 之分枝或不分枝之烷基，如甲基，乙基，特丁基，異戊基 ，庚基，十二烷基及其類。較佳之烷基是（1 一 6 C )烷 基，即具1 一 6碳原子者。在Re，R7,及R 8定義中最 佳者是（1 — 3C)烷基，即具1 一 3碳原子者，如甲基 ，乙基，異丙基。（2—12C)烯基是一具有2至12 碳原子之分枝或不分枝之不飽和烴基。較佳者是（2 -6 C )烯基。實例是乙烯基，丙烯基，烯丙基及其類。 (1 一 6 C )伸烷基一詞意謂一具有1至6碳原子之 分枝或不分枝之伸烷基，如一（CH2) „—且m是1至6 ，一 CH ( C Η 3 ) 一，一 CH ( C Η 3 ) - ( C Η 2 ) 一 等。在Υ定義中較佳的伸烷基是伸乙基和伸甲基。 (2 — 1 2 C )炔基是一含有一個三鍵且具有2至 1 2碳原子之分枝或不分枝之羥基。較佳者是（2 - 6 C )炔基，如乙炔基及丙炔基< 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (6 — 1 4 C )芳基是6至1 4碳原子之芳族部分。 芳基可以進一步含有一或多個雜原子，如Ν，S或0。芳 基實例是苯基，棻基，（異）喹啉基，茹滿基及其類。最 佳者是苯基。 (7 — 15C)芳烷基及（8 - 16C)芳烯基是分 別被一或多個芳基取代之烷基和烯基，其碳原子總數分另!1 是7至15及8至16。 (1 一 6 C )烷氧基一詞意謂具1 一 6碳原子之烷氧 基，其烷基部分有先前定義之意義。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） -14 - 523513 A7 ___B7_. 五、發明説明（I4 )
Biology, Vo 1. 3 E. Gross and J. Meienhofer, Eds., (A c a d e m i c P r e s s, N e w Y o r k，1 9 8 1 )中給予。羧基之保 護可以藉酯形成作用，如對碱不安定之酯，如甲基-或乙 基酯，對酸不安定之酯，如特丁基酯，或對氫解不安定之 酯如苄基酯而發生。賴胺酸側鏈功能之保護可以藉使用前 述基團來完成。經合適保護之胺基酸或肽的羧基的活化可 以藉疊氮化物，混合之酸酐，活性酯或碳化二醯亞化方法 ，特別並添加催化性或抑制消旋化化合物，如1 -羥基苯 並三唑，Ν· 一羥基丁二醯亞胺，3 一羥基一 4 一酮基一 3 ，4 一二氫一 1 ，2，3 -苯並三嗪，Ν -羥基一 5 —原 冰片烯一 2，3 -二羧醯亞胺而發生。參見例如The Peptides，Analysis, Sythesis，Biology (見以上）及 Pure and Applied Chem. 59(3)，33 1 - 344 ( 1 9 87 ) 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可以是自由碱形式之本發明化合物可以以醫藥上可接 受之鹽形式由反應混合物中離析出。醫藥上可接受之鹽亦 可以藉著以有機或無機酸，如氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸， 硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，馬來酸，丙二酸，甲 烷磺酸，富馬酸，丁二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸和抗 壞血酸來處理式I之自由碱而得到。 本發明之化合物可以具有一或多個不對稱碳原子，且 因此可以以純的對映異構物，或對映異構物之混合物或一 含有非對映異構物之混合物形式來得到。供得到純的對映 異構物的方法在此技藝中是習知的，如由光學活性酸和消 旋混合物中得到之鹽的結晶作用，或使用不對稱管柱之層 一 17 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 __B7 五、發明説明（15 ) 析術。對非對映異構物而言，可以使用直相或逆相管柱。 本發明化合物可以經腸或非經腸地投服，且對人類而 言，是在0 · 001 - lOOmg/每公斤體重，較佳地 0 · 01 — 10mg/每公斤體重之每日劑量範圍內。混 以醫藥上合適之輔劑，如標準引證資料Gennaro et al.， Remington’s pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990,特別參見 Part 8 : Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture )中所述者，化合物可壓成固體劑型，如丸劑，錠劑，或 加工成膠襄或坐藥。藉醫藥上合適之液體，化合物可以以 溶液，懸濁液，乳液形式，如用來作爲注射製劑者來應用 ，或以噴劑，如用來作爲鼻噴劑者來應用。 供製作劑量單位，如錠劑，預期使用普通之添加劑， 如填料，顏料，聚合粘合劑及其類。通常，可以使用不會 干擾活性化合物功能之任何醫藥上可接受之添加劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可與·組成物一同投服之合適載劑包括乳糖，澱粉，纖 維素衍生物及其類，或其混合物，其係以合適量來使用。 本發明藉以下實例進一步說明： 實例 —PpaW 〔COCO〕一OH，一 Ppa-OMe 及一 Ppa —（2 — _唑基）意謂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（i6 )
-NH-CH-C(0)-Y 其中，Y分別是C〇〇H，OCH3及2—_唑基。 Az t = 2—吖丁啶羧酸；b〇c=特丁氧羰基； Cbz=笮氧羰基；ts〇H=對甲苯磺酸。 實例1 HOOC — CH2—D — Cha-PrO — PpaW〔 COCO] - 0 Η (a) H — D - Cha-OMe .HCj? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一冷（一 20 °C)且乾的甲醇（1 9 5毫升）中逐 滴添加亞硫醯氯（28毫升）。添加H — D - Cha — OH · HCj? (40克）且反應混合物在迴流下加熱5小 時。混合物真空濃縮且與甲醇共蒸發3次。殘餘物由甲醇 /乙醚中結晶，產生白色結晶粉末狀之Η — D — C h a — OMe .HC 又（40.9 克）。 TLC : Rf=〇 · 66，矽膠，正丁醇/乙酸/水 10/1/3 v/v/v。 (b) N —（特丁氧羰基甲基）一 D — Cha — 〇Me 添加特丁基溴乙酸酯（3 6克）至Η - D - C h a - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（17 ) OMe · HCj? (40 · 9克）之400毫升乙睛的經攪 拌溶液中。混合物之pH以N，N -二異丙基乙基胺調至 8 · 5。混合物在室溫下攪拌1 6小時且真空蒸發。殘餘 物溶在二氯甲烷中且溶液以水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空 蒸發。在矽膠上以庚烷/乙酸乙酯 9/1 v/v洗提 之層析術會得到6 4克N—(特丁氧羰基甲基）一 D — Cha — OMe 〇 TLC : Rf=〇 · 25，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 1/1 v / v。 (c) N —（特丁氧鐵基甲基）一 N — Bo c—D — C h a — Ο M e 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —（特丁氧羰基甲基）一D — Cha — OMe ( 64克）及二碳酸二特丁酯（40 · 3克）之溶液的pH 以N，N —二異丙基乙基胺調至8 . 5。混合物在室溫下 攪拌1 6小時。溶劑真空除去。添加二氯甲烷及水至殘餘 物。有機層被分離，以冷的1N氫氯酸，水，5%碳酸氫 鈉及水來洗，在硫酸鈉上乾燥且濾液蒸發成N -（特丁氧 羰基甲基）一 N — Bo c—D — Cha — OMe之不定形 固體，產量59.6克。 TLC : Rf=0 · 50，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 1/1 v / V。 (d) N —（特丁氧羰基甲基-)_N — Boc — D — -20 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（18 ) C h a — Ο Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν —（特丁氧羰基甲基）一 N_Bo c — D_Cha 一 OMe (59 · 6克）之900毫升二噁烷/水 9/ 1 v/v的溶液以足夠的6N氫氧化鈉處理，以室溫下 保持PH於12歷6小時。在酸化後，混合物倒入水中且 以二氯甲烷萃取。有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥。濾液 蒸發且產生5 4克N —（特丁氧羰基甲基）一 Ν_Β 〇 c 一 D — Cha — ΟΗο TLC : Rf=0 · 60 ，矽膠，二氯甲烷/甲醇 9/1 v / v 〇 (e) N—(特丁氧羰基甲基）一N — Boc_D — Cha-Pro — OBz 芡 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在一冷的（0°C) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc—D-Cha - OH(13 · 5 克）之 N，N — 二 甲基甲醯胺（1 5 0毫升）之溶液中順序添加1 一羥基苯 並三唑（H0BT) (7 .09克），二環己基碳化二醯 亞胺（DCCI) (7·61 克），11一？1*〇 — OBzj? .HCj? (9 · 31克）及三乙胺（6毫升）。 混合物在0°C下攪拌1小時，而後保持在室溫下過夜。混 合物冷卻至- 2 0°C且過濾除去二環己基脲。濾液蒸發至 乾。殘餘物溶在乙酸乙酯中且順序地以5%碳酸氫鈉，水 ，3%檸檬酸及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘 餘物在矽膠上，以作爲洗提劑之庚烷/乙酸乙酯 3/1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） _ 21 - 523513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（19 ) v/v洗提而層析。含有N —（特丁氧羰基甲基）一 N 一 B 〇 c 一 D 一 C h a 一 P r o — OB z j?之飽份被收集 且蒸發。產量：1 5克。 TLC : Rf=〇 · 70，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 1 / 1 v / v。 (f ) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — Cha — Pro — OH 添加10%鈀/炭（7 5 0毫克）於N —（特丁氧羰 基甲基）一N — Boc-D — Cha — Pro — OBzj? (1 5克）之甲醇溶液（1 50毫升）中。混合物在大氣 壓，室溫下氫化1小時。鈀觸媒過濾除去且溶劑在減壓下 蒸發除去，產生1 1 · 2克N —（特丁氧羰基甲基）一 N 一 Bo c — D — Cha — P r 〇 — OH〇 TLC : Rf = 0 · 65，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 213/20/6/11 v/v/v/v。 (g) 2 —乙醯胺基一 2 —〔（吡啶一 4 一基）甲基〕一 丙二酸二乙酯 添加46克份之金屬鈉至3·5升乙醇中且加熱°添 加乙醯胺基丙二酸二乙酯（2 17克）及4 一哌可醯氯氫 氯化物（1 6 4克）至所得之乙氧化鈉溶液中^反應混合 物加熱至1 0 0°C歷4小時，冷卻，真空濃縮。殘餘物溶 在二氯甲烷中，在diacel及砂膠上過濾且以乙酸洗。產量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -22 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 B7 五、發明説明（20 ) ·· 1 4 2 克。 TLC : Rf = 0 · 5，於乙酸乙酯：吡啶：乙酸： 水 63/5/1.5/2.75 ν/ν/ν/ν 中， 於矽膠上。 (h) 2 —乙醯胺基一 2 —〔（吡啶一 4 一基）甲基〕一 丙二酸乙酯 14 0克2 —乙醯胺基一 2 —〔 （ϋ比陡一 4 一基）甲 基〕一丙二酸二乙酯，4 6克氫氧化鉀於2升乙醇及 8 0 〇毫升水中所成的溶液被攪拌1 6小時。混合物被酸 化且真空濃縮。與甲醇及甲苯一同蒸發得到1 8 7克2 — 乙醯胺基一2 —〔 （D比陡一 4 一基）甲基〕一丙二酸乙酯 (含有氯化鉀）。 TLC : Rf= = 〇 · 95，於乙酸乙酯：吡啶：乙 酸 63/5/1. 5/2 ·_75 v/v/v/v 中， 於矽膠上。 (i ) 2 — N -乙醯胺基一 3 -（吡啶一 4 一基）一丙酸 乙酯 394克2 - N —乙醯胺基一 2 -〔（吡啶一 4 一基 )甲基〕一丙二酸乙酯之1 · 5升N，N —二甲基甲醯胺 的溶液回流0 · 5小時且真空濃縮。殘餘物溶在水中且 PH調至1 1 · 5。混合物以乙酸乙酯萃取，在硫酸鈉上 乾燥且真空濃縮。產量：158·5克。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -23 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 523513 A7 B7 五、發明説明（21 ) TLC ·· Rf==0 · 35，於乙酸乙酯··吡啶··乙 酸：水 63/51·5/2·75 ν/ν/ν/ν 中 ，於砂膠上。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (j ) Ac — Ppa — Oe t 39 · 5克2 - N —乙醯胺基一 3 —（吡啶一 4 一基 )一丙酸乙酯之1升乙醇溶液在氫氣氛下，使用4克之 1 0%鈀/活性碳作爲觸媒而還原。在1 8小時後，觸媒 過濾除去且濾液濃縮至乾，以產生4 0克之所要的化合物 〇
(k) H-Ppa-OH 81 · 5克Ac - Ppa—OEt之6N氫氯酸溶液 迴流4小時。混合物真空濃縮且產生9 0克H — P p a — 0 Η · H C 芡。 TLC : Rf=〇 · 97，於1 一丁醇：吡啶：乙酸 :水 8/3/1/4 v/v/v/v中，於砂膠上。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(5) Cbz - Ppa (Boc) - 0H 90 克 H — Ppa— OH，51 · 23 克硫酸酮（ 1 I)五水合物及166克二碳酸二特丁酯於水（ 1 7 3 0毫升）及二噁烷（1 2 5 0毫升）中所成之溶液 的pH以2 N氫氧化鈉調至9。混合物在室溫下攪拌1 6 小時。沈澱物被收集且充份以水洗。濾餅溶在二噁烷中且 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 B7 五、發明説明（22 ) pH以4N氫氧化鈉調至12 . 5，且添加200克苄氧 碳基氧基丁二醯亞胺。混合物攪拌1 6小時。沈澱物被收 集且以二噁烷洗。濾液濃縮成小體積且pH調至2 · 5。 殘餘物以乙酸乙酯稀釋。有機層以水洗，在硫酸鈉上乾燥 且蒸乾。且得到1 6 0克標題化合物。 TLC : Rf=〇 · 77，於乙酸乙酯：吡啶：乙酸 :水 63/20/6/11 v/v/v/v中，在砂 膠上。 (m) C. bz — Ppa (Boc)-OMe 在 160 克 Cbz — Ppa (Boc) — OH 之二氯 甲烷/甲醇 9/1 v/v (3升）之溶液中添加 120 克 2—（1-H —苯並三唑一 1 一基）-1，1， 3，3 —四甲基脲鐵四氟硼酸鹽（TBTU)，在此之後 ，pH以三乙胺調至8 · 5。混合物在室溫下攪拌1小時 。有機層以2N氫氯酸，水，5%碳酸氫鈉溶液及水洗， 在硫酸鈉上乾燥，且真空濃縮。殘餘物在矽膠上，以二氯 甲烷/乙酸乙酯 9/1 v/v洗提而層析。含有甲基 酯之餾份被收集且真空除去溶劑。殘餘物由二異丙醚/乙 醚中再結晶且得到第一批之7 5克的所要產物。母液在甲 苯/乙酸乙酯 8/2 v/v中層析且得到34克 Cbz — Ppa (Boc)— 0Me〇 TLC:Rf=0.77，於二氯甲烷：甲醇 95 /5 v/v中，在矽石上。- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25 - 523513 A7 B7 五、發明説明（23 ) (η) — 2 —乙醯氧基一 3 —（苄氧羰基胺基）一 4 一（ 1 一特丁氧羰基（哌啶一 4 一基）一丁睛 在一 7 8 °C下，9 0 8毫升預冷的氫化二異丁基鋁（ 1·0M溶液，於己烷中）被添加至109克Cbz— Ppa (Boc) — OM之二氯甲烷（3升）的攪拌溶液 中，其添加速率使溫度保持在- 7 0°C以下。溶液在 - 7 0°C下攪拌1小時且添加1升檸檬酸的飽和溶液。混 合物倒入2升檸檬酸溶液中且以二氯甲烷萃取。經結合之 萃取液以水，5%碳酸氫鈉溶液和水洗，在硫酸氫鈉上乾 燥且過濾。濾液冷卻至0°C且隨後添加1 5克笮基三乙基 銨氯化物，5 8毫升乙酸酐及1 1 8克氰化鈉之水（ 1·5升）溶液。混合物激烈攪拌30分鐘。有機層被分 離，以水洗二次，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘餘物在 矽膠上以己烷/乙酸乙酯 6/4 v/v洗提而層析， 得到9 8克固體狀之標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC:Rf=〇.65，於二氯甲烷/甲醇 95 /5 v/v，在矽膠上。 (o) Cbz-PpaW [CH0HC0] - OMe 9 8克2 —乙醯氧基一 3 -（爷氧羰基胺基）一 4 一 (1 一特丁氧羰基（哌啶一 4 一基）一 丁睛於3升乙醚/ 甲醇 9/1 v/v混合物中所成之攪拌懸濁液用氣態 氯化氫（2 6 0克）在一 2 0°C下處理。混合物在0 - 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 9ft - 523513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) °C下攪拌2 4小時。而後，混合物冷卻至一 2 0°C且添加 4 0 8毫升水。反應混合物在2 0°C攪拌4小時且有機層 被分離。水層之pH以20%氨調至8，接著以1 一丁醇 萃取此層。經結合之萃取液以鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且 蒸發至乾且得到57克Cbz — PpaW〔CHOHCO 〕一Ο M e 〇 TLC : Rf = 〇 · 5，於乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 63/20/6/11 v/v/v/v中，在砂石 上。 (p) Cbz - Ppa (Boc)W〔CHOHCO -Ο M e
Cbz - PpaW〔CHOHCO〕一 OMe ( 5 7 · 9克）及40克二碳酸二特丁酯之500毫升N， N —二甲基甲醯胺的溶液的pH以三乙胺調至8 · 5。混 合物在室溫下攪拌4 5分鐘。溶劑真空除去。殘餘物溶在 乙酸乙酯中，以0 · 1Ν氫氯酸，水，5%碳酸氫鈉及水 洗。有機層硫酸鈉上乾燥且蒸發至乾。殘餘物在矽膠，以 庚烷/乙酸乙酯洗提而層析且得到31克油。 (Q) Ν —(特丁氧羰基甲基）—N — Bo—D — Cha 一 Pro - Ppa (Boc) Ψ CCHOHCO) 一 0 M e 在大氣壓下氫化1 2 0毫克Cbz - Ppa (Boc 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Aw. -27 - 523513 A7 B7 五、發明説明（25 ) )Ψ〔CHOHCO〕一 OMe ，0 · 27 毫升 1N 氫氯 酸及1 2毫克1 0%鈀/活性碳（作爲觸媒）之N，N -二甲基甲醯胺溶液。當反應完成時，除去觸媒且溶液p Η 以三乙胺調至8 · 5。添加此溶液至1 3 7毫克Ν -（特 丁氧羰基甲基）一N — Bo c—D — Cha — P r 〇 — OH，40毫克1 一羥基一苯並三唑及6 1毫克，1，3 一二環己基碳化二醯亞胺之1 0毫升Ν，N —二甲基甲醯 胺的攪拌溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1 6小時。溶 劑真空除去且添加二氯甲烷至殘餘物。過濾沈澱物且濾液 以1 N氫氯酸，水，5%碳酸氫鈉溶液及水洗。有機層在 硫酸鈉乾燥且真空蒸發且得到2 2 0毫克之所要化合物。 TLC : Rf = 〇 · 6，於乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 63/5/1.5/2.75 v/v/v/v 中， 在矽膠上。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(r) N —(特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D — Cha — Pro — Ppa (Boc)WC CHOHCO〕一 OH 220毫克N —（特丁氧羰基甲基）—N — Bo c — D — Cha — Pro — Ppa (Boc)W〔 CHOHCO〕一 OMe之1 5毫升二噁烷/水 9/1 v/v的溶液的PH以IN氫氧化鈉調至1 2 °反應混 合物攪拌1 · 5小時。pH以1N氫氯酸調至2 · 5且混 合物倒入水且以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗’在硫酸鈉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 〇〇 523513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) 上乾燥且蒸發至乾。產生2 1 0毫克標題化合物。 TLC : Rf=0 · 21 ，於乙酸乙酯/吡啶/乙酸 / 水 63/5/1·5/2·75 v/v/v/v 中 ，在矽膠上。 (s) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc—D — Cha — Pro — Ppa (Βοο)Ψ[ COCO] - 0 Η 在2 10毫克Ν —（特丁氧羰基甲基）一 Ν — Β ο c 一 D — Cha — Pro — Ppa (Boc)W〔 CHOHCO〕一 OH之20毫升二氯甲烷溶液中添加 1 17毫克1 ，1 ，1一三乙醯氧基一 1 ，1一二氫一 1 ，2 - 苯並碘囉茂院（benziodoxol) - 3 ( 1 Η ) - 酮 (Dess-Martin試劑）。混合物在室溫下攪拌4小時，倒 入硫代硫酸鈉的溶液（5%於水中）中且以二氯甲烷萃取 。有機層以水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。產量 3 4 0毫克。 TLC : Rf=〇 · 4，於乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 63/20/6/11 v/v/v/v中，在矽膠 上。
(t ) H00C — CH2 - D — Cha — P r 〇 - Ppa Ψ〔COCO〕一 OH 340毫克N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -29 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 523513 A7 _____B7_ 五、發明説明（27 ) D — Cha - Pro - Ppa (Boc)¥〔COCO〕 一 〇H之2 0毫升9 0%乙酸溶液在室溫下攪拌4小時。 溶劑真空除去且殘餘物在一使用A:20%;B:80% ;C : 〇%至 A: 20%;B : 55%; C: 25% 之梯 度洗提系統的製備性Η P L C (supelcosil L C - 1 8 一 BD管柱上純化，流速爲20毫升/分鐘（A : 〇 . 5 Μ磷酸鹽緩衝劑ρΗ=2·1;B:水；C:乙睛：水3 :2 v/v)，產生非對映異構物之混合物53·7毫 克。 R±(LC)=22·65分鐘；A:20%;B: 80%;(：:0%至八：20%1:20%;<：:60 %，於4 0分鐘內。 實例2
H00C - CH2—D — Cha - N -環戊基一 G 1 y — PpaW [COCO] - OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) N —環戊基一 G 1 y — OMe · HC 芡 H-Gl y — 〇Me · HC^ (46 · 4 克溶在 4 0 0毫升甲醇中，添加環戊酮（3 4克）及氰硼氫鈉（ 1 4克）且使應在室溫下進行1 6小時。反應混合物以6 Μ氫氯酸驟冷直至p Η 2且在室溫下攪拌3 0分鐘。溶劑 在減壓下蒸發除去，殘餘物溶在水中且以乙醚洗。ρ Η藉 添加6Μ氫氧化鈉溶液調至ΡΗ> 1 0，產物以二氯甲烷 -30 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 523513 A7 _B7_ 五、發明説明（28 ) 萃取，以鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾且減壓濃縮。化 合物由乙酸乙酯中結晶成HC$鹽。產量：43·5克。 TLC : Rf = 0 · 71 ，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 88/31/18/7 v/v/v/v。 (b) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D —
Ch a — N —環戊基一 G 1 y - 0H 依實例1中所述供二肽部分者之程序，使用TB TU 作爲活化劑，製備N —（特丁氧鑛基甲基）一 N — B 〇 c 一D-Cha—N—環戊基一G1y-0H。 (c) HOOC - CH2- D - Cha—N -環戊基—
G1 y-PpaW [COCO] - OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例1中所述之程序進行N -（特丁氧羰基甲基） 一 N - Bo c - D - Cha - N -環戊基一 G 1 y - 0H 及 H — Ppa (Boc) Ψ〔CHOHCO〕- OMe · HCj?間之 DCC I/HOB t 偶合，皂化，Dess-Martin氧化，去保護及純化，以得到非對映異構物混合物 形式之標題化合物。
Rt(LC) =29 · 72 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例3 H00C - CH2-D-Phe - Pro-PpaW〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） _ 31 _ 523513 A7 B7__ 五、發明説明（29 ) COCO] - Ο Η 依實例1中所述者，由H — D — Phe — OH · HCj^開始製備N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — Phe — Pr o — OH。 依實例1中所述之程序進行N -（特丁氧羰基甲基） 一 N — Bo c — D — Phe — P r ο— OH 及 Η — Pp a (Boc) Ψ 〔CHOHCO〕一 OMe 間之 DCCI/ Η 0 B t偶合，音化，Dess-Martin氧化，去保護及純化 。得到非對映異構物混合物形式之標題化合物。 實例4
HOOC - CH2—m - Cj? 一 D，L 一 Phe - P r 〇 一 PpaW〔COCO〕一 OH 依實例5 3中所述之類似程序製備Η — m — CP — D ，L — Phe - OH · HCj?。其次，依實例1中所述之 相同程序編排經完全保護之三肽。得到非對映異構物混合 物形式之標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Rt(LC) = 22 · 24/23 · 07 分鐘 ’ 20 %A/80%B /至 20%A/20%B/60%C ’ 於 4 0分鐘內。 實例5
HOOC — CH2-p - Cj? 一 D — Phe-Pr 〇-PpaW [COCO] ~OH -32 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 523513 A7 B7 --—^_______ 五 '發明説明（30 ) (a) n —（特丁氧鑛基甲基）—N — Boc — p — C芡
一 D — Ph e — 0H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例1中所述之類似程序，C 一 p — Cj? — D —
Phe 一 0H.HCJ2 (10克）轉變成N—(特丁氧鑛 基甲基）一 N — Boc — p — Cj? 一 D — Phe — OH。 產量：1 6 · 7克。 TLC : Rf=〇 · 27，矽膠，乙酸乙酯/甲醇 9/1 v / v。 (b) N — （特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — p — Cj? 一 D - Phe-OSu (Su= 丁二醯亞胺） N — （特丁氧幾基甲基）一 N_Boc — p — Cj? 一 D — Phe — OH (14 · 67克）之250毫升乙睛溶 液以N -羥基丁二醯亞胺（4 · 1 1克）及1 一（3 -二 甲基胺基丙基）- 3 -乙基碳化二醯亞胺氫氯化物（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6· 86克），在室溫下過濾過夜。反應混合物蒸發至乾 且殘餘物溶在乙酸乙酯中。有機相以水洗，在硫酸鈉上乾 燥濃縮以提供1 9 · 1 1克之活性酯，其直接用於其下步 驟中。 (c) N — （特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — p — Cj?
