CN1318372A - 胰岛素敏化物治疗肾病的应用 - Google Patents

胰岛素敏化物治疗肾病的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1318372A
CN1318372A CN01112436A CN01112436A CN1318372A CN 1318372 A CN1318372 A CN 1318372A CN 01112436 A CN01112436 A CN 01112436A CN 01112436 A CN01112436 A CN 01112436A CN 1318372 A CN1318372 A CN 1318372A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nephropathy
treatment
mus
insulin sensitisers
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01112436A
Other languages
English (en)
Inventor
R·E·白金汉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9402624A external-priority patent/GB9402624D0/en
Priority claimed from GB9410214A external-priority patent/GB9410214D0/en
Priority claimed from GBGB9426019.7A external-priority patent/GB9426019D0/en
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of CN1318372A publication Critical patent/CN1318372A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

一种用于治疗和/或预防肾病的方法,这些肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿,该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的一种胰岛素敏化物。

Description

胰岛素敏化物治疗肾病的应用
本申请是申请号为95192362.5的专利申请的分案申请。
本发明涉及一种治疗肾病的新方法。
欧洲专利申请公开0306228,0008203,0139421,0032128,0428312,0489663,0155845,0257781,0208420,0177353,0319189,0332331,0332332,0528734,0508740，国际专利申请公开92/18501、93/02079、93/22445和美国专利5104888公开了某些噻唑烷二酮衍生物，据称它们具有降血糖和降血脂作用。这些专利申请中公开的噻唑烷二酮衍生物是一类通常被称作“胰岛素敏化物”的降血糖剂的实例，因此这些化合物在本文中被称作“噻唑烷二酮胰岛素敏化物”。
另一系列一般认为具有胰岛素敏化物活性的化合物是以国际专利申请公开WO93/21166和WO94/01420中公开的化合物为代表的那些。这些化合物在本文中被称作“无环的胰岛素敏化物”。无环的胰岛素敏化物的其它实例是公开在美国专利5232945和国际专利申请公开WO92/03425及WO91/19702中的那些。
其它的胰岛素敏化物实例是欧洲专利申请公开0533933、日本专利申请公开05271204和美国专利5264451中公开的那些。
我们现已发现，具有胰岛素敏化物活性的化合物可以防止肾盂积水和蛋白尿，例如白蛋白尿，因此它们有可能用于治疗和/或预防肾病，尤其是与Ⅱ型糖尿病的发展有关的肾病，包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病。胰岛素敏化物对肾病的预防作用还表明，胰岛素敏化剂预期能防止、逆转、稳定或延缓从微蛋白尿向蛋白尿的发展。这是因为微蛋白尿被认为是未来的肾病的前兆，尤其是对于那些有糖尿病前抗胰岛素性综合征(或称为X综合征)的患者。
因此，本发明提供了一种治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病、以及微蛋白尿的方法，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的一种胰岛素敏化物。
具体的胰岛素敏化物包括噻唑烷二酮胰岛素敏化物。
具体的胰岛素敏化物还包括无环胰岛素敏化物。
一类优选的胰岛素敏化物是EP0306228和WO94/05659中公开的噻唑烷二酮胰岛素敏化物。因此本发明的一个优选的方面提供了一种治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病、以及微蛋白尿的方法，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的式(Ⅰ)化合物或其互变异构形式和/或其可药用的盐及/或其可药用的溶剂化物：其中：A1代表取代或未取代的芳族杂环基；R1代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中芳基部分可以是取代的或未取代的)、或代表取代或未取代的芳基；R2和R3各自代表氢，或者R2与R3一起代表一个键；A2代表有总计最多达5个取代基的苯环；n表示从2到6的整数。
式(Ⅰ)化合物的合适的芳族杂环基包括取代或未取代的单环或稠环芳族杂环基，每个环中含有最多达4个选自氧、硫或氮的杂原子。
式(Ⅰ)化合物的优选的芳族杂环基包括含有5-7个环原子、最好是5或6个环原子的取代或未取代的单环芳族杂环基。
具体地说，式(Ⅰ)化合物的芳族杂环基含有1、2或3个，尤其是1或2个选自氧、硫或氮的杂原子。
当A1代表5元芳族杂环基时，合适的A1包括噻唑基和噁唑基，尤其是噁唑基。
