KR20010012274A - Ｂ-환 에스트라트리엔 디올 설페이트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 에스트로겐 제제를 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A와 B는 각각 독립적으로(a),(b),(c) 또는(d)이고, 단 A와 B 중 하나 이상은(b) 또는(d)[여기서, R은 SO3 -X+(여기서, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 알킬 암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄이다)이다]이다.
Description
발명의 배경
프레마린(PREMARIN)(혼합 에퀸 에스트로겐)과 같은 순도가 높고 독성이 낮은 천연 에스트로겐 조성물은 에스트로겐 결핍된 여성의 폐경기 증상, 골다공증/골감소증과 기타 호르몬 관련 장애의 증상을 경감시키기 위한 약물 치료에 바람직하게 사용된다. 천연 에스트로겐 조성물의 에스트로겐 성분은 일반적으로 에스트론, 에퀼린, 에퀼레닌, 17-β-에스트라디올, 디하이드로에퀼레닌 및 17-β-디하이드로에퀼레닌의 설페이트 에스테르로서 확인되었다[참조: 미국 특허 제2,834, 712호]. 에스트로겐 조성물은 일반적으로 유기 산 또는 무기 산의 알칼리 금속염을 사용하여 약 6.5 내지 7.5의 거의 중성인 pH에서 완충시키거나 안정화시킨다. 우레아도 안정화제로서 사용된다[참조: 미국 특허 제3,608,077호]. 미국 특허 제4,154,820호에는, 합성 혼합 에스트로겐을 안정화시키기 위해 산화 방지제를 혼입한다는 것과, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS)을 사용하여 pH를 조절하는 것으로 가수분해를 방지할 수 없다는 것이 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물 중의 하나인 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올 3-설페이트 에스테르 염은 프레마린(혼합 에퀸 에스트로겐)의 부성분이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 에스트로겐 제제가 제공된다.
위의 화학식 I에서,
A와 B는 각각 독립적으로,,또는이고, 단 A와 B 중 하나 이상은또는[여기서, R은 SO3 -X+(여기서, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 알킬 암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄이다)이다]이다.
알칼리 금속염은 나트륨염과 칼륨염을 포함하며, 특히 나트륨염이 바람직하다. 알칼리 토금속염은 칼슘염과 마그네슘염을 포함한다. 적합한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하고, 바람직한 알킬 그룹은 메틸과 에틸이다. 하나 이상의 알킬 그룹이 존재하는 경우, 이들 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 트리알킬암모늄 염은 트리메틸암모늄 염과 트리에틸암모늄 염이다.
본 발명의 염은 바람직하게는 순도가 1% 이상이다.
5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염은 프레마린(공액 에퀸 에스트로겐)의 부성분이므로, 본 발명은 또한 순도 1% 이상의 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염과 필수적으로 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염으로 이루어진 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 필수적으로 화학식의 화합물{여기서, A와 B는 각각 독립적으로,,또는이고, 단 A와 B 중 하나 이상은또는[여기서, R은 SO3 -X+(여기서, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 알킬 암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄이다)이다]이다}로 이루어진 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 에스트로겐 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 유효량의 화학식의 화합물{여기서, A와 B는 각각 독립적으로,,또는이고, 단 A와 B 중 하나 이상은또는[여기서, R은 SO3 -X+(여기서, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 알킬 암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄이다)이다]이다}을 투여함을 포함하여, 포유 동물에 대해 에스트로겐 치료를 수행하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 사용된 바와 같이, '치료'는 현재 상태를 치료하거나 개선하거나 완화시킴을 포함하고, '억제'는 현재 상태의 진전 또는 발전을 억제하거나 방지함을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 1% 이상 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 한 양태는 화학식 I의 화합물이 유일한 에스트로겐 제제인 조성물을 제공한다. 본 발명의 양태는 화학식 I의 화합물이 유일한 활성 화합물인 조성물을 제공한다. 이러한 본 발명의 양태에서, 기타 부형제와 담체가 함유될 수 있지만, 추가의 활성 성분은 함유되지 않는다.
