TW464653B - B-ring estratriene diols - Google Patents

Description

•464653 A7 ____B7___ 五、發明説明（^ ) 〔發明背景〕 具實質純度及低毒性的天然發生之雌激素組成物例如 PREMARIN(共軛離馬雌激素）的使用已為減輕停經前症候 群症狀，於缺乏雌激素婦女治療骨質疏鬆/骨質減少及 其它激素相闊疾病於的一種較佳醫療治法。天然發生之 雌激素糸組成物的雌激素条成份已知者包括雌酮，馬烯 雌酮，馬萊雌酮，17-/?-雌二醇，二氫馬烯雌酮及17-/?-二氫馬烯雌酮（美國專利第2,834 ,712號）之硫酸酯類。雌 激素糸組成份通常以有機或無機酸的鹼金屬鹽於約6.5-7 . 5的賁質中性PH值下來緩衝或安定。尿素亦已被用來作 為安定劑（美國第3, 608, 077)。併用抗氧化劑以安定合成 之共軛雌酮及無法以參（羥甲基 > 胺甲院（THIS)之pH控制 來預防水解傺討論於美國4, 154,820號。 在此描述一種化合物，5,7，9 -雌三烯-3刃，17/?-二醇 3 -硫酸酯鈉鹽其為PREHARIN(共軛雌馬雌激素）的微少成 份。 〔發明概要〕 根據本發明，傺提供具有下式的雌激素糸化學劑： ----r--^----ζυ------iT------ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 中 其

本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局员工消費合作社印掣 464653 A7 B7 五、發明説明（> )

ϋ 為 so 3-χ+ ; Χ+為鹼金屬，鹼土金屬，銨，Ci-6烷銨，或各烷基 含1-6個磺原子的二烷銨，或各烷基含1-6個碳原子的 三烷基銨；

由於5,7, 9 -雌三烯-3彡，17厶-二醇3 -硫酸酯鈉鹽為 PRKH A8IN(共軛雌馬雌激素> 的微少成份，本發明亦提供 * · 大於1百分比純度的5,7,9-雌三烯-3yS ,17办-二醇3-硫 酸酯鈉鹽；以及基本上由5,7,9-雌三烯-3泠，17/0-二醇 ' ' - 3-硫酸酯鈉鹽所組成的化合物。 本發明進一步提供一種物質組成物，基本上由下式化 合物所組成

-4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I - ·/ ...裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 464653 A7 B7 五、發明説明（々 其中 A及B各自為 V合0H ^ -OR>rk * .v Η OH H OR，.或 R 為 SO 3-X+ ; X+為驗金屬，齡土金屬，敍，Ci-e院鞍，或各院基 含1-6個磺原子的二烷銨，或各烷基含1-6値碳原子的 三烷基銨 或 本發明額外提供一種對有需要之哺乳類動物雌激素治 * 、 1 . 療方法，其包含施用一有效份量的下式化合物 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 一 經濟部中央標準局貝工消費合作社印架 中 其

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -464653 A7 A 7 B7 經濟部中央標率局負工消费合作社印ΙΪ 五、發明説明（4 ) A及B各自為

，或 R 為 S 0 3_ X + ； X+為鹼金靥，鹼土金靥，銨，Ci-S烷銨，或各烷基 含1-6個碩原子的二烷銨，或各烷基含1-6値硪原子的 三烷基銨； 給該哺乳動物。 如本發明所使用地，治療涵蓋對既存病況的治療，緩 和病況，或提供病況減輕作用，且抑制包括抑制或預防 病程或病況的發展。 本發明化合物可由易於取得的起始化合物來製備。如 下圖式顯示本發明代表性化合物的製備。例如，5,7,9- • * 雌三烯-3泠，17冷-二醇3 -硫酸酯鈉鹽（7)依画式I可由 • . ^ , , ' . 〜 3卢-羥基-5,7 ,3-雌三烯-17-酮來製備。-羥基-5 ,7, 9-雌三烯-17-酮可依 0.8&1^1?;)66於|111(} .:c hiffl.Belge·: Suppl.2: 435(1959)來製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 :Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 465 3 Α7 广 B7 五、發明説明（π 反應圖Ϊ

