TW475896B - A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione for the treatment of nephropathy, hypertensive nephrosclerosis and proteinuria - Google Patents

A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione for the treatment of nephropathy, hypertensive nephrosclerosis and proteinuria Download PDF

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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475896 A7 B7 五、發明説明（） 本發明相關於治療腎臟疾病的新方法。 歐洲專利申請案，么、告编號：0306228, 0008203， 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734，0508740 ;國際專利申請案，公告編 號92/18501, 93/02079, 93/22445與美國專利編號 έ 5104888等，揭示某些的II塞唑垸二酮衍生物具有降血糖的 及降血脂之活性❶這些專利申請案中所揭示的此種β塞咬燒 二酮衍生物，爲通常被歸之爲"胰島素敏感劑"之降血糖試 劑，因此這些化合物在此被稱之爲Ί塞唑烷二酮胰島素敏 感劑"。 夯一系列被認爲具胰島素敏感劑活性之化合物乃是揭示 於國際專利申請案，公告編號爲W0 93/21166與WO 94/ 01420中之典型化合物。本案稱這類化合物爲"非環狀胰島 素敏感劑"。其他的非環狀胰島素敏感劑的例子爲揭示於 美國專利編號5232945及國際專利申請案，公告編號爲ff〇 92/03425與WO 91/19702中者。 其他的胰島素敏感劑有如揭示於歐洲專利申請案，公告 编號0533933，日本專利申請案編號05271204與美國際專 利編號5264451中者。 目前我們發現，具胰島素敏感劑活性的化合物可以防止 腎水腫及蛋白尿，有如蛋白素尿，故其有用於供治療及/ 或預防腎病的潛力，尤其是由第I型糖尿病發展得 來者，包括糖尿性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎變 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------41^ 衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 475896 A 7 ______B7 五、發明説明（） 病的癥候簇、高血壓性腎硬化及末期腎病。胰島素敏感劑 對腎性病變的預防作用，可由胰島素敏感劑可被用以防止 、回復、穩定化或延緩微蛋白素尿發展成蛋白尿而證明， 而微蛋白素尿係腎性病變的前兆，特别是當病人有前-糖 展病跋島素抗性瘋候’或爲疾候X時。 因此、本發明提供一種供治療及/或預期腎病（包括 糖尿性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎變病的癥 候簇、高血壓性腎硬化及末期腎病、與微蛋白素尿）之方 法，方法爲對有需要的人類或其他哺乳動物投用有效的、 無毒性量的胰島素敏感劑。 指明的胰島素敏感劑包括噻唑垸二酮胰島素敏感劑。 指明的胰島素敏感劑包括非環狀胰島素敏感劑。 其中一群較佳的胰島素敏感劑爲揭示於EP0306228與W0 94/05659中者❶故本發明較佳的觀點爲提供一種方法以治 療及/或預防腎病’包括糖尿性贤病、贤小球腎炎、皆 小球硬化、賢變病的癥候蕊、高血壓性腎硬化及末期 腎病、與微蛋白素尿，方法爲對有需要的人類或其他哺乳 動物投用有效的、無毒性量的式（I )化合物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ?1 f f A1 一N —(CH2)n—O-^A^-CH —C-^f°
S NH