또한, 본 발명은 위에 기재된 화합물들의 제조방법을 제공한다. 본 발명은 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 방법(a),
약제학적으로 허용되는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르 염을 또 다른 약제학적으로 허용되는 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르의 염으로 전환시키는 방법(b) 또는
적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올을 목적하는 약제학적으로 허용되는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르 염으로 직접 전환시키는 방법(c)을 포함하여, 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르 염(즉, 치환체 A와 B가 각각 독립적으로 설페이트 에스테르 염인 화합물)을 제조하는 방법을 제공한다.
5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르는 적합한 염기, 예를 들면, 탄산의 알칼리 금속염, 탄산의 알칼리 토금속염 또는 1급, 2급, 3급 또는 4급 아민 카보네이트를 사용하여 당해 산을 중화시킴으로써 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 적합한 알칼리 금속의 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화리튬을 사용하여 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르의 염은 이온교환 수지를 사용하거나 이중 분해[메타시시스(metathesis)]시켜 대체시킴으로써 또 다른 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 약 염기를 강 염기로 대체시켜, 예를 들면, 아민 염을 적합한 염기, 예를 들면, 수소화물을 사용하여 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 트리알킬아민 염(예: 트리에틸아민 염)을 수성 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속의 수소화물로 처리하여 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 대체는 이온교환 수지를 사용하여 수행할 수 있다. 또는, 염을 이중분해시켜 또 다른 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 알칼리 토금속염(예: 칼슘염)을 알칼리 금속염으로 대체할 수 있다. 예를 들어 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르의 칼슘염을 물에 용해시킨 후에 예를 들면 탄산나트륨을 가할 수 있다. 이어서, 불용성 탄산칼슘을 침전시켜 목적하는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르 나트륨염을 수득한다.
목적하는 약제학적으로 허용되는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르 염은 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올을 직접 전환시켜 제조할 수 있다. 이는 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올을 적합한 아민설퍼트리옥사이드, 예를 들면, 트리알킬아민설퍼트리옥사이드 착물(예: 트리에틸아민설퍼트리옥사이드 착물)과 반응시켜 상응하는 트리알킬아민 염(예: 트리에틸아민 염)을 제공함으로써 수행할 수 있다. 이어서, 경우에 따라, 위에 기재된 바와 같이 본 발명의 또 다른 염으로 전환시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 방법(a),
약제학적으로 허용되는 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르의 염을 또 다른 약제학적으로 허용되는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르 염으로 전환시키는 방법(b),
상응하는 5,7,9-에스트라트리엔-3-올,17-케토 3 설페이트 에스테르 염 또는 5,7,9-에스트라트리엔-17-올,3-케토 17 설페이트 에스테르 염을 목적하는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3-설페이트 에스테르 염 또는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-17-설페이트 에스테르 염으로 전환시키는 방법(c),
5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올을 목적하는 약제학적으로 허용되는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르 염으로 전환시키는 방법(d),
상응하는 17-보호된 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올 3-설페이트 에스테르 염 또는 3-보호된 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올 17-설페이트 에스테르 염을 탈보호시키는 방법(e) 또는
약제학적으로 허용되는 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르의 염의 입체 이성체를 역위시켜 또 다른 입체 이성체로 전환시키는 방법(f)을 포함하여, 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3-설페이트 에스테르 염 또는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-17-설페이트 에스테르 염(즉, 치환체 A와 B 중 하나가 설페이트 에스테르 염이고, 나머지 하나가 수소인 화합물)을 제조하는 방법을 제공한다.
적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 방법과 약제학적으로 허용되는 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르의 염을 또 다른 약제학적으로 허용되는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르 염으로 전환시키는 방법은 위에 기재된 방법과 동일하게 수행할 수 있다.
