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Description
209832 tit) 友、發明説明(1 本發明係關於具光學活性笨。醇胺衍生物而此在& —及具Γ激作用,彼之製法,含彼之醫票組成物 久彼在可#^·面之用途。 在咱們之英國專利説明書第關800號中,我們説明了 〜種新鴃類的笨L醇胺衍±物,包括化合物 〜笨丁幻己基〕胺〕甲基〕 1二甲醇之外消旋混合物(此後稱此化合物為"化合物 A ),此在B 2 —腎上腺受體具刺激活性。 我們茲提供化合物A之光学異構物。 因此》、根據本發明之其一方面,我們提供下列化合物: 〔〔〔6 — (4~笨丁氧基 (請先閑^背面之注恭事項^填寫本頁) *氡· 經濟部中央搮準局印製 )己基〕胺〕甲基〕一 1,3 一笨二甲醇,及其生理上可 容許鹽類。 所提供係化合物A之⑻―異構物而幾乎不含相關__ 異構物。 如於此所使用名稱"幾乎不含"意指⑻—異構物具有過 則的對掌異構物系為至少9〇% ,以骆%較佳,且特定含 達 98 %。 如於此所使用的"過剩的對掌異構物系"指一種對掌異 構物對其它種相對比率的指標,且簡而言之,指介於二種 對掌異構物比率間之W分比差。因此,例如,75 : 25之斜 掌異構物比率相當於50 %過剩的對掌異構物系且95 : 5比 率則相當於90 %過剩的_掌異構物系。 根據本發明化合物,其在Β π腎上腺受髏具有選禪性刺 •打· •線· 209832 五、發明説明(2 .) 激佳用,此更具尤倕特點。刺激 *达 ^ 判教作用可以天竺鼠之單灕合 风管説明其中,此化合物對由pGl? ^ ,.^ 2α或電子刺激所引發含 收縮會造成弛張作用。此化合物 71具有延長作用期限。 根據本發明化合物由於在卢_ „ 灰认 賢上腺受體具選揮性步 激作用而改良在治療或預防易成受 .. ^ ^ 双又病况,特定疾病係關# 可疋性氣道阻塞如氣喘及慢性 、 ㈣ 發明化合物以治療或預防發炎:炎。亦可使用根據本 举具…“ 敏或過敏性反應。藉招 進一步丨孩& β :化。物以減輕此種病況之 進步實㈣發失及過敏性皮廣病 眼及以降俅首瞇是m r赞症、早產、青光 及以降低請錢點之病況,特定言之 指腸溃瘍。 肖贡湯及十一 m本發明進—步或代替性方面 A之㈣-異構物或纟們乂供化合物 特宏^ 許鹽供用於醫票方面,更 ° 殳#在y92 —賢上腺受鳢具有選擇彳 用之化合物而改良之。 、冇選揮性刺激作 在其它方面,太旅ΒΗ.Α 本發明進一步提供治療病 此係藉一種化合物而乏種万法而 腺受體具有;HiSUL 翔疋芦2_腎上 、 择性刺激活性以改良之,此包杆投i^ β 化合物Α之㈣1 4投#有效罝 丹耩物或其生理上可容許鹽。 :進f或代替性方面亦提供化合物為之 其生理上可玄社站 7具構物或 汗鹽,供製造一種醤祟品以α恭 藉—種具有選禪性A ^ 療病呪而此係 改良之。 A ~腎上腺受體刺激活性之化合物而 知於此所參照之治療可延伸至預防以及治療所已經建 209832 A6 -----------Β6 五、發明知月(3 ) 立’之病:兄。 ,本發明化合物之合宜生理上可容許鹽包括醆加成魏而此 =衍自無機酸及有機酸類,如氫氣化物、氬溴化物、硫酸 鹽類、順丁烯二醆鹽、酒石釀鹽、擰檬駿鹽、笨甲酸鹽、 4一甲氧基一笨甲酸鹽、2~或4~羥笨甲酸鹽類、4一 $笨甲酸鹽類、笨磺酸鹽類、對—甲笨磺酸鹽類、黎碛醢 鹽類、甲磺醆鹽類、磺胺鹽類、抗壞血醆鹽類、水揚酸鹽 類、乙酸鹽類、二笨。酸鹽類、三笨乙酸鹽類、己二醢鹽 類、反Τ烯二酸鹽類、丁二駿鹽類、乳酸鹽類、戍二酸鹽 類、葡萄、糖駿鹽類、三羧醆烯丙醆鹽類例如i _羥基或3 -羥基-2—落基羧酸鹽類、或油酸鹽類。