TW490467B - A process for the preparation of aminocarbonyl derivatives of geneseroline having selective brain anticholinesterase activity - Google Patents

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490467 A7 B7 經滅部中次#導局员.1-¾¾合竹幻印

請先. 閱讀背 之 注意事 項 再 t 裝 訂 線 490467 經澆部屮Λ標準局貝J.消贽合^ A7 B7五、發明説明（2 ) c ) 將_ ft得到之毒1豆齡_胺羰基衍生物氧化，得到梠 _ z .鏡綠璧fet嵌泰e生·。 更特定而言，在該專利之實例中f僅揭示正庚基胺羰基 m m m m ik ° 經取代之_哺尿素或異氰酸酶係用來進行釀化反應。 將毒扁豆動鹼衍生物氧化成相醒之金絲靈衍生物，係使 用過氧酸或有機過氧化物，如_氯過苄酸、單過K酸、過 乙酸、通氧化氫，在情性溶液細_化烴、芳族烴、二甲基 Π :广―： Γ1Ά __i r-r*t 十士一rr- :.匕！ 一 U 、·£>·“】 /.— 屮01睽、一甲基HH職屮進仃0 另外5式（I)之化合物業已由金絲靈開始，經由甲胺羰 氧基之水解，繼而釀化（通常使用N-烷基輝唑尿素）而製備 c 金綠靈為眾所週知之ib合物（Y u Q , S , eta】* Journal ο τ Natural r r o d u c t s , 5 z ( z /， 〇 ό z.~ ό 6b , i y 5 y ; ° 然而此處揭示之方法，因為存在有鼷原料生物鹼之成本 、反應速度、產率及終產品純度（由副反應造成）等問題， 並不適用於工業規。 如今發現一種製備式（I)化合物之方法，其甚為簡單、 經清、安全，且可應用在工業規模上並具有良好之量產率 ，該方法即為本發明之目的之一。 發明之揭示 、 在本發明第一個具體爾中，式Π化合物根據下列反應 園式η . 1而製備5得到良好產率、良好之最終產品純度及 改善之反應時間。 (讀先閱讀背面之注意事項再本頁 裝· 、11 線 本紙張尺度適州中國S家標碑（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） A7 B7

本紙張尺度適川中國國家標碑（（、灿）/\4規格（2丨0X 297公釐） 490467 五、發明説明（3 ) Η ^Ny° ο

490467 A7 B7 五、發明説明（4 根據本發明第一具體例之方法，其包含： a )將毒《豆鑛於鹼存在下，用過氧化氫氧化，繼而水解 為金絲靈，但不分離中_產_金絲鹼； b ) 將金絲靈於鐘觸媒存在下 5 兩式R-N = C = 0 (其中R定義 同上）之異氰酸酯予以醯化； c ) 可選擇性轉變為醫藥上允許之鹽類。 上逑揭示之方法，包含將毒扁豆鹼氧化，繼而水解為金 綠靈，並不分離該中間產物金絲鹼，使得產率明顯地增加 ，並保持良好之最終產品純度。 此外，較便宜及較不危_試_之使用使得本步驟更適合 工業規模。 _化反應係根據傳統方法使用異氰酸瞧而進行，其中使 用適當之鹼_媒，該鹼觸媒選自鹼金鼷醇化物、碳酸化物 或氫氧化物5諸擁第三丁酸鉀或碳酸鉀5而Μ後者特別適 合於工業生產之應用 ϋ 為了加速本方法，本反應可在少量相轉移觸媒_四丁基 銨溴化物存在下，或使用超音波源而進行。 在本發明之第二具體例中，本合成可藉使用下式（I I)之 釀類為起始化合物而進行：

(II) 保護基*其必須在鹼性環境S強烈 本紙張尺度適用中國S家標碑（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁 -裝·

、1T 線 490467 A7 B7 五、發明説明（5

本紙張尺度適用中國國家摞彳（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝· 訂 線 490467 A7 B7 五、發明説明（6 ) a )將式（I I )化合物在醇溶_或水-醇混合物中Μ過酸或過 氧化物（Μ過氧化氫為較佳）氧化，而得到式（I I Π化合物 ；

(讀先閱讀背面之注意事項再本頁) Ν一 (III) b )將式（I II)化合物用礦酸或有擬酸水解為金絲靈，但不 會還原N -氧化基； c ) 將金絲靈用式R - N = C = 0之異氰酸_ (其中R定義同上）， 在上述圖式1之方法所揭示之相同反應絛件下進行醸化； d ) 選擇性轉變為醫藥上允許之鹽類。 就本發明之目的言之，Ri之定義只需參考有關文獻（例 如 Greene, T , V " VI uts P * G . M* "Protective Group in Organic Synthesis3， 145， Wiley, 2nd edition 1 9 9 0； Kocienski P , J , "Protecting Groups” 2， 2 1 ,

Ed+ Thieme 1 994, )之一般知識，gp可被熟習此技藝者清 楚地了解。 經满部中戎椋準局員消费告竹社印則水 本發明可應用於式（II)隱顚之二種鏡像異構物5使其得 到結搆式（I)之產物及其相關之鏡像異搆物。 在本發明之進一步具體例中，化合物01)可桐據下列圖 式3而製儀： 本紙張尺度適州中國S家摞碑（（’NS ) Λ4規格（210X297公釐） 490467 A7 B7 五、發明説明（7 ί

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ίζ- fi 八 經滴部中决標卑局ΰ〈χ消贽合竹社印來 2

2T ►Η 本紙張尺度叇用中國國家標碑（rNS ) Λ4規格（210X297公釐) 490467 A7 B7 五、發明説明（8

II 式 化合物用礦酸或有機酸水解

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(II) [其中Ri為齢系羥基之保護基，其必須在鹼性環境及強烈 還原反應條件中安定，且在酸性條件中可被除去，例如乙 基、第三丁基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、正-·丙基、異 丙基、四氫啪喃基]，以得到毒扃豆酚鹼（I I a )。