5,7,9-에스트라트리엔-3-올,17-케토 모노설페이트 에스테르 염은 적합한 환원제, 예를 들면, LiBH4로 환원시켜 목적하는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르 염으로 전환시킬 수 있다. 인접한 메틸의 입체적 배치는 일부 환원제가 바람직하게도 17β 화합물을 제공하도록 영향을 미친다. 이들은 역위, 예를 들면, 미츠노부 역위(MITSUNOBU inversion)에 의해 상응하는 α 화합물로 전환시킬 수 있다.
5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올은 위에 기재된 방법과 동일한 방법으로 목적하는 약제학적으로 허용되는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르 염으로 직접 전환시킬 수 있다.
목적하는 5,7,9-에스트라트리엔-3-올,17-케토 모노설페이트 에스테르 염을 제조하기 위해서는, 2-하이드록시 그룹을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이것은, 최종적으로는 제거되어 생성물을 제공하게 될 적합한 보호 그룹을 사용하는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
보다 반응성이 낮은 17-하이드록시 그룹을 보호하기 위해서는, 우선 3-하이드록시 그룹을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들면, 3-하이드록시 그룹을 제1 보호 그룹으로 보호한 후, 17-하이드록시 그룹을 제2 보호 그룹으로 보호할 수 있다. 이어서 3-하이드록시 그룹을 목적하는 황산염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환 전에 또는 동시에, 제1 보호 그룹을 황산 그룹으로 치환시키는 시약을 사용하여 제1 보호 그룹을 제거할 수 있다. 이어서, 제2 보호 그룹을 제거하여 목적하는 생성물을 수득한다. 또는, 3-하이드록시를 황산염으로 전환시키는 동시에 제2 보호 그룹을 제거할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학적 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물, 특히 위에 기재된 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이러한 방법들로 제조할 수 있는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 용이하게 구입할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 아래의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 나타낸다. 예를 들면, 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염(7)은 반응식 I에 따라 3β-하이드록시-5,7,9-에스트라트리엔-17-온으로부터 제조할 수 있다. 3β-하이드록시-5,7,9-에스트라트리엔-17-온은 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있다[참조: D. Banerjee, Ind. Chim. Belge. Suppl. 2:435(1959)].
또한, 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염(7)은 반응식 II에 나타낸 바와 같이 디올(8)을 선택적으로 황화시켜 제조할 수 있다. 디올(8)은 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 17-케톤을 환원시켜 화합물(1)로부터 제조할 수 있다.
또한, 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염(7)은, 반응식 III에 따라, 3β-하이드록시-5,7,9-에스트라트리엔-17-온 3-설페이트 에스테르 나트륨염(10)을 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다.
또한, 5,7,9-에스트라트리엔-3α,17β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염(17)은 문헌의 표준 방법에 따르는 반응식 IV에 따라 제조할 수 있다. 3α-하이드록실 그룹은 3-케톤(14)을 리튬 트리-3급-부톡시 알루미늄하이드라이드와 같은 벌크 환원제로 환원시켜 도입시킬 수 있다.
또한, 5,7,9-에스트라트리엔-3α,17β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염(17)은 문헌의 표준 방법에 따르는 반응식 V에 따라 제조할 수 있다.
또한, 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17α-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염(32)은 반응식 VI에 나타낸 바와 같은 표준 방법으로 제조할 수 있다.
3α,17α-구조를 갖는 본 발명의 화합물은 3β-알콜을 입체 화학적으로 역위시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물(26)을 화합물(27)로 변형시키는 데 사용하는 조건하에 화합물(30)의 3β-하이드록실 그룹을 처리하여 3α,17α-입체 구조를 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물의 17-위치의 하이드록실 그룹은 보호된 3-하이드록실 그룹 또는 3-케톤을 통해 황화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 아래에 기재된 생체내 및 시험관내 표준 약리학적 시험방법에서 나타난 바와 같이 에스로겐성이며, 이들 시험에서, 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올을 본 발명의 대표적인 화합물로서 평가한다.