T 〇 (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公羡) 475896 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（） 或施用其互變異構物及/或其察理可接受的鹽，及/或其 藥理可接受的溶劑化物，化學式中的 A1代表經取代或未經取代的芳族雜環基； R1代奉氫原子、燒基、链基、芳炫秦’其中的芳基部 位可經咚代或不經取代，或爲經取代或不經取代之芳基； R2與R3各代表氫原子，或R2與R3 —起代表一個鍵結 f A2代表具有總共達五個取代基之苯環；及 η代表2至6之整數。 式（I )化合物的適當芳族雜環基包括經取代或不經取代 的，單環或稠合的芳族雜環基，其於各環中可帶有達4個 選自氧，硫或氮之雜原子。 式（I )化合物之較佳芳族雜環基包括經取代或未經取代 的，具5至7個環原子，較好爲具5或6個環原子的單環 芳族雜環基。 明確地説，式（I )化合物之芳族雜環基包括1, 2或3個 雜原子，特别是1或2個選自氧、硫或氮者。 Α1若代表5-元芳族雜環時，適當者包括β塞唑基與冤唑 基’尤其是噁唑基。 Α1若代表6-元芳族雜環時，適當者包括ait咬基或喷咬 者，尤其是ait啶基。 A1較好爲式（a)，（b)或（c)之一部分： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 475896 A7 B7 五、發明説明（）
其中，， R6與R7分别獨立地代表氫或鹵素原子，燒基或炫氧基或 經取代或未經取代的芳基或當R6與R7各别連接於相鄰的 碳原子時，則R6與R7可與連接其之碳原子形成苯環，其 中以R6與R7代表之碳原子可經取代或未經取代；且式 (a)中的XI代表氧或硫。 適當地，A 1代表上述經定義的式（a)部分。 適當地，A 1代表上述經定義的式（b)部分。 適當地，A1代表上述經定義的式（c)部分。 特别的（c)部分爲（c，）之部分··
R
I--------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中的R6與R7如式（c)中所定義。 較佳者爲，R6與R7 —起代表式（d)之部分··
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（） 其中的Rh與RSb分别獨立地代表氫，由素，烷基或垸氧基 〇 R8a與pb各可分别獨立地代表氫，由素，烷基或垸氧基 ，較坪的情況爲，1^代表氫。R8b代表氧。更好爲R8a與 R8b均代参氫。 此外較佳的爲R6與R7分别獨立地代表氫，烷基或經取 代或未經取代的苯，且更佳者爲，R6與R7分别獨立地代 表氫，燒基或苯基。 較好，就式（a)部位而言，R6與R7 —起代表式（d)之部 分〇 較好，就式（b)，（c)或（c’）部位而言，R6與R7均代表 氫。 可以了解的是，A2的五個取代基包括三個選擇的取代 基，A2部分的適當選擇取代基包括_素，經取代或未經 取代的垸基或垸氧基。 A2，Rl，R2，R3及η所代表的基更佳者如EP 0306228與W0 94/05659中所定義者。 較佳的式（I )化合物爲5-〔4-〔2- ( Ν-甲基( 2-〇比 咬基）胺基乙氧基〕苄基〕β塞唑垸-2, 4-二酮或其互變混 合物及/或其察理可接受的鹽，特别是其馬來酸鹽，及/ 或其蔡理可接受的溶劑化物。 如前面所述的，式（I )的化合物可能有多種互變型式存 在’這些均包括於本發明的方珐裡。可了解的，本發明包 括施用這類式（I )化合物的所有異構物型式物與其藥理可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H)X297公釐） C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j •费衣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475896 A7 ____ B7__ 五、發明説明（） 接受的鹽類，包括任何其立體異構物，不管是個别或混合 存在。 · 式（I )化合物的雜環基上達四個的取代基，適當者爲選 自包括.以下基群者：燒基’燒氧基’芳奏與卣素或任意兩 相臨碳丰之取代基一起與相連其之碳原子可能形成芳基， 較好爲苯蓼，且以所述兩取代基代表之芳基上之碳原子上 也可經取代或未經取代。 被揭示於编號爲0306228, 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740等之歐洲專利申請案；编號爲92/18501, 93/02079 ,93/22445之國際專利申請案及美國專利5104888中的適當 的且爲較佳之b塞唑烷二酮胰島素敏感劑，係本案之適當且 較佳之化合物。 被揭示於公佈編號爲W091/19702, W092/03425, W093/ 21166與W094/01420等之國際專利申請案及美國專利 5232945中的適當的且爲較佳之#環狀胰島素敏感劑，也 是本案之適當且較佳之化合物。 其他適當且爲較佳之胰島素敏感劑，爲被揭示於歐洲專 利申請案么、佈編號爲533933、國際專利申請案，公佈編號 爲W093/02079、日本專利公報05271204與美國專利 5264451 中者 〇 也特别要涵蓋於本發明方法者爲上述專利申請所揭示之 特殊例子。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------·裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 475896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 运兒所謂的联島素敏感劑"一詞，係指對勝島素會增一 生物反應之化合物。此外，基於在適當的試驗動物（有和
