TW475928B - Antirheumatic agent comprising a benzylidene derivative as an active ingredient - Google Patents

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Λ7 FP 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 技術分野 本發明係有關於一種苯亞甲基（benzylidene)衍生物， 以及以該苯亞甲基衍生物作為活性成份之抗風溼劑、噬骨 細胞形成抑制劑、一氧化氮生成抑制劑以及轉形因子NF Λ Β抑制劑。本發明進一步係有關於使用苯亞甲基衍生物預 防以及/或治療風溼方法、抑制噬骨細胞形成之方法、抑 制一氧化氮生成之方法以及抑制轉錄因子NF κ Β之方法。 背景技術 風溼係為一種伴隨著有腫與痛之以關節機能不正常為 主症狀的全身性發炎病症，在本國的患者數目估計約6〇萬 人（患病率：約人口的0.5%)，特別是，以中到高齡女性為 多。本疾病的成立機制尚未充分的了解，由於某種原因而 造成免疫機能異常’自體免疫反應亢進，進而會引發被活 化的巨噬細胞、嗜中性球或Τ_細胞等朝向發炎病變處浸 潤。該等細胞受到發炎的刺激，因而產生諸如IL_丨、IL_6、 THF-α、一氧化氮（NO)以及前列腺E2(PGE2)等各種發炎 病症的調節子。而後該等調節子誘導出諸如細胞接合因子 或膠原酶、蛋白酶等，進而誘發出腫或痛，同時促進對關 節軟骨與骨的破壞。 依據最近明顯的知識顯示，經由活化一由發炎刺激所 造成的NF^B，可誘發出氧合酶誘導型一氧化 氮合成酵素（i-NOS)，同時促進細胞激素的表現。由局部 發炎處所生成的細胞激素或N〇反而會活化nf』。其結果 是增高在發炎病變處發炎調節子的生成，並增進伴隨著有

(請先閱讀背面之注意事 項 ，寫本頁〕 -裳- 訂 線 A? B? 五、發明説明（2 ) 組織破壞之慢性炎症的病態發展。再者，NO亦與C0X-2 的活化有關，而後促進PGE2的生成。 某種苯亞甲基化化合物，基於其具有抗發炎作用，現 今在治療風渔上’以抑制痛與腫為目的，被使用作為非類 _類的抗發炎藥（NSAID)。但是，該等非類固醇抗發炎 藥係為-種以抑制由風渔所造成痛與腫為目的來進行對 症治療的方法，但無法治癒該病症。 相對於此，抗風溼藥（疾病修飾型抗風溼藥）要可以抑 制風澄病態的進展’且用於治療疾病的根本治療。本發明 的化合物’在非類固醇類抗發炎藥無法顯示出效用的風溼 動物模式中（NZB-KN)，仙'其可抑制屬於風渥疾病病態 之關節骨破壞作用，其利用不同於抗發炎㈣機制，而明 顯地可以有效地根本治療風溼。 因此，針對諸如慢性關節風溼之類的慢性關節炎之治 療’大多的冑況係為將諸如免疫抑制劑或免疫調節劑之類 的疾病修飾型抗風溼藥_ARD)與非類固醇類抗發炎藥 (NSAID)合併使用。但是，由於前者多會伴隨著諸如血液 損害之類的重病症副作用，而後者長期投藥會誘發消化管 損害，該等習知藥物各別有其困難之處。因此，兼具有 DMARD作用與NSAID仙且副作用少的藥物，在作為慢 性關節炎治療藥上極為有用。 發明概要 本發明人等發現-種苯亞甲基衍生物，即具有下列通 式的化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（ 請 閱 面 5

訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 475928 Λ 7 __________ Β1五、發明説明（3 )

經漭部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，R1及R4係，R1為氫、低級烷基、低級烷氧基、羥 基低級烷基或羧基低級烷基，且R4為羥基，或Ri與R4 一同 形成-CR5R6 - (CH2)m - 〇 _ 或-CR5R6 - (CH2)p CH(〇H) -0 -（其中，m為1至3之整數；p為〇至2之整數；R5 及R6則各自獨立表示氫、低級烷基、低級烷氧基或羥基低 級烷基）； R2為氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基或羧基低 級烷基； R3為氫、低級烷基、環烷基、低級烷氧基'芳基烷基氧基、 雜务基烧基氧基、低級烧基幾基、芳基幾基、取代或未經 取代之胺甲醯基，或具下示通式之基團： -（CH2)n- Q (式中，Q為羥基、取代或非取代之胺基、芳基、雜芳基、 經基羰基或低級烷基氧基羰基；11為〇〜3之整數）]， 該化合物不但具有抗發炎作用，亦具有抗風溼作用，進而 完成了本發明。 又，上述化合被發現可抑制由PGA所造成的喔骨細胞 的增殖。 又，上述化合被發現可抑制誘導型一氧化氮合成酵素 (-NOS)，其結果可抑制no的生成。 本紙張尺度適用中國國公釐) (請先閱讀背面之注意事 項 π寫本頁) .裝· 線 m m i —ϋ 475928 A7 _____ B*7 五、發明説明（4 ) ’ ·*--- 再者，上述化合物被發現具有抑制轉錄因子1^^6的 活性。 因此’本發明係提供該等衍生物作為抗職劑、嗟骨 細胞形成抑制劑、一氧化氮生成抑制劑以及轉錄因子 NF κ B抑制劑的新賴用途。 換言之，本發明係提供一種抗風溼劑，其含有一具有 通式⑴之化合物或其藥學上可接受的鹽類或水合物作為 有效成份。 又，本發明係提供-種嗤骨細胞形成抑制劑，其含有 一具有通式（I)之化合物或其藥學上可接受的鹽類或水合 物作為有效成份。 又，本發明係提供一種一氧化氣生成抑制劑，其含有 -具有通式⑴之化合物或其藥學上可接受的鹽類或水合 物作為有效成份。 又’本發明係提供-種轉錄因子·^抑制劑，其含 有-具有通式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽類或水 合物作為有效成份。 經漭部中央標準局員工消費合作社印製 在通式（I)所示之化合物中，含有Rl以及R2同時為第三 丁基之化合物的製劑，較佳係為含有^以及R2同時為第三 丁基且R4為經基之化合物者，更佳係含有為^以及R2同時 為第三丁基、R3為低級燒基且R4為經基之化合物者，最佳 為含有R1以及R2同時為第三丁基、R3為乙基且Μ為經基化 口物者，係為較佳的抗風溼劑、噬骨細胞形成抑制劑、一 氧化氮生成抑制劑以及轉錄因子B抑制劑。 A? 五、發明説明（5 ) 一" —~一…-一------------------------------ 再者，本發明係据供— .. 捉供種具有通式（I)之化合物使用於 製造抗風溼劑。 ，再者本發明係提供_種具有通式⑴之化合物使用於 製造噬骨細胞形成抑制劑。 ，再者本發明係提供—種具有通式⑴之化合物使用於 製造一氧化氮生成抑制劑。 #者’本發明係提供—種具有通式⑴之化合物使用於 製造轉錄因子NF & B抑制劑。 復又，本發明係提供一種預防以及/或治療慢性關節 風溼的方法，其包含對需要該治療的哺乳動物投以有效量 之具有通式（I)之化合物。 又’本發明係提供一種抑制噬骨細胞形成的方法，其 包含對需要該治療的哺乳動物投以有效量之具有通式⑴ 之化合物。 又，本發明係提供一種抑制一氧化氮生成的方法，其 包含對需要該治療的哺乳動物投以有效量之具有通式（工） 之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 又’本發明係提供一種抑制轉錄因子NF κ B的方法， 其包含對需要該治療的哺乳動物投以有效量之具有通式⑴ 之化合物。 上述通式（I)所示之本發明苯亞甲基衍生物中之一部分 作為PGE2生成抑制劑業已揭示於特開平6-211819號（平成6 年8月2曰公開）。 本發明進一步提供一種具有下列通式（I’）的新穎化合 _ ·8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ΐ〇χ 297公靜) "'' --- 475928 Λ 五、發明説明（6 物：

3, [式中，V及R4’為，R1’為羥基低級烷基或羧基低級烷基， 且R4為羥基，或R1’與R4’一同形成—CR5R6 - (CH2)m - 〇 -或-CR5R6 -（CH2)P CH(OH) - 〇 -（其中，π^ι 至 3之整數;p 為〇至2之整數；R5及R6則各自獨立表示氫、低級烷基、低 級烷氧基或羥基低級烷基）； R2為氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基或羧基 低級烧基； R3為氫、低級烷基、環烷基、低級烷氧基、芳基烷基氧 基、雜芳基烷基氧基、低級烷基羰基、芳基羰基、取代或 未經取代之胺甲醯基，或具下示通式之基團：

-(CH2)n- Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中’Q為羥基、取代或未經取代之胺基、芳基、雜芳 基、羥基羰基或低級烷基氧基羰基；η為〇〜3之整數）]，或 其藥學上可接受的鹽類或其等水合物。 說明 第1圖係為顯示本案化合物對佐劑關節腫脹之抑制作 用°其結果係以8例平均值顯示出，而以Dunnett t-測試 來進行顯著差異性的測定（*ρ<〇·〇5、**<〇·〇ι，相對於載 劑群）。

五、發明説明（7 ) 第2圖為χ_光所觀察到之關節骨破壞的分級程度。 姓第3圖係為對佐劑關節之骨破壞的抑制作用圖形。其 、二、8例平均值土標準誤差顯示出，而以卜 測試來進行顯著差異性的測定（*Ρ<0·05、**<0·01，相對 於載劑群）。 第4圖係為對關節組織中的IL-6抑制作用圖形。圖中， Ν〇Γ•正吊、Veh:載劑、Buc:比西胺（Bucillamine)、CsA: &孢子素A。其結果係以7例平均值土標準誤差顯示出， 而乂 Dunnett t-測試來進行顯著差異性的測定（##p<〇 〇l (相 對於正《群）、*p<0·05、**<〇.〇1，（相對於載劑群））。 第5圖為對NZB/KN小鼠之骨破壞的抑制作用圖形。 圖中’ Nor:正常、Veh:載劑、CsA:環孢子素a、Ind:抗炎 引嘌酸（indomethacin)、Ten:台寧達普（Tenidap)，N為例子 數實驗結果係以平均值土標準誤差顯示出，而以Dunnett 則減來進行顯著差異性的測定（*p<0.05、**<0.01，（相 對於載劑群））。 第6圖為對MRL/1小鼠之血清澱粉樣蛋白SAP的抑制 作用圖°圖中Veh:載劑、Buc:比西胺（Buciramine)、Lob: 羅北札瑞（lobezarit)、Ten:台寧達普（Tenidap)、Ind:抗炎 口引嘴酸（indomethacin)、Pred:脫氫可體松。實驗結果係以 平均值土標準誤差顯示出，而以Dunnett t-測試來進行顯 著差異性的測定（*ρ<〇·〇5、**<〇.〇1，（相對於載劑群））。 第7圖係為對佐劑關節小鼠血液中ν〇χ位準的抑制作 用圖形。圖中，Nor:正常、veh:載劑、Ind:抗炎吲嘌酸、 475928 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製

Aj ΙΓ 五、發明説明（8 ) ^ ~— Dex:地塞米松（dexamethas〇ne)。實驗結果係以8例平均值 土才示準誤差顯示出，而以Dunnett t-測試來進行顯著差異 性的測定（*Ρ<0·05、**<0.01，相對於載劑群）。 ISl細說明 本發明化合物（I)如上述所顯示的構造式，乃是具有（E)_ 型的立體構造。因此，並不是要特別限定，本說明書中的 化合物意味著（E)-型的立體構造。 以下’係說明對本說明書中的各用語。 「低級烧基」係為CrC8直鏈或分支的烧基，其例示可 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第二戊基、 第三戊基、正己基、新己基、異己基、第二己基、第三己 基、庚基、辛基。最好的基團係為甲基或乙基。 「低級烧氧基」係為直鏈或分支之具有1 _6個碳原子 的烷畢基，其例示可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、 正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第二戊氧基、第三戊氧 基、正己氧基、新己氧基、異己氧基、第二己氧基、第三 己氧基。其中，以C「C3烷氧基為最佳，而以甲氧基為最 佳。 「經基低基院基」係為一在前述低級烧基上有經基取 代者，其例子可為羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、iJ _ 一甲基-2-經乙基。 「羧基低基烷基」係為一在前述低級烷基上有羧基取 (請先閱讀背面之注意事 :寫本頁} 裝_

、1T -11- 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 7 _____________ B? 五、發明説明（9 ) … 代者，其例子可為羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧丁基、丨，^ 一甲基-2-羧乙基。 「環烧基」係為具有3-7個碳原子的環烷基，其例子 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。其以c3-C5 環烷基為較佳。 「芳基」係為未經取代或經取代的苯基或萘基，其取 代基舉例來說可為齒素、低級烷氧基、低級烷基、羥基或 硝基，且該芳基亦可具有1個以上的取代基。例如，苯基、 4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3,4-二氣苯基、卜 萘基、2-萘基等。 「芳基烷基氧基」係為一在前述的低級烷基上有芳基 的取代者，舉例來說可為苯甲氧基、4_氣苯甲氧基、4_甲 氧基本甲氧基、3，4-二氣笨甲氧基、3,4-二甲氧基苯甲氧 基、4-硝基苯甲氧基、2-苯基甲基氧基、2_(‘氯苯基）乙 基氧基、2-(4-甲氧基苯基）乙基氧基、卜萘基甲基氧基、2_ 萘基甲基氧基。其中以苯甲氧基為佳。 「雜芳基」係為一具有1 -4個雜原子的基團，舉列來 說可為吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異嚼嗤基、 咪唑基、三唑基、四唑基。依據本發明，較佳的雜環基為 吡啶基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。而以咄啶基為最佳。 「雜芳基烧基氧基」係為一在前述的低級烧氧基上有 經前述雜芳基取代者，舉例來說可為2-0比啶甲基氧基、3-口比啶甲基氧基、4-吼啶甲基氧基、2-咪唑甲基氧基、4-咪 唑甲基氧基、2-噻唑甲基氧基、4-噻唑甲基氧基。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ297公釐） (請先閱讀背面之注意事π -裝-- f寫本頁) 、-口 線 -I 二二· 1 - I- - 475928 Λ' Β7 五 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Μ規格⑺ΟΧ”7公 發明説明（10 ) 低級烷基羰基」舉例來說可為乙醯基、丙醯基、丁 醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基。 「芳基羰基」舉例來說可為苯甲醯基、4_氣苯甲氧基、 4_甲氧基笨曱氧基、4-硝基苯甲氧基、3，4_二氣苯甲氧基、 3，‘二甲氧基苯曱氧基、3,4-二硝苯甲氧基、；[_萘基、2_ 奈基。 在「取代或未經取代之胺甲醯基」中，舉例來說該取 代基可為低級烷基、低級烷氧基、羥基、環烷基、芳基爲 基、烧氧基烧基、烧基羰基、芳基羰基' 環烧基氧基、堯 基烷基氧基。其中，以低級烷基、低級烷氧基與羥基較佳。 其例子可為N-甲基胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、N_ 羥基胺甲醯基、N-甲基-N-羥基胺甲醯基、N_甲氧基胺甲 醯基、N-甲氧基-N-甲基胺甲醯基、小乙基胺甲醯基、n，n 二乙基胺甲醯基、N-乙基羥基胺甲醯基、^丙基胺甲 醯基、N，N-二丙基胺甲醯基、N_丙基_N_羥基胺甲醯基。 「鹵素」舉例來說可為氟、氣、溴、碘。 「低級烷基氧基羰基」舉例來說可為甲氧基羰基、乙 氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異 丁氧基羰基、第三丁氧基羰基。 「經取代之胺基」舉例來說可經單或二取代者，其取 代基可為前述的低級烷基、芳基烷基。 ^ 「藥學上可接受的鹽類或其等水合物」係為對生物實 質上不具有毒性，之具有通式⑴的化合物或其等水合物。 一般藥學上可接受的鹽類，包含有由具有通式⑴之化合 13-

475928 Λ7 _________JB*7 五、發明説明（11 ) ~ ' ··一'"'—— 物與無機或有機之酸或鹼起反應所形成的鹽類。 此寻鹽類 可為已知的酸加成鹽或鹼加成鹽。 一般用於形成酸加成鹽類之酸，舉例來說可為諸如_ 酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等無機酸，以及p_甲苯 磺酸、甲磺酸、硝酸、P-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、棒樣 酸、苯甲酸、乙酸等有機酸。 一般用於形成驗加成鹽類之驗，舉例來說可為氣氧化 銨、碳酸銨、碳酸氫銨、鹼金族或鹼土族之氫氧化物或石炭 酸鹽之類的無機鹼類，第一級、第二級與第三級胺、脂肪 族胺之類的有機驗類。 上述藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，一般是由具有通 式（I)之化合物與對應莫耳或過量之酸或鹼起反應，而獲 得的。 本發明的化合物，基本上亦可利用屬本案載述内容一 部分的特開平6-211819號所記述的方法來製造，但製造方 法本身並不限制為本發明所揭示者。本發明化合物之，種 製造方法，係利用下述製造例來例示說明。 (請先閲讀背面之注意事 :寫本頁) 裝. 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適财CNS )八4規1〇χ297公麓） 475928 A7 B*7 五、發明説明（l2

反應式I

2

(式中R1、R2以及R3係如上所界定者， 基保護基）。 化合物6的R7係為羥基保護基的情況下，該保護基舉 例來說可為甲氧基曱基、甲氧基乙氧基甲基、三甲基·"甲矽 烷基、第二丁基二甲基甲矽烷基。R7為羥基保護基時，較 佳係為甲氧基甲基。 上述反應之起始物質中，含有硫的雜環化合物4係可 利用下述反應式來製造出。 R係為氫或者經 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝- -線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