当A1代表6元芳族杂环基时，合适的A1包括吡啶基或嘧啶基，尤其是吡啶基。
最好是，A1代表式(a)、(b)或(c)表示的基团：
Figure A0111243600051
其中：
R6和R7各自独立地代表氢或卤原子、烷基或烷氧基或者取代或未取代的芳基，或者当R6和R7各自与相邻的碳原子连接时，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成一个苯环，其中由R6和R7一起表示的各个碳原子是取代的或未取代的；式(a)基团中的X1代表氧或硫。
A1适合代表上述的式(a)基团。
A1适合代表上述的式(b)基团。
A1适合代表上述的式(c)基团。
式(c)基团的一种特殊形式是式(c′)基团：
Figure A0111243600052
其中R6和R7如式(c)中所定义。
在一种优选的情形中，R6和R7一起代表式(d)基团：
Figure A0111243600053
其中R8a和R8b各自独立地代表氢、卤素、取代或未取代的烷基或烷氧基。R8a和R8b宜各自独立地代表氢、卤素、烷基或烷氧基。R8a优选代表氢。R8b优选代表氢。最好是R8a和R8b都代表氢。
在另一种优选的情形中，R6和R7各自独立地代表氢、烷基或者取代或未取代的苯基，更优选地是，R6和R7各自独立地代表氢、烷基或苯基。
对于式(a)基团，最好是R6和R7一起代表式(d)基团。
对于式(b)、(c)或(c′)基团，最好是R6和R7都代表氢。
应当理解，A2的五个取代基中包括三个可任选存在的取代基。A2基团的合适的任选取代基包括卤素、取代或未取代的烷基或烷氧基。
变量A2、R1、R2、R3和n的其它合适的、优选的及最佳的涵义如EP0306228和WO94/05659中的定义。
优选的式(Ⅰ)化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其互变异构形式和/或它们的可药用盐，尤其是其马来酸盐，和/或它们的可药用的溶剂化物。
如上所述，式(Ⅰ)化合物可以以几种互变异构形式之一存在，所有这些形式均包括在本发明的方法之内。应当理解，本发明包括施用式(Ⅰ)化合物的所有异构形式及其可药用盐，包括任何立体异构形式，不管是作为单个异构体还是作为异构体的混合物。
对于式(Ⅰ)化合物的任何杂环基，合适的取代基包括选自以下基团的最多4个取代基：烷基、烷氧基、芳基和卤素，或者在相邻的碳原子上的任何两个取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成一个芳基，优选苯环，其中由所述的两个取代基表示的芳基的碳原子本身可以是取代的或未取代的。
在欧洲专利申请公开0306228,0008203,0139421,0032128,0428312,0489663,0155845,0257781,0208420,0177353,0319189,0332331,0332332,0528734,0508740，国际专利申请公开92/18501、93/02079、93/22445和美国专利5104888申公开的合适的、优选的和最佳的噻唑烷二酮胰岛素敏化物是在各个专利出版物中定义为合适的、优选的和最佳的那些化合物。
在国际专利申请公开WO91/19702、WO92/03425、WO93/21166和WO94/01420和美国专利5232945中公开的合适的、优选的和最佳的无环胰岛素敏化物是在各自专利出版物中定义为合适的、优选的和最佳的那些化合物。
其它合适的、优选的和最佳的胰岛素敏化物是在欧洲专利申请公开0533933、国际专利申请公开WO93/02079、日本专利申请公开05271204和美国专利5264451中公开的合适的、优选的和最佳的化合物。
在上述专利申请中公开的具体实例也特地包括在本发明的方法中。本文中使用的术语“胰岛素敏化物”涉及那些增强对胰岛素的生物应答的化合物。此外，根据在例如Zucker肥(fa/fa)鼠等合适试验动物中观察到的作用，胰岛素敏化物表现出能使升高的空腹血胰岛素浓度降低并改进血糖控制。
本文所用的“芳基”一词包括苯基和萘基，它们可任选地被最多五个、优选最多三个选自以下基团的取代基取代：卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基羰基氧或烷基羰基。
本文所用的“卤素”一词是指氟、氯、溴和碘；优选氯。
本文所用的“烷基”和“烷氧基”涉及最多含12个碳原子的具有直链或支链的基团。
本文所用的“酰基”一词包括烷基羰基。
合适的烷基是C1-12烷基，尤其是C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
对于任何烷基，合适的取代基包括上面对于“芳基”所指出的那些。
合适的可药用盐包括羧基的盐和酸加成盐。
合适的羧基的可药用盐包括金属盐，如铝盐；碱金属盐，如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；铵或取代的铵盐，例如与下物质的铵盐：低级烷基胺(如三乙胺)、羟基烷基胺(如2-羟乙胺、二-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺)、环烷基胺(如二环己胺)、普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-b-苯乙胺、脱氢枞胺、N,N′二脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺或吡啶类型的碱(例如吡啶，可力丁、奎宁或喹啉)。
合适的酸加成盐包括可药用的无机盐，例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐，以及可药用的有机酸加成盐，例如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐，尤其是马来酸盐。
合适的可药用溶剂化物包括水合物。
本文中称作胰岛素敏化物的上述专利申请中公开的该活性化合物，包括其中公开的具体实例，可以方便地用所述专利申请中公开的方法制备。因此，式(Ⅰ)化合物或其互变异构形式和/或其可药用的盐和/或其可药用的溶剂化物可以用EP0306228和WO94/05659中所述的方法制备。