此化合物亦可 與合宜鹼形成鹽類。此種鹽類之賁例為檢金屬(例如納及 鹼土金屬(例如鈣或鎂)鹽類,和具有機鹼之鹽類 (例如三G胺)〇 在水中具有極低溶解 類屬特別合適,其中之化合 :制吸入或吹入方式投蔡。此種鹽類包括二笨基⑽鹽 Γ二:二—伸甲基雙3-經基-2…醆及1-經 * σ 工基―2—萘羧醆鹽類。 此係可能的卽本發明 患身上,較佳“粗化學品方式投蔡至病 ^保以活性成份作為醫#配方。 本發明因而提供之嬰座私、 充仗·》· π—. 孑包括化合物Α之⑻—異構物 或/、生上可谷許鹽並與一種户接 一起,且選用其它治療系,或更少種至理上可容許裁禮 意義上必领"可容許, 系知可與配方之其它成份相掺合且 ------- OV 90^^'
•裝· (請先閏讀tt面之注意事項再瑱寫本頁) 209832 五、發明説明(4 ) 無害於受與者。 可調配此化合物呈適合於供投 吹入,供口服、口含、非經腸、/而此係藉吸入i 投蔡。以藉吸入或吹入之投桀、包括鼻用)或肛严 用於吸入性投票方面,根技:=二 輸送較方便,此係從加m容装贫月化。物以县喷霧形資 氣二象甲炫、三氣氣化甲:=使用合宜推進器,如二 其它合宜錢,或從—種喷 四二氧化破或 量單偉可藉提供一種 霧,。在加壓喷霧情況下,劑 供吸入或吹入投二: 計量數量而測定之。 用乾粉劑組成物之形式, 轮月化合物可採 如乳糖或澱扮之扮劑混人物Ζ化合物及-種合宜扮劑鹼 量形式中,例如膠囊气藥 在於旱 在吸入器或吹入器2=或發泡容器(S)而從此 备疋協助而投桀耠劑。 供口服投#方面,Μ菜知a & 囊、粉劑、…… 採用形式例如錠劑、繆 *·獄則溶液、糖漿志拉人— 成之懸劑。 —Q且工具而與可容許賦形劑製 供口含投穠方面,組成 滴劑或錠片形式。 採用以習知方式調配錠劑、 ::製:發明化合物供藉注射或連續輸入而行 入防腐劑之多重劑量容器if式存在於安瓶或具有所加 水性媒劑中之㈣、1 成物可採用形式如在油性或 —— " '合液或乳劑,且可含有配方劑如懸劑 、吹切及/或散劑。代替姓方式係此種活性成份可 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 209832 五 '發咧說日月(5 ^式供於使用前與合宜媒劑 水)再組合。 』風菌而不含致熱質之 ''局部投喿方面,醫桀組成 油青、洗剝志猓用以習如万式調製之 般而言係斑Κ眭或油性底質而一 係與加入合定裯化劑及/或溶劑類。供 面,纽成物可採用嘴劑形式,例如作為—種^鼻內成用万 或一·耪喰检# 乍為種水溶液或懸劑 種噴霧劑並使用合宜推進器而調製之。 :可將本發明化合物調配於肛門用組成物中。如栓 留性灌腸,例如含有習用栓劑底質如可可 ’ 油脂類0 油或其匕甘 上述之醫蔡組成物係供口服、口含、肛門或局 , 此可以習知方式製成有關的控制釋出形式。 ‘、 活性化合物而供治療人類之提議每㈣量係UN 至伽毫克,此以分成一次或二次劑量投雜較方便。當 使用精確劑量依病患年齡及病况且投藥途徑而定。以吸入 投蔡之合宜劑量係0.005毫克至2〇毫克,供口服投蔡係 °*°2毫克至100毫克,供朴經腸投#方面,若以注射(— 次)投萘為。.(Π毫克至2毫克,且以輸液投蔡:為。二 毫克至25毫克。 本發明化合物可根拢在英國專利説明書第214〇8〇〇沪中 所説明-般方法製得而起始物質係具有所需立體化學;^ 化合物“⑻一異構物藉將式⑴化合物去除保 為宜: # Λ ^01 A'V 907 Λ'
{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k. .綠.