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —M. 訂 經濟部中央標率局負工消費合作社印製

.，'^ 本紙張尺度適用/中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） 4 6 4 6 5 3 A7 B7 五、發明説明（b ) 5, 7, 9-雌三烯-3办，17 >3 -二醇3-硫酸酯鈉鹽（7)依圖 式II所示可由二醇（8)的選擇性硫化來製備。二醇（8}可 以還原劑如氫珊化鈉對17-酮還原由（1)來製備。

反應圔I I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝

經濟·部中央標率局貞工消#合作社印製 5 ,7,9-雌三燏-3彡，17彡-二醇3-硫酸酯鈉鹽（7)亦可 依圖式I I I所示以還原劑如氣硼化鈉對3彡-羥基-5 , 7 , 9 -雌三烯-17 -酮3 -硫酸酯鈉鹽（10)還原來製備。

皮應圖I I I

5,7, 9-雌三烯-3α ,17办-二醇3-硫酸酯鈉鹽（17)亦可 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 464653 A7 B7 五、發明説明（ 7

依圖式IV採標準文獻步驟來製備。3α-羥基的引入可用 圍還原劑（bulky reducing agent)如氟化第三丁氣基銘 鋰來還原3-酮（14)而完成。 反應圖IV

Η

Na/EtOH

NH3(1)/THF

Η

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .Γ'裝 I ρ HHA l ΙΓ h 、《ls 經濟部中央標率局負工消費合作社印製

—J-. 9 本紙張X度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2〗0X；297公釐） 4 6 465 3 A7 B7 五、發明説明（及） 5，7, 9-雌三烯-3« ,17彡-二醇3-硫酸酯鈉鹽（17)亦可 依隱式V採標準文獻步驟來製備。

反應圖V

-10 經濟部中央摇準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规帑J： 21〇X297公釐） 464653 A7 B7 五、發明説明（9

5 ,7,9-雌三烯-3彡，17α -二酵3 -硫酸酯銷鹽（32)亦可 依圖式VI所示以標準方法學來製備。反應圔VI 經濟部中央標準局負工消費合作社印衆

11- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

I 洲？ .： ！*** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐） A7 464653 B7 五、發明説明（ 具有3α， 17«-構型之本發明化合物可藉由3办_醇的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 立體化學轉化來製備。例如化合物（30)之3"-羥基可於 影響由（26)轉形成（27)的條件下處理以提供3« , 17cr- 立體化學性。本發明化合物在17-位置的羥基之硫化可 經由經保護的3 -羥基或3 -園來完成。 本發明化合物為雌激素糸，如下逑活體外及活體内之 標準藥理測試步驟，其中以5 , 7，9 -雌三烯-3 α , 1 7彡-二 醇為代表性化合物所評估得知。 〔雌激素受體結合〕 一種初始評估檢驗5,7, 9 -雌三烯-3彡，17泠-二醇對於 以可溶細胞萃取物（細胞液）來製得的人類雌激素受體 (hER-cr )之競爭性結合性質。於此標準藥理測定步驟中 ，5,7,3 -雌三烯-3彡，17召-二醇未顯示特異性結合活性 。然而，當雌激素受體結合傺使用全細胞測試步驟來分 析時，清楚地顯示出特異性結合。此測試步驟顯示5，7， 9 -雌三烯-3 /3 , 1 7 /?-二醇之2 . 3 X 1 [Γ®之I C 50值）。此與 雌_，馬烯雌酮及馬萘雌酮相比，其£ i值分別為5 1，6 7 及 375πΗ。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔活體外共轉移感染（cotransfection)測試步驟〕 於此標準藥理測試步驟中，令hER-α過度表現於以腺 -2x-ERE-tli-發光酶（adeno-2x-ERE-tk-luciferase, — 種雌激素反應性受體基因建溝物）感染的中國大頰鼠卵 巢（CH0)細胞，將該等細胞曝露於不同濃度（1ΙΓ12-ΙΟ^Μ) 之5,7,9-雌三烯- 3/3 二醇達24小畤。諸細胞亦被 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X297公釐） 464653 A7 一 B7 —