一 D — Phe — Pr ο — OH 11一？1'〇 — 011.11(：又（10.79克）溶在 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 B7 五、發明説明（31 ) 10 0毫升N，N —二甲基甲醯胺及1 0 0毫升水中。反 應混合物之pH以1N氫氧化鈉溶液調至8，在此之後， 逐滴添加N -（特丁氧羰基甲基）一 N_Bo c — p_ Cj?-D — Phe — Osu(19.11 克），其溶在 1 2 0毫升N，N —二甲基甲醯胺中。反應在室溫，pH 約8下攪拌過夜。反應混合物被冷卻且以1 N氫氯酸調至 PH2。水層以二氯甲烷萃取。有機相以水洗，在硫酸鈉 上乾燥且真空蒸發。使用梯度乙酸乙酯/甲醇 9/1至 1/1 v/v之矽膠純化會提供7 · 0 4克所要之二肽。 TLC : Rf=〇 · 24，矽膠，乙酸乙酯/甲醇 8/2 v / v。 (d ) HOOC — CH2- p — Cj^-D-Phe -Pro - PpaW〔COCO〕-OH 依實例1中所述之程序進行N -（特丁氧羰基甲基） 一 Ν — Β 〇 c — p — Cj^ — D — Ph e — N —環戊基一 Gly-OH 及 H — Ppa (Boc)W〔CHOHCO 〕一OMe · HCj?間之 DCC I/HOB t 偶合，皂化 ，Dess-Martin氧化，去保護及純化。得到非對映異構物 混合物形式標題化合物。
Rt(LC) = 23 · 67 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐) -34 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Φ; 523513 A7 B7 五、發明説明（32 )
HOOC — CH2— D — p — MeO — Phe — P r 〇 — PpaW〔COCO〕一 OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 遵循實例1之途徑，由Η — p—MeO — D- Ph e - Ο Η開始製備此三肽，以產生非對映異構物混合物形式 之標題化合物。
Rt(LC) =19 · 18 分鐘，20%Α/80% Β/至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例7 HOOC — CH2 - D，L — Coa — P r o — PpaW 〔C O C Ο〕一 Ο Η (a )環辛基甲基溴 環辛基甲醇（8· 16克）溶在47%HBr溶液（ 70毫升）中且在1 30 °C下迴流1小時。反應混合物倒 在冰水（500毫升）上且添加飽和碳酸氫鈉溶液（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 500毫升）。水溶液以二氯甲烷萃取。經結合之有機相 以水，鹽水洗，且在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空濃縮。殘 餘物在矽膠上，以作爲洗提劑之甲苯洗提而層析。含有環 辛基甲基溴之部分被收集且蒸發。產量：9·85克。 TLC:Rf=0.95，矽膠，甲苯。 (b ) (R，S) —乙基一 2 —乙醯胺基一 2 —氰基一 3 -環辛基-丙酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（33 ) 特丁酸鉀（6 · 85克）及乙醯胺氰基乙酸乙酯（ 8 . 1克）在室溫下溶在二甲基亞碉（100毫升）中。 環辛基甲基溴溶在二甲基亞砚（2 5毫升）中且逐滴添加 至反應混合物中。混合物在室溫下攪拌4 4小時。在倒在 5 0 0毫升水上之後，沈澱物被過濾且乾燥以產生（R， S)—乙基一2—乙酿胺基一2—氰基一3—環辛基丙酸 酯（2 · 9 5 克）。 TLC : Rf=〇 · 50，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 3/7 v / v 〇 (c) H-D，L-Coa - OH.HCj? (R ’ S) —乙基一 2 —乙釀胺基一 2 —氰基一 3 — 環辛基丙酸酯（2 . 9 5克）懸浮在100毫升之2 0% 氫氯酸中且迴流2 2小時。反應混合物冷卻至5 °C且所形 成之沈澱物被過濾，以乙醚洗且乾燥。產量：2.69克 Η - D，L-Coa— OH.HC50 TLC : Rf = 〇 · 27，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酸/水 63/20/6/11 v/v/v/v。 以實例1中所述之類似方式，製備H00C — CH2 一 D，L — Coa — Pro — PpaW〔COCO〕一 〇 Η。得到非對映異構物混合物形式之標題化合物。 R^(LC)=15·19分鐘；20%Α/60% B/20%C 至 20%A/80%C，於 30 分鐘內。 Rt(LC)=25·71分鐘；20%A/80% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 __B7_ 五、發明説明（36 ) 冷的1N氯氯酸溶液，水，5%碳酸氫鈉及水洗，且在硫 酸鈉上乾燥。濾液被蒸發，產生油狀之5·6克Fmoc —p — Me — D — Phe—OMe 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC : Rf = 〇 · 55，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 6/4 v / v。 (b) Η—ρ — Me— D — Phe— OMe
Fmoc — p — Me — D — Phe— OMe (5 · 6 克）溶在3 5毫升N，N—二甲基甲醯胺/哌啶 4/1 中且在室溫下攪拌3 0分鐘。混合物被蒸發且殘餘物被吸 收入乙酸乙酯中且以0·1M氫氯酸洗。經結合之水層的 pH藉添加1M氫氧化鈉溶液而調至pH9。 在以二氯甲烷萃取後，所得的油在矽膠上以乙酸乙酯 甲醇9 5/5 v/v洗提而層析。含有H—p — Me — D — P h e — OMe之部分而被收集且蒸發。產量： 2 · 3 3 克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 TLC : Rf = 〇 · 1〇，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 3/2 v / v 〇 其次，依實例1中所述之相同程序編排經完全保護之 三肽。標題化合物離析成一非對映異構物之標題化合物。
Rt(LC) = 22 · 55 分鐘；2 0%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例1 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ Q〇 523513 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（37 ) 笮基 S02 — norLeu (環）一 Gly — S-Pp Ψ〔COCO〕一 OH norLeu (環）一 Gly意謂下式之結構片段： .(CH2)4 S•NH-CH /N-CHrC(0)-Ο (a) 3 -（哌陡一 4 一基）一丙酸 1 2 · 5克3 -（4 一吡啶基）一丙烯酸和作爲觸媒 之1 · 25克Pd/C 10%於1升乙醇及83毫升1 N氫氯酸中所成之混合物在一氫氣氛下搖盪6 4小時。觸 媒過濾除去且濾液蒸發至乾，產生1 3克所要化合物。 TLC : Rf = 〇 · 7，矽膠，丁醇/吡啶/乙酸/ 水 4/1/1/2 v/v/v/v。 (b ) 3 — 〔 (特丁氧羰基）哌啶一 4 一基〕丙酸
3 -（哌啶一 4 一基）丙酸之5 0 0毫升N N -二 甲基甲醯胺的懸浮液以30·9克二碳酸二特丁酯處理。 反應之pH使用三乙胺調在pH8·5上且在室溫下攪拌 4小時。混合物倒入6 5毫升冷的2 N氫氧化鈉溶液中且 以乙酸乙酯洗。水相以2 N氫氯酸酸化成p Η 2且以乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 一 40 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 523513 A7 __B7_ 五、發明説明（38 ) 乙酯萃取。經結合之有機層以鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且 真空蒸發以產生3 7克所要化合物。 TLC :Rf = 〇 · 7 ，二氯甲烷 / 甲醇 9/1 v / v，在砂膠上。 (c) (4S) — 3 —〔3 —（1 一（特丁氧羰基）哌啶 一 4 一基〕一 1 一酮基〕一 4一（苯甲基）一 2 — 噁唑烷酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉著在一 7 2 °C下以1 3 · 7毫升特戊醯氯及 1 5 · 6毫升三乙胺處理而在3 2 5毫升乾四氫呋喃中完 成27克3_〔1一（特丁氧羰基）哌啶一 4 一基〕丙酸 的轉化。混合物在0°C下攪拌1小時。在18 . 5克S — 4 一笮基一 2 —噁唑烷酮之3 2 5毫升乾四氫呋喃的溶液 中在一 72 °C，氮氣氛下逐滴添加75毫升1 . 4M — BuL i之己烷溶液。混合物在一 70 °C下攪拌20分鐘 。以上製備之混合酸酐的懸濁液被添加且反應混合物在-7 0°C下攪拌2 0分鐘。反應藉倒入水而驟停且以醚萃取 。經結合之有機層以冷的1 N氫氯酸，水，5%碳酸氫鈉 溶液及水洗。溶液在硫酸鈉上乾燥且真空蒸發以產生油狀 之47 · 5克。在矽膠上使用庚烷/乙酸乙酯 1/1 v/v洗提之層析術產生28·2克標題化合物。 TLC : Rf=〇 . 7，於庚烷/乙酸乙酯 1/1 v / v，於矽石上。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） w __ - ' ......... 1 523513 A7 B7 五、發明説明（39 ) (d) (3 —（2S) ’48)-3—〔一2-疊氮碁一 3〔1 一（特丁氧羰基）哌啶一 4 一基〕一 1 一酮 基一丙基〕一 4 一（苯基甲基）一 2 —噁唑烷酮 在1 1 0毫升乾四氫呋喃中（其在氮氣氛，一 7 8°C 下攪拌）添加1 3 6毫升之0 · 5M六甲基二矽疊氮化物 之甲苯溶液。經由一 cannula,在所得溶液中添加2 5克 4S) - 3 -〔3 -〔1 一（特丁氧羰基）哌啶一 4 一基 〕一1 一酮基一丙基〕一 4 一（苯基甲基）一 2 —囉哩院 酮之3 5 0毫升乾四氫呋喃的預冷（一 7 8°C)溶液且在 一 7 5°C，氮氣氛下持續攪拌3 0分鐘。在以上烯醇化鉀 溶液（在一 7 5 °C下攪拌）中添加2 4克脆斯疊氮化物（ trisylazide) ( litt. JCS Perkin Trans (1991), 1629)之2 1 5毫升乾的四氫呋喃溶液。在5分鐘後，反 應以1 7毫升乙酸驟停。混合物在一 7 5 °C下攪拌2 0分 鐘且在室溫下攪拌1 6小時。在矽膠上以庚烷/乙酸乙酯 7/3 v/v洗提之快速層析術及以庚烷處理會得到 19克固體標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 TLC : Rf=〇 . 6 ，於二氯甲烷/乙酸乙酯 9 /1 v/v，在矽石上。 (e) (2S) - 2—疊氮基一 3 -〔（1一（特丁氧羰 基）哌啶一 4 一基〕一丙酸 在 190 克（3 (2S) ，4S) - 3 -〔2-疊氮 基一 3〔 1 一（特丁氧羰基）哌啶一 4 一基〕一 1 一酮基 一 42 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（40 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一丙基〕一 4 一（苯基甲基）一 2 —噁唑烷酮於600毫 升四氫呋喃，1 8毫升3 0%過氧化氫及1 7 0毫升水中 所成之溶液中在0，氮氣氛下添加3 · 7克固體氫氧化鋰 。混合物在0°C，氮氣氛下攪拌30分鐘。25 · 3克亞 硫酸鈉的1 3 3毫升水溶液及5 3 0毫升5%碳酸氫鈉溶 液被添加。溫度上升至室溫且持續攪拌3 0分鐘。溶劑真 空除去且殘餘物溶在水中且以乙酸乙酯洗。水相以6 N氫 氯酸酸化成P Η 2且以乙酸乙酯萃取。萃取液以鹽水洗， 在硫酸鈉上乾燥且真空蒸發。由醚/庚烷中殘餘物之結晶 會得到1 1 · 9克結晶固體0 TLC : Rf=〇 · 8 ，於二氯甲烷/甲醇 95/ 5v/v，在砂石上。 (f ) (2S) — N —甲基一甲氧基一 2 —疊氮基一 3 — 〔（1 一（特丁氧羰基）哌啶一 4 一基〕一丙酸胺 在 5 · 7 克（2S) - 2 - 疊氮基一 3 -〔 （1-( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 特丁氧羰基）哌啶一 4 一基〕一丙酸之1 5 0毫升二氯甲 烷溶液中添加2 · 1克N，0 —二甲基羥基胺· HC5及 6 · 4克TBTU。pH以三乙胺調至pH=8 · 5。混 合物在室溫下攪拌30分鐘，而後以1N氫氯酸，水，5 %碳酸氫鈉及水洗。有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空 蒸發以產生油狀之7·4克標題化合物。 TLC : Rf=0 · 6 ，於二氯甲烷/甲醇 95/ 5 v/v，在砂石上。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（41 ) (S)甲基（2S) — 2— 疊氮基一 3 —〔 （1 一（特丁 氧鐵基）峨啶一 4 一基〕一丙酸 (2S) - 2 —疊氮基一 3 —〔（1 一（特丁氧碳基 )哌啶一 4 —基〕一丙酸（實例12c)及6 · 94克 TBTU於1〇〇毫升二氯甲烷/甲醇 9/1 v / v 中所成之混合物的pH以三乙胺調至ρΗ8 · 5。混合物 在室溫下攪拌3 〇分鐘，而後以1Ν氫氯酸’水’ 5%碳 酸氫鈉溶液及水洗。有機層在硫酸鈉上乾燥’過減’真空 蒸發且得到7 · 4克油狀標題化合物。 TLC : Rf=〇 · 85，於二氯甲院/甲醇 95 /5 v/v，在砂石上。 (h) Η-S — Ppa (Boc) — OMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基（2S) — 2 —疊氮基一 3 —〔 （1 一（特丁氧 羰基）哌啶一 4 一基〕一丙酸（7·4克），0.5克 Pd/C (10%)及21 · 9毫升氫氯酸之四氫呋喃（ 3 0 0毫升）溶液在大氣壓下氫化。觸媒濾出且溶液真空 除去以在醚處理後產生6·8克結晶固體。 TLC ·· Rf=〇 · 85，於乙酸乙酯/吡啶/乙酸 / 水 252/20/6/11 v/v/v/v 中。 (i) Cbz - S - Ppa (Boc) - OMe 6 · 5 克 Η - S - Ppa (Boc) - OMe 及 5 · 6克笮氧羰基氧基丁二醯亞胺之70毫升N，N -二 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐)~~ ' 523513 A7 B7 五、發明説明（42 ) 甲基甲醯胺溶液的pH以三乙胺調至pH8 · 5。混合物 在室溫下攪拌6小時，倒入水中且以乙酸乙酯萃取。經結 合之有機層以1 N氫氯酸，水，5%碳酸氫鈉及水洗，在 硫酸鈉上乾燥且真空蒸發以產生7·9克油狀標題化合物 〇 TLC : Rf=0 · 85，於庚烷/乙酸乙酯 1/ 1 v/v中，在砂石上。 (j) Cbz - S - Ppa (Boc) - Η 在一 75°C，氮氣氛下，在7 · 5克Cbz — S -Ppa (Boc) — OMe之2 2 5毫升二氯甲烷溶液中 逐滴添加6 8 . 1毫升1M二異丁基鋁氫化物之己烷溶液 ，同時溫度保持在一 70 °C以下。混合物在一 7 5 °C，氮 氣氛下攪拌1小時。混合物倒入檸檬酸溶液中且以乙酸乙 酯萃取。經結合之萃取液以水，5 %碳酸氫鈉溶液及水洗 ，且真空濃縮以產生7·5克標題化合物。 TLC : Rf = 〇 · 45 ，於二氯甲烷/甲醇 95 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /5 v/v中，於矽石上。 (k ) (3S)— 2 —乙醯氧基一 3 —（苄氧羰基胺基）
一 4 一〔1 一特丁氧羰基（哌啶一 4 一基）〕丁睛 依類似於實例1 (η)中所述者之程序將Cb z — S — Ppa (Boc) - H( 7.5 克）（實例 12 (j) )轉變成（3S) - 2 —乙醯氧基一 3 —（苄氧基羰基胺 -45 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 523513 A7 ____B7_ 五、發明説明（43 ) 基）一 4 一〔1 一特丁氧羰基（哌啶一 4 一基）〕丁睛。 TLC:Rf=〇.75，於二氯甲烷/甲醇 95 /5 v/v中，在矽石上。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (9. ) Cbz - S — Ppa (Boc)W(CHOHCO )一 0 M e 依實例1 (ο)中所述之程序將（3S) — 2 —乙醯 氧基一 3 -（窄氧羰基胺基）一 4 一〔 1 一特丁氧羰基（ 哌啶一4一基）〕丁睛轉變成標題化合物。 TLC:Rf=〇.5,於二氯甲烷/甲醇 95/ 5 v/v中，於矽石上。
(m) H—S — Ppa (Boc) Ψ〔CHOHCO) -0 M e . H C 依實例1 (q)中所述之氫化程序製備H — S —
Ppa (Boc) Ψ (CHOHCO) - OMe . H C 5 o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (η) N — Boc — L 一 —胺基一 ε —己內醯胺 在L 一 a: —胺基一 ε —己內醯胺（1 〇克）之二噁烷 /水（2/1 ν / ν ) (30毫升）的經攪拌溶液添加 1Ν氫氧化鈉溶液（7 .8毫升），接著添加二碳酸二特 丁酯（18.8克）。混合物在室溫下攪拌16小時且真 空濃縮。殘餘物溶在乙酸乙酯且以水和鹽水洗，在硫酸鈉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ -46 - 523513 A7 B7 五、發明説明（44 ) 上乾燥，過濾且真空蒸發。粗製之物質以己烷精製，過濾 且真空乾燥以產生N — B 〇 c — L — α —胺基—ε —己內 醯胺（1 6克）。 TLC : Rf=0 · 85 ，乙酸乙酯/庚烷 1/1 v/v，在矽石上。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (〇) Boc — norLeu (環）—Gly — OMe N — B 〇 c — L — α —胺基一 ε —己內醯胺（1 0克 )溶在二氯甲烷（100毫升）中。在-20 ΐ下，1Μ 雙（三甲基甲矽烷基）醯胺之四氫呋喃/環己烷 1/1 v/v ( 1當量）溶液緩慢地被添加且混合物攪拌3 0 分鐘。隨後添加溴乙酸甲酯（4毫升）且混合物在室溫下 攪拌2小時。添加另外的雙（三甲基甲矽烷基）醯胺之四 氫呋喃/環己烷 1/1 v/v溶液以驅使反應完成。 混合物以二氯甲烷稀釋且以0 · 1Ν氫氯酸溶液，水，5 %碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾且真 空蒸發。殘餘物藉著在矽石上之層析術（洗提劑：庚烷/ 乙酸乙酯 6/4 v/v)純化以產生12克Boc— no rLeu (環）一 G1 y — OMe 〇 TLC ·· Rf=0 · 55，乙酸乙酯/庚烷 6/4 v / v，在矽石上。 (口）爷基 S02 - norLeu (環）一 Gly-OMe -47 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（45 )
Boc-norLeu (環）—Gly - OMe (3 克）溶在TFA/二氯甲烷 1/1 v/v(30毫升 )中且在室溫下攪拌1小時。反應混合物真空蒸發。粗製 之胺溶在二氯甲烷（2 5毫升）中且在〇°C下緩慢地添加 苄基磺醯氯（2 · 2 5克）之二氯甲烷（1 〇毫升）溶液 。添加三乙胺以在反應期間保持p Η在8上。混合物在室 溫下攪拌1小時，在此之後，混合物真空濃縮。殘餘物溶 在乙酸乙酯中且以5%碳酸氫鈉溶液，水及鹽水洗，在硫 酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物藉著在矽石上之層 析術（洗提劑：二氯甲烷/乙酸乙酯 95/5 ν / ν )純化，以產生笮基S02 — norLeu (環）一 Gly - OMe(3.9 克）。 TLC : Rf=〇 · 40，二氯甲院/乙酸乙酯 9 /1 v/v，在砂石上。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Q)爷基 S02- no rLe u (環）—G 1 y - OH 笮基 S02- no rLeu (環）一 G1 y - OMe (3 · 9克）之1 00毫升二噁烷/水 9/1的溶液用 充足之1 N氫氧化鈉處理以在室溫下保持pH在1 3上歷 2小時。酸化後，混合物倒入水中且以二氯甲烷萃取。有 機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥。蒸發濾液且產生3.6克 標題化合物。 TLC : Rf=〇 · 60，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 63/20/6/1 1 v/v/v/v，在矽石上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 48 - ' 523513 A7 B7 五、發明説明（46 ) 〇 (r)爷基 S02- norLeu (環）—Gly — S — Ppa¥ [COCO] - OH 依實例1中所述之程序，進行笮基s 02-norLeu (環）一 Gly — 0H 及 Η - S - Ppa ( Boc) Ψ 〔CHOHCO〕一 OMe .HC 芡間之 DCCI/HOBt 偶合，皂化，Dess-Mart in氧化，去 保護及純化。
RtCLC) =27 · 41 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例1 3
l—Pi q — Pro - PpaW〔COCO〕一 〇H
N —（Cbz) — 1 一 Piq-OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如EP0643073實例1中所述者合成N —（ Cbz) — 1 一 P i q — OHo TLC : Rf=0 · 85 ，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 63/20/6/11 v/v/v/v，在矽石上 〇 (a ) N — (Cbz) 一 1 一 Pi q — Pro— OtBu 在一冷的（0°C) N —（Cbz) — 1 一 Pi q- -49 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 __B7_ 五、發明説明（47 ) 0H (5 00毫克）之N，N —二甲基甲醯胺（5毫升） 的溶液中順序添加DCCI (342毫克），HOBT( 319毫克），H—Pro—OtBu(270毫克）及 三乙胺（0 · 5 5毫升）。反應混合物在0°C下攪拌1小 時，且而後保持在0 t下過夜。反應混合物冷卻至- 2 0 t且過濾除去DCU (1，3 —二環己基脲）。濾液真空 濃縮且殘餘物溶在乙酸乙酯中。此溶液順序地以5 %碳酸 氫鈉溶液，3%檸檬酸水溶液，水及鹽水洗，在硫酸鈉上 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉著在矽石上之層析術（洗提劑 :庚烷/乙酸乙酯 4/1 v/v)純化以產生N—(
Cbz) - 1 — Piq - Pro - OtBu (634 毫克 )° TLC : Rf=〇 · 90，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 63/20/6/11 v/v/v/v，在矽石上
(b) N -（Cbz) - 1 — Piq - Pro - 0H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在室溫下，N— (Cbz) — 1 — P i q-P r 〇 — 0 — t— Bu (600毫克）在二氯甲烷（1毫升），三 氟乙酸（3毫升），苯甲醚（0.15毫升）之混合物中 攪拌1小時。反應混合物在低溫下真空濃縮且殘餘物溶在 P Η 9 · 5之水中。水相以乙醚洗，在此之後，水層以 2Μ氫氯酸溶液酸化成ρΗ2 . 5。水層以乙酸乙酯萃取 且有機相以鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮以產生Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ _ 523513 A7 B7 五、發明説明（48 ) —(Cbz) —1 一 Pi Q — Pro-OH (588 毫克 )° TLC : Rf=0 · 54，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 60/3/1/2 v/v/v/v，在矽石上。
