TW477789B - Production method of oxazole compound - Google Patents

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^/7789 A7 ^-----— B7_____ 五、發明說明（1 ) [發明領域] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關對環化加氧酶-2(COX-2)具有選擇性抑 制作用的式[7]噚唑化合物之新穎製法

式中R1 2為視需要經取代之環烷基、視需要經取代之芳基 或視需要經取代之雜環基，R2為低級烷基或經鹵化之低 級燒基及R3為鹵原子或氫原子。本發明也有關用於製造 上述式[7]化合物的中間體之方法。 [發明背景] 可選擇性地抑制環化加氧酶-2(COX-2)之上述式[7]噚 嗤化合物係作為，例如，消炎劑之用。式[7]化合物之製 法已揭示於W096/19463之說明書中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然而，習知製法需要許多處理步驟，而且終產物及其 中間體之產率並不完全令人滿意。此外，於各步驟所用之 試劑、溶劑等僅足敷實驗室層級之用，其中尚有許多不切 實際之問題而不能用於工業生產。 [發明概述] 本發明人詳加研究各個步驟並加以改良，詳言之，即 針對與本發明最相似之揭示於W096/19463之製法（下文 簡稱方法A)深思熟慮。 根據方法A，化合物[7，]，本發明目標化合物之一， 係藉由下面步驟1-4予以製造： 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 310809 477789 A7 B7 五 發明說明（2) 0 步驟1 Ηψ ^co2h [r] 、Me 4 步驟2

•Cl [3，] 步驟3

F [5’] -------------^--------1---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

p [61

[71 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 310809 477789 A7 B7 五、發明說明（3 ) 步驟1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據方法A，於三乙胺存在下，使化合物[1，]與氣碳 、酸乙s旨於乙酸乙酯ϋ應，得到化合物[2，]。當此步驟以 氣碳酸乙酯為反應劑時，會產生乙醇副產物，使化合物[2，] 分解。為預防此點，於主反應（環化反應）之後，需要複雜 之後處理，例如去鹽過濾及漢縮。因此，方法Α由於副 產物之產生而涉及複雜之後處理及化合物[2，]產率較低。 本發明人考慮以經濟的亞硫醯氣取代氣碳酸乙酿以解決此 問題，結果發現亞硫醯氣之使用排除了上述複雜之後處理 及副產物之產生，使產率有所改良；同時也發現，不安定 之化合物[2’]不需分離或純化，即可於下一步驟申使用； 這些改良使產率得以增加。 步驟2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法A中，化合物[2’]在三乙胺存在下，於含氣化鎮 之四氫呋喃懸浮液中，與化合物[3’]反應得到化合物[4，]。 於此步驟中作為反應劑及溶劑用之四氫呋喃，就成本而言 在工業上大量使用時並非最適當之溶劑。因此，本發明人 研究溶劑以及從改良產率之觀點探尋經濟且適於工業生產 之溶劑，結果發現，於W096/19463之說明書中列舉為一 般實例而非特定地揭示為實施例之乙酸乙酯同樣可用於進 行此反應。此溶劑之改變不僅提供低成本之優點，且於下 一步驟（步驟3)中萃取之前，提供省略濃縮反應溶劑之優 點，使得以同時解決減少成本及增加產率之問題。此外， 也發現不安定之化合物[4’]不需分離或純化，即可於下一 丨丨丨丨丨丨·^ 310809 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 477789 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（4 ) 步驟中使用。這些改良致使產率增加。 步琢3 方法a係^ 中添至化合物^2，使產 生:f羧基反應。其次，化合物[5，]係經由將反應溶 ^一. ............ 劑（四氫呋喃）濃縮、萃取、及濃縮經萃取之溶劑等後處理 而獲得。本發明人將前一步驟（步驟2)所用溶劑由四氫呋 喊改成乙酸乙酯而於乙酸乙酯中進行步驟3，由是成功地 於萃取之前省略濃縮四氫咲喃之步驟，致使改良化合物[5，] 之產率。 比較化合物[5，]自化合物[1，]之產率時，方法A為67.7% 而本發明之方法為84· 7%，因此產率達到17%之增加。 步琢4 方法A係使化合物[5’]與^^反應得到化 合物[6f]。進一步地，將此化合物不經分離而於氫嗓味 中與應，獲得目標化合物[7，]。此處所用溶劑為具 劇毒性及工業用有問題之氣仿。本發明人藉由使用 W096/19463說明書中一般例舉而非特定以實施例示出之 方法克服此問題。令人驚奇地，發歌即icfir肖，反 惠杰急1J I旅捧餘順_俨^ 丨 方法A就目標化合物[7’]產率而言，並不令人滿意。 根據方法A，化合物[7，]係經由將反應溶劑（四氫呋喃）濃 縮、萃取、及濃縮經萃取之溶劑等後處理而獲得。與步驟 2相同地，本發明人將醯胺化反應所用溶劑由四氫呋味改 為乙酸乙酯而於萃取之前省略四氫呋喃之濃縮。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310809 I---^---II--- ---— I — 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477789 A7 B7 五、發明說明（5 ) 如此致使與先前技藝技術相關之.間題得以排除，化合 物17’]自化合物[5，]之產率從至，增加約^〇。 如上述’本發明人以改良目標化合物之產率及建立足 以工業生產之方法為目的，詳細研究各步驟之問題，發現 於各步驟中使用前述溶劑、反應劑等，可導致以高產率製 造目標化合物，也得到工業上實用之製造方法，因而完成 本發明。 於是，本發明提供以下（1)至（9)。 I.被―掘故姻球^ (1)下式[7]噚唑化合物之叙法 H2N〇2S~j- 〔7〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中R1為視需要經取代之環烷基、視需要經取代之芳基 或視需要經取代之雜環基，R2為低級烷基或經齒化之低 級烷基及R3為鹵原子或氫原子，該製法包括使式[丨]化合 物 Λ ΗΝ’ 〇人f