式(Ⅰ)化合物的盐和/或溶剂化物可以根据常规步骤制备和分离，例如钠盐可以用甲醇钠在甲醇中制备。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿的胰岛素敏化物，例如式(Ⅰ)化合物或其互变异构形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
本发明还提供了一种用于制备治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿的胰岛素敏化物药物，例如式(Ⅰ)化合物或其互变异构形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
在上述的治疗和预防中，可以以胰岛素敏化物如式(Ⅰ)化合物，或其互变异构形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物本身的形式施用，或者最好是以还含有可药用载体的药物组合物的形式施用。
因此，本发明还提供了一种药物组合物，该组合物用于治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病，以及微蛋白尿，该组合物中含有一种胰岛素敏化物，例如式(Ⅰ)化合物或其互变异构形式或其可药用盐或其可药用溶剂化物，以及一种可药用的载体。
这里所用的术语“可药用的”一词包括人用和兽用的化合物、组合物及组分：例如“可药用的盐”一词包括兽医学可用的盐。
如果需要，组合物可以采用带有书写或印刷的使用说明的包装形式。
本发明的药物组合物常采用口服给药的形式，但是通过其它途径给药的组合物，例如用注射和经皮吸收的方法给药，也在考虑之内。
特别适合口服用药的组合物是单位剂量形式，例如片剂和胶囊。其它固定单位剂量形式，例如装在小袋中的粉剂，也可以使用。
根据常规的药学实践，载体可以包括稀释剂、填料、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、矫味剂或其它常规辅剂。
典型的载体包括例如微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或蔗糖。
组合物最好是配制成单位剂量形式。这种单位剂量通常含0.1-1000mg、更常见的是0.1-500mg、尤其是0.1-250mg的活性组分。
活性组分可以方便地以上面定义的药物组合物的形式施用，这构成本发明的一个特定方面。
在上述的治疗中，一种胰岛素敏化物，例如式(Ⅰ)化合物或其互变异构形式和/或其可药用的盐和/或其可药用的溶剂化物，可以按例如上述的剂量用药，每天1-6次，使得对于70Kg成年人每日总剂量通常为0.1-6000mg，更常见的是约1-1500mg，一般是约0.5-10mg。这相当于1.429×10-3-85.714mg/Kg/天，更常见的是约1.429×10-2-21.429mg/Kg/天，一般约为7.143×10-3-0.1429mg/Kg/天。
以下实施例说明了本发明，但不是以任何方式限制本发明。实施例1：关于试验化合物对肾病作用的研究
已知肥胖的Zucker鼠除高血脂、血胰岛素过多和周边胰岛素抗性之外，还会产生慢性肾病(Kasiske等，1985)。
用饮食给药法，给2-3月龄的肥胖的Zucker fa/fa鼠服用5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(以后称之为“试验化合物”)，使得在3个月的期间里日剂量为2.0-7.0μmole/Kg体重。一组年龄相当的肥胖的Zuckerfa/fa鼠接受相同的饮食，但不加试验化合物，与一组瘦的fa/？鼠一样。在研究结束时，所有对照的Zucker fa/fa鼠都患有慢性肾病，这包括肾小管膨胀，管状上皮细胞的萎缩或增生，管状基膜增厚，肾小球分裂或球面肾小球硬化。
在相应的瘦动物中，观察到3/15的动物有最轻度的慢性肾病。
用试验化合物治疗，与对照的Zucker fa/fa组相比，使慢性肾病的发生率和程度降低。
在对照的Zucker fa/fa鼠的肾中，观察到4/9的动物轻度-中等的肾盂积水。这在本质上与肾盂膨胀有关。在用试验化合物治疗的鼠中未看到肾盂积水。
在肥胖的Zucker鼠的肾中重大病理组织发现表组/治疗动物数      肾盂积水        慢性肾病第一组饮食中有试验化合物
2                 0                ±
7                 0                ±
9                 0                0
15                0                ++
16                0                ±
17                0                +
21                0                ±
22                0                ±
24                0                ±
27                0                ±
28                0                ±第二组只供饮食
3                 ++                +
5                 +++               +
13                 0                +
14                ++                ++
18                 0                 +
23                +++               ++
26                 0                 +
29                 0                 +