(C) 1 一 Piq — Pro - PpaW〔COCO〕— OH 依實例1中所述之程序進行N— (Cbz) - 1 一 p i q — OH 及 H—Ppa — （Boc) Ψ 〔 CHOHCO〕間之DCC I/HOBT偶合，皂化， Dess-Martin氧化，去保護及純化。標題化合物離析成一 非對映異構物之混合物。
RtCLC) =19 · 8 及 20 · 31 分鐘，20% A/80%B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例1 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η - D - Phe — Pro-PpaW〔COCO〕一 OH 依實例1中所述之類似程序製備B o c — D_P h e 一 P r o — OH。依實例1中所述之程序進行B o c—D -Phe — Pro-OH 及 H - Ppa (Βοο)Ψ〔 CHOHCO〕一 OMe . HC 又間 DCC I/HOB t 偶合，Dess-Martin氧化，去保護及純化，以得到一非對 映異構物混合物。 -51 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 -----------—_ 五、發明説明（49 ) R^CLC) =16 · 24 及 16 · 90 分鐘，20 至 20%A/20%B/60%C，於 4 〇分鐘內。 實例1 5 3 ’ 3 — 二苯基丙醯基一Pro — PpaW〔COCO〕 一 〇 Η 依實例1中所述之類似程序，製備3，3 -二苯基丙 醯基〜Pro — 0Η。依實例1中所述之程序進行3，3 —二苯基丙醯基一Pro-0H及H—Ppa (Boc) Ψ 〔CHOHCO〕一OMe .HCj?間之 DCCI/ Η 0 B t偶合，音化，Dess-Martin氧化，去保護且純化 以得到一非對映異構物混合物。 R±(LC) =36 · 60 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例1 6 H - (N-Me) - D - Cha - Pro — PpaW〔 COCO) - 0 Η (a) Boc - D - Cha - OMe
Boc — D — Cha — OH (20克）溶在二氯甲烷 /甲醇 9/1 v/v (400毫升）中。添加2—（ 1 Η 一苯並二嗤一 1 一基）一 1 ，1 ’ 3 ’ 3 —四甲基腺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -52 - 523513 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 鏺四氟硼酸鹽（2 2 · 7克）且溶液添加三乙胺（1 0毫 升）調至PH8。反應混合物在室溫下攪拌1 6小時。混 合物順序地以冷的1 N氫氯酸溶液，水，5%碳酸氫鈉及 水洗，且在硫酸鈉上乾燥。濾液被蒸發且殘餘物在矽膠上 以作爲洗提劑之乙酸乙酯/庚烷 2/3 v/v洗提而 層析。含有Boc—D-Cha—OMe之部分被收集且 蒸發。產量：19.38。 TLC : Rf = 〇 · 90，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 3/1 v / v。 (b) Boc —（N — Me) — D - Cha - OMe 在氮氣氛下，Boc-D-Cha—OMe ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 9 · 35克）溶在200毫升乾的N，N —二甲基甲醯 胺中。添加甲基碘（4 · 22毫升）且混合物冷卻至0°C 。添加2 · 71克氫化鈉（60%懸濁液，於油中）且反 應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物被部分濃縮，添加 乙酸乙酯有機層以0 · 1M氫氯酸，水，5%碳酸氫鈉溶 液及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且濃縮。產量：21.07 克。 TLC : Rf = 0 · 55，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 3/7 v / v 〇 (c) Η — (N— Me) —D — Cha — Pr 〇 - Ppa Ψ〔 C 0 C 0〕一 Ο Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ 523513 A7 B7 五、發明説明（51 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例1中所述之類似程序製備B 〇 c -（N - Me )一 D — Cha — P r 〇 — OH。依實例1中所述之程序 進行 Boc — (N - Me) - D-Cha— Pro - 0H 及 Η — PpaW 〔CHOHCO〕一 OMe · HCj?間之 D C C I / HOB t 偶合，島化，Dess-Martin氧化，去 保護及純化。標題化合物離析成一非對映異構物混合物。
RtCLC) =23 · 14 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例1 7 Η — （N-Me) — D — Che — Pro — PpaW〔 C 0 C Ο〕一 Ο Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依實例1中所述之類似程序製備Β ο c -（Ν - Me )一 D — Ph e - P r o— OH。依實例1中所述之程序 進行 Bo c— (N— Me) — D — Phe - P r ο— OH 及 H—Ppa (Boc〕Ψ 〔CHOHCO〕一 OMe · HC5 間之 DCC I/HOB t 偶合，皂化，Dess-Mar tin氧化，去保護及純化，以產生非對映異構物混合物 形式之標題化合物。
RtCLC) =16 · 26/16 · 90 分鐘，20 %A/80%B 至 20%A/20%B/60%C，於 4 0分鐘內。 實例1 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 54 _ 523513 A7 B7 五、發明説明（52 ) 乙基 SO2— D — Cha — P r 〇 — PpaW〔COCO 〕一 Ο Η Β o c—D — Ch a — P r 〇 — OPp c=苯乙醯基酯） 依實例1中所述之類似程序，使用B 〇 c - D —
Ch a - 0H 及 Η - P r o — OPp c 製備 Β 〇 c - D -
Cha — Pro — OPac 。 TLC :Rf=〇 · 5 ，二氯甲烷 / 甲醇 95/5 v / v，在砂石上。 (a)乙基 S02— D — Cha — P r 〇 — OPa c
Boc—D - Cha - Pro - OPac (3 · 8 克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )溶在TFA/二氯甲烷 1/1 v/v(25毫升） 中且在室溫下攪拌3 0分鐘。反應混合物真空蒸發。粗製 之胺溶在二氯甲烷（5 0毫升）中且在一 7 8 °C下添加乙 磺醯氯（08.毫升）。添加三乙胺以在反應期間保持 pH在8。混合物在0°C下攪拌3小時，在此之後，添加 水（25毫升）。在室溫下另外攪拌30分鐘之後，反應 混合物真空濃縮。殘餘物溶在乙醚中且以1 N氫氯酸溶液 ，水，5%碳酸氫鈉溶液及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥，過 濾且真空蒸發。粗製物質以甲醇來精製，會產生乙基 S02 - D — Cha - Pro - OPac (3 · 0 克）。 丁1^(：:11£=〇.6，二氯甲烷/甲醇 95/5 v / v，在矽石上。 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 一 ςς _ 523513 A7 B7 五、發明説明（53 ) (b) 乙基 S02— D — Cha — Pr o—OH 在乙基 S02— D — Cha — P r 〇 — OPa c ( 1 0克）之四氫呋喃（2 5 0毫升）溶液中添加1M四丁 基銨氟化物的四氫呋喃（8 4毫升）溶液。反應混合物在 室溫下攪拌3 0分鐘且倒入水中（1升）。水溶液以乙酸 乙酯萃取。經結合之有機層順序地以1 N氫氯酸溶液及水 洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘餘物由乙酸乙酯/二 異丙醚中結晶純化以產生乙基S 02—D — C h a —
Pro - ΟΗ(6·0 克）。 TLC : Rf=〇 · 2，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水 163/20/6/11 v/v/v/v，在砂石上 〇 (c) 乙基 S02-D — Cha — Pr 〇 — PpaW 〔 COCO) - Ο Η 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例1中所述之程序進乙基S02— D — C h a — Pro — OH 及 Η — Ppa (Boc)W〔CHOHCO 〕一OMe .HCj?間之 DCCI/HOBt 偶合，皂化 ，Dess-Martin氧化，去保護及純化，以產生一非對映異 構物混合物形式之標題化合物。
Rt(LC) =35 · 90 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 實例1 9 N-Me-D—Cha—Azt-Ppa (2-_嗤基） (a) H-Az t—OBzj? .HCj^ N - Bo c—Az t - OH (4 · 60 克）溶在二氯 甲烷（50毫升）中且以苄醇（2.47克），2—（ 1H —苯並三唑一 1 一基）一 1 ，1 ，3，3 —四甲基脲 四氟硼酸鹽（7 · 40克）及三乙胺（6 · 3毫升）處理 且在室溫下攪拌1時。反應混合物以1 N氫氯酸稀釋，在 此之後，有機相被分離，以水，5%碳酸氫鈉及鹽水洗。 過濾，接著真空蒸發會提供粗製產物，其藉著矽膠層析術 ，在庚烷/乙酸乙酯 3/1 v/v中純化以得到N — Boc — Az t—OBzj? (6 · 0克）。隨後在室溫下 ，在3M氫氯酸之二噁烷溶液（6 0毫升）中去除B 〇 c 保護基歷1小時，則在蒸發至乾後，提供所要產物（ 5 · 2 6 克）。 TLC : Rf=〇 · 50，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 63/20/6/11 v/v/v/v。
(b) Boc — (N — Me) — D — Cha — Az t — OH 依實例1中供二肽合成之方法，偶合1 · 5克Boc 一（N— Me) - D — Cha — OH (參見實例 58)及 1 · 5 克 Η — Az t — OBzj? .HC^ 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 ___B7 五、發明説明（59 ) 3 ，3 —二苯基丙醯基一 Pro — PpaW〔COCO〕 一 0 M e 依實例1中所述之類似程序製備3，3 -二苯基丙醯 基一 Pro — 0H。依實例1中所述之程序進行3，3 -二苯基丙醯基一 Pr o - 0H 及 H — Ppa (Boc) Ψ 〔CHOHCO〕一 OMe . HCj?間之 DCC 1/ 110 8 1偶合，〇633-1^1'1:丨11氧化，去保護及純化以產生 非對映異構物混合物形式之標題化合物。
Rt(LC) =21 · 7 分鐘，20%A/60%B /20%C 至 20%A/80%C，於 30 分鐘內。 實例2 2 乙基 S02—D-Cha — Pro-PpaW 〔COCO 〕一 0 M e 乙基S02— D — Cha — P r o — OH述於實例 1 8中。依實例1中所述之程序進行乙基S02-D — Cha — Pro - 0H 及 Η - Ppa (Boc)W〔 CH0HC0〕一 OMe · HCJ2 間之 DCC 1/ Η 0 B t偶合，Dess-Martin氧化，去保護及純化，以得 到非對映異構物混合物形式之標題化合物。
RtCLC) =39 .06 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例2 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 B7_ 五、發明説明（6〇 ) HOOC - CH2 - Cha - P r 〇 - PpaW〔 COCO〕一 OMe N —（特丁氧羰基甲基）一N — Boc — D — Cha 一 P r 〇 — OH述於實例1中。依實例1中所述之程序， 進行N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D_ Cha 一 Pro-OH 及 Η — Ppa (Boc)W〔 CHOHCO〕OMe .HCj?間之 DCCI/HOBt 偶合，Dess-Martin氧化’去保護及純化以得到非對映異 構物混合物。 R±(LC) =25 · 75 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例2 4 乙基 S02— D — Cha — Pr o-PpaW〔COCO 〕一 Ο E t 依實例1 8中所述之類似程序製備乙基S02_D -Cha — Pro - OH〇 (a) Cbz-PpaW [CHOHCO] ~OEt 在- 20°C 下，Cbz - Ppa (Boc) Ψ〔 CHOHCO〕一 OMe (1克）於50毫升3M氯化氫 /乙醇中所成之溶液被攪拌4小時，同時提升溫度至室溫 。混合物真空蒸發，產生0·9克油狀標題化合物。 TLC : Rf = 〇 · 8 5 ，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 63 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 辱 523513 A7 __B7_ 五、發明説明（61 ) 乙酸/水 63/20/6/11 v/v/v/v。 (b ) Cbz - Ppa (Boc)¥〔CHOHCO〕一 Ο Ε t 0 · 9 克 Cbz — PpaW 〔CHOHCO〕一 OE t及0 · 5 5克二碳酸二特丁酯之1 0毫升N，N — 二甲基甲醯胺溶液的pH藉添加三乙胺調至pH8 · 5。 混合物在室溫下攪拌1小時，倒入水中且以乙酸乙酯萃取 。經結合萃取液以1M氫氯酸，水，5%碳酸氫鈉溶液及 水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空蒸發，產生0·99克油狀 標題化合物。 TLC ·· Rf = 〇 · 60，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 1/1 v / v。 (c)乙基 S02— D — Cha — PpaW 〔COCO〕 ~ Ο E t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例 2 (q)氫化 Cbz-Ppa (Boc) Ψ〔 CHOHCO〕一 OEt 以得到 H-Ppa (Boc) W 〔CHOHCO〕一OEt .HC又。依實例1中所述之 程序，進行乙基S〇2— D - Ch s—P r 〇 — OH及Η 一 Ppa (Boc)W〔CHOHCO〕一 OEt · 11<：艾間0(：<：1/11081偶合，〇6331&1*1^11氧化， 去保護且純化，以產生非對映異構物混合物形式之標題化 合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -64 - 523513 A7 _ B7 五、發明説明（62 )
Rt(LC) =41 · 58 分鐘，20%A/80% B至20%A/20%B/60%C ’ 於 40 分鐘內。 實例2 5 H〇〇c — CH2— D — Cha-Pro - PpaW〔 C 0 C Ο〕一 〇 E t N —（特丁氧鑛基甲基）一 N_Boc — D_Cha 一 P r 〇 — OH描述於實例1中。依實例1中述之程序進 行N -（特丁氧羰基甲基）-N - Boc - D — Cha — Pro — OH 及 Η — Ppa (Boc)W〔CHOHCO 〕一OEt .HC 义間 DCCI/HOBt 偶合，Dess-Mar tin氧化，去保護及純化以產生非對映異構物混合物形 式之檫題化合物。
Rt(LC) =28 · 20 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例2 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基 S02— D-Phe — Pro — PpaW 〔COCO 〕一 Ο E t 依實例1 8中所述類似程序製備乙基S02— D — P h e — P r 〇 — OH。依實例1中所述之程序進行乙基 S02—D — Phe — Pro — OH 及 H— Ppa ( Boc) Ψ 〔CHOHCO〕一 OEt .HCj?間之 D C C I / Η 0 B t偶合，Dess-Martin氧化，去保護及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 - 523513 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（63) 純化以得到一非對映異構物混合物。 R±(LC) = 34 · 89 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例2 7 乙基 S〇2—D — Cha — Pro — Ppa (Eoc)¥ 〔COCO〕一OEt (Eoc=乙氧羰基） (a) 乙基 S02— D — Cha — Pr o — PpaW 〔 CHOHCO] - OEt 依實例2 4中所述之類似程序，製備乙基S 02- D 一 Cha - Pro — Ppa (Boc) Ψ [CHOHCO 〕一 OEt。羥基乙基酯（200毫克）在室溫下用三氟 乙酸/二氯甲烷 1/1處理1小時，產生2 1 0毫克標 題化合物。 TLC : Rf=0 · 85，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 63/20/6/11 v/v/v/v。 (b) 乙基 S〇2— D — Cha — Pro — Ppa ( Eoc)W〔 CHOHCO〕 一 OEt 2 1 0 毫克乙基 S02— D-Cha — P r 〇 — PpaW 〔CHOHCO〕一 OEt 及 43 · 6// 1 氯甲 酸乙_之1 0毫升N，N—二甲基甲醯胺溶液的pH藉添 加三乙胺調至8 · 5。混合物在室溫下攪拌1小時，倒入 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 66 - 523513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64) 水中及以乙酸乙酯萃取。經結合之萃取以1 Μ氫氯酸，水 ’ 5 %碳酸氫鈉溶液及水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空蒸發 ，產生2 2 0毫克油狀的標題化合物。 TLC : Rf = 0 · 50，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 463/20/6/11 v/v/v/v。 (c)乙基 S〇2— D — Cha — Ppa (Eoc) Ψ 〔 COCO) — OE t 依實例1中所述之程序進行Dess-Martin氧化及純化 ，以產生非對映異構物混合物形式之標題化合物。
Rt(LC) =13 · 95 分鐘，70%A/30% C至30%B/70%C，於40分鐘內。 實例2 8 乙基 S02— D — Cha — N-環戊基一 G 1 y-S — Ppa -（2 唑基） (a)乙基S02—D—Cha—N—環戊基一G1γ- ο Η 依實例1中所述之二肽的合成，使Β o c — D — Cha — OH (2 · 65 克）與 N -環戊基一 G1 y — OMe .HCj?(參見實例2)偶合，以在矽膠純化後得 到 N — Β 〇 c — D — Ch a—N —環戊基一 G 1 y — 0M e (3 · 5克）。隨後在TFA /二氯甲烷 1/1 v 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 一 67 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 523513 A7 B7 五、發明説明（65 ) /v (38毫升）中除去Boc保護基，接著如實例18 中所述乙基磺醯化以提供乙基S 〇2— D — C h a — N — 環戊基一Gly-OMe (1·4克）。依實例2中所述 之程序進行甲基酯之水解，以產生乙基S 02 - D -Cha—N -環戊基一 G 1 y - 0。 丁匕（：：1^!=0.2，矽膠，二氯甲烷/甲醇 9 / 1 ， v / v 〇 (b ) (2S) - 2 -疊氮基一 3 -（哌啶 一 4 一基）一 丙酸 3 · 7 克（2S) -2 -疊氮基一 3 -〔1一（特丁 氧羰基）哌啶一 4 一基）一丙酸（實例1 2 ( e ))以 3 0毫升3 0M氫氯酸之乙酸乙酯溶液處理。混合物在室 溫下攪拌30分鐘，真空蒸發以得到3·0克結晶固體。 TLC ·· Rf=0 · 35,於乙酸乙酯/吡啶/乙酸 /水 63/20/6/1 1 v/v/v/v，於矽石 •(c) (2S) — 2 — 疊氮基一 3 —〔1—〔（2 —三甲 基甲矽烷基）乙氧羰基〕哌啶一 4 一基〕一丙酸 3 · 0克（2S) — 2 -疊氮基一 3 -（哌啶一 4 一 基）一丙酸及1 一〔 2 —（三甲基甲矽烷基）乙氧羰基氧 基〕D比略院一 2，5 -二酮（TeocOsu，參考： Synthesis，1987，346)之混合物的pH以三乙胺調至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -68 - 523513 A7 B7 五、發明説明（66 ) PH8 · 5。反應混合物在室溫下攪拌3 0分鐘，倒入水 中且以乙酸乙酯萃取。經結合之萃取液以1 N氫氯酸，水 ，5 %碳酸氫鈉及水洗且在硫酸鈉上乾燥。真空蒸發得到 油狀之4 · 9 3克所要化合物。 TLC : Rf=〇 · 85，於乙酸乙酯/吡啶/乙酸 /水 63/20/6/11 v/v/v/v中，在砂 石上。 (d ) ( 2 S ) — N —甲基一 N —甲氧基一 2 —疊氮基一 3 —〔 1 一〔 （2 —三甲基甲矽烷基）乙氧羰基〕 (呢陡一4一基）一丙酿胺 依實例1 2 ( f )中所述之類似方式，使用（2 S) 一 2 —疊氮基一 3 —〔 1一〔 （2 —三甲基甲矽烷基）乙 氧羰基〕哌啶一 4 一基〕丙酸製備（2S) — N —甲基一 N —甲氧基一 2 —疊氮基一 3 —〔1 一〔 （ 2 —三甲基甲 矽烷基）乙氧羰基〕哌啶一 4 一基〕丙醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 TLC : Rf=〇 · 85，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 63/20/6/1 1 v/v/v/v。 (e) Η - S-Ppa (Teoc) - N (Me) OMe 氫氣通過4 · 9克（2 S) — N —甲基一 N —甲氧基 一 2 —疊氮基一 3 —〔 1 一〔 （2 —三甲基甲矽烷基）乙 氧羰基〕哌啶一 4 一基〕一丙醯胺及〇 · 5克Pd/c ( 1 0%)於1 00毫升四氫呋喃及1 3 · 3毫升IN氫氯 一 69 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（67 ) 酸中所成之混合物中直至所有起始物質已消失。觸媒濾出 且真空除去溶劑以產生5·7克所要控制。 TLC : Rf = 〇 · 9，於乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 63/20/6/11 v/v/v/v中，在砂石 上。 (f) Boc — S — Ppa (Teoc) - N(Me) Ο M e 镛 4 · 7 克 H—S - Ppa (Teoc) - Ν (Me) OMe及2 · 8克二碳酸二特丁酯之溶液的pH以三乙胺 調至PH8 · 5。混合物在室溫下攪拌1小時，倒入水中 且以乙酸乙酯萃取。經結合之有機層以1 N氫氯酸，水， 5 %碳酸氫鈉及水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空蒸發以產生 5.2克油狀之所要化合物。 TLC : Rf=〇 · 85，於乙酸乙酯/吡啶/乙酸 /水 63/20/6/11 v/v/v/v中，於矽 石上。 在不對稱堆積塔Chir 11 250x4 · 6上，於己烷 /乙醇 9/1 v/v中之不對稱HPLC會給予91 % e e 。 (g) Boc — S — Ppa (Teoc) - (2 - _唑基 ) 在一 78°C，氮氣下，在31 · 7毫升1 · 05Mn 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 523513 A7 B7 五、發明説明（68) 一 BuL i之醚溶液中添加5 · 46毫升2 —溴_唑。所 得經預冷的黃色溶液（2 · 5當量）經由一 cannula在― 78°C，氮氣氛下添加至Boc - S — Ppa (Teoc )N (Me) OMe之4 6毫升乾的四氫呋喃溶液中。反 應混合物在一 7 8 °C，氮氣氛下攪拌3 0分鐘，倒入5% 碳酸氫鈉且以乙酸乙酯萃取。經結合之有機層以水洗，在 硫酸鈉上乾燥且真空蒸發以得到5 · 0克油狀殘餘物。在 庚烷/乙酸乙酯 7/3 v/v中，於矽石上之快速層 析術會產生1 · 7克標題化合物。 TLC : Rf=〇 · 75，於庚烷/乙酸乙酯 7/ 3 v/v中，在矽石上。 〔a〕D=+31.9° (C = 〇.4 5，MCHC^3 中）。 (11)11一8 — ?03(丁6〇〇)-（2-_唑基）· T s 0 Η 在 1 · 54 克 Boc - S — Ppa (Teoc) —（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 唑基）之14 · 2毫升乾醚溶液中添加0 . 96克 對甲苯磺酸單水合物之2.8毫升乾乙醇溶液。溶液在 3 0 °C下保持1小時且除去醚。所得固體以乾醚洗且得到 1.5克固體狀之標題化合物。 (1)乙基302—0 —（：113—1^一環戊基一0 17 — 卩03-(2-_唑基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 ____B7 _ 五、發明説明（69 ) 依實例4 8中所述之方法，乙基S02—D — C h a —N - 環戊基一 G 1 y - OH (3 9 5 毫克）與 H— S-Ppa(Teoc)-(2 — _唑基）.TsOH 之偶合 會提供4 0 0毫克經完全保護之三肽。除去T e o c基（ 參見實例4 8 )以得到3 0 0毫克粗製之乙基S02— D 一 Cha—N—環戊基- Gly - S — Ppa -（2-_ 唑基）.TFA。此鹽（150毫克）藉HPLC純化以 產生11 2毫克之標題化合物。