CO.H ⑴ 式中R1與R2定義如上，於@序在下， 赛JL1A展，得到式[2]噚唑酮化合物 與亞硫醯氣在i%枝 — - --------^訂---------線 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 310809 477789 A7 B7 Φ 五、發明說明（6 )

〔2〕 式中R1與R2定義如上，其次使此化合物 下，在乙酸乙酯中，與式[3]化合物反應

鹽 在 0 r3-{ 〔3〕 式中R3定義如上及χ為鹵原子，得到式[4]化合 物

〔4〕 Μ--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

行水解及 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製

式中R1、R2與R3定義如上，使此化合物 脫羧基反應，得到式[5]之化合物 〔5〕 式中R1、R2與R3定義如上，使此化合物化考丨缝行環 化及磺化反應，並與行氣化反應，i到式[6] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

477789 五、發明說明（7 ) 之化合物

〔6〕 式中R、R與R3定義如上，及使此化合物與乙酸 乙西旨中進吹醯胺_反應。 (2) (1)之製法，其中R1為環烷基，R2為低級烷基，及R3 為幽原子β (3) (1)之製法，其中R1為環己基，R2為甲基，及R3為氟 原子。 (4) 下式[5]苯乙嗣化合物之製法 -------------9------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

RV

I —R3 〔5〕 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中R1為視需要經取代之環烷基、視需要經取代之芳基 或視需要經取代之雜環基，R2為低級烷基或經齒化之低 級烷基及R3為鹵原子或氫原子，該製法包括使式Π]化合 物 HN 〇丄f 义

CO，H 〔1〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 7 310809 477789

X A7 五、發明說明（8 ) 式中R1與R2定義如上， 於驗存在下，與亞硫醯氣在惰性 溶劑中反應，得到式[2】噚唑酮化合物 〔2〕 式中R1與R2定義如上， 我上接者使此化合物於鎂鹽及鹼存在 下，與式[3]化合物在乙酸乙酯中反應 〔3〕 式中R3定義如上及X為齒原子，得到式⑷化合物 -------------裝--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中R1、！^與R3定義如上，及使此化合物與酸進行水解 及脫羧基反應。 (5) (4)之製法，其中R1為環烷基，R2為低級烷基，及r3 為鹵原子。 ⑷（4)之製法，其中R1為環己基，R2為甲基，及rS為氟 原子。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 8 310809 477789 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明說明（9 ) (7)下式[7]噚唑化合物之製法