Ph 209832
-CHCHj n (CH2)6 〇 (CHi)< (I) 其中R、K2及w各單獨代表氬原 眼制條件為至少其一種係代表保護性或保護性基图而其 此種保護性基图可為任何習知之圏° , 一…一在"在有機合成C’例如,由 :981年約输惠利父于公司…所說:護性基團"中( 代表合宜羥保護性基團之實例包括芳 由Rl及R’所 甲基或三苯甲基團、驢基困如^基=團如衫、二笨 由R3所代表合宜胺基保 ::四㈣喃基困。 苄基團,《—甲苄美園 團5貰例包括芳烷基图如 ♦ 基囷、α —羥甲苄基團、二案甲並士一 本甲基團及醯基團如匕 ’ 或二 在方法之較佳具體實例中二釀基或—基。 舍有彻中心,例如只 、“種保護性基團而此 了代表之基團為 ,$hch2oh 或-chch7oh· 1 Ξ 二 ?h 使用習知技術可有效去 ^ ^ π凃保詨以產得化合物Λ之⑻一昱 構物。因此,例如,若Rl 吳 、及及/或123係〜種含取代 或不含取代之芳烷基團而徑3取代 此4在金屬催化劑(例如炉在破 上)中藉氬解而裂解。四〜社秩 w風此喃基困係在發性條件下 解而裂解。驢基團可藉以 物...、各 下列物質水解而移除:以駿如磺 物發%^氨發,或鹼如盘 如承 氧化細或硖驳鉀,且〜種基團如 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .故· ,打· ^ΟΐΠν* o〇n 209832 五、發明說明(7 二氣乙酿基可以例如辞及I醆還原而移除之。 式⑴之反應中間體其中R3係基團-^hch2oh可藉還 Ph 原式(IR ) 化合物而製得:
OH R Ο
c CH 2 N (CHA 〇 (CHI
Ph (im) 其中X代表_ CH 2〇R 1或—C〇2R4 , R1及R2如式⑴之;^ 義且R4代表直鏈或側鏈Cl_4烷基團,此係使用氫化物 如二棚炫或錯合的金屬氮化物如氬资化裡、蝴氬化鈉或以 硼氩化鋰較佳,而在合宜溶劑,如醚,例如1 ,2 _二甲 氧基乙烷,並在升高溫度中進行較佳。 類似地,式⑴之反應中間體其中R3 ^ -CHCH2〇H 基團 而此可從式(JS ) 之化合物而以類似方式製得:
OH (請先聞讀背面之注意事Jfl再填寫本頁) •^· ,打· X 0R2〇^> C丨 ,/h CCH2N.(CH2)6〇(CH2) (ns) •線· 部 中 搮 /¾ 印 其中X及R2 如上面定義。 戚滿義的是還原式C IR〕 或C 1[S ) 化合物可產得二 韙銑像異構物之混合物,其分離因此可在移除⑼一或(s) <〇i λ、;{ί' 209832 A6 B6 五、發明説明(8 ) —2 一羥基—1 _笨乙基團前之任何時候而有效地進行。 在方法之較佳具體實例中,若X代表—CH2〇R1 ,R3 代表(R) —或(S) — 2 —輕基—1 —笨tj基團且R1及R2各 代表羥基保護性基團,則在分離出此鏡像異構物類。 在方法之進一步較佳具體實例中,苦X代表—C〇2R< -, R4代表C ! _ 4烷基,R 3代表(R)—或(S) — 2 -羥基― 1 —笨I基困且R2 代表羥基保護基图,則可分離出此鏡 像異構物。 式(IR ) 化合物可藉下列方式製得:以式(i )化合 物: {請先閱讀背面之注意事項再滇寫本頁)
經濟部中央搮準局印裂 其中X及R2 如上面定義且Ha 1代表鹵素原子,例如氨或 破原子或以溴原子較佳,與式C IVR )之化合物起反應: HN^H^OCCH^ (IVR) 在下列條件下可凊效進行反應:在合宜溶劑中,如I睛 或醚,例如1 ,2 —二甲氧基I烷,在升溫下較佳旦以在 一種鹼如二異丙基I胺、碳醢鈉或其它酸清除劑如環氧丙 烷等。 ” 1?*、 209832
五 '發明-i疋Β;) ( 9 式乂 IS )化合物可從式c n )化合物及式f TVC1 、、ivh)化 合物而以類似方式製得。 OH 广 HN(CH^6〇(CH2) CIVS) 式(IVR :>反應中間體可從式(v )化合物與⑻〜& 氨醭醇起反應而製得: & 甘 f埼先閃靖背面<注意事項再填寫本頁} L(CH2)6〇(CH2)4Ph (V) k. 除基困,例如崗素‘原子,如氣、 ,如甲磺釀氧基或對一甲笨磺跤氣基,, 下進行1#色在合宜讀清除劑存在下 k 杜下,例如一 乙胺,在溶劑中如G腈或醚例如四 如二甲基?㈣或氣化&,例如W以 及溶劑之回流溫度間之溫度。 應中間體可從式c V )化合物及(s ) _ 以類似方式製得。 經濟部中央搮準局印^ 與中L代表可移 或經續醮氧基團 應以在下列條件 種鹼如二異丙基 ,含取代醯胺例 便’在介於環溫 式(IVS )反 笨基甘氨皱醇而 式C I )艾( 2140300號中有 在去保護方法 而以式(VI ) .線·, v 尤合物之製備在英國專利説明書第 説明。 - . 中所使用式⑴之反應中間體可以代替方式 之尉映環氣化物: 0G7 11 - (VI) 209832 五、發明説明(10 MC^C.