鹼基 (式中，R3係如上所定義者）。 3-氯磺醯氣1與胺類2起反應而得到磺醯胺中間產物 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210\297公楚） 、發明説明（13 若有友必要’反應可在驗基⑷存在下使用乙醇、氣 备一虱甲烷、二氣乙烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二 乙氧基乙烧、苯、甲苯、二甲笨、乙酸乙醋、乙酸甲醋以 及其可等含水_作為料來騎反應。_(R3NH2)亦 可為鹽酸鹽。 D乍為必要使用之鹽類舉例來說可為氫氧化鐘、氯氧 化鈉、氫氧化卸、碳酸納、碳酸卸、石炭酸氫納、碳酸氫鉀 ^驗金族鹽類mN，N.二甲胺〇比唆（dmap)、三乙 胺 '二異丁基乙胺、1>8-二氮二環[5,4,〇]十一基7-烯 (DBU)、1，4-二氮二環[2,2,2]辛烧（DAc〇)等有機鹽類。使 用驗金族鹽類的情況下，最佳是添加必要的相關移動催化 劑。相關移動催化劑較佳係為諸如N—苯甲基三曱錢鹽、 四丁胺銨鹽之類的4級銨鹽。 β由磺醯胺中間產物3生成含硫雜環化合物4之反應， 是可在鹼基（Β)存在下，於與前述相同的溶劑中進行，較 佳者係為二甲基亞颯、二甲基甲醯胺之類的無水系溶劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鹼基（Β)除可使用上述鹼基之外，氫化鈉、氫化鉀等亦可 使用。 其它的方法亦可能由化合物i不經過磺醯胺中間產物 3的分離，而一舉得到該含硫雜環化合物4。例如，化合 物1與胺類2之反應，係在適當的溶劑中且於2當量驗美 存在下進行反應。溶劑與鹼基可選自於上述的例子中，較 佳為鹽基是氫化鈉、溶劑是二甲基甲醯胺。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇><297公慶Γ

Ο 「 1)R3NH2 0 1)ρ〇α3

R3 p

A 再者，由市售的沙同（7 -sarton) 5來製造目的物含 硫雜裱化合物4亦是可行的（參照製造例）。即，令化合物 5與胺類（R3NH2)起反應，而後再以脫水劑作用之。該反 應操作下，可在無溶劑劑下實施，但必要的話，亦可在前 述溶劑中進行。該脫水劑通常可使用氧基氣化磷、氯化鉸、 五氯化磷、五氧化磷。較佳係為氧基氣化磷。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 髮- 化口物6與上述化合物4之間的醇醛縮合反應是在驗

訂 線 A7 ---—_____ 五、發明説明（15 ) — — 一―— 一- 等^舉例來說除有三氟乙酸、p-曱苯績酸、樟院確酸等有 機酉夂外，還含有諸如硫酸 '鹽酸之類的無機酸。較亦可使 用亂化鏟、甲基項酿氯、氣化銨、氧基氯化碟、五氣化璘 等般的脫水劑。反應係在諸如苯、甲苯、二甲苯之類的 芳香族碳氯化合物、氣仿、二氣甲炫、二氯乙燒之類的ώ 化碳氫化合物、四氣吹鳴、二基乙烧、二乙氧基乙炫 之類的醚類溶劑中加熱進行。

反應式II

s 1Q 上述反應式中的驗基（C)係如前述定義相同，γ係為 保護基，舉例來說可為第三丁氧基羰基、苯甲氧基幾基、 苯基、4-甲氧基苯甲基、3,4_二甲氧基苯甲基、4_硝基苯 基等。醇醛縮合反應的條件係與上述反應式Ϊ的情況相同。 由醇醛縮合反應加成物7 ’轉換成10所使用的脫水與脫保 護之試劑舉列來說，除了可為p-甲苯磺酸、三氟乙酸外， 含有氯化銨、四氯乙烷等。反應溶劑與溫度等條件係與反 應式I的情況相同。化合物8脫保護，而可得到化合物1〇(其 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 -裝II :寫本頁} 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B? 五 、發明説明（I6 中通式（I)中的R3係為氳）。

在該反應式中，上述反應式Η)得之本發明化合物1〇(其 R3為氫者）附加上所希望的取代基汉3，則可得到各式各樣 的衍生物。R3-X若為烷化劑時，所使用的鹼基（D)舉例來 說可為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀、氫氧化鋰等鹼金族鹽類，或吡啶、三乙胺、二 異丙基乙胺等有機鹽類。烷化較佳是使用氫氧化鈉或碳酸 鉀，且有適當的四級銨鹽作為相間移動催化劑，來實施之。 R3-X為烷化劑時，較佳係使用α比啶、4•二甲基胺η比啶、 三乙胺、二異丙基乙胺等有機有機鹽類作為鹼基（D)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3-X為胺甲醯基化劑或者烷氧基羰基化劑時，較佳是 使用正丁基鋰、六甲基二矽胺烷鋰、二異丙胺鋰等有機鋰 鹽類作為驗基（D)。但是該等鹼基並不受到限制，諸如咄 。疋、二乙胺、二異丙基乙胺之類的有機鹽類或前述的鹼金 族鹽類同樣地亦可使用。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(^774規格（210χ^^τ A7 ----- __ R? 五、發明説明（I7 )

反應式IV

(請先閱讀背面之注意事項Iplk、寫本頁j ^11^ -裴- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化口物111脫苯甲基化而可得到化合物12(R3係為羥 基)。脫苯曱基化作係可使用脫保護劑來進行。脫保護作 用可在nt氧化㈣化劑存在下，❹氫化或氯化録、 四氯化鈦等路易士酸，若必要的話，可在菌香醯、2,6_二 苐二丁基盼共存下實施，而達成之。 一反應溶劑除可使用二氯甲烷、氣仿、二氣乙烷等卣化 碳氫化合物外，亦可使用硝基甲烷、苯、甲苯、二甲苯等 來達成。 上述反應式I、π與m所記載的方法係為本發明化合物 ⑴一般可適用的製造方法，而後述的製造例1至43則為 具體的例示說明。 本發明的化合物（I)，作為抗發炎劑時，亦可經口或非 經口投藥的。經口投，本發明化合物可使用一般的製劑的 任一種劑形，例如，錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊等固形劑； 水劑；油性懸浮劑；或者糖漿劑或酏劑等液劑。非經口投 _ _ 20 _ 度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐X ' ---- 線-

-I— m HI .HI 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 R?五、發明説明（) 藥時，本發明的化合物係可呈水性或油性懸浮注射劑或以 外用劑來使用之。其等在調製的時候，係可使用結合劑、 潤滑劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑與懸浮化劑中任一 者，含有其它的添加劑，例如保存劑、安定劑，亦是可以 的。 本發明化合物之投藥量係依投藥方式、患者年齡、體 重、狀態與疾病的種等而異，一般而言，對成人之經口投 係為每天10-500mg、較佳為50-100mg，而對非經投藥則 每天l-250mg，較佳5-10mg，該等量係分成1至5次投藥 亦可。 下述製造例與實施例所例者，乃是更進一步具體說明 本發明，該等内容並非用以限定本發明的範圍。再者，製 造例與實施例中的縮寫係表示以下的意思。 LDA:二異丙胺鋰 MOM:甲氧基甲基 p-TsOH:對甲苯磺酸 THF:四氫吹喃 DMF:二甲基甲醯胺 HMPA:六甲基填醢胺（hexamethylphosphoramide) LiHMDS:六甲基二矽胺烷鋰 〇61；:1，8-二氮二環[5,4,0]十一基-7-烯 DIBAL:氣化二異丁基銨基 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝_

、1T -線 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 ΙΓ 五、發明説明（19 ) r3nh2 Cl"^^S02C|-J^ C|"^xS〇2NHR3 塩基 i (A) 1 S 4 _ r3nh2_· 塩基 製造例1 (R3 = Et) N-乙基-1，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物（4a) 在配置於乙醇中之3-氯丙基續醯氯i(6.1g、34.5mmol) 溶液中（25ml)，於冰冷與攪拌條件下滴入乙胺（70%水溶 液、4.4g、68.3mmol)，約15分鐘時間將之滴完後，在室 溫下攪拌1小時。該反應液在減壓下濃縮，添加l〇〇ml的 苯至殘餘物中，在減壓下去除溶劑後，殘餘物加入150ml 的乙醇，過濾出不溶於，將乙醇在減壓下去除，因而得到 mp在30-32°C之間呈無色結晶之粗製N-乙基-3-氯丙基磺醯 胺中間產物扭。收量為6.96g(約100%)。該中間產物 l^(6.96g、34.5mmol)之THF溶液（50ml)在冰冷攪拌條件下 緩緩地加入氫化鈉（60%油性、1.52g、39.0mmol)，以15分 鐘的時間將之加完。而後在室溫下繼續攪拌30分鐘。在反 應液中添加乙醇（50ml)，過濾出不溶物，並在減壓下去除 溶劑，而可得到呈淡黃色油狀物的目的化合物仏，其收量 係為 4.93g(96%)。 IR (CHC13) cm·1: 3018, 2976, 2868, 1452, 1306, 1220, 1 179, 1129, 1015 。 NMR (CDC13) δ :1.24 (3H? t? J=7.4 Hz, CH3)5 2.28-2.42(2H, -22-

(請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝- 、1Τ ♦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7五、發明説明（2〇 ) — — ' ~ m，CH2)，3.10 (2H，q，J=7.4 Hz，CH2)，3. 1 5 (2 H，7.6 Hz， CH2)，3.22-3·29(2Η，m，CH2) 〇 製造例2 (R3=Me) N-甲基-1，2_異噻唑烷基_i，i·二氧化物（4b) 將3 -乳丙基％醯乳1 (i6.8g、94.9 mmol)、甲胺鹽酸鹽 (13.5g、200 mmol)、碳酸鉀（27.6g、2〇〇 爪瓜〇1)依次加入 乙酸乙酯（500ml)中。在該等混合物中添加氣化N-苯甲基 三甲銨（約200mg)，在室溫下攪拌2小時，而後該反應液 利用無水硫酸鈉來進行乾燥。使之通過少量的矽膠，而將 該反應液過濾、減壓濃縮、因而得到呈淡黃色油狀物之粗 製N-甲基-3-氯丙基磺醯胺中間產物处。收量為12g(約 74%) 〇 上述中間產物处(11.78、68.69111111〇1)之苯溶液（3 0〇1111) 中加入DBU(10.79ml、72.12 mmol)在室溫下擾拌4小時 後，令該反應液通過少量的矽膠而使之過濾，減壓去除溶 劑而可得到mp為3 6-40°C之呈無色結晶之目的化合物处， 其收量係為7.0g(75%)。 IR(CHC13) cnr1: 3016，1451，1307，1218, 1187, 1127 NMR(CDC13 )5 : 2.27-2.42 (2H，m, CH2) 2·69 (3H, s，CH3) 3.11-3.20 (2H，m，CH2)，3·22(2Η，t，J= 6.8 Hz，CH2)。 製造例 3 (R3= CH2CH(CH3)2) N-異丁基-it異噻唑烷基-!，；!-二氧化物（4c) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 、1Τ -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475928 Λ7 ΓΓ 五、發明説明（2ΐ ) 將3-氯丙基磺醯氯JL(7.08g、40 mmol)、異丁胺（7.3g、 100 mmol)、碳酸鈉（3.36g、40 mmol)依次加入乙酸乙酉旨 (20ml)中。在該等混合物中進一步添加氯化N-苯甲基三甲 銨（約lOOmg)，在室溫下攪拌3小時，而後以同於製造例 2的方法處理，而得到呈無色結晶之粗製N-異丁基-3-氯 丙基磺醯胺中間產物k。收量為8.19g(約96%)。該中間產 物 k(4.27g、20mmol)之苯溶液（60ml)中加入DBU (3.3 m卜 22 mmol)以相同於製造例2的方法來處理該反應液，因而 得到呈無色油狀物之目的化合物^，其收量係為 3.37g(95%) ° IR(CHC13) cm1: 3016, 2956, 1465, 1304, 1226, 1 131，1024 NMR(CDC13) 5 :0.95 (6H，d，J=6.6 Hz，（CH3)2)，1.75-1.96 (1H，m，CH)，2.27-2.42(2H，m，CH2)，2.80(2H，d，J=7.4 Hz， CH2)，3.10-3.19 (2H，m，CH2)，3.24 (2H，t，J=6.8 Hz，CH2)。 製造例4 (R3=環丙基） N-環丙基-1，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物（4d) 將3-氯丙基磺醯氯JJ7.08g、40mmol)、環丙胺（3.7g、 44 mmol)、碳酸納（3.7g、44 mmol)以相同於製造例3的 方法來處理，所得到之粗製N-環丙基-3-氯丙基磺醯胺中 間產物Μ為mp在48-49.5°C之結晶。收量為8.00g(約 100%) ° 該中間產物 M(1.98g、lOmmol)與 DBU (1.65 ml、11 mmol)在苯溶液（30ml)中以相同於製造例2的方法使之反 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝·

、1T 475928 A?