一 - - ---- -- | | I . W 五、發明説明（） 曝露於1(Γ9 *»之17/?-雌二醇。繼24小時處理後，細胞被 胞溶6且檢定細胞萃取物的螢光酶活性。此結果提供5， 7,9-雌三烯-3yS，17/?-二酵具有約30nM的ECκι值。使用 —類似測試步驟，先前資料顯示雌酮之“ 50值為5.6Μ° 〔活體内親子宮活性〕 未成熟大鼠以〇·2及2 ffig/kg的5,7, 9-雌三稀-30，17/3 -二醇的劑量治療三天（S.C.)以及額外組（n = 6)的大鼠以 fl.5# g乙炔基雌二醇及載劑分別作為正對照组及負對照 組。經5,7,9 -雌三烯- 3/0，17β-二醇治療的大鼠在兩種 濃度下均具有子宮增重現象，顯示3彡-羥基_5,7,9_雌 三烯-17-酮為雌激素性。 該等標準藥理測試步驟的結果顯示本發明化合物為雌 激素性。 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 ^^^1 ^ϋ·— n^i ^^^^1 ^1. mp I ^^^^1 .-1..¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基於在標準藥理測試步驟獲得的結果，本發明化合物可 用於繼卵巢切除或停經後提供停經後提供雌激素替代治療 ，且以緩解雌激素缺乏有關症狀，包括血管舒縮症狀如熱 潮紅，及其它停經相闊情況如陰道蒌縮，陰道炎及較低尿 路的窭縮性改變，其會導致増加排尿頻率，尿失禁及排尿 疼痛。本發明化合物可用於預防骨質流失及抑制或治療 骨骼疏鬆。本發明化合物為心血管保護性且可用於治療 動脈硬化，缺血性疾病及高血壓。此等心血管保護性質 茌以雌激素類治療停經後病人來預防骨質疏鬆及對於需 要雌激素治療的男性而言極為重要。此外，本發明化合 物可用於抑制泌乳，以及預防及冶療聰腺炎性睪丸炎 —1 3 -本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嬸） / 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 46 465 3 A7 ____ ___B7_ 五、發明説明（β ) (mumps orchitis)e 本發明化合物可單獨使用來作為唯一治療劑或可與其 它化學，如雌激素黃體脂酮類或雄性素類組合使用。 本發明化合物可淨配方或與投藥用醫藥載劑來配方， 其比例係以該化合物的溶解度及化學性質，選用的投藥 路徑及檫準藥理實務來決定。該醫藥載劑可為固體或液 glftt ' 體。 一固體載劑可包括一或多種物質，其可作為構味劑， 潤滑劑，溶解劑，懸浮劑，填料，滑動劑，壓縮助劑， » . · V » 黏結劑或錠-崩散劑；其亦可為包瞟材料。於粉劑，該 . · I 1 · 載劑為細分固體其可與細分活性成份相混合。於錠劑， » * ' · 該活性成份與.具有所需壓縮性質的載劑與.以適當比例相 v · - 混合且壓縮成所欲形狀或大小。該粉劑及錠劑較佳含有 高達99¾的活性成分。適當的固體載劑包括例如磷酸鈣， . - * - 硬脂酸賴，滑石，蔗糖，乳糖，糊精，微.粉，晛膠，纖 . · ^ ' * 維素，甲基纖維素，羧甲基-纖維素鈉，聚乙烯基吡咯啶 L . L ^ ^ , ，低熔點蠘及離子交換樹脂。 .液體載劑可用於製備溶液，懸浮液，乳液，棒漿，酏 I * , 劑及加壓組成物。該活性成份可溶解或懸浮於醫藥可接 * ·< 受性的液體載劑，如水，有機溶劑，兩者混合物或醫藥 ' ' ' ^ 可接受的油或脂。寧液體載劑可包含其它適當雔藥添加 劑如溶解劑，乳化f，緩衝劑，保存劑，甜味劑，.攝味 劑，懸浮劑，増稠劑，色料.，黏度調節劑，安定劑或滲 % . * 透壓調節劑。