C其中R2 而製得: 及R4如上面定義)與式(狐)之 種脍起反應 HN(CH2)6〇(CH2)4Ph (VII) 經 濟 部 中 央 橾 準 局 印 製 2千Γ係如在式⑴中之定義),此以在下列條件下遠 〜:万1 ’在一種合3:溶劑中,如醇,此如甲醇,在介.於 :-及"flj回流溫度間之一種溫度,接著潘習知工具例士 =上述氣=物還原試劑並還原—‘c〇2R<基團而得。、 號中有説嗵。 f明書矛叫〇 =物A之⑻一異搆物係使用習^# 化合物八而得。 万法藉解析外消旋系 於此所使用名稱,'解析,,以在 點而言係白括* - 所使用習知實務顧 ^括部伤解析,指將化会 备何比率、、 對手異搆混合物(以 ^ϋ千)分#成二部份,而1一 於起始混合物由. 在對掌異搆物而相對 〇物中足含量較高。 解析化会物Α之(R)__及⑻—異 方式以對映彳、搆物之混合物可藉習知 Μ /9> π Mr - 九成化合物A衍至物之 现冰異構物芡混合物之方式而進 .A 仃 <。然後以習知方式分 離混合物成份,例如藉部份鈇晶 伤、.。日日万式。此係可完全或部份 t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裟· •訂· •綠· …9〇7'、姑、 一 !9 209832 A6 B6 五、發明説明(11 ) 分灕。衍生作用以藉化合物A之㈣'•及CS) _異構 合物與合宜具光學活性酸起反應之方式而有效進行 具光學活性藏類包括叛醆系及續酸系有機酸類,例 —或(一)酒石酸及(+)或(一)-二笨甲醢酒石醆。 製備化合物A之(R) -異構物之較佳方法係從式⑴ 反應中間體° 然而藉以合宜醆處理之方式而可辨所製得化合物 _異構物轉化成其酸加成鹽類。因此,例如,藉以 基- 2 —落酸處理而可將化合物A之(R)〜異構物轉 1 一經基一2 —落駿鹽。 物類混 〇 合宜 如C+) 之對映 A 之(R) 1 ~羥 化成其 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) •装. 下列實例説明本 溫度以。C表示, )及灌注柱層層析 實例1 (R) — (―) — 4 — 基)己〕胺〕甲基 發明。 並在矽土上進行溥層色層分析法(Τ1· 法,而”乾燥"係指以硫酸鈉乾燥之。 gl 〔〔〔」-(4 —笨丁氧 —* ----—_______ - 〕—1,3 —笨二甲醇,1 —羥基一2 .訂. 一茶醆鹽 ⑴⑻一1 〔 〔 6 -C 4 —笨丁氧基)己〕胺〕笨醇 經 濟 部 中 兴 搮 準 局 印 將6 ~ ( 4 —笨 及(R)—笨基甘氣酸 L 胺(15.6 克) 7〇〇毫升)之混合 )以冷却混合物並 機相益以抽真空移 丁氧基)己醇之甲磺酸鹽C 32.8·克) 醇〔15.0克)在含N,N —二異丙基 及碘化鈉(16.5克)之乾燥i腈( 物加熱至75 t歷20小時。加入水(i升 以甲笨C 3 Χ75〇毫升)萃取。結合有 除溶劑。殘留物以灌注層析法纯化益以
_線: 2的832 五、發明灰明(12 — 二氟甲烷一甲醇~ 〇,88 可復 4* ^ C 300:8 :1 4 150:8:1 )洗 Φ 知祿題化合物县黃色油r 文叉巴油(23·8 克)。 τ·ΐη (—氣甲境..;酿·Λ .C Sf . 〇 8g ^ , 200 :8 : 1 ) Rf T · i · c · 0.19 〇
⑴)〔K
R a 4 多乙基)〔6 -C笨甲氧基)笨 4 ~笨丁軋 —〔〔 2 ~羥基- 甲醇 K漠切基基)笨 7.26克),⑴部份產物(7 38克)及ν, 基乙脍C 3 .86 克)岌, η U在1 , 2_二甲氧基I烷 中之混合物加熱並回流躲/ , ηΑ 邋歷4小時。過濾經冷却 固體。以❹化裡C lt74克)加至錢中且 熱此混合物歷4小時。小心將2 N氩氟醆(25 此冷却的溶液中接著加入2 N破酸納C 3〇毫升 物倒入酸(2 50毫升)及水(5〇〇毫升 灕此類相後,水相以乙駿(100毫升)萃取 機相經乾燥且減壓揮發。殘留物在对修上層析 C6 0 ; 20 — 4〇α,600克),使用已烷—乙駿 胺〔6 :3 :1 〕作為洗劑可產製標题化合物作為 〕- 甲魄甲蜡c N ~二異丙 C 100毫升) 懸劑且紊置 在回流下加 毫升)加至 )。將混合 )中。於分 。