H2N02S

〔7〕 式中R1為視需要經取代之環烷基、視需要經取代之芳基 或視需要經取代之雜環基，R2為低級烷基或經齒化之低 級烧基及R3為鹵原子或氫原子，該製法包括使式[5]化合 物

〔5〕 式中R1、R2與R3定義如上，與遗£匕劑，進行環化及磺化反 應，並與亞硫醯氣進行氣化反應，得到式[6]之化合物 〔6〕 式中R1、R2與R3定義如上，及使此化合物與氨水於乙酸 乙酯中進行醯胺化反應。 (8) (7)之製法，其中R1為環烷基，R2為低級烷基，及R3 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------"訂·--------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477789 A7 五、發明說明（10) 為_原子。 (9) (7)之製法，其中R1為環己基，R2為甲基，及r3為氣 原子。 [發明之詳細說明] 兹將本說明書中所用之各取代基定義於下。 環烷基為具3至8個碳原子者，其特定實例為環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。較佳者為具 5至7個碳原子之環烷基，其特定實例為環戊基、環己基 及環庚基，以環己基為特佳。 訂 雜環基為5-或6_員芳族雜環、飽和雜環、不餘和雜 環、或此等雜環與苯環或環己烷環稠合之稠合雜環，其除 了碳原子外，具有！至3個選自氮原？、氧原子及硫原子 之雜原子作為構成環之原子，其特定實例為噻吩基、呋喃 基、吼洛基、妹嗤基、哦嗤基、噻嗤基、異噻唾基、曙唾 基、異嗜唑基、N-嗎啉基、嗎啉基、六氫吼啡基、六氫 吡啶基、吡喃基、硫吡喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并 呋喃基、吲哚基、4,5,6,7-四氫吲哚基、4,5,6,7-四氫苯并 噻吩基、4,5,6,7-四風苯并咲續基等。較佳者為噻吩基、 呋喃基、吡咯基、N-嗎啉基、嗎啉基、六氩吡哄基及六 氫吡啶基，特佳者為噻吩基。 芳基為，例如，苯基、萘基、聯苯基等，較佳者為苯 基。 視需要經取代"意指該基困可被相同或互異之1至3 個取代基取代’取代基之位置隨意而無特別限制。其特定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 310809 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 477789 A7 B7 五、發明說明（u) 實例包含低級烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 第三丁基等；羥基；低級烷氧基例如甲氧基、乙氣基、丙 氧基、丁氧基等；鹵原子例如氟、氣、溴等；硝基；氰基； 醯基（如，甲醯基，或低級烷羰基例如乙醢基、丙醯基等）； 醯氧基例如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基等（醯基部份 定義如上）；髄基；低級烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙 硫基、丁硫基、異丁硫基等；胺基；低級烷胺基例如甲胺 基、乙胺基、丙胺基、丁胺基等；二（低級）烷胺基例如二 甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基等；羧基；低級 烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等，·醯胺基； 三氟甲基；低級烷磺醯基例如甲磺醯基、乙磺醯基等；胺 磺醯基；低級環烷基例如環戊基、環己基等；苯基；及醯 胺基例如乙醯胺基、丙醯胺基等（醯基部份定義如上），較 佳者為羥基、低級烷基、低級烷氧基、巯基、低級烷硫基、 鹵原子、三氟甲基、低級烷羰基、低級烷氧羰基及醯胺基。 本文中所用低級意指碳原子數較佳1至6個，更佳1至4 個。 詳言之，”視需要經取代之芳基”意指芳基、特別是視 需要被_原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷磺 醢基、胺磺醯基等取代之苯基。其特定實例包含苯基、氟 苯基、甲基苯基、甲氧苯基、曱磺醯基苯基、胺磺醯基苯 基等，較佳為苯基及4-氟苯基。 ’’視需要經取代之雜環基”為視需要被鹵原子、羥基、 低級烷基、低級烷氧基、低級烷磺醯基、胺磺醯基等取代 ---------i—·^--------^i!----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規恪（210 X 297公釐） 11 310809 477789 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 A7 B7 五、發明說明（u) 之雜環基，較佳者為噻吩基、呋喃基、5-甲基噻吩基及 氣噻吩基。 ’’視需要經取代‘之環烷基”為視需要被鹵原子、羥基、 低級烷基、低級烷氧基、低級烷磺醯基、胺磺醯基等取代 之環烧基’較佳者為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 4-甲基環己基、4-羥基環己基、4-氟環己基等，特佳為環 己基。 "低級烷基”為具1至6個碳原子之線型或分支烷基， 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、丨-乙丙基、第三 戊基、己基等，較佳為甲基。 ’’鹵原子”意指氣原子、溴原子、氟原子等，較佳為氣 原子及氟原子。於R3，較佳為氟原子及於X,較佳為氣 原子。 ’’經齒化之低級烷基”係被上述幽原子取代之上述低級 烧基。其特定實例包含氟甲基、氣甲基、演甲基、填甲基' 二氣甲基、二氣甲基、三氟甲基、三氣甲基、氟乙基、氣 乙基'二氟乙基、二氣乙基、三氟乙基、三氣乙基、四氣 乙基、五氟乙基、氟丙基等，較佳者為氟甲基、氣甲基、 二氣甲基、二氟甲基、三氣甲基及三氟甲基。 ’’惰性溶劑"意指乙酸乙酯、四氩Π夫喃、甲苯、二氣甲 烷等’較佳為乙酸乙酯。 驗’’為三級胺例如三乙胺、卩比咬、N-甲基嗎琳等；一 級胺例如二乙胺、二異丙胺等；及無機鹼例如碳酸鉀、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310809 ^------11 --------線 rtf先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 477789 A7 、發明說明（13) 酸鈉等，較佳者為三級胺，更佳為三乙胺。 ”鎮鹽"意指無水氣化鎂、無水演化鎂等，較佳為無水 氣化錢。 ”酸”意指鹽酸、草酸、稀硫酸、碟 Μ故寻，較佳為醆醅。 ，，磺化劑"意指氣磺酸、無水硫酸、 佳為孤酸 等，較佳為氣磺酸。 ，L酸、發煙硫酸 兹將式[7]曙唑化合物之製法細述於 Λ 〇 •-------------耆 i- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 -------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310809 13 477789 A7 B7 五 發明說明（u) X HN C02H [1] 、R2 步驟1 0