에스트로겐 수용체 결합
최초의 평가에서는 가용성 세포 추출물(시토졸)로서 제조된 사람 에스트로겐 수용체(hER-α)에 대한 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올의 경쟁적 결합 특성을 조사한다. 당해 표준 약리학적 시험방법에서 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올은 특이적 결합 활성이 없는 것으로 입증되었다. 그러나, 전체 세포 시험방법을 사용하여 에스트로겐 수용체 결합을 분석하는 경우, 특이적 결합이 명확하게 입증되었다. 당해 시험방법에 의하면, 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올의 IC50은 2.3×10-8이다. 이것을 각각 51nM, 67nM 및 375nM의 에스트론, 에퀼린 및 에퀼리넨에 대한 Ki와 비교한다.
시험관내 코트랜스펙션(cotransfection) 시험방법
당해 표준 약리학적 시험방법에서는, 아데노-2x-ERE-tk-루시페라제를 접종한 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 과발현된 hER-α, 에스트로겐 반응성 리포터 유전자 컨스트럭트, 세포를 다양한 농도(10-12내지 10-5M)의 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올에 24시간 동안 노출시킨다. 또한, 세포를 10-9M의 17β-에스트라디올에 노출시킨다. 24시간 동안 처리한 후, 세포를 분해하여 세포 추출물의 루시페라제 활성에 대해 검정한다. 그 결과에 의하면, 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올의 EC50은 약 30nM이다. 유사한 시험방법을 이용한 기존의 데이타에 의하면, 에스트론의 EC50은 5.6nM이다.
생체내 자궁향성 활성(uterotropic activity)
미숙한 래트를 3일 동안 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올 투여량 0.2mg/kg 및 2mg/kg으로 처리할 뿐만 아니라(S.C.), 추가의 래트 그룹(n=6)을 각각 포지티브 및 네가티브 대조구로서 0.5㎍의 에티닐 에스트라디올과 비히클로 처리한다. 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올로 처리한 래트는 두 가지 농도 0.2mg/kg 및 2mg/kg에서 자궁 중량이 증가하며, 이는 3β-하이드록시-5,7,9-에스트라트리엔-17-온이 에스트로겐임을 입증하는 것이다.
이들 표준 약리학적 시험방법의 결과는 본 발명의 화합물이 에스트로겐임을 입증한다.
표준 약리학적 시험방법에서 얻은 결과를 근거로 하여, 본 발명의 화합물이 난소 절제 또는 폐경기 이후에 에스트로겐 대체 치료를 수행하고, 핫 플러쉬(hot flush)와 같은 혈관 운동 증상을 포함하는 에스트로겐 결핍과 관련된 증상 및 기타 폐경기 관련 상태, 예를 들면, 질 위축증, 질염 및, 배뇨 빈도, 실금 및 배뇨 곤란을 일으킬 수 있는 하부 요도의 위축적 변화와 관련된 증상을 경감시키는데 유용함을 알 수 있다. 본 발명의 화합물은 골 손실 예방 및 골다공증의 억제 또는 치료에 있어서 유용하다. 본 발명의 화합물은 심장보호성(cardioprotective)이며, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 질환 및 고혈압 치료에 유용하다. 이러한 심장 혈관 보호 성질은 후폐경기 후의 환자를 에스트로겐으로 치료하여 골다공증을 예방하는 경우와 남성에게 있어서 에스트로겐 치료를 받아야 하는 경우에 매우 중요하다. 또한, 본 발명의 화합물은 수유 억제 및 볼거리 고환염의 예방과 치료에 있어서 유용하다.