口 Μ及腸外投藥之液體載劑的適當實例包 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 464653 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 I 括 水 (部分含有如上添加劑如雜素衍生物 較佳羧甲 1 1 I 基 纖 維 素 鈉 溶 液 ) 醇類 :包括 元 醇 及 多 元 醇 如 二 醇 類） 1 1 及 其 它 衍 生 物 卵 磷 脂 類 及 油 (如分餾椰子油及花'生油） 請 先 1 1 0 Hkl 對 於 腸 外 投 藥 9 該 載 劑 亦 可 為 油 性 狀 酯 如 油 酸 乙 酯 及 閲 讀 1 I 肉 豆 蔻 酸 異 丙 酯 〇 無 m 液 體 載 劑 可 用 於 腸 外 投 藥 的 Jtrr 撕 m η 面 之 1 液 體 劑 形 式 的 組 eft- 既 物 〇 用 於 加 壓 組 成 物 的 液 體 載 劑 可 為 注 $ 1 鹵 化 烴 或 其 它 m 藥 可 接 受 性 推 進 劑 0 項 再 1 填 為 無 菌 溶 液 劑 或 懸 浮 液 的 液 體 醫 藥 組 成 物 可 用 於 例 如 寫 本 \ 幕 肌 肉 腹 腔 或 皮 下 注 射 〇 無 菌 溶 液 亦 可 經 靜 脈 投 藥 〇 本 發 頁 1 ! 明 化 合 物 亦 可 以 液 體 或 固 體 形 式 經 P 投 藥 〇 1 | 本 發 明 化 合 物 亦 可 經 直 腸 或 陰 道 以 傳 統 栓 劑 形 式 來 投 1 t 藥 〇 經 费 或 m 管 吸 入 或 噴 入 來 投 藥 > 本 發 明 化 合 物 可 配 1 訂 方 成 水 性 或 部 分 水 性 溶 液 9 其 可 以 氣 霧 劑 形 式 來 使 用 0 1 I 本 發 明 化 合 物 亦 可 經 皮 透 過 含 有 活 性 化 合 物 及 載 劑 之 貼 1 1 布 來 使 用 » 該 載 劑 對 活 性 化 合 物 為 惰 性 > 對 皮 虜 jfrrv 撕 毒 且 1 I 容 以 經 由 皮 痛 經 由 糸 統 吸 收 進 入 血 流 來 输 送 化 學 劑 〇 該 載 劑 可 採 任 何 數 昼 ,·^44ν 的 形 式 如 乳 脔 及 軟 音 9 糊 劑 t 凝 膠 » I 及 封 阻 裝 置 〇 該 乳 莆 及 軟 赍 可 為 黏 稠 狀 液 體 fjSli 或 油 包 水 或 1 ] 水 包 油 之 半 固 態 乳 液 糊 劑 包 含 吸 收 性 粉 末 分 散 於 含 活 1 性 成 份 的 石 油 或 親 水 性 石 油 亦 可 適 用 0 不 同 封 阻 裝 置 亦 Ί 可 用 於 將 活 性 成 份 釋 入 血 流 中 ) 例 如 覆 蓋 含 該 活 性 成 份 1 1 及 有 或 無 載 劑 的 貯 器 9 或 含 有 該 活 性 成 份 的 基 質 的 半 滲 1 1 透 膜 0 其 它 封 阻 裝 置 為 文 獻 中 所 己 知 0 i 1 劑 昼 ιτπ 求 依 所 採 用 的 特 殊 組 成 物 » 投 藥 路 徑 > 呈 現 症 1 I 15 1 1 1 1 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） !Νμι 464653 A7 B7 五、發明説明（4) 狀之駸重性及欲治療的恃殊主體而異。基於標準藥理測 試步驟所得結果，活性化合物的計畫性每日劑量將為 0.02# g/kg-750/ί g/ltg。治療一般將以較該化合物最適 劑量更少的較小劑量來開始。而後劑量逐漸増加直到達 到該等情況下的最適效果。口服，腸外，經择或氣管投 藥的精確劑量將由投藥翳師基於對治療個體的經驗來決 定。較佳地，該醫藥組成物僳成單位劑量的形式，例如 錠劑或膠囊。於此等彤式中，該等組成物係被次分成含 適當活性成份的單位劑；該單位劑型可為分包組成物， 例如小包粉末，小管，安瓶，預填針劑或含液小包。單 位劑型可為例如一膠囊或錠劑本身，或其可為適當數目 呈包裝型式的此等組成物。 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 4 6 465 3