Zucker肥胖（fa/fa)鼠）觀察到的效果，胰島素敏感劑顯 示能降低升高的禁食時血漿胰島素濃度並改進血糖之控制 〇 所用"芳基"一詞包括苯基與蓁基，其可選擇地經取代達 五個，較好爲達三個的以下取代基：卣素、垸基、苯基、 垸氧基、#代垸基、羥基、胺基、硝基、羧基、燒氧羰基 、燒氧获基燒基、燒基获氧基、或燒基获基。 M鹵素"一詞指的是氟、氣、溴與碘；以氣較佳。 M烷基"與"烷氧基"指的是具有達12個碳原子的直鏈或支 鍵竣鏈。 "醢基"包括烷基默基。 適當的烷基爲Cl-l2烷基，特别是Cl-6垸基，例如甲基 、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或特丁基c 任何烷基上之適當取代基爲上述"芳基"上之取代基。 適當的禁理可接受之鹽類包括羧基的鹽類與酸加成里類 〇 適當的蔡理可接受之羧基的鹽類包括金屬鹽類，例如鋁 ，鹼金屬鹽類，如鋰、鈉或鉀，鹼土金屬鹽類，例如角或 鎂以及銨或經取代的銨鹽，例如低級烷基胺類，如三乙基 胺’經基燒基胺類，例如2-經基乙基胺、雙-(2-經乙基 )-胺或三-(2-羥乙基）-胺，環烷基胺類，例如二環己 基胺，或與普卡因、二苄基派啶、[苄基-b-苯乙基胺、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇Χ297公釐） ---------41^衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i、發明説明（） 脱氫松香基胺、N, N，-雙脱氫松香基胺、葡糖胺、N-甲基 葡糖胺或σιΐ啶類型的鹼類，例如毗啶、可力丁、奎寧或峰 琳等作用得者〇 適當的酸加成鹽類包括察理可接受的务機里類，例如硫 酸、硝皞、磷酸、硼酸、鹽酸、氫溴酸等之鹽類，以及察 理可接奪的有機酸加成鹽類，例如乙酸、酒石酸、類果酸 、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、甲烷-磺酸、α-酮基戊二酸與甘油基磷酸等之鹽類，尤其是蘋果酸鹽。 適當的藥理可接受的溶劑化物包括水合物。 揭示於上述專利公報之活性化合物在這兒歸之爲胰島素 敏感劑，包括揭示於其中的特别實例者，可方便地依所述 專利公報之方法製備：故式（I )之化合物，或其互變異構 物，及/或其藥理可接受的鹽類，及/或其藥理可接受的 溶劑化物，可以利用揭示於ΕΡ 0306228與W094/05659之方 法製之〇 式（I )化合物之鹽類及/或溶劑化物可依傳統方法製備 與單離，例如利用置於甲醇中的甲醇鈉可製得其鈉鹽。 本發明也提供一種胰島素敏感劑，例如式（I )之化合物 ，或其互變異構物及/或其察理可接受的鹽類及/或其镔 理可接受的溶劑化物，用於治療及/或預防包括糖尿 性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎變病的癥候簇、 高血壓性腎硬化及末期腎病、及微蛋白素尿等之腎臟疾病° i 本發明也提供一種胰島素敏感劑，例如式（I )之化合物 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IP -
IT .1— 475896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） ’或其互變異構物及/或其蔡理可接受的鹽類及/或其蔡 理可接受的溶劑化物，用於製造一種供治療及/或預 防包括糖尿性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎變病 的癥候簇、高血壓性腎硬化及末期腎病、及微蛋白素尿等 腎臟疾珥之禁劑。 於上述提到的治療法及/或預防法裡，此胰島素敏感劑 ，例如式（I )之化合物，或其互變異構物及/或其華理可 接受的鹽類及/或其蔡理可接受的溶劑化物，可依一般方 法施用，或較好被做成禁劑组合物，配合其他藥理可接受 的載劑使用〇 因此，本發明也提供一種藥劑組合物，用於治療及/或 預防各種腎臟疾病，包括糖尿性腎病、腎小球腎炎、 腎小球硬化、腎變病的癥候菠、高血壓性腎硬化及末期 腎病、及微蛋白素尿等之腎臟疾病，郎此组合物裡包括一 種胰島素敏感劑，有如式（I )之化合物，或其互變異構物 ，或其藥理可接受的鹽類，或其蔡理可接受的溶劑化物與 蔡理可接受的載劑。 