본 발명의 화합물은 단일 치료제로서 단독으로 사용하거나 기타 제제, 예를 들면, 기타 에스트로겐, 프로게스틴 및/또는 안드로겐과 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 투여하기 위해 단독으로 제형화하거나 약제학적 담체와 함께 제형화할 수 있으며, 이의 비율은 당해 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약리학적 습관에 의해 결정된다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
고체 담체는 방향제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 글라이던트(glidant), 압착 보조제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 또한, 고체 담체는 캡슐화용 물질일 수 있다. 산제에서, 담체는 미분 활성 성분과 혼합된 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 압착성을 갖는 담체와 혼합하고 목적하는 형상과 크기로 압착시킨다. 산제와 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99% 이하 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들면 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복실메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 용액제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 및 가압 조성물을 제조하는 데 사용한다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 보존료, 감미료, 향료, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 투여와 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예는 물(위에 기재된 첨가제, 예를 들면, 셀룰로즈 유도체를 일부 함유하는 물, 바람직하게는 나트륨 카복실메틸 셀룰로즈 용액), 알콜(1가 알콜과 다가 알콜, 예를 들면, 글리콜)과 이들의 유도체, 레시틴 및 오일(예: 분별증류시킨 코코넛 오일과 낙화생유)를 포함한다. 비경구 투여의 경우, 담체는 또한 오일성 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트와 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체형 조성물에 유용하다. 가압 조성물용 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은, 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사로 이용할 수 있다. 또한, 멸균 용액제는 정맥내 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 액체 조성물 형태 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 좌제 형태로 직장내 또는 질내 투여할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 수용액 또는 부분적인 수용액으로 제형화한 후, 에어로졸 형태로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 활성 성분 및 활성 성분에 불활성이고 피부에 무독성이며 활성 성분이 피부를 통해 혈류로 전신 흡수되도록 운반하는 담체를 함유하는 경피성 패치를 사용하여 경피 투여할 수 있다. 담체는 다수의 형태, 예를 들면, 크림, 연고, 페이스트, 겔 및 패쇄 구조물(occlusive device)의 형태를 가질 수 있다. 크림과 연고는 수중유 또는 유중수 유형의, 점성 액체 에멀젼 또는 반고체 에멀젼일 수 있다. 페이스트는 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산시킨 흡수성 산제로 이루어진다. 다양한 폐쇄 구조물, 예를 들면, 담체를 함유하거나 함유하지 않고 활성 성분을 함유하는 저장소(reservoir)를 둘러싼 반투과막 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스(matrix)를 사용하여 활성 성분을 혈류로 방출시킬 수 있다. 기타 폐쇄 구조물은 문헌에 공지되어 있다.
필요한 투여량은 사용하는 특정 조성물, 투여 경로, 나타난 증상의 중증도 및 치료받을 특정 환자에 따라 달라진다. 표준 약리학적 시험방법의 결과를 근거로 산출한 활성 성분의 1일 투여량은 0.02 내지 750㎍/kg이다. 일반적으로 당해 화합물의 최적 투여량보다 소량의 투여량으로 치료를 시작한다. 이후에 이러한 상황하에 최적 효과가 나타날 때까지 투여량을 증가시킨다. 경구, 비경구, 비강 또는 기관지내 투여를 위한 정확한 투여량은 치료받는 개개 환자에 대한 근거로 하여 투여하는 의사가 결정한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐 형태이다. 이러한 투여 형태의 경우, 약제학적 조성물은 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 포장된 조성물, 예를 들면, 포장된 산제, 바이알, 앰풀, 예비충전된 주사기 또는 액체를 함유하는 사세제(sachet)일 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들면, 하나의 캡슐 또는 정제 그 자체이거나 당해 약제학적 조성물을 적당한 갯수로 포장한 형태일 수 있다.
Claims (15)
- 화학식의 화합물{여기서, A와 B는 각각 독립적으로,,또는이고, 단 A와 B 중 하나 이상은또는[여기서, R은 SO3 -X+(여기서, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 알킬 암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄이다)이다]이다}.
- 1% 이상의 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염.
- 필수적으로 화학식의 화합물{여기서, A와 B는 각각 독립적으로,,또는이고, 단 A와 B 중 하나 이상은또는[여기서, R은 SO3 -X+(여기서, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 알킬 암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄이다)이다]이다}로 이루어진 조성물.
- 5,7,9-에스트라트리엔-3β,17β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염인 제3항에 따르는 화합물.