IM 五、發明説明（22 ) 應’因而得到呈淡黃色油狀物之目的化合物处，其收量係 為 1.40g(87%) ° IR(CHC13) cm·1: 3016, 1309, 1221，1140, 1026 NMR(CDC13) (5 :0.60-0.85 (4H，m，環丙基）、2·20-2·40(2Η， m，CH2)，3.15-3.25 (3H，m，CH2+CH)，3.32 (2Η，t，J=6.5 Ηζ， CH2) 〇 製造例 5 (r3=-ch2ch2ch3) N-正丙基-1，2-異噻唑烷基-i，i_二氧化物（4e) 將在乙醇（200ml)與水（l〇ml)的混合液中之3_氯丙基橫 醯氯 JL(7.08g、40 mmol)、正丙胺（5.9g、105 mmol)以及 碳酸鉀（5.52g、40mmol)與少量的氯化N-苯甲基三甲銨（約 100MG)，在室溫下攪拌3小時，以相同於製造例2的方 法來處理，而可得到粗製的可得到mp為47.5-48°C之呈結 晶之N-正丙基-3-氯丙基續醯胺中間產物其收量為 8.0g(100%) 〇 該中間產物 l^(2.0g、lOmmol)與 DBU (1.65 m卜 11 mmol) 在苯（3 0ml)中以相同於製造例2的方法反應，因而得到呈 淡黃至無色油狀物之目的化合物红，其收量係為L41g (86%) 〇 IR(CHCl3)cm1: 3018, 2962, 2868, 1304, 1224, 1130, 1019 NMR (CDC13) 5 : 0.96 (3H，t，J=7Hz，CH3)，1·52-1·72(2Η，πι， CH2 )? 2.28-2.42 (2H,m, CH2)5 2.94-3.04 (2H, m,CH2) 3.10-3.20 (2H，m，CH2)，3·25 (2H，t，J= 6.7Hz，CH2)。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475928 Α7 _ Η 7 __ ' " iwr—^衫》· >1 ·Ι _ ·Ι·ι ' Γ 一.,—, 1 明,.Γ 丨丨 ι ΙΓ - - 五、發明説明（23 ) 製造例 6 (r3=och3) N-甲氧基-1,2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物（4f) 將3-氯丙基磺醯氯1 (7.08g、40 mmol)、0曱基羥基 胺鹽酸鹽（3.67g、40 mmol)、碳酸鉀（5.80g、42 mmol)與 製造例5相同的方法反應之，因而得到呈淡黃色油狀物之 粗製N-甲氧基-3-氯丙基磺醯胺中間產物M。收量為 7.02g(約 94%)。 上述中間產物lf(6.25g、33.3mmol)與氫化鈉（60%油 性，4.47g、3 6.7mmol)以相同於製造例1的方法來使之反 應，因而可得到呈無色油狀之目的化合物41，其收量係為 3.7g(73%)。 IR(CHC13) ¢1^:3022, 1355, 1249, 1222, 1165, 1 138, 1035, 1011。 NMR(CDC13) 6: 2.37-2.50 (2H, m, CH2). 3.20- 3.14 (2H, m, CH2)，3·50 (2H，t, J= 7·0 Hz，CH2)，3·81 (3H，s，OCH3)。 製造例 7 (R3=〇CH2C6H5) N-苯甲氧基-1，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物（4g) 3-氣丙基磺醯氣1 (30.28g、0.17 mol)、0-苯甲氧基胺 鹽酸鹽27.3g(0.17mol)、碳酸钟（50g、0.36 mmol)以及硫酸 四丁基銨（500mg)，在室溫下且於乙醇（1升）與水（100ml)的 混合液中反應24小時，而後該反應液以乙酸乙酯來萃取。 乙酸乙酯萃取物，利用矽膠色層層析法而以乙酸乙酯-正 -26- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ϋϋ 21〇X2^H〇 … (請先閲讀背面之注意事項寫本頁 •裝- 、-口 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B?五、發明説明（24 ) — 己烧（1:4)的混合液來溶析，而可由溶析出之餾分得到呈 淡黃色油狀物之粗製N-苯甲氧基-3-氣丙基磺醯胺中間產 物收量為18.4g(約41%)。 在上述中間產物k(18.4g、69.9mmol)之THF溶液（15〇ml) 中加入氫化鈉（60%油性，2.94g、73.4mmol)，而以製造例 1的方法使之起反應，所得之生成利用矽膠色層層析法而 以乙酸乙酯-正己烧（1:5)的混合液來溶析，而可由溶析出 之餾分中得到mp為52-54°C之呈無色結晶之目的化合物 ，其收量係為10.75g(68%)。 I R(CHCl3)cm1 ： 3022, 2956, 1453, 1354, 1165, 1140, 1081, 1000。 NMR(CDC13 ) 6: 2.30-2.48 (2H，m，CH2)，3.04-3.14 (2H，m， CH2)，3.45(2H，t，J=6.9Hz，CH2)，5.0 0(2H，s，〇CH2)，7.30_ 7.45(5H，m，C6H5)。 製造例8 (R3=4-甲氧基苯甲基） N-(4-甲氧基苯甲基-1，2_異噻唑烷基_1，1-二氧化物（4h) 3-氣丙基續醯氣1 (17.7g、0.1 mol)、p-甲氧苯甲胺 (15.0g、0.1 lmol)與碳酸氫鈉（8.4g、0.1 mol)，於乙酸乙 酯（400ml)與水（40ml)的混合液中，以同於製造例3的方 法來使之反應，而得到呈無色結晶且mp為78-80°C之粗製 N-(4-甲氧基苯甲基）-3-氣丙基磺醯胺中間產物纽。收量為 19.1g(約 69%)。 在上述中間產物处(11.1 lg、40mmol)與DBU(6.6ml、 -27- 本矣氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝- -一口 線- 475928 Λ 7 B? 五、發明説明（25 ) 40mmol)在苯（150ml)中反應，而以同於製造例2的方式處 理，因而得到mp為48-51°C且為結晶之目的化合物处，其 收量係為8.89g(92%)。 IR(CHC13) cm1: 3016, 1612, 1511，1304, 1245, 1136, 1034 NMR(CDC13) 5 : 2.20-2.38 (2H，m，CH2)、3.09 (2H，t，J=6.8 Hz，CH2)，3.14-3.24(2H，m，CH2)，3.81(3H，s，OCH3)，4.12(2H， s，CH2)，6.84-6.94 (2H，m，CH2)，7.22-7.32 (4H，m，4X芳香 族-H) 〇 製造例9 (R3 = 3,4-二甲氧基苯甲基） N-(3,4-二甲氧基苯甲基）-l，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物 (4i) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 3 -氯丙基石黃醯氯1 (8.85g、50mmol)、3,4-二甲氧苯甲 胺（9.0ml、60mmol)與碳酸卸（4.14g、30mmol)，同於製造 例2的方法來使之反應，而得到粗製N-(3,4-二甲氧基苯 甲基）-3-氯丙基磺醯胺中間產物丑。由該中間產物Μ依製 造例1的方而製得目的化合物丑。收率為69%。 IRCCHClJcm·1: 3018, 1516, 1307, 1262, 1225, 1155，1138, 1027 NMR(CDC13) δ :2.22-2.38 (2H，m， CH2)， 3.11 (2H，t， J=6.7Hz，CH2)，3.16-3.25(2H，m，CH2)，3·88 (3H，s，OCH3)， 3.89(3H，s，〇CH3)，4.12(2H，s，CH2)，6.79-6.91(3H，m，3x芳香 族-H) 〇 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 _____ΙΓ五、發明説明（26 ) 製造例10(R3=苯基） N-苯基-1，2-異噻唑烷基-1，1_二氧化物（4j) 在冷卻於-20至-30°C被滴入苯胺（0.5ml、8.23mmol)之 口比唆溶液（5ml)中，滴入3_氣丙基確醯氯1(1.456g、 8.23mmol，約5分鐘將之滴完，而後該反應液在室下頭 攪拌45分鐘。將反應液減壓濃縮，殘餘物利用矽膠色層分 析法，利用乙酸乙酯-正己烷（1:2)來溶析，而可由所獲得 的餾分中得到N-苯基-3-氯丙基續醢胺中間產物赶。由該 中間產物赶依製造例1的方而製得淡黃色之目的化合物 41。收率為57%。 IR^CHClJcnT1: 3020，1598，1495，1315，1139。 NMR(CDC13) δ :2.46-2.60 (2H? m? CH2), 3.34-3.42(2H,m, CH2)，3.78 (2H，t，J=6.6 Hz，CH2)，7·10-7·40(5Η，m，C6H5)。 製造例11(R3=4-氣苯基） N-(4-氯苯基）-l，2_異嗟嗤烧基-1，1-二氧化物（4k) 以與製造例10相同的方法使3 -氯丙基續醯氯1與4-氯 苯胺起反應，因而得到N-(4-氯苯基）-3-氣丙基磺醯胺中間 產物丛。收率93%。而後，由該中間產物注依製造例2的 方法而製得mp為110·5-111.5°C且呈無色結晶之目的化合 物ϋ。收率為68%。 IRCKBOcm1: 3010,2960, 1595, 1493, 1300, 1267, 1131。 NMR(CDC13) δ ：2.47-2.61(2H, m, CH2), 3.35-3.43(2H,m5 CH2)，3.76(2H，t，J=6.4Hz，CH2)，7.16-7.36 (4H，m，4X芳香 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁〕 裴- 、-口 . 線· 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 ____ b1 一 — 一一 ' -·'------ — 五、發明説明（27 ) 族-H) 〇 製造例12(R3=2·吡啶） N-(2-吡啶）-1,2-異噻唑烷基-i，i-二氧化物（41) 以與製造例10相同的方法使3-氯丙基磺醯氯1與2_胺 吡啶起反應，因而得到呈淡黃色固體之N-(2-吡啶基）_3-氯 丙基續醯胺中間產物U。收率5 4 %。而後，在冰冷的條下， 在該中間產物il(2.13g、91 lmmol)之DMF溶液（30ml)中加 入氫化納（60%油性、401mg、lOmmol)，在85°C下擾拌30 分鐘，減壓下去除溶劑，將殘餘物進行矽膠管柱層析法， 並以乙酸乙-正己烷（1:1)之混合液來溶析，而可由該等餾 分中得到呈黃色固體之目的化合物。收量為l.806g (100%)。 I RCCHCldcm·1: 3022, 1592, 1473, 1434, 1139。 NMR(CDC13) 5 : 2.47-2.60(2 H, m, CH2), 3.43(2 H, t, J=7.5 Hz，CH2)，4.05 (2H，t，J = 6·6，Ηζ，CH2)，6.88-7.02(lH，m， CH)，7·26-7·35(1Η，m，CH)，7.58-7.70 (1H，m，CH)，8.33(1H， d，4.4Hz，CH)。 製造例13(R3=3-咄啶） N-(3-吡啶）-1，2·異噻唑烷基-1，1 -二氧化物（4ηι) 以與製造例1 〇相同的方法使3-氣丙基磺醯氯1 (7.28g、41.1mmol)與 3-胺吡啶（4.6G、49.3mmol)在吡啶 (15ml)中起反應，因而得到粗製呈無色固體之n-(3-吡啶 基）-3 -氣丙基石黃醢胺中間產物3m。收量4.50g(54%)。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ox 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝_ -訂 線_ 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B*7 五、發明説明（28 ) 該中間產物 U(232mg、〇.988mmol)，在 DMF溶液（5ml) 中之氫化納（60%油性、43.5mg、1 .〇9mmol)，以同於製造 例12的方法來處理，而得到呈無色固體之目的化合物4ιη。 收量為 190mg (97%)。IR (CHCl3)cm、3022，2960，1590，1484，1428，1319， 1142。 NMR(CDC13) 5 :2.53-2.67 (2H,m5 CH2), 3.38-3.45(2H,m, CH2)，3.83 (2H，t，J=6.6Hz，CH2)，7.28-7.36 (lH，m，C H)， 7.73-7.79 (1H，m，CH)，8·41 (1H，d，J= 4.6Hz，CH)，8·46(1Η， d，J=2.4Hz，CH)。 製造例l4(R3=4_%b淀） Ν·(4_吡啶）-12-異噻唑烷基-1，1-二氧化物（4η) 3 -乳丙基續醯氣1 (lmi、24.7mmol)與4-胺吼唆（2.32g、 24.7mm〇l)之DMF(25ml)液溶，在冰冷且攪拌下，在5分鐘 的下慢慢地加入氫化鈉（60%油性、2.17g、54.3 mmol)。 而後在50°C下續行攪拌30分鐘。該反應液在減壓下濃縮， 殘餘物進行矽膠管柱層析法，並利用氣二氣甲烷-甲醇 (10:1)之混合液溶析，而可由所得到的餾分得到呈黃色固 體之目的化合物包。收量為1.294g (27%)。 IR(CHCl3)cm-1: 3024, 2956, 1597, 1504, 1320, 1 143 NMR(CDC13) 5 :2.53-2.67(2 H，m，CH2)，3.43(2 H，t，J=7· 6 Hz，CH2)，3·81(2Η，t，J=6.6 Hz，CH2)，7. 0 8 (2 H，d，J=5.4 Hz，CH)，8.49 (2H，d，J=5.4Hz，CH)。-31- 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝. 、v 一口 線_ 475928 Λ7 B1 五 發明説明（29 ) CHO 6a OMOM CHO R3 0

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t一 Bu 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸 i(R1,R2=t-Bu) 製造例l5(R3=Et) (E)-2-乙基-5-(3,5-二-第三丁基_4_羥基）苯亞甲基4,2-異噻 唑烷基-1，1-二氧化物（la) 在冰浴下，於二異丙胺（15.51111、110.6111111〇1)中，以20 分鐘期間滴入正丁基鋰之正己烷溶液（1.6M、69.5ml、111 mmol)，滴完了後再攪拌15分鐘。反應液冷卻到_78。〇，加 入100ml的THF，而後在15分鐘期間攪拌滴入具有N-乙基 -，2·異噻唑烷基-1，1-二氧化物 4a(15g、100.5mmol)、3,5-二 弟一 丁基4-曱氧基甲氧基苯甲酸6a(25g、90.5mmol)以及 HMPA(30ml)之THF溶液（70ml)，而後在該溫度下續行攪 拌加30分鐘。該反應液升溫至室溫度，倒入冷之2N_hC1， 以乙酸乙酯（25〇ml)萃取2次，該乙酸乙酯層先以碳酸氫 鈉水溶液（300ml)而後以飽和食鹽水（300ml)來清洗之，再 以無水硫酸鈉乾燥。減壓下去除溶劑，所得之殘餘物進行 矽膠管柱層析法，而以正己烷-乙酸乙酯混合液（4:1至丨：J) 來溶析純化，因而得到無色固體之醇醛加成物h。收量為 -32- 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 7 B? 五、發明説明（3〇 ) 21.3g (55%)。 在加成物Z^(8.5g、19.9mmol)之曱苯溶液（15〇ml)中， 加入p-甲苯續酸水合物（2.49g、13mmol)，加熱迴流3〇分 鐘，而後將該反應液倒入破酸氫納水溶液（15〇ml)中，以 乙酸乙酯萃取2次，有機層（150ml)以水而後以飽和食鹽 水（15 0ml)清洗’再以無水硫酸鈉乾燥。減壓下去除溶劑， 所得之殘餘物進行矽膠管柱層析法，而以正己烧_乙酸乙 酯（3:1)混合液來溶析，而由所得到的餾分中得到目的化 合物la。收量為2.59g (36%)。 mp : 135-137〇C。 IR(KBr)cm_1: 3610, 3440, 2970, 2880，1645，1597，1430， 1290, 1173, 1151， 1139 。 NMR (CDC13)5 : 1.29(3H，t，J= 7.2Hz，CH3)，1.45(18H，s， 2xBut)，3·07-3·19(4Η，m，CH2)，3·28 (2H，q，J=7.2Hz，CH2)， 5.50(1H，s，OH)，7.24-7.26 (3H，m，2X芳香族-H，CH)。 元素分析值（c2Gh31no3s) 計算值：C，65.71 ;H，8.55; N，3.83;S; 8.77 實際值：C，65.65 ; Η，8·43 ; N，3.85;S，8.78 製造例 16(R3 = CH3) (E)-2-甲基-5·(3,5-二-第三丁基羥基）苯亞曱基d，、異噻 峻烧基_1，1_二氧化物（lb) 依製造例1 5相同的方法，令化合物紅(3.34g、12mmol) 與N-甲基-，2_異噻唑烷基」，卜二氧化物处(135g、i〇 mm〇l) ____—-33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項 巧本頁) •裝·

、1T 線_ 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 五 (3i") ^~~— - - ~~~ · · ·-—- 進行醇醛縮合反應，而得到加成物迮。收量為165§ (40%)。在該加成物7b(1 60g、3 87mm〇1)之甲苯溶液（3〇mi) 中添加對甲苯磺酸水合物（160mg)進行30分鐘之迴流加 熱。所得之生成物進行矽膠管柱層析法，而以正己烷-乙 酉文乙ϊ曰混合液（3:7)來溶析純化，而可由該獲得的餾分中 得到目的化合物化。收量為580mg (43%)。 mp 168-170〇C II^CHClOcm-1: 3620, 2956, 1435, 1292, 1218, 1 149。 NMR(CDC13) 6:1.45(18H，s，2xBu t)，2·76 (3H，s， NCH3)，3.70.-3.18 (2H，m，CH2)，3·20-3·32(2Η，n CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.23-7.29 (3H，m，2X芳香族-H，CH)。 元素分析值（c19h29no3s) 計算值 C，64.92 ; Η，8·32 ; N,3.98 ; S，9.12 實際值 C，64.62 ; Η，8·31 ; Ν，3·95 ; S，9.14製造例 17(R3=CH2CH(CH3)2)(E)_2_異丁基-5-(3,5_二_第三丁基_4_羥基）苯亞甲基]，異 噻唑烷基-1，1-二氧化物（Ic) 依製造例I5相同的方法，令化合物赵(2.78g、lOmmol) 與Ν·異丁基-，2-異嗔唾烧基- l，i -二氧化物4c( 1 · 9 5 g、11 mmol)進行醇醛縮合反應，而得到加成物k。收量為3.67g (81%) 〇 該加成物Z^(3.60g、7.9mmol)以相同於製造例15的方 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^|||寫本頁) 裝· 訂 -線 475928 Λ7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . ........ - 1 --------- 1 -一一 ·, _五、發明説明（32 ) ~^~ 法，而在曱苯磺酸水合物（360mg)與甲笨溶液（5〇ml)中處 理。所得之生成物進行矽膠管柱層析法，而以正己烧_乙 酸乙酯混合液（1:3)來溶析純化，而可由獲得的德分中得 到目的化合物Ig。收量為1.3g (42%)。 mp 167-170〇C IRCCHCljcm·1 : 3620, 2956, 1646, 1435, 1289, 1240, 1148 1081。 NMR(CDC13)5 :0.97(6H, d, J=6.4 Hz, (CH3)2), 1.45 (18H2XBut)，1，81·2·02 (1H，m，CH)，2.87 (2H，d，J=7.4 Hz, CH2) 3.06-3.18 (2H，m，CH2)，3.22-3.33 (2H，m，CH2)，5.50 (1H，s. OH)，7.23-7.27 (3H，m，2X芳香族-H，CH) 元素分析值：c22h35no3s計算值：C，67.14 ; Η，8·9 6 ; Ν，3·56 ; S，8.15實際值：C，66.85 ; H，8.99 ; N，3.58 ; S，8.11 製造例18(R3 =環丙基） (£)-2-環丙基-5-(3,5-二-第三丁基_4_羥基）苯亞甲基-1，2-異 噻唑烷基-1，1-二氧化物（Id) 依製造例I5相同的方法，令化合物h(2 67g、9.6mm〇l) 與N-環丙基-，2·異噻唑烷基二氧化物、8 〇 mmol)進行醇酸縮合反應，而得到加成物四。收量為3.09g (88%)。該加成物2^(3.0g、7mmol)在甲苯溶液（50ml)中與 甲苯磺酸水合物（3 00mg)—起處理。以相同於製造例17的 方法，純化反應生成物，而得到目的化合物。收量為i 〇3g __35· 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210 X 297公參） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝·

、1T 線· 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 Η"7五、發明説明（33 ) (40%) 〇 mp 202-204〇C IR(CHC13) cm \ 3620，2956，1434，1297，1237，1145 NMR(CDC13) 5 : 0.68-0.90 (4 H，m，2XCH2)，1.44( 18H，s， 2XBut)，2·28-2·40(1Η，m，CH)，3.08 (2H，dt，J=2.6, 6.7 Hz， CH2)，3.36(2H，t，J=6.7 Hz，CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.20 · 7·25(3Η，m，2X-芳香族-H，CH)， 元素分析值：c21h31no3s) 計算值·· C，66.81 ; Η，8·28 ; Ν，3·71 ; s，8·49 實際值：C，66.67 ; H，8·29 ; Ν，3·71 ; S，8.38 製造例 19(R3=CH2CH2CH3) (E)-2-正丙基_5-(3,5-二-第三丁基-4-羥基）苯亞甲基-1，2-異 噻唑烷基-1，1-二氧化物（Ie) 依I造例15相同的方法’令化合物6a(2.78g、1 Ommol) 與N-正丙基-1，2-異嗔嗤烧基-i，i_二氧化物紅(135g、8.27 mmol)進行醇醛縮合反應，而得到加成物丛。收量為i.5g (41 %)。該加成物k以相同於製造例丨5的方法，而與甲苯 磺酸水合物（360mg)—起處理。所得之生成物進行矽膠管 柱層析法，而以正己烷-乙酸乙酯（1:4)混合液來溶析純化， 而可由獲得的餾分中得到目的化合物匕。收量為8l〇mg (26%) 〇 mp : 181-183〇C IR(CHCl3)cm-1: 3616, 2954，1435，1289，1146 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公~ (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) •裝· 、\呑 -線 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________ Βη五、發明説明（34 ) NMR(CDC13) δ ：0.98(3H,t5 J=7.4 Hz,CH3), 1.45(18H,s, 2XBut)，1.57-1.78 (2H，m，CH2)，2.98-3.20(4H，m，2XCH2)， 3.22-3.34(2H，m，CH2)，5.50 (lH，s，〇H)，7.23-7.27(3H，m， 2X芳香族-H，CH)。 元素分析值：c21h33no3s 计算值· C，66.45 ; Η，8·76 ; Ν，3·69 ; s，8.45 實際值· C，66.25，Η，8.74 ; Ν，3.70 ; 製造例 20(R3=OCH3) (E)-2-曱氧基-5·(3,5-二-第三丁基羥基）苯亞甲基-；1，2_異 噻唑烧基-1，1 -二氧化物（If) 依製造例15相同的方法，令化合物扭(5 56g、2〇mm〇1) 與N_甲氧基-1，2-異噻唑烷基·二氧化物赶(3.32§、22 mmol)進行醇醛縮合反應，而得到加成物收量為689g (80%)。該加成物21(6.89§、16111111〇1)以相同於製造例15的 方法’而與曱苯石黃酸水合物（1 g) 一起處理。所得之反應生 成物進行矽膠管柱層析法，而以正己烷-乙酸乙酯（6:1)之 混合液來溶析純化，而可由獲得的餾分中得到目的化合物 II。收量為2.4g (41%)。 mp: 166-168〇C IR(CHCl3)cm h 3616，2952，1639，1436，1340，1240，1158, 1002。 NMR(CDC13) (5 :1.45 (18H，s，2XBut)，3.11(2H，dt，J =2.8, 7.0 Hz，CH2)，3.66 (2H，t，J=7Hz，CH2)，3.81(3H，s，OCH3)， -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- (請先閲讀背面之注意事項 Μ本頁) •裝·