[2] 0 步驟2

X [3] 4

[4] 步驟3

R3 [5] 步驟4 -------------裝·-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

[7] 本纸張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 14 310809 477789 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 A7 B7 五、發明說明（15) 式中R1、R2、R3及X定義如上。 一般製法 步驊1 於鹼存在下，使化合物Π]與亞硫醯氣於惰性溶劑中 反應，得到化合物[2]。 此反應所用惰性溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、 二氣甲烧等，較佳為乙酸乙酯。 鹼之特定實例包含三級胺例如三乙胺、吡啶、Ν_甲基 嗎琳等；二級胺例如二乙胺、二異丙胺等；及無機驗例如 破酸舒、碳酸鈉等，較佳者為三級胺，更佳為三乙胺。 反應溫度為-20eC至2(TC，較佳為_ι〇^至〇。〇。 反應時間為0·5至10小時，較佳為〇 5至2小時。 實施此反應時，較佳於惰性氣體氛圍下（例如氮氣）進 行反應’以防止產物由於被水污染而還原。 所得化合物[2]不需分離，即可使用於下一反應。 步驟2 於鎂鹽及鹼存在下，使化合物[2]與化合物[3]於乙酸 乙酯中反應，得到化合物[4]。 鎮鹽可使用無水氣化鎮、無水溴化鎮等，較佳為無水 氣化鎂。 驗之實例包含二級胺例如三乙胺、π比咬、Ν_甲基嗎啉 等，二級胺例如二乙胺、二異丙胺等；及無機鹼例如碳酸 奸、碳酸納等’較佳者為二級胺，更佳為三乙胺。 反應溫度為-2(TC至2〇t，較佳為（rc至1(rc。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 310809 — — — — — — — — - I I I I I I l· ^ 1111111 I Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477789 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制私 A7 B7 五、發明說明（16) 反應時間為1至20小時，較佳i r ^ 又往為6至15小時。 此反應希望於惰性氣體氛圍，伽‘此_， & ^ ^ u W如步驟1之氮氣下施 行，以防止產物由於被水污染而還原。 此步驟中，以謎例如四氮峡皆、^等，較佳為四氩 ㈣’ _#&應_進行1對於化合物 [2]，醚之添加量為2至5當量，較佳為2合量。 所得化合物[4]不需分離，即可使用於^ 一反應。 步驊3 使化合物[4]與酸進行水解及脫羥基反應，得到化合 物[5] 〇 此反應較佳於乙酸乙酯與水之混合溶劑中進行。 所用酸之具體實例為鹽酸、草酸、稀硫酸、鱗酸等， 較佳為鹽酸。 反應溫度為-20°C至100°C，較佳為35°C至45°C。 反應時間為1至20小時，較佳為1至3小時。 步驊4 使化合物[5]與磺化劑進行環化及磺化反應，並與亞 硫醯氣進行氣化反應，得到式[6]之化合物。接著，此產 物不需分離而與氨水於乙酸乙酯中反應，得到目標化合物 [7]。 