30                 0                ++严重性标记0     未见±    极小+     轻度++    中等+++   显著实施例2：试验化合物对收缩压、尿总蛋白和尿N-乙酰基β-D-葡糖胺酶(NAG)活性的作用研究。
第二项研究用Zucker鼠进行9个月，以便研究药物对收缩血压和各种肾功能指数的长期影响，其中两部分在这里示例说明。在此研究的一个部分中，使年龄6-7周的Zucker肥(fa/fa)鼠在饮食中服用药物(50μmole/Kg饮食)，而在此研究的第二部分，将上述的药物治疗推迟到4周后已确定变成蛋白尿时才开始，蛋白尿是肾中已存在结构性损伤的标志。第三组Zucker肥鼠和另一组瘦鼠在整个试验期间只给食物。
 在服用试验化合物后，逐月测定收缩血压、尿总蛋白和尿N-乙酰基β-D-葡糖胺酶(NAG)活性。收缩血压的测定
将鼠关在定制的限制器中，放在温箱中的架子上，温箱的温度控制在约30℃。每只鼠的尾巴上连接一个带有脉动传感器的可膨胀的套子。在温热20-30分钟后尾套自动地膨胀和紧缩，用一台ⅡTC非侵害型血压监测计测定收缩压。对每只鼠重复这一循环几次，直到得到稳定的血压数值为止。尿参数的测定
在代谢笼中收集24小时的尿，将其分成小份在-70℃下冷冻以备分析。
(ⅰ)尿蛋白
尿蛋白浓度用供在96孔微量滴定板中使用的改良的BiO-Rad蛋白质分析法测定。此分析方法是一种以染料在对不同浓度的蛋白质起反应时颜色变化不同为基础的染料结合分析法(Bradford,Anal.Biochem.,72,248,1976)。在与染料试剂一起保温一段时间之后，用一台Molecular Devices多盘读出器在595nm下读出稀尿样的光密度。
(ⅱ)尿NAG活性
NAG活性用试剂盒在一台Hitachi 717分析仪(二者均由BoehringerMannheim UK,Lewes购得)上分析。通过监测由底物氯酚红-β-D-氨基葡糖苷中释放出氯酚的速度(570nm)，测定酶的活性。
结果及统计
在以下各表中，列出了每组的平均值±平均值的标准偏差。结果经单向ANOVA(方差分析)法分析，与Zucker肥鼠对照组的明显不同用星号标出。
结论
实施例2的结果表明，用通过饮食服用BRL 49653来治疗6-7周龄的Zucker肥(fa/fa)鼠9个月，防止了高血压的发展，并且显著降低了尿NAG活性的升高及蛋白尿的发展速度。当药物治疗是在蛋白尿已经形成之后才开始时，都防止了收缩压和尿NAG活性的进一升高，而且尿蛋白浓度的增长速度同样显著降低。
在形成肾并发症之前开始用试验化合物治疗的效果
                  收缩血压(mmHg)治疗时间(月)   Zucker肥鼠，    Zucker肥鼠，    瘦鼠，对照
           试验化合物    对照(粉状食物)     (粉状食物)
         (50μmol/Kg食物)
0             102±3        106±3            123±3*
1             110±3*      120±4            128±3
2             122±4*      137±4            132±4
3             122±4*      142±6            134±3
4             126±6*      146±4            132±4*
5             131±4*      157±6            138±4*
6             128±3*      150±6            133±2*
7             125±6*      157±6            128±6*
8             133±5*      155±4            130±3*
9             143±4*      164±4            136±3*
     在形成肾并发症之前开始用试验化合物治疗的效果
                      尿蛋白浓度(μg/小时)治疗时间(月)       Zucker肥鼠，        Zucker肥鼠，     瘦鼠，对照
                试验化合物        对照(粉状食物)    (粉状食物)
              (50μmol/Kg食物)
0                226±15*           287±17          198±19*
1                373±22             355±18          321±23*
2                402±22*           509±28          396±20*
3                221±32*           874±102         393±25*
4                376±54*           3965±731        613±52*
5                1573±105*         5823±809        1395±88*
6                1585±147*         8946±1171       1192±92*
7                2124±293*         12052±1535      1176±96*
8                2664±370*         14534±1540      1409±92*
9                3152±515*         16182±1581      1373±113*
        形成肾并发症之前开始用试验化合物治疗的效果
         尿N-乙酰基-β-D-葡糖胺酶活性(mU/小时)治疗时间(月)      Zucker肥鼠，      Zucker肥鼠，    瘦鼠，对照
              试验化合物      对照(粉状食物)     (粉状食物)