N, (Ha) (讀先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝_ 訂 b)將毒扁豆醜鹼（Ila)，在上逑圏式1之方法所握示之梠 同反應絛件下，用式R-N = C = 0之異氰酸酯其中R定義同上 進行隨化； c ) 將如此得到之毒扁豆動鹼酸蒙基衍生物氧化威對應之 金綠靈胺羰基衍生物。 d ) 選擇性轉變為醫麵上允許之靈類。 ' 伊色雷陀（E s e r e t 〇丨e )為可用於本發明之釀類之一，其 儀一種可Μ低成本及適當量自市面獲得之產品 ΰ 其他已證明特別適合傲為製備化合物ί I )之起I©化合物 之_類，例如有： 本紙張尺度诚用中國囤家標碑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 線 經消部中次標準扃8J-消費合作社印繁 490467 A7 B7 五、發明説明（9 )

r v-L-j γ，· -ϋ ——^ 一τ “ ♦=*- rrt /btrr rr~$ rrt y /Lrr mr *T*^ 7*1^ L兴屮Ki裔弟二 j 莖、甲_甲基、甲珙乙虱甲基、正-pg莖 、異丙基、四氫吡_基]e 此等釀類可棍據文獻中已知之方法製備。 式（II)之毒扁豆齡鹼醚類及式（III)之金絲靈醚類中Ri 為異丙基、第三丁基或甲氧甲基者，Μ及式（I I I)之金絲 靈醚類中R 1為烷基或烷氧烷基者（其中四氫吡喃基本身為 新穎），過去未营被揭示。化合物（II)及（III)在本發明範 圍內為前逑所揭示方法之中間物 ϋ 根據反應圈式2及3，本發明具體例之特徵為包含將式 (II)之毒扁豆®鹼麵類或式（III)之金絲靈醚類分別水解 弱苺辅il酣顚瑰茧論靉^：穸囊0 技術文獻上提供許多此類生物鹼水解之實例，特別是伊 色美妥(E s e r ® e t ο 1 )及伊色雷陀(eseretole) : Po lonovsky Μ *，N i t z e r g C , , Bull* S o c + C h i m , F r. , 19, 3 3-37 Π 9 1 6 ) ； Julian P . , P i k 1 J , , J\ Am. C h e m * S o c , 5 7 , 755-757 (1935) » Yu Q * S " Bross i A *，丨 H e t e r o c y c 1 e s 9 Z / , / 4 D - / D U l i 9 5 5 ) ϋ 然而，在所有較早文獻、科學報導及專利中，此等醚類 係藉使用傳統的去烷化麵，如Β Β Γ 3、B C I 3、A } C丨3 (路意士 酸）、Η B r或其他氫_酸而進行。 本紙張尺度適用中國國家標埤（（、吣）/\4規格（210'乂 297公釐） _ ，？ „ (讀先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝· 、11 緒 490467 A7 B7 五、發明説明（10 ) 例茆，美國專莉第5 3 1 0 9 3 5號揭示（3 A s -顚）~毒扁豆齡_ 藉著使用/UC13或ΒΒγ3水解其甲_《或類似而製備；_ 際專利申請案 W 〇 9 4 2 7 9 6 3 棍據 J 1! Π a π Ρ .， P i k I J . ? ,Κ △ ^(：^«1,3〇(^57，755-7 57(1 935)所教示之方法>使得 伊色雷陀轉化為毒福豆鹼；歐洲專莉申請案第0253372號 屮，苺_ 謝歐酸酔操用/U b ί 3驭ΰ b r 3圓逛Π· ° 當使用上逑參考文獻所揭示之方法將式（I I Π之醚類水 _為金絲靈時，由於其他副反應發生，形成不要之副產品 7 0而使所得到之金絲靈純化_難、產率低5並未達到良 好結杲。相反地，本發明所揭示之方法，可獲得高純度之 金鎌靈，並有良好產率ί：;本方法之應用，也因於式（.I I)化 合物之存在下使用路晃士_，而在功效-與-成本方面提供 ns=t «ί t. W Ά 0 本發明之特殊方面，餘關於使用礦酸或有機酸將吲嘌衍 生物（倒如毒扁豆麵鹼、金錄靈或菲索維醇（physovenolM 之烷謎水解。 Μ,^,部中次#潭局 合竹 (讀先閱讀背面之注意事項本頁 適合將式（I I)或式（I I I)化合物水解之酸類為不具還原 性質者，特別_於式（I I Γ)之化合物，其中該N - 0基對遷原 麵甚敏感。權據本發明之方法，酸類最好選自包含下列化 合物之組群：硫酸、磷酸、鹽酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙 酸、強酸性離子交換樹脂如大孔樹脂（A m b e r 1 y s t @ )。 水解絛件係根據分子中存在之R i基而選擇，特別是此種 選擇需取決於酸之種類、其濃度及水解溫度。 硫酸較佳在50至90P之溫度範圍内，Μ 10至85¾之不_ 本紙張尺度適川中國S家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） _ i q _ 濃度 490467 A7 B7 五、發明説明（11 ) 濃度使用。 酸一殽在加熱（較佳約9 0 之溫度）下，Μ 8 5 I 使用。 甲磺酸 $ 於未稀釋及加熱（較佳約9 0 t之灌.度）下反應ϋ 未稀釋之三氟乙酸及101鹽酸可於溫熱（約40t)之溫度） 下反應。 式（1)化合物可用醫藥允許之酸類轉變為適當的鹽類 ϋ 式（η之衍生物，類似其母化合物金絲鹼，當為游離鹼 之形式時，具有1 , 2 -咢哺結構，而在個別鹽化形式中，其 具有Μ —氧ib _結構 ί見圖式4) ϋ (讀先閱讀背面之注意事項 π本頁 -裝·

、1Τ 線· HC1 經？次部中决標準局ΰ〈工消资合竹社印來 Ρο

Ν-ΟΗcr 棍據本發明之方法，與Ε Ρ 0 5 9 9 8 9 0所揭示之方法相反地 14 本紙張尺廋读州中國围家標埤（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐）

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490467 A7 B7 五、發明説明（l2 ) ，言次可Μ工業化規模製備式U )之合_，特别是R為芳基 者苯基及苄基為較佳，且可選擇性地MCd烷基、鹵