結合的洱 C Sor bs i 1 I醋—三G 淡黃色油( ί請先閲讀背面之注竞事項再填寫本頁) .打· .線., 經濟#中衣搮率扃印ίί 4.8 克)。T.l.c.(己炫一 I酸乙S备—三C腰〔6:3:1〕)洗二 次,R f 0 . 3 〇 (i i i)⑻一C_) 一 4 —經基—α1 —〔〔 6 C 4 笨丁氧基)己〕胺〕甲基〕~1 ,3 —笨二甲醇 /01 〇ν ^Q7 20S&32 A6 B6 經濟部中央搮準局印裂 五、發明説明(13 .) 將Cii) 部份產物(1.0克)在舍1〇 %鈀在炭上(50% 濕糊狀物,0.5克)之I醇C 50毫升)中之溶液在氫大氣 壓力下搅拌菹到不在截取氫為止。經由"海福(hyfl0 ) "濾物過濾懸劑且減壓揮發濾液。殘留物在矽暌(Ar t 7734 ; 30克)上層析並以二氟甲烷一甲醇一氦〔60:8:1 〕洗出可得標題化合物县淡黃色油(0.58 克),T.l.c。 C 二氯甲烷一甲醇一氦〔60 :8 ·· 1 〕 ,Rf 0。27。 元素分析:c2 5h3 7no4 賁測值:C,72 .3 ; H,9 .2 ; N,3。3 計算值:C,72.25 ; H,9.0 ; N,3j% (i V) (R) — ) — 4 —經基—α1 —〔〔〔6 — (4 — 笨丁氧基)己〕胺〕甲基〕一 1 ,3—笨二甲醇1 一羥基 —2 —落酸鹽(1:1 ) 將C iii )部份產物(0.53 克)及1 —羥基—2 —莕 m c 0.24 克)之混合物溶於甲醇cio毫升)中。減壓揮 發溶液且殘留物從I醆異丙醏(5毫升)中結晶县近白色 粉末(0.43 克),m.p. 90 — 91 C 0 T.l.c.C 二氨甲烷一甲醇一氨〔60:8:1 〕),Rf 0.27 元素分析:實測值 C,71.1 ; HS7J ; \2。2。 CHUOiCuHoOnmO 計算值:C,71.4;H,7.5; Uni. 一 〔a〕D2 ° · 5—20 .1 甲醇 0 .0 05 克 / 毫升 —-—— —------ .· ......——^ 水含量〇 . 1 3 % w/w. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •故· •打· .線: ^rj ^ / ΟΙ Λν 00-7 Λ' 'l 209832 五、發明説明(Μ f例2 A6 B6 ⑸一 C+) — 4 —輕基 a 〔6 —〔4 —笨丁氧 基)己〕胺〕甲基〕一 1 ,3 —笨二甲醇,1_~羥基 審酸鹽 ⑴(S)- 〔〔6 — (4 —笨丁氧基)己〕胺基〕笨 。醇 標題化合物(5 . 3 5 克)係藉賁例1 ,⑴部份之方法而 從6 —( 4 -笨丁氧基》己醇之甲磺醆鹽C 6 ·5克)及⑸ —笨基甘氣酸醇(3,00 克)製得。、 ' | Ν * 元素分析賁剎值C,79.2;H,10_0;N,4.?; -C24H35N〇2計算值:C,78.0; H,9.55; N,3.8%· R* )〕 a 〔〔(2 —莲基 (請先閱讀卄面之注意事邛再填寫本頁f 飞 .¾. —1 一笨l基)〔6 —( 4 —笨丁氧基)己基〕胺〕甲基 4 —〔C笨甲氧基)笨一1 ,3 —二甲醇 i ) 部份方 標題化合物(2 . 4 5 克)係藉實例 .線· 法而從5 —溴I醮一2 —(笨甲氧基)笨甲酸甲醏C 5。3〇 克)及⑴部份產物C 5 .35 克)製得。 T . 1 . c .(己烷—I 醆 I S㊂一三 I 胺〔6 : 3 :1〕)
Rf0 .25 經 濟 部 中 央 橾 準 局 印 製 元素分析:C/76.8; H,8.5; N,2.65; C4〇H51N〇5 計算值:C,76_8; Η,8.2; Ν,2·2% C π i)⑸一(+) — 4 —羥基 a -C C C 6 C 4 π 〇 1 nv 90, λ、杉、 209832
發明說明(15 —T 〕胺 1 甲 a ί , , --基〕一1 ,3 —笨二甲醉 標題化合物f ~~-----—一· 、, 0 . 4 8克)係藉實例1 ,( i i i)部份之方 :六而使用1〇 %裊朴 化紀在反上作為氩化作用催化劑而從部份 G i)產物(i n7 ±、 、1 ·07克)製得。 Τ。1。c . (二 Rf0 .25 甲垸一甲醇—〇·88氨〔60:8:1