、1T 線· 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 _______B? 五、發明説明（35 ) 5.55 (lH，s，0H)，7.25-7.35 (3H，m，3X芳香族 _H，CH)。 元素分析值· C^H^NO+S 計算值：C，62.10 ; Η，7·95 ; Ν，3·81 ; S，8.72 實際值：C，61.90 ; Η，7·88 ; Ν，3·91 ; S，8.67。 製造例 21(R3 = OCH2C6H5) (丑)-2-苯甲氧基-5-(3,5-二-第三丁基-4-經基）苯亞甲基-1，2_ 異噻唑烷基-1，1-二氧化物（Ig) 依製造例15相同的方法，令化合物6a( 1 5g、54mmol) 與N-苯甲氧基-1，2-異嘍唾烧基- i，i_二氧化物4g(l〇.23g、45 mmol)進行醇醛縮合反應，而得到加成物。收量為15.51 g (68%)。該加成物7g(l0.21 g、20.2mmol)以相同於製造例15 的方法，而與甲苯續酸水合物（lg)—起在甲苯（15〇mi)中 處理。所得之反應生成物通過矽膠過濾，濾液在減壓下濃 縮得到目的化合物1^。收量為5.32g (59%)。 IR(CHCl3)cm1: 3620, 2956, 1639, 1436, 1339, 1241, 1159。 NMR(CDC13)5 : 1.44(18H，s，2XBut)，3.09(2H，dt，J=2.6， 6.8 Hz，CH2)，3.58 (2H，t，J=6.8Hz，CH2)，5·02 (2H，s，〇CH3)， 5.53(1H，s，OH)，7·25-7·45 (8H，m，7X芳香族-H，CH)。 元素分析值（c25h33no4s) 計算值：C，67.69 ; Η，7·50 ; Ν，3·16 ; S，7.23 實際值：C，67.52 ; Η，7·5 9 ; Ν，3·18 ; S，7.16 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ ~ (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) -裝· 、-口 -線 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 ___________ B1 五、發明説明（36 ) '—~— 製造例22(R3=4-甲氧基苯甲基） (E)-2-(4-甲氧基苯甲基）-5-(3,5-二-第三丁基）苯亞甲基_ 異噻唑烷基-1，1-二氧化物（ih) 依製造例15相同的方法，令化合物私(9g、32mm〇1)與 N-(4-甲氧基苯甲基）-l，2-異嗔唑烧基_1，1_二氧化物 ik(7.24g、30mmol)進行醇醛縮合反應，而得到加成物也。 收量為 13.16g (84%)。該加成物 2]i(12.6g、24.2mmol)以相 同於製造例15的方法，而與甲苯磺酸水合物（lg)一起在甲 苯（150ml)中處理，而可得到目的化合物边。收量為883^。 製造例23(R3=3,4-二甲氧基苯甲基） (E)-2-(3,4-二甲氧基苯甲基）-5-(3,5-二-第三丁基-4-羥基） 苯亞甲基-1，2-異嗟唾烧基-1，1 -二氧化物（ii) 依製造例I5相同的方法，令化合物㉞(5.6g、20mmol) 與N-(3,4-二甲氧基苯甲基）-i，2-異噻唑烷基-二氧化物 4i(5.85g、21.6mmol)進行醇醛縮合反應，而得到加成物7i。 收量為9.25g (78%)。該加成物2i(4g、7.3mmol)以相同於 製造例15的方法，進行脫水脫保護反應，而可得到目的化 合物Η。收量為2.5g。 製造例 24(R3=C6H5) (£)-2-苯基-5_(3,5-二-第三丁基-4-經基）苯亞甲基_1，2_異0塞 唑烷基-1，1-二氧化物（Ij) 依製造例15相同的方法，令化合物仏(2.47§、8.8 8 111111〇1：) -39- 本紙張尺巾國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦) ''--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝

、1T 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475928 A7 B*7 五、發明説明（37 ) ' ^~ _ 與N-笨基-1，2-異噻唑烷基二氧化物虹(219g、 ll.lmmol)進行醇醛縮合反應，而得到加成物卫。收量為 3.184g (75%)。該加成物迅^㈣、6.69mm〇1)以相同於 製造例15的方法，而與甲苯磺酸水合物（75〇mg)一起在甲 苯（100ml)中處理，而可得到目的化合物迂。收量為66711^ (24%) °

mp : 195-196〇C IR (KBr) cm·1: 3560, 3520, 2960, 1636, 1593, 1492，1430， 1295, 1268, 1105, 1092 NMR(CDC13) 5 :1.47(18 H，s，2XBut)，3.31(2H，dt，J =2.6, 6.6 Hz，CH2)，3.80 (2H，t，J=6.6Hz，CH2)，5·54 (1H，s，OH)， 7·17·7·26(2Η，m，芳香族-H，CH)，7.29(2H，s，2x芳香族-H)， 7.3 8-7.42 (4H，m，4X芳香族 _h)。 元素分析值·· C24H31N03S x 0·1Η2Ο) 計算值：C，69.39 ; Η，7·61 ; Ν，3·37 ; S，7.72 實際值：C，69.27 ; Η，7·60 ; Ν，3·39 ; S，7.61 製造例25(R3=4-氯苯基） (£)-2-(4-氯苯基）-5-(3,5-二-第三丁基-4-羥基）苯亞甲基-1，2 -異。塞峻烧基-1，1-二氧化物（ik) 依製造例I5相同的方法，令化合物私(2.25g、8.09 mmol) 與N-(4-氯苯基）-l，2-異嚷ϋ坐烧基_1，1_二氧化物吐(2.34g、 lO.lmmol)進行醇醛縮合反應，而得到加成物注。收量為 2.54g (62%)。該加成物K2.53g、4.96mmol)以相同於製 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項$、寫本頁} -裝- 線- 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 "~-------__________________________________________________________________________ 五、發明説明（38 ) ^ 造例15的方法，而與甲苯磺酸水合物（25〇mg) 一起在甲苯 (70ml)中處理’而可得到目的化合物压。收量為859mg (39%) 〇 mp :245-246〇C IR^KBOcm·1: 3560, 2960, 1644, 1592, 1491，1430, 1280， 1105, 1090 NMR(CDC13) 5 ： 1.46 (18 H, s, 2XBu t)5 3.30 (2H, dt, J =2.6, 6·6Ηζ，CH2)，3.76 (2H，t，J=6.6Hz，CH2)，5.55 (1H，s，〇H)， 7·28(2Η，s，2X芳香族 _H)，7 26_7 4〇 (5H，m，4χ芳香族 CH)。 元素分析值：c24h3gno3sci) 計算值：C，64.34 ; Η，6·75 ; Ν，3·13 ; S，7.16 ; Cl，7.91 實際值：C，64.59 ; Η，6·78 ; Ν，3·28 ; S，7.17 ; Cl，7.87 製造例26(R3=2·吡啶基） 斤)-2-(2-处啶基）_5-(3,5-二-第三丁基-4-羥基）苯亞甲基- 1，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物（11) 依製造例15相同的方法，令化合物扭(208mg、0.75 mmol)與N-(2-吡啶基）-l，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物虹 (149mg、0.75mmol)進行醇醛縮合反應，而得到加成物21。 收量為 23311^(65%)。該加成物21(23111^、0.485111111〇1)以 相同於製造例15的方法，而與甲苯磺酸水合物（60mg)—起 在甲苯（5ml)中處理，而可得到目的化合物II。收量為96mg (48%) 〇 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 297公釐） ~~' (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝_

、1T 線 475928 Λ7 B1 五、發明説明（39 )

mp :177-179〇C IR(KBr)cm-1: 3570, 2960，1646，1600，1587，1472，1431， 1300, 1105, 1085 NMR (CDC13) δ : 1.47 (18H, s? 2xBu t), 3.31 (2H, dt, J=2.4? 6.8 Hz，CH2)，4·08(2Η，t，J=6.8Hz，CH2)，5·55(1Η，OH)， 6·99-7·05(1Η，m，CH)，7.28(2H，s，2X芳香族-H)，7.38 (1H， t，J=2.4 Hz，Py-H)，7·55-7·74(2Η，m，2XPy-H)，8.33-8.36 (1H，m，Py) 〇 元素分析值（c23h3Gn2o3s) 計算值：C，66.63 ; Η，7·29 ; Ν，6·76 ; S，7.73 實際值：C，66.31 ; H，7.30 ; N，6.72 ; S，7.66 製造例27(R3 = 3-吡啶基） (Ε)-2·(3-0比啶基）-5·(3,5-二-第三丁基-4-羥基）苯亞甲基-1，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物（lm) 依製造例15相同的方法，令化合物仏(1.474g、5.30 mmol)與N-(3-吡啶基）-l，2-異嗔唑烷基-1，1 -二氧化物4m (1.051g、5.30mmol)進行醇醛縮合反應，而得到加成物7m。 收量為 1.522g (60%)。該加成物 2^(1·522π^、3.19mmol)

以相同於製造例15的方法，而與甲苯磺酸水合物（4〇〇mg) 一起在甲苯（40ml)中處理，而可得到目的化合物&。收量 為 358mg (27%)。 mp207-209〇C IR(KBr)cm1: 3625, 3040, 2960, 1640, 1590, 1480, 1431, -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475928 Λ7 _ B1 五、發明説明（4〇 ) 1305, 1152 IR(CDC13) δ :1.47 (18H, s? 2XBut), 3.36 (2H, dt, J=2.254, 6.4Hz，CH2)，3.84 (2H，t，J=6.4Hz，CH2)，5·59 (1H，s，OH)， 7.29 (2H，s，2X芳香族-H)，7.29 -7.40 (2H，m，CH，Py-H)， 7.84-7.93(lH，m，Py-H)，8.37-8.64 (2H，m，2XPy-H)。 元素分析值：c23h3qn2o3s 計算值：C，66.63 ; Η，7·29 ; Ν，6·76 ; S，7.73 實際值：C，66.31 ; Η，7·27 ; Ν，6·69 ; S，7.47 製造例28(R3=4-吡啶基） (丑)-2-(4-。比啶基）-5-(3,5-二-第三丁基-4-羥基）苯亞甲基-1，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物（In) 依製造例15相同的方法，令化合物扭(2.59g、9.36 mmol) 與N-(4-%b σ定基）-l，2-異喧嗤烧基-1，1-二氧化物包（2.〇5g、 10.4mmol)進行醇醛縮合反應，而得到加成物扭。收量為 2.721g (61%)。該加成物 2n(1.65mg、3.46mmol)以相同於 製造例15的方法，而與甲苯磺酸水合物（433mg) 一起在甲 苯（80ml)中處理，而可得到目的化合物迮。收量為658mg (46%) 〇

mp 213-214.5°C IR^KBOcm-1: 3400, 2955, 1643, 1591，1502, 1437, 1316， 1153 NMR (CDC13) (5 : 1·47(18Η，s，2XBut )，3·37(2Η，dt，2.2， 6.8 Hz，CH2)，3·82(2Η，t，J =6.8Hz，CH2)，5.61(1H，s，OH)， -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) -- 寫太

I 475928 Λ7 〜--- ________ 五、發明説明（41 ) 一 ' · — 7·21-7·25(4Η，m，2X芳香族 _H，2Xpy-H)，7 42( 1h，t，】2

Hz, CH), 8.50-8.58 (2H，取，2XPy_H)。 元素分析值：c23h3()n2o3s 計算值·· C，66.63 ; Η，7·29 ; n，6.76 ; S，7.73 實際值：C，66.46 ; Η，7·18 ; n，6.66 ; S，7.49 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} -裝·

線 製造例 29(R3=H)(Y=C02C(CH3)2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (E)-5-(3,5-二-第三丁基-4-羥基）苯亞甲基-1，2_異噻唑烷基 1，1-二氧化物（10) 依製造例15相同的方法，令化合物㉔與(第三-丁氧 基羰基）-1，2-異噻唑烷基-i，i-二氧化物包（依據反應式工 之方法’而由3 -氣丙基續醯氯與第三-丁基胺甲酸作為起 始原酸而製得的）進行醇酸縮合反應，而得到加成物。 在該加成物2^_之甲苯（80ml)溶液中添加對甲苯磺酸水合 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "一 ' -- 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 hi 五、發明説明（42 ) 物’加熱迴流45分鐘。而後將反應生成物利用矽膠管柱層 析法，而以正己烷-乙酸乙酯（2:1)之混合液溶析，而自餾 分中得到目的化合物垃。收量為8.5%。 mp233-234〇C IR(CHC13) cm·1: 3618, 2952, 1435, 1366, 131 1，1240, 1 155, 1070 NMR(CDC13)5 :1.45 (18 H，s，2XBut)，3·18(2Η，dt，J=2. 6, 6.8 Hz，CH2)，3·42·3·60(2Η，m，CH2)，4·05-4·25(1Η，廣， NH)，5·52(1Η，s，OH)，7·22-7·27(3Η，m，2X芳香族·Η， CH)。 元素分析值（C18H27N03S X 0·35Η2Ο) 計算值：C，62.89 ; Η，8·12 ; Ν，4·07 ; S，9.38 實際值·· C，63.10 ; Η，7·90 ; Ν，4·17 ; S，9.11 製造例30(R3=H)(Y=4·甲氧苯基） (E)-5-(3,5-二第三丁基-4-羥基）苯亞曱基-1，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物（10) 製造例22方法所得到之醇醛縮合反應加成物7h (13.16g、25.3mmol)的甲苯溶液（150ml)中添加對苯甲磺酸 水合物（1.3g)，加熱迴流30分鐘後，將反應液通過少量的 矽膠而將之過濾，減壓去除溶劑，而得到粗純之（E)-及 (Z)-2-(4-曱氧基苯曱基）-5-(3,5-二-第三丁基-4-羥基）苯亞 甲基-1，2-異噻唑烷基-1,1-二氧化物混合物（8.83g)。在該 等混合物之二氯化碳溶液（150ml)中添加入四氣化鈦 •45· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x^97公釐） —~ ' (請先閱讀背面之注意事項 寫· 本頁) •裝· 訂 -線 475928 Λ 7 Β1 五、發明説明（43 ) 4.1ml。在0°C上攪拌30分鐘。反應生成物利用矽膠管柱層 析法，以下己烷-乙酸乙（1:1)混合液來溶析，而可由餾分 中得到化合物10。收量：3.35g(41%)。化合物10與製造例29 得到的標示物品一致。 製造例31(R3=H)(Y=3,4-二甲氧基苯基） 製造例23所得到之醇醛縮合反應加成物(4.0g、 7.3mmol)的二甲苯溶液（5〇ml)中，添加各當量莫耳之2,6-一 第二丁基盼、苯甲胺以及對苯甲續酸水合物，加熱迴 流45分鐘後，反應生成物利用矽膠管柱層析法，而可得到 化合物10。收量：580mg(24%)。化合物10與製造例29與30 得到的標示物品一致。 (請先閱讀背面之注意事項 寫· π本頁)