I 原子或C丨-C4燒氧基取代。 令人驁異地，已發琨式（I)中R為芳基（尤其是苯基及芊 基 s 其可選擇性地被c i - C 4烷基、鹵原子或C i - C 4烷氧基取 代）之化合物具有潛在之抗臟鹼酯酶活性，其在腦中濃度 具選擇性的。此等化合物之藥理性質並未揭示於 E P 0 5 9 9 8 9 0中，因此其代表該較早歐洲專利之一種選擇發 明，並為本發明之另一目的。 事實上，歐洲專利E P 0 5 9 9 8 9 0係關於式（I)金絲靈之胺羰 基衍生物： (I) (讀先閲讀背面之注意事項再本頁 裝· 、\-口 線 I、苯基 4综氧基 [其中R為C2-C2〇直鏈或分枝_烷基 、C3-C7環燒 或ΐ基（可選擇性地被C i - C 4燒基、鹵原子或C!- 取代）]。 此篇專利之教示R W於正庚基胺羰基金絲靈（又稱為 C H F 2 0 6 0 )之藥理性質，其係一種具長效特性之腦乙釀基膽 _ _ _抑制劑。 輿W 22海默氐症有關之老年癡呆症之症狀治療，可Μ用 具有抗膽鹼酯酶活性之物質進行，其目的是升高乙醜基膽 鏡之腦中濃 恢復騰鹼激導性神經元功能 本紙張尺度適用中國國家標殫（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 490467 A7 B7 五、發明説明（l3 ) (T a c r ; n e )為第一種具有此等性質’而.廳兩於譲床之.ib合物 (C 〇 g n e X > Davis K ♦ L + e t a ] ♦ .， N * Eng, J ♦ Med,, 3 2 7: /*·. r*· r-s h /\ h :飞 \ i Z D J ~ 1 ^ H ? 1 VI y o ) 0 鏡而5該產物對犴之謝作用及對中握層級之選擇性差剌 激藥理研究之進行，而發現具有較高活性及對中樞層级有 較高選擇性之新穎化合物。簡言之，需要一種化合物，其 具有高抗騰鹼酯酶活性、長作用時間、對乙釀膽鹼酯酶 (A C h E )之親合力比對丁釀_鹼_酶（B u C h E )者高、同時在 活體中能選擇性地抑制腦中AehE而強於對其他周圍器官例 如心贜中所存在之相同酶之抑制作用。 E n z A , e t a 1 , Progress in Brain Res* 98, 43 1 -43 8, 1 9 9 3所逑之S D Z - E N A 7 1 3 (商品名稱E x e 1 ο n )，可被視為選擇 性抗膽_S_酶物質之一。該化合物被申請入在一些研究中 傲為比較之用。 目前已發琨式ί I a )之化合物：

[其中R為苯基或苄基（可選擇性地被C t -G4烷基、鹵原子或 C i - C 4烷氧基取代）]，比通式（Π中R為C 2 - C 2 8直鍵或分枝 鍵烷基或C3-C 7環烷基（:特別是正庚基）之化合物具有更佳 之藥理性質。 Η此 5 本發明尚_於做為新穎藥麵之式（I: a )之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標蹲（（、NS ) Λ4規枱（2】0X 297公釐） —ι -—

(讀先閱讀背面之注意事項V -士 K-- ρ本頁) 、1Τ 線 經湞部中决標準局ΜΧ消贽合竹社印來 490467 A7 B7 五、發明説明（l4 ) 本發明之另一目_為式U 3 )之化合物，及其醫藥上允許 之鹽類。 又本明之另一目W為含有治療有效量之至少一種式（I a ) 化合物之醫藥組合物。該化合物做為製造藥麵之活性虚分 之用途亦在本發明之範圍W。 根據本發明之另一方面，被Ci-c4燒基取代之苯基或芊 莖Z侧t _ Z -甲空▲:本：察 '-d —甲空：泰莖 、4 ~ _空本耍 、£：—屮 基苄基、3 -甲基苄基、4 -甲基苄基、2 -乙基苯基、3 -乙基 笨虔ΐ 、 4 —乙e塗本空、乙—乙邊竺ir ^ 一乙-莖 t莖 、4 一乙j莖τγ 基、2 -丙基笨基、3 -丙基笨基、4 -丙基笨基、2 -丙基苄基 ·、3 -丙基苄基、4 -丙基芏基、2 - 丁基苯基、3 - 丁基苯基、 4 — j 莖本基、β - j 莖1r莖、J — j 莖卞·整.、4 - j 莖t耍，呉

一t一 “ - Ύ * -hrJr' 1 y\. —hr /'.-.ϋ T? 八 .卜― Λ CX3 4»ΐ£-* ILL·^. 一一 -·?女 ^ϊϊ-^ .J^, tp1* "7-^ T*lH ¾¾部中决標準局貝5消贽合竹社印來 (讀先閱讀背面之注意事項本頁) 屮P^J巷厌〗莖Ήΐ H亘瘦厌过忟鍵興構衝一百 c 傲_豚丁狀 π之.本莖魏t桊<!]例十郊z - m本莖、^ m本莖、4 - m不键 、2:-氯··甘卷、3 -氯：计碁、4 -氯：甘S、Z -撰本卷、3 -溴本基 ·、4 -漢苯基、2 -澳1ϊί基、3-漠平基、4-溴1{?基、2-碘苯基 、3 -碘苯基、4 -碘苯基、2 -碘苄基、3 -碘苄基、4 -碘苄基 。被C i - C 4烷氧基取代之苯基或芊基之例子如2 -甲氧基苯 空、，5 -屮氧整本楚、4 ~屮：¾莖本楚、Z -屮氧整t基、-屮 氧基芊基、4 -甲氧基苄基' 2 -乙氧基苯基、3 -乙氧基苯基 A H 七士 -子·+ -tri» 八 -*il-^r Τ=ί- -ί—f -iL^* Os ? 匕二 ί—·*- -ΐτ士 λ —7* .4'^ 、4-乙氧莖本坌、ζ —乙羁楚t巻、d - 6 m空t空、& — 6举； 基芊基、2-丙氧基苯基、3-丙氧基苯基、4-丙氧基苯基、 Z -内氧空卞莖 ·、d -內m整1r莖 、4 -网氧莖f整、Z - j 琪巷 本楚 、d - j 氧楚：本楚：、4 - j 現整本赛 .、Z - j 羁莖 ic莖 、J -本紙張尺度適用中國围家標碑（（'NS ) Λ4規格（210X 297公釐） „ ι。— 490467 A7 B7 五、發明説明（l5 ) 了氧基苄基、4 - 丁氧基芊基，其中丙氧基及丁氧基包含直 孅厌甘忟趨興構傅一百 ° 根據本發明之較佳化合物 5 其中之R像選自2 -乙基苯基（ 又稱為C H F 2 8 1 9丨、3 -甲基苯基（(:H F 2 9 5 7 )及2 -甲基苯基 ΐ ί: Η Ρ 2 8 2 2 >所組成之組群。 在美國專利5 5 38968號（對應於£?0599890)之審查期間提 交美_專利及商標局之聲明中，指出本發明之化合物，相 對於血漿乙釀膽驗目旨酶（A C h Ε )，對腦乙釀膽鹼酯酶（A C h Ε ) 有特殊之薩擇性，亦即其對»比其他周邊集統有較高選擇 性0 }—? - -一-1 τ,τη 丁εγ-1 ί r \ Λ/夕 .〇·-· t; . tLL^ 办‘ r ti/U —r^±：~： E|£3： b _ G経發埦，成l i a !茧綠靉肢·桊仍生_ fer腦6酿腦 鹼_酶ί A C h E ) 5 tb 同位置由烷基殘基取代之衍生物（如 上逑引用之歐洲專利所揭示者，特削是正庚基金絲靈）5 有較高之抑效價。所觀察到之此種效價之增加餘於同樣 之簡抑制效力時發生。此外，式ί: I a )之化合物證實不僅有 較高致價5互具有較高的酶抑剌選擇性。事實上3此等化 合物顯示在組議層次有較高選擇性（腦組麵相對於心臟組 纖），及對腦乙釀基膽鹼_酶（AChE)比丁釀基膽鹼酯酶

Ur-i 1 r^· 、· --it— τϋΛ- ，这Ρ ί.ϊϊ. IU. h H )月敷：筒逑悻饪 〇 此選擇性優於正庚基金緣靈5且優於參考之化合物5節 毒扁豆_及SDZ-EN Α7! 3。 Μ下之實_例造一步說明本發明。 實施例] /，、 /./.* *^Ψ^* Λ w-JU. Μ ^ Μ -<1 -g 17½ 本紙張尺度適用中國囤家標埤（rNS ) Λ4規梠（210X 297公釐） _ ] S -

(讀先閲讀背面之注意事項V ---:-▼舄本頁 、\呑 經潢部屮Λ#準局S〈J'.消贽合作社印繁 490467 A7 B7 五、發明説明（16 ) 莳苺_ W顯i 4 ί;公兄 f i/ + ί 4 3 D旲碎）仕用邠洽疗芏十i u (..; (讀先閱讀背面之注意事項本頁) 之_瓶中5溶解於8 0毫升甲醇中。加入碳酸麗鉀Π 4 < 5公 克 5 〇 , 1 4 5 5莫耳）並強烈機}丰$ 繼而Μ 1 0分鐘時_將 3 5 I ( w / ν >過氧化氫（2 L 2毫升 3 0 * 2 1 8 2莫耳）滴入 ° 將冷卻浴移関，並廳續攪拌2, 5小詩。 Η P L C分祈顯示毒編豆_含量低_ 11。將此溶疲冉度用冰 浴冷_，並加入1 5 0毫升之2 5 I w / ν氯化_溶疲 ϋ 將甲醇在減壓下蒸發，並在最高溫度為35"0下加溫10分 鐘° 將此水相用150毫升之氯仿萃取三次，並將有霞相在減 壓下蒸發5得到為發泡油性殘餘物之粗製金絲鹼。 將此油性殘餘物溶解於100毫升之621《w/w)硫酸中 s 並 將此溶液在氮氣溫和流_下迅速加熱至8 5 t〕。連讀加熱2 d、時 J 由Η P L C分析顯示金I条鐘含量低於11。 將此混合物在室溫冷節並倒入1 0 0公克冰中。 攪捧並逐滴加入氫氧化酸之3 Ο I w / w水溶液ί 1 2 0毫升）， _詩反應濡度Μ水浴控霸在20-25CM下。當ρ Η為4時，再 加入2 5 0毫升之乙酸乙_。當水相幾乎為中性詩，開始將 焦渣殘餘物分離。 將水相進一步用2 0 0毫升乙酸乙SI萃取彳兩次，將有機相 合併；用2 Ο I w / ν氯化_溶液（2 0 0毫升）清洗，用硫酸納乾 燥、_濾並減壓蒸發。將殘_ftl在己_ (200毫丹）中濕磨 ，減壓蒸去約1 0 0毫升溶麵，將得到之懸浮疲在5 ΐ〕冷並 ΐΡ. .、去 m m ° 本紙張尺度適用中國S家標碑（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） _ ，〇 „ 490467 A7 B7 五、發明説明（17 ) 將產物在5 0T：及減壓下乾燥$得到26#53公克（產率78¾)

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ill , p * i 15 U C Π ! ； - 1 4 Z , D - 1 4 D (J 含量（無水滴定）>98S 純度(HPLC) >981 I R、質譜及N M R光_確認所姻望之產物。 實幽例2 八 η /*.- r==^h- .上一八 wi·!· 茧賺靉<：：甘醜 a) 金綠薩（geneseretole)之合戚 將伊&雷陀ί 9 2 , 5公克，（K 3 7 7莫耳）溶解於甲酵（1 8 5毫 升）中，繼而加入碳酸氫鉀（3 7 * 7公克 $ 0 . 3 7 7莫耳），再將 此混合物援拌1 0分鐘 ϋ _後 5 Μ約1 〇分鐘時関，在將此讀 藤在水浴甲冷時 s 加入4 0 $ ( w / ν )過氧化氫（4 8毫升，

u . ο ο b SL 14 ) 51 D 笔汁水 G 將此混合物攪拌3 d、時，在此期_溫度由2 0 t：升至2 6 u 。伊色雷陀轉ib率定時由Η P L C分析濁定 1 當殘齡伊色雷陀 •人 t-'-l rr-i^ 丄 Α Γ\ ti: m- ϊ ϊΑ：} ·r Ώ-t^ ί •3'董截阶Z :¾討，府汉愿饽IL ° 經滴部中次掠準局ΰ(τ消贽合竹衫印f (讀先閱讀背面之注意事項本頁) 爵此混合物於攪拌下倒入7 5 0毫升之251 w/v氯化_水溶 液中，議而用石浦_萃取（1 0 0 0 + 5 0 0 + 5 0 0毫升）。 將黃色有機相Μ 2 0 I w / v氯化_ _液ί 2| 0 0毫升）清洗5 用 •fvx-·- r - -r·^ Τ：：Λ-. A a. I 7^.^ .US^· .. π λ .丄二 -ί— ： --rt Sz^.· Jit t_l 'tSi i^JJu T：^ 谍承箾酸¥s _、題灑ik仕羥轉蒸镀窃屮薦_。·虽残蹄语 劑震積約為1 5 0毫升時 5 停.出蒸發。將所得到之懸浮液在 邠沿十行·业價件d U之Γ鍟，怒浚理·。犄此靈#仕、5 0 C桌 空乾燥 j 得到7 2.04公克（產率73*21)之金錄画。 本紙張尺度適州中國围家標碑（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） —2 0 — 490467 A7 B7 五、發明説明（IS ) m , p . ( B u c h I ) = 7 o - 8 0 含量(無水滴定）二9 6 ί

