KR101526258B1 - 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 유효성분으로 포함하는 구강 건조증 예방, 치료 또는 개선을 위한 구강 청정제 조성물 및 의약 조성물 - Google Patents

폴리에틸렌 글리콜 유도체를 유효성분으로 포함하는 구강 건조증 예방, 치료 또는 개선을 위한 구강 청정제 조성물 및 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구강 점막 상피 세포와 공유결합을 이룰 수 있도록 개질된 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, 또는 PEG) 유도체를 포함하는 구강 청정제 조성물 및 의약 조성물에 관한 것으로서, 노화 또는 질병으로 인한 구강 건조증이 있는 사람들을 위한 구강 보습효과와 보습 지속력을 증가시켜 구강 건조증의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다

Description

폴리에틸렌 글리콜 유도체를 유효성분으로 포함하는 구강 건조증 예방, 치료 또는 개선을 위한 구강 청정제 조성물 및 의약 조성물{Mouthwashes and pharmaceutical compositions comprising polyethylene glycol derivatives for preventing, treating, improving xerostomia}
본 발명은 구강 점막 상피세포와 공유결합을 이룰 수 있도록 반응기가 개질된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 포함하는 구강 건조증 완화 또는 개선용 구강 청정제 조성물 및 의약 조성물에 관한 것이다.
구강건조증(xerostomia)은 여러 가지 원인에 의하여 타액의 분비량이 감소되어 구강 점막이 건조화되는 질환이다. 타액은 구강의 주요기능을 원활하게 유지하고 구강 점막을 보호하는 중요한 역할을 하므로 타액 분비량이 감소되어 구강 건조증이 생기면 매우 심각한 장애들이 생기는데, 주로 저작기능과 언어기능의 이상을 호소하게 되고 심한 구취와 충치의 발생이 생기며 정도에 따라 구강 점막의 작열감 또는 구강 점막의 궤양 등으로 심한 고통을 겪게 된다.
구강건조증의 원인은 타액선무발생(salivary gland agenesis)과 같은 선천성 기형(congenital malformation), 쇼그렌(Sjoen) 증후군이나 만성 이식편대숙주병(graft-versus-host disease)같은 자가면역질환 (autoimmune diseases) 그리고 정신의학적 이상, 당뇨병, 방사선 치료 합병증, C형 바이러스 간염, 만성 신부전증, 후천성 면역 결핍증, 일차 담증성 간경변, 기타 약물복용, 스트레스 및 정신질환, 심한 고열이나 설사, 많은 양의 이뇨로 인한 탈수, 타액선관이 타석이나 암 등에 의해 막혔을 때, 유행성 이하선염과 같은 타액선의 감염성 병소와 같은 신체이상 등이 일시적 또는 장기적인 구강건조증 유발의 원인이 되었다. 또한 인체노화, 갱년기 장애의 원인으로 깨어서 활동 중에는 여러 자극에 의하여 타액의 분비가 증가되는데 비하여, 수면 중에는 현저하게 타액의 분비량이 감소하여 수면 중에 생기는 저타액증으로 불편감을 호소하는 환자의 비율이 23 %에 달하며 대부분이 노인성으로 나타났다(Thie et al., 2002).
구강건조증의 치료는 부교감신경 흥분성 약제(parasympathomimetic drugs) 중 콜린성 약재(pilocarpine(Salagen, MGI Pharmaceuticals., Minneapolis), Cevimeline(Evoxac); 하루 3~4회 식후 복용, 약효지속은 2~4 시간)를 사용하여 타액의 분비를 촉진시키지만 신체의 다른 부위에도 영향을 미쳐 눈물이나 콧물의 분비를 증가시키거나 땀의 분비가 증가될 수 있다. 천식, 급성 홍채염, 협우각, 녹내장 환자에게는 금기이며, 심혈관 질환, 만성 기관지염, 만성 폐색성 질환일 경우 부작용 가능성이 있다. 쇼그렌 증후군 치료제 및 기타 약물에 의한 치료와 치료기전에 대한 정확한 설명은 어려우나 6~24개월 시술로 타액분비 증가 현상이 관찰된 침술(acupuncture) 치료가 있다(Blom M and Lundeberg T, 2000). 또한 타액 분비를 촉진시키는 xylitol, lactoperoxidase 또는 glucose oxidase가 함유되어 있는 무설탕 껌, 캔디 및 정제가 있으며, 현재 Biotene Dry Mouth Gum (Laclede, Rancho Dominguez, Calif.), XyliFresh(Leaf, Espoo, Finland), Salix Lozenges(Scandinavian Naturals, Perkasie, Pa.) 등이 판매되고 있다. 점액 성분을 함유하는 씹는 껌이 장기간 타액 분비 촉진 효과가 지속되었고(Aagaard et al., 1992), 점액 성분의 분무가 노인성 구강 건조증에 큰 효과가 있었다(Momm and Guttenberger, 2002).
구강건조증에 대한 다양한 치료법들이 연구되고 있으나 아직도 구강건조증의 불편함과 고통을 잠시 완화시키는 효과에 그치는 경우가 대부분이어서 앞으로 구강건조증의 부작용을 충분히 해결 할 수 있는 방법이 개발되기 위하여 많은 노력이 필요할 것으로 생각된다.
특히 노령인구의 증가로 인해 증가일로에 있는 노화 과정에서의 구강건조증은 구강 점막의 건강 유지를 어렵게 하고, 구강 내 세균들이 과다 증식하게 되어 심한 구취나 구내염 등으로 동통과 불편감을 일으키게 된다. 노인성 구강건조증은 대체로 만성적인 타액 분비량 감소 현상으로 나타나는데 노인의 구강 건강을 유지하기 위하여 충분한 구강 보습이 필요하므로, 구강 보습에 장시간 효과를 유지하며, 구강 질환이나 건조현상으로 예민한 구강 점막에 자극적이지 않은 제품의 개발로 노년기 삶의 질을 향상시키는데 도움이 필요하다.
본 발명에서는 구강건조를 완화시키는 효능의 지속시간이 짧은 기존 제품들의 단점을 극복하고, 멘솔이나 알콜 제품의 강한 자극이 없는 무알콜 저자극의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 주성분으로 하여, 휴대가 간편하고 사용이 용이한 과립 또는 정제 타입의 구강 보습제로서, 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 구강 점막의 공유결합에 의해 구강 보습 지속력을 증가시키는 구강보습 및 위생 조성물을 완성하였다.
현재까지의 구강 건조증에 대한 치료는 부교감신경 흥분성 약제 중 콜린성 약재, Cevimeline 또는 쇼그렌 증후군 치료제, 침술 등의 치료와 보조적으로는 타액분비를 촉진시키는 자일리톨, 락토퍼록시다제, 글루코스 옥시다제가 함유되어 있는 무설탕 껌, 캔디 및 정제, 점액 성분의 분무 용제 등이 사용되고 있다. 그러나 이러한 치료제 및 보조제의 경우, 구강 건조 완화 효능의 지속시간이 짧을 뿐만 아니라, 신체의 다른 부위에도 영향을 미쳐, 눈물, 콧물 그리고 땀의 분비를 증가시키는 등의 부작용이 발생되며, 또한 천식이나 녹내장 환자 등 일부 질환의 환자에의 사용에 제한이 있다는 단점이 있다.
이에, 본 발명은 구강 건조증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 새로운 소재를 발굴하고 이의 신규 용도를 제공하고자 한다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해, 보습력이 있으며, 구강 점막 상피세포와의 결합이 가능한 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 유효성분으로 포함하는 구강 건조증의 예방, 치료 및 개선을 위한 구강 청정제 조성물 및 의약 조성물에 관한 내용을 제공한다.
폴리에틸렌 글리콜은 보습 효과가 있는 것으로 잘 알려져 있다. 그러나, 단순히 폴리에틸렌 글리콜을 구강용 조성물에 포함시킨다 하더라도 잠시 구강 점막 내에 도포되어 있다가 물이나 타액에 의해 씻겨지기 때문에 구강건조증 완화 효과를 보이기에는 무리가 있다.
이에, 본 발명에서는 하기 반응식으로 나타낸 바와 같이, 폴리에틸렌 글리콜의 말단 반응기 중 일부를 개질하여 구강 점막 상피세포와 공유결합을 이룰 수 있게 함으로써 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 구강 점막 상피세포에 오랜 시간 동안 부착되어 있도록 하여 이러한 문제점을 해결하였다.
반응식 : 폴리에틸렌 글리콜 유도체(하기 예 15 참조)와 점막 표면의 아민기와의 반응
Figure 112013042829272-pat00001
따라서, 본 발명은 구강 점막 상피세포와 공유결합을 이룰 수 있도록 반응기가 개질된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 포함하는 구강 건조증 완화 또는 개선용 구강 청정제 조성물 및 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에 있어서, 구강 점막 상피세포와 공유결합을 이룰 수 있도록 반응기가 개질된 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 구강 점막 상피세포에 존재하는 아민기와 공유결합을 이룰 수 있다. 현재 다양한 형태의 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 당업계에 공지되어 있으며, 이들의 말단에 존재하는 반응기를 아민기와 공유결합을 이룰 수 있는 반응기로 개질하게 되면 본 발명에 따른 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있게 된다.
상기 반응기는 특별히 제한되는 것은 아니며, 상기 구강 점막 상피세포에 존재하는 아민기와 공유결합을 이룰 수 있기만 하면 어떠한 반응기이던 사용할 수 있다. 상기 반응기는, 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 할로겐, NH2, SH, CHO,
Figure 112013042829272-pat00002
,
Figure 112013042829272-pat00003
,
Figure 112013042829272-pat00004
및
Figure 112013042829272-pat00005
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
이러한 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 하기 화학식 1 또는 2로 표현되는 화합물일 수 있다.
Figure 112013042829272-pat00006
상기 화학식 1 또는 2에서
L1 및 L2는 링커로써 각각 독립적으로, 카보닐 결합 (
Figure 112013042829272-pat00007
), 에스터 결합(
Figure 112013042829272-pat00008
), 황화에스터 결합(
Figure 112013042829272-pat00009
), 오쏘에스터 결합(orthoester,
Figure 112013042829272-pat00010
), 우레탄 결합(
Figure 112013042829272-pat00011
), 아마이드 결합(
Figure 112013042829272-pat00012
), 에테르 결합(
Figure 112013042829272-pat00013
), 카르보네이트 결합(
Figure 112013042829272-pat00014
), 황화카르보네이트 결합(
Figure 112013042829272-pat00015
) 및 2차 아미노 결합(
Figure 112013042829272-pat00016
)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 CH3O, OH, 할로겐, NH2, SH, CHO,
Figure 112013042829272-pat00017
,
Figure 112013042829272-pat00018
,
Figure 112013042829272-pat00019
및
Figure 112013042829272-pat00020
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고, 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 CH3O 또는 OH가 아니며,
코어(core)는
Figure 112013042829272-pat00021
,
Figure 112013042829272-pat00022
,
Figure 112013042829272-pat00023
및
Figure 112013042829272-pat00024
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이며,
n은 10 내지 2,000인 정수이며,
m1 내지 m4는 각각 독립적으로 0 내지 3인 정수이며,
p1 내지 p2는 각각 독립적으로 0 내지 1인 정수이며,
q는 3 내지 8인 정수이다.
상기 화학식 1의 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 직선형 구조로서 폴리에틸렌 글리콜 한 분자당 구강 점막 상피세포 상의 아민기와 반응할 수 있도록 개질된 반응기가 하나 또는 둘인 경우를 표현한 것이고, 상기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 입체 구조로서 분자의 중심에 코어가 위치하고, 상기 코어에 구강 점막 상피세포 상의 아민기와 반응할 수 있도록 반응기가 개질된 폴리에틸렌글리콜 유도체가 3개, 4개, 6개, 또는 8개가 결합되어 있는 화합물을 표현한 것이다.
본 발명에 따른 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 상세한 예로서는 다음의 경우가 있을 수 있다.
예 1:
Figure 112013042829272-pat00025
예 2:
Figure 112013042829272-pat00026
예 3:
Figure 112013042829272-pat00027
예 4:
Figure 112013042829272-pat00028
예 5:
Figure 112013042829272-pat00029
예 6:
Figure 112013042829272-pat00030
예 7:
Figure 112013042829272-pat00031
예 8:
Figure 112013042829272-pat00032
예 9:
Figure 112013042829272-pat00033
예 10:
Figure 112013042829272-pat00034
예 11:
Figure 112013042829272-pat00035
예 12:
Figure 112013042829272-pat00036
예 13:
Figure 112013042829272-pat00037
예 14:
Figure 112013042829272-pat00038
예 15:
Figure 112013042829272-pat00039
예 16:
Figure 112013042829272-pat00040
예 17:
Figure 112013042829272-pat00041
예 18:
Figure 112013042829272-pat00042
예 19:
Figure 112013042829272-pat00043
예 20:
Figure 112013042829272-pat00044
예 21:
Figure 112013042829272-pat00045
예 22:
Figure 112013042829272-pat00046

예 23:
Figure 112013042829272-pat00047
예 24:
Figure 112013042829272-pat00048
예 25:
Figure 112013042829272-pat00049
상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조방법으로 예 7과 8은 US Patent #6,828,401을 인용하였고, 예 11, 12, 13, 14는 US Patent #6,916,962, #6,956,135, #7,041,855, #7,217,845를 인용하였으며, 예 22, 23, 24, 25는 US Patent #6,858,736을 인용하였다. 본 발명에 따른 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 구체적인 제조방법은 하기 제조예에서 자세히 설명한다.
본 발명에 따른 구체적인 예로, 본 발명은 상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 포함하는 구강 건조증 완화 또는 개선용 구강 청정제 및 구강 건조증 예방 또는 치료용 의약 조성물로서 산제, 분말제 또는 과립제인 제형으로 만들어진다.
상기 구강용 조성물은 사용목적 및 제품의 종류에 따라 통상 사용하는 결합제, 기포제, 감미제, 산미제, 향료, 산성도 조절제 등의 부형제와 적당량 배합하여 사용할 수 있다. 감·산미제 및 향료의 사용은 자체 타액분비를 촉진시켜 타액에 함유된 점액성 단백질과 폴리에틸렌 글리콜 유도체와의 결합으로 구강 내 수분의 잔존시간을 증가시켜 자체 보습 지속력을 증가시켰다.
감미제로는 솔비톨 (sorbitol), 에리쓰리톨 (erythritol), 자일리톨 (xylithol), 락토오스 (lactose), 말토오스 (maltose) 등을 1 종 이상 혼용하여 단맛을 부여하였으며, 조성물 전체에 대하여 20 ~ 50 중량부를 사용한다. 산미제로 구연산, 주석산, 사과산, 글루콘산, 호박산 등에서 선택된 1종 또는 2종을 혼합하여 맛의 조화를 유도하였다. 식품용 향료로 오렌지, 레몬 등을 사용하여 침샘을 자극하고 입안 전체를 향긋하고 상쾌하게 청정효과를 갖게 하였다. 산도 조절제로 탄산수소 나트륨을 사용하여 구강 내 pH를 중성으로 유지하였다. 또한 상기 외에 사용 가능한 부형제로는 염화나트륨, 침강탄산칼슘, 경질무수규산, 무수규산, 탄산수소나트륨, 구연산칼슘, 디엘-알라닌, 글리신, 포도당, 디-만니톨, 알긴산, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등 약제학적으로 허용 가능한 부형제 중에서 1종 이상 선택하여 사용 가능하다. 이들 부형제의 종류와 함량의 선택은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명은 통상적인 방법에 의하여 산제, 분말제 또는 과립제 제형으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 산제, 분말제 또는 과립제는 건조 상태에서는 점착성이 없으나, 수분에 의해 신속히 젤화되면서, 점막 점착성을 회복하는 특징이 있다. 따라서 본 발명은 입안이 건조함을 느낄 때마다 수시로 환자, 노인, 일반인들이 일정량을 입안에 넣고, 구강 내 타액 또는 약간의 물과 섞이게 한 후, 약 10 ~ 30 초간 입안에 머금었다가 뱉어 내는 제품이다. 효과로서는 구강 내 보습작용, 충치예방기능, 청정효과 등이 있다.
본 발명에 따른 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 포함한 조성물은 노화 또는 질병으로 인한 구강 건조증이 있는 사람들을 위한 구강 보습효과와 보습 지속력을 증가시켜 구강 건조증의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 예 2의 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 구강 점막 세포의 부착 결과를 보여주는 사진이다.
도 2는 예 4의 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 구강 점막 세포의 부착 결과를 보여주는 사진이다.
도 3은 예 5의 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 구강 점막 세포의 부착 결과를 보여주는 사진이다.
도 4는 예 15의 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 구강 점막 세포의 부착 결과를 보여주는 사진이다.
도 5는 예 19의 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 구강 점막 세포의 부착 결과를 보여주는 사진이다.
도 6은 대조군으로 폴리에틸렌 글리콜과 구강 점막 세포의 부착 결과를 보여주는 사진이다.
이하, 본 발명은 제조예 및 실험예에 의거하여 상세히 설명하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
1. 제조예
(1) 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조
(가) 예 1의 폴리에틸렌 글리콜 유도체
Figure 112013042829272-pat00050
(d)를 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 녹인 다음 트리에틸아민(triethylamine)을 첨가하고 30분간 상온에서 교반한다. 반응용액에 석신산 무수물(succinic anhydride)을 첨가하고 상온에서 20-24시간 교반한다. 반응용액은 증류수로 2회 세척한다. 유기층 용액을 황산마그네슘(magnesium sulfate)으로 건조한 후 농축하고, 디에틸에테르(diethylether)로 침전시킨다. 침전물은 여과하고, 디에틸에테르(diethylether)를 사용하여 3번 세척한 후 상온에서 24시간 진공 하에 건조하여 (f)를 얻는다. (f)를 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 용해하고, 그 다음 N-하이드록시 석신이미드(N-hydroxy succinimide, NHS)와 디시클로헥실 카르보디이미드(dicyclohexyl carbodiimide, DCC)를 첨가하여 15-20시간 상온에서 반응시킨다. 반응 후 부산물인 디시클로헥실 우레아(dicyclohexyl urea, DCU)는 유리여과기(glass filter)를 이용하여 여과하고, 여과된 용매를 농축한 후 디에틸에테르(diethylether)를 사용하여 침전시킨다. 침전물을 여과한 후 섭씨 55도에서 아세트산에틸(ethylacetate)에 녹이고, 섭씨 0 - 5도에서 15-17 시간 재결정 한다. 재결정물은 여과 하고, 디에틸에테르(diethylether)로 세 번 세척한 후, 상온에서 진공 하에 24시간 건조시켜, 예 1의 화합물을 얻는다.
상기 제조예 (가)에서 원료물질인 (d)를
Figure 112013042829272-pat00051
로 사용하면, 예 2의 화합물을 얻는다.
(나) 예 3의 폴리에틸렌 글리콜 유도체
Figure 112013042829272-pat00052
(d)를 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 녹인 다음 트리에틸아민(triethylamine)을 첨가하고 30분간 상온에서 교반한다. 반응용액에 글루타릭산 무수물(glutaric anhydride)을 첨가하고 상온에서 20-24시간 교반한다. 반응용액은 증류수로 2회 세척한다. 유기층 용액을 황산마그네슘(magnesium sulfate)로 건조한 후 농축하고, 디에틸에테르(diethylether)로 침전시킨다. 침전물은 여과하고, 디에틸에테르(diethylether)를 사용하여 3번 세척한 후 상온에서 24시간 진공 하에 건조하여 (e)를 얻는다. (e)를 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 용해하고, 그 다음 N-하이드록시 석신이미드(N-hydroxy succinimide, NHS)와 디시클로헥실 카르보디이미드(dicyclohexyl carbodiimide, DCC)를 첨가하여 15-20시간 상온에서 반응시킨다. 반응 후 부산물인 디시클로헥실 우레아(dicyclohexyl urea, DCU)는 glass filter를 이용하여 여과하고, 여과 된 용매를 농축한 후 디에틸에테르(diethylether)를 사용하여 침전시킨다. 침전물을 여과한 후 섭씨 55도에서 아세트산에틸(ethylacetate)에 녹이고, 섭씨 0 - 5도에서 15-17 시간 재결정 한다. 재결정물은 여과 하고, 디에틸에테르(diethylether)로 세 번 세척한 후, 상온에서 진공 하에 24시간 건조시켜, 예 3의 화합물을 얻는다.
상기 제조예 (나)에서 원료물질인 (d)를
Figure 112013042829272-pat00053
로 사용하면, 예 4의 화합물을 얻는다.
그리고 상기 제조예 (나)에서 원료물질인 (d)를 제조예 (라)의 (a)로 사용하면, 예 19의 화합물을 얻는다.
(다) 예 5의 폴리에틸렌 글리콜 유도체
Figure 112013042829272-pat00054
(d)를 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 용해하고, 트리에틸아민(triethylamine)을 첨가한다. 그 다음 p-나이트로페닐 클로로포메이트(p-nitrophenyl chloroformate)를 0-5℃에서 첨가한 후 상온에서 24시간 반응시킨다. 반응용액을 증류수로 2회 세척한 후 유기층 용액을 황산마그네슘(magnesium sulfate)으로 건조한 후 농축하고, 디에틸에테르(diethylether)로 침전시킨다. 침전물을 여과한 후 섭씨 55도에서 아세트산에틸(ethylacetate)에 녹이고, 섭씨 0 - 5도에서 15-17 시간 재결정한다. 재결정물은 여과 하고, 디에틸에테르(diethylether)로 세 번 세척한 후, 상온에서 진공 하에 24시간 건조시켜, 예 5의 화합물을 얻는다.
(라) 예 15의 폴리에틸렌 글리콜 유도체
Figure 112013042829272-pat00055
(a)와 부톡사이드칼륨(potassium t-butoxide)을 t-부탄올(t-butanol)에 녹이고 섭씨 60 ~ 70 도에서 3시간 교반한다. 브로모아세트산 에틸(ethyl bromoacetate)를 반응용액에 첨가하고 섭씨 80 ~ 90도에서 16 ~ 18 시간 교반한다. 반응용액을 농축한 다음 메틸렌 클로라이드(methylen chloride)에 녹인다. 녹인 용액을 증류수로 세척하고, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)로 추출한다. 추출물은 황산마그네슘(magnesium sulfate)으로 건조한 다음 여과하고, 농축하여, 디에틸에테르(diethylether)에 침전시킨다. 침전물을 여과하고 상온에서 진공 하에 24시간 건조시켜 (b)를 얻는다. (b)를 1N 수산화나트륨(NaOH)에 녹이고, 16-18 시간 상온에서 교반한다. 반응용액을 6N 염산(HCl)을 첨가하여, pH2로 조절한 다음, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)로 두 번 추출한다. 추출용액을 황산마그네슘(magnesium sulfate)으로 건조하고, 농축한 후, 디에틸에테르(diethylether)로 침전시킨다. 침전물을 여과하고, 상온에서 진공건조 하에 24시간 건조하여 (c)를 얻는다. (c)를 다시 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 녹이고, N-하이드록시 석신이미드(N-hydroxy succinimide, NHS)와 디시클로헥실 카르보디이미드(dicyclohexyl carbodiimide, DCC)를 첨가한다. 반응용액은 상온에서 15-20 시간 교반한다. 반응 후 부산물인 디시클로헥실 우레아(dicyclohexyl urea, DCU)는 유리여과기(glass filter)를 이용하여 여과하고, 여과 된 용매를 농축한 후 디에틸에테르(diethylether)를 사용하여 침전시킨다. 침전물을 여과한 후 섭씨 55도에서 아세트산에틸(ethylacetate)에 녹이고, 섭씨 0 - 5도에서 15-17 시간 재결정 한다. 재결정물은 여과 하고, 디에틸에테르(diethylether)로 세 번 세척한 후, 상온에서 진공 하에 24시간 건조시켜, 예 15의 화합물을 얻는다.
(2)과립화
분말로 얻어진 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 사용 및 포장면에서 용이하게 만들기 위하여 과립화 시킨다. 과립화는 일반적으로 제약 산업체에서 사용하는 과립제조기를 이용한다.
(3)최종 제형의 제조
과립화 된 폴리에틸렌 글리콜 유도체(48 중량부), 에리쓰리톨 (25 중량부) 자이리톨 (16 중량부), 사과산 (3 중량부), 레몬향 (3 중량부), 탄산수소 나트륨 (5 중량부)을 잘 혼합하여 최종 제형을 만든다.
2. 실험예 : 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 구강세포 점막에 부착하는 것에 대한 증명실험
인간의 인두암(pharynx cancer) 세포에서 유래된 세포주인 Detroit 562 (ATCC No. CCL-138TM)세포를 선정하여 실험하였다. 페니실린-스트렙토마이신(antibiotic-antimycotic, Gibco, CA, USA)을 포함하고 10% 우태아 혈청(FBS; fetal bovine serum, Gibco, CA, USA)으로 보충된 DMEM/F12 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium, Gibco, CA, USA)에서 단일층 배양으로 유지하였다. 상기 세포들은 5% 이산화탄소 및 95% 공기 상태로 37℃에서 배양하였다. 배양물들은 냉동 군체(frozen stock)로부터 회수 후 12주 동안 유지 하였다. 세포가 배양접시에 밀집하게 되면 배지를 제거하고 인산완충용액(phosphate buffered saline, PBS)를 이용해 1회 씻은 후 0.05% trypsin-EDTA(Gibco, CA, USA)를 처리하여 세포가 배양접시에서 완전히 분리되도록 뒤섞은 후 10% FBS가 포함된 DMEM/F12 배지를 넣어서 트립신의 활성을 멈췄다. 1000 rpm에서 10분간 원심분리를 시행하고 세포 침전물(cell pellet)만 남긴 채 상층액을 제거하였다. 세포 침전물을 PBS로 씻은 후 다시 같은 조건으로 원심분리를 시행하였다. 세포 침전물만 남기고 상층액을 제거한 후 10% FBS가 포함된 DMEM/F12 배지를 넣고 섞어서 이를 100mm 배양접시에 담았다. 이와 같은 방법으로 계대배양을 반복하였고, 모든 실험에는 4차 계대세포를 이용하였다. 위의 과정에서 안정화된 세포주에 상기의 제형을 배양액에 포함시켜 처리한 뒤 세포의 표면에 부착 여부를 확인하였다.
위의 과정에서 안정화 된 Detroit 562 세포에 폴리에틸렌 글리콜 유도체(예 2, 4, 5, 15 및 19의 화합물)가 포함된 용액과 대조군으로 유도체가 아닌 폴리에틸렌 글리콜 용액을 각각 10% w/v씩 점적하여 5분간 반응시킨다. 반응액을 PBS로 세척한 후,4% 파라포름알데히드(para-formaldehyde)로 배양세포를 고정하고 PBS와 0.5% Triton X-100을 이용하여 세척해 낸다. 세척 후 소혈청알부민(Bovine serum albumin, BSA)이 3% 포함된 용액으로 블로킹을 하고 다시 PBS로 수 회 세척한다. 세척 후 1차 항체를(Anti-PEG antibody, rabbit monoclonal antibody, Epitomics, Inc., USA) 4℃에서 밤새 배양한다. 1차 항체 처리 후 PBS를 사용하여 수 회 세척한 뒤 2차 형광항체를(fluorescein anti-rabbit IgG, Vector, CA, USA)를 3% BSA와 함께 4시간 동안 처리한다. 2차 항체 처리 후 PBS을 사용하여 수회 세척한 뒤 DAPI가 포함된 마운트 용액으로(VECTASHIELD mounting medium with DAPI, Vector, CA USA) 마운팅한다. 마운팅 후 이미지 복원 위상차 현미경을(Olympus IX70 Inverted Microscope, CA USA) 사용하여 확인한 결과, 세포막 외부에 폴리에틸렌 글리콜 유도체(예 2, 4, 5, 15 및 19의 화합물)가 부착되어 있는 것을 확인하였다.
도 1 내지 도 5는 각각 예 2, 4, 5, 15 및 19의 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 구강 점막 세포의 부착 결과를 보여주는 사진이며, 도 6은 대조군인 폴리에틸렌 글리콜과 구강 점막 세포의 부착 결과를 보여주는 사진이다.
세포핵 내 DNA를 염색하는 DAPI (4',6-diamidino-2-phenylindole) staining 염색법을 이용하여 고정된 Detroit 562 세포의 존재를 확인하였다(도1, 2, 3, 4, 5, 6-(a) 참조).
폴리에틸렌 글리콜 유도체 분자를 인지하는 1차 항체 처리, 그 다음 2차 형광항체를 처리하여 세포막 외부에 결합한 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 존재를 확인하였다(도1, 2, 3, 4, 5-(b) 참조).
이미지 복원 위상차 현미경을 사용하여 두 광원(Blue and Green)의 이미지를 겹치게 투영하여 Detroit 562 세포와 그 세포막 외부에 결합한 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 존재를 동시에 관찰하였다(도1, 2, 3, 4, 5-(c) 참조).
반면, 대조군인 폴리에틸렌 글리콜은 세포막 외부에 거의 결합하지 않았음을 확인할 수 있었다(도 6-(a), (b), (c)).

Claims (12)

  1. 구강 점막 상피세포 상의 아민기와 공유결합을 이룰 수 있는,
    할로겐, NH2, CHO,
    Figure 112015012890246-pat00167
    ,
    Figure 112015012890246-pat00168
    ,
    Figure 112015012890246-pat00169
    및
    Figure 112015012890246-pat00170
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 반응기로 말단이 개질된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 유효성분으로 포함하며,
    과립제, 분말제 또는 산제의 제형을 갖는,
    구강 건조증 완화 또는 개선용 구강 청정제 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 하기의 화학식 1 또는 2로 표현되는 화합물인 구강 건조증 완화 또는 개선용 구강 청정제 조성물.
    Figure 112014081650975-pat00060

    상기 화학식 1 또는 2에서
    L1 및 L2는 링커로써 각각 독립적으로
    Figure 112014081650975-pat00061
    ,
    Figure 112014081650975-pat00062
    ,
    Figure 112014081650975-pat00063
    ,
    Figure 112014081650975-pat00064
    ,
    Figure 112014081650975-pat00065
    ,
    Figure 112014081650975-pat00066
    ,
    Figure 112014081650975-pat00067
    ,
    Figure 112014081650975-pat00068
    ,
    Figure 112014081650975-pat00069
    및
    Figure 112014081650975-pat00070
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 CH3O, OH, 할로겐, NH2, CHO,
    Figure 112014081650975-pat00071
    ,
    Figure 112014081650975-pat00072
    ,
    Figure 112014081650975-pat00073
    및
    Figure 112014081650975-pat00074
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고, 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 CH3O 또는 OH가 아니며,
    코어(core)는
    Figure 112014081650975-pat00075
    ,
    Figure 112014081650975-pat00076
    ,
    Figure 112014081650975-pat00077
    및
    Figure 112014081650975-pat00078
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이며,
    n은 10 내지 2,000인 정수이며,
    m1 내지 m4는 각각 독립적으로 0 내지 3인 정수이며,
    p1 내지 p2는 각각 독립적으로 0 내지 1인 정수이며,
    q는 3 내지 8인 정수이다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 하기 화합물 중 선택되는 것인 구강 건조증 완화 또는 개선용 구강 청정제 조성물:
    Figure 112014081650975-pat00079
    ,
    Figure 112014081650975-pat00080
    ,
    Figure 112014081650975-pat00081
    ,
    Figure 112014081650975-pat00082
    ,
    Figure 112014081650975-pat00084
    ,
    Figure 112014081650975-pat00085
    ,
    Figure 112014081650975-pat00086
    ,
    Figure 112014081650975-pat00087
    ,
    Figure 112014081650975-pat00088
    ,
    Figure 112014081650975-pat00089
    ,
    Figure 112014081650975-pat00090
    ,
    Figure 112014081650975-pat00091
    ,
    Figure 112014081650975-pat00093
    ,
    Figure 112014081650975-pat00094
    ,
    Figure 112014081650975-pat00095
    ,
    Figure 112014081650975-pat00096
    ,
    Figure 112014081650975-pat00097
    ,
    Figure 112014081650975-pat00099
    ,
    Figure 112014081650975-pat00100
    ,
    Figure 112014081650975-pat00101
    ,
    및
    Figure 112014081650975-pat00103
    ,
    상기 식 중
    Figure 112014081650975-pat00161
    이다.
  4. 삭제
  5. 구강 점막 상피세포 상의 아민기와 공유결합을 이룰 수 있는,
    할로겐, NH2, CHO,
    Figure 112015012890246-pat00162
    ,
    Figure 112015012890246-pat00163
    ,
    Figure 112015012890246-pat00164
    및
    Figure 112015012890246-pat00165
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 반응기로 말단이 개질된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 유효성분으로 포함하며,
    과립제, 분말제 또는 산제의 제형을 갖는,
    구강건조증 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 하기의 화학식 1 또는 2로 표현되는 화합물인 구강건조증 예방 또는 치료용 의약 조성물.

    Figure 112014081650975-pat00108

    상기 화학식 1 또는 2에서
    L1 및 L2는 링커로써, 각각 독립적으로
    Figure 112014081650975-pat00109
    ,
    Figure 112014081650975-pat00110
    ,
    Figure 112014081650975-pat00111
    ,
    Figure 112014081650975-pat00112
    ,
    Figure 112014081650975-pat00113
    ,
    Figure 112014081650975-pat00114
    ,
    Figure 112014081650975-pat00115
    ,
    Figure 112014081650975-pat00116
    ,
    Figure 112014081650975-pat00117
    및
    Figure 112014081650975-pat00118
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, CH3O, OH, 할로겐, NH2, CHO,
    Figure 112014081650975-pat00119
    ,
    Figure 112014081650975-pat00120
    ,
    Figure 112014081650975-pat00121
    및
    Figure 112014081650975-pat00122
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고, 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 CH3O 또는 OH가 아니며,
    코어(core)는
    Figure 112014081650975-pat00123
    ,
    Figure 112014081650975-pat00124
    ,
    Figure 112014081650975-pat00125
    및
    Figure 112014081650975-pat00126
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이며,
    n은 10 내지 2,000인 정수이며,
    m1 내지 m4는 각각 독립적으로 0 내지 3인 정수이며,
    p1 내지 p2는 각각 독립적으로 0 내지 1인 정수이며,
    q는 3 내지 8인 정수이다.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 하기 화합물 중 선택되는 것인 구강건조증 예방 또는 치료용 의약 조성물 :
    Figure 112014081650975-pat00127
    ,
    Figure 112014081650975-pat00128
    ,
    Figure 112014081650975-pat00129
    ,
    Figure 112014081650975-pat00130
    ,
    Figure 112014081650975-pat00132
    ,
    Figure 112014081650975-pat00133
    ,
    Figure 112014081650975-pat00134
    ,
    Figure 112014081650975-pat00135
    ,
    Figure 112014081650975-pat00136
    ,
    Figure 112014081650975-pat00137
    ,
    Figure 112014081650975-pat00138
    ,
    Figure 112014081650975-pat00139
    ,
    Figure 112014081650975-pat00141
    ,
    Figure 112014081650975-pat00142
    ,
    Figure 112014081650975-pat00143
    ,
    Figure 112014081650975-pat00144
    ,
    Figure 112014081650975-pat00145
    ,
    Figure 112014081650975-pat00147
    ,
    Figure 112014081650975-pat00148
    ,
    Figure 112014081650975-pat00149
    ,
    및
    Figure 112014081650975-pat00151

    상기 식 중
    Figure 112014081650975-pat00166
    이다.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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