藥理可接受的"一詞包括人類或獸醫適用之組合物與成 分··例如"藥理可接受的鹽類"，即包括獸醫學上可接受的 鹽類。 如有需要的話，可將組合物包裝、並附上使用説明c 通常本發明的藥劑组合物被做成適於口服施用型式，當 然也可經由其他方式施蔡，例如經注射或經皮下吸收之給 藥方式。 本紙張尺反通用T國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • —！ I · - m —II ......-I- - - ·1 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475896 A7 ___B7_'_ , 五、發明説明（） 供口服的特佳組合物爲被做成劑量型式者，例如錠劑與 膠囊。其他定型的劑量型式爲，例如，裝在小蔡袋中的敢 劑〇 依習，用的製藥法，載劑可包括稀釋劑、填料、分散劑、 潤濕劑'潤滑劑、著色劑、香料或其他習用的佐劑c 典型的，載劑包括’例如，微晶纖維素、救粉、毅粉甘醇 酸釣、聚乙烯0比洛燒酮、聚乙烯聚砒略燒酮、硬脂哮鎂、 月桂基硫酸酯鈉或蔗糖。 大部分情形下，適當的组合物被配製成單位劑量型式。 此種單位劑量通常含有的活性成分量爲介於〇 ^至忉⑼毫 克間，更常爲介於0.1至500毫克間，尤其是介於〇.1至250 毫克間者。 此活性成分可方便地以上述定義的禁劑组合物給蔡，本 發明也涵蓋此種類型。 上述治療法裡，胰島素敏感劑，例如式（I )的化合物， 或其互變異構物及/或其藥理可接受的鹽及/或其禁理可 接受的溶劑化物，可被做成劑量，例如描述於前面者，一 天施禁1至6次，對於70公斤的成人而言，其一天的總給 蔡量可爲〇·1至6000毫克，或較常爲约1至15〇〇毫克，更 常爲約0·5至10毫克。即，範園相當於ι·429χ 1(Η至 85.714毫克/公斤/天之量，更常爲约1.429Χ10-2至 21·429毫克/公斤/天之量，通常约爲7.143Χ10-3至 0.1429毫克/公斤/天。 下述實例用來説明本發明，但不表示本發明僅限於此。 - 12 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐1 ' I---------^1 衣------1Τ------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 475896 A7 B7 五、發明説明（） 實例1:試驗化合物對腎臟病變的影響研究 已知，肥胖的Zucker鼠除了會有高血脂症，胰島素過爹 及末梢的换島素抗性之外，會發展出慢性的腎病變 (Kasiske et al 1985)。 訂 經飲禽，將( N-甲基-N- ( Lo比啶基）胺基 )乙氧基〕苄基〕b塞唑烷-2, 4-二酮（後面將稱之爲••試 驗化合扁"）供給2-3個月大的肥胖Zucker fa/fa鼠，使其 每日獲得2.0-7.0微莫耳/公斤體重之劑量經三個月。以 不含受試物質的相同飲食給予另组年齡相稱的Zucker fa /fa鼠，及一组痩的Fa/?鼠。研究末期，所有對照组之· Zucker ia/fa鼠均有慢性腎臟病變，包括擴張的腎小管， 萎縮或增殖的小管上皮細胞，變厚的管狀基底膜，分節的 小球腎小球硬化。 於相對的痩鼠中，可看出有3/15者具輕微程度之慢性腎 臟病變。 以試驗化合物治療者，相對於對照組的Zucker fa/fa鼠 ，其慢性腎臟病變的現象與程度較低。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對照的Zucker ia/fa鼠之腎臟，有4/9隻具溫和至中度 的腎水腫。辨識法包括可見其腎盂之擴張。以試驗化合物 治療之老鼠不見有腎水腫之現象。 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 475896 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 肥胖Zucker.鼠的腎臟發現明顯组織病變之一覽表 組别/ 腎水腫 慢性腎病變 受治療動物隻數 第1組（飲食中加有試驗化合物） * 2 0 士 7 , 0 士 9 0 0 15 0 + + 16 0 士 17 0 + 21 0 士 22 0 士 24 0 士 27 0 士 28 0 士 第2組（僅飼以飲食） 3 + + + 5 + + + + 13 0 + 14 + + +十 18 0 + 23 + + + + + 26 0 + 29 1 0 + 30 0 + + -14 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475896 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（ ) 嚴重程度之對照値 0 沒有 士 輕微 + 溫和 + + ，中度 + + +r 顯著 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 實例2 ·研究試驗化合物對收縮壓、尿總蛋白與尿中的祝一 乙醯基厶葡糖胺|每（NAG)活性的影響 以九個月的時間對Zucker鼠做第二種研究，探討蔡物對 收縮聲與各種腎功能指數，其中典型的兩項，之縱向影響 。其一砑究方向爲，一開始即將蔡物加在飲食中（5〇微莫 耳/公斤飲食）飼養6-7遇大的Zucker肥鼠，另一研究方 向爲，&個月後，待其發生蛋白尿，類示腎臟的結構已受 損後始以藥物治療。研究期間，另外以同樣飲食但不添加 試驗化合物者飼養第三組的Zucker肥鼠及痩鼠做爲比較。 以試驗化合物治療後，間隔每月測其收縮壓、尿總蛋白 與尿中的N-乙醯基>8 葡糖胺|每（NAG)活性。 血壓之測量： 將老鼠關在常用的籠子中並放在溫度經控制在约3〇*c的 暖室中的架子上。在每隻老鼠的尾巴接上附有總體脈傅感 測器之可膨脹的尾扣（cuff)，加溫20-30分鐘後，尾扣可 自動充氣及消氣，利用一種IITC非破壞性的血愿監測器測 量其收縮壓。反覆測定數次使得到每隻老鼠之穩定血壓値。 尿中參數之測定： 在代謝籠中，收集24小時的尿液，取定量並在-70·〇下 冷凍至取樣分析。 (i )尿蛋白 尿蛋白濃度係利用Bio-Rad蛋白分析法於96洞的微滴定 盤上進行。此種分析是種結合染料的分析法，基於不同濃 度的蛋白質會反應不同的顏色變化（Bradford, Anal. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 475896 A7 B7 五、發明説明（）
Biochem·, 72,248, 1976)。經與顏料試劑培育一段時間 後，利用Molecular Devices多重板讀取器，讀取於595llm 下，經稀釋的尿樣品之吸光。 (u)尿中NAG活性 NAG的笋性是使用一组試劑於日立717型分析器中進行分 析（兩者，均由Boeehringer Mannheim UK, Lewis供應）〇 酵素的活性係依據監測從受質氣酚紅-厶葡糖胺#出氣 粉（570nm)的速率而定。 結果與統計： 於下面各表裡，結果以所得平均値士標準平均誤差表示 。利用AN0VA分析結果，與對照組的Zucker肥鼠有顯著差 異者以星號示出。 結論： 實例2的結果證明，以BRL 49653經由钦食對6-7遇大的 Zucker鼠進行九個月的治療結果，可防止高血壓之發展並 顯著減少尿中NGA活性之增高與發展成蛋白尿之比率。當 禁物於蛋白尿產生後始埤行治療時，則同樣可防止血壓與 尿中的NGA活性繼續升高且明顯可減少蛋白尿之濃度。 4^衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公酱） 475896 A7 ^ B7_；___五、發明説明（） 在腎病變癥候出現前以試驗化合物開始治療之效果 收縮廢（mm Hg) 治療期間 Zucker配鼠 Zucker肥鼠 痩鼠 (月） 試驗化合物 對照組 對照组 -(50微莫耳/公斤飼料）（粉末食料）（粉末食料) 0123456789 102 ±3 110±3 · 122 ±4* 122 土4 * 126±6" 131 ±4 * 128 4:3 φ 125 ±6* 133 ±5* 143 ±4* 106 ±3 120 土 4 137 士 4 142 ±6 146 土 4 157 ±6 150 土 6 157 ±6 155 土 4 164 ±4 123 土 3# 128 土 3 132 土 4 134 土 3 132 土 4· 138 土 133 ±2* 128 土 130 土 3# 136 土 3· (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 在腎病變癥候出現前以試驗化合物開始治療之效果 尿蛋白濃度（微克/小時） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 治療期間 Zucker配鼠 Zucker肥鼠 瘦鼠 (月） 試驗化合物 對照組 對照组 (50微莫耳/公斤飼料） (粉末食料） (粉末食料） 0 226 ±15* 287 ±17 198 ±19* 1 373 ± 22 355 ±18 321 ± 23* 2 402 ± 22 * 509 ± 28 396 ± 20* 3 221 + 32 * 874 ±102 393 士 4 376 土 54 * 3965 ±731 613 土52* 5 1573 ±105 ‘ 5823 ± 809 1395土88· 6 1585 ± 147* 8946 ±1171 1192 ±92* 7 2124 ±293* 12052 ±1535 1176 ±96* 8 2664 ± 370* 14534 ±1540 1409 ±92* 9 3152 ±515* 16182 ±1581 1373 土 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475896 A7 B7 五、發明説明（） 在腎病變癥候出現前以試驗化合物開始治療之效果 尿中N-乙醯基-乃葡糖胺絲活性（πιϋ/小時） 治療期間 Zucker肥鼠 Zucker肥鼠 瘦鼠· (月） 試驗化合物 對照組 對照组 (50微莫耳/公斤飼料） (粉末食料） (粉末食料） 〇 , 5.7 ± 0.4 5·9 ± 0.3 4.4 士 0·3‘ 1 7.5 ± 0.7 9.1 士 0.8 5·1 ± 0.5· 2 3.8 ±1.1 ^ 8·2 ±1.5 6.5 士 0.3 3 ^ , 4.5 ± 0.9 * 8.2 士 1.0 5.2 ± 0.4" 4 5·1 土 1.2* 9.3 土 0.5 6.9 土 0.5* 5 6.5 ± 0.7 # 10.7 ±0·4 /6 土 07‘ 6 6.5 ± 1.1 # 10.8 ±1.7 7.4 ± 0.5 7 8.9 士 0.8* 11.7±0.7 7·1 士 0·5· 8 6.2 ±1.2‘ 11.8土1.3 7.4 士 0.5* 9 9.1 ±1.2* 13.4 ±0.8 7.7 ± 0.6# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一旦腎病變癥候出現時以試驗化合物開始治療之效果 收縮壓（mm Hg) 治療期間 Zucker肥鼠 Zucker肥鼠 痩鼠 (月） 試驗化合物 對照組 對照组 (50微莫耳/公斤飼料）（粉末食料）（粉末食料） 106 ±3 106 ±3 123 ±3' 123 ±5 120 ±4 ‘ 128±3· 138 ±7 137 ±4 132 ±4 141 士 6 142 ±6 134 土 3 146±4 146 ± 4 132 ±4* 1404 5· 157 ±6 138 ±4* 134 ±3* 150 ± 6 133 土 2* 144 土3> 157 ±6 128 ±6* 139 ±3" 155 ±4 130 ±3# 146 士 6# 164 士 4 136 土 3· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 475896 A7 B7 五、發明説明（） 一旦腎病變癥候出現時以試驗化合物開始治療之效果 尿蛋白濃度（微克/小時） 治療期間 Zucker肥鼠 Zucker肥鼠 痩鼠· (月） 試驗化合物 (50微莫耳/公斤飼料） 對照組 (粉末食料） 對照组 (粉末食料） -4 220 ±13 287 ± 17 198土19· •3 ' 347 士 32 355 ± 18 321 ± 23* -2 457 ± 21 509 ± 28 396 土 2Γ •1 』 r 958 ±194 874 土102 393 ± 25‘ 0 3520 ±905 3965 ± 731 613 土52φ 1 3692 ± 386β 5823 ± 809 1395 ±88* 2 5326 ± 967’ 8946 ±1171 1192 ±92* 3 6230 ± 835* 12052 ±1535 1178士96* 4 5379 ± 708* 14534 ±1540 1409 ±92* 5 7677 ± 825* 16182±1581 1373 ±113 一旦腎病變癥候出現時以試驗化合物開始治療之效果 尿中Ν'乙醢基-D-葡糖胺g每活性（mU/小時） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 治療期間 Zucker肥鼠 Zucker肥鼠 痩鼠 (月） 試驗化合物 對照組 對照組 (50微莫耳/公斤飼料） (粉末食料） (粉末食料） -4 5.4 土0.2 5.9 ± 0.3 4.4 士 0·3· -3 8.3 ± 0.5 9.1 ±0.8 5.1 ±0.5* -2 9.5 ±1.1 8.2±1·5 - 6.5 ± 0.3 -1 7.8 ± 0.6 8.2 ± 1.0 5.2 ± 0.4* 0 7.6 ± 〇y 9.3 ± 0.5 6.9 ± 0.5* 1 7.6±.〇7w 10.7 ±0.4 7.6 土 0.7" 2 5.7 ± 0.9曹 10.8 ±1.7 7.4 ± 0.5 3 7·4 ± 0.9* 11.7 ±0.7 7.1 ± 0.5* 4 5·4±1·(Τ 11·8±1·3 7.4 ± 0.5* 5 8.0 土 1.Γ 13.4 ±0.8 7.7 ± 0.6# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

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