- 대체 치료 또는 에스트로겐 결핍증 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 발정 촉진량의 화학식의 화합물{여기서, A와 B는 각각 독립적으로,,또는이고, 단 A와 B 중 하나 이상은또는[여기서, R은 SO3 -X+(여기서, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 알킬 암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄이다)이다]이다}을 투여함을 포함하여, 포유 동물의 에스트로겐 대체 치료를 수행하거나 에스트로겐 결핍증을 치료하는 방법.
- 에스트로겐 결핍증과 관련된 혈관 운동 증상(vasomotor symptom) 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 유효량의 화학식의 화합물{여기서, A와 B는 각각 독립적으로,,또는이고, 단 A와 B 중 하나 이상은또는[여기서, R은 SO3 -X+(여기서, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 알킬 암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄이다)이다]이다}을 투여함을 포함하여, 포유 동물의 에스트로겐 결핍증과 관련된 혈관 운동 증상을 치료하는 방법.
- 제6항에 있어서, 혈관 운동 증상이 핫 플러쉬(hot flush)인 방법.
- 골다공증의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유 동물에게 항-골다공증 유효량의 화학식의 화합물{여기서, A와 B는 각각 독립적으로,,또는이고, 단 A와 B 중 하나 이상은또는[여기서, R은 SO3 -X+(여기서, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 알킬 암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄이다)이다]이다}을 투여함을 포함하여, 포유 동물의 골다공증을 치료하거나 억제하는 방법.
- 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유 동물에게 항-아테롬성 동맥경화증 유효량의 화학식의 화합물{여기서, A와 B는 각각 독립적으로,,또는이고, 단 A와 B 중 하나 이상은또는[여기서, R은 SO3 -X+(여기서, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 알킬 암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄이다)이다]이다}을 투여함을 포함하여, 포유 동물의 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 억제하는 방법.
- 화학식의 화합물{여기서, A와 B는 각각 독립적으로,,또는이고, 단 A와 B 중 하나 이상은또는[여기서, R은 SO3 -X+(여기서, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 알킬 암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄이다)이다]이다}과 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 정의된 화합물을 1% 이상 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 정의된 화합물의 약제로서의 용도.
- 에스트로겐 대체 치료 수행 또는 에스트로겐 결핍증 치료(a),에스트로겐 결핍증과 관련된 혈관 운동 증상 치료(b),골다공증의 치료 또는 억제(c) 또는아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 억제(d)용 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 정의된 화합물의 용도.
- 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 방법(a),약제학적으로 허용되는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르 염을 또 다른 약제학적으로 허용되는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르 염으로 전환시키는 방법(b) 또는적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올을 목적하는 약제학적으로 허용되는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르 염으로 직접 전환시키는 방법(c)을 포함하여, 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3,17-디설페이트 에스테르 염을 제조하는 방법.
- 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 방법(a),약제학적으로 허용되는 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르의 염을 또 다른 약제학적으로 허용되는 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르의 염으로 전환시키는 방법(b),상응하는 5,7,9-에스트라트리엔-3-올,17-케토 3 설페이트 에스테르 염 또는 5,7,9-에스트라트리엔-17-올,3-케토 17 설페이트 에스테르 염을 목적하는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3-설페이트 에스테르 염 또는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-17-설페이트 에스테르 염으로 전환시키는 방법(c),5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올을 목적하는 약제학적으로 허용되는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르 염으로 직접 전환시키는 방법(d),상응하는 17-보호된 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올 3-설페이트 에스테르 염 또는 3-보호된 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올 17-설페이트 에스테르 염을 탈보호시키는 방법(e) 또는약제학적으로 허용되는 적합한 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-모노설페이트 에스테르의 염의 입체 이성체를 역위시켜 또 다른 입체 이성체로 전환시키는 방법(f)을 포함하여, 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-3-설페이트 에스테르 염 또는 5,7,9-에스트라트리엔-3,17-디올-17-설페이트 에스테르 염을 제조하는 방법.
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