環化及磺化反應較佳為不用溶劑而施行之。 所用磺化劑之具體實例為氣磺酸、無水硫酸、濃硫酸、 發煙硫酸等，較佳為氣續酸。 自化合物[5]獲得化合物[6】之反應溫度為0°C至200 ^----I---^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 16 310809 477789 A7 ___ B7 五、發明說明（17) °C，較佳為75°C至95°c。環化及磺化反應時間為1至10 小時，較佳為2至5小時。氣化反應時間為〇·5至10小 時，較佳為0.5至5小時。 於自化合物[5]獲得化合物[6]之反應中，反應希望於 惰性氣體氛圍，例如步驟1之氮氣下施行，以防止產物由 於被水污染而還原。 自化合物[6]獲得化合物[7]之反應溫度為-20°C至200 °C，較佳為-10°C至10。(：。反應時間為1至24小時，較 佳為1至3小時。 茲以下列實例詳細說明本發明，惟本發明決不受其局 限。 實例1 2-N-乙醯胺基-2-環己基-3，-氟苯乙酮（RL環己基，R2=甲 基，R3=3·氟基之化合物之製法） 於氮氣氛圍下，使DL-N-乙醯基-2-環己基甘胺酸 (6〇.(^懸浮於<4展乙酯（hOml}中，並於其内添加(^乙『 (45.7g)供溶解用。冷卻下，以不使内溫超過之方式， 逐滴添赛>(37.6§)，然後逐滴添加学*乙参 (l〇6.6g)。滴加完後，於-1(rc至0^攪拌混合物不少於3〇 分鐘而得到4-環己基-2-甲基-5-噚唑酮於乙酸乙酯中之混 合物。 於氮氣氛圍下，在4-環己基-2·甲基-5-Pf唑酮之 条S旨爹合物中，添加加有無水氣化鎂|28.7g)之乙酸乙酯 (120ml)與四氫呋喃（43.4g)之混合物，於0°C至10°C搜拌 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規烙（21〇 x 297公釐） 17 310809 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 477789 A7 B7 五、發明說明（18) 此混合物1小時或更久。於〇艽至10°c，於其内滴加3二 象苯甲醯氣(47.7g)，於0°C至1〇乞攪拌此混合物6小時 或更久，得到4-環己基-4-(3-氟苯甲醯基）·2·甲基-5_噚峻 酮與乙酸乙酯之混合物。 以不使内溫超過45°C之方式’於此4-環己基氟 苯甲醯基）-2-甲基-5-噚唑酮之乙酸乙酯混合物中’滴加 3 5 %鹽酸（72.1 g)及水（173 ml)。於35 °C至45 °C攪拌此反應 混合物1小時或更久，冷卻到l〇°C至3〇°C，令其靜置分 層及移除水層。所得有機層以水（420ml)、20<)/❶碳酸鉀水 溶液（420g)、及10%食鹽水（420g)洗滌。將靜置所得有機 層濃縮至198g，加熱使殘留物溶解，隨後添加庚烧 (212ml)。將内溫冷卻至 55°C -65°C，於 55°C -65°C 熟成 1 小時或更久使結晶化，冷卻至不高於_l〇°C，於不高於-i〇 °C熟成1小時或更久使結晶化。過濾此結晶混合物，以冷 卻至-10°C的乙酸乙酯（54ml)與庚烷（162ml)混合物洗滌過 濾收集之結晶。減壓乾燥此結晶，得到標題化合物（化合 物[5] ; 70.7g，產率84.7%)，為微黃之白色結晶。

熔點：116-118°C 'H-NMR (300MHz, CDC13, TMS): 5 0·9 - 1.3 (5H, m), 1·5 (1H, m)，1·6 - 1·9 (4H, m), 2·07 (3H, s), 5·52 (1H, dd), 6.27 (1H, br-d), 7.31 (1H, td), 7.49 (1H, td), 7.67 (1H, td), 7.79 (1H, br-d) IR(KBr) : 3282, 2920, 1681, 1637, 1588, 1297 cm*1 MS (FAB+) : 278 (MH*) 實例2 ----— — — — — — — —— — — — — — — — ^« — — — — — 1 — 1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規恪（210 X 297公釐） 18 310809 477789 A7 B7 五、發明說明（19) 5-(4-胺磺醯基-3-氟苯基）-4-環己基-2 -甲基噚唑（R1^環己 基，R2=甲基’ R3 = 3-敗基之化合物[7]之製法） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氮氣氛圍下，以不使内溫超過20°C之方式，將2-N- • 、 一— 乙醯胺基-2-環己基-3’-氟苯乙酮（60.Og)分數次投入f (126.1 g)中。於内溫75t -951：下，攪拌混合物2小時4 更久，並於75°C -95°C逐滴添;^亞硫'ii)(77.2g)，隨後於 75 t-95°C攪拌30分鐘或更久。將此反應混合物冷卻至不 高於51，以不使内溫超過10艺之方式逐滴添加乙酸乙醋 、一______- (180ml)，隨後冷卻至不高於5°C。以不使内溫超過10°C 之方式，將此反應混合物逐滴添加至經冷卻之乙酸乙酯-水（120ml-480ml;不高於5°C )混合物中。以乙酸乙酯（60ml) 及水（60ml)洗滌用於滴加之容器，合併反應混合物及洗 液。靜置此混合物使分層並移除水層。以水（300ml)洗滌 所得有機層，得到5-(4-氣磺醯基-3-氟苯基）-4-環己基-2-甲基噚唑之乙酸乙酯溶液。

將此5-(4-氣磧醯基-3-氟苯基）-4-環己基-2-甲基噚唑 之乙酸乙酯溶液冷卻导元泰，以不使内溫超過1 (TC 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V v ） 之方式，將其滴加至事先冷卻至不高於〇文之25%氨水 / (73.7g)與乙酸乙酯（180ml)之混合物中。於攪 拌此混合物不少於1_^時。添加25%食鹽水（226g)至此反 應混合物中，令其靜置分層及移除水層。所得有機層以2 5% 食鹽水（226g)洗滌。濃縮靜置所得之乙酸乙酯萃取物，溶 劑改為異丙醇結晶溶劑。加熱溶解此裝液並逐漸冷卻至3〇 °C-50°C，於30°C-50°C使結晶熟成不少於1小時後，使混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規恪（210 X 297公釐） 19 310809 i 477789 A7 — B7 五、發明說明（20) 合物冷卻至不高於io°c。於不高於lot使結晶熟成不少 於2小時。過濾此含有結晶之液體，以冷卻至不高於1〇 °C的異丙醇（180ml)洗滌結晶。減壓乾燥，得到標題化合 物（化合物[7] ; 60.0g，產率82%)，為白色結晶。

熔點：166-167°C !H-NMR (300MHz, CDC13, TMS}: δ 1.3 -1.5 (3H, m), 1.7 - 1.9 (7H, m), 2.51 (3H, s), 2.79 (1H, tt, J=3,7, 11.3Hz), 5.19 (2H, br-s), 7.36 - 7.43 (2H, m), 7.94 (1H, t) IR (KBr): 3342, 3244, 2932, 1612, 1344, 1168 cm·1 MS (FAB+): 339 (MPT) 由前述顯見，與習知方法相較下，本發明可極為有效 地以高產率製造可選擇性抑制環化加氧酶-2(COX-2)之所 需之式[7]噚唑化合物。此外，本發明之製法為具高度實 用性及產業上極有用之製法。 本申請案係依據曰本第249621/1998號申請案，該案 之内容併入本文以資參考。 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 310809

Claims (1)

1. 477789 _____ Η3 附件一 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 ‘ ί賢正 88114900號專利申請案 申請專利範圍修正本 (90年3月27曰） 1· 一種具下式[7]之噚唑化合物之製法，

   〔7〕 式中R1為未取代或經取代之C3-8環烷基、未取代或 經取代之芳基或未取代或經取代之雜環基，R2為C^ 烧基或經鹵化之C1-0烷基及r3為鹵原子或氫原子， 該製法包括使式[1]化合物： 义 Hr 'C0,Η 丄 r ⑴ O^R2 式中R1與R2定義如上，於鹼存在下，與亞硫醯氯在 選自乙酸乙酯、四氫咲喃、甲苯及二氣甲烷之一種或 多種惰性溶劑中反應，得到式[2]之曙唑酮化合物：

   〔2〕 式中R1與R2定義如上，其次使此化合物於鎂鹽及鹼 存在下，在乙酸乙酯中，與式[3]化合物反應： 本紙張你祕國國级^(cns)A4規格（2ι〇χ297公勤 310809 477789 — H3

   X 〔3〕 式中R3定義如上及χ為鹵原子，得到式[4]之化合 物：

   解及脫羧基反應，得到式[5]之化合物： 0

   〔5〕 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 式中R1、R2與R3定義如上，使此化合物與績化劑進 行環化及績化反應，並與亞硫醯氯進行氯化反應，得 到式[6]之化合物：

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公發） 乙酸乙酯中進行醯胺化反應。 2 310809 477789 2·如申請專利範圍第1項之製法，其中R1為C3-8環炼 基’ R2為CK6烷基，及r3為鹵原子。 3. 如申請專利範圍第}項之製法，其中R1為環己基， R2為甲基，及R3為氟原子。 4. 一種具下式[5]之笨乙酮化合物之製法，

   〔5〕 式中RA為未取代或經取代之Cw環烷基、未取代或 經取代之芳基或未取代或經取代之雜環基，…為CM 烷基或經鹵化之Cl·6烷基及R3為鹵原子或氫原子， 該製法包括使式[1]化合物： R1 呷人C02H Ί 2 ⑴ 〇^R2 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 式中R與R2定義如上，於驗存在下，與亞硫醯氯在 選自乙酸乙酯、四氫呋喃、曱苯及二氣甲烷之一種或 多種惰性溶劑中反應，得到式[2]之噚唑酮化合物：

   〔2〕 式中R1與R2定義如上，接著使此化合物於鎂鹽及鹼 存在下，與式[3]化合物在乙酸乙酯中反應·· ~^紙張从適用中國國緖準（CNS )A4規格（210X 297公笼)------ 310809 477789 -------- H3

   〔3〕 物 式中R3定義如上及χ為鹵原子，得到式[4]化合

   〔4〕 式中RhR2與R3定義如上，及使此化合物與酸進行 水解及脫竣基反應。 5.如申請專利範圍第4項之製法，其中Ri為c38環烷 基，R2為C1-6烷基，及R3為齒原子。 6·如申請專利範圍第4項之製法，其中R1為環己基， R2為甲基，及R3為氟原子。 7· —種具下式[7]之噚唑化合物之製法，

   〔7〕 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 式中R1為未取代或經取代之C3_8環烷基、未取代或 經取代之芳基或未取代或經取代之雜環基，R2為 烷基或經鹵化之C1-6烷基及R3為鹵原子或氫原子， 該製法包括使式[5]化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐) 4 310809 477789 H3

   〔5〕 式中R1、R2與R3定義如上，與磺化劑進行環化及磺 化反應，並與亞硫醯氣進行氣化反應，得到式[6]之化 合物：

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 乙酸乙酯中進行醯胺化反應。 8·如申請專利範圍第7項之製法，其中R1為C3_8環烷 基，R2為C1-6烷基，及R3為鹵原子。 9如申請專利範圍第7項之製法，其中Ri為環己基，R: 為甲基，及R3為氟原子。

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