純度（Η P L C ) > 9 8 I

[a ] 〇 20 °c ( 0 + 5 I 乙醇中.）二 一 1 7 7 ° h} m m m tr m 將金絲腦（7 1 , 9公克 5 (K 2 7 4莫耳）溶解於8 7 , 5 I w / w硫酸 (2 5 0毫升）中，並將紅色溶液攪拌及在9 0 t]加熱。 金綠腦轉化率藉由Η P L C分析_定 5 3小時後當殘餘金絲 靈含量約為31時3將反應停止。 將此混合物Μ冰浴冷卻5並在攪拌下倒入冰（800公克） ；—£.—； — t-p 〇 接著 5 將3 0 I w / v氫氧化鋁（5 0 0毫升）緩慢滴入，Μ升高 ρ Η Μ 7,5 ? 同時藉加入泳塊Μ保持溫度< 3 0 t。當ρ Η為約 5 - 6時，將乙酸乙_ U 0 0 0毫升）加入Μ溶解分離之金絲靈 ϋ 將永相進一步用乙酸乙S旨（500 + 500毫升）萃取兩次，將 有《梠合併，用2 0 « ¥ / ν氯化納溶液（5 0 0毫升）清洗，用無 水硫酸納乾議並通β ϋ 經满部中次標绛局员工消贽告竹社A象 (讀先閱讀背面之注意事項本頁) 將tt _液在遲轉蒸發器中濃縮 5 當固體產物蘭始沉澱時 ，將6 0 0毫升之己烷分成連續雨批加A，繼續蒸發直到殘 餘溶謂薩積為約2 0 0毫升，藉此將乙酸乙、;酶完全汽提出。 將得到之懸浮液攪拌並冷節至歷30分鐘，然後過濾 ，並用石油醚清洗。在5 0 "C真空乾燥之後，得到5 4 * 5公克 (產率84.7¾丨之金絲靈。 ffl , P » Π) u c π ]. J - j 4 J , 〇 ~ i 4 D , 5 i； 本紙張尺度適用中國國家標缚（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） —〇 1 — 490467 經消部中决標卑局員,τ消贽告竹社印來 A7 B7五、發明説明（ig ) 錬度 ί H p L C ) > 9 8 « [a ] D 20 《0* 5 I 乙醇中)--180° 實施例3 金絲靈_之水解 Μ類似實旛例2b之步驟，將式（III)之金緣靈_進行水 解。 在下表中顯示所用酸類、溫度及反應時間等，Μ及金絲 靈產率（係Κ所得到粗製產物之Η P L C曆析圖之面積百分比 推漠I )。 R 1 酸濃度 弟.二 j 赛 Π z 5 0 4 Ο / * 異内基 H2S0487+5 正-丙基 H2S(U87 + 5 第三丁基 H 2 S 0 4 6 2 « 異丙基 Η 2 S 0 4 6 2 I MOM H 2 S 0 4 1 6 « MEM H 2 S 0 4 1 6 l 第三丁基 H 2 S 0 4 1 6 I T Η P H 2 S 0 4 1 6 » MOM H 3 P 0 4 8 5 * I'i it π p= 〇 0 r ih： h b M 11 3 i 〇 4 〇 ϋ /〇 W ——‘ 一-r一 τι Γν·八 ri r** a? 弟二 j 空 Μ 3 r υ 4 ο ο ^ 本紙張尺1適用中國國家標埤（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 衣 溫度 反應時間金絲靈產率 90 u 90 u 9 0 t-so υ 90 V 9 0 t； 90¾ 90 ^ 9〇Ό ί\ g疒、 vc) IH...·， 9 0 t： 90 u 10 10 5 15 15 15 15 15 (I) 9 9 . 3 * { ό . υ k 7 6,71100« 9 6*31 7 1,71 9 2,41 77,9¾ 79.41 75.4¾ 100» (讀先閲讀背面之注意事項再本頁) 490467 A7 B7 五、發明説明（2〇 丙基 P 0

TH

丁基 MES 異丙基

MES 第

丁基 TFA Μ0Μ

TF ΤΗ 丁基 HC 1 1 01

MOM HC 1 10

MEM HC I 10： 9 0 u 9 0 Ό 90 u got； 40 t; 4 0 u 40 u 40 Ό 40 T; 4 0 u 4 0 u 1 5 0 HC 1 4 u

THF

cOH 4 0 15 15 60 60 5 30 3 0 30 f" 20 99,4¾ 84.5¾ 1 0 0» 9 2,71 95,5» 96 + 61 8 3,01 9 4*61 9 1一 3 % 8 9,51 81,21 80,0« (讀先閲讀背面之注意事項再頁) .裝·

、1T 其中：MOM :甲氧甲基、MEM :甲氧乙氧甲基、MES :甲磺 酸、T F A : 三氟乙酸、Τ Η P : 四氫吡_基、A c 0 Η : 乙酸。 實糜例4 經由伊色雷陀之水解而合成毒扁豆_;鹼 將伊色雷陀（5公克，0,0203莫耳）溶解於87,5lw/w硫酸 (2 5毫升丨中 5 並將此溶液在9 0 t"攪拌使其完全轉化< 7 5分 鐘）e將此混合物冷SP並倒入冰中；。將3 01氨水（5 5 _并）議 慢加入（同時保持冷卻及氮之氛圍氣）5直至ρ Η = 8。將水相 用N a C 1飽和，並用乙_( 1 0 0 + 7 5 + 7 5毫开）萃取。 將有擺梠Μ 2 0 I w / v氯化_溶液清洗後 5 兩硫酸納乾燥， 本紙張尺度適用中國S家標碑（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -線 經消部中次標準局员Τ,消贽合竹社印W未 490467 經消部中泱標卑局另二消费合竹社印來 A7 B7 五、發明説明（21 ) 並過濾及蒸發3得到黃色油類（其可在靜置後固化} ϋ在室 溫真空乾燥後 > 得到之毒扁豆謙鹼重3 , 0 4公克（7 0 , 6 I產率 -f-f* ϊ ϊ ί、 ϊ rrr^ j丄八 λ.· I 5 冊其 ίΐ r iA,m ικ m \) ( % ° 其他式（II)之毒扁豆醜鹼__可用梠似之步驟水解Μ得 到毒扁豆齡鹼。一旦得到毒扁豆酚鹼，式（I)之金絲靈衍 生物可根據歐洲專利0 5 9 9 8 9 0之實糜例1及6而得到。 實施例5 正庚基胺羰基金絲靈之合成 將金錄靈（73公克，（Κ31莫耳）在37Ε溶於乙酸乙酯 (1 1 0 ()毫升）中。 將碳酸鉀U. 1公克）加入上逑_清溶液中，並將懸浮液攪 X.7^-** -< Λ. r V fyrr-：*. 讦i u过鍾 ΰ 然後 5 將異氰酸庚I旨（4 8公克）3 - 5分鐘時間迅達滴入 。此時可觀察到輕徵6¾熱，而溫度上升到4 7 t：。 將反應混合物攪拌3小時，_而加入1公克之四丁基鑛溴 IG #，枵迤一步卻人笄m酸庚圈I 4，d公兒；M 1史M _靆夂 F--1 -juj. Λ ΐ\； 將ft反應混合物冷卻、經矽藻土墊過並將澄清溶液 Μ減壓下蒸發。 將甲苯ί 4 0 0毫升）加入所得之福色油物\中雨次，再將此 溶液減壓蒸發。將殘餘物溶解於6 0 0毫升之熱己燒中 5 所 侍^1浴観仕丨D l_ : ft ：]羋疗：卻。 將沉澱之正-庚基胺羰基金絲靈Ifi議，用己燒清洗 5 在 5 0 t真空乾燥ϊ得到1 0 2 , 7公克粗製產物。將此粗製物在 本紙張尺kilW中國S家標碑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） —24 - (讀先閱讀背面之注意事項本頁) 裝_ 訂 -線 490467 A7 B7 五、發明説明（22 ) 里_賴簾·慮ΐ半3 0分_懸浮於8 2 0毫升水中$繼而過濾、 兩己烷清洗，並在6 0 減壓乾燥，得到9 8 , 6公克（8 4 , 5 I ) 之正-庚基齩«基金綠靈。 實施例6 正-庚基胺羰基金絲靈鹽酸鹽之合成 將正-庚基駿羰基金絲靈（34.8公克，0,093莫耳）在401 溶解於乙酸乙酯（1 0 0毫升）中，繼而將4 , 2 5 Μ H C ]海於乙酸 乙釀之溶液22*5毫升Μ同樣溶劑稀釋至40毫升，再满入前 逑溶液中。將溶液緩慢冷卻至5¾ ，然後將為白色固體之 沉澱產_過濾，再在6 0 t減壓乾燥，得到3 3 * 0公克之粗製 產衡。

將此粗製產物在4 0 C懸浮於1 6 5毫升之甲苯中，並保溫 及攪拌3 ()分鐘。將此湿熱懸浮疲過濾，固體用甲苯及乙K 清洗，繼而在60¾減壓乾燥；得到3K7公克（84Ϊ)之正庚 基胺羰基金絲靈鹽酸鹽。 m , p , ( B u c h i ) ~ 1 4 7 - 1 4 8 T 含量（無水滴定）> 9 9 I 純度 ί Η P L C ) > 9 9 * 根據本發明之方法可得到良好產率，並由金絲靈_始， 使用被應當取代的異氰酸酯為釀化傳到式（I)化合物 5其中R為可選擇地被取代之苯基或韦基。 賞施例7 正-（2 -乙基苯基）駿羰基金絲靈鹽酸疆之合威 將第三丁酸鉀（1 1 2毫克，1毫莫耳）加入金綠靈（2 . 3 4公 本紙張尺度適州中國國家標碑（（、NS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 。r.

(讀先閱讀背面之注意事項V .士 K--

、1T 線 490467 A7 B7 五、發明説明（23 ) —- 八-«* n—*r '； ~Γ7 r：3~! ·-·、 一·， zCf·— i n rt •吒 :，％ .-··**--· -» 4 r ·ί一r B ，i U _旲马丨汉萁rn酸 Z -乙華本® i i + t> i公兄 5 i i笔旲再 )之超音液震盪溶疲中。經過3分鐘之超音液震盪 > 詩]1毫 莫耳在乙酸乙S旨中Z S 磁攪捽下加入 5 而此潖合物用 少量產物為種核並持續攪拌2小時。將所得到之结晶產物 過濾，用乙酸乙_清洗，並在4 0 t〕用紫外線乾燥。 得到3，4公克（8 L 3 I )之白色粉末。 iii . p 1 7 9 ~ 1 8 1 1 ；

[a ] D 30 ί c ™ 1 ? τΚ，) - - 1 3 5 G 另一方面，正~(2 -乙基苯基）胺羰基金綠靈鹽酸鹽可根 »—i— •'疒 ίΓ r^js 么 6 frr«? -JL-. 、*丄 ―广 /f=f r列頁脑例^i力？太mi符到 c /*r»=r? rr：ii Γΐ 頁_例δ _[Ε -（ 2 -乙苯基1 I賢羰基金絲靈鹽酸鹽（CHF28 19)之合成 將金緣靈（7 5公克* (K 3莫耳）溶解於丙麵《 7 5 0毫升）*加 入無水碳酸鉀（2公克.），並將此混合物攪拌1 0分鐘。 繼而將異氰酸2 -乙苯酯（47,8公克* (K324莫耳）之丙_ (1 0 0毫升）溶_ W 6 0分鐘時間5溫度保持2 0 t〕下緩慢滴入 。經通3 0分鐘攪拌5將懸浮液經矽藻土墊過讓，再用少量 丙_清洗。將此獲清溶液濃鐘至約500毫升。在保持溫度 2 5 t：下，將在乙酸乙齬中之4.751^_酸之溶液73毫升加入 述爵讀中。 加入之後，將灌.度降低至5 t ，1 2 0分鐘後，將tt懸浮液 _濾並用丙_(100毫升）清洗 ϋ 將如此得到之固體在5 0 υ紫外線乾燥至重量不變，得到 106 + 04公克之粗製產物，將其自絕對酒精中结晶，得到 本紙張尺度適用中國國家標蟫（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 一 一 (讀先閱讀背面之注意事項馬本頁) •裝-

、1T 線 490467 經濟部中少標準而負1·.消贽合竹社印則本 A7 B7五、發明説明（24 ) 8 6 . 9 4公克（7 (K 2 $ )為白色結晶固體之無水正~ ί 2 -乙基苯基 》Κ羰基金緣靈薩酸鹽。 m 1 i / y — ί δ i υ Μ類似之方法將金絲靈與適合之異氰酸酿反應，可震備 下列化合_ ; it ~ i 〇 ~ Ψ莖本卷，β贫康基遂綠t鹽盤酸H \ L n t Ζυ ό ί } •ί» a? L -i r? r* ^ 产'·?八 «*** c，、 箱 i0 ; i / 6 , D ~ i / \J , D V 正- (2~甲基苯基）胺羰基金絲靈簾酸鹽（CHF2822) m ιί : ι ( δ - ι ί ^ ν \ η m ) 在本發明之較佳具體例中，化合物C Η F 2 8 1 9、C Η F 2 9 5 7、 C il F2822 1糸經由一糸列輿正-庚基胺振基金絲盡遽酸鹽 (C H F 2 0 6 0 )比較之參數51而評估其_抑刺效債及作用_擇 上：： 1Β： 0 重量1 50-200公克之SD雄鼠 s 依其治療用物質（儀在蒸讓 水中疆口投與，髓積為2毫升/公斤）之不同分為數組，每 組8隻。投與後雨小時，將動審殺死取其議部。將腦部組 嫌在111 Triton 100溶液、0,1M_酸鹽謹衝液pH 8中均質 化。在4 t離心1 5分鐘後，將上層液分離，其中之A C h E根 m G, L, e t a ] , ( B i o e h e m Pharmacol , 7, 8 8 -9 5, 1 96 1 ) 所逑之方法灌定σ每一組治療酶揮制百分比儀梠對於對照 組丨只投輿蒸譲水之簾ί售）而涵定。 另一条列之實驗條在投與每一爾試物質之後1、4、及1 6 小時_行^測定腦及心臟A C h Ε之擁制動力。Μ與上述相似 之方式對組嫌均質物進行簡漏定。每一被投輿產物之麵量 本紙張尺k適用中國國家標跨（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項舄本頁) -裝· 訂 線1 490467 A7 B7五、發明説明（25 ) 相當於其致死麵量（L D 5 〇 )之1 / 7。_鐘下面積i Α ϋ C ) f係根 據腦及心臟組鍵在上逑三灑試時関所作之_揮制_線而計 ( 比較之結果_下列表1中所逑 ；: 表1

广 t /V ii-i-i i〇 cT W 則 驅A C h E E D 5 Q 效價羅數 flf] m ( % ) mg/kg p.o. 9 5 I) (讀先閱讀背面之注意事項本頁) 裝_ 3"2 .*~S /'. J\ ηνΖυΌυ 26,6 0 u (0 、11 55 ,6 線1. 68 經满部中戎標準局员工消贽合竹社印來 H F 2 9 5 7 5 6 ,4-9.5 U ) E D 5 Q C H F 2 0 6 () n - 10 H =信心限度 化合物之E D 5 Q ;化合物抑制5 0 I所用酶之fill量。 由所計算之E D 5 d值（抑制5 0 I酵素之化合物使用量）考量 >證明芳基衍生_，在老鼠P腺投輿之後，比參考之化合 本紙張尺度適川中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 490467 A7 B7 五、發明説明（26 W CHF2060 ^更有揮制ACh C H F 2 8 i 9结果〖七C H F 2 0 6 〇高 C H F 2 9 5 7 ϋ;分別有 7 R 3 信：； 潛力。特別地5化合物 之潛力，而化合物C H F 2 8 2 2及 高活性。疆組纖及心贜均質 物之酶揮制動力分祈_下到表2中所逑 化合物 麵 腦A C h Ε 最大 腦 抑制I 心臟 Αϋ

心_ A U C 選擇性 指數（* 斤 / U ii.· / Χΐ'τ-r t! r：.* I liii m 4) l 揮市u 為 ? n -i一 \ r rt^f- x少狩；x Φ m

(讀先閱讀背面之注意事項 馬 本頁) -裝· 訂 -線 經满部中决榡率局ΰ〈,τ-消贽合來

U )腦 A ϋ C / 心臟 ή il C r]zlD ®果顯示金絲靈芳基衍生物，與烷基衍生物彳、同*對於 腦tb對於心臟組纖有更高之選擇性。 ' 在進一步系列之實義中，評估化合物C H F 2 8 1 9、C H F 2 9 5 7 及C H F 2 8 2 2在”試管中”對於紅血球A C h Ε及人類血漿B u C h Ε之 揮制，並與正-庚基胺羰基金絲靈_酸鹽（C H F 2 0 6 0 )及一般 膽齡I旨酶揮_麵_毒扁豆鹼及S D Z - E N A 7 1 3比較。所用方法 本紙張尺度適川中國國家摞碑（（、NS ) Λ4規格（21〇X297公釐） 490467 A7 B7 五、發明説明（27 與 t t nrt m ill 3 0 G , r 匕 r* > .sx, 十户 上j-? n t .n ire? A所迹W招Μ ϋ 結米 中 lb A C h

B u C h E

毒福豆釀 SDZ-ENA γκ ϊΐ r*. r% t Π r z u o u CHF 2819 /> T i V\ ·Γ\ /飞·Τ·· /Λ t h Z 5 / Z

CH :957 0」8 土 0 . 0 1 :飞 £ ：r\ * f-i D / + y 土 Z , 4 6 0 . 8 5 ± 0,08 Λ. 4 r~*-. I />, .-"t ，飞 U , 4 δ X U 4 U D 2 + 0 1 士 0*08 4, 20 土 0 + 29 f\ i\ i- i ϊ\ λ f·.、 a U + U D X U , U U 4 0,27 (讀先閱讀背面之注意事項

i、、 i Γ* T Λ (J - 4 D 土 V t V Z 0λ λ j λ. ,u u ο d: u , Λ -i £·、· i Λ /\ .i U , I 〇 i: y , u i

〆、 r-1 ϊ r\ o J . 6 X VI , / U ,007 0,005 0*09 π本頁) 裝· 經淌部中次標卑局ΰ〈,τ消资合作社埒來 c T — iSS liL· +fcr 鸯fr / T ,<、 Γΐ i Y-· / T 4 π i Γ7 \ H - A - $? - m i± m fX v 11 5 〇 d υ t n c, / luso^tnni -今 〇 所有被麵試之化合_顯示在徵莫耳程度對A C h E具親合3 (Μ I C 5 13評沽5意指化合物抑刺5 0 I酶之濃度）。在ft等化 合_中 5 SDZ - ENA713之活性低於其他產物I。在B u C h E之抑 _万[Μ具Μ K _ Z走異：擧賞上 5 ί; Η K Z 0 6 0、霉靥S fe展 S D Z ™ E N A 7 1 3 _顯地對B u C h E比對A C h E更有揮制力。基於所 計算之選擇性指數，化合物CHF2819對AChE有高纏1 15信二 選擇性。C H F 2 9 5 7 _樣也有良好選擇性$鎖而C H F 2 8 2 2 _ ϊ xrm ι.：ί r \tf Λ-r j幸W簡 c tin irir* .· rxl 艰m m w ?=·'* --冬一 .>-=Λ pSir 靈仔仕涵 ，-二 iLL·^ 丄.，· ί： "a W 到於移： u C h ii主要儀分布於周邊組嫌中5並M較少 匕黴神經膠質細胞中ϋ因此·，些被測試之化 癸式所顯示之親和力，可解釋為其在”活體 周邊抑制活 本紙張尺度適用中國囤家標碑（（、NS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 訂 線 490467 A7 B7 五、發明説明（28 ) 經由本發明之解釋，式（I a )化合物在製備具有抑制乙釀 臟鑛酯酶活性之藥物上甚為有m。相對於本文考量之其_ 化合物，C H F 2 8 1 9之特點在於在活變中”對A C h E尤其具選 擇性（相對於^(^£)、良好之作用時関、以及在”活薩中” 抑制腦A C h E之選擇性。 在本發明之較佳方面，該藥物被用於治療阿玆海默氐症 七 -V-i* urr ϋ、士 v. tit. vH*-? 厌兵陋仰絰雙1!Ξ跃抦。 更有利者，此藥物沒有周邊之副作用，而其特點也在本 發明之申請專利範圍中。 此藥獅將被_製成各種麵型及麵量，其可由此範_之II 床專家，依照疾病種類、其嚴重性及患者狀況所決定。 至於有關其工業應用方®( 5本發明也提供醫_組成物， 其包含治療有效量之活性成分，輿在醫藥領域習用之載震 τ*? ε?：ιι· τν/ -τ— 上 π 'C3 /乂 反_形爾彐ta瓶甘。 該組威_1 用眾所熟知之技術製備，例簡” R e ip丨?1 g t ο η 4 s Ρ h a r Hi a c e υ t ί c a 1 Sciences Handbook% Mack Pub,, New X J 1 ，i\ •八. Λ 匕Γ" ·ι -rV Ϊ: ion,丨.h 5 , A * m迹百裂浦 0 經消部中戎標卑局ΰ-,τ-消费合竹社印來 (讀先閲讀背面之注意事項再本頁) 醫藝組成ft之例子有口腹麵型，分固體或液薩，例如錠 賽！I 、膠囊、_液、懸浮液、糖Μ ;可注射劑型，例如溶液 、懸浮疲、乳痕·、控制釋出處方等。 ' 此等組合物中活性或分之每日麵量，範圍由1至50毫克 ，而·Μ 5至20毫克為較佳。 本紙張尺度適川中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐）

Claims (1)

1. 490467 葡无I A8 B8 C8 D8 8. 1 4 修正本 5¾申象1 利範圍 種製備式（i)化合物之方法 R

   (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [其中R爲C2-C2。直鍵或分枝鍵院基、C3-C7環院基、本基 或苄基，其可選擇性地被Cl-C4烷基、鹵原子或Cl_C4烷氧 基取代]; 該方法包含： a )將毒扁豆鹼於鹼存在下，用過氧化氫氧化，繼而水解爲 金絲靈（genes eroHne )，但不分離中間產物金絲鹼 (geneserine)； b) 將金絲靈於鹼觸媒存在下，用式R_N = C = 〇 (其中R定義 同上）之異氰酸酯醯化； c) 可選擇性轉變爲醫藥上允許之鹽類。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟b )之觸媒係 選自第三丁酸鉀及碳酸鉀所組成之組群。 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟b )中加入 相轉移觸媒。 4 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中該相轉移觸媒係 四丁基銨溴化物。 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟b )中使用 超音波源。 6 . —種製備式（I )化合物之方法， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,—.丨丨--------飜裝----I- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 訂----I---- 490467 ABCD 申請專利範圍

   (I) [.其中R爲c2-c2。直鏈或分枝鏈烷基、C3-C7環烷基、苯基 或苄基，其可選擇性地被c!-c4烷基、鹵原子或烷氧 基取代]， 該方法包含： a )將式（I I )化合物：

   (II) [其中R!爲酚系羥基之保護基，其必須在鹼性環境及強烈 還原反應條件中安定，且在酸性條件中可被除去而不將類 金絲鹼之N -氧化基還原]在醇溶劑或水-醇混合物中用過 酸或過氧化物氧化，得到式（I I I )化合物； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   (ill) b )將式（I I I )化合物用礦酸或有機酸水解爲金絲靈，但不 速原N -氧化基； c )將金絲靈，於存在選自鹼金屬醇化物、碳酸鹽及氬氧化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 490467 A8 B8 C8 D8、申請專利範圍 物所組成組群中之鹼觸媒下，用式R-N = C = 0 (其中R定義 同上）之異氰酸酯進行醯化； d )選擇性轉變爲醫藥上允許之鹽類。 7 . —種製備式（I )化合物之方法， R

   (I) [其中R爲C2-C2。直鏈或分枝鏈院基 或苄基，其可選擇性地被Cl-C4烷基 基取代]， 該方法包含： a )將式（I I )化合物水解， C3-C7環烷基、苯基 鹵原子或C^-CN烷氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (II) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 [其中R1爲酣系經基之保護基，其必須在驗性環境及強烈 還原反應條件中安定，且在酸性條件中可被除去]，以彳s到 式（Ila)之毒扁豆酚鹼； (Ha) b)將毒扁丑酌鹼（Ila)，於存在選自驗金屬醇化物、炉酉* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

   490467 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 鹽或氫氧化物所組成組群中之鹼觸媒下’用式R-N = C = 0 (其 中R定義同上）之異氰酸酯進行醯化； c) 將如此得到之毒扁豆酚鹼胺羰基衍生物氧化成對應之 金絲靈胺羰基衍生物； d) 選擇性轉變爲醫藥上允許之鹽類。 8 .如申請專利範圍第6或7項之方法，其中該化合物（I I ) 或（I I I )之水解係藉選自硫酸、磷酸、鹽酸、甲磺酸、三氟 乙酸、乙酸、及強酸性離子交換樹脂所組成組群中之酸類 而進行。 9 .如申請專利範圍第6或7項之方法，其中該水解係用 濃度在10至85%w/w範圍內之硫酸進行。 1 0 .如申請專利範圍第6或7項之方法，其中該水解係用 8 5%w/w之熱磷酸進行。 1 1 ·如申請專利範圍第6或7項之方法，其中該水解係用 甲磺酸於90°C進行。 1 2 .如申請專利範圍第6或7項之方法，其中該水解係用 熱三氟乙酸或40 °C之10%鹽酸進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3 ·如申請專利範圍第6或7項之方法，其中該水解係用 強酸性離子交換樹脂進行。 1 4 ·如申請專利範圍第6或7項之方法，其中在該醯化步 驟中，鹼觸媒係與相轉移觸媒一起加入或與超音波源倂用。 1 5 . —種式（I I )之化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 490467 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   (II) [其中R1爲酚系經基之保護基，其必須在鹼性環境及強烈 還原反應條件中安定，且在酸性條件中可被除去]，其爲申 請專利範圍第6或7項之方法中之中間產物。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中Rl爲異丙 基、第三丁基或甲氧甲基。 1 7 . —種式（I I I )之化合物，

   (ΙΪΙ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [其中R 1爲酚系羥基之保護基，其必須在鹼性環境及強烈 還原反應條件中安定，且在酸性條件中可被除去]，其爲申 請專利範圍第6項之方法中之中間產物。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其中R!爲烷基、 烷氧烷基或四氫吡喃基。 1 9 · 一種式（I a )之化合物及其醫藥上允許之鹽類， TO

   (la) [其中R爲苯基或苄基，其可選擇性地被C! -C4烷基、鹵原 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝--------訂---------_ 5 490467 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 子或c!-c4烷氧基取代]。 20 .如申請專利範圍第1 9項之化合物，其中該R係選自 2 -乙基苯基、3 -甲基苯基、2 -甲基苯基所組成之組群。 2 1 . —種用於製備具有乙醯膽鹼酯酶抑制活性藥物之醫 藥組合物，其包含有效量之申請專利範圍第20項之化合 物，並與醫藥上允許之載體及賦形劑混合，其中該藥物對 於腦膽鹼酯酶有選擇性，可用於治療阿茲海默氏症及其他 神經變性疾病，並且沒有周邊組織之副作用。 L----------裝—— t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · tT--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6