m if •於

1‘ Et3N:S(VTHF,RT 2. NaBH4

•v^v: "賞質^容 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於lOOmL西洋梨型燒瓶內置備一個磁攪拌器及氮氣排 出口，加入 3冷-羥基-雌-5,7,9-17-酮（1.3 g，4.8 mmol)， THF(20 mL)，以及三乙基胺-三氧化硫複合物（1.31 g，7.2 mmol)，隨後加入THF(15 mL)。反應混合物攪拌3小時 後，一份一份加入氫硼化鈉（全部=0.37 g)，以HPLC監 測反應的進行•然後於室溫攪拌隔夜，濃縮，以酸/鹼（稀 釋之硫酸/1M NaOH)溶液稀釋獲取之漿液至pH 12.5。獲 取之水溶液以二乙醚（25 mL)萃取並丟棄有機層。濃縮 水層並凍乾。獲取之產物溶解於絕對酒精（150 mL)內並 蒸發到乾。將獲取之白色固體殘渣再溶於獲取之產物溶 解於絕對酒精（150 mL)內，加入酸式矽酸鎂 (magnesol)(3.0 g)並過濾。濃縮過滅物至乾燥，溶於水 中，然後凍乾獲取標題化合物（88.9 %)。 iHNMIKDMSO-ddSe.SUd, 1H,芳香族），6.71(d，lH,芳香族）， 4.43(m，1H，3a-H)，3.67(m，17q:-H)，0.50(s，3H，C-18 甲基） IR(KBr) 3445 (s，-OH), 1638(m，芳香族），1239 (s,-S03)cm_1 LC/MS(API-ES, Neg. Scan):主峰在 RT = 23.812 min，m/z = 351 C18H23Na05S 的分析値·· C，57.74; H, 6.19; N，0.0。 實測値：C，52,23; H，6.32; N, <0_0.2。 -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 464653 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第87106516號「B環動情三烯二醇類」専利案 申請專利範圍： 修正|補充 1. 一種如下式之化合物 公告本 其中 A爲 (90年6月修正）