           (50μmol/Kg食物)
0             5.7±0.4         5.9±0.3         4.4±0.3*
1             7.5±0.7         9.1±0.8         5.1±0.5*
2             3.8±1.1*       8.2±1.5         6.5±0.3
3             4.5±0.9*       8.2±1.0         5.2±0.4*
4             5.1±1.2*       9.3±0.5         6.9±0.5*
5             6.5±0.7*       10.7±0.4        7.6±0.7*
6             6.5±1.1*       10.8±1.7        7.4±0.5
7             8.9±0.8*       11.7±0.7        7.1±0.5*
8             6.2±1.2*       11.8±1.3        7.4±0.5*
9             9.1±1.2*       13.4±0.8        7.7±0.6*
         肾并发症形成后开始用试验化合物治疗的效果
                       收缩血压(mmHg)治疗时间(月)        Zucker肥鼠，    Zucker肥鼠，    瘦鼠，对照
               试验化合物      对照(粉状食物)   (粉状食物)
             (50μmol/Kg食物)
-4               106±3           106±3          123±3*
-3               123±5           120±4          128±3
-2               138±7           137±4          132±4
-1               141±6           142±6          134±3
0                146±4           146±4          132±4*
1                140±5*         157±6          138±4*
2                134±3*         150±6          133±2*
3                144±3*         157±6          128±6*
4                139±3*         155±4          130±3*
5                146±6*         164±4          136±3*
        肾并发症形成后开始用试验化合物治疗的效果
               尿蛋白浓度(μg/小时)治疗时间    Zucker肥鼠，       Zucker肥鼠，       瘦鼠，对照(月)       试验化合物       对照(粉状食物)        (粉状食物)
     (50μmol/Kg食物)
-4       220±13            287±17              198±19*
-3       347±32            355±18              321±23*
-2       457±21            509±28              396±21*
-1       958±194           874±102             393±25*
0        3520±905          3965±731            613±52*
1        3692±386*        5823±809            1395±88*
2        5326±967*        8946±1171           1192±92*
3        6230±835*        12052±1535          1186±96*
4        5379±708*        14534±1540          1409±92*
5        7677±825*        16182±1581          1373±113*
  肾并发症形成后开始用试验化合物治疗的效果
     尿N-乙酰基-β-D-葡糖胺酶活性(mU/小时)治疗时间    Zucker肥鼠，       Zucker肥鼠，    瘦鼠，对照(月)       试验化合物        对照(粉状食物)    (粉状食物)
     (50μmol/Kg食物)
-4       5.4±0.2           5.9±0.3         4.4±0.3*
-3       8.3±0.5           9.1±0.8         5.1±0.5*
-2       9.5±1.1           8.2±1.5         6.5±0.3
-1       7.8±0.6           8.2±1.0         5.2±0.4*
0        7.6±0.7*         9.3±0.5         6.9±0.5*
1        7.6±0.7*        10.7±0.4         7.6±0.7*
2        5.7±0.9*        10.8±1.7         7.4±0.5
3        7.4±0.9*        11.7±0.7         7.1±0.5*
4        5.4±1.0*         11.8±1.3         7.4±0.5*
5        8.0±1.1*         13.4±0.8         7.7±0.6*