化 化如 基羰 化化醯基 基基甲氧 烷醯胺烷 &( 鹼

R3 (R1, 丄 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製造例 32(R3 = CH2C02C2H5) (E)-2-乙氧基羰基甲基-5-(3，5-二-第三丁基-4-羥基）苯亞甲 基-1，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物（11)) (E)-5-(3,5-二-第三丁基-4-羥基）苯亞甲基_ι，2-異噻唑 烧基-1，1-二氧化物l^(500mg、1.48mmol)、硬乙酸乙酯（240 //卜1.2mmol)、2N-氫氧化鈉溶液（i.5m卜3mmol)以及少 46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475928 Λ7 B*7 五、發明説明（44 ) 量的氯化N-苯甲基三甲基銨依序加入至氯仿（20ml)與水 (10ml)之混合液中，在室溫下攪拌24小時。反應液以常法 處理所得到的生成物，利係利矽膠管柱層析法而純化得到 目的化合物。收量300mg(49%)。 IR(CHC13) 0111^:3620, 2956, 1747, 1435, 1298, 1229, 1160 NMR(CDC13)5 :1·29(3Η，t，J=7.2Hz, CH3)，1·45(18Η，s， 2XBut)，3·19 (2H，dt，J=2.6, 6.6Hz，CH2)，3·51(2Η，t，J=6.6 Hz，CH2)，3.87(2H，s，CH2CO)，4.23(2H，q，J=7.2Hz，CH2)， 5.52 (1H，s，OH)，7.22-7.30 (3H，m，2-芳香族-H，CH)。 製造例 33(R3=CH2COOH) (E)-2-羧基甲基-5-(3,5-二-第三丁基-4-羥基）苯亞甲基-1，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物（Iq) 以製造例32相同的方法得到的也(610mg ^ 1.44mmol) 以及2N-氫氫化鈉（1.5ml)添加入THF( 10ml)與甲醇（4ml)的 混合液中，在〇°C下攪拌30分鐘後，該反應液中添加乙酸 乙酯（50ml)，以1N·鹽酸水溶液清洗，而後再以飽和食鹽 水洗清，再以無水硫酸鈉乾燥之。減壓去除溶劑，而得到 目的化合物 。收量 445mg(78%)，mp 175-178°C。 IR(CHCl3)cm1: 3620, 2954, 1735, 1435, 1297, 1240, 1149 NMR(CDC13) 5 : 1·45(18Η，s，2XBu t)，3.20(2H，dt，J=2.6, 6·6Ηζ，CH2)，3.51(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，3.95(2H，s， CH2CO)，5.54(1H，s，OH)，7·25(2Η，s，2X芳香族-H) 元素分析值（c2〇h29no5s) -47- (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) --裝· 寫本 -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~ ' 475928 Λ7 ΙΓ 五、發明説明（45 ) 計算值：C，60.46 ; Η，7·41 ; Ν，3·53 ; S，8.07 實際值·· C，60.34 ; H，7.40 ; Ν，3·56 ; S，8.〇4 製造例 34(R3 = CH2CH2OH) 化)-2-(2-經基乙基）-5-(3,5_二-第三丁基_4_經基）苯亞甲基_ 1，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物（Ir) 化合物 10a(675mg、2mmol)、2-礙乙醇（624/z 1、 8mmol)、2N-氫氧化鈉（2ml)以及少量氯化N-苯甲基三甲基 銨添加入二氯化碳（2 Oml)與水（l〇ml)的混合液中，迴流加 熱3天。反應液以常法處理，所得到的生成物，利係利石夕 膠管柱層析法而純化得到目的化合物匕。收量 190mg(25%)。mp 156-157〇C ° IR(CHC13) cm1 : 3620, 2950, 1434, 1290, 1240, 1151， 1066。

NMR(CDC13)5: 1·45(18Η，s，2xBut)，3·16(2Η，dt，J=2.4, 6·5Ηζ，CH2)，3.30 (2H，m，CH2)，3·41(2Η，t，J= 6.5Hz，CH2)， 3.87(2H，t，J=5.2Hz)，5.53 (1H，s，OH)，7·23-7·29(3Η，m，2X 芳香族·Η，CH)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析值（c2Qh31no4s) 計算值：C，62.96 ; Η，8·19 ; Ν，3·67 ; S，8.40 實際值：C，62.72 ; Η，8·27 ; Ν，3·69 ; S，8.21 製造例 35(R3=CH2CH2N(CH3)2) (E)-2-(2-一甲基胺基）乙基-5-(3，5-二-第三丁基-4-罗里基）笨 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '' 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 __B1 _ 五、發明説明（46 ) 亞甲基-1，2-異。塞嗤烧基-1，1-二氧化物（is) 化合物 10(843mg、2.5mmol)、N，N-溴乙胺（750mg、5 mmol)、2N-氫氧化鈉（2ml、6mmol)以及少量氯化N-苯甲 基三甲基銨添加入氣仿（30ml)與水（10ml)的混合液中，冰 冷下攪:拌2小時後，氯仿層係以水洗（20ml X 2)，以無水 硫酸鈉乾燥。減壓去除氯仿而可得到結晶狀殘渣的目的化 合物。收量 950mg(93%)。mp 160-165°C。 Ii^CHClOcm·1 : 3620, 2956, 1435, 1290, 1148。 NMR(CDC13)5 : 1.45(18H，s，2XBut)，2.29(6H，s，N(CH3)2)， 2.60(2H，t，J=6.6Hz，CH2)，3.12(2H，dt，J= 2.2, 6·6Ηζ，CH2)， 3·20(2Η，t，J=6.6Hz，CH2)，3·38(2Η，t，J=6.6Hz，CH2)，5.51 (1H，s，OH)，7.21-7.28(3H，m，2X芳香族-H，CH)。 元素分析值（C22H36N203S X 0.2CH2C12) 計算值：C，62.65 ; Η，8·62 ; Ν，6·58 ; S，7.53 ; Cl，3.33 實際值：C，62.32 ; Η，8·60 ; Ν，6·71 ; S，7.56 ; Cl，3.24 製造例 36(R3=COCH3) (E)-2-乙醯基_5-(3,5·二-第三丁基-4-羥基）苯亞甲基異 噻唑烷基-1，1-二氧化物（It) 在化合物10(5 85mg、1.74mmol)之吡啶溶液（1〇ml)中添 加入N，N-一甲基胺咐^唆，在冰冷下加入6mi的無水乙酸， 在室溫下攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物溶解於乙 酸乙酯，通過少量矽膠而將之過濾，減壓濃縮，而得到結 晶狀殘渣的目的化合物。收量360mg(55%)。mp 177_179 -49-

(請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝-

、1T 線 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B1 五、發明説明（47 )〇C 〇 IR(CHCl3)cm1 ： 3618, 2958, 1695, 1435, 1379, 1297, 1 153, 1117 NMR(CDC13) (5 :1.46(18H，s，2XBut)，2.53(3H，s，COCH3)， 3.20(2H，dt，J=2.2, 7.0Hz，CH2)，3.86(2H，t，J=7.0Hz，CH2)， 15.60(1H，s，OH)，7.52(2H，s，2X芳香族·Η)，7.39(lH，t， J=2.2 Hz，CH)。 元素分析值（c2Gh29no4s) 計算值：C，63.30 ; Η，7·70 ; Ν，3·69 ; S，8.45 實際值：C，63.27 ; Η，7.83 ; Ν，3·64 ; S，8.22 製造例37(R3 = (N·甲基_Ν-曱氧基）胺甲醯基） (E)-2-(N-甲基-Ν·甲氧基）胺甲醯基-5-(3,5-二-第三丁基-4-經基）本亞甲基-1，2 -異喧嗤烧基-1，1-二氧化物（iu) 化合物10(450mg、1 _33mmol)與N-甲基甲氧基- 0-苯胺甲酸酯（300mg、1.66mmol)溶解於THF(lOml)與 HMPA(lOml)的混合液中，在-40°C下冷卻攪拌，滴入鋰化 六甲基二矽氮烷（LiHMDS)之THF溶液（1M、3.2ml)，而後 在室溫下使之緩慢升溫。反應液中加入1N鹽酸鹽水溶液 (20ml)，以乙酸乙酯來萃取，該乙酸乙酯層係以水（3〇1111) 與飽和食鹽水（30ml)洗淨後，利用無水硫酸鈉乾燥。減壓 去除溶劑，而殘餘物以矽膠管柱層析法，利用正乙己烧_ 乙酉文乙S曰（7:3)的混合液溶析，而由鶴分中得到化合物。 收量 230mg (41%)。 __ -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）"- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 、1Τ 線 475928 Λ7 B*7 五、發明説明（48 ) IR(CHC13) cm1: 3620, 2958, 1673, 1435, 1388, 1330, 1240, 1207, 1155, 1092 。 NMR(CDC13) δ ： 1.45(18Η, s, 2XBut), 3.21(2H,dt? J=2.2, 6.8 Hz，CH2)，3·31(3Η，s，NCH3)，3·78(3Η，s，OCH3)，3·89(2Η，t， J=6.8 Hz)，5·54(1Η，s，OH)，7·23(2Η，s，2X芳香族 _H)， 7.31(1H，t，J=2.2 Hz，CH)。 製造例38(R3 = (N-苯甲基氧基-N-甲氧基甲基）胺甲醯基） (E)-2-(N-苯甲基氧基-N-甲氧基甲基）胺甲醯基_5_(3,5_二_ 第三丁基-4-羥基）苯亞甲基-1，2-異噻唑烷基--二氧化物 (Iv) 化合物10(424mg、1.26mmol)與N·苯甲基氧基-N-甲氧 基甲基〇_苯胺曱酸S旨（722mg、2.52mmol)，以相同於製造 例37的方法，在THF(lOml)與HMPA(lOml)的混合液中， 以鋰化六甲基二矽氮烷（LiHMDS)之THF溶液（1M、4.0 ml) 處理，反應生成物以石夕膠管柱層析法，利用正乙己烧-乙 酸乙酯（3:1)的混合液溶析，而由餾分中得到化合物iv。收 量 600mg (90%) 〇 NMR(CDC13)(5 : 1.45(18H，s，2XBut)，3.18(2H，dt，J=2.0， 6.8Hz，CH2)，3.45(3H，s，OCH3)，3·79(2Η，t，J=6.8Hz，CH2)， 4.94(2H，s，OCH2)，5·02(2Η，s，OCH2)，5.54(1H，s，OH)， 7.22(2H，s，2X芳香族-11)，7.30(111，1，卜2.01^，（：11)，7.30-7.55(5H，m，5X 芳香族-H)。 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 •本頁) -裝- 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 475928 A7 五、發明説明（49 製造例 39(R3=CONHOH) (Ε)·2-(羥基胺甲醯基）_5_(3,5_二·第三丁基_4_羥基）苯亞甲 基-1,2-異噻唑烷基-U-二氧化物（Iw) 製造例38所得到化合物Iv(6〇〇mg、丨Umm〇1)的二氯 化石反（8ml)在冰冷條件下，添加四氣乙烧、 4.56mmol)’攪局1.5小時。反應液加入2_n鹽酸水溶液（i〇ml) 中’在室溫下攪拌30分鐘，將反應液以二氯甲烧（2〇mi)萃 取’有機層係以飽和食鹽水（2〇ml)清洗，並以無水硫酸鈉 乾燥之。減壓下去除溶液，殘餘物以矽膠管柱層析法，利 用正己烧-乙酸乙S旨（1:1)混合液中溶析之，而由所得到的 餾分中得到目的化合物Iw。收量15〇mg(33%)。 IR(CHC13) cnr1 : 3618, 2956, 1707, 1434, 1320, 1 151， 1100。 NMR(CDC13)5 :1.45(18H?s? 2xBut), 3.23(2H5dt, J=2.2, 7.0 Hz，CH2)，3.94(2H，t，J=7.0 Hz，CH2)，5·61 (1H，s，〇H)， 6.85-695 (1H，寬，OH)，7.24(2H，s，2X芳香族 H)，7.30(lH，t， J=2.2Hz，CH)，8·61(1Η，s，NH)。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝·

、1T -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

n 脱保護

-52· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________ B1 五、發明説明（5〇 ) 製造例40 (E)-2-羥基-5-(3,5_二·第三丁基_4_羥基）苯亞甲基_ι，2_異噻 唾院基-1，1 -二氧化物（12) 依製造例15相同的方法，令化合物红與N-苯甲基氧基 -1,2-異11 塞唾烧基_1，1-二氧化物進行醇酸縮合反應，而後 醇醛縮合反應加成物，以對甲苯磺酸水合物處理，而得到 粗製2-苯甲基氧基-5-(3，5·二-第三丁基-4-羥基）苯亞甲基― 1，2-異嘍嗤烧基-1，1-二氧化物jj^4.44mg、lOmmol)的二氣 甲烷（80ml)，在冰冷攪拌下，滴入四氣乙醇（4.44g、lOmmol) 後，在該溫度下續行攪拌2小時。反應液加入in-鹽酸水 溶液（50ml)，分離出二氣甲烷層，以水（5〇mi)與飽和食鹽 (50ml)依次來清洗，再以無水硫酸鈉乾燥之。減壓濃縮溶 劑，殘餘物矽膠管柱層析法，以正己烷-乙酸乙g旨:1)混 合液中溶析出，而自餾分中得到目的化合物U。 收量為 1.6g(45%)。 IR(KBr) cm·1: 3560, 3430, 1425, 1330, 1240, 1155, 1130， 1115 ° NMR(CDC13)5 : 1.45(18H，s，2XBut)，3.18(2H，dt，J=2.6， 6·8Ηζ，CH2)，3.89(2H，t，J=6.8Hz，CH2)，5.56 (1H，S，〇H)， 6.18-6.30 (1H，寬，OH)，7.26-7·3 5(3Η，η 2X芳香族 _H， CH) 〇 元素分析值（c18h27no4s) 計算值：C，61.16 ; Η，7·70 ; Ν，3·96 ; S，9.07 實際值·· C，60.86 ; Η，7·68 ; Ν，3·93 ; S，8.90 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 π本頁) -裝· 訂 線 475928 Λ7 B1 五、發明説明（51 ) 製造例41 (E)-2-異丙基-5-(3,5-二-第三丁基-4-羥基）苯亞甲基-1,2-異 噻唑烷基_1，1_二氧化物（lx) (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依製造例15的方法，N-異丙基-1，2-異噻唑烷基-1,1-二 氧化物ip_(3.65g、24mmol)以及3,5-二第三丁基-4-甲氧基 甲氧基苯甲醛扭(5.28g、19.2mmol)進行醇醛縮合反應， 而得到白色粉末狀的加成物。收量6.27g(74.7%)。

該醇醛縮合加成物Z£(6.27g)溶解於甲苯（120ml)中，添 加對曱苯磺酸水合物（600mg)，加熱迴流30分鐘，反應液 冷卻後，以100ml水清洗二次，以無水硫酸鈉乾燥，減壓 去除溶劑。將結晶性的殘餘物在甲醇中再結晶，而得到無 色柱狀晶體的目的化合物达。收量2.16g(30%)。 mp 148-150〇C -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Ο

R3 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475928 Β"7 ----,—~ η_— —— - ι . ____丨 ι 丨.in, . .. ···、《·.« -‘ ii I I I ·-，+-. **_« 五、發明説明（52 ) IR(KBr)cm1:3550, 2960, 1645, 1600, 1432, 1273, 1173 NMR (CDC13) 5 : 1.29 (6H，d，J=6· 6Hz，2XCH3)，1·45(18Η， s，2XBut)，3.07-3.14(2H，m，CH2)，3.29-3.35(2H，m，CH2)， 3.94(1H，sept，CH)，5.48(1H，s，ΟΗ)，7·22(1Η，t，J=2.8Hz， CH)，7.23(2H，s，Ar-H) 元素分析值（c21h33no3s) 計算值：C，66.45 ; Η，8·76 ; Ν，3·69 ; S，8.45 實際值·· C，66.37 ; Η，9·01 ; Ν，3·67 ; S，8.28 Ο

1)R3NH2 ~2)POC\3 4 製造例 42(R3=CH2CH2CH3) N-正丙基-1，2-異嗟嗤烧基-1，1-二氧化物（4e) 7 -亞颯（12.2g、O.lmol)中，在冰冷攪拌下，添加正丙 胺（5·9g、0.1 mol)。反應進行中所伴隨的内含物固化。在 原本固體生成物中中加入氧氣化磷（1 〇ml)，加熱迴流2小 時後，減壓下去除氧氯化磷，殘餘物加入乙醇（l〇〇ml)。 將不溶物濾出，乙醇層以無水硫酸鈉乾燥。減壓去除溶劑， 而得到無油的目的化合物k。該生成物係與製造例5所得 的標題化合物相同。收量為15.2g(93%)。 製造例 43(R3 = CH2CH2CH3) N-異丙基-1，2-異噻唑烷基-1，1·二氧化物（4e) -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) -裝· 線 475928 Λ7 Β*7 五、發明説明（53 ) 以相同於製造例1的方法，使r -亞颯（12.2g、O.lmol) 中、異丙胺（7.3g、O.lmol)與氯氧化磷（l〇ml)起反應而得 到目的化合物紅。該生成物係與製造例3所得的標題化合 物相同。收量為15.9g (90%)。 本案的新穎化合物是可利用下述的實施例製造，但製 造方法本身或意味並非用來限制本發明。本發明之新穎化 合物的一種是以下述製造方法來加例示說明。

HO

21 30與31的合成方法t CHO 1)溴化烯丙基 ，Κ2γ〇3

CHO 2)仏二氯苯 同樣的方法

(請先閲讀背面之注意事項 ,寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 475928 Λ7 B1 五、發明説明（54

1) MOMa/【Pr2NEt 2) TBSOTf/二甲基1 啶 ^MOMO

TBSO

25 (67%) vs7 1)03/CH2C12-CH30H ^ N-Et 而後 P(OEt), • 2)NaC102 3)CH2N2

CH3OOC MOMO

TBSO

CH3IN-Et t-BuOK 或 NaH Li: CH3OOC 26 (50%)

THF 或 D)MF

iHMDS THF •Mel

MOMO- CH3〇〇C^J3 27a (極性小：赤型） . «3^CH JBSO 丨、N-Et 八 + WMOMO- C3H3OOC^^3 27b (極性大:蘇型〉IH<? %? Cf

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

„ 4N-HC1/二噁烷 27a _► MeOH

ch3oo〇：^3 28 (71%) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝· 、v'口 -線 475928 Λ7 B1 五、發明説明（55 ) DEAD, PPh3

THF

Dibal(H)/CH2Cl2

ISHEt H0H2C’、CH3 3 31 (59%) (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 丨裝· 太

、1T a. 3,5-二烯丙基-4-羥基苯甲醛（23) 將文獻記載方法進行部分改良，而合成標題化合物。 參見 Claisen; Eisleb，justus Liebigs Ann. Chem·，401，108 (1913)。 b_ 2,6-二烯丙基-4-((2-乙基-1，1-二氧-1,2-異噻唑烷-5-基）-(羥甲基）酚（24) 在 23(850ml、4.20mmol)與 2-乙基-1，2-異噻唑基-1,2-二 氧化物（750mg、5.04mmol)之THF(15ML)的溶液中，一邊 保持在-45°C，一邊慢慢滴入LDA(2.0M之TFH溶液） (4.52m卜9.04mmol)。反應液升溫至0°C再繼續攪拌1小時。 在反應液中加入稀鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B*7五、發明説明（56 ) 與飽和食鹽水清洗。以無水硫酸鈉乾燥，再去除溶劑。所 得的殘餘物在矽膠管柱層析法來純化，而得到1.083g非對 映體混合物（73%)。 NMR (CDC13)5 : 1.23-1.28 (3H, m)? 1.75-2.06 (2Η*1/2? m)，2·47-2-61(2Η*1/2, m)，2.95-3.53 (9H，m)，4.79-5.42 (6H， m)，5.90-6.08 (2H，m)，7.02 (2H，s)。 c· 5-((第三丁基-二甲基矽烷基氧基）-(3,3-二烯丙基-4-甲 乳基甲氧基苯基）甲基）-2 -乙基-1，2 -異。塞嗤烧基-1，1-二 氧化物（25) 在冰冷的條件下，將二異丙胺（4.43m卜25.45mmol)與 MOMVl(1.16ml、15.27mmol)依次慢慢地滴入至24 (1.789g、5.09mmol)的二氯甲烷（25ml)溶液。在室溫下攪 拌1小時。在反應液中加入稀鹽酸，並以氣仿萃取。有機 層以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和食鹽水清洗。以無水硫酸鈉 乾燥，再去除溶劑。所得的殘餘物在矽膠管柱層析法來純 化，而得到1.470g中間產物（73%)。該中間產物（805mg、 2.03 6111111〇1)溶解於二氯曱烧（1〇1111)。在冰冷下，加入2,6-二甲基吡啶（0.71m 卜 6.105mmol)與 TBSOTf(0.70nU、3.05 mmol)，繼續攪拌2小時。在反應液中加入稀鹽酸，並以 氯仿萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和食鹽水清 洗。以無水硫酸鈉乾燥，再去除溶劑。所得的殘餘物在矽 膠管柱層析法來純化，而得到960mg之25(92%)。 iHNMR (CDC13)5 : ·0·25(3Η*1/2, s)，-0·23(3Η*1/2, s)， 0.08 (3H*l/2, S)，0·11(3Η*1/2, s)，0·83(9Η*1/2, s)，0·86 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) •裝_ 、11 線 475928 A7 B*7 •Μ... » - . ............. II ί .1 -·- ……------ 五、發明説明（57 ) (9H*l/2，s)，1·20 (3H，t，J=7.2Hz)，1.60-2.54 (2H，m)， 2.91-3·52(9Η，M)，3·58(3Η*1/2, s)，3·59(3Η*1/2, s)，4·80_ 5·12(7Η，m)，5·85·6·04(2Η，m)，7·03(2Η*1/2, S)，7.06 (2Η*1/2, s)。 d. 5-((2 -乙基-1，1-二氧-1，2_異喧嗤烧·5·基）-(第三丁基-二 甲基矽烷基氧基）-甲基）-3-甲氧羰基甲基-2-甲氧基甲氧 基苯）乙酸乙酯（26) 在 25(3.90g、7.65mmol)之二氯甲烷（i〇〇ml)與甲醇（2〇 ml)的溶液中’在-78°C下使之通過臭氧氣體，直至該溶液 變成藍。在該反應液中加入三乙膦（3.941111、23111111〇1)，慢 慢的升溫至室溫。將反應液濃縮，殘餘物中添加丁醇（4〇 ml)、H2O(10ml)、2-甲基-2-丁烷（8.1m卜 76.5mmol)、 NaH2P04(2.31g、15.3ml)，而後在室溫下慢慢地加入NaC102 (3.5g、30.6mmol) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在攪拌一夜後，添加稀鹽酸，以氣仿萃取。以飽和食 鹽水清洗有機層，乾燥濃縮。所得到的殘餘物添加乙酸乙 酯，在冰冷下，添下過量的二重氮甲烷之乙醇溶液。反應 液濃縮後，以石夕膠管柱層析法純化，而得到2.1 87g的26 (50%) ° NMR(CDC13)5 : -0.23(3H*l/2, s)? -0.21 (3H* 1/2? s), 0·09(3Η*1/2, s)，0.12 (3H*l/2, s)，0· 84 (9H*l/2, s)，0· 86 (9H*l/2, s)，1.19 (3H*l/2, J=7.2Hz)，1.34 (3H*l/2, t，J=7.2 Hz)，1.62-2.58 (2H，m)，2.90-3.96 (14H，m)，4·85-5·13(7Η， m)，7·16(2Η*1/2, s)，7·21(2Η*1/2, s)。 ___-60- 本紙張尺度適用巾酬家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~" 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 _______________B7 __________ ____ 五、發明説明（58 ) e· 2(5-((2-乙基-1，1-二氧- l，2-異噻唑烧-5-基）-(第三丁基· 二曱基矽烷基氧基）-甲基）-3-(1-甲氧羰基甲基-l-甲基-乙基）-2-甲氧基甲氧基-苯基）-2-甲基丙酸甲酯（27a與 27b) 、 在NaH(60%在礦物油中，1.26g、31.6mmol)(正己烷清 點）的DMF(5ml)懸浮液中慢慢滴入26(2.54g、7.91mmol)、 Mel(3_95 m卜 63.3mmol)的DMF (25ml)溶液。在室溫下攪 拌一夜，反應液添加稀鹽酸，以乙酸乙萃取。以飽和食鹽 水清洗有機層。以無水硫酸鈉乾燥後，去除溶劑，而得到 3.90g的殘餘物。在該殘物中添加THF(40ml)，在冰冷條件 下，以10分鐘的時間滴入LiHMDS(1.0M在THF)(14.25ml、 14.25mmol)，再攪拌 45 分鐘後，添加有 Mel(3.24ml、51.8 mmol)，升溫至室溫。在室溫下攪拌1小時3〇分鐘後，反 應液添加稀鹽酸，以乙酸乙萃取。以水與飽和食鹽水清洗 有機層。以無水硫酸鈉乾燥後，去除溶劑，殘餘物以石夕膠 管柱層析法純化，而得到2.5g之標題化合物的非對映混合 物（（27a)極性小，l.〇8g、（27b)極性大，i.42g)(48%)。 lU NMR (CDC13)5 (27a) : -0.20 (3H, s)? 0.11(3H, s), 0.88 (9H，s)，1.22 (3H，t，J=7.2Hz)，1·53(6Η，s)，1·55(6Η，s)， 2.44-2.60 (2H，m)，2.92-3.40 (5H，m)，3.49 (3H, s)，3.64 (6H, s), 4.78 (2H, ABq, J=4.5, 6.6Hz), 5.18 (1H, d? J=4.8Hz)5 7·28 (2H, s)。 ^ NMR (CDC13) ά (27b): -0.23 (3H, s), 0.12 (3H? s), 0.82 (9H, s)?1.21(3H, t, J=7.2Hz), 1.53 (6H, s), 1.58 (6H, s), -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公楚）~~ " (請先閱讀背面之注意事項 •裝·

、1T 線 ^/^928 Λ7 一 -1 — —« - „ . — ·— --. 五、發明説明（59 ) ^70-1.89 (2H, m)52.94-3.67 (14H, m)5 4.77(2H, s), 4.80-4·92 (IH，m)，7·23 (2H，s)。 f· 2-(5-((2-乙基_1，1-二氧_l，2-異喧嗤烧-5-基）»經基甲基）_ 3,3-二甲基_2-氧-2,3_二氫-苯並呋喃_7_基）_2-甲基丙酸 甲酯（28) 在27a(416mg、066mmol)的甲醇（6ml)溶液中，在冰冷 下，加入4N_HC1/二噁烷（6ml)，在室溫下持續攪拌2小時。 反應液濃縮後，加水，並以乙酸乙酯萃取。以水與飽和食 鹽水清洗有機層。乾燥濃縮。該殘餘物係以矽膠管柱層析 法純化，而得到207mg的28(71%)。 'H NMR (CDC13)5 : 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 1.49(6H, s), 1.61 (6H，s)，1.97-2.10 (IH，m)，2.46-2.61 (1H，m)，3·02-3·80 (8H， m)，5·49 (IH，brs)，7.17(1H，s)，7·20 (1H，s)。 g· 2-(5-((2-乙基-1，1-二氧-i，2-異噻唑烷-5-基亞甲基）-3,3_ 一甲基-2-氧-2,3 -一氮-苯並吹喃-7-基）2-甲基丙酸甲酉旨 (29) 在冰冷條件下，於28(318 mg，0.724 mmol)與 Ph3P (569 mg，2.17mmol)之THF(5ml)的溶液中慢慢地加入DEAD (〇·171ηι1，1·〇9 mmol)。攪拌1小時後，將該反應液濃縮， 且该殘餘物以石夕膠管柱層析法純化之，而得到183 mg的29 (60%)。mp.i16_120°c (無色粉末）。 NMR (CDC13) δ :1.30 (3H? t? J=7.2Hz), 1.51(6H? s)? 1.63 (6H，s)，3.10-3.22 (4H，m)，3·31 (2H，t，J=6.3Hz)，7.15(1H，d， J=1.8Hz)，7.26-7.29 (2H，m) 〇 _____ -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝-

、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475928 Λ / ____ Β*7 • 〜〜ι_ι_.—— —-—---- _ 五、發明説明（6〇 ) h. 2-(5-((2-乙基-1，1-二氧-l，2-異。塞ti坐烧-5-基亞甲基）_2_經 基· 3，3 --一甲基-2，3 -—風-苯並吹喃-7 -基）-2 •甲基_丙酸 (30) 在 29(10mg、0.0364mmol)的甲醇（2ml)溶液中加入2；^_ K〇H(l .5ml) ’在室溫下置放一夜。反應液添力u稀鹽酸， 以乙酸乙萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，乾燥後去除溶 劑，殘餘物加入二氯甲烷（lml)，冷卻至-78°C，慢慢滴下 DIBAL(0.93M)正己烧（0.3 lml、0· 182mmol)。5 分鐘後， 加入飽和氯化銨溶液使反應停止。再添加稀鹽酸，以乙酸 乙萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，再將之乾燥濃縮。殘 餘物在TLC中沈澱來純化而得到5.9mg之30(32%)。 1HNMR(d6-:_)5:1.23(3H，t，J=7.3Hz)，1.29(6H，bi〇, 1·57 (6H，s)，3·06 (2H，q，J=7.3Hz)，3·19(2Η，td，J=6.5, 2.6 Hz)，3·31 (2H，t，J=6.5Hz)，5.66 (1H，s)，6·71 (1H，br)，7.12 (1H，t，J=2.6Hz)，7.27(IH，d，J=I. 6Hz)，7·34(1Η，d，J=1.6

Hz) 〇 i. 5-(2 -乙基-1，1·二氧-1，2-異喧嗤烧-5-基亞甲基）-7_(2-經 基-1，1-二甲基-乙基）-3,3 -二甲基- 2,3 -二鱼▲-苯拍。矣喃 醇（31) 29(56mg、0.133mmol)的己烷（lml)以及二氣甲烷（imi)的 溶液中，在_78°C下，慢慢滴下DIBAL(0.93M)正己烷 (0.64ml、0.595mmol)。在該條件下進一步持續攪拌1小時， 在反應液中加入稀鹽酸，升溫至室溫，在室溫下攪拌15分 鐘，該生成物以乙酸乙酯萃取，以水、飽和碳酸氫納溶液 -63- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格了210^97公ΐ! 、 (請先閱讀背面之注意事項^^巧本頁} •裝- 線 475928 Λ7 B*7 五、發明説明（61 ) 與飽和食鹽水清洗，乾燥濃縮之。殘餘物以矽膠管柱層析 法純化，而得到30mg之3 1。非晶體之固體。 mp.78-82°C WNMRCde-丙酮）5 : 1.23(3H，t，J=7.3Hz)， 1·26(3Η，brs)，1.34(3H，brs)，1·36 (6H，s)，3·05 (2H，q， J=7.3Hz)，3·19 (2H，m)，3·31 (2H，t，J=6.4Hz)，3·59 (2H，t， J=5.6Hz)，3·76 (2H，m)，5.66 (1H，s)，6.27 (IH，br)，7.11 (1H， t，J=2.7Hz)，7.26 (1H，d，J=l.8Hz); 7.36 (IR，d，J=1.8Hz)。 實施例2 34的合成法 (請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝· 27b 1) LiBH4/MeOH/THF 2) BzCI/py/CH2Cl2 1) 4NHC1·二噁烷/MeOH 2) 觸媒量的p-TsOH/甲苯 H3C CH3TBSO 〇w〇 BzOCH2^^3 32 (39%)

N-Et

、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H3CwCH3 BzOCH2〆 HO〆 BzOCH^,^3 33 (34%) h3c ch3

N-Et 34(量論的）

Dibal(H)/CH2Cl2 H0CH2 ^ HO H0CH，'cS? a.苯甲酸2-(3-(2-苯甲醯基氧基-1，1-二甲基-乙基）-5-(第三 丁基-二甲基-矽烷基氧基）_(2_乙基-1，1-二氧_1，2-異噻唑 烷-5-基）-甲基）-2-甲氧基甲氧基苯基）-2-甲基-丙酯（32) -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475928 Λ7 五、發明説明（62 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在 27b(529mg、OWmmol)的 THF(8ml)的溶液中添加 LiBH4(146mg、6.72mmol)，迴流5小時。在反應液中加 入稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乾燥有機層後，殘餘物以矽 膠管柱層析法純化，而得到3.9mg之31的二醇。141111§該 二醇（0.246mmol)依傳統方法進行苯甲醯基化，而得到 145mg 之 32(二階段為 39%)。 4 NMR (CDC13) 5 : -0.27(3H，s)，〇·1〇 (3H，s)，0·82 (9H，s)， 1.46 (3Η，t，J=7.2Hz)，1.49 (12Η，s)，2.60-3.32 (7Η，m)， 3·64 (3H，s)，4·62 (4H，ABq，J=li，25Hz)，4.81(1H，d，J=9.3 Hz)，4·95 (2H，s)，7.26-7.87 (12H，m) 〇 b· 4-(2-乙基-1，1-二氧-1，2-異嗟唑院-5 —基亞甲基）-2,6-二 (2-苯甲氧基-1，1-二甲基-乙基）酚（33) 在冰冷條件下，在32(45mg、〇.〇575mmol)的甲醇（iml) 溶液中加入4N-HC1/二噁烷（lml)，升溫至室溫，擾拌2小 時。進行先前所載述的處理方式，在殘餘物中添加有苯（lml) 以及催化劑量的p-TsOH，迴流3小時。反應液中加入水， 以乙酸乙醋萃取。該有機層以飽和食鹽水清洗，乾燥與 濃縮，殘餘物在TLC中沈殿，而加以純化，因而得到12mg 的 33(34%) 〇 4 NMR(CDC13)(5 : 1.27(3H，t，J=7.5Hz)，1·54 (12H，s)， 3·02 (2H，td，J=7.2· 2·7Ηζ)，3.14 (2H，q，J=7.5Hz)，3·18 (2H， t，J=7.2Hz)，4·60 (4H，s)，7·24 (1H，t，J=2.7Hz)，7.31 (2H，s)， 7.38-7.93 (l〇H，m) o c· 4-(2-乙基二氧異噻唑烷-5-基亞甲基）-2,6-二 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) I裝- ^^寫太 、11 線 475928 ΑΊ Β1五、發明説明（63 ) (2-羥基-1，1-二甲基-乙基）酚（34) 33(12 mg，0.0198 mmol)二氯甲烷（lml)溶液在-78°C 下 冷卻，慢性地加入DIBAL (0.93M) (0.107 ml，0.099 mmo 1)。5分鐘後，加入稀鹽酸，升溫至室溫，以乙酸乙 酯萃取。該有機層以水與飽和食鹽水清洗，乾燥與濃縮， 殘餘物在TLC中沈澱，而加以純化，因而得到8.1 mg之34 (quant) 〇 1HNMR(d6-:_)5:1.23(3H，t，J=7.3HJz)，1.42(12H，s)， 3.04(2H，q，J=7.5Hz)，3.18 (2H，td，J=6.6, 2.6Hz)，3.31(2H， t，J=6.6Hz)，3·82 (4H，s)，6.99 (IH，brs)，7.08 (IH，t， J=2.6Hz)，7.39 (2H，s)。 實施例3

〇〇 1)03/CH2C12. -%PMB - C^,^Me2S 2) NaCl〇2 3) CH2N2 請 閱 讀 背 面. 注 意 事· 項再· 本 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

- 6 6 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475928 Λ 7 ΙΓ 五、發明説明（64 )

CH FDH3 H1 %9 37a 腦a/二噁烷 -PMB (赤型） MeOH 〇==^m 人一 L"7 (請先閲讀背面之注意事項^本買) -裝- ch3oodc^33 38 (59〇/〇)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a. 化合物38 使用N-(4-甲氧基苯曱基）-1，2·異噻唑烷基-1，1-二氧化 物，而依據28的合成方式，而得到38。 b. 2(5-(2-(4-甲乳基苯甲基）-1，1-二乳-1，2 -異嘆σ坐烧-5-基亞 甲基）-3，3 -二甲基-2 -乳-2，3 -二氮-苯並吹喃-7 -基）-2 -甲基 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 _ 、 ___ 五、發明説明（65 ) 丙酸甲酯（39) 38(125 mg，〇.235mmol)、Ph3P (123mg，0· 47mmol)的 THF(3ml)的溶液在冰冷條件下慢慢地加入DEAD (0· 056 ml，0.3 53mmol)攪拌1小時後，反應液濃縮，並以矽膠管 柱層析法而將殘餘物純化，得到llOmg的38(92%)。 ^NMR (CDC13) 5 :1.26 (3H, t? J=7.2Hz), 1.50 (6H, s), 1.61 (6H，s)，3·02-3·18 (4H，m)，3.71 (3H，s)，3.81 (3H，s)，4.18 (2H，s)，6.87-6.90 (2H，m)，7·14 (1H，d，J=1.8Hz)，7.26-7.33 (4H，m) 0 c. 2(5-(1,1-一^氧-1，2 -異喧嗤烧-5-基亞甲基）-2-經基-3,3 -二 甲基-2,3-·一氮-苯並夫喃-7-基）-2-甲基丙酸（41) 39(63 mg，0· 160 mmol)的甲醇（4ml)溶液中加入 3N-KOH (2ml)，在室溫置放一夜。反應液濃縮後以稀鹽酸來 酸性化，以乙酸乙酯萃取。該有機層以飽和食鹽水清洗， 乾燥去除後，殘餘物加入二氯甲烧（2ml)，冷卻至-78°C， 慢性地滴入DIBAL (η-正己烷0· 93 Μ) (0.85 ml，0·79 mmol)。5分鐘後，加入稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取。該有 機層以飽和食鹽水清洗，乾燥濃縮後，殘餘物在TLC中沈 澱，而加以純化，因而得到38 mg之41(63%)。 4 NMR (d6-乙酮）(5 :1.29 (6H，br)，1.57 (6H，s)，3.24 (2H， td, J=6.7, 2.5Hz), 3. 46 (2H, t, J=7.1Hz)? 5.67 (1H? s), 5.88 (12H，t，J=7.7Hz)，6.53 (1H，br)，7.13 (1H，t，J=2.5Hz)，7.32 (1H，d，J=1.5Hz)，7·38(1Η，d，J=1.5Hz)，10.7 (1H，br)。 實施例4 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) •裝 、一呑 -線· 475928 Λ 7 Β1 五、發明説明（66 ) ΟΗ 51與52的合卜成法

κλπμρι ?Μ0Μ 1)第二 BuU / C02 t-Βυν^Λ^Μθ u t-BUs^A^Me 2)p-TsOH u 42 43 ((量論的）

LiAlH4 Et70

M0MC1

OMOM

LDA/THF

H3C, MOMO MOMO

N-Et l)HCI/McOH 2)p-TsOH/ 甲苯 r (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝·

、1T 線_

CMe3 51 (90%)

叉· £t MsCl//NEt3H3C

N-Et GM63 52 (68%) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a· 3-第三-丁基-2-甲氧基甲氧基-甲苯（43)

NaH(60%的礦物油，4.5g、0.12ml)在己烷（50ml)中清 洗2次，加入THF(75ml)，冷卻到10°C以下。而後慢慢地 滴入2-第三丁基-6-甲基酚42(16.4@、0.1111〇1)的丁1^(6〇1111) 溶液，在該條件下攪拌10分鐘。再滴入MOMCl(9.1m卜 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B1 五、發明説明（67 ) 〇.12mol)，升溫至室溫後，在該反應液中添加有飽和氯化 銨水溶液（200ml)以及乙酸乙酯（200ml)，將有機層分離 出，依次以水（200ml)、l·5N-NaOH(200ml)、水（100ml)與 飽和食鹽水（200ml)清洗，乾燥後去除溶劑，而得到無色 油狀物 20.5g的 43(98.6%)。 b· 7-第三-丁基-2(3H)-苯並呋喃酮（44) 43(3.0 g，14.4 mmol)與 TMEDA (2.6 ml，17.3 mmol)的 丁1^溶液（4〇1111)冷卻在-50°〇下，慢慢地滴入86〇：8111^(在 環己烧中1.3M，13.3 ml、17.3mmol)。反應液一旦升溫至-3〇°C後，就再冷卻至-60°C，而後在反應液中投入乾冰。 反應系統以1小時升溫至室溫，加入與（50ml)與乙酸乙酯 (50ml)，分離出水層，以2N-HC1使之pH為3-4，以乙酸乙 酉旨萃取（100ml)。有以水（50ml)與飽和食鹽水（50ml)清洗 有機層。乾燥後去除溶劑。殘餘物溶解於甲苯（50ml)加入 p-TsOH.H2O(250mg)，加熱迴流15分鐘。反應液在室溫下 回溫，加入稀碳酸氫鈉溶液（60ml)中，分離出有機層，以 飽和食鹽水清。乾燥後，去除溶劑，殘餘物以矽膠管柱層 析法來純化，而得到l.〇2g之44(37%)。β NMR (CDC13) 5 ·· 1·40 (9Η，s，tgu)，3· 71 (2Η，s，CH2)，7·02-7·27 (3Η，m， 3XAr-H)。 c. 7-第三·丁基-3,3-二甲基-2(3H)_苯並吱喃酮（45) 44 (3 00 mg，1.577mmol)、CH3I(19 ml，4·73 mmol)與18-夕夕予々 > -6(104 mg，〇.39mmol)的 THF溶液（20 ml)在-50 °C下冷卻，慢慢投入t-BuOK (3 89 mg，3.47mg，攪拌1小 70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐Ί " ' (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝- 訂 -線 475928 • Λ 7 Β*7 五、發明説明（68 ) 時，若升溫至室溫，再攪拌1小時，將飽和氯化銨水溶液 (30ml)加入反應液中，以乙酸乙酯萃取（30ml)。有以水（30ml) 與飽和食鹽水（30ml)清洗有機層。乾燥後去除溶劑。殘餘 物以矽膠管柱層析法來純化，而得到241 mg之45(70%) lR NMR (CDC13) δ ： 1.41 (9Η, s? tBu), 1. 50 (6H, s, 2XCH3), 7·03-7·26(3Η，m，3XAr-H)。 d· 2-第三-丁基-6-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）酚（46) 45(235 mg，1.077mmol)的乙醇溶液（5 ml)，在冰冷擾 拌下，滴入LiAlH4(49 mg，1.29mmol)的懸浮液中，再以乙 醇（5ml)清點，升溫至室溫，攪拌45分鐘。在反應液中加 入乙酸乙S旨（1 m)，加入3ml之水：飽和氯化銨水溶液=1:1 的溶液，攪拌30分鐘中。所生成的泥漿以矽藻土過濾去除， 將濾液濃縮，而得到263mg(quant) NMR (CDCI3) δ : 1· 42 (9Η，s，tBu)，1.44 (6Η，s， 2XCH3)，3·81 (2H，s，CH2)，6.75-7.23 (3H，m，3XAr_H)， 9.20(1H，brs，酚性-OH)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 e · 4 - >臭-2 _苐二-丁基-6 - (2 -經基-1，1 -二甲基乙基）紛（4 7 ) 於冰冷攪拌下，在46 (1.297 g，5.83 mmol)的二氯化 碳溶液（20ml)中一次投入Py-HBr (1.86 g，5.83mmol)，攪 拌3 0分鐘。在反應液中加入水，分離出有機層，再以水（3 0ml) 清洗，乾燥後去除溶劑，殘餘物以矽膠管柱層析法純化， 而得到 1.346g之47(76%)。 lU NMR (CDCI3) δ : 1.39 (9Η, s, tBu)5 1.41 (6H, s5 2xCH3), 3·79 (2H，s，CH2)，7·20 (IH，d，J=2.4Hz，Ar-H)，7·27 (1H，d， -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 475928 A7 B7 ____ 五、發明説明（69 ) J=2.4Hz，Ar-H)，9.45 (IH，br s，酚性-OH)。 f· 4 -漠·2 -第三-丁基- 6-(2 -甲氧基甲氧基-1，1-二甲基乙基） 苯基甲氧基甲酯（48) 由 47(1.264 g，4.20 mmol)、MOMC1 (0.96 ml, 12.6 mmol) 與 NaH(402 mg，10.5 mmol)，得到 930 mg之48 (56.9%)。 lU NMR (CDC13)5 :1.41 (9H, s, tBu), 1.42 (6H, s, 2XCH3), 3.31，3.63 (各個 3H，s，CH3)，3· 79 (2H，s，CH2)，4.59, 4.89 (各個 2H，s，CH2)，7.36 (1H，d，J=2.8Hz，Ar-H)，7·38 (IH，d， J=2.8Hz, Ar-H) 〇 g· 3-第三-丁基-4-甲氧基甲氧基-5-(2-甲氧基甲氧基-1，1-二甲基乙基）苯甲醛（49) 48 (925 mg，2.38 mmol)的 THF溶液（20 ml)冷卻在-50 °(：下，一邊保持在-40°C下一邊滴下t-BuLi(戊烷中1.7M， 3.08 ml，5.24 mmol)，滴完後，再於該溫度下攪拌，並投 入DMF (0.12 ml)的THF(5 ml)。慢慢地升溫至室溫，在反 應液中加入飽和食鹽水（50ml)，以乙酸乙酯萃取，有機 層以飽和食鹽水清洗，乾燥後，去除溶劑，殘餘物以石夕膠 管柱層析法純化，而得到669mg之49(83.1%)。 H NMR (CDC13) δ : 1.47 (9Η, s, tBu), 1.48 (6H, s, 2XCH3) 3.29, 3.66 (各個 3H，s，CH3)，3.84 (2H，s，CH2)，4.60, 4.95 (各個 2H，s，CH2)，7.81 (1H，d，J=2.2Hz，Ar-H)，7.84 (ih d J=2.2Hz，Ar-H)，9.92 (1H，s，CHO)。-h· (E)-2-乙基-5·[3-第三·丁基-4-羥基-5-(2-羥基二甲 基乙基）苯亞甲基]-1，2-異噻唑烷基-i，i-二氧化物（51) _____72· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AAmM 210X297^§1 …··- (讀先閱讀背面之注意事項再 本頁) -裝

、1T 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 475928 A7 _________ H7 五、發明説明（7〇 ) 利用49(660mg、1.95mmol)與N-乙基-1，2-異噻唑烷基-込1-二氧化物（3〇5.5mg、2.05mmol)，而得到呈無色油狀物 的868mg醇醛加成物50(91.3%)。該加成物50(790mg、 1.62mmol)的甲醇溶液（6ml)中，加入10N-HCl/MeOH(2ml)，在室溫下30分鐘、50°C下攪拌30分鐘。， 反應液回溫至室溫’加入飽和碳酸氫鈉溶液（5〇)，以乙酸 乙酯（50ml)萃取。有機層以食鹽水清洗，乾燥後去除溶 劑。所得到的殘餘物溶解於甲苯（35ml)中，加入 TsOH.H2〇(50mg)，加熱迴流10分鐘。反應液回溫至室溫， 以少量的矽膠來吸附，以乙酸乙曾溶析出。去除溶劑所得 到的殘餘物以管柱層析法純化，而得到無色結晶之556mg

的 51(90%) 〇 mp. l52-155〇C IR (KBr) cm ! : 3411，3140, 2965, 1642, 1594, 1436, 1291， 1266, 1143. 4 NMR (CDC13) 5 : 1 28 (3H，t，J=7.2Hz，CH3)，1.41 (9H， s，tBu)，1.43 (6H，s，2XCH3)，2·95 (1H，t，J=3.8Hz，醇性. OH)，3.07-3.33 (6H，2XCH2, CH2)，3·81 (2H，d，j=3 8Hz， CH2)，7.17 (1H，d，J=2.0Hz，Ar-H)，7·23(1Η，t，J=2.0Hz，乙 烯基-H)，7. 28 (1H，d，J=2.8Hz，Ar-H)，9· 92 (1H，s，紛_ OH)。 元素分析值（c2Gh31no4s) 計算值：C，62.96 ; H，8.19 ; N，3·67 ; s，8.40 實際值：C，62. 86 ; H，8·19 ; N，3·70 ; S，8.30 ____73_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 210X2&F厂一 ~….’ . ---~~_^ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) —裝' •^一^ 本 、-口 475928 A7 _ ______ ——_ B 7 五、發明説明（71 ) 1· (E)-5-(7-第三-丁基_3,3-二甲基-2,3_二氫苯並呋喃_5_基 伸甲基）·2-乙基-i，2-異噻唑烷基]，；[•二氧化物（52) 51 (125 mg，0.328 mol)、MsC1 (30 // 1，〇.394mol)、三 乙胺（114/zl，〇· 82mmol)與二氯甲烷（i〇mi)的混合溶液在 冰冷下擾拌30分鐘，將飽和食鹽水（3〇ml)加入該反應液 中’以二氯曱烷（3〇mi)萃取之。分離出有機層，乾丨燥後， 去除溶劑’殘餘物以矽膠管柱層析法來純化，而得到81mg 之 52(68.1%)。mp. 1〇4-1〇6。〇：。 IR (KBi:) cm1 : 3436, 2963, 2871，1642，1602，1453, 1288, 1151 〇 !H NMR (CDC13)5 :1.29 (3H, t? J=7.2Hz5 CH3)5 1.33(6H? s? 2XCH3)，1·35(9Η，s，tBu)，3.06-3.33 (6H，m，2XCH2, CH2)， 4.28 (2H，s，CH2)，7· 01 (IH，d，J=1.6Hz，Ar-H)，7.15(1H，d， J=1.6Hz，Ar-H)，7· 25 (1H，t，J=2· 4Hz，乙烯基-H). 元素分析值（c2Qh29no3s) 計算值：C，66·08; H，8.04; N，3.85; S，8.82 實際值：C，66.14: H，8.07; N，3.82; S，8·74 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述製造例15製得的本發明化合物（Ia)在活體内測試 其作為抗風溼劑、噬骨細胞形成抑制劑、一氧化氮生成抑 制劑以及轉形因子NF & B抑制劑的有用性。 實施例5 抗風溼作用 ①細胞激素生成的抑制活性 ---—— ** 74 - 本紙張尺度適财_家—（CNS ) ---------------------------- 經漓部中央標準局貝工消費合作社印製 475928 A7 ___________ — B7 五、發明説明（72 ) 細胞激素係與破壞關節組織之蛋白酶、膠原酶與接合 因子的生成有關。因此，抑制細胞激素生成可抑制關節組 織的破壞。在此使用為細胞激素之一種的IL_6，利用以下 方法來測定細胞激素生成的抑制活性。 【方法】 調製人周圍血液中嗜中性球餾分，在添加LPS(脂多 酶類）10/zg/ml與化合物（ia)後，反應16-18小時，以RIA(免 放射性免疫分析法）測定IL-6。 【結果】 化合物（la)對嗜中性球之IL-6的生成具有ic5()為20 // Μ 之抑制效果，又，RA(慢性關節風溼病）患者的滑膜細胞 之IL-6生成具有1C5。為10//Μ之抑制效果，任何一者皆較 比較劑台寧達普為強（表1 )。 表1 IL-6生成的抑制活性 化合物 IC50(从 Μ) 嗜中性球 RA患者滑膜細胞 化合物 20 10 台寧達普 50 >50 抗炎吲嘌酸 nd >50 nd:未測定 ②大鼠•佐劑關節炎抑制作用 使用在抗風溼劑的活體内之評估上廣用的大鼠•佐劑 關節炎模式，來檢討之。乳酪分支桿菌之加熱死菌（Difco 公司製）懸浮於礦物油中，其1〇/0溶液0 05ml注射至左後腿 _ -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4mtf ( 210x797^^Γ)一^一 …… (謂先閱讀背面之注意事項再^Γ本頁) •裝· 、-口 475928 A7 B7 五、發明説明（73 的腳指内，而製作出關節炎模式。 (1)對於關節腫脹的抑制作用 【方法】 使用具有關節炎的模式，在佐劑注射之次日至第22日 之間，投予化合物（Ia)，每二日測定關節腫脹，來評估其 預防效果。另-方面，在佐劑注射15日後開始至第Μ日為 止投藥以該化合物（Ia)，同樣地測定沒有注射的關節腫 脹，來評估該治療效果。預防治療效果同時皆評估有3〇% 抑制量（ED3Q)。 【結果】 其結果為，佐劑注射足與未注射足每二日注射之後肢 體積變化圖形係顯示於第1圖中。化合物Ia)同時對注射 足與未注射足具有抑制關節腫脹的作用，特別是注射足， 在0.3mg/kg/日以上的具有用量依賴性，同時顯示出顯著 的預防效果。另一方面，治療效果在〇 3mg/kg/a以上的 具有用量依賴性，且被認為顯著的抑制效果。 表不係顯不化合物（la)與比較劑之預防與治療效果的 ED30 值 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 表2 化合物 ED3G(mg/kg/ 曰） 治療效果 (95%信賴限界） 治療效果_ 化合物（I’a) 台寧達普（Tenidap) 環孢子素A 比西胺 0.88(0.52-〇iy~ 0.98(0.52-1.56) 2.40(1.90-3.00) >50 2.6(1.3-6.4) 4.9(2.4-23.0) 4.7(1.9-7.6) >50 -76- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規彳Μ 21 Ox 297公餘） 475928 A7 B7 五、發明説明（74 ) (ii) 對於關節破壞的抑制作用 【方法】 上述實驗所使用的關節炎之大鼠左右後肢，利用軟 射線照射而照像攝影，而檢討X線所見之關節骨破壞的作 用。該作用之判定係被數值化成四階段（0 :正常、i ••輕 度的關節與骨破壞、2 :中等度的關節與骨破壞與軟骨新 生、3 :強的關節與骨破壞），相對於載劑群，該藥物投藥 群的有效性係以Wilcoxon U-測試來測定之（第2圖）。 【結果】 化合物la)顯示出在注射足上在3mg/kg/日以上，具有 劑量依賴性，而在未注射足上1 mg/kg/日以上，具有劑量 依賴性，且具有顯著的抑制關節破壞作用。相較於比較劑 台寧達普的效果，其在注射足上具有相同程度，而在非注 射足上則在3mg/kg/日下具有顯著的抑制效果，是比化合 物（la)為弱。再者，環孢子素a對注射足與非注射足皆在 1 〇 mg/kg/曰下具有顯著的抑制效果（第3圖）。 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 (iii) 對於關節組織中IL-6位準的抑制作用 【方法】 製作出不同於上述實驗的佐劑關節炎模式，在佐劑注 射的第二天至第18天之間，口服投藥以化合物，在麻醉下 切斷/主射足，剝離表面，而使之在液態氮中凍結，利用粉 碎裝置來粉碎關節部位，一定量經粉碎的樣品，加入放冷 77 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 八4規拮（210/ 297公齡） A7 H7 五、發明説明（75 ) 的PBS 3ml ’使用均質器在冰冷下均質化。再將之在代 j3〇〇〇rmP下離心，取上清液，使之通過0.45/zm的過濾 器而製知忒料。使用96孔平盤，使該試料與MH6〇 bsf 、、、田胞（源自於小鼠之IL-6需求株）在一定條件下反應，測定 540與690nm一波長的吸光度。利用由重組型人類il_6製 得的標準曲線，而計算出樣品中之IL_6位準。實驗結果係 以7例的平均值±標準誤差表示，顯著差異性係以Du_tt t-測試來檢定（##ρ<0·01:對正常群，**<〇 〇1 :對載劑群）。 【結果】 佐劑關節炎大鼠（veh.)之關節組織中的仏_6位準係為 44.2//g/g組織，比正常大鼠（n〇r )顯著地上升。本案化合 物，對該病態動物關節組織中的比_6位準之上升作用，在 3mg/kg/日以上的投藥量下係有劑量依賴的關性，且有顯 示的抑制作用。台寧達普與比西胺（Buc)在1〇mg/kg/日下， 展現出顯著的抑制作用，其效力是與化合物（Ia)者是差不 多程度的。環孢子素A(CsA)在1〇mg/kg/日下，幾乎完全 抑制（第4圖）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ③自然發病之關節炎動物模式NZB/KN小鼠之骨破壞抑制 用作 【方法】 具有免疫異常，且具有類似於人類RA病態之自然發 病雄性NZB/KN小鼠，出生後2個月大，每天反覆經口投 藥1次（每週5次）達六個月。達6個月大（一部分8個月大）的 小鼠在麻醉下，使用軟孓射線發射裝置（〇M_55、才$、、 78- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A7 A7 五 經濟部中央標攀局員工消費合作社印製 '發明説明（76 )，在-定的條件下進行全身照像。該等軟义·射線照片， 依據中村等人（Arthritis Rheum·，34, Hi79 的方 法，计算全身骨與關節有無損害，以及損害部位與該等動 物之骨損害數目。實驗結果以平均值土標準誤差表示，顯 著差異性係以Dunnett t-測試來檢定（*p<〇〇5 , **<〇 〇1 : 對載劑群）。 【結果】 化合物（la)在投藥i〇mg/kg/日以上，可顯著地改善骨· 關節病變。比較劑台寧達普與環孢子素A(CsA)分別投藥 以3〇mg/kg/日，其結果為環孢子素a具有顯著的抑制作 用，而台辛達普則無效。另一方面，抗炎吲嘌酸投藥 日，不被認為具有抑制作用，反而顯示出顯著地促進骨破 壞作用（第5圖）。 ④MRL/1小敗血清澱粉樣蛋白（gerum pr〇tein: SAP) 使用已知具有類似於人類RA病態之自然發病的狼瘡 小鼠的MRL/1雄性小鼠，化合物（Ia)每週5次（脫氫可體松 2次）反覆經口投藥13週。最終投藥後，麻醉下取血，該 等血清作為SAP測定用的樣品。SAP係作為關節炎的標記 物。96孔的平盤上，塗覆有免抗小鼠sap血清，而後添加 測的血清’培育2小時，而後添加山羊抗小鼠SAP血液， 再添加鹼性麟酸酶標示的免子抗山羊IgG抗體，最後添加 基質而使之呈色，在40 5nm下測定0D值。實驗結果以平 均值士標準誤差表示，顯著差異性係以Dunnett t_測試來 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2^>i )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475928 A7 -----—_ Η 7 五、發明説明（77 ) —~——-一一......................— 檢定（*ρ<0·05，**<〇·〇1 :對載劑群）。 【結果】 化合物（Ia)2-50mg/kg/日的投藥群顯示出具有劑量依 賴性的抑制傾向。在5〇mg/kg/日下具有顯著差異性。比較 劑北札瑞（lob)與脫氫可體松在（pred )在1〇mg/kg/曰下具有 顯著的抑制作用，台寧達普（Ten)1〇nig/kg/曰、抗炎吲嘌 酸（ind·) lmg/kg/日以及比西胺（buc.)10、25 mg/kg/日的投 藥群在抑制傾向上不被認為具有顯著的異差性（第6圖）。 實施例6 噬骨細胞形成抑制作用 小鼠骨髓細心中之嗤骨細胞增殖抑制活性 【方法】 小鼠骨髓細胞培養品系，利用添加；[L-1冷而誘導噬骨 細胞的增殖，已知該作用是經由C〇x_2的誘導而生成Pge2 所造成的。為評估本發明化合物對該作用的抑制作用，取 ddY系雄性小鼠骨髓細胞，以lxlO6個/孔在48孔平盤上培 養。2.5ng/ml的人類IL-1/3與各濃度之化合物添加至含有 10%胎牛血清的α -MEM培養基中，培養6天。培養上清 液中的PEG2濃度係利用RIA套組來測定。另一方面，固定 附著於平盤上的細胞，而進行為噬骨細胞標記酵素之耐酒 石酸的酸性磷酸酶（TRAP)活性染色。各孔之多核 (N>3)TRAP陽性反應的細胞作為噬骨細胞，來計算。 【結果】 化合物添加至上述細胞株，來評估其對IL_丨沒刺激生 -80- 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS ) ▲¥—( ‘ 一 —---*--- (請先閱讀背而之注意事項再一^馬本頁) I裝· 太 、-口 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 475928 Α7 「一_ _______ Β7 五、發明説明（78 ) 成之PGE2與噬骨細胞的增殖方面的抑制活性，其結果以 1(^〇來表不（表3 )。化合物（la)相較於台寧達普與抗炎吲嘌 酸，具有更強的抑制作用，該活性係比為(：：〇}^2選擇性抑 制劑N-[2-(環己基氧基）-4-硝基苯]-甲基續醯胺為強。 表3 喧骨細胞增殖與PGE2生成的抑制活性 IC50/Z Μ 化合物 噬骨細胞形成的抑 PGE2生成的抑制作 制作用 用 化合物（I’a) 0.0013 0.00021 台寧達普 0.063 0.0017 抗炎吲嘌酸 0.032 0.0064 N-[2-(環己基氧 0.024 0.0042 基）_4_硝基苯]-曱 基磺醯胺 實施例7 一氧化氮生成抑制作用 ①對源自於活化的巨嗤細胞（Μ p )之NO生成的抑制活性 【方法】 BALB/c雄性小鼠，腹腔投藥以2ml的硫代乙醇酸，4 日後採取經誘導活化的Mp，作為NO生成細胞。調製成106 個/ml以2x105個/100//1/孔置於該96孔平盤中，而後添加 100// 1的化合物（la)與 LPS(脂多醣）1 // g/ml，在 5%C02、37 °C下培養24小時。培養後的上清液75μ1與Griess試劑75/z 1起反應，上清液的NO，係以換算成Ν02·之亞硝酸鈉，來 測定。 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規^ ( 210X297公殓） (請先閲讀背面之注意事項再UPb本頁) •裝- 、-口 ♦ 7厶〇 7厶〇 Μ R7 、發明説明（79 【結果】

在刖述的評估中，化合物（la)在0.8-12.5Mm下對NO 生成具有濃度依賴性的抑制作用。化合物（Ia)對No生成 的抑制活性’是比比較劑台寧達普以及抗炎吲嘌酸為強（表 4)〇 表4 噬細胞（Mp )之NO生成的抑制活性 細胞） - 培養基+LPS <0.1 28.3+2.29 Mm 0.8 化合物（I’a) 台寧達普 抗炎吲嘌酸 27·3±0·94 31·5 士 1.05 29.5士 0.68 3.1 12.5 50 50 12.3=1=2.50 33.1 士 0.75 27.9 士 1.91 <1·〇*** 36.2 士 0.91* 23.9 士 2.49** <10*** <1.0*** 19.7 士 0.96** 3.3 土 1.99*** 14.9 士 3.02** 3.1 士 2.41 *** IC50(/Z Μ) 3.0 75.0 60.0 實驗結果係以平均值土標準誤差表示之。*p<〇 〇5、 *<0·01、***<〇 〇〇l:Student t·測試 ②對血液中NO位準的抑制作用 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 以相同於前述的方法製作出佐劑關節炎模式，在佐劑 注射前開始28天期間經口投藥化合物，在麻醉下取血，收 集血清，超離心之，經界限過濾，作為Ν〇χ(亞硝酸鹽+硝 酸鹽）測定用的樣品。血清中的Ν〇χ利用經改良之如叫吸 光光度法，而測定55〇nm的吸光度，來進行定量[Tracey， W.R·，Tse，J·，與 Carter，G·，1995,】pharmac〇i Εχρκ 272’ 1011-1015]。實驗結果係以平均值土標準誤差表示， 顯著差異性係以Dunnett卜測試來檢定（##ρ<〇 〇ι :對正 -82. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 2Wx7gy^\ ^/^928 Μ —______ 一 Η7 五、發明説明（80 ) — —^ 群；*ρ<0·05，**<0.01 ··對載劑群）。 【結果】 佐劑投藥28天後，在關節炎完成期中之血清Ν〇χ位準 係為正常時期的約3倍。相對於該病態動物血中的1^〇乂上 升’投藥以3mg/kg/日量以上者係顯示出劑量依賴關以及 顯著的抑制作用。比較劑台寧達普在l0mg/kg/日下被認為 具有顯著差異性，而30mg/kg/日下被認為有抑制傾向。其 相較於化合物（la)，具有較弱的抑制作用。抗炎吲深酸（Ind ) 在l〇mg/kg/日下，而地塞米松（Dex·)在0.3mg/kg/日下顯示 出顯著的抑制作用（第7圖）。 實施例8 轉錄因子NF & B抑制活性 轉錄因子NF&B抑制活性 【方法】 在蟲螢光酶基因的上游接合一帶有二個結合部 位的HIV-l(AIDS)病毒啟動子LTR，而建構一重組型質體 (Pgv-B · HIV-1LTR)，純化該DNA。該等質體DNA係以電 洞方式送入人類T-細胞白血病株jurkat細胞中，培養48小 時後，添加植物凝集素（0·5%)、佛波醇酯（12-〇-四_癸醯基 佛波醇-13-乙酸酯，25ng/ml)與各濃度的化合物，處理2 小時後，回收細胞，測定細胞萃取物中的蟲螢光酶活性。 【結果】 化合物（la)在5-50/z Μ對蟲螢光酶活性具有濃度依賴 性的抑制作用（表5，實驗-1)。比較劑台寧達普在2〇-5〇μ -83- I紙張尺度適财關 $ 辟（ -- —-- (讀先閲讀背面之注意事項存本頁

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 475928 A7 B7 五、發明説明（81 Μ下、羅北札瑞在500 // Μ下分別對蟲螢光酶活性具有抑 制作用，但該等抑制效力係比化合物（Ia)為低，而比西 胺即便在500 /zM下亦未顯示出抑制活性（表5 '實驗一、 實驗-2)。 表5 轉錄因子NF ^ B抑制活性 貫驗-1蟲螢光酶活性％ Mm N 實驗-2蟲螢光酶活性％ Mm N 對照 2 26.9土1.5 TPA-HPA 4 100.0±2.5 對照 2 44.1 ±9.4 _2 100.0土4.6 化合物(I’a) 5 4 82.2±8.3 10 4 79.6±5.4 20 4 54.6±4.3 50 4 53.5士 5.9 化合物(I’a) 20 2 86·4±1·9 5〇 1 75.1 __ 100 2 61.1+3.9 羅北札瑞 20 2 112.6±1.9 100 2 100.6±2.7 ___ 500 2 70.6+4.9 台寧達普 5 4 94.0±14.0 10 4 94.4±7.2 3 3 75.6±19.1 50 4 69.3±17.1 比西胺 20 1 96.0 !〇〇 2 96.1 ±6.2 _____ 2 101·2±0.8 示之 實施例9 製劑例 1) 顆粒劑 本發明化合物 20mg 乳糖 250mg 玉米澱粉 115mg 羥基丙基纖維素 115mg 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 各述各原料係以習知方式利用溼式法來製得顆粒劑 發明效果 84· 一紙 本 張尺度適用中國國家標準（CNS ) /λ4ϋ (210X297公餘 外 0928

本發明化合物，除了顯示出對關節炎動物模式的關節 月破壞具有抑制作用外，亦具有抑制IL-6與血清類澱粉之 類的急性期蛋白的生成的作用。因此，本發明化合物在作 為預防以及治療慢性關節風溼病之抗風溼劑上是有用的。 再者’由於本發明化合物，具有抑制小鼠骨髓細胞中 之噬骨細胞增殖作用，因此，本發明化合物在使用作為慢 性關節風溼病、變形性關節炎以及骨疏鬆病之類的骨代謝 異常疾病的預防以及/或治療劑上是有用的。 由本發明化合物對由受發炎刺激造成之NO生成以及 發炎病態下的NO生成具有抑制作用，可使用慢性關節風 澄病或變形性關節炎的預防以及治療劑是有用的。利用其 具有抑制NO生成的活性，本發明化合物可使用動脈粥樣 硬化、局部缺血性心•腦疾病、阿茲海默氏症、糖尿病、 内毒素休克、敗血病、潰瘍性大腸炎等的預防以及/或治 療劑。 裝-- (誚先閲讀背面之注意事項再本頁) 、11 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 再者’本發明化合物顯示出對源自於人類之轉錄因子 NFkB的抑制活性，可用於預防以及/或治療慢性關節風溼 病。利用其具有轉錄因子NF/cb的抑制活性，本發明化合 物可用於諸於全身性紅斑性狼瘡、貝切特氏病、潰瘍性大 腸炎、動脈粥樣硬化病、内毒素休克、敗血病、細胞巨化 病毒、腺病毒性感冒、愛滋病等方面有用。 線 Ψ I_________ - 85 - 本紙張尺度適财_幻縳（C叫6--

Claims (1)

1. 475928

   I 年“>曰 六 申請專利範圍 第一 利再 ^ 1 々告本 t 修正曰期·· 90年08月 溼病之醫藥έ .. 桌組合物，其包含作為活性成份之具 有下列通式的化合物或i犖與 ，、桌予上可接受的鹽類或其水 合物：

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為第二 丁基；R3 為盡 r ^ Μι -V Λ CT7 /- 勺虱Cl-4烷基或4-甲氧基苯曱基]。 2 ·如申請專利範圍第1 Jg > γ田.益& >砂_ 矛丄貝之抗風屋病之醫樂組合物，其中 該具通式（I)的化合物之Ri與R2皆為第三丁基，而r3 係為Cm烷基，且R4係為羥基。 3 · —種噬月細胞开》成抑制之醫藥組合物，其包含作為活性 成份之具有下列通式的化合物或其藥學上可接受的鹽 類或其水合物：

   [式中’ R1及R4係，Ri第三丁基，且R4為羥基；R2為第 三丁基；R3為氫、C】·4烷基或4-甲氧基苯甲基]。 4.如申請專利範圍第3項之噬骨細胞形成抑制之組 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •86- 475928 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 合物，其中該具通式（I)的化合物之R1與R2皆為第三丁 基，而R3係為Cm烷基，且R4係為羥基。 5· —種一氧化氮生成抑制之醫藥組合物，其包含作為活性 成份之具有下列通式的化合物或其藥學上可接受的_ 類或其水合物：

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，R1及R4係，R1第三丁基，且R4為羥基；R2為第 二丁基；R3為氫、CN4烧基或4-曱氧基苯甲基]。 6 ·如申请專利範圍第5項之一氧化氮生成抑制之醫藥組 合物，其中該具通式（I)的化合物之R1與R2皆為第三丁 基，而R3係為Cw烷基，且R4係為羥基。 7· —種轉形因子NF/cB抑制之醫藥組合物，其包含作為活 性成份之具有下列通式的化合物或其藥學上可接受的 鹽類或其水合物：

   [式中，R1及R4係，R1第三丁基，且R4為羥基；R2為第 三丁基；R3為氫、CN4烷基或心甲氧基苯甲基]。 8.如申請專利範圍第7項之轉形因子NF« B抑制之醫藥 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -87- 475928 A8 B8 C8 D8 ---- ------ 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 組合物，其中該具通式⑴的化合物之R1與R2皆為第三 丁基，而R3係為Cm烷基，且R4係為羥基。 9. 一種具有下列通式的化合物或其藥學上可接受的鹽类員 或其水合物：

   [式中，R1’及R4·為，R1·為羥基C!-4烷基或羧基α ^ 基，且R4’為羥基；R2,為氫、Cw烷基、Cw烷氧基、瘦 基C!-4烷基或羧基Cw烷基；R3·為氫、C!-4烷基或甲 氧基苯曱基]。 10.如申請專利範圍第9項之化合物，其中Ri’與r4 一同形 成-CR5R6 - (CH2)m — 〇 -或-CR5R6 — (CH2)p CH(OH) - 〇—(其中，m為1至3之整數;p為ο至2之 整數；R5及R6則各自獨立表示CH3)。 11·如申請專利範圍第9項之化合物，其中R1’為1，1_二甲 基-2-經基乙基或丨，^二曱基_2•羧基乙基，且R4,為羥基。 12·如申請專利範圍第9項之化合物，其中R1，與R4·—同形 成 - C(CH3)2 - CH2 - 0 -或-C(CH3)2 - CH(OH) -ο - 〇 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -88 -