Civ) fe)- (+) _ 4 〔〔〔6 ― ( 4 經濟部中央搮準局印裝 甲基〕—1 ,3 -笨二甲醇,i 一羥 基-2 - 鹽(i : i ) 以乍伤(iii)產物(〇.43克)溶於第三丁基甲基醚( 3¾升)中且將在第三丁基甲基醚< 3毫升)中的ι 一羥 基2 —莕醆鹽(2〇〇毫克)加至此溶液肀。形成一蘀醪 队為,且衽真空移除溶劑並以二I醚和液研磨此種鹽可得 白色晶狀柃末C 〇。49克),m p. 90_92t。 元素分析實測值: C,71.3; H,7.6; N,2.2. C25H37N04.C1 1h8〇3 計ML : C,71.6; Η,7·6; Ν,2·3%. [«]D20.2 +20.18 (甲醇,0.010.克 / 毫升) 實例3及“兑明了化合物A二種異搆杨之製法,此係使 、用笨基甘氨醆醇之一種對掌異構物以產主醏之二種銃像異 構物,加以分離且然後還原成二醇類。 ’ 實例3 ⑼二(~) 一 4 —經基—〇:1 6 & ) 基〕胺〕甲基〕一,1 ,3/ —笨二甲 4 —笨丁氧
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 打· •線: 203832
6 6 A B iiLL? - c R* J R* ) Ο 5 - C 1 - 基 m 1 一笨l基)〔6 — (4 一笨丁氣基)己〕胺基 〕~ 1〜(笨甲氡基)笨甲酸甲賭 將5 〜漠 )及㈣一点 醇(實例1 (18。7 克 歷4 . 5小時 C 50〇毫升 接著逐步加 拌屋18小時 物倒入水〔 離二相後, 機萃取物而 。殘留物在 己烷:2 ~ 。收集合宜 油(1 7 · 〇
Lj酿~2 —(笨甲氣)笨甲醋甲酷(34.5克 一〔〔6 — (4~笨丁氧基)己〕胺基〕笨已 ,部份⑴產物,3 5。0 克 睛C 500 ¾升)中之 。減壓撣發極暗棕色溶液 )且過濾懲劑。以甲醇( 入硼氩化鈉(9.0克)。 ,接著小心加入pH 6。5 t 4 00毫升)及L酸L % C 水相以I酸I醏C 2 0 0毫 以食鹽水C 600毫升)清 石夕發上(Sorbsil C60 ; 丙醇:三G胺:二氯甲烷 洗劑且減壓揮發可得到標 克)〇 )在含二異丙 混合物在回流 ,加入二甲氧 50毫升)加入 將混合物在宣 緩衡劑且然後 400毫升)中 升)萃取。結 洗,乾缲且減 3 · 3公斤)層 (92:2:5:10 題化合物,县 基乙胺 下加熱 基乙烷 濾液中 溫下搅 將混合 。於分 合的有 壓揮發 析而以 )洗出 淡黃色 {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· .打· 經濟部中央橾準局印狀 HPLC H:S比牟=96.7:3.3 n.m.r. δ (CDCI3) 1.3-1.75 (12H,m), 2.32-2.E5 (6H,m), 3.32-3.48 (4H,2xt), 3.78 (lH,m), 3.9 (3H,s), 4.04 (2H,m), 4.72 (lH,dd), 5.18 (2H,s), 6.99 (lH,d), 7.11-7.52 〇6H,m), 7.78 (lH,d). 209832 A6 B6 五、發明説明(17 (i.i) 〔R-(R*,R* )〕一《1-〔〔〔2-羥基 — - _ _ - I ~ 1 一笨I基)〔6〜(4 一笨丁氧基〕I〕胺〕甲基〕 4 一(笨曱氧基)笨一1 ,3 —二肀醇 ---------------------* .45 克)在 熱歷22小時 至此反應混 氫氯酸(5 ),以 2 N 萃取。將結 到淡黃色油 40毫米長而 :丙一2 -出可得標題 •装· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 將⑴部份產物(4.5〇 克)及硼氫化锂(0 二甲基I烷C 90毫升)中之混合物在回流下加 〇小心將嶙酸鹽统衡劑(pH6 . 5,20毫升)加 合物中且攬拌歷15分鐘。殘留固體以加入2 n 毫升)之方式溶解之,將溶液倒入水(1〇〇毫升 乳氧化納給化並以G駿G雖(2 X 1 5 0毫升) 合的有機相乾燥、過遽且抽真空揮發濾液可得 〔4.15 克)。在总土( s〇rbsil C6 0 ,20 — 直徑係9厘米,400克)行淮注層析而以己烷 醇:二I胺:二氯甲烷(9〇 : 5 *· 1〇 : 5 )洗 化合物,罢一種澄清油C 2 .64克)。 