   Η OR

   (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β爲 R 爲 S03.X-X +爲鹸金屬，鹼土金屬，或銨。 2_如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5，7,9 -雌三燃-3 召，17jS-二醇3-硫酸醋納鹽，且其純度大於百分之—^ 3. —種用於有需要之哺乳動物雌激素替代治療或治療雌 激素缺乏之醫藥組成物，包括如申請專範圍第1項之 化合物爲活性成分’對該哺乳動物投與雌激素量之該 化合物及醫藥載劑。 4. 一種用於有需要之晡乳動物治療與雌激素缺乏有關之 血管舒縮症狀之醫藥組成物，包括如申請專範圍第1 項之化合物爲活性成分，對該哺乳動物投與有效量之 \----1---訂-------絲- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） >464653 饀 C8 D8 六、申請專利範圍 該化合物及醫藥載劑。 5. 如申請專範圍第4項之醫藥組成物，其中血管舒縮症 狀爲熱潮紅。 6. —種用於有需要之哺乳動物治療或抑制骨質疏鬆之醫 藥組成物’包括如申請專範圍第1項之化合物爲活性 成分，對該哺乳動物投與抗骨質疏鬆有效量之該化合 物及醫藥載劑。 - 7. —種用於有需要之哺乳動物治療或抑制動脈硬化之醫 藥組成物，包括如申請專範圍第1項之化合物爲活性 成分，對該哺乳動物投與抗動脈硬化有效量之該化合 物及醫藥載劑。. --- [ i -----.、裂--------訂--------線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 6 465 3

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   •v^v: "賞質^容 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於lOOmL西洋梨型燒瓶內置備一個磁攪拌器及氮氣排 出口，加入 3冷-羥基-雌-5,7,9-17-酮（1.3 g，4.8 mmol)， THF(20 mL)，以及三乙基胺-三氧化硫複合物（1.31 g，7.2 mmol)，隨後加入THF(15 mL)。反應混合物攪拌3小時 後，一份一份加入氫硼化鈉（全部=0.37 g)，以HPLC監 測反應的進行•然後於室溫攪拌隔夜，濃縮，以酸/鹼（稀 釋之硫酸/1M NaOH)溶液稀釋獲取之漿液至pH 12.5。獲 取之水溶液以二乙醚（25 mL)萃取並丟棄有機層。濃縮 水層並凍乾。獲取之產物溶解於絕對酒精（150 mL)內並 蒸發到乾。將獲取之白色固體殘渣再溶於獲取之產物溶 解於絕對酒精（150 mL)內，加入酸式矽酸鎂 (magnesol)(3.0 g)並過濾。濃縮過滅物至乾燥，溶於水 中，然後凍乾獲取標題化合物（88.9 %)。 iHNMIKDMSO-ddSe.SUd, 1H,芳香族），6.71(d，lH,芳香族）， 4.43(m，1H，3a-H)，3.67(m，17q:-H)，0.50(s，3H，C-18 甲基） IR(KBr) 3445 (s，-OH), 1638(m，芳香族），1239 (s,-S03)cm_1 LC/MS(API-ES, Neg. Scan):主峰在 RT = 23.812 min，m/z = 351 C18H23Na05S 的分析値·· C，57.74; H, 6.19; N，0.0。 實測値：C，52,23; H，6.32; N, <0_0.2。 -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 464653 四、中文發明摘要（發明之名稱 .Α5, Β5, OR Η

   〇Η Η

   Β環動情三烯二醇類 本發明係提供一種雌激素性化學劑具有如下結構式

   其中 Α爲 B爲 R 鳥 S〇3，X+ 乂·· X +爲鹼金屬，鹼土金屬，或銨 -----------装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) -6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇父297述釐） 464653 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第87106516號「B環動情三烯二醇類」専利案 申請專利範圍： 修正|補充 1. 一種如下式之化合物 公告本 其中 A爲 (90年6月修正）

   Η OR

   (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β爲 R 爲 S03.X-X +爲鹸金屬，鹼土金屬，或銨。 2_如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5，7,9 -雌三燃-3 召，17jS-二醇3-硫酸醋納鹽，且其純度大於百分之—^ 3. —種用於有需要之哺乳動物雌激素替代治療或治療雌 激素缺乏之醫藥組成物，包括如申請專範圍第1項之 化合物爲活性成分’對該哺乳動物投與雌激素量之該 化合物及醫藥載劑。 4. 一種用於有需要之晡乳動物治療與雌激素缺乏有關之 血管舒縮症狀之醫藥組成物，包括如申請專範圍第1 項之化合物爲活性成分，對該哺乳動物投與有效量之 \----1---訂-------絲- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）