RtCLC) = 32 . 06 分鐘，20%A，60% B及20%C至l〇〇%C，於40分鐘內。 實例2 9 乙基 S〇2— D — Cha — N —環戊基一 G 1 y — S — Ppa(Eoc)—(2-_唑基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基S02—D—Cha—N—環戊基一G1y-S 一 Ppa-(2—_唑基）.TFA(150 毫克）（實 例2 8)溶在N，N —二甲基甲醯胺（1 00毫升）中且 在pH約8 . 5下（三乙胺）以氯甲酸乙酯處理且在室溫 下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯（1 〇 〇毫升）稀 釋，以1N氫氯酸，水，5%碳酸氫鈉及水洗。有機相在 硫酸鈉上乾燥，過濾且蒸發至乾以產生乙基S 02-D_ Cha — N —環戊基一 Gly — S — Ppa (E〇c)— (2 - _唑基）（100毫克）。 TLC : Rf = 0 · 4 5 ，矽石，二氯甲烷/甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） _ 79 — 523513 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（)9/1 v / v 〇 實例3 0 HOOC-CH2— D — Cha-Pro — PpaW〔 COCO] — NH2 (a) N —（特丁氧鐵基甲基）一 N — Bo c — D — Cha — Pro - Ppa (Boc)¥〔 CHOHCO〕一 OH N —(特丁氧鑛基甲基）一N — Boc — D — Cha 一 P r o - OH描述於實例1中。依實例1中所述之程序 ，進行N —（特丁氧羰基甲基）—N_Bo c — D — Cha - Pro-OH 及 H-Ppa (Boc)W〔 CHOHCO〕一 OMe · HCj?間之 DCC 1/ HOBt偶合及皂化。 TLC : Rf = 0 . 80，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 63/20/6/11 v/v/v/v。 (b) N —（特丁氧鐵基甲基）一 N — Bo c — D — Cha - Pro - Ppa (Boc)W〔 CHOHCO〕一 NH2 N —(特丁氧鐵基甲基）一 N — Boc—D — Cha 一 Pro-Ppa (Boc) Ψ (CHOHCO) - OH (40 0毫克）溶在N，N —二甲基甲醯胺中（1 2毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 B7 五、發明説明（71 ) )。此溶液在冰水浴中冷卻且隨後添加91.3毫克 H0BT，91 · 3从1 N —甲基嗎啉，50· 5毫克 氯化銨及102毫克EDCI。反應混合物在室溫下攪拌 1 6小時。混合物倒入1M氫氯酸中且以乙酸乙酯萃取。 經結合之萃取液以水，5%碳酸氫鈉溶液，水洗，在硫酸 鈉上乾燥且真空蒸發以產生4 0 0毫克標題化合物。 TLC : Rf=〇 · 25，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 63/20/6/11 v/v/v/v。 (C ) Η Ο 0 C 一 C Η 2 一 D - Cha - Ργ 〇 - Ppa Ψ〔coco〕一 nh2 依實例1中所述之程序，進行Dess-Mart in氧化，去 保護及純化。產量：94.2毫克非對映異構物混合物形 式之標題化合物。 尺1：(1^(：)=22.9 7 分鐘，20%八/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例3 1 HOOC - CH2-D - Cha - Pro-PpaW〔 COCO〕一 NHMe 依實例3 0，使用甲胺製備N —（特丁氧羰基甲基） -N — Boc — D — Cha — Pro-Ppa (Boc) Ψ〔CHOHCO〕— NHMe。依實例1中所述之程序 ，進行Dess-Martin氧化，去保護及純化，以給予非對映 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -74 - 523513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（72 ) 異構物混合物形式之標題化合物。
Rt(LC) = 24 · 22 及 24 · 99 分鐘，20 %A/80%B 至 20%A/20%B/60%C，於 4 0分鐘內。 實例3 2 HOOC — CH2 - D - Cha — P r 〇 - PpaW〔 COCO〕一（1 一吖丁啶） 依實例30，使用吖丁啶· HCj?製備N —（特丁氧 鐵基甲基）一N — Bo c — D — Cha — P r 〇 — Pp a (Boc)W〔CHOHCO〕一（1 一 吖丁啶）。依實 例1中所述之程序進行Dess-Martin氧化，去保護及純化 ，以給予一非對映異構物混合物。
Rt(LC) = 28 · 05 及 28 · 34 分鐘，20 %A/80%B 至 20%A/20%B/60%C ’ 於 4 0分鐘內。 實例3 3 H00C — CH2 - D - Cha - Pro-PpaW〔 COCO〕一（NH -（ch2)2-苯基） 依實例30，使用2 —（苯基）乙胺製備N —（特丁 氧鐵基甲基）一 N — Bo c—D — Cha — P r 〇 — P p a (B〇c)W〔CHOHCO〕一（N -（CH2 )2 一苯基）。依實例1中所述之程序進行Dess-Martin 本紙張尺度適用中國國家標準（cns )M規格（210x297公釐） -75 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 523513 A7 _B7 _ 五、發明説明（73 ) 氧化，去保護及純化以給予非對映異構物混合物形式之標 題化合物。 在 R±(LC) = 38 · 82 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C ’ 於 40 分鐘內。 實例3 4 HOOC - CH2-D - Cha-Pro - PpaW〔 COCO〕—（NH - CH2苯基） 依實例3 0，使用苄胺製備N -（特丁氧鐵基甲基） 一 N - Boc-D - Cha-Pro — Ppa (Boc) Ψ〔CHOHCO〕一（NH —（CH2苯基）。依實例 1中所述之程序，進行Dess-Martin氧化’去保護及純化 以產生非對映異構物混合物形式之標題化合物。
Rt(LC) = 36 · 46 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例3 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基 S02— D — Cha — Pro — Ppa¥ 〔COCO 〕-Ν Η 2 乙基802—〇 —（：]13 — ？1^〇 — 011描述於實例 1 8中。依實例3 0中所述之程序進行乙基S02—D — Cha - Pro — 0H 及 Η - Ppa (Βοο)Ψ〔 CHOHCO〕一 OMe · HCj?間之 DCC 1/ HOB t偶合。依實例1中所述之程序進行Dess-Martin 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7β 523513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7五、發明説明（74 ) 氧化，去保護及純化以給予一非對映異構物混合物。 R±(LC) = 36 · 70 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例3 6 乙基 S02-D — Cha — Pr o — PpaW〔COCO 〕一（N Η - C Η 2苯基） 如實例1 8中所述製備乙基S02— D_Ch a — P r 〇 — OH。依實例3 0中所述之程序進行乙基S02 —D-Cha — Pro — OH 及 Η — Ppa (Boc)W 〔CH0HC0〕一 OMe .HCj?間之 DCCI/ HOB t偶合。依實例1中所述之程序，進行Dess-Mart -in氧化，去保護及純化，以給予非對映異構物混合物形式 的標題化合物。 111:(1(：)=28.7 6及29.1分鐘，20% A/60%B/20%C 至 20%A/80%C，於 30 分鐘內。 實例3 7 . 乙基 S02— D — Cha — Pro — PpaW〔COCO 〕一 N M e 2 依實例1 8中所述者製備乙基S02_D — C h a — P r o — OH。依實例3 0中所述之程序進行乙基S02 —D 一 Ch a - Pro - OH 及 Η - P p a (B o c ) Ψ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77 - 523513 A7 ____B7____ 五、發明説明（75 ) 〔CHOHCO〕一 OMe · HCj?間之 DCC 1/ HOB t偶合，皂化及與二甲胺之EDC I偶合。依實例 1中所述之程序進行Dess-Martin氧化，去保護及純化’ 以給予非對映異構物形式之標題化合物。 A : Rt(LC) =41 · 96 分鐘，20%A/ 80%B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘 內。 B : RtCLC) = 43 . 49 分鐘，20%A/ 80%B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘 內。 實例3 8 乙基 S02—D — Phe — Pr 〇 — PpaW〔COCO ]-Ν Η 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實例18中所述之類似程序製備乙基S02—D— Ch a — P r 〇 — OH。依實例3 0中所述程序進行乙基 S〇2— D - Phe — Pro - OH 及 H—Ppa ( Boc) Ψ 〔CHOHCO〕一OMe .HC 芡間之 DCC I/HOB t偶合，皂化及與氯化銨之EDC I偶 合。依實例1中所述之程序進行Dess-Mar tin氧化，去保 護及純化，以給予非對映異構物混合物形式之標題化合物 〇
Rt(LC) =28 · 81 及 29 · 25 分鐘，20 %A/80%B 至 20%A/20%B/60%C，於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） _ 7R _ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 523513 A7 ___B7 五、發明説明（76 ) 4 0分鐘內。 實例3 9 H〇〇C - CH2- P - C 又一 D - Phe - P r 〇-PpaW〔COCO〕一 NH2 如實例5中所述者製備N —（特丁氧羰基甲基）一 n -Bo c — p-C 芡一 D — Phe — p r 〇 — oh。依實 例3 0中所述之程序進行N —（特丁氧羰基甲基）一 n -B 〇 c — p — Cj? — D — Ph e — P r o—OH 及 H — Ppa (Boc) Ψ [CHOHCO] - OMe .HCj? 間之DCC I/HOB t偶合，皂化及與氯化銨之 EDC I偶合。依實例1中所述之程序進行Dess-Mart in 氧化，去保護及純化以給予非對映異構物混合物形式之標 題化合物。 尺^：(1^(：)=23.3 5分鐘，20%八/80% B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘內。 實例4 0 HOOC — CH2— p — C5 - D — Phe — P r 〇 — PpaW〔COCO〕一（NH—CH2苯基） 如實例5中所述者製備N —（特丁氧羰基甲基）一 N 一 Bo c — p — C 芡一 D — Phe — P r 〇 — OH。依實 例3 0中所述之程序進行N —（特丁氧羰基甲基）一 N -B 〇 c — p — Cj? 一 D — Phe — P r ο— OH 及 Η — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -79 - 523513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（77)
Ppa (Boc)W〔CHOHCO〕一 OMe .HC5 間之DCC I/HOB t偶合，皂化及與苄胺之EDC I 偶合。依實例1中所述之程序進行Dess-Mar tin氧化，去 保護及純化，以給予二非對映異構物。 A : Rt(LC) =19 · 29 分鐘，20%A/ 60%B20%C 至 20%A/80%C，於 30 分鐘內 〇 B : Rt(LC) = 37 · 61 分鐘，20%A/ 80%B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘 內。 實例4 1 〔1 一酮基一 2 —〔3 —（苯基甲基磺醯胺基）一 2 —酮 基一 2H —吡啶 一1 一基〕乙基〕一 PpaW〔COCO 〕—（NH—CH2苯基） (a) 〔3 —（苯基甲基磺醯胺基）一 2 -酮基一 2H — 吡啶一 1 一基〕乙酸 (3 -胺基一 2 —丽基一 2 Η - Bit B定—1 一基）乙酸 乙酯描述於 J. Med. Chem., 1 9 9 6, 37 3 0 9 0- 3 0 9 9 中。隨 後依實例12進行磺醯化及皂化。 TLC ·· Rf=〇 · 4，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/乙 酸 / 水 63/2 0/ 6/11 v/v/v/v。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 523513 A7 _B7_ 五、發明説明（79 ) B/20%C 至 20%A/80%C，於 30 分鐘內。 實例4 3 HOOC — CH2— D — Cha — Pro — Ppa - (2 一苯並_唑基） (a) Boc — Ppa (Cbz) — OMe 依實例1 (m)中所述類似程序，由Boc — Ppa (Cbz)-OH製備Boc-Ppa (Cbz)— OMe。 (b) Boc -Ppa (Cbz) -（2 -苯並_唑基） 在冷而經攪拌之η — B u L i之正己烷的溶液中逐滴 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 添加苯並_唑（6 7 5毫克）之四氫呋喃（2 5毫升）溶 液。溶液在30 °C下攪拌1 5分鐘，在此之後，緩慢地添 加至在 一 40 °C 下 Boc - Ppa (Cbz) - OMe ( 1 ·0克）之乾四氫呋喃（25毫升）溶液中。混合物在 一 2 0°C下攪拌2小時，而後添加5%碳酸氫鈉水溶液。 使混合物加溫至室溫且分離各層。水層以乙酸乙酯萃取。 經結合之有機層以水洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾且蒸發以 產生1 · 8 3克油。殘餘物藉著在矽石上之層析術（洗提 劑：庚烷/乙酸乙酯 1/2，v/v)純化以產生標題 化合物（230毫克）。 TLC : Rf=〇 · 35，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 -82 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 ____B7 ___ 五、發明説明（SO ) 1/2 v / v 〇 (c) N —（特丁氧羰基甲基）（Boc) — D — Cha -Pro - Ppa (Cbz) -（2 -苯並_唑基 ) 依實例45中所述之程序實例Boc—Ppa (
Cb z) -（2 -苯並_唑）之去保護及N -（特丁氧羰 基甲基）（Boc) — D- Cha — Pro — 0H 之偶合 。藉著在矽膠上以庚烷/乙酸乙酯 1/1 v/v至庚 院/乙酸乙醋 1/2 v/v之梯度洗提的層析術來純 化會產生2 0 0毫克之標題化合物。 TLC : Rf=〇 · 5 ，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 1 /2 v / v。 (d) HOOC — CH2 - D — Cha - P r 〇 - Ppa 一（2-苯並_唑基） 在室溫下，在6毫升三氟乙酸及0 · 6毫升硫化苯甲 醚之混合物中添加0 · 4 5克N —（特丁氧羰基甲基）（ Boc) — D — Cha — Pro — Ppa (Cbz) —（ 2-苯並«唑基）。在4小時後，反應混合物被濃縮且殘 餘物溶在水中。水層以乙醚洗且真空濃縮。粗製物質在一 使用20%A 80%B至20%A/35%B/45% C之梯度洗提系統之製備性Η P L C Deltapack C 1 8 1 5/zm 1 0 0A管柱上，以50毫升/分鐘之流速 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -83 - 523513 A7 B7 五、發明説明（81 ) 4 5分鐘期間被純化，以給予二非對映異構物形式之標題 化合物。 產量：197毫克，Ri：(LC) = 38 · 70分鐘 ，20%A/80%B 至 20%A/2 0%B/60%C ，於4 0分鐘內。 產量：151毫克，Rt(LC) = 41 · 75分鐘 ，20%A/80%B 至 20%A/20%B/60%C ，於4 0分鐘內。 實例4 4 HOOC - CH2-D - Cha - Pro-Ppa -（2 一 _唑基） (a) 1 —〔 〔2 —（三甲基甲矽烷基）乙氧基〕羰基〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 4 一〔2 -特丁氧羰基胺基）一 3 -羥基一 3 -(噁唑-2-基）丙基〕哌啶 在一 78°C，氮氣氛下，在3 · 03克Boc — Ppa (Teoc) N (Me) OMe (實例 48)之 5 0毫升二氯甲烷溶液中添加2 0毫升1 Μ二異丁基鋁氫 化物的己烷溶液。在1小時後，除去冷卻浴，立即添加 1 0 0毫升0 · 2 5Μ氫氯酸及另外的二氯甲烷，且在5 分鐘後過濾所得懸浮液。添加鹽水至濾液，有機層被分離 ，乾燥（硫酸鈉）且濃縮以給予2 · 3 6克油狀之Β 〇 c -Ppa (Teoc)— Η。。此醛（2 · 36 克）及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ -- 523513 A7 B7 五、發明説明（82) 1.86克2—（三甲基甲矽基）噁唑（Edwards，Ρ· D. ,Wolanin, D. J. ,Andisk D. W. , and Davis W. , J. Med. Chem· 38, 76 (1995))被混合且在 5 0 °C 下加熱 3 小時。而後使反應混合物冷卻至室溫且在3天後，反應混 合物被冷卻。殘餘物溶在1 0毫升四氫呋喃及1毫升1 N 氫氯酸中。在1小時後，在室溫下，添加乙酸乙酯及鹽水 且有機層被分離。水層以乙酸乙酯萃取3次且經結合之有 機層被乾燥（硫酸鈉）且濃縮。水解未完成且殘餘物再次 溶在1 0毫升四氫呋喃及1毫升1 N氫氯酸中。在1小時 後，在室溫下，添加乙酸乙酯及鹽水且有機層被分離。水 層以乙酸乙酯萃取3次且經結合之有機層被乾燥（硫酸鈉 )且濃縮。藉著在矽膠上以乙酸乙酯/庚烷 3/2 v /v洗提之層析術來純化以產生〇·70克標題化合物。 TLC : Rf=0 · 20，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 1/1 v / v 〇 (b)Boc—Ppa (Teoc)-(2-囉嗤基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在0 · 70克1 一〔2 —（三甲基甲矽烷基）乙氧基 〕羰基〕一 4 一（2 -（特丁氧羰基胺基）一 3 —羥基一 3 —（噁唑一 2 —基）丙基〕哌啶之1 0毫升二氯甲烷溶 液中添加0 · 6克Dess-Martin試劑。在1小時室溫攪拌 後，添加5 0毫升5%硫代硫酸鈉溶液且混合物在室溫下 攪拌4 5分鐘。有機層被分離，以水，5%碳酸氫鈉水溶 液及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且濃縮。藉著在矽膠上以庚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 Α7 Β7 五、發明説明（83 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 院 / 乙 酸 乙 酯 3 / 2 V 生 4 5 5 毫 克 標 題 化合物 〇 T L C ； R f = 0 • 5 / 1 V / V 〇 ( C ) N — ( 特 丁 氧 羰 基 甲 C h a 一 P r 0 — P 唑 基 ) 在 一 4 7 7 毫 克 B 0 C — 噁 唑 基 ) 於 1 2 毫 升 乙 醚 添 加 2 1 3 毫 克 對 甲 苯 磺 酸 除 去 0 油 狀 殘 餘 物 在 6 0 X 下 除 去 乙 醇 且 殘 餘 物 在 真 空 Ρ Ρ a ( T e 0 C ) 一 ( 2 0 • 2 9 克 N 一 ( 特 丁 氧 羰 C h a — P r 0 一 0 Η ( 描 N — 二 甲 基 甲 醯胺 溶 液 中 0 • 0 7 8 毫 升 氯 甲 酸 異 丁 二 異 丙 基 乙 胺 〇 在 3 0 分 鐘 Ρ P a ( T e 0 C ) 一 ( 2 Ν — 二 甲 基 甲 醯 胺 及 0 • 0 胺 中 所 成 之 溶 液 且 使 反 應 混 反 應 混 合 物 在減 壓 下 濃 縮 5 % 碳 酸 氫 鈉 溶 液 及 鹽 水 洗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） /v洗提之層析術來純化會產 ，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 1 基）一 N — Bo c — D — pa (Teoc) -（2 - 嚼 一 Ppa (Teoc) -（2 及2毫升乙醇中所成之溶液中 單水合物且醚在3 0°C減壓下 下加熱2 0分鐘，而後在減壓 中乾燥以產生0·5克Η— 一噁烷基）.TSOH。在一 塞甲基）一 Ν — Β 〇 c — D —述於實例1中）之1〇毫升Ν ，在氮氣氛，一 2 0°C下添加酯及0 · 208毫升Ν，N -後，添加0·25克Η— 一嚼嗤基）.TS0H於Ν， 5 0毫升Ν，Ν —二異丙基乙 合物加溫至室溫。在2小時後 。殘餘物溶在乙酸乙酯中，以 ’乾燥（硫酸鈉）且濃縮。藉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ -86 - 523513 A7 _____B7 _ 五、發明説明（84 ) 著在矽膠上以庚烷/乙酸乙酯 1/1 v/v至庚烷/ 乙酸乙酯 1/2 v/v之梯度洗提之層析術來純化會 產生2 0 0毫克標題化合物。 TLC : Rf=〇 · 5，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 1 / 2 v / v 〇 (D) HOOC — CH2 - C — Cha - P r 〇 - Pp a 一（2-嚼嗤基） 在0.20克N —（特丁氧羰基甲基）（Bo c) — D — Cha - Pro - Ppa (Teoc) -（2 -噁唑基） 之2毫升二氯甲烷溶液中添加2毫升三氟乙酸且在室溫下 攪拌。在4小時後，反應混合物被濃縮且在一使用2 0% A/80%B/0%C 至 20%A/5 l%B/2 9%C 之梯度洗提系統的製備性Η P L C Deltapack C 1 8 1 b a m 1 00A管柱上，以20毫升/分鐘之流速， 在4 0分鐘期間純化，以給予二非對映異構物形式的標題 化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 產量：49毫克，Rt(LC) =27 · 83分鐘， 20%A/80%B 至 20%A/20%B60%C，於 4 0分鐘內。 產量：46毫克，Rt(LC) = 30 · 04分鐘， 20%A/80%B 至 20%A/20%B/60%C， 於4 0分鐘內。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -87 - 523513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（85 ) 實例4 5 H〇〇c — CH2 - D-Cha-Pro-Ppa — (2 一 _唑基）