參· HPLC R:S比率=99.6:0.4 化學純度 96.5%· n.m.r. δ (CDC13) 1.29-1.8 (12H,m), 2.33-2.9 (6H,m), 3.13 (lH,br.s), 3.35-3.5 (4H,2xt), 3.76 (lH.m), 4.03 (2H,m), 4.66-4.77 (3H,m), 5.11 6.92 (lH,d), 7.1-7.45 (17H,m). (Π)部份產物以根據實例i ( in )部份方法行催 經 濟 部 中 央 揉 準 局 印 裝 化氩化作用去保護可產得標題化合物,罢一種游灕鹼。 實例4
jg) - C+) ~ 4 -羥基 _ α 工 己〕胺〕甲基〕 19 - 209832 1:1 ) 气、mi ⑴·〔 s
R*, S ------二_ ^ “ 一 k C 2 基 ~ 1 -笨 C 基)「6 — f j „ it ~ -* --—-—:__^ 4 本』氧基)己〕胺〕 基〕一2 _(笨甲氧基)笨甲酸甲酉| 標題化合物係從實例3,⑴部份所製得產物而藉在歸 上CS〇rbsil60; 3.3公斤)層析而以己境:丙一2—_ :三G胺:二氣甲院(92 : 2 : 5 lQ )洗出之方式分離。 收集合5:洗劑並減壓#發可得標@化合物县黃色油( 23 ·8 克)〇 HPLC R:S i:t^ =97.2:2.8 " WM ΠΗΗ1,!5'1'76 (12H,m),2·31'2·9 (6H,mX 3·32'3·45 (4H>2xt)* 3·8-4·0 (6H,m), 4.64 (lH,dd), 5.18 (2H,s), 6.99 (lH,d), 7.12-7.53 (16H,m), 7.78 (lH,d). °° 〕一^^〔(2—經发 —1 —笨 L 基)〔6〜("4 — # -Γ a; :ν " ~ --~___ ♦•丁 氧己〕胺〕甲基〕 —4 —(笨甲氧基)笨—!,3 __ 甲醇 ί請先閱讀背面之注意事項再填宵本頁) f .訂· 經 濟 部 中 央 抹 準 局 印 裝 將步驟⑴產物(24 9 rviimr~ *克)及硼氫化鋰〔2。5克)在二 甲氧基乙》4元(500毫升) 羌丌)中之混合物在回流下加熱歷18小 時。.以ρΗ6.5缓衝劑f ςη忘斗、 劁〔50毫升)加至此冷却的反應混合物 中接著加入水( 200臺并、。驰沒人,, 宅升)將混合物例入匕發醋( 2〇〇毫升)中。將殘留在隸中的物^2Ν息氣酸( 20毫升)中且街溶液飼入蕊合物中。分•二相且水… 酸1醏(1〇〇毫升)萃取。Μ灶么 將纟σσ的有機羊取物乾燥且減感 揮發。殘留物在石夕繆柱c s b 、b〇rbSl 1 C60 )上層析並以己炫 A f ΟΛ f)\/ 9 2α9832 五、發明說咧(扮) 奄 9Ει• ~ 2 —醇:三乙> 胺:二氟甲烷C 90 : 5 : 5 : 10 )洗 出。收集合宜洗劑且減壓禪發可得到標題化合物,县無色 油 C 17.1 克)。 ‘ HPLC s:R比率二96·7:3 3化學纯度98% 此產物與在相同方式製得之額外產物(2。7克)相結合 且油在矽醪柱(Sorbsil C60 ; 20.4jU ; 1·;ί公斤)上層 析亚以己烷:丙_ 2 —醇二三L胺:二氣甲烷(i 35 : 5 : 5 : 1〇 )洗出。收集合宜洗劑且滅壓揮發可得標题化合物,县 無色油C 16 .5克)。 HPLC S:R比率=98 : 2化學纯度99。4 % n.m.r. δ (CDCI3) 1.12-1.76 (12H,m), 2.28-2.88 (6H,m), 3.32-3.46 (4H,2xt), 3.77 (lH,m), 3.85-3.98 (2H,m), 4.65 (lH.dd), 4.72 (ΐΉ,^.ά), 5.09 (2H,s), 6.91 (lH,d), 7.11-7.45 (17H,m). iii)⑸—(+) — 4 —輕基—_ 〔〔〔6 — ( 4 笨丁氧基)己〕胺〕甲基〕 ------ -______ 基一2 —莕醆鹽(1:1 ) —羅 ί請先W讀竹面之注意事項再填寫本页) f •打. 經濟部中央橾準局印製 將步驟Cii)產物(15.9克)在1醇(16〇毫升) 之一種溶液加至預還原10 %記化炭(濕糊;1 6克)在〇 醇(40毫升)之懸劑中。混合物在缸大氣瑟力下挽拌直到 停止戴取(需1,2〇〇毫升)。懸劑經由,,海福(hyfi〇 ) "塾過遽且減壓揮發遽液。Μ留物齡二^( 200毫升 )中並滴加人i-羥基-2-w(477克)在越" 毫升)中之溶液。A扰拌30分鐘後收集固體,先後以醚(