Claims (4)

1、一种用于治疗和/或预防肾病的方法，这些肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的一种胰岛素敏化物。
2、权利要求1的方法，其中的胰岛素敏化物是噻唑烷二酮胰岛素敏化物。
3、胰岛素敏化物在制备用于治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿的药物中的应用。
4、一种药物组合物，用于治疗和/或预防肾病，包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿，该组合物中含有胰岛素敏化物和可药用的载体。
CN01112436A 1994-02-10 2001-03-30 胰岛素敏化物治疗肾病的应用 Pending CN1318372A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9402624.2 1994-02-10
GB9402624A GB9402624D0 (en) 1994-02-10 1994-02-10 Novel method
GB9410214A GB9410214D0 (en) 1994-05-21 1994-05-21 Novel method
GB9410214.2 1994-05-21
GBGB9426019.7A GB9426019D0 (en) 1994-12-22 1994-12-22 Novel method
GB9426019.7 1994-12-22

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95192362A Division CN1083715C (zh) 1994-02-10 1995-02-07 胰岛素敏化物治疗肾病的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1318372A true CN1318372A (zh) 2001-10-24

Family

ID=27267046

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95192362A Expired - Fee Related CN1083715C (zh) 1994-02-10 1995-02-07 胰岛素敏化物治疗肾病的应用
CN01112436A Pending CN1318372A (zh) 1994-02-10 2001-03-30 胰岛素敏化物治疗肾病的应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95192362A Expired - Fee Related CN1083715C (zh) 1994-02-10 1995-02-07 胰岛素敏化物治疗肾病的应用