(a) Boc-Ppa(Cbz)-OH 70 克 H_Ppa — OH，39 · 85 克硫酸銅（ ϊ Ϊ )五水合物及1 4 7克苄氧羰基氧基丁二醯亞胺的溶 '液的P Η以2 N氫氧化鈉調至9。混合物在室溫下攪拌 1 6小時。收集沈澱物且充份以水洗。濾餅溶在二噁烷中 且ΡΗ以4Ν氫氧化鈉調至12·5且添加129克二碳 酸二特丁酯。混合物攪拌1 6小時。收集沈澱物且以二噁 院洗。濾液濃縮成小體積且pH調至2 · 5。殘餘物以乙 酸乙酯稀釋。有機層以水洗，在硫酸鈉上乾燥且蒸發至乾 以給予1 0 0克之油。 丁匕（：：尺{=〇.77，於二氯甲烷/甲醇 9/ 1 v/v中，在矽石上。 (b) Boc — Ppa(Cbz) - N(Me) ( 0 M e ) 在 22 · 5 克 Boc - Ppa (CBz) - OH 之 500毫升二氯甲烷溶液中添加7 · 54克N，0 —二甲 基羥基胺· HC5及24 · 75克TBTU。pH用三乙 胺調至PH8 · 5。混合物在室溫下攪拌2小時，而後以 1N氫氯酸，水，5%碳酸氫鈉溶液及水洗，在硫酸鈉上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 ----------B7 五、發明説明（86 ) 乾燥且真空蒸發以在由二異丙醚中結晶時產生15·4克 白色固體。 TLC : Rf=〇 · 5 ，於二氯甲烷/乙酸乙酯 8 /2 v/v中，在矽石上。 (c) Boc - Ppa (Cbz) —（2 - _嗤基） 在一冷的（一 78 °C)，經攪拌的η — BuLi ( 〇 · 11莫耳）的乙醚（100毫升）溶液中逐滴添加2 —溴_唑（18 · 2克，0 · 11莫耳）的乙醚（100 毫升）溶液。在溶液已在一 7 8 °C下攪拌3 0分鐘之後， 緩 地添加 Boc - Pps (Cbz) 一 N (Me)( 〇Me) (15克，0. 0 35莫耳）的乾四氫呋喃（ 3 0 0毫升）溶液。混合物在一 7 8 °C下攪拌1小時，而 後添加5%碳酸氫鈉水溶液。使混合物加溫至室溫且各層 分離。水層以乙酸乙酯萃取。經結合之有機層以水洗，在 硫酸鈉上乾燥，過濾且蒸發，以產生15·1克油。殘餘 物藉著在矽石上之層析術（洗提劑：二氯甲烷/甲醇 99/1 v/v)來純化以給予3·2克標題化合物。 TLC : Rf = 0. 45，矽膠，二氯甲烷/甲醇 9 5/5 v / v 〇 ((1)11一？公3(<：乜2)-（2-_唑基）.TFA 1\[ — 6〇。一？？3((：乜2)-（2-_唑基）（ 5 0 〇毫克）溶在1 〇毫升三氟乙酸/二氯甲烷 1/1 ------------0------1T------φ—r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89 - 523513 A7 B7 五、發明説明（87 ) v/v中且在室溫下攪拌1小時。粗製之胺在蒸發除去 溶劑後定量產生地離析成一油，且立即使用以製備N -（ 特丁氧鐵基甲基）—N — Bo c — D — Cha — P r 〇 — ?口3((：乜2)-（2-_唑基）。 TLC : Rf=0 . 40 ,矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 63/20/6/11 v/v/v/v。 (e) N —（特丁氧鐵基甲基）一 N_Boc — D —
Cha - Pro - Ppa (Cbz)-(2 - _ 嗤 基） 在一 15 °C，氮氣氛下，氯甲酸異丁酯（130从又 )添加至一經攪拌之N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc-D - Cha - Pro— 0H (490 毫克）及 N ，N—二異丙基乙胺（1 70从义）之乾N，N —二甲基 甲醯胺（1 2毫升）的溶液中。在1 5分鐘後，溶於乾N ，N—二甲基甲醯胺（10毫升）中之H — Ppa ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cb z) -（2 - _唑基）· TFA被逐滴添加至冷的經 混合酸酐溶液中，添加N，N -二異基乙胺保持pH在 8 · 5。反應混合物在一 1 5 °C下攪拌60分鐘。反應混 合物蒸發至乾。殘餘物溶在乙酸乙酯中且順序地以2 %檸 檬酸水溶液，水及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。 殘餘物藉著在矽石上之層析術（洗提劑：二氯甲烷/甲醇 99/1 v/v)而純化以產生470毫克之N—( 特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c - D — Cha — P r 〇 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（88 ) 卩？8 ((：乜2) —（2-_唑基）。 TLC : Rf=0 · 65 ，矽膠，二氯甲烷/甲醇 9 5/5 v / v 〇 (f ) HOOC — CH2— D — Cha — Pro — Ppa 一（2 - _唑基） 470毫克N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — 一 D - Cha - Pro — Ppa (Cbz) -（2—瞎嗤 基）於5毫升三氟乙酸及0 · 5毫升硫化苯甲醚中所成之 溶液在室溫下攪拌4小時。溶劑真空除去且殘餘物在一使 用 A: 20%，B ·· 70%; C: 10% 至 A: 20%; B : 20%; C : 60%梯度洗提系統的製備性HPLC (Delta-Pak C18-RP管柱上，以80毫升/分鐘之流 速在4 0分鐘期間內純化。 (A : 0 · 5M磷酸鹽緩衝劑ρΗ=2 · 1 ; B :水；C :乙睛：水 3:2 v / v ) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產量·· 177毫克，Rt(LC) = 33 . 57分鐘 ，20%A/80%B 至 20%A/20%B/60%C ，於4 0分鐘內。 實例4 6 HOOC — CH2-p — MeO — D — Phe — P r 〇 — Ppa-（2-_唑基） N —（特丁氧羰基甲基）一 Ν — Β 〇 c — p — Me 0 一 91 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 ______B7_ 五、發明説明（89 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 D — Ph e — P r o — OH之合成已於實例6中描述。 依實例45中所述之程序進行H_Ppa (Cbz) -（ 2—_唑基）（135毫克）之偶合，隨後之去保護及純 化，產生二分離之非對映異構物。 產量：37毫克，Rr 27 · 17分鐘，20%A ’ 80%B，〇%C 至 20%A，20%B，60%C， 於4 0分鐘內。 產量：47毫克，Rt: 30 · 15分鐘，20%A ，80%B，〇%C 至 20%A，20%B，60%C， 於4 0分鐘內。 實例4 7 HOOC — CH2 - P - Cj? 一 D — Phe — P r ο — ?口3-（2-_唑基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν — （特丁氧碳基甲基）一 Ν — Boc — ρ — Cj? 一 一 D — Phe — Pr 〇 — OH之合成已描述於實例5中。 依實例45中所述之程序進行H — Ppa (Cbz) —（ 2—_唑基）（322毫克）之偶合，隨後之去保護及純 化，得到二分離之非對映異構物。 產量：73毫克，31 · 07分鐘，20%A ，60%B，20%C 至 20%A，〇%B，80%C， 於3 0分鐘內。 產量：94毫克，Rt: 18 · 21分鐘，20%A ，60%B，20%C 至 2 0%A，〇%B，80%C， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 於3 0分鐘內。 實例4 8 HOOC — CH2 - D - N1 e - Pro - Ppa -（2 一 _唑基） N-(特丁氧羰基甲基）一 N — B 〇 c — D-Nj? e 一 P r 〇 — OH之合成已描述於實例8中。 (a) Boc — Ppa — N (Me) OMe 在 Boc — Ppa (Cbz) — N (Me) OMe ( 實例4b) (820毫克）之N，N —二甲基甲醯胺（ 25毫升）溶液中添加2N氫氯酸（〇 · 915毫升）及 10%鈀/碳（100毫克），在此之後，混合物在室溫 下氫化1小時。反應混合物通過diacel而過濾，以N， N —二甲基甲醯胺洗且以三乙胺（〇 · 1 5毫升）中和。 使用粗製形式之產物於Boc—Ppa (Teoc)—N (Me) OMe之合成中。 (b) Boc-Ppa (Teoc) - N (Me) OMe Boc-Ppa— N (Me) OMe之粗製溶液中順 序地添加1 一〔 2 —（三甲基甲矽烷基）乙氧羰基氧基〕 D比略院—2，5 —二酮（TeocOSu，參考：Synthesis 1987，346) (567毫克）及三乙胺（0.350毫升 )且在室溫，氮氣氛下攪拌4·5小時。溶液之pH以三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -93 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -Awi. 523513 A7 ___ Β7_ 五、發明説明（91 ) 乙胺保持在8上。溶劑在減壓下真空除去，添加二氯甲烷 且溶液以0·1Ν氫氯酸（1〇〇毫升），水，5%碳酸 氫鈉溶液及水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘餘物藉 著在矽膠上以作爲洗提劑之庚烷/乙酸乙酯 8/2 ν /ν來洗提之層析術純化。產量：784毫克。 TLC : Rf = 0 . 37，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 1/1 ν / ν。 (c) Boc — Ppa (Teoc) — (2-_嗤基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一冷的（一 70 °C)正丁基鋰的乙醚（68 · 4毫 升，1 · 〇7莫耳/升）溶液中，在氮氣氛下緩慢地添加 2 —溴_唑（6 · 59毫升）之乙醚（50毫升）溶液且 在一 7 0°C下攪拌3 0分鐘。鋰_唑化物溶液極緩慢地添 加至一冷的（一7°C) Boc-Ppa (Teoc) - N (Me) OMe (16 · 8克）四氫呋喃（150毫升） 溶液中且在一 7 0°C，氮氣氛下攪拌1小時。反應混合物 以0 · 2N氫氯酸（200毫升）稀釋，以二氯甲烷萃取 3次，有機層以水，5%碳酸氫鈉溶液及水洗，在硫酸鈉 上乾燥且真空濃縮。殘餘物在矽膠上以作爲洗提劑之庚烷 /乙酸乙酯 8/2 v/v洗提而層析。產量： 1 1 · 3 5 克。 TLC : Rf = 〇 · 68，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94 - 523513 A7 B7 五、發明説明（92 ) (〇1)11-？？3(丁6〇(：)-（2-_唑基）· T s Ο Η 在 Boc — Ppa (丁 eoc) —（2—_哩基）（ 2 · 5克）之乙醚（100毫升）溶液中添加甲苯磺酸（ 1.2克）。反應混合物在30°C，200mbar下緩 慢蒸發1 · 5小時，在15mbar。產量：3 · 03克 〇 (e ) HOOC — CH2—D — N1 e — Ργ 〇 — Ppa 一（2 - _ 唑基.） 依實例4 5進行N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D-Nle-Pro — OM 對 Η - Ppa ( Teoc)—(2-_唑基）.TsOH(307毫克） 的偶合，隨後去保護及純化，產生二分離之非對映異構物 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 產量：96毫克，Rt: 23 · 45分鐘，20%A ，80%B，〇%C 至 20%A，20%B，60%C， 於4 0分鐘內。 產量·· 99 · 6毫克，Rt: 26 · 60分鐘，20 %A，80%B，0%C 至 20%A，20%B，60% C，於40分鐘內。 實例4 9 HOOC-CH2-m-Cj?~D ，L 一 Phe — P r ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -95 - 523513 A7 B7 五、發明説明（93 ) 一？03—（2-_唑基）. N — （特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — m — C义一 D，L 一 Ph e — P r 〇 — 0H之合成已描述於實例4中 。依實例48中所述程序進行對Η-Ppa (Teoc) 一（2 - _唑基）. TsOH(325毫克）之偶合，隨 後之去保護及純化，產生四分離之非對映異構物。
產量：80毫克，Ri：: 28 · 68分鐘，20%A ，80%B，0%C 至 20%A，20%B，60%C， 於4 0分鐘內。 產量：40毫克，Rt: 31 · 02分鐘，20%A ，80%B，0%C 至 20%A，20%B，60%C’ 於4 0分鐘內。 產量·· 72毫克，Rt: 32 · 62分鐘，20%A ，80%B，0%C 至 20%A，20%B，60%C’ 於4 0分鐘內。 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產量：52毫克，34 · 22分鐘，20%A ，80%B，0%C 至 20%A，20%B，60%C， 於4 0分鐘內。 實例5 0 H00C-CH2 - D-Dpa - Pro — Ppa— ( 2 一 _唑基） (a) Boc—D — Dpa — Pro — OBzj? -96 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 B7 __ 五、發明説明（94 ) 依實例1中所述之偶合條件，藉B 〇 C - D_Dp a 一0^[(4.77克）與11一？1*〇 — 032芡（3-8 克）反應得到 Boc— D — Dpa — Pro — OBzj? ° 產量：8 · 4克。 TLC : Rf = 0 · 95，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 560/31/18/7 v/v/v/v。
(b) B〇c— D — Dpa — Pro — 0H 依實例1中所述之程序藉B o c — D — D p a -
Pro — OBzj? (7克）之催化性氫化得到Boc — D —Dpa — Pr 〇 — OH。產量：5 · 5 克。 (c ) Boc — D — Dpa — Pro — Bpa ( T e o c )一（2 - _唑基） 依實例48中所述之程序進行B 〇 c — D — Dp a -
Pro-OH(500毫克）對H-Ppa(Teoc) 一（2 — _唑基）.TsOH(573毫克）之偶合。產 量：7 1 2毫克。 TLC : Rf = 〇 · 44，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 4 : 6 v / v 〇 (d) N —（特丁氧羰基甲基）一 D-Dpa — P r 〇 —
Ppa (Teoc) —（2-_唑基） 依實例4 8中所述之程序，以對甲苯磺酸處理B 〇 c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )、A4規格（210X297公釐） " — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 _____B7_ 五、發明説明（95 ) 一 D — Dpa - Pro - Ppa (Teoc) -（2-_ 唑基）（712毫克），以產生Η - D — Dpa— Pro 一 Ppa (Teoc) —（2 唑基）（761 毫克） 。由依實例1中所述之程序，由以溴乙酸特丁酯對Η — D 一 Dpa - Pro — Ppa (Teoc) -(2 - _唑基 )(76 1毫克）之烷化作用，獲得N —（特丁氧羰基甲 基）一 D — Dpa — Pro — Ppa (Teoc) —（2 一_唑基）。產量：674毫克。 TLC : Rf = 〇 · 54，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 3/7 v / v 〇 (θ ) HOOC — CH2— D — Dpa — Pro — Ppa 一（2 - _唑基） 依實例4 8中所述之程序進行隨後之去保護及純化， 產生二分離之非對映異構物。 產量：64毫克，Rt: 35 · 16分鐘，20%A ，80%B，〇%C 至 20%A，20%B，60%C， 於4 0分鐘內。 產量：96毫克，Rr 36 · 80分鐘，20%A ，80%B，〇%C 至 20%A，20%B，60%C， 於4 0分鐘內。 實例5 1 HOOC-CH2— D-Cha — Ohi — Ppa - (2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -98 - "23513
& '發明説明（96 ) ~ _唑基） (a) n —（特丁氧羰基甲基）一 N_Boc — D — C h a — Ο Η 如實例4 5中所述者製備Ν —（特丁氧羰基甲基）一 N〜B〇c-D-Cha-OH〇 (b) H - 〇hi - OMe.HCj? 在一 15 °C之乾甲醇（1 0毫升）溶液中逐滴添加 0·43毫升（0·7克）亞硫醯氯。混合物在〇-10 °c下攪拌2 0分鐘，在此之後添加加入氫吲跺啉一 2 —竣 酸（H - Ohi—OH) (0.5克）且溶液迴流3小時 °混合物被濃縮且與甲醇共真空蒸發以產生6 6 5毫克Η 一 0hi-0Me.HC)2。 TLC ·· Rf=0 · 58，矽膠，丁醇/吡啶/乙酸 / 水 4/1/1/2 v/v/v/v〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (c) N —（特丁氧羰基甲基）一N — Boc — D — Ch a — Oh i — OMe 在一冷的（0°C) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc-D-Cha-OH (1 · 2 克）之二氯甲烷（ 4 〇毫升）溶液中添加1 一羥基苯並三唑（4 6 0毫克） ，二環己基碳化二醯亞胺（7 0 0毫克）且在0°C下攪拌 20 分鐘。其次，添加 H — Oh i — OMe .HCj?( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ 99 - 523513 A7 __B7__ 五、發明説明（97 ) 665毫克）及N，N -二異丙基乙胺（〇 · 075毫升 )至此反應混合物。混合物在0°C下攪拌1小時且而後保 持在室溫下經7天，同時以N，N —二異丙基乙胺保持溶 液P Η在7。混合物冷卻至一 2 0°C且藉過濾除去二環己 基脲。濾液蒸發至乾。殘餘物溶在乙酸乙酯中且以1 N氫 氯酸，飽和碳酸氫鈉及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃 縮。殘餘物在矽膠上，以作爲洗提劑之庚烷/乙酸乙酯 3/1 v/v洗提而層析。產量：1·07克。 TLC:Rf=〇·41，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 3/1 v / v。
(d) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — Cha-0hi-0H 在N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c—D — Cha-Ohi-OMe (1·05克）於二噁烷/水 2/1 v/v (30毫升）所成溶液中添加氫氧化鋰單 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 水合物（0 · 32克）。混合物在室溫下攪拌6 · 5小時 。二噁烷在減壓下蒸發除去，添加乙酸乙酯，P Η使用氫 氯酸調至1.5且水層以乙酸乙酯萃取3次。有機層以水 及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘餘物在矽膠上 以作爲洗提劑之庚烷/乙酸乙酯 1/2 ν / ν洗提而 層析。含1^ 一（特丁氧鑛基甲基）一 Ν — Bo c—D — Cha — Ohi — OH之餾份收集且蒸發。產量：500 毫克。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 inn _ 523513 A7 __B7_ 五、發明説明（99 ) N — Boc — D — Cha — 0H。在一冷的（〇°C) N — (特丁氧羰基甲基）一1^一：6〇(：—0 —（：113—011( 3 . 7克）之二氯甲烷（15毫升）溶液中添加1 一羥基 苯並三唑（1 · 43克），二環己基碳化二醯亞胺（ 2 · 1 8克）且在0°C下攪拌1 5分鐘。其次，添加Η -
Pro (4 — 順式一乙基）一OEt .HCj^ (1 · 99 克，其依WO 9 5/23608製備）及N，N -二異 丙基乙胺（0 · 1 5 0毫升）至此反應混合物中。混合物 在0 °C下攪拌1小時，而後保持在室溫下經2小時，同時 以N，N —二異丙基乙胺保持溶液之pH在7。混合物冷 卻至一 2 0 °C且過濾除-去二環己基脲。濾液蒸發至乾。殘 餘物溶在乙酸乙酯且以1 N氫氯酸，飽和碳酸氫鈉，水及 鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘餘物在矽膠上以 作爲洗提劑之庚烷/乙酸乙酯 3/1 v/v洗提而層 析。含有N —(特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D — Cha — P r 〇 (4 —順式一乙基）一 OE t被收集且蒸 發。產量：3 · 8 7克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 TLC : Rf=0 · 46，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 3/1 v / v 〇 (b) N——（特丁氧羰基甲基）一N_Bo c — D — Cha—Pro (4—順式一乙基）一〇H 在N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — Cha — Pro (4 —順式一乙基）一OEt (3 · 85 -102 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（100) 克）之二噁烷/水 9/1 v/v(50毫升）溶液添 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加1N氫氧化鈉（7 · 5毫升）。混合物在室溫下攪拌。 在6 0小時後，添加7 0毫克氫氧化鋰單水合物/1 0毫 升水且攪拌另外之1 2小時。反應混合物以1 0 0毫升水 稀釋，pH以氫氯酸調至1 · 5且水層以二氯甲烷萃取3 次。有機層以水及鹽水洗且在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。 殘餘物在矽膠上以作爲洗提劑之庚烷/乙酸乙酯 1/2 v/v洗提而層析。含有N —（特丁氧幾基甲基）一 N 一Boc—D—Cha—Pro (4—順式一乙基）一 OH之餾份被收集且蒸發。產量：1·39克。 TLC : Rf = 〇 · 79，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 126/20/11/6 v/v/v/v。 (c)H00C-CH2 - D - Cha - Pro (4 - 順 式一乙基）一 Pp a — (2 — _唑基） 依實例4 8中所述之程序進行N -（特丁氧羰基甲基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ο Γ P I a h c I D I c 0 B 1 N 基 乙 I 式 順 合 t e 偶。 R T 之物， C > 構克 C a 克異毫% P 毫映 5 ο 。 P 5 對 ·，內 | 2 非 7 B 鐘 Η 3 之 7%分 及 C 離： ο ο Η Η 分量 8 4 00二產，於 I S 生 A ， T產%c } 化 基純 唑及 _ 護 I 保 2 去 C 之 I 後 } 隨 C , ο A % ο 2 至 鐘 分 % ο -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 __B7_ _ 五、發明説明（1〇1) 產量：104毫克，Rt: 40 · 05分鐘，20% A，80%B，〇%C 至 20%A，20%B，60%C ，於4 0分鐘內。 實例5 3 HOOC — CH2 — D-Coa-Pro — Ppa —（2 一 _唑基） (a) 2 —乙醯胺基一 2 —（環辛基甲基）一丙二酸二乙 酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一冷的（0°C)氫化鈉（5 · 36克）之二噁烷（ 1 0 0毫升）懸浮液中逐滴（非常緩慢地）添加乾乙醇（ 1 34毫升）且在0°C，氮氣氛下攪拌1 . 5小時。所得 的乙醇鈉溶液逐滴添加至環辛基甲基溴化物（實例7 ( a ))(27 .49克），碘化鈉（2.0克）及乙醯胺丙 二酸二乙酯（29 . 10克，）於二噁烷（200毫升）/ 乙醇（2 0毫升）所成之溶液中且在8 0°C下激烈攪拌 1 6 5時。溶劑在減壓下蒸發除去，添加乙酸乙酯，以水 ，5 %碳酸氫鈉溶液及鹽水洗，在硫酸鎂上乾燥且真空濃 縮。殘餘物在矽膠上以作爲洗提劑之庚烷/乙酸乙酯 7 /3 v/v洗層而層析。含有所要之化合物的餾份被收 集且蒸發。 產量：19.60，TLC:Rf = 0.53，矽膠，庚烷/乙酸乙酯 7/3 v/v。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1〇4 - 523513 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 102) 1 1 ( b ) Η — D % L 一 C 0 a 一 0 Η 1 1 藉 著 2 — 乙 醯 胺 基 — 2 一 ( 環 辛 基 甲 基 ) 一 丙 二 酸 二 1 1 乙 酯 ( 1 9 • 6 0 克 ) 於 4 N 氫 氯 酸 / 乙 酸 2 ： 1 V ✓—ν 請 先 閲 1 I / V ( 4 5 0 毫 升 ) 所 成 溶 液 歷 7 5 小 時 而 得 到 胺 基 酸 Η 1 1 一 C 0 a 一 0 Η 〇 冷 卻 後 > 晶 體 CM m 濾 收 集 且 以 乙 醚 洗 〇 產 背 ψ 1 I 量 : 9 • 8 3 克 〇 之 注 意 1 1 T L C R f = 0 • 5 9 矽 膠 > 乙 酸 乙 酯 / 吡 陡 / 事 項 再 1 1 乙 酸 / 水 6 3 / 2 0 / 6 / 1 1 V / V / V / V 〇 填 寫 本 頁 1 I ( C ) N — ( 特 丁 氧 m 基 甲 基 ) 一 Ν 一 B 0 C 一 D L 一 1 1 1 C 0 a 一 P Γ 0 一 0 B Z 1 I 依 實 例 1 中 所 述 之 程 序 實 例 N 一 ( 特 丁 氧 Λΐίΐί m 基 甲 基 ) 1 訂 I 一 N — B 0 C — D L 一 C 0 a — Ρ r 0 — 0 Β Z 之 合 1 1 I 成 〇 1 1 1 ( d ) Η 0 0 C 一 C Η 2 ~ - D - -C 〇 a - -Ρ I .〇 - -Ρ p a 1 t 一 ( 2 — 唑 基 ) I 依 實 例 1 中 所 述 之 程 序 藉 N 一 ( 特 丁 氧 脚 m 基 甲 基 ) 一 1 -I N 一 B 0 C 一 C 0 a 一 Ρ r 0 一 0 Β Z ( 1 9 • 6 1 克 1 1 I ) 之 氫 化 而 得 到 N — ( 特 丁 氧 羰 基 甲 基 ) 一 N 一 B 0 C — 1 1 C 0 a 一 Ρ r 0 — 0 Η 〇 所 得 油 以 乙 醚 處 理 9 在 此 之 後 > 1 1 N 一 ( 特 丁 氧 羰 基 甲 基 ) — N 一 B 0 C — C 0 a 一 P r 0 1 1 一 0 Η 之 二 非 對 映 異 構 物 藉 過 爐 分 離 〇 濾 液 在 減 壓 下 蒸 發 1 I ( 產 量 9 • 3 4 克 ) 且 用 來 供對 Η 一 P P a ( T e 0 C ) 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） -1〇5 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 B7 五、發明説明（103) 一（2 — _唑基）.TsOH(400毫克）之偶合，依 實例4 8中所述之程序進行後的去保護及純化，產生二分 離之非對映異構物。 產量：137毫克，Rt：: 36 · 10分鐘，20% A，80%B，〇%C 至 20%A，20%B，60%C ，於4 0分鐘內。 產量·· 139毫克，Rt: 38 · 94分鐘，20% A，80%B，〇%C 至 20%A，20%B，60%C ，於4 0分鐘內。 實例5 4 HOOC — CH2-D-Cha — Az t-Ppa —（2 一 _唑基） (a) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — C h a - Ο Η 如實例1中所述者製備Ν —（特丁氧羰基甲基）一 Ν 一 Bo c — D — Cha — OH 〇
(b) N —(特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D — Cha — Azt — OH 氯甲酸特丁酯（0 · 7 1毫升）逐滴添加至冷的（ 一 1 5至一 2 0 1) N —（特丁氧鐵基甲基）一 N_ 丑〇(^—0 —（：113—011(1.90克）及1^一甲基嗎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 一 106 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 523513 Α7 Β7 五、發明説明（ι〇4) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 啉（0 · 6毫升）之15毫升二氯甲烷溶液中。在45分 鐘後’添加Η —八21:-〇11(0.50克）。在1小時 後’有機相以水萃取，有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾且溶 在壓力下除去。產量：2.3克近乎無色油狀之標題化合 物。 FAB—MS :m/e = 469 (Μ = Η+ ) 〇 (c) HOOC - CH2 - D - Cha - Az t—Ppa 一（2 - _唑基） 依實例48中所述之程序進行對Η—Ppa (
Te o c) -（2 - _唑基）之偶合，隨後之去保護及純 化，產生二分離之非對映異構物。 產量：72毫克，Rt: 28 · 10分鐘，20%A ，80%B，0%C 至 20%A，20%B，60%C， 於4 0分鐘內。 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產量：88毫克，Rt: 31 · 46分鐘，20%A ，80%B，0%C 至 20%A，20%B，60%C， 於4 0分鐘內。 實例5 5 HOOC -（CH2)2 - D - Cha - Pr 〇 — P p a — (2 - _唑基） (a) N -（（2 -特丁氧幾基）乙基）—D — Cha - 本紙張又度適用中國國家標準（) A4規格（公釐）-107 - 523513 A 7 B7 五、發明説明（105) Ο M e 在 7 · 11 克 D — Cha — OMe .HC 芡之 25 毫 升乙睛懸浮液中添加2 · 6毫升N，N —二異丙基乙胺及 2 5毫升丙烯酸特丁酯。反應混合物在4 0°C下加熱且使 用N，N —二異丙基乙胺保持在pH8 (在一濕的pH紙 上點測試）。在1星期後，反應混合物被濃縮。殘餘物溶 在乙酸乙酯中，以水及鹽水洗，乾燥（硫酸鈉）且濃縮以 提供1 1 · 7 8克標題化合物，其被使用，卻無進一步純 化。 TLC:Rf=0.7,矽膠，乙酸乙酯/庚烷 1 /1 v / v 〇 (b) N —（2 —（特丁氧羰基）乙基）一 N — Boc — D — Cha— OMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依對N —（特丁氧羰基甲基）—N_B o c— D — Cha — OMe所述之程序（實例1)，將N —（2 —（ 特丁氧羰基）乙基）一N—Cha—OMe (11·78 克）轉變成N —（2 —（特丁氧羰基）乙基）一 N —
Bo c - D — Cha— OMe (8.78 克）。 TLC ·· Rf = 〇 · 7，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 1 /2 v / v。
(c) N —（2 —（特丁氧羰基）乙基）一 N — Bo c — D-Cha-OH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 108 - 523513 A7 B7 五、發明説明（106) 依對N —（特丁氧羰基甲基）一 Ν — Β 〇 c — D — Cha—OH所述之程序（實例1)，將N -（2 -（特 丁氧羰基）乙基）一 N - Bo c— D — Cha - OMe ( 1 0 . 0克）皂化以給予N —（2 —（特丁氧羰基）乙基 )-N — Boc - D-Cha - ΟΗ(4·31 克）。 TLC :Rf = 0 · 1 ，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 1 /5 v / v 〇 (d) N —（2—（特丁氧羰基）乙基）一 N — Boc — D — Cha — Pro — OBz 1 依對N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — C ha-Pro - OBz 1所述之程序（實例1)，將N 一（2 —（特丁氧羰基）乙基）一 N — Bo c — D — Cha —0H (3 · 14 克）偶合至 Pro — OBz 芡· HC5 ，以給予N —（2—（特丁氧羰基）乙基）一 N — Boc — D — Cha — Pro — OBz 芡（4 · 36 克） 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 TLC : Rf=0 · 5，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 1 /2 v / v 〇
(e) N — (2 —（特丁氧羰基）乙基）一 N - Bo c — D — Cha — P r 〇 — 0H 依對N —（特丁氧羰基甲基）—N - Bo c — D — Cha — Pro — 0H所述之程序（實例1)，氫化N — -109 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（107) (2 —（特丁氧碳基）乙基）一 N — Bo c — D - Cha 一 Pro — OBz 芡（4 · 33 克），以給予 N — （2 — (特丁氧羰基）乙基）一 N — Bo c - D — Cha — Pro—OH(3.96 克）。 TLC : Rf=0 · 15，矽膠，乙酸乙酯。 (f) N —（2 —（特丁氧羰基）乙基）一 N — Boc -D - Cha — Pro - Ppa (Teoc) -（2 一 _哇基） 依對N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — Cha — Pro — Ppa (Teoc) -（2 -螺嗤基） 所述之程序（實例44) ，N -（2 -（特丁氧羰基）乙 基）一 N-Boc—D - Cha - Pro - 0H (342 毫克）與11一？03(丁6〇〇)-（2-_唑基）. TsOH (實例48中描述）偶合，以給予N —（2 —（ 特丁氧羰基）乙基）一 N - Bo c — D - Cha — P r 〇 -Ppa(Teoc) -（2-_唑基）（4 68 毫克） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 TLC ·· Rf=0 · 25，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 1/1 v / v 〇 (g ) HOOC — CH2CH2— D — Cha — Pr 〇 — Ppa —（2—_唑基） 依對 HOOC-CH2- D — Cha - P r 〇- -110 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A 7 B7 五、發明説明（108)
Ppa -（2 - _唑基）所述之程序（實例44)，將N 一（2 —（特丁氧羰基）甲基）一 N — Bo c—D — Cha — Pro — Ppa (Teoc) -（2 - _唑基） (4 6 8毫克）去保護’以給予二非對映異構物形式之N 一 (HOOC — CH2CH2) 一 D — Cha — P r 〇 — Ppa—(2—_唑基）β 產量·· 123 毫克，Ri：(LC) = 30 · 2 分鐘， 20%A，80%B 至 20%A，20%B，60%C， 於4 0分鐘內。 產量：138毫克，R^(LC) = 33 · 6分鐘， 20%A，80%B 至 20%A，20%B，60%C， 於4 0分鐘內。 實例5 6 HOOC - CH2 -（N-Me) - D - Cha - P r 〇 一Ppa—（2-_唑基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (a) Boc — D — Cha — OMe
Bo c — D — Cha — OH (20克）溶在二氯甲院 /甲醇 9/1 v/v(400毫升）中。添加2 —（ 1 一 Η —苯並三嗤一 1 一基）一1 ，1 ，3 ，3 —四甲基 脲鏺四氟硼酸鹽（2 2 · 7克）且藉三乙胺（1 0毫升） 之添加將溶液調至ΡΗ8。反應混合物在室溫下攪拌1 6 小時。混合物順序地以冷的Γ Ν氫氯酸溶液，水，5 %碳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（1G9) 酸氫鈉及水洗且在硫酸鈉上乾燥。濾液被蒸發且殘餘物在 矽膠上以作爲洗提劑之乙酸乙酯/庚烷 2/3 v/v 洗提而層析。含有B 〇 c - D — Ch a—OMe之餾份被 收集且蒸發。產量：19·38克。 TLC : Rf=0 · 90，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 3/1 v / v。 (b) Boc —（N — Me) — D — Cha-OMe Boc - D — Cha - OMe (19 · 35 克）在氮 氣氛下溶在2 0 0毫升乾N，N —二甲基甲醯胺中。添加 由基碘（4 . 2 2毫升）且混合物冷卻至0°C。添加 2 · 7 1克氫化鈉（60%懸浮液，於油中）且反應混合 物在室溫下攪拌3小時。混合物部份地濃縮，添加乙酸乙 酯且有機層以0 . 1M氫氯酸，水，5%碳酸氫鈉溶液及 鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且濃縮。產量：21·07克。 TLC : Rf = 0 · 55，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 3/7 v / v 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (c) Boc —（N — Me) - D-Cha — 0H Boc -（N - Me) - D - Cha - OMe (20 克）之400毫升/水 9/1 v/v溶液用足夠之 2M氫氧化鈉溶液處理，以在室溫下保持pH在1 2歷 1 6小時。在酸化後，混合物倒入水中且在硫酸鈉上洗。 濾液蒸發且產生21·2克Boc-(N—Me)—D— -112 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 ___B7_ 五、發明説明（110) C h a — Ο Η。 TLC : Rf=〇 · 75，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 63/20/6/11 v/v/v/v。 (d) Boc -（N - Me) — D — Cha - OBz 芡 Boc —（N - Me) - D - Cha - OH (2 克） 溶在二氯甲烷（20毫升中）。添加苄醇（0.76克） 及 2-（1H -苯並三唑一 1 一基）一1，1，3，3 — 四甲基脲鏺四氟硼酸鹽（2 · 24克）且藉添加三乙胺（ 1 0毫升）將溶液調至PH8。反應混合物在室溫下攪拌 1小時。混合物順序地以冷的1N氫氯酸溶液，水，5% 碳酸氫鈉及水洗，且在硫酸鈉上乾燥。濾液被蒸發且殘餘 物在矽膠上以作爲洗提劑之乙酸乙酯/庚烷 1/3 v / v洗提而層析。含有（N - Me ) - B 〇 c - D — Cha — OBzj?之餾份被收集且蒸發。產量：1 · 56 克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC : Rf = 〇 · 75，矽膠，乙酸乙酯/庚烷 3/1 v / v 〇 (e) Η -（N-Me) - D — Cha - OBz 芡 Boc — (N - Me) - D - Cha - OBzj?( 1 · 56克）在室溫下以5 0%三氟乙酸/二氯甲烷（ 20毫升）處理1小時。反應混合物至乾，產生1 · 6克 標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 113 - 523513 A7 B7 五、發明説明（ill) TLC : Rf=0 · 50，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 63/20/6/11 v/v/v/v。 (f ) N—(特丁氧羰基甲基）一（N — Me) — D — Cha — OBzjJ! 添加溴乙酸特丁酯（0 · 8 1克）至Η —（N — Me )一 D — Cha—OBzj? (1 · 6 克）之 40 毫升乙腈 溶液中。添加四丁基銨碘化物（1 5 0毫克）且混合物之 pH以N，N —二異丙基乙胺調至8 · 5。混合物在5 0 °C下攪拌1 6小時且真空蒸發。殘餘物溶在乙酸乙酯中且 溶液以5 %碳酸氫鈉溶液及水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空 蒸發。在矽膠上以庚烷/乙酸乙酯 4/1 v/v洗提 層析術會給予1 · 1 1克N—(特丁氧羰基甲基）一（N 一 Me) — D — Cha— OBz 芡。 TLC : Rf=〇 · 95,矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 63/20/6/11 v/v/v/v。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (g) N —(特丁氧羰基甲基）一（N — Me) — D — C h a — 0 Η 添加10%鈀/炭（100毫克）及1 · 43毫升 2Μ氫氯酸至Ν —（特丁氧羰基甲基）一（N— Me) — D-Cha — OBzj? (1 · 11 克）之甲醇（20 毫升 )溶液中。反應混合物在大氣壓，室溫下氫化1小時。銷 觸媒過濾除去且溶劑在減壓下蒸發除去，產生9 7 0毫克 -114 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 ___B7_ 五、發明説明（112) N —（特丁氧羰基甲基）一（N — Me) — D_Cha — Ο Η 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC : Rf=〇 · 75，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 163/20/6/11 v/v/v/v。 (h) HOOC - CH2 -（N-Me) - D-Cha -Pro-Ppa-(2—睡唑基） 依實例1中所述之程序製備N -（特丁氧羰基甲基） —(N — Me) - D - Cha — Ργ 〇 - 0H。依實例 4 8進行經混合酸酐之偶合，去保護及純化。產生二個非 對映異構物，皆79毫克。 A : Rt(LC) =30 · 87 分鐘，20%A/ 80%B 至 20A%/20%B/60%C，於 40 分鐘 內。 B : Rt(LC) = 34 · 58 分鐘，20%A/ 80%B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘 內。 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 實例5 7
EtOOC - CH2-D - Cha - Pro - Ppa - ( 2 - _唑基） 依實例4 8中所述程序製備N —（特丁氧羰基甲基） 一 N — Boc— D — Cha—Pro — Ppa (Teoc )一（2 一_唑基）。使用3 Μ氫氯酸/乙醇進行去保護 -115 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 Α7 Β7 五、發明説明（ll3) 。純化會產生二非對映異構物：3 7毫克及4 4毫克。 A : Rt(LC) = 35 · 24 分鐘，20%A/ 80%B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘 內。 B : RtCLC) = 38 · 12 分鐘，20%A/ 80%B 至 20%A/20%B/60%C，於 40 分鐘 內。 實例5 8 Η - (N— Me) — D-Cha-Pr 〇 — Ppa —（2 一 _唑基）
Boc~ (Ν~·Μθ) — D — Cha — Pr o— OH
Boc —（Ν — Me) — D — Cha — Pro — OH 之合成描述於實例16中。^ N — Me— D — Cha — Pro — Ppa — (2-1¾1¾¾ ) 依實例45中所述之方法，Boc —（N — Me) — D — Cha — P r 〇 — 〇H (400 毫克）與 Η — Ppa (C b z ) -（2 - _唑基）· TFA偶合。所得之三肽 在TFA及硫化苯甲醚（參見實例4 5 )之混合物中處理 ，且藉Η P L C純化以提供非對映異構物混合物形式之標 題化合物（218毫克）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 116 - 523513 A7 B7 五、發明説明（11今 R±(LC) =31 · 96 分鐘，20%A/80% B 至 20%A/，20%B 及 60%C，於 40 分鐘內。 實例5 9 乙基 S02— D — Cha — Pro — Ppa - (2 — _唑 基）
(a) 乙基 S02 — D — Cha — Pr 〇 — OH 乙基S02— D — Cha — P r 〇 — OH之合成描述 於實例1 8中。 (b) 乙基 S〇2— D — Cha — P r 〇 — Ppa — (2 一 P塞唑基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實例45中，乙基S02— D — Cha — P r 〇 — OH (300 毫克）與 H — Ppa (Cbz) -（2 - _ 唑基）之偶合會在純化後提供乙基S〇2 - D — Ch a — Pro - Ppa (Cbz) -（2 - _唑基）（560 毫 克）。依實例45中所述之方法去保護及純化會給予非對 映異構物混合物形式之乙基S〇2— D — Cha — P r 〇 一 Ppa -（2 — _唑基）（190 毫克）。
Rt(LC) = 26 · 67 及 28 · 20 分鐘，20 %A，60%B 及 20%C 至 100%C，於 40 分鐘內 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 117 - 523513 A7 B7 五、發明説明（115) 實例6 0 乙基 S02— D — Phe — Pro — Ppa - (2—_唑 基） 依實例4 8中所述之程序’乙基S02— D — P h e 一 Pro — OH (實例 26)與 H — Ppa (Teoc) 一（2 - _唑基）· TsOH之偶合會提供經完全保護之 三肽。在去保護之後（參見實例48)，藉HPLC (可 以分離二非對映異構物。二非對映異構物之產量： 80 毫克，Rt(LC) =39 · 87 分鐘，20% A·，80%B 至 20%A，20%B 及 60%C，於 40 分鐘內。 69 毫克，Rt(LC) = 42 · 45 分鐘，20% A，80%B 至 20%A，20%B 及 60%C，於 40 分鐘內。 實例6 1 窄基 S02 - norLeu (環）一 Gly - Ppa -（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 - _唑基） 在與實例4 5中所述之相同條件下，2 3 5毫克笮基 S02— no rLeu (環）一 G1 y - OH (參見實例 12)與11一？？3((：乜2)-(2-_唑基）· TFA偶合。由所得三肽除去保護基（實例4 5 )會在 Η P L C純化後給予二分離之非對映異構物。 產量：99毫克，Rt(LC) =37 · 99分鐘， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -118 - 523513 A 7 B7 五、發明説明（lie) 20%A，80%B 至 20%A，20%B 及 60%c， 於4 0分鐘內。 產量：86毫克，R^(LC) = 38 · 68分鐘， 20%A，80%B 至 20%A，20%B 及 60%C， 於4 0分鐘內。 實例6 2 式 HOOC — CH2— D — Cha—X — Ppa — (2 — _唑基）化合物（表62)之固相合成
(a)Teoc — Ppa (Boc)-OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在18 · 4克Η — Pp a— OH及6 · 8克硫酸銅（ I I)五水合物於水（312毫升）及二噁烷（234毫 升）中所成之溶液中添加3 3 · 9克二碳酸二特丁酯，同 時毫升用4N氫氧化鈉調至9。混合物在室溫下攪拌16 小時。沈澱物被收集且以水洗。濾餅懸浮在二噁烷中且 p Η以4 N氫氧化鈉調至1 2 · 5。以0 · 5小時間隔， 二份次地添加三甲基甲矽烷基乙基羰基氯。混合物攪拌 1 6小時。沈澱物被過濾且以二噁烷洗。濾液濃縮成小體 積且pH調至2 · 5。混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗， 在硫酸鈉上乾燥且蒸發至乾以給予24·9克油。 TLC : Rf = 0 · 79，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水 63/20/6/11 v/v/v/v。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -119 - 523513 A7 _______B7_ 五、發明説明（m)
(b) Teoc — Ppa (Boc) - N (Me) OMe 在 29 · 8 克，Teoc — Ppa (Boc) - OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及7 · 54克N，0 —二甲基羥基胺氫氯化物之370毫 升二氯甲烷溶液中添加2 3克0 —（苯並三唑一 1 一基） —N，N，Ν' ，N，一四甲基脲鎌四氟硼酸鹽及 20 · 2毫升三乙胺且混合物攪拌2小時。反應混合物以 水及0 · 9Μ碳酸氫鈉水溶液萃取，以硫酸鎂乾燥且濃縮 。殘餘物在矽膠上用〇 — 5%甲醇/二氯甲烷來層析，以 提供3 2 · 2克標題化合物。 TLC : Rf=〇 · 42，矽膠，甲苯/丙酮 3/ 1 V / V 〇 (c) Teoc - Ppa (Boc) -（2 嗤基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 逐滴添加7 0毫升正丁基鋰（0 · 7 2M於乙醚中） 至4 · 5 5毫升新鮮蒸餾之2 -溴_唑的4 0毫升乙醚溶 液。反應混合物攪拌歷額外的1 5分鐘，在此時，緩慢添 加 7 · 2 克 Teoc - Ppa (Boc) — N (Me) OMe (其溶在40毫升四氫呋喃中）。在攪拌3 0分鐘 後，反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中（200毫升）。 醚層被分離且水層以醚萃取。經結合之醚萃取液以水洗， 在硫酸鎂上乾燥且濃縮。殘餘物藉矽膠層析術來純化以給 予6·43克標題化合物。 TLC : Rf = 0 · 61 ，矽膠，於甲苯/丙酮 3 /1 v / v 中。 - 120 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（ll8)
(d) Teoc — Ppa —（2-噻唑基）· TsOH 添加3.16克對甲苯磺酸（11120 )至8克
Teoc — Ppa (Boc) -（2—瞎嗤基）之 116 毫升乙醚溶液中。混合物在3 0°C下，在下旋轉蒸發器上 緩慢地濃縮。油狀殘餘物在旋轉蒸發器上，於真空下攪拌 另外之2小時，以給予9 · 2克對#甲苯磺酸鹽。 TLC : Rf = 0 · 6，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/乙 酸/水 63/20/6/1 1，v/v/v/v。 (e) Teoc-Ppa -（2 - 瞎唑基）· TsOH 在羥甲基聚苯乙烯上之固定（Teoc — Ppa ( (：(0)0(：112?〇1)-（2-1«唑基）） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
在1 0 · 0克羥甲基聚苯乙烯（HOCH2Po 1 ) (0 · 97mM/g)及 12 · 9 克二（N -丁二醯亞胺 基）碳酸鹽於乙腈（5 0毫升）及二氯甲烷（5 0毫升） 中所成之懸濁液中添加7毫升三乙胺。所得混合物在室溫 下搖盪2小時。樹脂被過濾，順序地以二氯甲烷，1 一甲 基- 2 -吡咯烷酮及二氯甲烷洗。樹脂再次懸浮在乙腈（ 50毫升）及二氯甲烷（50毫升）中。而後，添加 8· 3 克 Teoc - ppa— (2— Hi哩基）.TsOH 及3 · 7毫升三乙胺且搖盪混合物17小時。樹脂過濾收 集’順序地以一氯甲院，1 一甲基一 2 — B比略院酮，二氯 甲烷及乙醚洗，且真空乾燥以給予1 3 · 3克樹脂。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公楚) ：--- 523513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（119) (f) H— Ppa ( C (Ο) 0 C Η 2 P 〇 1 ) 一（2 -_唑基）.H C芡 添加1 · 5毫升三氟乙酸及二氯甲烷（1 : 1 v/ v)之混合物至50毫克Teoc-Ppa (C(0) 〇CH2Po 1 ) —（2 — _唑基）中且反應混合物搖盪 30分鐘。樹脂被過濾，以二氯甲烷，〇 . 5M HC5 於二噁烷、二氯甲烷（l/7 v/v)中所成者及二氯 甲烷洗。 (g) Boc — Phe - Ppa(C(0) OCH2Po 1 ) - (2 - 瞎唑基） 在40毫克Bo c - Phe - OH及20毫克1 一羥 基苯並三唑之1 一甲基—2 -吡咯烷酮（1毫升）溶液中 添加N，N —二異丙基碳化二醯亞胺。在攪拌 5分鐘後，添加混合物之樹脂中。而後，添加5//文 4 一甲基嗎啉且所得懸濁液搖盪2小時，過濾，以1 一甲基 一 2 —吡咯烷酮，二氯甲烷及乙醚洗。其它的N —特丁氧 羰基胺基羧酸以相同方式接合。 (h ) Η - Phe — Ppa ( C (0) 0 C Η 2 P 〇 1 ) 一 （2 — _ 唑基）.HCj? 以如上述之供Teoc-Ppa (C(0) OCH2Po 1 ) -（2 — _唑基）之Te o c基除去的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 争· -122 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 523513 A7 __B7 五、發明説明（120) 類似方式，由6〇〇 — ？116 — ？口3((：(0) 〇 c Η 2Ρ ο 1 ) 一（2 — _唑基）除去N —特丁氧羰基 〇 (i ) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — Cha — Phe-Ppa (C (0) OCH2P〇l)-(2 - _ 唑基） 以如上所述之供B 〇 c — P h e - 0H與H_P p a (C (0) OCH2Po 1 ) —（2 — _ 唑基）之接合的 類似方式，使N -（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c - D -Cha-0H接合至H—Phe-Ppa (C(0) OCH2Po 1 ) — （2—_ 唑基）· HC 又上。 (j ) HOOC — CH2—D - Cha — Phe — Ppa 一（2 - _唑基） 樹脂以1毫升三氟乙酸/硫代苯甲醚 10/1 V /v處理且搖盪4小時。反應混合物被過濾，以三氟乙酸 及甲苯洗。經結合之爐液及洗液被濃縮。添加庚烷至殘餘 物且混合物激烈地渦動。庚烷層被除去且不溶之油狀殘餘 物以庚烷洗。在真空乾燥後，殘餘物再溶在水中，經· 0 . 4 //濾紙過濾且冷凍乾燥。粗製之肽藉製備性尺寸排 外（exclusion)層析術（管柱：Superdex Peptide HR10/30 ;流速·· 0 · 75毫升/分鐘；洗提劑： 水/乙腈 4/1 v/v)來純化。合適餾份之冷凍乾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T- -123 - 523513 A7 B7 五、發明説明（12$ 燥會給予6 · 4毫克HOOC — CH2—D - Cha -Phe — Ppa -（2-1«唑基）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (k ) HOOC — CH2— D — Cha-X — Ppa — ( 2—_唑基）（表62) 如對 HOOC — CH2— D — Ch a - Ph e -Ppa -（2— _唑基）所述者，製備式HOOC — CH2-D-Cha-X-Ppa-（2-|Ii唑基）化合 物。所有化合物藉逆相液體層析術，在一 Supelcosil L C 一 1 8 - DB管柱上，使用以下條件而特徵化：流速 :1 · 0毫升/分鐘；緩衝劑A : 〇 · 5M磷酸鉀緩衝劑 (ρΗ2 · 1);緩衝劑B :水；緩衝劑D ··乙腈··水（ 9:1)，梯度·· 0 — 30 分鐘：20%A/65%B/ 1 5%D 至 20%A/25%B/55%D 在 210nm 下之UV偵測。表6 2中之停留時間以分鐘爲單位來記錄 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -124 - 523513 A7 B7 五、發明説明（！22)
X 停留時間 X 停留時間 (a)Phe 27. 5 (h)Thr 15.8 (b)Pro 21.7/23.8 (i )Gly 18.5/19.9 (c ) I n i 20.7/21.1 (j) G 1 n 15.8/16.6 (d)Sar 20. 3 (k)Orn 12.0/12.8 (e ) I 1 e 15. 7 (1 )Glu 17.8/19.3 (f )D-Phe 21.8 (m ) Cha 20. 8 (g) β -Ala 19.0/19.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ini =異哌啶酸（4 一哌啶羧酸）
Sai-肌胺酸（N —甲基甘胺酸）
Orn =鳥胺酸（S -（ + ) - 2，5 -二胺基戊酸） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 125 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 523513 A7 B7 五、發明説明（123) 實例6 3 以下化合物可藉使用本發明方法來製備： 一N-Me-D-Phe-Pro—Ppa-（2-瞎嗤 基） 一 HOOC — CH2—D - Phe — Pro - PpaW〔 COCO] - 0 Η 一 HOOC — CH2 — D-Phe — P r ο - P p a -( 2 - _唑基） —HOOC - CH2 - D — Cha -（N -環戊基）一 017-?口3-（2-_唑基） 一 HOOC - CH2—D - Cha — Pec — PpaW〔 COCO] - 0 Η 一 H〇〇C 一 CH2 — D — Cha — Pec — Ppa ( 2 —P塞唑基）
一 H00C — CH2 - D — Cha -（N—環己基）一 Gly — PpaW〔COCO〕一OH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -126 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 B7 五、發明説明（124) -HOOC — CH2— D — Cha —（N —環己基）一 017-？口3-（2-_唑基）
一 HOOC — CH2- D — Cha -（N - 環丙基）一 Gly-PpaW[COCO]~OH 一 HOOC - CH2 - D - Cha — (N -環丙基）一 G 1 y - Ppa -（2 —瞎嗤基） 一 N—Me—D - Phe -（N -環戊基）一 G 1 y —
PpaW〔COCO〕一 0H 一 N - Me—D - Phe -（N —環戊基）—G 1 y —
Ppa-(2-_唑基） —2 -丙基一戊醯基一 As p (OMe) - P r 〇 —
PpaW〔COCO〕一 OH 一 2 -丙基一戊醯基一 Asp (OMe) —Pro —
Ppa-(2-_唑基） —2 — 丙基一戊釀基一 Asp — Pr 〇 — PpaW〔 COCO] - 0 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 一 127 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ·· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523513 A7 B7 五、發明説明（l25) 一 2 -丙基一戊醯基一 As p - P r 〇 - Pp a -（2 — _唑基） 一 1 一 P i q — (N —環戊基）一G1 y — PpaW〔 COCO] - Ο Η 一 1 一 Ρ i Q — (Ν -環戊基）一 G1 y - Ppa— (2 一 _唑基） 一二苯基丙醯基一 P r o — Ppa -（2 - _唑基）
一 N — Me—D — Ml e — Pro — PpaW〔COCO ]-0 Η 一 N — Me—D-Nl e - Pro - Ppa -（2-_ 哩 基） 一 EtS02— D — Phe — Pro — PpaW〔 COCO) - 0 Η 一 E t S 0 2 — N (Me) — D — Cha — Pro —
PpaW〔COCO〕- OH -E t S 0 2 - N (Me) - D — Cha — Pro — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 128 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 523513 A7 ____B7_ 五、發明説明（l26)
Ppa —（2 - _唑基） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 E t S02 - N (Me) — D - Cha - P r 〇 -Ppa —（2 -噁唑基）
一 HOOC - CH2-N (Me) — D - Cha - P r 〇 —PpaW〔COCO〕一 OH 一 HOOC-CH2-N (Me) - D-Cha - P r ο 一 Ppa -（2 - _唑基） 一 HOOC - CH2-N (Me) - D - Cha - Pro 一卩93—（2—噁唑基） 實例6 4 抗凝血酶分析 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 凝血酶（因子I I a )是一在凝固集聯中之因子。 本發明化合物之抗凝血酶活性藉著以分光光度計測量 由凝血酶所放出之色原基質S - 2 2 3 8的水解速率而分 析。此種在緩衝劑系統中之抗凝血酶活性的分析被用來分 析測試化合物之I C 5。值。 測試介質 · 特羅美塞胺一N a c芡一聚乙二醇6 0 0 (Trometh- -129 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A7 B7 五、發明説明（127) amine-NaCl-polyethylene glyco 1 600，T N P )緩衝劑 。參考化合物：1 2581 (Kabi)，載劑：TNP緩衝 劑。溶解作用可以用二甲基亞硕，甲醇，乙醇，乙睛或特 丁醇來輔助，這些物質在最高達最終反應混合物之2·5 %的濃度下不會有不利的效果。 技術 試劑 1 ·特羅美塞胺一 NaCj? (TN)緩衝劑。緩衝劑 之組成：特羅美塞胺（參）6 · 057克（50毫莫耳） ，NaC$5 · 844克（100毫莫耳），水加至1升 。溶液之pH以HCj^ (10毫莫耳/升）在3 7T下調 至 7 · 4 〇 2 · TNP緩衝劑：聚乙二醇6 0 0溶在TN緩衝劑 中以得到3克/升之濃度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 · S — 2238 溶液：一瓿 S- 2238 (25 毫 克；Kabi Diagnostica,瑞典）溶在2 0毫升TN緩衝劑 中以得到1 · 2 5毫克/毫升（2毫莫耳/升）之濃度。 凝血酶溶液：人類凝血酶（1 6 0 0 0 nkat/瓿； Centraal Laboratorium voor Bloedtransfusie, Amsterdam ，荷蘭）溶在TNP緩衝劑中以得到8 3 5 nkat/毫升之儲備溶液。在將要使用前，此溶液以TN P 緩衝劑稀釋以得到3 . 3 4 nkat/毫升之濃度。 一*所用之所用成份皆爲分析級的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -130 - 523513 A7 B7 五、發明説明（128) 一對水溶液而言，使用超級純的水（Mi 1 1 i_Q品質 測試及參考化合物溶液之製備 測試及參考化合物溶在Mi 11 i-Q水中以得到 1 〇_2莫耳/升之儲備濃度。每一濃度以載劑逐步稀釋成 1 0-3，1 〇_4及1 0-5莫耳/升之濃度。此稀釋液（包 括儲備溶液）用在分析中（在反應混合物中之最終濃度。 分別是 3 ·10-3; 10-3; 3 · 10一4; 1〇 一4; 3 · 10_5; 10 -5; 3 · 10-6及 ΙΟ—6 莫耳 / 升）。 程序 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在室溫下0 · 075毫升及0 · 025毫升測試化合 物或參考化合物溶液或載劑交替地以吸量管吸取入微滴定 皿之洞中且這些溶液分別以0.115毫升及 0 · 0 1 6 5毫升ΤΝΡ緩衝劑稀釋。添加一整份 0 · 030毫升S - 2238溶液至每一洞且皿被預去且 在一保溫器中（Amersham)，在搖Μ，3 7°C下預先保溫 10分鐘。在預先保溫之後，S - 2238之水解藉 0 · 0 3 0毫升凝血酶溶液添加至每一洞而開始。皿在 3 7 °C下保溫（伴著搖盪3 0秒）。在保溫1分鐘後開始 ，每一樣品在4 0 5 nm之吸光度使用一動力微滴定皿讀 計（Tw i nreader p 1 us, Flow Laboratories)，每 2 分鐘 測量一次，共歷9 0分鐘。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -131 - 523513 A7 B7 五、發8月説明（l29) 所有資料收集在一使用LOTUS-MEASURE之IBM個人電 腦中。對每一化合物濃度（以m ο 1 · j? -1反應混合物表 示）及對空白組而言，吸光度對反應時間（單位爲分鐘） 作圖。 反映的評估 對每一最終濃度而言，最大吸光度由分析作圖中計算 得。使用依Hafner等人之logit轉變分析（Arzneim -Forsch/Drug Res· 1 977; 27( 1 1 ):1 87 1 -3 )，來計算 I 05〇值（最終濃度，以/z mol. ¢-1表示，引起空白組之 最大吸光度的50%抑制）。 在下表中，列有本發明化合物之I C 50值： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 132 - 523513 A7 B7 五、發明説明（130) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實 例 I C 50-值（// Μ ) 3 0.54 15 0.95 3 1 0.245 3 8 1.82 4 7 2.83 5 3 2 . 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -133 -

Claims (1)

  1. 523513 8 8 8 8 ABCD 穴、申請專利範圍 第8 6 1 0 2 2 6 G號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 1年6月呈 +T—了=_具有式I之化合物 修4補充 公告本
    A - B - X - NH - CH - C(0) - Y (I) 其中 A是Η，2 —羥基—3 -環己基乳酸（He 1 ) ，R 1 - C ( Ο ) —，R1- S〇2—， R 2〇 〇 C - ( C H R 2) m-，其中R1爲可任意經一或二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 個 苯 基 所 取 代 之 ( 1 — 6 C ) 烷 基 ， 每 —^* R 2基獨立示H 或 ( 1 — 6 C ) 院 基 m 是 1 或 2 1 B 是 一 鍵 D — P h e ， 經 N — ( 1 一 6 C ) 烷基取 代 之 D 一 P h e > m — C 1 — D ， L — D -P h e y P — C 1 — D L — D — P h e P — ( 1 — 6 C ) 烷 基 〇 — D — P h e P — ( 1 — 6 C ) 烷 基 — D — P h e y D -C h a ，經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523513 A8 B8 C8 D8 以
    、申请專利範圍 (1 — 6C)烷基取代之D — Cha ， L — Coa ，D — Coa ，D — N1 e ，D — Dpa 一 1 — P i q ; X 是 Pro，Pro (4 —順式一（1 — 6C)烷基 ,N —環戊基一Gly，Azt，Ohi ，或X是選自 f的片段
    或 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中n是4 ，且W是CH ; Y是Η，— C00R6且R6是Η或（1 — 6C)烷基 ，一 C0NR7R8 且 R7 及 R8 獨立是 Η， （ 1 — 6 C)烷 基或（1 — 6 C)烷基苯基，或是R 7及R 8—同是（3 — 6C)伸烷基，或Υ是一擇自2 —瞎唑，2 -苯並瞎唑或 2 -噁唑之雜環，且 r是1 ; 或其前藥（其中哌啶基團之氮原子爲羥基、 (1 一 6C)烷氧基或（1 一 6C)烷氧羰基所保護）； 或其醫藥上可接受之鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X是蘇胺 酸或N —環戊基一 G 1 y。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 2 - 523513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 • 如 串 m 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物 其 中 A 是 Η， R 1 _ -S 0 2 — 或 R 2〇〇C - (丨 C : Η ： R 2 ) m — 〇 4 • 如 串 m 專 利 範 圍 第 3 項 之 '化 合 物 其 中 A 是 R 2〇〇C - (C H R 2 ) m Β 是 D — Ρ h e 9 經 N 一 ( 1 — 6 C ) 院 基 取 代 之 D — Ρ h e m — C 1 — D L — D — Ρ h e ， P — C 1 — D L — D — P h e ， P — ( 1 — 6 C ) 院 基 〇 — D 一 Ρ h e P — ( 1 — 6 C ) 院 基 — D — P h e D — C h a > 經 N — ( 1 — 6 c ) 院 基 取 代 之 D — C h a ) D ， L — C 0 a y D — C 0 a y D — N 1 e 或 D — D P a > 且 X 是 A Z t ) Ρ r 〇 ， P r 0 ( 4 — 順 式 一 ( 1 — 6 C ) 院 基 ) N — 環 戊 基 一 G 1 y 或 〇 h i 〇 5 • 如 串 請 專 利 範 圍 第 4 項 之 化 合 物 9 其 中 A 是 Η 〇 〇 C — C H 2 ~ Β 是 D — P h e j D — C h a D — c 0 a D — D P a > P — C 1 — D — Ρ h e > Ρ — 〇 甲 基 — D — Ρ h e P — 〇 乙 基 — D — P h e D — Ν 1 e 或 m — C 1 — D — Ρ h e ο 6 • 如 串 請 專 利 範 圍 第 5 項 之 化 合 物 其 中 A 是 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H〇〇C — CH2; B 是 D — Cha ; X 是 P r 〇 或 N — 環戊基一 G 1 y。 7 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中A是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 - 523513 A8 B8 C8 D8、申請專利範圍 R 1 - S 〇 2 -; X 是 P r 〇 ，P r 〇 (4 —順式—（1 — 6C)院基 )，N—環戊基一Gly’Azt ，〇hi ，或X選自以 下之片段 \ -NH-CH N-CH2-C(0)- ,(CH2)n
    -S^N-CHrC(0)- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中η爲4 ，且W爲CH。 8 ·如申請專利範圍第7項之化合物，其中Α是乙基 —S 〇2 - 或韦基—S 〇2 - ； B 是一鍵，D — Phe，D-Cha，D — Coa ， D — Dpa ， p — C 芡一 D — Phe ， p — 0 甲基一 D — Phe ，p —〇乙基一 D — Phe ，D — Nj?e 或 m — C5 - D-Phe。 9 ·如申請專利範圍第8項之化合物，其中A是 乙基一S〇2，B是D — Cha ; X是Ργ 〇或N —環戊 基—G 1 y。 10·—種用於治療或預防與凝血酶有關之疾病的醫 藥組成物，其包括如申請專利範圍第1至9項中任一項之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 4 - 523513 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利範圍 化合物及醫藥上合適之輔劑。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治 療或預防與凝血酶有關之疾病。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製 造一供治療或預防與凝血酶有關之疾病的藥物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 争 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -5 - 523513 华 附件三（A): 第86102260號專利申請案 中文補充資料 民國89年3月呈 貧 例1: FAB+: 509.2 [M+H]+;481.2 [509-CO]+；527.2 [509+H2〇]； FAB-: 506.8 [M-H] 實 例2: ES+: 537.4 [M+H]+;555 [537+H2〇] 實 例3: ES+: 503 [M+H]+;521 [503+H2〇]+ 實 例4: ES+: 537 [M+H]+;555 [537+H2〇]+； ES-: 535 [M-H]-;553 [535+H20]- 實 例5: ES+: 537 [M+H]+;555 [537+H2〇]+；577 [555+Na]+; ES-: 535 [M-H]-;553 [535+H2〇]-；571 [535+CI]-；589 [553+CI]- 實 例6: ES+: 533 [M+H]+;551 [533+H2〇]+；515 [533-H2〇]+；507 [533-CO]+; ES-: 531 [M-H]-;549 [531+H20]-. 實 例71: ES+: 537.6 [M+H]+；555.6 [537.6+H20]+ 實 例8: ， ES+: 469[M+H]+; 451 [469-H2〇]+ 實 例9: ES+ 579 [M+H] 實 例10: ES+: 491.3:[M+H]+ and ES+: 491.3:[M+H]+ 實 例11: ES+: 517 [M+H]+;535 [M+H2〇+H]+;499 [M+H-H2〇]+； ES-: 515 [M-H]-;533 [M+H2〇-H]- 實 例12: ES+: 541 [M+H2〇+H]+ 實 例13: FAB+： 463 [M+H]+;464 [M1+H]+; FAB+: 463 [M+H]+；464 [M1+H]+ 實 例14: _ ES+: 445.5:[M+H]+;223.5:[M+2H]2+;463.5:[M+H2〇]+. C:\Documentum\Checkout\96187tw2.doc 523513 實 例15: ES+: 506 [M+H]+;524 [M+H2〇]+ 實 例16: ES+:465 [M+H]+;483 [M+H2〇]+. 實 例17: ES+:459 [Μ+Η]+;477 [Μ+Η20]+ 實 例18: ES+: 543 [M+H]+;561 [M+H2〇]+ 實 例19: ES+: 490.4 [M+H]+;512 [M+Na]+; 另一非對映異構物：. ES+: 490.4 [M+H]+;512 [M+Na]+ 實 例20: ES+:452.4:[M+H]+;470.4:[452+H2〇]+ 實 例21: ES+： 520 [M+H]+;538 [520+H2〇]+；560 [538+Na]+ 實 例22: ES+: 557 [M+H]+;575 [557+H20]+ 實 例23: ES+: 523.4:[M+H]+;525.4;541.4:[523 +H20] 實 例24: ES+: 571.4 [M+H]+; 589.6 [571+H20]+ 實 例25: ES+:537 [M+H]+;555 [537+H20]+ 實 例26: ES+:583 [Μ+Η20+Η]+ 實 例27: ES+:643.4:[M+H]+ 實 例28: ES+:610.4 [M+H]+;632.4 [M+Na]+ 實例29: ES+: 682 [M+H]+;704 [M+Na]+; ES-: 680 [M-H]-;794 [M+TFA-H]-;662 [M2-H]-;716 [M+CI]- 2 C :\Docum entum \Checkout\96187tw2. doc f 例 30: ES+:508.4 [M+H]+;526.4 [508+H2〇]+;548 [M+H2〇+Na]+ 實例以： ES+:522 [M+H]+; 540 [522+H20]+;544 [M+Na】+;562 [544+H20]+ 實 例32: ES+:548 [M+H]+;566 [548+H2〇]+ 實 例33: ES+: 612.6 [M+H]+;630.6 [M+H2〇+H]+;652.6 [M+H2〇+Na]+ 實 例34: ES+:598.6 [M+H】+;616.4 [Μ+Η2〇+Η]+;638·6 [M+H2〇+Na】+ 實 例35: ES+:542 [M+H]+;560 [M+H2〇+H]+;564 [M+Na]+;582 [M+H20+Na]+ 實 例36: FAB+: 632.3 [M+H]+;650.3 [M+H2〇+H]+; FAB-: 630.2 [M-H]-;666/668 [M+CI]-; 684.2/686.2 [M+Cl+H20]- 實 例37,非對映異構物A: FAB+: 570 [M+H]+; FAB-: 568 [M-H]-;604/606 [M+CI]-非對映異構物B: FAB+: 570 [M+H]+; FAB-: 568 [M-H]-;604/606 [M+CI]- 實 例38: ES+: 536 [M+H]+;554 [M +H2〇+H]+;558 [M+Na]+;576 [M+H20+Na]+ 實 例39: ES+: 536.6:[M+H]+;554.4:[M+H20+H]+ ES-: 534.6:[M-H]+ 實 例40:非對映異構物A: ES+: 626 [Μ+Η]+;644 [Μ+Η+Η20]+ ES-: 624.6 [M-H]-;642.6 [M+H2O-H]-;660 [M+CI]- 非對映異構物B: ES+: 626 [M+H]+；644 [M+H+H20]+ ；666 [M+H20+Na]+; ES-: 624.6 [M-H]-;642.6 [M+H2O-H]-;660 [M+CI]- 實 例 41: isomer A: ES+: 598.9 [M+H]; isomer B: FAB+: 594.0 [M+H]+; FAB-: 591.9 [M-H]' 3 C:\Docum entum \Checkout\96187tw2. doc 實 例42: ES+:612.9 [M+H]+ 實 例43: ES+:598.4 [M+H]+;616.4 [M+H2O+H]+;620 [M+Na]+ 另一非對映異構物：I ES+: 598 [M+H]+;620 [M+Na]+;537.6 實 例^ ES+: 532.4 [Μ+Η]+;562.4 [Μ+Η20+Η]+; ES-: 530.6 [M-H]-;560.6 [M+H2〇-H]-另一非對映異構物 ES+: 532.4 [M+H]+; ES-: 530.4 [M-H]- 實 例45: ES+:548.2[M+H]+;274.7:[M+2H]2+ 實 例46: ES+: 572.5:[M+H]+;286.9:[M+2H]2+; 另一非對映異.構物： ES+:572.5:[M+H]+;594.4:[M+Na]+;286.9:[M+2H]2+; 實 例47: ES+:576.4/578.4:[M+H]+;598.5/600.5:[M+Na]+; 另一非對映異構物； ES+:576.4/578.3:[M+H]+;288.9:[M+2H]2+ 實 例 ES+:508.8:[M+H]+;526.9:[M+H2O+H]+;255.0:[M+2H]2+; 另一非對映異構物: ES+:508.8:[M+H]+;526.8:[M+H2O+H]+;255.0:[M+2H]2+ 實 例49: 非對映異構物1: FAB+:576.2 [M+H]+; FAB-574.0 [M-H]-非對映異構物2: FAB+: 576.2 [M+H]+; 非對映異構物3: FAB+: 576/578 [M+HJ+; 非對映異構物4: FAB+: 576/578 [M+H]+； 實 例50: FAB+: 618.3 [M+H]+ 另一非對映異構物： 4 C:\Documentum\Checkout\96187tw2.doc 523513 FAB+: 618.3 [M+H]+；710.3 [M+H+Glyc]+ 實 例51: ES+: 602 [M+H]+ 另一非對映異構物： ES+: 602 [M+H]+ 實 例52: ES+:576 [M+H] 另一非對映異構物： ES+:576.4 [M+H]+
    實 例53: ES+:576 [M+H] 另一非對映異構物: ES+:576 [M+H] 實 例54: ES+:534.4 [M+H]+;556.6 [M+Na]+ 另一非對映異構物： ES+:534.4 [M+H]+;556.4 [M+Na]+ 實 例55: ES+:562.6 [M+H]+;584.4 [M+Na]+;580.4 [M+H2〇+H]+ 另一非對映異構 ES+: 562 [M+H]+;584 [M+Na]+;1123.8 [2M+HJ+ 實 例56: ^ ES+: 562.4 [M+H]+; 584.4 [M+Na]+
    另一非對映異構物：. ES+: 562.6 [M+H]+; 1123.8 [2M+H]+ 實 例57: ES+: 576 [M+H]+;598 [M+Na]+;548 [M+H-H2〇]+； 另一非對映異構物： ES+: 576 [M+H]+;598 [M+Na]+ 實 例58: ES+: 504.2:[M+H]+;252.6:[M+2H]2+ 實 例59: ES+.582.2 [M+H]+;604.2 [M+Na]+ 實 例60: ES+:576 [M+H]+;598 [M+Na]+;558 [M+H-H2〇]+； 另一非對映異構物： ES+:576 [M+H]+;598 [M+Na]+;558 [Μ+Η-Η20]+ 5 C:\Documentum\Checkout\96187tw2.doc 523513 貫 例61: ES+.562 [M+H]+;584 [M+Na]+ C:\Documentum\Checkout\96187tw2.doc
TW086102260A 1996-03-01 1997-02-25 Serine protease inhibitors TW523513B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200545 1996-03-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW523513B true TW523513B (en) 2003-03-11

Family

ID=8223738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW086102260A TW523513B (en) 1996-03-01 1997-02-25 Serine protease inhibitors

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6218365B1 (zh)
EP (1) EP1012164B1 (zh)
JP (1) JP2000506838A (zh)
KR (1) KR19990087416A (zh)
CN (1) CN1212705A (zh)
AR (1) AR006311A1 (zh)
AT (1) ATE277074T1 (zh)
AU (1) AU715765B2 (zh)
BR (1) BR9707812A (zh)
CA (1) CA2246722A1 (zh)
CZ (1) CZ277998A3 (zh)
DE (1) DE69730871D1 (zh)
HU (1) HUP9901503A3 (zh)
ID (2) ID16105A (zh)
IL (1) IL120311A (zh)
NO (1) NO983992L (zh)
NZ (1) NZ331486A (zh)
PL (1) PL328665A1 (zh)
TR (1) TR199801705T2 (zh)
TW (1) TW523513B (zh)
WO (1) WO1997031939A1 (zh)
ZA (1) ZA971733B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998051684A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic compound
US6344450B1 (en) * 1999-02-09 2002-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method
WO2000061609A2 (de) 1999-04-09 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Prodrugs von thrombininhibitoren
WO2002006280A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Millennium Pharamaceuticals, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
CA2436774A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 R. Michael Lawrence Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
US6716869B2 (en) * 2001-12-17 2004-04-06 Pharmacia Corporation Protease inhibitors of the coagulation cascade isolated from Dysidea sponges
JP2005519098A (ja) * 2002-03-01 2005-06-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 変形性関節症の治療方法
US7439226B2 (en) * 2003-09-30 2008-10-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Serine protease inhibitors
JP2008521853A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 プロビオドルグ エージー 神経疾患治療用の新規化合物
PL2019837T3 (pl) * 2006-05-23 2011-09-30 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory proteazy aktywującej kanały
CA2651762A1 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
MX2009008518A (es) 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
MX2009008493A (es) * 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
UA124672C2 (uk) 2016-06-21 2021-10-27 Оріон Офтальмолоджі Ллс Гетероциклічні похідні пролінаміду
JP7164521B2 (ja) 2016-06-21 2022-11-01 オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー 炭素環式プロリンアミド誘導体
DE102020103516B4 (de) 2020-02-11 2023-12-07 Universität Zu Lübeck Antivirale Wirkstoffe mit breiter Aktivität
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
AU2021286560A1 (en) * 2020-06-09 2023-02-02 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
IL298324A (en) 2020-06-10 2023-01-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds for the treatment of coronavirus, picornavirus and novovirus infections
EP4366831A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
US12065428B2 (en) 2021-09-17 2024-08-20 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU670381B2 (en) * 1993-04-30 1996-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5672582A (en) * 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
WO1995035311A1 (en) * 1994-06-17 1995-12-28 Corvas International, Inc. 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors
JPH0820597A (ja) * 1994-07-07 1996-01-23 Meiji Seika Kaisha Ltd トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物
MD970253A (ro) * 1994-12-22 1999-05-31 Biochem Pharma Inc. Inhibitori biciclici micromoleculari ai trombinei
KR19990082424A (ko) * 1996-02-13 1999-11-25 이.에이치. 리링크 세린 프로테아제 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
AR006311A1 (es) 1999-08-25
CN1212705A (zh) 1999-03-31
JP2000506838A (ja) 2000-06-06
TR199801705T2 (xx) 1998-12-21
HUP9901503A2 (hu) 1999-08-30
ID16105A (id) 1997-09-04
EP1012164A1 (en) 2000-06-28
NO983992D0 (no) 1998-08-31
WO1997031939A1 (en) 1997-09-04
AU715765B2 (en) 2000-02-10
IL120311A0 (en) 1997-06-10
EP1012164B1 (en) 2004-09-22
NO983992L (no) 1998-10-30
PL328665A1 (en) 1999-02-15
ID16104A (id) 1997-09-04
HUP9901503A3 (en) 2001-10-29
KR19990087416A (ko) 1999-12-27
ZA971733B (en) 1997-09-10
BR9707812A (pt) 1999-07-27
AU1795697A (en) 1997-09-16
CA2246722A1 (en) 1997-09-04
US6218365B1 (en) 2001-04-17
CZ277998A3 (cs) 1999-02-17
ATE277074T1 (de) 2004-10-15
IL120311A (en) 2001-10-31
DE69730871D1 (de) 2004-10-28
NZ331486A (en) 1999-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW523513B (en) Serine protease inhibitors
TW487708B (en) Acylguanidine derivatives and their use as serine protease inhibitors
CA2338524C (en) Inhibitors of urokinase and blood vessel formation
JPH11503455A (ja) トロンビン阻害剤
TW486459B (en) New compounds for use as non-slow-binding thrombin inhibitor or pharmaceutically acceptable salts therefor, a process for the preparation of said compounds, pharmaceutical compositions containing the same
US6683055B1 (en) Low molecular weight inhibitors of complement proteases
TW442452B (en) Serine protease inhibitors having an alkynylamino side chain
KR20010012174A (ko) 세린 프로테아제 억제제
JPH04330094A (ja) 有機化学における改良
AU750369B2 (en) Cysteine protease inhibitors
JP2002542165A (ja) トロンビンインヒビターのプロドラッグ
US5866685A (en) Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
RU2172321C2 (ru) Ингибиторы сериновых протеаз
MXPA98007090A (en) Inhibitors of serine prote
MXPA98007091A (en) Inhibitors of protease being
CZ20002463A3 (cs) Nové inhibitory trombinu