209832 五、發明説明(20 .) 100毫升)及己烷(200毫升)清洗。物質在抽真空下乾燥 可產得標題化合物,县白色纷劑(12。51克)。 n.m.r. 5 (DMSO) 1.23-1.69 (12H,m), 2.58 (2H,t), 2.8-3.03 (4H,m), 3.34 (4H,2xt), 4.51 (2as), 4.77 (lH.dd), 5.03 (lH.br.s), 6.78 (lH,d), 6.96-7.51 (10H,m), 7.68-7.79 (2H,m), 8.22 (IH.dd).
HPLC 超矽(Hy pe r s i 1 ) ODS 溶液 A : C 腈 C 65 : 35 )而酹此調整至pH 5 ·7。駐留時間:=5分鐘。( 溶液A=1M i酸按:水(2〇〇:45〇)而含克四丁 銨硫醭氩鹽) - {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印
Claims (1)
- 209832 Μ申請專到範S修正本〇5]年本月》 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範面2. —種製造化合物(R)-(-)-4 -羥基 告本 一種用以治療鼷於可逆性氣道阻塞疾病之醫藥姐合物, 此包括化合物(R)-(-)-4-羥基- a ^[[[6-( 4-笨丁氧基 )己基]胺基]甲基]-1,3-苯二甲酵或其生理上可容許鹽 及生理上可容許載體或賦形劑。 [[[6- ( 4-苯丁氧 基)己基]胺基]甲基]-1,3-苯二甲酵或其生理上可容許 鹽之方法,此包括將式(I)化合物去保謂: (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) R 0H?C R3 •装· 3 . CHCHj N (CHj)e OiCHj). 其中R1及R2各單》代表氩原子或芳烷基或醣基;R3表fi 原子或(R) -2 -羥基-卜苯乙基基團;其限制條件為R1, R2及R3不可全部代表一氳原子;該芳烷基在金屬催化劑 存在下藉氫解作用分裂,而醢基藉酸或酴之水解分裂; 接著視情況需要將所得化合物或其馥轉化其生理上可容 許S!。 根據申請専利範_第2項之方法*其中芳烷基之氫解作 用係在酵溶液中室溫及室壓下進行。 根據申請專利範園第2項之方法,其中醯基之水解作用 係在醚溶劑中溶劑之回流溫度下進行。 •打· .線· 經濟部中央搮準局印装 甲 4(210X297 公廣) α9Β32 修正 補充本妒 ---」 第七九—〇八四八〇號專利申讅案 補充說明軎(八十—年四月) 化合物4-羥基-α,-〔〔6- (4-苯丁氧基)己基〕胺基〕甲基〕 -1,3-苯二甲酵(以下稱之為”化合物Α”)之消旋混合物及本案所請化合 物Α之(R)-異構物及化合物之(S)-異構物予以體外測試其對/3 2_ »上 腺受體之功效。 所用之試驗方法係靨/32-賢上腺受體拮抗劑體外評估之檷準測試方 法,其係基於 J. Pharmacological Methods, 1989,2_L,71-86 所述 (該文獻影本如附件)。 所有實驗均K電剌激天竺鼠氣管片製備物完成。ECB〇為引起50¾最 大反懕所需受測化合物之湄度。由此乃由《引發氣管收縮抑制S!之圖 中測得。平均功效如下表所示。在功效橘中較小之數字顯字較高之功 效,且h為‘求得平均值而進行實驗之次數。 1 EH\0057.g 20^832-^3 化合物A x_ 功效 絶對值 (EC50, nm) 等效性 (isoprenaline = 1) OH 消旋異構物 Ιη- 4.8 0.8 OH (R)-異構物 Λί- 1.7 0.3 OH (S)-異構物 80.7 12.6 Isoprenaline (比較用) 5·4
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