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0777469A1 (zh)
JP (1) JPH09512249A (zh)
CN (2) CN1083715C (zh)
AP (1) AP553A (zh)
AU (1) AU700826B2 (zh)
CA (1) CA2182986A1 (zh)
IL (1) IL112590A (zh)
MX (1) MX9603338A (zh)
SG (1) SG47100A1 (zh)
TW (1) TW475896B (zh)
WO (1) WO1995021608A1 (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6313113B1 (en) 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9711683D0 (en) * 1997-06-05 1997-08-06 Smithkline Beecham Plc Composition
US20020137940A1 (en) 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
GB9726563D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9726566D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
OA11871A (en) 1999-04-23 2006-03-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical.
BR0013375A (pt) * 1999-08-17 2002-07-23 Smithkline Beecham Plc Composições farmacêuticas contendo derivados tiazolidinodiona e processo para sua preparação
EP1284291A4 (en) * 2000-05-25 2005-06-08 Yamanouchi Pharma Co Ltd PROMOTER OF HUMAN PGC-1
GB0019223D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2008531707A (ja) 2005-03-03 2008-08-14 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 医薬品
EP2155769B1 (en) 2007-05-04 2012-06-27 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Tissue degeneration protection

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
GB9023584D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH05310719A (ja) * 1992-04-28 1993-11-22 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN1083715C (zh) 2002-05-01
EP0777469A1 (en) 1997-06-11
IL112590A (en) 2002-08-14
WO1995021608A1 (en) 1995-08-17
AP553A (en) 1996-11-06
AP9500717A0 (en) 1995-04-30
SG47100A1 (en) 1998-03-20
JPH09512249A (ja) 1997-12-09
IL112590A0 (en) 1995-06-29
AU1578395A (en) 1995-08-29
CA2182986A1 (en) 1995-08-17
MX9603338A (es) 1997-03-29
TW475896B (en) 2002-02-11
CN1145027A (zh) 1997-03-12
AU700826B2 (en) 1999-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1083715C (zh) 胰岛素敏化物治疗肾病的应用
CN1034216C (zh) 7-(取代)-9-[(取代甘氨酰)酰氨基]-6-脱甲基-6-脱氧四环素
AU646491B2 (en) Oxazolidine dione derivatives
CN1106195C (zh) 噻唑烷二酮衍生物及相关的抗高血糖药物在治疗患有非胰岛素依赖性糖尿病危险病症中的应用
US5194443A (en) Compounds
US5260445A (en) 2,4-thiazolidinediones
CN88101542A (zh) 新颖的苯并唑衍生物及其制备方法
CN1251099A (zh) 作为β3激动剂治疗糖尿病和肥胖症的三唑苯磺酰胺类
JPH10194971A (ja) 置換チアゾリジンジオン誘導体を含む抗高血圧剤
CN1731999A (zh) 苯并噻唑衍生物
CN1893948A (zh) 蕈毒碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
CN1869034A (zh) 一种芳基醚类化合物及其制备与应用
EP0658161A1 (en) Substituted thiazolidinedione derivatives
CN1946397A (zh) 离子通道调节剂
CN1656094A (zh) 作为c－Jun N－末端激酶抑制剂用于治疗神经变性疾病的7－氮杂吲哚类化合物
CN1683373A (zh) 噻吩并吡啶取代的乙酰肼衍生物
CN1202823C (zh) 使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病的发作
CN1360502A (zh) 多巴胺d3受体配体在生产肾功能紊乱治疗药物中的应用
CN1167764A (zh) 苯并吖嗪衍生物或其盐和含有它们的药物组合物
CN1382129A (zh) 取代的苄基噻唑烷－2,4－二酮衍生物
JP2005517008A (ja) Ｐｐａｒモジュレーターとして用いるためのウレアリンカー誘導体
CN1512879A (zh) 新的芳氨基丙烷类似物及其用于治疗青光眼的用途
CN1202106A (zh) 选择性的β3肾上腺素能激动剂
CN1626521A (zh) 一类胰高血糖样肽－1 受体激动剂及其制备方法和用途
CN1564686A (zh) 8－氨基－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶－6－甲酰胺

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication