TW464648B - Substituted 2, 4-diaminopyrimidines having antibacterial activity, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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464648 第87丨〇3〇84號專利申請案 中文說明書修正頁(88年6月） A7 B7 五、發明説明Γι / 修正I渺⑽補充 本發明係有關以下通式的經取代2，4 -二胺基嘧啶

R 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (其中R1表示較低碳數烷氧基，R2表示羥基或較低碳數烷氧 基，R3表示氫、氰基、較低碳數燒基、締基、環燒基、二 環基、芳基、雜環基、雜芳基、芳娱*基、芳基_q_燒基、雜 環基烷基或式CR4R4'COR5基團；Q表示-SO-或S02 ; R4和 R4分別表示氫、烷基、芳基或雜環基，R5表示氫、燒基、 烷氧基、芳基或雜環基，或R4與R5可一起形成_ CR4R4_COR5基图，η為2-5的整數）及其醫藥上有用的鹽。 本發明之化合物與WO-A-96/16046之化合物係因本發 明者具有特定-C0-酞嗪-2-基而不同。 式I化合物為新的，並具有有價值的抗生素性質，其可用 於控制或預防傳染病。特定言之，其顯示顯著的抗細菌活 性，甚至能抗耐多種抗生素的革蘭氏陽性菌株，並能抗有 耐藥性的肺炎雙球菌和條件性病原體，諸如卡氏肺囊蟲。 式I化合物也可與已知抗細菌活性物質合併投藥，於是並顯 示協同效果。典型的配伍藥物例子為磺胺，式ζ化合物或其 鹽可以不同比例與之混合。 、 本發明的對象為式I化合物及其醫藥上可接受的鹽本身， 和用作醫療活性物質，根據這些物質（视需要與雜合 其產物的藥物；使用這些物質作為藥物，>用於生產抗細 _4_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ (請先閲讀背面之注意事項再'填寫本頁) 丁， *-& 464648 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 菌活性藥物；以及製造式I化合物及其醫藥上可接受的鹽和 用於其製造的中間物。 專門術語”較低碳數烷基"和M較低碳數烷氧基"分別包括 直鏈或分支燒基和燒氧基，視需要經下列一個或多個取代 基取代，例子分別諸如甲基、乙基、n_丙基、異丙基、n_ 丁基、異丁基、第三丁基、n_戊基和n_己基，以及甲氧基 、乙氧基、η -丙氧基、異丙氧基、n -丁氧基、異丁氧基和 第三丁氧基。這些烷基和烷氧基的合適取代基爲功能基團 ’例子諸如胺基 '二燒基胺基、嗎Ρ林基、六氣Ρ比症基、六 氫吡嗪基、羥基、齒化物、腈、氰硫基、硫酸根、甲磺醯 基、氧、羰基、胺甲醯基或烷氧羰基或諸如烷氧基、嗎啉 代烷氧基和六氫吡啶代烷氧基的取代基。甲氧基甲基、羥 甲基、羥丁基、二羥丁基、2 -氧代丙基、3 -丙醛和全氟己 基等爲這類經燒基和燒氧基的實例。 專門術語”烯基"包括直至6個碳原子的不飽和烴，含有雙 鍵，諸如乙晞基、烯丙基和丁烯基等。晞鏈視需要經一個 或多個取代基取代，例子諸如氰基和丙烯醯基。 專門術語"環烷基”包括以3 - 6個碳原子爲較佳的環烷基， 可經功能性基團和取代基取代，如烷基和烷氧基項下所述。 經濟.哪中央標準局I工消費合作社印m (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 二環基團的實例爲全鋼烷基或二環[2，2,1 ]庚-2 -烯基和/ 或2 -外基。 專門術語”芳基”代表6員單核或多核芳基，以6-14個碳原 子較佳。這類基團的實例爲苯基、莕基、蒽基和菲基，可 經一個或多個取代基取代。上述芳基的合適取代基之例子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】ΟΧ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 4 6 4 8 A7 _ B7 Λ I I 丨 1丨_ I I I I I, II I I丨· I I· i HI 1.. — 五、發明説明I 3 ) 爲苯基，較低碳數烷基（如甲基）；經取代較低碳數烷基（如 三氟甲基、五氟乙基）；〇3·6環基（如環丙基）；經基；氰基 、氰硫基；胺基；羥烷基，视需要以胺基酸或硫酸酯化（例 予諸如2 -胺基丙酸酯或2-胺基_5_胍基-戊酸酯）；鹵素（如 氣）；較低碳數烷氧基（如甲氧基、η-丁氧基）；較低碳數烷 氧基羰基（如甲氧基羰基）；二（較低碳數烷基）胺基（如二甲 基胺基、二乙基胺基）；胺基甲醯基、單-或二-較低碳數規 基胺基甲醯基；較低碳數烷基磺烷基（如甲磺烷基）；較低碳 數烷基績醯基（如甲續醯基）；胺續醯基、Ν -單-或二-較低 破數垸基胺續醯基；雜環基或雜環基較低碳數燒基。 專門術語"雜環基”包括在本發明範圍内的具有1至3個Ν 、0和/或S原子的6員環，例子諸如環内酯、環内醯胺、縮 _(例子諸如2-甲基-1，3-二氧戊環基）、乙縮醛（如^卜二 氧戊環_2 -基或1，3 -二氧陸圜-2-基）；這類環的實例爲嗎啉 -4 -基、4 -甲基-六氫吡嗪-1 _基、咪唑基、嚙唑基和 [1，2,4]三吐-1-基、二ρ塞燒基、四氫峨喃基；這類雜環可 經上述適用於芳基的取代基取代。這類取代基尤爲較低破 數燒基、較低碳數烷氧基、羥基、胺基、羥烷基' 胺烷基 或氧。吡咯烷酮和甲基吡咯烷酮等爲較佳的經取代雜環之 實例。 專門術語"雜環較低碳數燒基"包括在本發明範圍内經燒 基環接的雜環。較佳的雜環較低碳數烷基單元之例子爲嗎 啉-4-基曱基、4 -甲基六氫吡嗪_ι_基甲基、咪唑基甲基 、[1，2,4]三唑_1·基甲基、二氧戊環_4_基乙基、吡咯烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閲_讀背面之注$項再填寫本莨)

4^4648 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 甲基和六氫吡啶基甲基等。 專門術語”雜芳基"代表在本發明範園内5或6員單核或多 核雜芳基（以5-13個碳原子較佳），具有個雜原子，以氮 、氧和/或硫原子較佳。呋喃基、吡喃基、嘧吩基、吡咯基 、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基；、噁唑基、噁二唑基 、異噁唑基、嚙唑基、異嘧唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶 基、吡嗪基、三嗪基爲其實例。這些基團也可與稠環（以苯 環較佳）環連。這些環連雜環的實例爲苯幷吡喃基、苯并呋 喃基、啕哚基和喹啉基。雜芳基例如可經上述適用於爹基 的取代基取代。 在式I中，R1基團以甲氧基較佳；R2以羥基、較低碳數烷 氧基（例子諸如甲氧基或乙氧基）、經較低碳數烷氧基（例子 諸如甲氧基甲氧基）取代的較低碳數烷氧基、經雜環基（例子 諸如嗎f林-4 -基乙基）取代的較低竣數燒氧基或經較低碳數 烷氧基羰基較低碳數烷基（以甲氧基羰基曱基較佳）取代的較 低碳數烷氧基較佳。 較佳的較低碳數燒基爲以下基图：甲基（Ex. 1.32，1.33, 2.11);乙基（Ex· 2.13);丙基（Ex‘ 1.30，1.31，2.15, 2.16); 3-甲基丁基(Εχ· 2.17);第三丁基（Ex. 1.23)。 較低碳數烷基R3的較佳取代基爲以下取代基：羥基，例子 諸如羥丙基（Ex. 2.18)、羥丁基（Ex, 2.20)、3,4-二羥丁基 (Ex_ 16);甲磺基，例子諸如甲磺甲基（Εχ, 1.17);氟，例子 諸如十三氟己基（Ex. 2.3);胺基甲醯基氧基，例子諸如胺基 甲醯基氧丁基（Ex. 2.21)、胺基甲醯基氧丙基（Ex. 2.22); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 飞A-- . . Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟.部中央標準局負工消費合作社印製 464648 A7 ----- —_B7 五I發明说明d~ ---------— 氰硫基，例子諸如氰硫基丁基（Ex. 11;) “s〇4H，例子諸 如疏酸根合丁基（Εχ，10·2)或雜環基，例子諸如[ 戊環-2-基乙基阳心…⑽二氧戊環冰基乙基取」）。 烯基R3的較佳取代基爲以下取代基：氰基，例子諸如氰丁 烯基（Ex. 13.1);丙烯醯基，例子諸如丙埽醯丁烯基 13.2)- 較佳的較低碳數環烷基r3爲以下基圏：環丙基（Εχ 146， 1.52 ’ 1_53)、環丁基(Εχ_ 1.56)、環戊基（Εχ. ι,57)、環己基 (Ex. 1.60)。 環烷基R3的較佳取代基爲氧代基團，例子諸如環戊酮 (Ex. 1.9)、環己嗣（Ex. 1.1〇)。 較佳的雜環基或經取代雜環基&3爲：二噻烷_2_基（Εχ. 1.4 9 )或四氫吡喃-2 -酮 1 (Ex. 1 , 1 4 )。 "芳基-Q -烷基”基團的實例爲：苯續醯甲基（Ε χ j 6 9)或 苯亞績縫甲基（Εχ· 2.5)。 ” CRf'COR5"基團的實例爲··甲基羰基甲基（Εχ」u)、甲 乳基幾基（一甲基）亞甲基CH3_CO-C(CH3)2-(Ex_ 1 ·I2)、經基鎪 基一甲基亞甲基- C(CH3)2-CO-OH(Ex· 7)、苯基凝基曱 基（Εχ· 1.13)、苯基羧基（甲基）甲基(Εχ· 1_15) '吱喃基幾基甲基 (Ex. 1.16)或嗎琳基羰基氧丁基（Ex. 2.19)。 較佳的芳基R3爲苯基或聯苯基，以苯基最佳。 苯基視需要經以下基團中的一個、二個或三個取代：較低 竣數燒基，例子諸如甲基（Ex. 1.19、1.22、1.25、1.40、 1.41)、乙基(Ex. 1.20)、丁基(Εχ· 1.3)、第三丁基(Ex. 1.18) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ox：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . - - I - _ ί I Is 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 464648 A7 ____ B7 五、發明説明（6 ) ;經取代較低碳數燒基，例子諸如經甲基（Ε χ. 2.6、2.8、 2,9、2.12、3.3、8.3)、經丁基（丑又.1_68、2.12)、甲氧基甲 基（Ex. 1.7 1)、三氟甲基（Ex. 1.58)、二甲基胺甲基（Εχ. 1.7)、二異丙基胺甲基（Ex_ 1.72)、2-胺基丙醯甲基(Ex. 9.1) 、胺基甲祿基氧甲基（Ex. 2_14);較低碳數貌氧基，以氧 甲基較佳（Ex. 1.62 ’ 32_6);鹵素，以氟（£χ· 2.1，2.2)、 氣(Ex. 1.73)較佳；甲續基（Εχ· 1.47，1.54，1.55);二甲胺基 (Ex. 1.38);二甲胺磺醯基（Εχ. 1.6，1.70);氰基（Ex. 1.64);經基（Ex. 2.7，2·1〇);較低碳數烷氧基，例子諸如 甲氧基（Ex. 1.61，32.3);經取代較低碳數烷氧基，例子諸 如羥乙氧基（Εχ· 32_11)、三氟甲氧基（Εχ. ι.21)、！_乙氧 基乙氧基（£\.1.35)、2-乙氧基.乙氧基（£又.1.39):較低 碳數塊氧基羰基，例子諸如第三丁氧基羰基（Εχ. 1·65); 雜芳基，例子諸如吡咯-1-基（Εχ. 1.42)、呋喃-2_基斤父. 1.28 ’ 1.29 ’ 1_4，3·2 ’ 8.2)、ρ塞吐-2-基（Ex. 1.5);雜 環基較低碳數烷基，例子諸如4 _甲基六氫吡嗪_丨_基甲基 (£兀.1.75)、4-嗎啉-4-基甲基（以.1.76)。 較佳的雜芳基R3爲P比喊基（Ex_ 1.51，，32.8)、α密 歧基、苯硫，2-基（Ey. 1.66)、5,6-二氫-4Η-毗喃-2-基 (Ex. 1.24) ’ [1，3]二氧雜環戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基（Ex. 32.13 卜 雜芳基R3視需要經以下基團中的一個、二個或三個取代： 較低碳數燒>基，例子諸如甲基（Εχ. 137，1.43，1.44， 1·48 ’ 1·67 ’ 1.8，32.1，3 2 2，32·4，32·5)、乙基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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,1T { CNS ) A4^^· ( 2]Οχ297^^ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 464648 A7 __B7 五、發明説明（7 ) (Ex. 34.1);經取代較低碳數嫁基，例子諸如幾甲基（ex. 32.7)、經基-1-甲基乙基（Ex. 1.78);鹵素，以氣（Εχ. 1.59)、溴（Ex. 32.9)較佳；較低碳數烷氧基，例子諸如甲 氧基（Ex. 1.74，32，10，32.12);經取代較低碳數烷氧基 ，例子諸如甲氧基-乙氧基（Ex · 32.15)、甲氧基-乙氧基_ 乙氧基（Ex. 32.16)、羥基-乙氧基（Εχ· 32.14)、羥基丙 氧基（Ex. 32.17)、2 -嗎 ρ林-4-基-乙氧基（Ex. 32.19)、二 乙胺乙氧基（Ex_ 32.20);苄氧基（Ex. 32.18);二曱胺基 (Εχ· 1.50);胺基-羰基（Ex_ 34);第三丁基胺基羰基（Ex. 1.80);雜環基，例子諸如嗎!>林-4-基（Ex. 1.79)。 較佳的式I化合物爲那些化合物，其中Ri和r2表示較低碳 數^£*氧1基’尤爲甲氧1基；R3表7JT笨基、經取代苯基或p夫喃 基，或較低碳數烷氧基。其中R3不是氫的式I化合物可以外 消旋形式或作爲R -或S -對映體存在。較佳式I化合物的實例 爲： A:(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲 氧基苯基]-1-(1-苯基-1H -献嗪-2-基）-丙烯酮（實例1.1) B:(E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二甲 氧基-苯基]-1-(1-吱喃_2·基-1H -政嗪-2-基）-丙烯輞（實 例 1 _ 4) C:(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶 _5_ 基甲基）-2,3-二甲 氧基-苯基]-1-(卜4 -羥甲基-苯基）-1Η -酞嗪-2-基]-丙晞 酮（實例2.6) D:(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲 -10- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210Χ29?公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印装 464648 A7 -----BL._ _ 五、發明説明（8 ) 氧基-苯基]-1-(1-(4 -幾苯基）-iHH秦-2-基]-丙烯綱（ 實例2.7) E:(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲 氧基-苯基]-1_(1·乙基_1H_g太嗪_2-基）_丙烯酮（實例 2.13) F:(E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二甲 氧基-苯基]·1·(1_(4·羥丁基）·ιη -酞嗪-2-基]-丙烯酮（ 實例2.20) G:(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二肀 氧基-苯基]-1-(1-丙基-1H -酞嗪-2-基）-丙烯酮（實例 2.15) 以及這些化合物醫藥上有用的鹽。 此外，其中R3爲視需要經較低碳數烷基取代的吡啶基或 嘧啶基時，式I化合物爲較佳的，例子諸如： H:(E)-(R)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基丙基）-2,3-二甲氧 基·苯基]-l-[l-(6 -甲基_吡啶_3 -基piH-Si:11 秦-2 -基]-丙 烯酮（實例1.4 3 ) I:(E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5·基曱基）-2,3 -二甲 氧基-苯基]-甲基吡啶-3-基）-lH-S太嗪-2-基]-丙晞酮（實例1 4 8 ) 1:斤）-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶_5-基甲基）-2,3-二甲 氧基-苯基]_1-[1-(6 -乙基ρ比喊-3 -基）-1Η·百太p秦-2 -基]· 丙烯酮（實例3 4,1) K:(E)-(RS)-3-[5-(2,4·二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格.（210Χ297公釐） t錆先閱讀背面之注意事項再填寫本)

464648 A7 B7 酞嗪-2 -基]-丙 五、發明説明（9 ·) 氧基-苯基]-1-[1-2 -甲基嘧啶_5-基） 埽酮（實例3 2.5 ) 式I化合物與有機和有機酸形成醫藥上可接受的酸加成鹽 。式I化合物酸加成鹽的實例爲：與無機酸[例如氣_酸（諸如 鹽酸、氫溴酸和氫碘酸）、硫酸、硝酸和磷酸等]的鹽，與 有機磺酸（例如，烷基和芳基磺酸，諸如甲磺酸、甲苯磺 酸和苯磺酸等）的鹽以及與有機羧酸（例如，乙酸、酒石酸、 馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸和抗壞血酸等）的鹽。 式I化合物及其醫藥上可接受的鹽可按照本發明製造，通過 (a)以下通式化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} I )

II -ly _ 、τ Γ Μ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

(其中R1和R2的意義如上，γ表示離去基團）與以下通式化 合物

III (其中R3的定義如上）反應，或 (b)必要時，存在於反應產物中在功能上改質的反應基團 ，或 -12- 本紙張尺度剌㈣轉解（哪）从麟（2腦公楚） 464648 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（i〇 ) (c)轉變式I化合物爲醫藥上可接受的鹽。 爲了按照本發明的方法之一 a)製造式I最終產物，進行所 謂的·•赫克反應”，例如通過式Π啓動化合物（其中離去基團 Y代表，例如，溴，碘，甲磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基 、苯磺酿基氧基或P-甲苯磺醯基氧基）與通式ΠΙ化合物反應 。以使用惰性有機溶劑（如二氧陸圜、四氫呋喃、二甲 基乙醯胺或Ν，Ν -二甲基甲醯胺）較佳。反應以下列存在下完 成得較佳：鹼（諸如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鉀或碳 酸氫鋼）和/或第三胺[如三（較低碳數烷基）胺，諸如三乙胺 、三-η - 丁胺或Ν -乙基六氫ρ比啶]以及催化劑[以鈀複合物較 佳，諸如乙酸鈀（II)、雙（三苯基·膦）鈀（11)二氣化物、雙（ 二苯基-膦）麵（II)二乙酸化物、四-三苯基膦把、蛾化銅（】） 、三苯基膦或三_〇_甲苯基膦]，視需要添加相轉移催化劑（ 如四烷基銨鹽，如溴化四丁基銨）。”赫克反應"溫度以在約 4 0 C與反應混合物沸點之間的範園較佳。 必要時’在反應產物中存在的反應基.圑可按照本發明的 方法之一 b)在功能上改質。例如，在式I的反應產物中，含 有醇功能的R3基團可轉變爲酯。 按照方法之一 c)製造式I化合物的可以本來已知的方式完 成’如通過式I化合物與有機或無機酸反應，在諸如丙酮、 乙醇、甲醇或水的溶劑中是合適的。 式111化合物可按照本發明得到，通過 a)以下通式化合物 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 464648 A7 B7

五、發明説明（11 ) R3 (其中R3的意義如上）與活性丙婦酸衍生物反應。 活性丙烯酸衍生物的實例爲酸的齒化物（尤其是酸的氣化 物）、活性醯胺（例子諸如咪咬化物）和混合酸纤。按照本發 明的酿化作用可在惰性溶劑[如烴（諸如苯或甲苯）、氣化烴（ 諸如氯仿或·—氣曱燒I)或賦（諸如二氧陸園或四氣p夫喃）]中， 在鹼（如胺，諸如吡啶或三乙胺，可同時用作溶劑）存在下進 行。反應溫度並不是關鍵性的。反應可在〇°C與50 °C (尤其 是0°C與30°C)之間的溫度下方便地完成； 或’尤其在R3表示式-CR4R4‘COR5基國的式III化合物中 ，通過 b)按照以下反應方案，在活性丙晞酸衍生物（例予諸如酸 的鹵化物）存在下，酞嗪與式V甲硅烷基烯醇醚或式VI晞胺 反應： l·---------- I (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) r

反應A

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R4、R4’分別表示氫、烷基、芳基或雜環基、R5表示氯 、烷基、烷氧基、芳基或雜環基，或R4與R5 —起可形成_ (CH2)n-，η爲2至5的整數，R6-R7表示較低碳數烷基，尺6與 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐} A7 B7 4 6 獅§4 號專利令請案 中文說明書修正頁(88年6月） 五、發明説明（ΓίΤΓ™ R7在式VI烯胺例子中也可一起形成環，X表示鹵素原子， 例子諸如氯或溪。 此反應較佳係在惰性溶劑（諸如醚或氯化烴）中，在_ 2 〇 至+ 20 °C溫度下（反應產物隨後在〇至50 °C水解）完成。 式IV化合物可按照以下反應方案製備

反應B N- Nc 00

RS

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中R3的意義如上，Μ表示Li、Na、MgBr、MgCl或Mgl。 此反應較佳保在·80ΐ：至20。〇之溫度範圍内完成，較佳係 以開鏈或環狀之醚類（諸如乙醚或四氫p夫喃）作為溶劑。 如前所述，式I化合物及其醫藥上可接受的鹽具有有價值 之k細菌性質》藉由所具有的抑制細菌二氫葉酸還原酉餐 (D H F R)活性’此等化合物對很多致病性微生物（例如金黃 色葡萄球菌、卡氏肺囊蟲和肺炎鏈球菌等）有效。此酵素之 抑制作用係視為其抗細菌活性之量度，可藉由D, ρ Baccanari 和 S. S· Joyner (<< 生物化學 1710 (198 1)]之方 法測定：也可參見P. G· Hartman等《歐洲生物化學學會聯 合會快報>>242· 1 5 7 ( 1 988)。 使用圖解法測定IC5 〇值（5 0 %酶經抑制時之濃度）。 下表中包含定義為式I化合物類別中之代表性化合物所測 得於以上試驗中測得）之抑制濃度，該表中列出了抗金黃色 -15. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 464648 第87103〇84號專利申請案 中文說明書修正頁(88年6月） 五、發明説明（

葡萄球菌ATCC 25923對照菌株之純化DHFR之1(：5()值，以及 抗金黃色葡萄球菌1 57/4696耐多種抗生素菌株之純化£)^[1；尺 又1C5 0值（# M)。第三欄顯示抗耐多種抗生素菌株之肺炎鏈 球菌1/1之純化DHFR的1(：5〇值（，私1^，亦列出三甲氧苄二 胺基嘧啶的抑制常數作為比較。 按照本發明的產品可用作藥物，如以用於胃腸道或胃腸 道外投藥的製劑形式。例如，按照本發明的產物可經口腔（ 如以片劑、糖衣片劑、糖衣藥丸、明膠硬膠囊、明膠軟膠 囊、藥液、乳化液或懸浮液形式）、直腸（如以栓劑形式）或 胃腸道外（如以針劑形式）投藥。 樂劑生產可以任何技藝熟練者熟悉的方式完成，通過與 醫療上可配伍的合適無毒情性固體或液體 ，通常的醫藥佐劑)一起，將按照本發明物質(視材需^ 療價值的其他物質合用）製成草藥投藥形式。 無機和有機載體材料都適合作為這類載體材料。因此’ 如乳糖、玉米澱粉或其衍生*、滑;5、硬脂酸或其鹽可 實例 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球®較鏈球菌 ATCC 25923 157/4696 m 請 先 閱I- 面 之 注 項 再 填 窝 本 頁 訂 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 -甲氧芊二胺基嘧啶0.034

A B C D E 0.0020.0020.001 0.002 0.002 16.00 0.002 0.008 0.001 0.0030.012 3.000 0.0120.022 0.002 0.009 0.018 -16- 本紙[财目g家縣（GNS ) A4規格（2ωχ297公疫 ^64648 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 F 0.001 0.003 0.009 G 0.002 0.006 0.005 Η 0.0003 0.0004 0.0012 I 0.0004 0.0004 0.0004 J 0.0003 0.0002 0.0015 K 0.0006 0.0006 0.0025 用作片劑 、糖衣片劑、糖衣藥丸和明膠硬膠囊的載體。用 於明膠軟膠囊的合適载體 之例子爲植物油 、蠟、脂肪和半 A7 B7 五、發明説明（14 ) 固體和液體多元醇（取決於活性成份的性質，然而，在明膠 軟膠囊情況中毋需載體）。用於生產藥液和糖漿的合適載體 材料尤例子爲水、多元醇、蔗糖、轉化糖和葡萄糖。用於 針劑的合適載體材料之例子爲水、醇、多元醇、甘油和植 物油。用於栓劑的合適載體材料之例予爲天然或硬化油、 蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。考慮通常的防腐劑、加 溶劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、食用香料、用 於改變滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑和抗氧化劑作爲醫藥 佐劑。爲了胃腸道外投藥，式]；化合物及其各自的鹽以冷凍 乾燥劑或乾粉（用於以諸如水或等滲鹽水等通常載體稀釋）形 式提供較佳。 如前所述，式I化合物及其鹽具有抗細菌活性。這些化合 物抑制細菌二氫葉酸還原酶，並增加磺胺（例予諸如硫代異 噁唑、磺胺二甲羥基喹啉、硫磺甲代嚙唑、4_磺胺基巧， 二甲氧基嘧啶、2-磺胺基_4,5_二甲基嘧啶、磺胺喹噁啉、 磺胺嘧啶、磺胺甲羥基喳啉或2_磺胺基_4,5•二f基異噁唑 -17- 本紙張尺韻财關丨辟（CNsT^iiT^X297，Jil (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

464648 A7 B7 五、發明説明（丨5 ) )和涉及葉酸生物合成的酶之其他抑制劑（例子諸如蝶啶衍生 物）的抗細菌活性。 按照本發明之一種或多種式I化合杨與磺胺的這類組合， 考慮在人類醫藥中口腔、直腸和胃腸道外投藥。式I化合物 與磺胺的比例可在大範圍内變動；如其量在1 : 4 0 (以重量計 )與1 :1 (以重量計）之間；比例以1 :1 〇至i : 2較佳。 因此，如片劑可含有8 0毫克按照本發明的式I化合物和 400毫克磺胺甲代噁唑，兒科片劑可含有2〇毫克按照本發 明的式I化合物和1 0 0毫克磺胺甲代噁唑；每5毫升糖漿可含 有40毫克式I化合物和200毫克績胺甲代喔吐。 考慮將每曰劑量約0_2克至2克按照本發明的式I化合物用 於成人。 式I化合物之特徵爲抗細菌活性高和與續胺合用時協同效 果顯著，並可充分封受。 以下實例更詳細地説明本發明。 實例1 l.l.(E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶 _5_ 基甲基）-2,3 -二 甲乳基-本基]-1-(1-冬基-1H -政秦-2-基]-丙婦g同之製備 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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-18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 464648 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l6 ) 在18毫升N，N-二甲基甲醯胺中的L25克5-(3，碘-4,5-二 甲氧基-芊基）-嘧啶_2,4_二胺和45毫克雙_(三苯基膦）_鈀 (Π) -二氯化物溶液加熱至120 X，在此溫度以在7毫升 N，N -二甲基甲醯胺和4·5毫升三乙胺中的850毫克（rs)-1-(1-苯基-1H-酞嗪-2_基）-丙烯酮溶液逐滴處理。在12{rc 3 0分鐘的反應期後’淺黑色混合物在旋轉式汽化器上濃縮 ’殘餘物在1 3 0克娃膠上行色譜法（洗脱劑：二氣甲燒/甲醇 /25¾氨95:5:0·5 v/v)。合併純粹邪份，濃縮並從乙酸乙 酯再沉澱。分離到米黃色產物3 16毫克（19%)(^)-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]_][_ (1-苯基-1H -自太嗪-2-基）-丙晞酮，m.p. 130°C。 以下化合物的製備類似實例1 : 1: 1.2. (E)-(RS)-3_[5-(2,4 -二胺基喊喊-5-基〒基）-2,3 -二 甲乳基-本基]比症-2-基- lH-g太嗓_2_基）-丙烯 酮，m _ p . 1 4 6 °C。 1.3. (E)-(RS)-1-(1-丁基 _1Η-ϋ太嗪-2-基）_3-[5-(2,4-二 胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基·苯基]_丙烯酮， m.p . 110 °C，dec。 1.4_ (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基 p密淀 _5 -基甲基）-2,3 -二 甲氧基-苯基]-1-(1-吱喃-2-基-1H -自大嘻-2-基）-丙稀 酮，m.p.MOO。 1·5. (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基哺唆_5_ 基甲基）_2,3·二 甲乳基-苯基]塞吐-2-基- ifj-g大嗪-2-基）-丙晞 _，m.p· 145〇Co -19- 本紙張尺度適用中囤國家標準{ CNS〉A4規格（2]0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂. 4 6 4 6 4 8 A7 __B7_ 五、發明説明（Π ) 1_6.(£)-(118)-2-(2-{3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二T氧基-苯基]-丙綿酿基}-1，2 -二氯-自太11 秦-1·基 )-N，N -二曱基-苯-續胺，m.p. 160°C。 1.7. (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基喃症-5 -基甲基）-2,3 -二 甲氧基-苯基]-l-[l-(2-二甲胺基甲基-苯基）-1Η·酞嗪 -2 -基-丙締酮，m.p. 106°C, dec。 1.8. (丑）-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基曱基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-l-[l-(5 -甲基-吡啶-2-基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯酮，MS(ISP):536(M + H)+。 1.9. (E)-(RS)-2-(2-{3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5基甲基）- 2.3- 二甲氧基·苯基]-丙烯醯基}-l，2-二氫酞嗪-l-基）-環戊酮（非對映體混合物），MS(ISP):527(M^H)+。 1.10. (E)-(RS)-2-(2-{3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）- 2.3- 一甲乳基-苯基]-丙婦酿基}-1，2"二氣-苗太嘻-1 -基 )-環己酮（非對映體混合物），MS(ISP):541(M+H)+。 1.11. (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二 甲氧基-苯基]-l-[l-(2-氧代-丙基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯酮，MS(ISP):501(M+H)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 1.12. 甲基（E)_(RS)-2-(2-{3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲 基）-2,3 -二甲氧基·苯基]-丙烯醯基}-1，2 -二氫酞嗪-1-基）-2-甲基丙酸酯。MS(ISP):545(M+H)+。 1.13. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2s3 二 甲氧基-苯基卜1-[1·(2-氧代-2-苯基-乙基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯酮，MS(ISP):563(M+H)+。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣 '46464 8 A7 B7 —_ 五、發明説明（18 ) 1.14. (E)-(RS)-3-(2-{3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二甲氧基-苯基]-丙烯醯基卜1，2 -二氫-酞嗪-1-基 )-四氫·吡喃-2-酮（非對映體的混合物）， MS(ISP):543(M+H)+ ° 1.15. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-1-[1-(1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基）-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮（非對映體混合物）， MS(ISP):577(M+H)+。 1.16_(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5 -基甲基）·2,3 -二 甲氧基-苯基]-1-[1-(2-呋喃·2-基-2-氧代-乙基）_ιη-酞嗪-2-基）-丙烯酮，MS(ISP):553(M+H)+。 1.17 (珏）-(尺8)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5_基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-1-(1-甲基磺烷基甲基-1H-酞嗪_2-基）_ 丙烯·酮，m.p. = 205°。 1_18 (丑）-(118)-1-[1-(4-第三-丁基-苯基）-111-酞嗪_2_基]_ 3-[5-(2,4-二胺基嘧啶_5-基曱基）-2,3-二甲氧基-苯基 ]-丙烯酮，m,p.= 123°。 1.19 (丑）-(1^)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）_293_二 甲氧基-苯基]甲苯基-1H-酞嗪-2-基）·丙缔_ ，ιη·ρ.= 145 ° 〇 1.20 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）_2,3_二 甲氧基-苯基]-l-[l-(4 -乙基-苯基）-1Η -献》秦_2_爲] 丙晞酉同，m.p. = 107°。 1.21 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）_2,3_ 二 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)_A4規格（210X297公釐> --- --------Λ.裝丨丨 - . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -9

T 464648 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印掣 五、發明説明（θ ) 甲氧基-苯基]-l-[l-(4-三氟甲氧基-苯基）-1Η-酞嗪-2·基]-丙晞嗣，m.p. = 127°。 1_22 (丑）-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-l-[l-(3,4 -二甲基苯基）-1Η-酞嗪- 2-基]-丙締酮，m_p. = 139°。 1_23 (E)-(RS)-1-[1-第三-丁基-1H-酞嗪-2-基）-3-[5- (2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二甲氧基-苯基]-丙 晞酮，m.p.=90°。 1.24 (丑）-(1^)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基·苯基]-l-[l-(5,6-二氫-4H-吡喃-2-基）-1Η-酞 嗪-2-基]-丙烯酮，MS(ISP):527.3(M+H)+。 1_25 (EMRS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）·2,3-二 甲氧基-苯基]-1-[1·(2,4,6 -三甲基-苯基秦-2-基）-丙烯酮，MS(ISP)=563.5(M+H)+。 1.26 (E)-R-(-)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5 -基甲基）·2,3 -二 甲氧基·苯基]-1-(1-苯基· 1Η-献唤-2-基）-丙婦網[<^]]3 =-66 1 ° (c=l ;曱醇）。 1.27 (五）-8-( + )_3-[5-(2,4-二胺基嘧啶_5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-1-(1-苯基-111-酞嗪-2-基）-丙烯酮[沈]1)=-664°(c=l ;甲醇）。 1.28 (E)-S-(-)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶_5_ 基甲基）-2,3 -二 甲氧基-苯基]-1-(1-吱喃-2-基-1H-I太嗪-2-基）-丙晞酮；[α ]D=543° (c=l ;曱醇）。 1.29 (E)-R-( + )"3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）_2,3_二 -22- 本紙張尺度適用中國國家椟举（CNS > A4規格（2】〇x297公釐） ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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-46464B A7 B7 . _ 一— 五、發明説明（20 ) 甲氧基-苯基]-1-0呋喃-2-基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮；[α ]D=580° (c=l ;甲醇）。 1_30 (E)-R-(-)-3-[5-(2,4 -二胺基喊咬-5 -基甲基）-2,3-·— 甲氧基-苯基]-1-(1-丙基-1H-酞嗪,-2-基）-丙烯酮；[Λ ]D=739°(c=l 甲醇）。 1.31 (E)-S-( + )-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基丙基-1H-酞嗪-2-基）-丙晞酮；[α ]D=+790° (c=l ;甲醇）。 1.32 (E)-R-(-)-3-[5-(2,4 -二胺基 u密症-5 -基甲基）-2,3- — 甲氧基-苯基]-1-(1-甲基-1H-酞嗪-2-基)-丙烯酮;[a ]d=-724 。（c=l ;甲酵）。 1.33 (^)-3-( + )-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-卜（1-甲基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮；[汉 ]D=+689° (c=l ;甲醇）。 1.34 (E)-(RS) -1 - (1 -聯苯基-4 -基-1H-酞嗪-2-基）·3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5·基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯 酮；m.p. 147Χ：(乙腈）。MS(ISP):597_3(M+H)+。 1.35 (E)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-笨基]-1-[(RS)-和-[(SR)-l-[4-(RS)-l-乙氧基-乙氧基]-苯基 ]-酞嗪-2-基）-丙締酮的混合物，m_p· 130°C (乙醇）° MS(ISP):609.3(M+H)+。 1_36 (E)-l-[(RS)-：l -二環[2.2_1]庚-2 内-和 / 或 2 外-基 _ 111-酞嗪-2-基]-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）_ 2,3 -二甲氧基-苯基]-丙烯酮，m.p. 113-116 °C (甲醇）。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2)0X297公釐） ^^1 - - 1 I— I ΙΛ— / ^^^1 ^^1 (请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) ir r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 4 6 4-8 A7 ___B7_ 五、發明説明（W ) MS(ISP):539.4(M+H)+。 L37 (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶·5 -基甲基）-2,3·二 甲氧基-苯基]-1-[1-(6-甲基·吡啶·2-基)-ΐΗ-酞嗪-2-基]-丙烯 酮，m.p· 134-138°C(乙醇）。MS(ISP):536.3(M+H)+。 1.38 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶_5_基甲基）-2,3-二甲氧 基-笨基]-l-[l-(4-二甲胺基苯基)_ih-酞嗪-2-基]-丙烯酮’ ΙΠ.Ρ· 270-275°C(乙腈/甲醇）。MS(ISP):564.4(M+H)+。 1.39 (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶 _5_ 基甲基）·2,3 -二 曱氧基-苯基]-1-[1-[4-(2-乙氧基·乙氧基]-苯基]ι_Η-酞嗪-2-基）-丙烯酮，m_p. 1 1 1 _ 1 1 5 eC (乙醇）。MS(ISP): 609.3 (M + H)+。 1.40 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 曱氧基-苯基]甲苯基-1H-S太唤-2-基)-丙缔嗣，m.p. 134-139 °C (甲醇）。MS(ISP):535.4(M + H)+。 1.41(£)-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-1-[1-[3,5·二甲基-苯基)-lH-酞嗪-2-基]-丙烯 酮，m.p. 134-137 °C (甲醇）。MS (ISP): 549.3 (M + H)+。 1.42斤）-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-l-[l-(4-吡咯-1-基-苯基)·ιη-酞嗪-2-基]-丙烯 酮，m.p. 137-143°C(乙醇）。MS(ISP):586.4(M + H)+。 1_43 (E)-(R)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5 -基甲基）-2,3 -二曱 乳基-本基]-l-[l-(6 -甲基-p比淀-3-基太嘻-2-基)-丙稀酮 ，Π1.Ρ· 1 40- 143°C(乙腈）。[a]D = + 614°(c=l，氣仿 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 464648 A7 ___B7_ 五、發明説明（22 ) )。MS(ISP):536.4(M + H)+。 1.44")-(8)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲 氧基-苯基]-l-[l-(6 -甲基-p比唉-3-基)-lH-S太嘻-2-基)-丙晞酮 ，m.p· 139-142°C (乙月奮/乙醇）。[a]D = 626°(c=l， 氣仿）。MS(ISP):536_4(M + H)+。 1.45 (E)-(RS)-3-+[5-(2,4 -二胺基喊症-5-基甲基）-2,3 -二 甲氧基-苯基]·1-[1-(2,3-二氫苯幷fl，4]二羥基喹啉-6-基）-1H- g太嗪-2-基）-丙締輞，m.p. 212-215°C (甲醇）。 MS(ISP):579.2(M + H)+。 L46 (E)-(RS)-1-(1-環丙基-ΙΗ-献嘻-2-基）-3·[5·(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮， m.p. 230-236°C(乙腈/乙醇）。MS(ISP):485.4(M + H)+。 1.47 (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二 〒氧基-苯基]-l-[ 1-(4-曱基磺烷基-苯基)·1Η-酞嗪-2-基]-丙 烯酮，m.p. 168-172Τ：(乙腈）。MS(ISP):567.6(M+H)+。 1.48 (E)-(RS)-3-[5-(2,4·二胺基嘧啶-5 -基甲基）-2,3 -二 甲氧基-苯基]-l-[l-(6-甲基-吡啶-3-基)-1Η-酞嗪-2-基)-丙烯 酮，m.p· 153-156°C(乙醇）°MS(ISP):536,4(M + H)+。 1.49 (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5-基曱基）-2,3 -二 甲氧基-苯基]-1-(1-[1，3]二噻烷-2-基-1H-酞嗪-2-基)-两烯 酮 ’ m.p. 235-240eC(乙腈）。MS(ISP):563.4(M+H)+。 1_50 (E)-(RS)-3-[5-(254 -二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二 甲氧基-苯基]-1-(1-(6 -二甲胺基-吡啶-3 -基）·1Η -酞 嗪-2-基]-丙烯酮，m.p. 128-132°C (甲醇）。MS(ISP): -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'.46 4648 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) 5ό5·4(Μ+Η)+。 1.51 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶_5·基甲基）·2,3_二 甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-3-基-1Η-酞嗪_2_基)_丙烯酮，m.p. 138-142°C(甲醇）。MS(ISP):522.2(M+H)+。 1.52 (E)-(R) - 1-(1-環丙基-1H-酞嗪_2·基）-3-[5-(2,4-二 胺基p密淀-5 -基甲基）-2,3 - —甲氧!基-苯基]•丙婦嗣，m.p. 125-128。0(甲醇）。1>]13=+845。（〇=1，氣仿）。1^8(18?):485.3 (M+H)+。 1.53 (E)-(S)-1-(1-環丙基-1H-酞嗪-2 -基）-3-[5-(2,4 -二 胺基》密淀-5 -基甲基）-2,3 - —甲乳基-苯基]-丙稀闕，m.p. 123-130°C(甲醇），〇]D=-824°(c=〇.l，氣仿）。MS(ISP): 485‘3(M+H)+。 1.54 (E)-(R)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲 氧基-苯基]-l-[ 1-(4-甲基％貌基-苯基)-1Η-§太嗔-2-基]-丙烯 酮，111_?.139-143。(：（乙腈）。[沈]0=+581。（〇=1，氣仿）。 MS(ISP):567.3(M+H)+。 L55 (E)-(S)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基曱基）-2,3-二甲 氧基-苯基]-l-[l-(4-曱基磺烷基-苯基)-1Η-酞嗪-2-基]•丙締 酮，m.p. 137-142。(：（乙腈）。[a ]D=-590。（c=l，氣仿）。 MS(ISP):567.4(M+H)+。 1.56 (E)-(RS)-1-(1-環丁基-1H-酞嗪-2-基）-3_[5-(2,4· 二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯g同， m.p. 122-129X：(甲醇）。MS(ISP):499.3(M+H)+。 1.57 (E) - (R S ) -1 - (1 -環戊基-1 Η -酞嗪-2 -基）-3 - [ 5 - (2,4 -26- 本紙張尺度適用^~國國家標準（〇«)入4規格（2!0><297公釐> ' (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 B 4. 6 4 8 A7 ________B7_ ______ 五、發明説明（24 ) 二胺基嘧啶-5-基甲基）_2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮， m.p. 118-123°C(甲醇）。MS(ISP):513‘4(M+H)+。 1·58 (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5 -基甲基）-2,3-二 甲氧基·苯基]-i-t 1-(4-三氟甲基-苯基)-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯 酮，m.p· 189-192。(：（甲醇）。MS(ISP):589.3(M+H)+。 1·59 (EMRS)-1-[1_(5_ 氯吡啶_2基）_ 1H酞嗪_2_ 基]_3_ [5-(2,4-二胺基嘧啶-5_基甲基）_2,3·二甲氧基_苯基卜 丙烯酮，m‘p. 133X：(甲醇）。MS(ISP):556.2(M+H)+。 1.60 (E)-(RS)-1-(1-環己基_1H_gp|_2·基）_3·[5_(2,4_ 二胺基卷淀-5-基甲基）_2,3_二甲氧基-苯基]丙烯酮， m.p. 120°C(甲醇）。MS(ISP):527.3(M+H)+。 1_61 (E)_(RS)-3，[5-(2,4·二胺基嘧啶-5 -基甲基）·2,3-二 甲氧基-苯基]-1-[1-(4 -甲氧基-苯基]-1H-S太嗪-2-基)-丙晞_ ，m.p· 201°C(曱醇）。MS(ISP):551.2(M+H)+。 1.62(£)-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）—2,3-二 甲氧基-苯基]-l-[l-(3,4-二甲氧基-苯基)·1Η-酞嗪_2·基]•丙 烯酮，m.p. 155°C(甲醇）。MS(ISP):581.3(M+H)+。 1，63 (E)-(RS)-1-(1-苯幷[〖，3卜二氧雜環戊烯^-基」… 酞嗪-2-基）-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5 -基甲基）_2,3 -二 甲乳基-苯基]-两晞酬，m.p. 131-136°C(曱醇）。MS(ISP): 565_3(M+H)+。 1，64 (E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4·二胺基嘧啶 _5-基曱基）· 2,3 - 一甲氧基-苯基]-丙烯醯基]_丨，2_二氫_自太噪—基]—芊腈 ’ m.p. 138-146°C(甲醇）。Ms(ISP):546.2(M+H)+。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格7ΤΓ〇Χ 297公釐) -----

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J ,ιτ ϊ 4· 6 4 6 4 8 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 1，65 (E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-二胺基嘧啶_5_ 基甲基）_ 之^-二甲氧基-苯基卜丙烯醯基卜^-二氫—酞嗪-丨-基卜苯甲 酸第三 丁酯，m,p. 165-169 X：(甲醇）。MS(ISP):6215 (M+H)+。 1.66 (E)-(RS)-3-[5-(2,4_ 二胺基嘧啶 _5_ 基甲基卜2,3_二 甲氧基-苯基:μΐ-(1_苯硫_2·基-1H-酞嗪_2_基)-丙晞酮，ra.p. 150-155°C(乙醇）。ms(ISP):527.3(M+H)+。 1_67 (E)-(RS)-1-[i_(5 -丁基苯硫·2_ 基）:嗪-2-基 ]-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶_5_基甲基）_2,3_二甲氧基-苯 基]-丙晞酮，m.p. 107-111 °C (甲醇）。MS(ISP):583.3 (M+H)+。 1.68 (Ε)-3·[5-(2,4 -二胺基喃虎5 -基甲基）·2,3 -二甲氧基_ 苯基]-1-[(RS)-和[SR)-l-[4-[(RS)-l-羥乙基]苯基[1Η_^ 嗓-2-基]-丙烯酮的混合物，m.p. 225-230 °C (甲醇）。 MS(ISP):565.4(M+H)+。 1.69 (E)-(RS)-1-(1-苯續酿基甲基-1H-S太嘻-2-基）·3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3·二甲氧基-苯基]·丙缔 酮 ’ m.p. 128-133°C(甲醇）。MS(ISP):599.2(M+H).。 170 (E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5 -基甲基）_ 2,3-二甲氧基-苯基]-丙晞酿基]-1，2-二氛-自太嗪-1-基]-]^,>>[-二曱基-苯續胺，m.p. 133-135 °C (二氯甲燒/甲醇）。 MS(ISP):628.3(M+H)+ ° 1.71 斤）-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-l-[l-(4-曱氧基甲基·苯基)-1Η-酞嗪-2-基]-两 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） --------r/裝I- . V、 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-1T 464648 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) 晞酮，m.p. 165-167°C(甲醇）。MS(ISP):565.4(M+H)+。 1.72 (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基喊淀-5 -基甲基）-2,3 -二 甲氧基-苯基]-1-[1-(4·[(二異丙胺基)-甲基]_苯基]_1Η·自太嗪_ 2-基]-丙婦嗣，m.p. 139-144°C(甲醇）。ms(ISP):634.4 (M+H)+。 1.73 (E)-(RS)-l-[l-(4 -氣苯基）_1H_ 酞嗪-2-基]-3-[5- (2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-丙埽 綱，m.p. 158-160°C(乙腈）。MS(ISP):555.2(M+H)+。 1.74 (E)- (RS)-3-[5-(2,4 -二胺基 p密淀-5-基甲.基）-2,3 -二甲 氧基-苯基]-l-[ 1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1Η-酞嗪-2-基]-丙缔 酮，m.p. 124-13(TC(甲醇）。MS(ISP):552.3(M+H)+。 1-75 (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基喃咬-5 -基甲基）-2,3 -二 甲氧基-苯基]-1-[1-[4-(4-甲基-六氫p比嗪-1-基甲基）_苯基]_ 1H_ 酞嗪，2-基]-丙烯酮，m,p_ 145°C。MS(ISP):633.4 (M+H)+。 1.76(已）-(118)-3-[5-(2,4-二胺基喊咬-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基_苯基]-l-[l-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基]-1H-酞嗪-2_基 ]丙烯酮，m.p. 85-88°C(乙醇）。MS(ISP):620.4(M+H)+。 1.77 (E)-(RS)-1-(1-金鋼坑-2-基-1H-S太嗔-2-基）-3-[5~ (2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯 酮，m.p. 185-188°C (二氣甲烷/甲醇）。MS(ISP):579,3 (M+H)+。 1.78 (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基喊淀-5 -基甲基）-2,3 -二 甲氧基-苯基]-1-{1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基）-吡啶-3-基 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（Οχ 297公釐） ~~ f請先閑讀背面之注意事項再填寫本耳)

4 6 4 6 4 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（27) 1H-酞嗪-2-基}-丙烯醇，m.p. 147-152°C(乙醇）。MS(Isp): 580.2(M+H)+ « 1.79 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基痛症-5-基甲基)-2,3-二甲氧基_苯 基]-1-[1-(6•嗎11 林-4-基-P比淀-3-基）-1Η-目大嘻-2-基]-丙烯酮， m.p· 142-148X(乙醇）。MS(ISP):607.2(M+H)+。 1.80 (E)-(RS)-5_(2-{3-[5-(2,4 -二胺基 p密喊-5 -基甲基）_ 2,3-—甲乳基-苯基]-丙浠醯基} -1，2-二氫-g大嘻· 1 _基]_p比淀_ 2-碳酸第三丁醯胺，m.p· 140-148 °C (二氣甲燒/甲醇）。 MS(ISP):621.2(M+H)+。 實例2

2.1 (E)-(RS)-3-[5_(2,4 -二胺基嘧啶-5 -基甲基）_2,3_ 二 甲氧基-苯基]-l-[.l-(4 -氟-苯基）-1Η -政嘻-2-基]-丙 烯酮之製備 F

在15毫升N，N-二甲基.乙醯胺和1.9毫升三乙胺中的0.819 克5-(3-碘-4,5 -二甲氧基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺和0.89克 (RS)-l-[l-(4 -氟-苯基）-1Η -酞嗪-2-基]-丙烯酮溶液以22 毫克乙酸鈀-(II)和127毫克三-0-甲苯基膦處理，並加熱至 1 2 0 °C 2.5小時。隨後，熱的橙色溶液傾入5 0毫升飽和碳 酸氫鈉水溶液，並在室溫攪拌1 5分鐘。所得沉澱在吸力下 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 6 464 8 A7 _ B7 五、發明説明（2〇 滤出，乾燥，在娃膠上行色譜法（以9 5 : 5二氯甲燒/甲醇洗 脱。合併純化部份，濃縮，並從二氣甲燒/第三丁甲醜。分 離到603毫克（53%)無色產物（E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基 嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]·1-[1-(4-氟-苯基)_1H_醜 嗪-2-基]-丙烯酮，m.p. 114°C，dec。 以下化合物的製備類似實例2.1 : 2.2 (丑）-(1^)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-1-[1-(2,4-二氟-苯基)-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯網 » m.p. 121eC > dec ° 2.3 (E)-(RS)-3-[5-(2,4_ 二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氣基-苯基]-1-(1-十三氟己基-1 Η-g太嘻-2-基）-丙烯酮， m.p. 143°C ， dec 0 2.4 (E)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]太嗪-2-基]-丙婦酮，m.p. 164°C，dec。 2.5 (E)-(RS)-1-(1-苯盖亞磺醯基甲基-1H -酞嗪-2-基）-3 - [5-(2,4 -二胺基喃淀-5·基曱基）-2,3 -二甲氧基·苯基] -丙烯酮，m. p . 1 3 5 - 1 3 8 °C。 2.6 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基曱基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-1-(1-(4-羥曱基-苯基)-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯酮 ，m.p. 265〇C。 2.7 (£)-(118)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基}-1-{1·(4-羥基-苯基)-1Η-酞嗪-2-基}-丙烯酮， MS(ISP):537.3 (M+H)+。 2.8 (E)-(RS)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS U4规格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 袭- -訂 464648 A7 _____B7 _ 五、發明説明（29 ) 甲氧基·苯基}-1-{1-(2-羥甲基-苯基)-iH-酞嗪-2-基}-丙婦酮 ，m.p. 259。。。 2.9 (E)-(RS)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-笨基}-1-{ 1-(3-羥甲基-苯基)_ih-酞嗪-2-基}-丙烯酮 ，m_p. 178-179。。。 2.10 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶·5-基甲基）-2,3-二 甲乳基-苯基]禮基-苯基)-lH-S大嘻-2-基}-丙晞酮， m_p. 169-171〇C。 2.11(£)-(118)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-丰·基）-1-(1-甲基-1H-S太嗓-2-基）-丙晞嗣， m · p · 2 2 6 °C 0 2，I2 (E)-(RS)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基}-1-{1_(4-(2-羥乙基）-苯基）-1Η-酞嗪-2-基}丙晞酮，m.p. 260°C。 2.13(£)-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基;乙基-1H-酞嗪-2 -基]-丙埽酮， MS(ISP):473.4(M + H)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) IQ. 2.14 (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5 -基甲基）-2,3 -二 甲氧基-苯基]-l-{ 1-(4-胺基甲醯基氧曱基-苯基）-1Η-酞嗪-2-基}-丙烯酮。MS(ISP):594.4(M + H)+。 2_15 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基曱基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-1-(1-丙基-1H-S太唤-2-基）-丙婦明， MS(ISP):487.4(M + H)+。 2_16 (五）-(1^)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~'""""' " 464648 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 甲氧基-苯基）-1-(1-丙-2-基-1 Η · 8太嗓_ 2 -基）-丙婦嗣 ，MS(ISP):487.4(M + H)+。 2.17 (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5 -基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-1-{1-(3 -甲基-丁基）-1Η -酞嗪-2-基}-丙烯酮，MS(ISP):5 1 5,5(M + H)+。 2.18 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-1 -(3 -羥丙小基-1 H-酞嗪-2 -基）-丙烯酮 ，MS(ISP):503_3(M + H)+。 2.19 (E)-(RS)-嗎啉-4-羰酸-4-(2-{3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶 -5 -基甲基）-2,3 -二甲氧基-苯基]-丙晞醯基}-1，2 -二氫 酞嗪-1-基）丁酯。MS(ISP):630.4(M + H)+。 2_20 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3·二 甲氧基-苯基]-l-{(4-羥丁-1-基）·1Η-酞嗪-2-基}-丙 缔酮，MS(ISP):5 17_3(Μ + Η)+。 2·21 (E)-(RS)-胺基甲酸 4·(2-{3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二甲氧基-苯基]-丙烯醯基}-1，2 -二氫-酞 嗪-1 -基）-丁酯。MS(ISP):560.3(M + H)+。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2_22 (E)-(RS)-胺基甲酸4-(2-{·3·[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-丙缔醯基}-1，2-二氫-酞 嗪-1-基）丙酯。MS(ISP):546.3(M + H)+。 2.23 (丑）-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-1-Π-(2-[1，3]二氧戊環-2-基·乙基）-1H-酞嗪-2-基]-丙缔酮，MS(ISP):545.3 (M + H)+。 2.24 (E)-(RS)-1-環己基甲基-1H-酞嗪-2-基）-3-[5-(2,4- .33· 本紙張尺度適別中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇X297公嫠) 經濟部中央標隼局另工消費合作社印製 464648 A7 ___B7___ 五、發明説明（31 ) 二胺基嘧啶-5·基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯鯛’ MS(ISP):541.4(M + H)+ » 實例3 3.1斤）-(1^)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-3_肀氧 基-2-甲氧基甲氧基-苯基]-by-苯基-1H-酞嗪-2-基

在11毫升N，N -二甲基甲醯胺中的806毫克5-(3-蛾-5 -甲 氧基-4-甲氧基曱氧基·芊基）-嘧啶-2,4 -二胺和28毫克雙-( 三苯基膦）鈀（11)-二氣化物溶液加熱至1 2 〇 °C，並在此溫度 以在4毫升N，N -二甲基甲趨胺和2_8毫升三乙胺中的524毫 克（RS) -1 - ( 1 -苯基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮溶液逐滴處理 。在1 2 0 °C 3小時的反應期後，濃縮淺黑色混合物，在3 3 〇 克娃膠上，殘餘物行色譜法（洗脱劑：二氣甲统/甲醇1.1 v/v) ^合併純化部份。在濃縮分離後，得到5 〇 〇毫克淺黃色 泡沐體（E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基喊唆基甲基）_3甲 氧基-2-甲氧基甲氧基-苯基]苯基_1H_g太嘻_2_基）_ 丙烯酮，MS(ISP):55 1(M + H)+。 以下化合物的製備類似實例3·' 3.1 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基曱基）·3_甲氧基 -34- 本紙張尺/ΐ適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) ~~~ ~ - I In I— I n 1^1 I (请先閲讀f面之法意事項存填寫各買)

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464648 A7 _B7___ 五、發明説明（32 ) -2 -甲氧基甲氧基-苯基]-1-(1·呋喃-2-基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮，MS(ISP):54 1 (M + H)+。 3.3 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶_ 5-基甲基）-3-甲氧基 -2 -甲氧基甲氧基-苯基]-l-[l-(4-羥甲基-苯基）-1Η-酞 嗪-2-基]-丙烯酮，MS(ISP):581(M + H)+。 實例4 (E)-(RS)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧 基-苯基}-1-{1[2-(2,2-二曱基[1，3]-二氧戊環-4-基）-乙 基]-1H -酞嗪-2-基}-丙烯酮之製備 在25毫升二甲基甲醯胺中的1.3克5-(3-碘-4,5-二甲氧基 苄基）嘧啶- 2S4 -二胺，100毫克雙-(三苯基膦）-鈀（II)二氣 化物、1.1克碳酸氫鈉、4.7毫升三乙胺和l·2克（E)-(RS)-l-{l[2,2-二甲基-[l，3]-二氧戊環_4-基]-乙基}-lH-酞嗪 -2-基}-丙烯酮溶液加熱至120°C。5小時後，在旋轉式汽化 器上濃縮淺黃色混合物，殘餘物在硅膠上行色譜法（洗脱劑： 二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨：95/5/0.5)。合併純化部份，濃縮 ，並從二氯甲烷結晶。分離到72 0毫克米黃色（E)-(RS )-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ 297公釐） --------3裝丨— - , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T :縳 .0. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 464648 A7 B7 五、發明説明（33 ) { 1-[2-(2,2-一 甲基-[1，3]- 一 氧戊環-4-基）-乙基卜 嗪-2-基卜丙烯酮。+ 。 實例5 (E)-(RS)-3 - [5-(2,4 - 一 胺基 ρ密.咬-5 -基甲基）-3 -甲氧基_2_ (2 -嗎'•林-4-基-乙氧基-本基]-1-(1-苯基-ΙΗ-自太嗔_2_基）_ 丙烯酮之製備

0 --------ο裝-- (請先聞讀背面之注ί項再填寫本頁)

II 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在1_5毫升N，N-二甲基曱醯胺中的120毫克5-(3-碘·_5_甲氣 基- 4- (2 -碼淋-4-基-乙氧基）-+基}-喊淀-2,4-二胺和2 8毫 克雙-(三苯基膦）-鈀（ΙΣ)二氯化物溶液加熱至12〇°C，並在 此溫度以在0.75毫升N，N-二甲基甲醯胺和0.75毫升三乙胺 中的76毫克（RS)-l-(l -苯基-1H -自太嗪-2-基）-两晞g同溶液 逐滴處理。在1 2 0°C 2.5小時後，濃縮淺黑色反應混合物， 殘餘物並在50克硅膠上行色譜法（洗脱劑：二氣甲烷/甲醇 1: 1 v/v)。合併純化部份。分離到5 4毫克淺黃色泡沫體 斤）-(尺8)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-3-甲氧基-2-(2-嗎淋-4-基-乙氧基）-苯基]-1-(1-本基-111-@太嘻-2-基）-丙烯酮，MS(ISP):620(M + H)+。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 29?公釐） r 464648

A7 B7 五、發明说明（34 ) 實例6 (E)-(RS)-{4-(2,4 -二胺基嘧啶-5-基甲基）-2-甲氧基- 6-{3 -氧代- 3- (1-苯基“η -酞嗪-2-基）-丙晞基卜苯氧基卜乙 酸酯之製備 在5毫升N，N-二甲基甲醯胺中的380毫克甲基{4-(2,4-二胺 基嘧啶-5 -基曱基）-2-碘-6 -甲氧基-苯氧基乙酸酯和96毫 克雙-(三苯基膦）-鈀（Π)二氯化物溶液加熱至12〇。〇；，並在 此溫度以在2.5毫升N，N-二甲基甲醯胺和2· 5毫升三乙胺中 的250毫克（R_S)-1-(1-苯基- ΙΗ-缺*1 秦-2-基）-丙缔嗣逐滴處 理。在1 2 0 °C 2 · 5小時後，濃縮淺黑色反應混合物，殘餘物 在100克硅膠上行色譜法'（洗脱劑：二氣甲烷/甲醇1:1 v/v) 。合併純化部份。分離到2 6 8毫克淺黃色泡沫體甲基（E)-(RS)-{4-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2 -甲氧基-6-{3 -氧 代-3-(1-苯基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯基卜苯氧基卜乙酸酯。 ，MS(ISP):579(M + H)+。 實例7 (E)-(RS)-2-(2-{3-[5-(2,4 -.二胺基喊淀-5-基甲基）-2,3-二甲氧基 - 苯基]- 丙烯醯基}-1,2-二氫-酞嗪-1· 基）-2-甲基_ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） --------D 裝 II (請先閱读背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 464648 A7 B7

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五、發明説明（35 丙酸之製備 在5毫升甲醇50毫克甲基（e)-(RS)-2-(2-{3"[5-(2,4 -二朦 基嘧啶-5-基甲基）·2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯醯基}-1，2-二 氫·酞嗪-1 -基）-2 -甲基-丙酸酯（實例1 . 1 2 )溶液内，添加3 滴2 N氫氧化鈉溶液，混合物在迴流裝置内保持4 5分鐘。然 後，濃縮混合物，殘餘物以冰水處理，並以2 N鹽酸中和。 不溶性物質從二氣甲烷/甲烷再結晶。分離到4 1毫克無色固 體（E)-(RS)-2-(2-{3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5-基甲基）_ 2,3 -二甲氧基-苯基]-丙烯醯基}_1，2 -二氫-酞嗪-1-基）-2-甲基丙酸。m.p.=245°C，dec。 實例8 8.1 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2-羥基_ 3 -甲氧基-苯基]-1-(1-苯基-1H-眩嗪-2-基）-丙埽酮之 製備 一錆先閱讀背面之法意事項符填寫本育) -η等 丁 _ -6 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 464648 A7 B7 經濟部中央檩準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（36 ) 290 毫克（E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5·基曱基）_ 3 -甲氧基-2-甲氧基甲氧基-苯基]-1-(1-苯基-1H-S太嗅- 2-基）-丙烯酮（實例3 .1)溶於1 0毫升甲醇，並以1 〇滴濃鹽酸處 理。在7 0 °C 1小時後’滚縮混合物，殘餘物在2 5 0克娃膠 上行色譜法（洗脱劑：二氯甲烷/甲醇）。分離到228毫克橙色 吸濕性固體（E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧喊-5-基甲基）-2 -幾基-3-甲氧基-苯基卜1-(1-苯基-1H -吐嗔-2-基）-丙晞 酮。MS(ISP):(M + H)+。 '以下化合物的製備類似實例8.1 : 8.2(丑）-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2-經基· 3 -甲氧基-苯基]-1-(1 -呋喃-2-基-1H-酞嗪-2-基）·丙烯 酉同。m.p.l58°C，<iec。 8.3 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2-經基-3-甲氧基-苯基]-1-[1-(4-羥甲基-苯基）-111-5太嗪_2_基 )两晞酮。m,p.>250°C。 實例9 9.1 2-胺基丙酸4-(2-{3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5 -基甲基 2,3-二甲氧基-笨基]-.,丙晞酸基}_1，2-二氫-6太**秦_1_基 卜苄酯之製備

-39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210XM7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 4 6 4 8 B7 五、發明説明（37) 在20毫升三氟乙醇中的13〇毫克2-第三丁氧基羰基胺基_ 丙酸4-(2-{3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二甲氧 基-苯基]-丙烯醯基}_1，2_二氫-酞嗪-1-基]-芊酯溶液在室 溫以18微升甲磺酸處理1小時。濃縮反應溶液，殘餘物在乙 酸乙自旨中導出’並過滤。結晶溶於5毫升水，並以20毫升 ρ Η 7缓衡液處理。所得懸浮液進行吸濾。得到6 5毫克2 _胺 基丙酸4-(2-{3-[5-(2,4 -二胺基喻咬-5 -基甲基）-2,3 -二甲 氧基-苯基]-丙烯醯基}_1，2·二氫-献嘻-1-基]-苄酯， MS(ISP):622.3 (M + H)+。 用於實例9 ·〗中的離析物製備如下： &)在10毫升二甲基甲醯胺中的275毫克（£)-(1^)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基·苯基]-1·{1-(4-經甲基-苯基）-lH-g太嗪-2 -基]-丙晞酮溶液在室溫以 105毫克BOC-L -丙胺酸、95毫克N-(3-二甲胺基丙基_N，_ 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和30毫克4-二甲基胺基吡啶處理。 一小時後濃縮反應溶液，殘餘物在硅膠上行色譜法（洗脱劑： 二氣甲烷/乙醇9/1)。得到220毫克（61%)淺黃色固體2-第 三丁氧基羰基胺基-丙酸4-(2-{3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二甲氧基·苯基]-丙烯醯基}-1,2 -二氫-酞嗪-1-基）_ 苄酯，MS(ISP):722_5(M + H)+。 9.2 2-胺基-5-胍基-戊酸4-(2-{3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-丙晞醯基卜1,2-二氫-酞 嗪-1-基）-苄酯的製備類似實例9.1 MS(ISP):707.6 (M + H)+。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準<<^«)六4^格（210/297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、?τ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 4 6 4 8 五、發明説明（38 ) 實例9.2(過去的1.3.2)中所用的離析物類似實例9· 1 a) 從（S)-5-(N,N-雙第三-丁氧基羰基-胍基）-2 -第三-丁氧基 羰基胺基-丙酸（E)-(R)-和- (S)-4-[2-[3-[5-(2,4 -二胺基 嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二甲氧基-苯基]-丙烯醯基]-1，2 -二氫 -酞嗪-1 -基]-芊酯的1 : 1混合物製備。M S (I S P): 1 0 0 7.9 (Μ + Η)+。 實例1 0 10.1硫酸（E)-(RS)-單，[4-[2-[3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基 甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯醯基]-1，2-二氫-酞嗪-1 -基]-芊酯]鈉鹽（1 : 1)之製備。

在5毫升二甲基曱醯胺中的200毫克（E)-(RS)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基}-卜{ΙΟ-羥甲基-苯基）-1 Η-酞嗪-2-基}- 丙烯酮 溶液在 室溫以 67 毫克二氧化硫-二甲基_甲酿胺複合物處理〇 —小時後，添加 73毫克碳酸氫鋼和5毫升水。溶液再授拌1小時，此後濃縮 溶液’殘餘物在40毫升甲醇/二氯甲烷中導出並過濾。濃縮 母液，殘餘物從甲醇結晶。得到90毫克硫酸（E)-(RS) -單 • 41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^64648 A7 B7 五、發明説明（39 ) [4-[2-[3-[5-(2,4-二胺基'1密咬_5_基曱基）_2,3_二甲氧基_ 苯基]-丙烯醯基]-1，2 -二氫-酞嗪-1 -基]-苄醋]鈉鹽（1 :1)， MS(ISP):63 1.3(Μ + Η)+ ° 10.2 硫酸（E)-(RS)·單-[4-[2-[3-[5-(2,4 -二胺基'•密症- 5-基甲基）-2,3 -二甲氧基-苯基]-丙烯醯基]-,1，2-二氫-酉太 嗪-1-基]-丁酯]鈉鹽+ 的製備方式類似實例10.1 實例1 1 (EMRS)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧 基-苯基}-1-{1-(4 -氣硫基-丁基）-1Η-献嗜-2-基}•丙缔酉同 之製備 Λ

---------3— II - - /!·. (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 1111-.". 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印装 在2毫升吡啶中的200毫克（£)”（118)-3‘-{5-(2,4-二胺基 嘧啶·5-基甲基）-2,3-二甲氧基-笨基}-1-{(4-羥丁-1-基）-1H-酞嗪-2-基}-丙烯酮溶液在-2 0°C以37微升甲磺醯氯處 理。一小時後濃縮溶液，殘餘物溶於1 〇毫升二甲基甲醯胺 ，在80°C以233毫克硫氰酸鉀處理24小時》濃縮反應溶液 ，殘物在硅膠上行色譜法（洗脱劑：二氣甲烷/曱醇/氫氧化銨 :9 5 /5 /0 _ 5 )。合併純化部份，.濃縮並從甲醇結晶。得到124 毫克白色結晶（E)-(RS)-3-{5-(2,4·二胺基嘧啶-5-基甲基 -42 本紙張尺度適用中國國家標準（.CNS ) A4規格（210X297公釐） 4^4648 A7 B7 五、發明説明（40 ) )-2,3-二甲氧基-苯基}-1-{1-(4„氰硫基_ 丁基-酞嗪-2-基]-丙烯酉同。MS(ISP):558.3 (M + H)+。 實例1 2 (E)-(RS)-3-{5-(2,4 -二胺基嘧淀_5 -基甲基）-2,3·二甲氧 基-苯基}-丙締酿基-1，2 -二氫缺味_1_基·丙酸之製備

經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製 在20毫升丙酮和3毫升水中的764毫克（E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧歧_5-基甲基）-2,3-二甲氧基_苯基]_1_[1_ (2-[1，3]二乳戊環-2 -基-乙基太嗪-2 -基]-丙烯酮溶 液以3毫升2N鹽酸處理兩天。用碳酸氫鈉溶液調節1)11至1)^1 7-8，水相以二氯甲烷/甲醇（9:1)萃取三次。有機相以氣化 鈉溶液回洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮濾液。殘餘物 在砝膠上行色譜法（洗脱劑：二氣甲烷/甲醇/氳氧化銨 :9 /1 /1)。合併純化部份，濃縮，並從二氯甲烷/己烷結晶。 結晶在150毫升二氣甲烷中導出’攪拌並吸濾。母液濃縮至 約2 5毫升，並以己烷稀釋。所得結晶在吸力下濾出。得到 3 88毫克不太純的（E)_(rs)_3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基 甲基）-2,3 -二甲氧基-苯基}-丙烯醯基_1，2 -二氬酞嗪-i_基-丙酸。 -43- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐）

JlSASAQ A7 ___ B7____五、發明祝明（41 ) 實例1·3 13·1 (Ε)和（2)-(RS)-5-[2-(E)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶.5· 基T基）-2,3 -二曱氧基-苯基]-丙烯酿基-1，2 -二氫g太嘻 -1-基]-丙-2-締腈的混合物之製備

(請先鬩讀背面之注$項再填寫本頁) 政. 經濟部中央標率爲員工消費合作社印裂 在30毫升四氫吱喃和1〇毫升二氯甲恍中的160毫克（E)-(RS)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3_二甲氧基-苯 基}-丙烯醯基-1，2 -二氫酞嗪-1 -基-丙醛懸浮液以4 3 8毫克 氰甲烯-三苯基正膦處理。12小時後濃縮溶液，殘餘物在硅 膠上行色譜法（洗脱劑·.二氯甲烷/甲醇/氫氡化銨：45/5/0.5) 。合併純化部份，濃縮，並從二氯甲烷/甲醇結晶。得到 150毫克白色結晶。MS(ISP):524.4(M + H)+。 以下化合物之製備類似實例1 3 · 1 : 13.2 烯丙基（E)-(RS)-5-[2-[(E)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯醯基]-l，2-二氫 酞嗪-1-基]-戊-2-烯酸酯。MS(ISP):5 8 3.4(M + H)+。 13.3 (EE)-(RS)-3-[3-(2-{3-[(E)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶 -5-基甲基）-2,3-二曱氧基-苯基]-丙烯醯基]-1，2-二氫 酞嗪-1-基]•亞丙基]-1-羥基-吡咯烷-2-酮。、 m 今 -44- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格丨2】〇><2们公釐） 464648 A7 B7 五、發明説明（42 實例1 4 3-[3-(2-{3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧 基-苯基]-丙歸酿基}-1，2 -二風S大嘻-1-基]-亞两基]-1.-(2 -三甲基硅烷基-乙氧基）-吡咯烷酮之製備 \/ Si —

閱 之- ii

I 頁 裝 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 h2n 230 毫克（E)-(RS)-3-{5-(2,4 -二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二甲氧基-苯基}-丙烯酿基-1^2 -二氮欧嗓-1-基-丙駿， 498毫克（RS)-[2 -氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基）-吡咯 烷-3-基]-三苯基-燐、5毫升亞丁基氧和5毫升二氯甲烷的 混合物加熱至5 0 °C。8小時後濃縮反應溶液，殘餘物在硅膠 上行色譜法（洗脱劑：二氯曱烷/甲醇/氫氧化銨：95/5/0.5)。 合併純化部份，濃縮，並從二氯甲烷/己烷結晶。'得到222 毫克白色結晶，MS(ISP):684.5(M + H)+。 此反應中所用的離析物如EP-A 0.620 225中所述製備。 實例15 3-[3-(2-{3-[5-(2,4-二胺基嘧啶 _5_ 基甲基）-2,3-二甲氧 基-苯基]-丙烯醯基卜1，2-二氫酞嗪-1-基-亞丙基-1-羥基 -吡咯烷-2-酮之製備。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X.297公釐） 訂 464648 A7 ________B7 五、發明説明（43 )

在2毫升三氟乙酸中的22〇毫克[3_(2_{3·[5·(2,4 -二胺 基嘧淀-5-基甲基）·2,3·二甲氧基·苯基]-丙烯醯基}-l，2 二 氫酞嗪-1-基]-亞丙基]三甲基硅烷基- 乙氧基 )· 吡咯烷-2-酮溶液攪拌20小時，然後濃縮。殘餘物溶於5毫升甲醇，並 以在2毫升水中的57毫克碳酸氫鈉處理。濃縮反應溶液，殘 餘物溶於5毫升水中，並冷卻至〇 °C。所得結晶在吸力下濾 出。得到1 1 7毫克白色結晶。MS(ISP):584.4(M + H)+。 實例1 6. (E)-(RS)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基曱基）-2,3-二甲 氧基-苯基}-1-{1-(3,4-二羥丁基）·1Η~酞嗪-2-基}-丙烯酮 之製備。 ΟΗ

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 在4毫升甲醇中的250毫克（E)-(RS)-3-{5-(2,4-二胺基 嘧啶-5-基甲基）-2,3 -二甲氧基-苯基}-1-{1_[2-(2,2 -二甲 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 A 6 4 8 A7 ______ B7 五、發明説明（44 ) 基-[1，3]-二氧戊環-4-基）-乙基]-1H-酞嗪-2-基卜丙烯酮溶 液以0 6 5毫升2 N鹽酸處理。一小時後調節p Η値至7 - 8，濃 縮混合物。殘餘物在甲醇/二氣甲烷中導出，以硫酸鎂乾燥 ，過濾。濃縮濾液，殘餘物從甲醇結晶。得到180毫克物質 。MS(ISP):53 3.5(M + H)+。 所用的式II離析物可製備如下： 實例1 7 17.1 3-碘-5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-笨甲醛之製備 14.8克碳酸鉀添加至在190毫升N，N-二甲基甲醯胺中的 2 0克5 -碘香草醛溶液内。混合物冷卻至約1 〇 °C，然後在4 0 分鐘内以逐滴添加之8.1毫升ehloromethyl處理。混合物 在室溫揽拌3 0分鐘，傾入約3 0 0毫升冰水内，並以乙酸乙 酯萃取5次，每次1 5 0毫升。合併有機相，乾燥，濃縮，殘 餘物從乙醚再結晶。分離到1 5.4克無色固體3 -碘-5 -甲基-4-曱氧基甲氧基苯甲醛。 17·2 (E/Z)-2-(3-碘-5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基·苄基)-3-笨胺基-丙烯腈之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.0克3-碘-5-甲基-4-甲氧基甲氧基-苯曱醛和2.73克3-苯胺基丙腈溶於90毫升二甲亞颯，並冷卻至約10。(：。在分 批添加2.1 6克第三丁酸卸後，混合物在室溫再攪拌2小時， 然後以150毫升水和100毫升乙醚處理。分離有機相，乾燥 ，並濃縮。殘餘物在乙醚中研製後，得到565克淺黃色固 體（E/Z)-2-(3-破-5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基_爷基)_3_苯基·胺基· 丙婦腈。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --- d 6 4 δ 4 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) 17_3 5-(3-碘-5 -甲氧基-4 -甲氧基甲氧基芊基）_嘧啶_2,4-二胺之製備 2.15克甲醇鈉溶於190毫升乙醇。在40分鐘内添加3.9克 鹽酸胍。混合物在室溫攪拌1小時。隨後並以5.〇克（E/Z)_2-(3·碘·5·甲氧基-4 -甲氧基甲氧基-笮基）·3-苯基-胺基-丙烯 腈分批處理。反應混合物迴流加熱過夜。混合物進行吸濾 ，不溶性鹽以乙醇洗滌，乾燥並濃縮有機相。在從乙醇再 結晶殘餘物後，分離到3.65克無色固體5-(3 -換-5-〒氧基-4-曱氧基甲氧基-苄基）-嘧啶-2,4-二胺，111|180。(：，（16(：。 式III化合物（實例1-16的離析物）之製備如下文所述完成。 實例1 8 18.1(RS)-1_(1·苯基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮之製備 在以冰冷卻時，在10毫升二氣甲燒中的1 11克苯基· 1，2 -二氫g太嗪和0‘67克三乙胺溶液以在1〇毫升二氣甲燒中 的0.5 3克丙浠醯氯溶液緩慢處理。然後，混合物在室溫揽 拌2 0分鐘，傾入冰水，以乙酸乙酿萃取。有機相乾燥，濃 縮，並在50克娃膠上行色譜法；洗脱劑：乙酸乙酯/己燒3.7 v/v。得到1.3 0克無色油狀（RS)-l-(l-苯基_lfI-酞嗪基 )-丙烯酮。MS:262(M + )。 以下式III化合物之製備類似實例1 8. 1 : 18.2黃色樹脂（RS)-l-(l-i1比淀-2-基）-1Η -酉太嗪-2-基）-丙歸 酮。MS:263(H + )。 18.3黃色油狀（RS)_1-(1-呋喃-2_基·1Η·酞嗪·2-基）_丙缔 酮。MS:252(H + )。 -48- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 464648 A7 _______B7 五、發明説明（46 ) 18.4黃'色油狀（RS)-1 - ( 1 - 丁基-1 H-献嗪-2-基）-丙烯酮。 MS:242(H + )。 18.5黃色固體（RS)-l-(l-〇塞唑-2-基-1H -酞嗪-2-基）-丙晞 酮0 18.6淺綠色、不穩定性油狀（RS)-2-(2-丙缔醯基-1,2-二氫 酞嗪-1-基)-N，N-二甲基-苯磺胺。MS(ISP):370(H+H)+。 18.7淺黃色、不穩定性油狀（RS)-l-[l-(2-二甲胺基甲基-苯基）-1Η -酞嗪-2·基]-丙晞酮。 18.8淺棕色固體（113)-1-[1-(5-甲基-吡啶-2-基）-111-酞嗪-2 -基]-丙婦嗣。 18.9黃色油狀（RS) - 1-[1-(4 -氟苯基）-1H-酞嗪-2.基]-丙 烯酮。MS(ISP):28 1.1(H + H)+。 18.10淺黃色油狀（RS)·卜[1-(2,4-二氟-苯基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯酮。MS:2 98(M + )。 18.11淺黃色油狀（RS)-l-(l十三氟己基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮。MS(isp):505_2(M + H)+。 18.12淺黃色油狀（RS)-l-l-(l-苯亞磺醯基甲基-1H-酞嗪-2 -基）-丙烯酮。MS:325 (H + )。 18.13 (E ) - (R S ) -1 - { 1 -曱基-1 Η -酞嗪-2 基}-丙烯酮。 MS(EI):200(M)。 18.14 (RS)-1-{1-乙基-1H-酞嗪-2-基}-丙烯酮。 MS(EI):2 14(M)。 18.15 (E)-(RS)-1-U -丙基-1H-酞嗪-2-基}-丙烯酮。 MS(EI):228(M)。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 訂 464648 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（47 ) 18.16 (EMRS)-l-{l-(異丙基）-1Η-酞嗪-2·基卜丙烯酮。 MS(EI):228(M” 18.17 (E)-(RS)-l-U-(3 -甲基-丁-1-基）-1Η-酞嗪-2-基}-丙烯酮。MS(EI):256(M)。 18.18 (E)-(RS)-I-{ 1 [2,2 -二甲基-[1,3] -二氧戊環-4·基]-乙基}-1Η-酞嗪-2-基-丙婦酮。MS(ISP):315.2(M+H)+。 18.19 (EMR S)-l-[l-(2-[l,3] -二氧戊環-2-基-乙基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯酮。MS(ISP):287.3(M + H)+。 18.20 (RS)-l-(l-環己基甲基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮。 MS(ISP):283.4(M + H)+ « 18.21 (RS)-1-(1_甲磺烷基甲基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮。 MS:247(M + )。 18.22 (RS)-[l-(4-第三丁基-苯基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯 酮。（黃色油狀）。 18.23 (R S ) - ( 1 p -甲笨基-1 Η -酞嗪-2 -基）-丙烯酮（黃色油狀)。 18.24 (RS)，[1-(4 -乙基-苯基）-1Η -酞嗪-2-基]-丙烯酮。（ 黃色油狀）。 18.25 (RS)-[l-(4-三氟曱氧基-苯基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯 酮。（黃色油狀）。 18.26 (RS) - [ 1 - (3,4 二甲基-苯基）-1 Η -酞嗪-2 -基]-丙烯酮 。（黃色油狀）。 18.27 (RS)-(l -第三-丁基“Η -酞嗪-2-基）-丙烯酮。 MS:242(M)+。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ --------p裝丨— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ..Mr. 〇 464648 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 —_______B7___ 五、發明説明（48 ) 18.28 (RS)-[1(5,6-二氫-4H-吡喃-2-基）-lH-酞嗪-2-基]-丙烯酮。MS(ISP):269.3(M + H)+。 18.29 (RS)-[I-(2,4,6-三甲基-苯基）-lH-酞嗪-2-基]-丙烯 酮。MS(ISP):305.3(M + H)+。 18.30 (RS)-l-(l-聯苯基-4-基-1H-SJ;噪-2-基）-丙晞酮。 m.p. 120Ό (二異丙基醚）。MS(ISP): 393_3(M + H)+。 18.31 (RS)-l-n-[4-[l -乙氧基·乙氧基]-苯基]_1^!-酞嗪-2-基]-丙烯酮（黃色油狀）MS(ISP):351.3(M + H)+。 18.32 (RS)-(l-二環[2.2.1]庚·2-内-和/或2外-2基-lH- 酞嗪·2-基）-丙烯酮（黃色油狀）。MS(ISP): 28 1 ·2(Μ + Η)+。 18.33 (RS)-l-[l-(6 -甲基比咬-2-基嘻-2-基]-丙 烯酮。m.p. 102 °C (二異丙基醚）。MS(ISP): 278.2 (M + H)+。 18.34 (RS)-l-[l-(4-二甲胺基·苯基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙晞 酮。m . p _ 1 1 8 -1 2 2 °C (乙酸乙酯/己烷）。 MS(ISP):306.3 (M + H)+。 18.35 (RS)-l-{l-[4_(2 -乙氧基-乙氧基）-苯基]-ΙΗ-酞嗪-2-基}-丙烯酮 〇 b.p. 205Ό/0.06 mbar ° MS(ISP): 35 1 ·3(Μ + Η)+。 18.36 (RS)-l-(l-m-甲苯基-1Η-酞嗪-2-基卜丙晞酮。b.p. 170°C/0.1 mbar°MS(EI):276(M)。 18.37 (RS)-l-[l-(3,5-二甲基-笨基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙# 酮。m.p_ 110eC(己烷）。MS(ISP):29 1 ·2(Μ + Η)+。 -51 · 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁〕 裝- 訂 0. 464648 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（49 ) 18.38 (RS)-l-[l„(4-吡咯-1-基·苯基）-lH-酞嗪-2-基]-丙 晞酮（紅色油狀）。MS(ISP):3 2 8.2(M + H)+。 18.39 (RS)-1-[i_(2,3-二氫-苯并[1，4]-二羥基喹啉-6-基 )-1 Η -酞嗪_ 2 -基]-丙締酮（黃色油狀）。 18.40 (RS)-l-(l_ 環丙基-1Η-酞嗪-2-基）-丙烯酮。b.p. 120-125 〇C/0.08 mbar。MS(EI):226(M)。 18.41 (RS)-l-[ 1-(4 -甲磺烷基-苯基）-1H-酞嗪-2-基]-丙烯 酮 ’ ιη·ρ· 95-98 Ό (乙酸乙酯 / 己烷）。MS(EI):308 (Μ)。 18.42 (RS)-l-[l-(6 -甲基-吡啶-3-基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙 烯酮。m.p. 76-79°C (乙酸乙酯/己烷）°MS(ISP): 278.2(M + H)+。 18.43 (RS)-1-(1-[1，3] -二嘧烷-2 -基-1H-酞嗪-2 -基）·丙 晞酮。m.p. 140-143 °C (乙酸乙酯/己烷）。MS (ISP):3 0 5_2(M + H)+。 18.44 (RS)-l-[l-(6 -二曱胺基-ρ比淀-3.-基）·1Η -自太11 秦-2-基 ]-丙晞酮。m.p. 125-127 °C (乙酸乙酯/己烷）。 MS(ISP):3 07_2(M + H)+。 18.45 (RS)-l-(l-吡啶-3-基-1H-酞嗪-2-基）-丙晞酮。 MS(ISP):264.3(M + H)+。 18.46 (RS)-l-(l-環丁基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮。b.p. 1 2 0〇C/0.05 mbar。MS(ISP):241 ·4(Μ + Η)、 18.47 (RS)-l-(卜環戊己-1Η -酞嗪-2-基）-丙 #_〇b.p· 150°C/0.12 mbar。MS(EI):254(M)。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2】0X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4, 6 4 6 4 8 μ B7 五、發明説明（50 ) 18.48 (RS)-l-[l-(4 -三氟甲基-笨基）-iH-S太唤-2-基]-丙歸 酮。m.p. 90.91 °C (己燒）。MS(ISP):33 1.2 (M + H)+。 18.49 (RS)-l-[l-(5-氣-吡啶-2-基）·1Η-酞嗪-2-基]-丙烯 酮。m.p. 131-132°C (乙酸乙酯 / 己烷）。MS(ISP): 298.2(M + H)+。 18.50 (RS)-l-(l-環己基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮。b.p. 135°C/0.08 mbar。MS(EI):268(M)。 18.51 (RS)-l-[l-(4 -甲氧基-苯基）-1Η -献唤-2-基]-丙綿"S同 ° b.p. 165〇C/0.1 mbar ° MS(I SP) :29 3.3 (M + H)+ 0 18.52 (118)-1-[1-(3,4-二甲氧基_苯基）_111-酞嗪-2-基]-丙 晞酮。b.p. 124-125 °C (乙酸乙酯/己烷）。 MS(ISP):3 23.3 (M + H)+。 18·53 (RS)-l-(l-苯幷[1，3]-二氧雜環戊晞-5-基-1H-酞嗪 -2-基）-丙烯酮，m,p. 98-101°C (乙酸乙酯/己烷）。 MS(EI):306(M)。 18·54 (RS)-4-(2-丙烯醯基-1，2-二氫-酞嗪-1-基 >-苄腈。 18.55 (RS)-4-(2•丙烯醯基-1，2 -二氫-酞嗪-1-基）-笨甲酸 第三-丁酯。 18.56 (RS)-l-U-苯硫-2-基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮。（橙 色油狀）。MS(EI):268 (M)。 18.57 (RS)-l-[l-(5 -丁基-苯硫-2-基）-1Η -酞嗪-2-基]-丙 埽酮。（黃色油狀）。MS(EI):324(M)。 18.58 (RS)-l-{l-[4-(l.-經乙基）_ 苯基]_1H -欧11 秦-2 -基}- -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '-裝. -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 464648 A7 B7 五、發明説明（si ) 丙烯酮。 18.59 (RS)-l-(l-苯磺醯基甲基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮。 m.p. 113-116 °C (乙酸乙酯 / 己烷）。MS(ISP): 34 1 · 1 (M + H)+ » 18.60 (RS)-4-(2 -丙烯醯基-1，2 -二氫酞嗪-1-基）-N，N -二 甲基-苯磺胺，MS(ISP):370.2(M + H)+。 18·6Ι (RS)-l-[l-(4-甲氧基甲基-苯基）-1Η·酞嗪-2-基]丙 烯酮。b.p· 200。。/ 0.11 rabar ° M S (I S P ) : 3 0 7.2 (Μ + Η)+。 18.62 (RS)-l-(l-{4-[(二異丙胺基）-甲基]-苯基}·1Η-酞 嗪-2-基）-丙婦酮。m.p. 99-101'°C (己燒）。 MS(ISP):3 76.4(M + H)+。 18.63 (RS)-l-[l-(4 -氯-苯基）-1Η·酞嗪-2-基]-丙烯酮。 m.p· 71-72°C (乙酸乙酯 / 己烷）cMS(ISP):297.2 (M + H)+。 18.64 (RS)-l-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯酮。m.p_ 128-130 X：(乙酸乙酯/己烷）。 MS(ISP):294.3(M + H)+。 18.65 (RS)-l-{l-[4-(4 -甲基-六氫吡嗪-1-甲基）-苯基] 1H•酞嗪_2-基}-丙晞酮（黃色油狀）。MS(ISP): 375.4(M + H)+。 18.66 (RS) - l-[l-(4-嗎啉_4_基甲基-苯基酞嗪·2·基 ]-丙烯酮（黃色油狀）。MS(ISP):362.2(M + H)+。 18·67 ) 1 - (1 ~金鋼烷-1 -基-1 Η -酞嗪-2 -基]-丙烯酮。 -54- 民張尺度顧巾關-- 裝-- . - /, (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 464648 A7 B7 五、發明説明（52 經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 m.p. 157-158X：(己烷）。MS(ISP):321.3(M + H)+。 18.68 (RS)-l-{l-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基）-吡啶-3-基]-1 Η -酞嗪-2 -基卜丙烯酮。 18.69 (RS)-l-[l-(6-嗎啉-4 -基-吡啶-3 -基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙埽酮（黃色油狀）。MS(EI):349.4(M)。 18.70 (RS)-5-(2 -丙烯醯基-1，2-二氫-酞嗪-1-基）-吡啶-2- 碳酸第三-丁醯胺。MS(EI):3 62(M)。 (+ )-對映體化合物和（-)·對映體化合物可分別經高效液相 色譜法（如Chira Cell OD)從外消旋[1H-酞嗪·2-基;]_丙烯酮 製備。由此得到： 18.71 S-(+)-(l-苯基 _iH-g太嗅-2-基）-丙烯酮；[^0 = + 7241(c= 1，甲醇）。 18.72 R-(-)-(l-苯基 噃-2-基）-丙晞 1¾ ; [α]〇=：_72〇Ό(c= 1，曱醇）。18.73 R-(+)-(i-呋喃 _2_ 基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮；[a]D = + 63 8。（c= 1，甲醇）。18/74 S-(-)_(l_ 呋喃 _2-基-1H-酞嗪 _2-基）-丙烯酮；|>]D= -622°(c=l，甲醇）。 18.75 S-(+)-(l-丙基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮；[a ]D = +86 1。(c = l，甲醇）。 18.76 R-(-)-(i_ 丙基 _1H-酞嗪 _2_ 基）-丙晞酮；[汉]〇 = 9〇2。 (c= 1，甲醇）。 18.77 S-(+)-(i_ 甲基·iH-tk 嗜"-2 -基）丙錦'自同；= +(c = 1，曱醇）。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） --------「"裝-- (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •ο

Li. — A7 B7 464648 五、發明説明（53 ) 18.78 R“(-)-(l-曱基-1H-酞嗪-2-基）-丙晞酮；[a]D = -903 ° (c= 1，甲醇）。 18/79 (E)-(R)-l-[l-(6-甲基·吡啶-3-基)-1Η-酞嗪-2·基]·丙烯輞 ;b.p. 145°C/0.08 mbar，|>]D = +571。（c=l ’ 甲醇）。 MS(ISP) :278 · 1 (M + H)+。 18.80 (E)-(S)-l-[l-(6-甲基-吡啶-3-基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯酮 。b.p. 15(TC /0· 1 mbar，[戌]〇 = -536。（〇 = 0.8 ’ 甲醇） 。MS(ISP):278.2(M + H)+。 18.81 (R)-l-(l-環丙基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮。b.p_ 12(TC/0.1 mbar，[ a ]D = + 960。（c=l ，甲醇）。MS(EI): 226(M)= 18.82 (S)-l-(l-環丙基-1H-酞嗪-2-基]•丙烯酮。b.p. 120°C/0.1 mbar，|> ]D = -958。（c=卜甲醇）。MS(EI): 226(M)。 18.83 (R)-l-[l-(4·甲磺烷基-苯基）·1Η·酞嗪-2-基]-丙烯酮。 m_p_ 98-l〇4°C，[ a ]D=+623。（c=l，氯仿）。MS(EI) :309.1(M+H)+。 18.84 (S)-l-[l-(4-甲磺烷基-苯基）-lH-酞嗪-2-基]-丙烯酮。 m.p. 98-104X，[〇f]D=-635。（c=l，氣仿）〇 MS(EI) :308(M)。 式III化合物（其中R3爲環戊酮）製備如下： 實例1 9 (RS)-2-(2·丙烯醯基_ι，2·二氫·酞嗪-1·基）環戊酮之製備 在1.5毫升二氯曱烷中的317毫克丙烯醯氣溶液於〇。匸緩 慢逐滴添加至在10毫升二氣甲烷中的3 90毫克酞嗪和536毫 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 29?公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁j :裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 464648 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（54 ) 克1 -嗎啉代環戊烯溶液内。混合物在〇 »C攪拌2小時，然後 濃縮’以冰水處理，並添加碳酸鈉使成驗性。混合物以乙 酸乙酯萃取3次《合併有機相，乾燥，過濾，濃縮濾液，殘 餘物在65克硅膠上行色譜法；洗脱劑··環己烷，乙酸乙酯4: i 。分離到136毫克淺黃色油狀（rs)_2-(2 -丙烯醯基-1，2 -二 氫-酞哮-1-基)-環戊嗣（非對映體的混合物）^ MS:268(M + )。 式III化合物（其中R3爲環己酮）製備如下： 實例2 0 (RS)-2-(2-丙烯醯基-1，2-二氫-酞嗪-1-基）環已酮之製備 在3亳升二氣甲烷中的0.53毫升丙烯醯氣溶液於〇°C缓慢 逐滴添加至0.78克酞嗪和1.2毫升1-三甲基甲硅烷氧基-環 己晞溶液内p添加完畢後，混合物在0°C再攪拌30分鐘，然 後濃縮，以冰水處理，並添加碳酸鈉使成鹼性。混合物以 乙酸乙酯萃取3次，每次1 0 0毫升。合併有機相，以硫酸鎂 乾燥，過濾，濃縮濾液。分離到1.63克淺棕色油狀（RS)-2-(2 -丙烯醯基-1，2 -二氫酞嗪-1-基環己酮（非對映體的 混合物）。MS:282(M + )。 以下式111化合物之製備類似實例2 0.1。 20.2 淺棕色油狀（RS)-l-[l-(2-氧代-丙基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙烯酮。MS:242(M + )。 20.3 淺棕色油狀甲基（RS)-2-(2 -丙烯醯基-1,2 -二氫-酞嗪 -1-基）-2 -甲基丙酸酯。MS:286(M + )。 20.4 淺棕色油狀（RS)-1-[1-(1-甲基-2-氧代-苯基-乙基）-1 H-酞嗪-2-基]-丙烯酮（非對映體的混合物）° -57- 裝-- . . (讀先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本Κ) 訂 ί 一 本纸張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4规格（2】〇 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 4 6 4-8 A7 ____ . B7_______ 五、發明説明（55 ) MS:3 1 8(M + ) 〇 20.5 黃色油狀（RS)_l-[l-(2-氧代-苯基-乙基）-1Η-酞嗪-2 -基]-丙烯嗣。MS:304(M + )。 20.6 黃色泡沫體（RS)-3-(2-丙烯醯基-1，2-二氳-酞嘹-1-基）-四 氫吡喃-2-酮（非對映體的混合物）《> MS:284(M + )。 20·7 淺棕色油狀（RS)-l-[l-(2呋喃·2-基·氧代-乙基卜 1Η-酞嗪-2-基]-丙烯酮。MS:294(M + )。 式III化合物（其中R3爲氫）製備如下： 實例2 1 1-(1H -自太嗓-2 -基）-丙綿·酮之製備（原文如此） 在10毫升甲醇中的1克酞嗪溶液於_78 °C以290毫克氫化 硼鋼處理，並再攪拌10分鐘。於_78。(：在45分鐘期間逐滴 添加在5毫升乙醚中的〇.75克丙烯醯氣溶液。混合物傾入 50毫升冰水’以50毫升1〇%碳酸鈉水溶液處理，並以二氣 甲燒3X50毫升萃取。合併有機相，以1〇〇毫升水和毫升 飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥’過濾，濃 縮滤液’殘餘物在8 〇克桂膠上行色譜法；洗脱劑：乙酸乙酿 。分離到1.2 2克淺黃色油狀丨_ (丨Ή _酞唤_ 2 -基）_丙烯酮。 MS: 1 86(Μ + )。 式III化合物（其中R3具有羥烷基）之製備如下： 實例2 2 22·1 羥甲基-苯基）-lH-酞嗪-2-基卜丙 烯酮之製備。 在20毫升甲醇中的73〇毫克（E)_(RS)1{ 1(4四氫吡 -58 - 本紙張尺度適用中國國_家標準了^^^見格（210x_^^-~ --- (請先閱讀背面之注項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 464648 A7 _ B7 五、發明説明（56 ) 喃-2-基甲基）-苯基]-1H-酞嗪_2-基}_丙烯酮溶液以括勺尖 端量的對-甲苯磺酸處理。兩小時後濃縮反應混合物，殘餘 物在硅膠上行色譜法（二氣甲烷/曱醇/氫氧化銨）。得到3 2 0 毫克無色油。MS(EI):292(M)。 在反應22中所用的離析物（E)-(RS)-l-{l-(4 -四氫吡喃-2-基氧甲基）·苯基]-1H-酞嗪-2-基}-丙烯酮 [MS(ISP):377.3 (M + H) + ]之製備如下：在丁基鋰存在下， 相應的4 -四氫吡喃-2 -基氧曱基）-溴苯與酞嗪反應。 以下式III化合物（其中R3具有羥烷基）之製備類似實例 22.1。 22.2 (E)-(RS)-l-{ 1-(2-羥甲基-苯基）-1Η-酞嗪-2-基}-丙 婦酮。MS(ISP):293_2(M + H)+。 相應的2 -四氫吡喃-2-基氧甲基-溴苯與丁基鉀反應。.製 備離析物（E)-(RS)-l-{l-(2-四氫吡喃-2-基氧甲基）-苯基 )-1Η·酞嗪-2-基}-丙烯酮。MS(ISP):3 77.4(M + H)+。 22.3 (E)-(RS)-l-{ 1-(3-羥甲基-苯基）-1Η-酞嗪-2-基卜丙 烯酮。MS(ISP):293.2(M + H)+。 相應的1-(3-四氫吡喃-2 -基氧甲基）-溴苯與丁基魏反應 。製備離析物（E)-(RS)-l-{l-(3-四氫吡喃-2-基氧甲基）-苯基]-1H-酞嗪-2-基}-丙婦酮。MS(ISP):3 77 _2(M + H)+。 22.4 (E)-(RS)-1-(1-(4-(2-羥乙基）苯基）-1Η-酞嗪-2-基 }-丙烯酮。MS(ISP):307.3 (M + H)+。 相應的l-[4-(2 -四氫p比喃-2-基氧）乙基]溴苯與丁基鋰反 應。製備離析物（E)-(RS)-l-{l-[4-(2-四氫吡喃-2_基氧） -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） --------「裝II V (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ο A7 B7 ^64648 五、發明説明（57 ) 乙基]-苯基}-1Η-酞嗪_2-基}-丙烯酮。MS(EI):3 90(M)。 22.5 無色油狀(E)-(RS)-l-{ 1-(4-羥丁基）-1Η-酞嗪-2-基}_ 丙烯酮。MS(EI):258(M)。 離析物（E)-(RS)-l-{ 1-[4-[2-四氫吡喃-2-基氧]-丁基]-1H-酞嗪-2-基}-丙烯酮。MS(ISP):3 43.3 (M + H) + ]從相 應的格利雅試劑（從1 - [ 4 - (2 -四氫吡喃· 2 -基氧）-乙基]-溴苯 )製備。 式III化合物（其中R3具有羥基）之製備如下： 實例23 23.1 (E)-(RS)-l-{ 1-(4-羥基-苯基）-1Η-酞嗪-2-基卜丙烯 酮之製備。 在20毫升四氫呋喃中的740毫克第三-丁基·二 甲基硅烷基氧基）-苯基]-1H-酞嗪_2-基}-丙烯酮溶液於約0 °C以1毫升1 Μ四丁基氟化銨溶液處理。兩小時後，揮發溶 劑，殘餘物溶於乙酸乙酯，以水和飽和氯化鈉溶液洗滌。 有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物在硅膠上 行色譜法（洗脱劑：乙酸乙酯/己烷：1/1)。合併純化部份，濃 縮，並在己烷中研製。得到40 4毫克（丑）-(118)-1-{1-(4-羥 基苯基）_1Η -酞嗪-2_基}-丙烯酮白色固體。MS(ISP): 279·2(Μ + Η)+。 相應的4-第三-丁基-二甲基硅烷基氧溴笨與丁基鋰反應 ，製備離析物1-{1-[4 -第三丁基-二甲基硅烷基氧）-苯基 ]-1Η-酞嗪-2-基卜丙烯酮。MS(ISP):3 9 3.4(M + H)+。 以下化合物的製備類似實例2 3 _ 1 : *· 60 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局員工消费合作杜印製 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印掣 464648 B7_ 五、發明説明（58 ) 23.2 bb)-(EMRS)-l-{l_(3·羥基-苯基）_1H_酞嗪_2_基卜丙 烯酮。MS(ISP):279.2(M + H)+。 相應的3-(第三-丁基-二甲基硅烷基氧）溴苯與丁基鉀反應 ，製備離析物1-{1-(3 -第三-丁基-二甲基硅烷基氧苯基 ]-1Η -酞嗪-2-基卜丙埽酮。MS(EI):392(M)。 式III化合物（其中R3具有胺基甲醯基）之製備如下： 實例2 4 24.1 (E)-(RS)-胺基甲酸-4-(2·丙婦酿基-1，2·二氫献嗜-1-基）-苄酯之製備。 在20毫升二氣甲烷中的292毫克（E)-(RS)-l-{l-(4-羥 甲基-苯基）-1Η-酞嗪-2-基卜丙烯酮溶液以282毫克碳酸土 琥珀醯酯和6 1毫克4 -二甲基胺基峨啶處理。兩小時後，溶 液以20毫升四氬吱喃稀釋，並以〇.5毫升三乙胺和2毫升飽 和氯化鈉溶液處理。在1 2小時後，揮發溶劑。殘餘物溶於 一氣甲坡’並以水洗滕·。有機相以硫酸鎮乾燥，過滤，濃 縮濾波，殘餘物在硅膠上行色譜法（洗脱劑：乙酸乙酯/己烷 :2 / 1)。合併純化部份，濃縮。得到2 1 〇毫克白色產物。 MS(ISP):336.2(M + H)+ 3 53.3 (M + NH4)+。 以下化合物之製備類似實例2 3 .1 : 24.2 (E)-(RS) -嗎啉-1-胺基甲酸„4-[4-(2-丙烯醯基-1,2 -二氫酞嗪-1-基）-苯基]_ 丁酯。MS(ISP): 372.3(M + H)+。 24.3 (E)-(RS)-胺基甲酸4-(2 -丙烯醯基- i，2 -二氫酜嗪· 1-基）-丁醋。MS(ISP):302.2 (M + H)+。 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 β 4%4?83〇84號專利申請案 中文說明書修正頁(88年6月） 五、發明説明（fn 沭年“爾丨 、 補无Γ 24.4 (E)-(RS)-胺基甲酸4-(2 -丙歸酿基- i，2_二鼠g大嗪· 1-基）-丙酯。MS(ISP):288.3(M+H)+。 式III化合物（其中R3具有醛基）之製備如下： 實例2 5 (E)-(RS)-3-(2-丙埽醯基_ι，2-二氫酞嗪-1 -基）_丙醛之製備。 在 15 毫升乙醇中的 500 毫克（E)-(RS)-l-[i-(2-[l，3]-二 氧戊環-2-基-乙基嗓-2-基]-丙烯g同以3毫升2N鹽 酸處理。在6 0 °C 2 0小時後，濃縮反應混合物，殘餘物以乙 酸乙酿稀釋·。以飽和碳酸氫鋼和飽和氯化納溶液洗條，然 後以硫酸鎂乾燥，過濾’濃縮濾液，殘餘物在硅膠上行色 譜法（洗脫劑：二氯甲烷/己醚9 5 : 5 )»得到5 0毫克無色油狀 物質。MS(EI) :242(M) ° 式III化合物（其中R3具有烷基羥基基團）可從相應的醛製 備如下： 實例2 6 (E)-(RS)-l-[l-(3-羥基-丙基）-1Η-酞嗉-2-基）-丙烯酮之製備》 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在3毫升乙醇中的220毫克（E)-(RS)-3-(2-丙烯醯基-1，2-二氫 酞嗪-1 -基）-丙醛溶液於約〇 °C以1 3毫克氫化硼鈉處理。一 小時後濃縮溶液，殘餘物以乙酸乙酯稀释，以飽和碳酸氫 鈉和飽和氯化鈉溶液洗液，然後以硫酸鎂乾燥，過濾，濃 縮濾液，殘餘物在硅膠上行色譜法（洗脫劑：己烷/乙醚6 :4) 。得到 176 毫克物質 e MS(EI):244(M)。 用於製備式111化合物的式IV二氫酞嗉通常為相對不穩定 性、氧化敏感性化合物，常以粗製狀態直接與丙烯醯鹵反 應。這些化合物可如下文所述製備。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 6 4 6 4 8 A7 ___B7_,___ 五、發明説明（⑼） 實例27 27_1 1-苯基-1,2-二氫g太嗪之製備 在50毫升四氫咬喃中的4克献嗪溶液於室溫逐滴添加至苯 基溴化鎂（由在30毫升四氫呋喃中的6克溴苯和1克鎂製備） 溶液内。反應混合物維持迴流加熱6小時。冷卻後，混合物 以飽和氣化銨水溶液處理，並以乙醚萃取3次。合併有機相 ，乾燥，隨後以戊烷研製》分離到2.3 2克不太純的淺黃色 固體-1-苯基-1,2 -二氣酉太嗔。m,p. 79°C。 以下式IV化合物之製備類似實例2 7.1。 27.2 淺棕色油狀I-吡啶-2-基-1，2-二氮酞嗪。MS:208(M + )。 27.3 淺棕色油狀1 -嘧唑-2 -基-1，2 -二氫酞嗪。 27.4 淺棕色油狀1 - 丁基-1，2 -二氫酞嗪。 27.5 淺黑色不純油狀1-(5-甲基吡啶-2-基-1，2-二氫酞嗪）。 27.6 淺紅色油狀（RS)-l-(2,4-二氟-苯基）-1，2-二氫酞嗪 0 MS:245(M+H)+ « 27.7 (RS)-l-環丁基-l，2-二氫酞嗪。m.p_ 64-68°C(己烷）。 MS(ISP):187.3 (M+H)+。 27.8 棕色固體（RS)-l-環戊基-1,2-二氫酞嗪。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 27.9 (RS)-l-環己基-1,2-二氫酞嗪。m.p. 122-124°C(己烷) 。MS(ISP):215.4(M+H)+。 實例28 28·1 1-味喃-2-基-1，2-二氫酞嗪之製備。 2 2.5毫升約1.6 Μ 丁基鋰溶液於-7 8 °C缓慢逐滴添加至在 3 0毫升四氫咬喃中的2.4 6克的吱喃溶液内。混合物在-7 8 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2】0 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 464648 五、發明説明（61 ) . ( 1 °C攪拌20分鐘，然後在-20°c攪拌2小時。溶液再冷卻至-7 8 °C，並以在3 6毫升中的4 · 6 8克欧嗪丨容液缓慢處理。混合 物在-78 °C攪拌2小時，然>复傾入約5 〇〇毫升冰水，並以乙 酸乙酿萃取4次，每次1 5 0毫升。有機相乾燥，濃縮，殘餘 物立即在1 2 0克娃膠上行色譜法；洗脱劑：己燒/乙酸乙酯 3:7。分離到4.08克淺黑色不純1·呋喃-2-基„1，2-二氫酞嗪β 以下式IV化合物之製備類似實例28.1 : 28.2 不純淺黑色油狀2-(1,2-二氫酞嗪-1-基）-Ν，Ν-二甲基-苯磺胺。MS:3 15(Μ + )。 28.3 淺黑色很不穩定的油狀[2 ·( 1，2 -二氫酞嗪-1 ·基）”苄 基]-二〒胺。 28.4 不純黃色油狀（RS)-1-甲磺烷基甲基-1Η-酞嗪。 28.5 不純黃色油狀(RS)-l-(4-第三-丁基-苯基)-lH-S太嗪。 28.6 不純黃色油狀（RS)-l-p -甲苯基-1H-酞嗪。 28.7 不純黃色油狀（RS)-1-(4-乙基-苯基）-1Η·酞嗪。 28.8 不純黃色油狀（RS)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1Η-酞嗪。 28.9 不純黃色油狀（RS)-l-(3,4-二甲基-苯基）-1Η-酞嗪。 28.10不純黃色油狀（RS)-l-第三-丁基-1Η-酞嗪。 28.11 (RS)-l-(5,6-二氫-4H-吡喃·2-基）·1Η·酞嗪。 MS(ISP):213.3(M + H)+。 28.12不純黃色油狀（RS)-l-(2,4,6-三甲基-笨基)-1Η-酞嗪。 28.13黃色油狀（RS)-聯苯-4-基·1，2-二氫酞嗪。 28.14黃色油狀（RS)-l-[l-[4-[l -乙氧基-乙氧基卜苯基]· 1H-酞嗪。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------「裝-- - . /: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ο. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 464648 A7 ____B7 五、發明説明（62 ) 28.15棕色油狀（RS)-l-二環[2.2.1]庚-2 -内-和/或2外2-基 -1，2-二氫献嗪。 28.16黃色油狀(RS)-l-(6-甲基-吡啶-2-基)-1,2-二氫酞嗪。 28.17黃色油狀(RS)-[4-(l，2-二氫酞嗪-1-基)-苯基]-二甲胺。 28.18 (RS)-l-[4-(2-乙氧基-乙氧基）-苯基]-1，2-二氫酞嗪。 m.p. 129-13ΓΟ(乙醯乙酸/己烷）。MS(EI):296(M)。 28.19棕色油狀（RS) -1 - m-甲苯基-1 二氫酞嗪。 28.20 (RS)-l-(3,5-二甲基-苯基]-1，2-二氫酞嗪。m.p. 102-107。(：（己烷）。MS(ISP):237.3(M+H)+。 28.21 洛-1-基-苯基）-1，2 -二氯 B太唤。m. p. 129-130Ό(甲苯/己烷）。MS(ISP):274.3(M+H)+。 28.22黃色油狀(RS)-l-(2,3-二氫-苯幷[1，4]-二羥基喳啉-6-基)-1,2-二氫献嘻。 28.23黃色油狀(RS)-l-環丙基-1，2·二氫酞嗪。 28.24 (RS)-l-(4-曱磺烷基-苯基）-1，2-二氫酞嗪。m.p. 120-123 °C(乙醯乙酸/己烷）。MS(ISP):255.2(M+H)+。 28.25黃色油狀(RS)-l-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2-二氫酞嗪。 28.26 (RS)-1-[1，3]_ 二噻烷-2-基-1,2-二氫酞嗪。m.p· 134-136°C(二異丙基醚）。MS(ISP):251，1(M+H)+。 28.27 (RS)-[5-(l，2-二氫酞嗪-1-基）-吡啶-2-基]-二曱胺 。m.p. 124-127°C (乙醯乙酸 / 己烷）。MS(ISP):253.2 (M+H)+。 28.28 (RS)-l-吡啶-3-基-1，2-二氳酞嗪 〇 28.29 (RS)-l-(4-三氟曱基-苯基]-1,2-二氫酞嗪。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 464648 A7 ____^_ B7_ 五、發明説明（63 ) 28.30 (RS)-l-(5-氯基)-1，2-二氯政唤。 28.31 (RS)-l-(4-曱氧基-苯基)-1，2-二氫酞嗪。m.p. 121-125°C( 乙醯乙酸/己烷）。MS(EI):238(M)。 28.32棕色油狀（RS)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）-1,2-二氫酞嗪。 28.33 (RS)-I-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基·1，2-二氬酞嗪。m.p, 102-104°C(乙醯乙酸/ 己烷）。MS(ISP):253.2(M+H)+。 28.34紅色油狀（RS)-4-(l,2-二氫酞嗪-1-基)-芊腈。 28.35 (RS)-4-(l，2-二氫酞嗪-1-基）苯甲酸第三-丁酯。 28.36 (RS)-l-苯硫-2-基-1，2-二氫酞嗪。 28.37 1-[4-(1，2-二氫酞嗪-1-基）-苯基]•乙醇。m.p. 133-134°C( 乙醯乙酸/己烷）。MS(ISP):253.2(M+H)+。 28.38橙色油狀（RS)-l-苯磺醯基甲基-1，2-二氫酞嗪。 28.39 (RS)-4-(l，2-二氫酞嗪-1-基)-N，N-二甲基 _苯磺胺。 28.40棕色油狀(RS)-l-(4-甲氧基甲基-苯基)-l，2-二氫酞嗪。 28.41棕色油狀（RS)-[4-(ls2-二氫酞嗪-1-基）_芊基卜二異 丙胺。 28.42 (RS)-l-(4-氣-苯基)-1，2-二氫目太嗓。m_p_ 97-98°C(己燒） 。MS(EI):242(M)。 28.43 (RS)-1-(6-甲乳基-p比症-3-基)-1,2-二氫目太嗪。 28.44黃色油狀(RS)-l-[4-甲基-六氫吡嗔-1-基-甲基)„苯基_ι，2_ 二氫献嗪。 28.45棕色油狀(RS)-l-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基二氫酞嗪。 28.46 (RS)-l-金鋼烷-1-基-1，2-二氫酞嗪。m,p. n〇-l72eC，dec (己烷）。MS(ISP):267.4(M+H)+。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2,10X297公釐) ~ ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 α 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印掣 464648 A 7 ___________B7___________ 五、發明説明（64 ) 28.47 (RS)-l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-l，2-二氫酞嗪。m.P· 167°C(乙醯乙酸）。MS(ISP):295_3(M+H)+。 實例29 (RS)-l-(4-氟-苯基）·ΐ，2-二氫酞嗪之製備。 在己烷中的5.53毫升1.6Μ 丁基鋰溶液於-78 °C在20分鐘 内逐滴添加至在5毫升四氫味喃中的1.4 8克卜溴-4 -氟笨溶 液内。所得白色懸浮液再攪拌1小時。在5毫升四氫呋喃中 的1克酞嗪溶液於-7 8 °C在1 〇分鐘内逐滴添加。反應混合物 放置使升至室溫’以50毫升水處理，並以二氯甲烷萃取3次 ’每次50毫升《合併有機相，以50毫升水和50毫升飽和氯 化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物 在100克硅膠上行色譜法，洗脱劑爲己烷/乙酸乙酯（1:1)。 得到1 · 4 9克（8 6 %)黃色油狀（Rs)- 1 - (4-氟-苯基）· 1，2 -二氫 酞嗪。MS:227(M + H)+。 實例3 0 (RS)-l -苯亞績酿基甲基- i，2 -二氫g太嗓之製備。 在14毫升四氫呋喃中的1克甲基苯基亞諷於在1〇分 鐘内逐滴添加至2 0毫升四氫呋喃中的四氫咬喃/庚烷/乙苯 中的3.93毫升2Μ —異丙醯胺鐘溶液内。反應混合物再授拌 30分鐘。在10分鐘内逐滴添加在14毫升四氫呋喃中的 0.9 2 8克政唤落液。混合物在-7 8 C攪:掉1小時，.以1 〇 〇毫升 水處理，並以50毫升氣仿萃取3次。合併有機相，以硫酸鎂 乾燥’過濾，濃縮濾液。分離到〗.9克淺黃色油狀粗製 (RS)-l-苯亞磺醯基曱基-12-二氫酞嗪。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX297公釐） t請先聞该背面之法意事項存填寫本

464648 A7 ____ B7 五、發明説明（65 ) MS(ISP):27 1.2(M + H)+。 實例3 1 (RS)-1"(6 -甲基-p比唆-3-基）-1,2 -二氫社p秦之製備。 15·3毫升在己烷中的1.6M 丁基鋰溶液於-78eC在20分鐘 内逐滴添加至在200毫升乙醚中的5.68克2,5-二溴比喊溶 液内。於-78 C在揽拌下逐滴添力p.以下溶液：在1〇〇毫升四氣 咬味中的2.6克S大嗔溶液（在15分鐘内），16.9毫升在己燒中 的1.6M 丁基鋰溶液（在5分鐘内）以及2.24毫升甲基碘。反 應混合物再攪拌30分鐘，並以100毫升水和1〇〇毫升飽和氣 化Μ溶液處理。合併有機相，以硫酸鋼乾燥，濃縮。得到 5_4克黃色油狀(1^)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，2-二氫酞嗪。 以下化合物之製備類似上述（RS) - 1 - (6 -甲基-吡啶·3-基 )-1,2-二氫酞嗪之製備。 31.1 棕色固體（RS)-2-[5-(l，2-二氫酞嗪-1-基）-吡啶-2-基]-丙-2-醇9 31.2 棕色固體（RS)-5-(l，2-二氫酞嗪-1-基）-吡啶-2-碳酸 第三-丁醯胺。 實例3 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁〕 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3·二甲氧基-苯基]-1 - [ 1 - ( 6 -甲基磺烷基吡啶-3 -基）-1 H-酞嗪-2 -基]-丙綿鲷 8.93毫升在己烷中的1.6M 丁基鋰溶液於-78 °C在20分鐘 内逐滴添加至在50毫升乙醚中的2.86克5 -溴-2-甲磺烷基-吡啶溶液内。於-7 8 °C在攪拌下在1 5分鐘内逐滴添加在5 0 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 464648 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（66 ) 毫升四氫呋喃中的1 5 6克酞嗪溶液（溶液a ) 15.75毫升在己烷中的1.61^丁基鋰溶液於·78ec在10分 鐘内逐滴添加至在430毫升四氫p失喃中的4.3克（E)-3-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）》2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酸 乙醋溶液内。添加溶液A。反應混合物再攪拌3小時。溫度 提高至-10°C。添加150毫升水和100毫升飽和氣化鈉溶液 。合併有機相。以硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物在硅膠上行 色譜法；洗脱劑：二氯曱烷/甲醇/ 2 5 %氨9 5 : 5 :0.5。合併純 化部份，濃縮，從乙醇結晶。分離到2.9克（E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二曱氧基-苯基]-1 一 [1 - ( 6 -甲橫貌基-吡啶-3 -基）-1 Η -酞嗔-2 -基]-丙烯酮。 m'p. 142-145°C。MS(ISP):568.3(M+H)+。 以下化合物之製備類似（E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶 -5 -基甲基）·2,3 -二甲氧基-苯基]-l-[l-(6 -甲靖娱> 基-响唆-3-基）-1Η-酞嗪-2·基]-丙晞酮之製備。 32_1 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3- -一甲乳基-苯基]-甲基p比淀-2-基）-1Η -目太嗜· 2-基]-丙浠酮。111.?.149-154°(：(甲醇）。1^8(18?):53 6.4 (M+H)+。 32.2 (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5 -基甲基）-2,3-二甲氧基·苯基]·1-[1-(2 -甲基-吡啶-3 -基）-1Η -酞嗅 -2-基]-丙烯酮。m.p. 150-155 °C (乙腈）。 MS(ISP):536.3 (M+H)+。 32.3 (石）-(118)_3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5_基曱基）-2,3- -69- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4ii格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .，:裝- 訂 Λ 6 4 6 4 8 Α7 Β7 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（67 ) 二甲氧基-苯基]-l-[l-(3 -甲基氧-苯基）_iH-g太唤- 2-基]-丙烯酮。m.p. 114"118°C (甲醇）。MS(ISP):551.3 (M+H)+。 32.4 (£〇-(厌8)-3-[5-(2,4-二胺基喊咬_5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-甲基-p比咬„4 -基）-lH-S太嗪 -2 -基]-丙烯酮。m_p_ 120°C (乙醇）。MS(ISP):536.3 (M+H)+。 32.5 (丑）-(113)-3-[5-(2,4，二胺基嘧啶-5-基曱基）-2,3-二曱氧基-苯基]-甲基p比淀-5-基）-1Η-0太嗓-2-基]-丙烯酮。xn.p_ 142-145°C(甲醇）。MS(ISP):537.4 (M+H)+。 32.6 (丑）-(1?^)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基·苯基]-l-[l-(3,4,5-三甲氧基-苯基）_iH_ 献嗪-2 -基]-丙烯酮。m.p. 190-196°C(甲醇）。MS(ISP): 611.3 (M+H)+。 32.7 (丑）-(尺8)-3_[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基曱基）-2,3-二甲氧基-苯基]-卜Π-(6 -羥甲基-吡啶-3-基）-1Η -酞 嗪-2、基]-丙烯酮。in.p，133-136°C (甲醇）。MS(EI): 551(M) 〇 32.8 (£)-(1^)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）_2,3-二曱氧基-苯基比峻基-1Η -欧嗜_2 -基]_ 丙晞酮。m.p. 145-149 °C (乙腈）。MS(ISP):522,2 (M+H)+。 32.9 (E)-(RS)-l-[l-(6 -溴吡啶-3·基嗪-2-基]- -70- 本紙張尺度域用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨〇 X 297公釐） -------{裝-- (請先間讀背面之注$項再填寫本頁) ,^τ 4 64648 A7 B7 五、發明説明（68 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基广2,3_二甲氧基-苯 基]丙浠酉同。m.P. 132-138°C(甲醇）。MS(Isp):6〇2」 (M+H)+ 0 32.10 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基喊唉 _5·基甲基）_2 3 二甲氧基-苯基]-1-[1-(2,4-二甲氧基·嘧啶w5_基）_ 1H- S支唤-2-基]-丙烯酮。m‘p, 16〇_165。0 (甲醇）。 MS(ISP):583.3(M+H)+。 32.11 (E)-(RS)-3-[5-(2,4_ 二胺基峻咬 _5-基甲基）_2 3_ 二甲氧基-苯基]-l-[l-[4-(2-羥基-乙氧基）_苯基]_ ΙΗ-献嗪-2-基]-丙烯酮。m.p. 169-172 eC (甲醇）。 MS(ISP):581.5(M+H)+。 32.12 巧）-(1^)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶《15_基甲基）_2,3_ 二甲氧基-苯基]-1-[1-[4-(甲氧基-吡啶_2_基）_1H_ 献唤-2-基]-丙烯酮。111_1)_125-13 3。0(乙醇）。1^8(18?): 552.2(M+H)+。 32,13斤）-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）_2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-[1，3]-二氧雜環戊烯弁[4,5-b]p比症-6-基-1H-S太嗅-2-基）·丙烯酿I。m.p. 135-140 。(：（乙醇）。MS(ISP):566.2(M+H)+。 32.14 (E)-(RS)-3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5-基曱基）-2,3_ 二 甲氧基- 苯基]-l-[l-[6-(2-羥基-乙氧基）-吡啶-3-基]-1H-酞嗪-2-基]-丙晞酮。m.p. 212-217°C(甲醇）。 MS(ISP):582.1(M+H)+。 32.15 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3- -7l (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝. 訂 Ύ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2;0X297公釐） 經濟部中央樣準局I工消費合作社印製 464648 A7 ___ 五、發明説明（69 ) 二甲氧基-苯基]-1-[1-[6-(2-甲氧基-乙氧基）-吡咬_ 3-基]-1H-酞嗪-2-基]-丙缔酮。m_p. 147-151°C(甲醇) 。MS(ISP):596.2(M+H)+ 0

32.16 (E)(RS)-3[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）_25L 二甲氧基-苯基]-l-[l-[6-[2-(2-'甲氧基-乙氧基）_乙 氧基]-吡啶-3-基]-1H-酞嗪-2-基]-丙烯酮。m.p 136-140T：(乙醇）。MS(ISP):640.4(M+H)+。 32.17 (,E)-(RS)-3-[5·(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3- 二甲氧基-苯基]-l-[l-[6-(3-羥基-丙氧基）-吡啶_3_ 基]-1H-酞嗪-2-基]-丙烯酮。m.p. 173-178°C(甲醇）。 MS(ISP):596.2(M+H)+。 32.18 1-[1-(6-爷氧基-P比淀-3-基）-1Η-献唤-2 -基]-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]_ 丙埽醇。m.p· 136-143 T：(乙醇）。MS(ISP):628.2 (M+H)+。 32.19 3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯 基]-1-{1-[6·(2 -嗎p林-4 -基-乙氧基）-p比啶-3-基]-1 Η -献嗜·_2-基丙缔嗣。m.p. 120-124C(乙醇）。 MS(ISP):651.2(M+H)+ 〇 32.20 3-[5-(2,4 -二胺基嘧啶-5-基曱基）-2,3·二甲氧基-苯 基]-1-[1-[6-(2-二甲胺基·乙氧基）-吡啶-3-基]-1Η-S欠嗪-2 -基}-丙烯酮。m.p. 110-114°C (乙醇/水）。 MS(ISP):609.2(M+H)+。 32.21 (E)-(RS)-I-[卜（6-氯-吡啶-3-基）-1Η-酞嗪-2-基]- -72- 本紙张尺度適用國家標準（CNS > Λ4规格（21〇X297^~j ~ f辑先聞讀背面之注11$項再填寫本頁) 一一裝. -訂 A7 B7 464648 五、發明説明（70 ) 3-[5-(2,4-二胺基嘧啶基曱基）_2,3_二甲氧基苯 基]-丙晞酮。m_p. 129-140°C (甲醇）。mS(ISP):556.1 (M+H).。 以上所用啓動物質製備如下： 實例3 3 5 -ί臭- 2- (2 -甲氧基-乙氧基）-p比攻之製備。 添加1.1克鈉和2.5克2，5 -二溴-吡啶至5〇毫升2 -甲氧基乙 醇内。反應混合物加熱至9 0 °C，再揽拌2.5小時，然後傾入 7 5毫升飽和碳酸氫納溶液，並以二氯甲境萃取三次。合併 有機相，以硫酸鈉乾燥，濃縮，並蒸餾殘餘物。得到2.2克 5 -溪- 2- (2 -甲氧基-乙氧基）-p比喊。b.p. 135°C/0.1 mbar。 MS(EI):231(M)。 以下化合物之製備類似5-溴-2-(2 -甲氧基-乙氧基）吡啶 之製備。 33.1 2-(5 -溴-吡啶-2-基氧）-乙醇。m_p. 60°C (己烷）。 MS(EI):217(M)。 33.2 5 -溴-2-[2-(2 -甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-吡啶。b.p. 130°C/1 mbar ° MS(EI):276(M+H)+ 〇 33.3 3-(5 -漠叶I;峻-2-基氧）-丙-1-醇。m.p. 58°C (己虎）。 MS(EI):231(M)。 33.4 4-[2-(5-溴-吡啶-2-基氧）-乙基]-嗎啉。。b.p_ 130°C /0.2 mbar。 33.5 [2-(5-溴-吡啶-2-基氧）-乙基]-二甲胺。b.p. 100°C /0.16 mbar。MS(ISP):247.1(M+H)+。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 m HI ^^^-, ^^^1 t請先®讀背面之法意事項存填寫本買)

,tT 經濟部中夾標準局員工消費合作社印絮 經濟、邱中央標準局員工消費合作社印製 4646^8 , A7 B7 五、發明説明（) 實例兌 (E)-(RS)-5-(2-{3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-一甲氧*基-苯基]•丙缔酿基}-二氣g太p秦-1 -基）-p比 啶-2-碳酸醯胺之製備。 15.3毫升在己烷中的1.6M 丁基鋰溶液於-78 Ό在15分鐘 内逐滴添加至在200毫升乙醚中的5.68克2，5-二溴吡啶溶 液内。反應混合物在-7 8 °C攪拌1 0分鐘。然後添加在1 〇 〇毫 升四氫吱喃中的2 _ 6克g太嗪。反應混合物在_ 7 8 °C再攪拌1 0 分鐘。然後於-7 8 °C在1 〇分鐘内逐滴添加2 〇 . 5毫升在已烷 中的1·6Μ丁基鋰溶液。添加5毫升三甲基甲硅烷基異氰酸 酯。反應混合物再攪拌20分鐘。升溫至-25°C(溶液Α)。 26_2毫升在己烷中的1.6M 丁基鋰溶液於_78°C在10分鐘 内逐滴添加至在750毫升四氫p夫喃中的7.16克（E)-3-[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-2,3•二甲氧基·苯基]-丙烯酸 乙醋溶液内。添加溶液A。反應混合物再攪;拌5.5小時。升 溫至-1 8 °C。添加2 0 0毫升水和3 0 0毫升飽和氯化鈉溶液。 合併有機相，以硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物在硅膠上行色 譜法；洗脱劑：二氣甲烷/甲醇/25%氨95:5: 0.5。合併純化 部份，濃縮，並從乙醇結晶。從乙醇再結晶後，得到〇 . 8 4 克（E)-(RS)-5-(2-{3-[5-(2,4 -二胺基喊喊_5_ 基甲基）-2,3-二曱氧基-苯基]_丙烯醯基卜1，2_二氫酞嗪_1_基）_吡 峻-2-碳酸醯胺。m‘p. 204-209Ό(乙醇）。MS(ISP):565.3 (M + H)+ 〇 以下化合物之製備類似（E)-(RS)-5-(2-{3-[5-(2,4_二 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) M規格（2丨〇 χ 297公釐） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 裝. Γ 464648 A7 B7 五、發明説明（72 胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯醯基}-1，2·二氫酞嗪-1-基）-吡啶-2-碳酸醯胺之製備。 34.1 (五）-(尺8)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3- 二甲氧基-苯基]-l-[l-(6 -乙基-p比喊-3-基）-1Η-献嗔 -2-基]-丙埽酮。m.p. 124-13〇eC(乙醇）。MS(ISP): 5 5 0·2(Μ + Η)+。 製劑可按照以下調配物以本來已知的方式製造： 實例A 片劑： 磺胺甲代噁唑 400毫克 式I化合物，如(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基 8 0毫克 甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-苯基_1H-酞嗪-2-基 )-丙晞酮 PRIMOJEL (澱粉衍生物） POVIDONE K30(聚乙烯吡咯烷酮） 硬脂酸鎂 6毫克 8毫克 6毫克 總量5 0 0毫克 ---7--^---、裝II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 % 5 實例Β 片劑: 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式I化合物，如(Ε)-(Κ5>·3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基 甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-Η1-呋喃-2-基-ΙΗ-酞嗪 -2-基)-丙缔嗣 玉米澱粉 滑石 100毫克 15毫克 3毫克 75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 6 4-64-8 A7 B7 五、發明説明（73 ) 硬脂酸鎂 2毫克 120毫克

實例C 針劑: 式I化合物，如(E)-(RS)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基 甲基)-2,3-二甲氧基-苯基} 1-(1-丙基-1H-酞嗪-2-基 )-丙綿酉同 糖呋喃甲醇75 無菌雙蒸餾水 實例D 針劑： 式Ϊ化合物，如(E)-(RS)-3-{5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基 甲基)-2,3-二甲氧基-苯基}-1-(1-丙基-1H-酞嗪-2-基 )-丙烯酮 丙二醇 無菌雙蒸餾水 5毫克 0.2毫升 加至1 . 0毫升 5毫克 0.5毫升 加至I .0毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐）

Claims (1)

1. ^0464-8 第87103084號專利申請案 申請專利範圍修正本(90年3月） A8 B8 C8 D8

   經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 其中， R1表示(^^烷氧基； R2表示羥基或C!>6烷氧基： R3表示氫，經基，經下列基團取代之C 6燒基：氧、 CN6烷基、鹵CU5烷基、C3_8環烷基，經下列基取代之 苯基（取代基為二-Cu烷胺磺醯基、二-Ci.6烷胺Cu烷 基、二-Cw烷胺基、Cw烷基、Ci.6鹵烷基、Cw烷氧 基、c〗_6鹵烷氧基、氰基、CN6烷氧羰基、苯基、吡咯 基' C丨烷硫基、羥-Cu烷基、鹵素、c丨.6烷氡(：丨.6烷 基、羥基、Cu烷氧C〗·6烷氧基、1-甲基-六氫吡畊_Cl6 燒基、嗎'林-Cl·6燒基’、經-Cl.6燒氧基），可經下列基取 代之p比咬基（取代基為C〖·6虎基、二-Cw燒胺基、自素 、C丨_6燒> 乳基、.經-c卜6炫•基、嗎1•林基、C丨6燒硫基、声t _ Cl-6燒*乳基、C!_6拔氧Ci-6娱·乳基、C丨·6乾氧Ci 6燒>氧〇 燒氧基、氧基、嗎淋-Cl.6燒氧基、二-Cl 6烷胺ci 6烷氧 基、胺甲酿基）’可經經基取代之2,3-二氫苯并啥淋， 可經Cw燒基取代之唼吩基’可經C!·6燒基、Ci6絶氧基 取代之喊啶基、呋喃基、嘍嗅基、C3.6環乾基、[丨.3]二 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 464648 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 噻烷、[2.2.1]-二環庚基、金剛烷基、苯并[13]二氧雜 環戊埽、羥_Cw烷基、羧_Ci6烷基、苄醯甲基、苯磺 縫<^·6燒基、苯亞磺醯ci 6烷基， 及其醫藥上有用之鹽類。 2_根據申請專利範園第！項之化合物，其特徵為其中Rl> R2表示Cu烷氧基。 3.根據申請專利範固第丨或2項之化合物，其特徵為其中 R3表示經下列基囷取代烷基：氧、Ci6烷基、鹵 Cui5燒基、C3-8環烷基。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵為其中 R3表示經下列基團取代之Cl 6烷基：氧' Ci 6烷基、鹵 C!^5燒基、C3.8環烷基，經下列基取代之苯基（取代基為 二-Cw烷胺磺醯基、二_Cl 6烷胺Cl_6烷基、二-Cw烷胺 基、C!.6燒基、Ci_6鹵燒基、Cu烷氧基、Cw鹵烷氧基 、氰基'Cw烷氧羰基、苯基、吡略基、cN6烷硫基、 羥-Cu烷基、鹵素、c[.6烷氧(：〗_6烷基、羥基、Cw烷氧 Ci_6烷氧基、1-甲基·六氫吡嘈-Cw烷基’、嗎啉-(^_6烷 基、羥-Cw烷氧基）。 5_根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵為其中 R3表示呋喃基、吡啶基、嘧啶基、經取代吡啶基或經取 代密淀基。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 (E)-(RS)_3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3· / 二曱氧基-苯基]苯基-1H-酞嗪-2-基）-丙烯酮； 本紙張尺度適用中B國家揉準（CNS ) A4規格（21〇〆297公釐） --------,、裝— (請先閲面之注意Ϋ項再填窝本頁) 訂 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印袈 4 6 4 6 4 8 A8 B3 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 斤）-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-呋喃-2-基-1H -酞嗪-2-基）-丙 烯酮； (丑）-(1^)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-l-[l-(4 -羥甲基-苯基）-1Η -酞嗪- 2-基]-丙烯酮； (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]羥基-苯基）-1Η-酞嗪-2-基]-丙 烯酮； (E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-乙基-1H-酞嗪-2-基）-丙婦酮； (五）-(1^)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二曱氧基-苯基]-l-[l-(4-羥基-丁基）-1Η-酞嗪-2-基 )-丙晞酮； (E)-(R)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二 甲氧基-苯基]-l-[l-(6 -甲基-吡啶-3 -基）-1Η-酞嗪-2-基）-丙烯酮； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 斤）-(1^)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3-二曱氧基-苯基]-l-[l-(6 -甲基-吡啶-3 -基）-1Η-酞嗪-2 -基）-丙烯酮； 斤）-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧啶-5-基甲基）-2,3- 二甲氧基-苯墓]-l-[l-(6 -乙基-吡啶-3-基）-1Η-酞嗪- / 2 -基）-丙埽酮； (£)-(118)-3-[5-(2,4-二胺基嘧峻-5-基曱基）-2,3- -3- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS }A4規格（2】0X 297公釐） 4 6 4 6 4 8 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 二甲氧基-苯基]-l-[l-(2 -甲基-嘧啶-5-基）-iH-酞嗪· 2 -基]-丙婦嗣； 以及這些化合物之醫藥上有用的鹽。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用以作為二 氫葉酸還原酶之抑制劑* 8. —種用以抑制二氫葉酸還原酶之醫藥組合物，其包含根 據申請專利範圍第1或2項之化合物和醫療上惰性之載體 〇 9· 一種用以抑制二氫葉酸還原酶之醫藥組合物，其包含根 據申請專利範圍第1或2項之化合物磺胺以及常用之醫 藥載體物質》 10·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該根據申 請專利範圍第1或2項之化合物和磺胺之比，係自1 : 1 0 至1:2，以重量份計之》 11.根據申請專利範圍第1或2項之化合物*其係與磺胺一起 用以製造治療細菌性感染之醫藥製劑。 12_根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用以作為治 療細菌性傳染病之藥物。 13. 根據申請專利範園第1或2項之化合物，其係用以製造具 有抗生素活性之藥物。 14. 根據申請專利範園第1項之化合物，其係（E)-(RS)-3-[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基曱基）-2,3-二甲氧基-苯基]· 1-[1·(6-經甲基-ρ此咬-3-基-自大嘻-2-基]-丙婦鋼。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物*其係（E)-(R)-3-[5- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   464648 A8 B8 C8 D8 經濟部中央棣準局貞工消費合作社印装 申請專利範園 (2,4-二胺基_嘧啶-5-基〒基）_2,3_二甲氧基_苯基]_1-[1-(2-甲基-嘧啶酞嗪_2_基]_丙缔酮。 16. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中r1'r2皆為甲 氧基。 白，’ 17. 根據申請專利範園第項之化合物，其中R3係峻喊 基。. 18. 根據申請專利範園第1或16項之化合物，其中R3係經經 甲基取代之嘧啶基。 19. 根據申請專利範圍第1或1 6項之化合物，其中r 3係經經 乙基取代之喃咬基。 20_根據申請專利範圍.第6或I 4項之化合物，其中該存在之 羥基係經以2 -胺_ 5 -胍-戊酸酯化。 21. 根據申請專利範圍第18項之化合物*其中該存在之羥基 係經以2 -胺-5 -胍-戊酸酯化* 22. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中該存在之羥基 係經以2 -胺-5 -胍-戊酸酯化。 23. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其特徵為該C丨_6烷 氧基是甲氧基。 24. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其特徵為該吡啶基 或嘧啶基係經由經取代之C i .6烷基所取代。 25. 根據申請專利範圍第23項之化合物，其特徵為該吡啶基 或嘧啶基係經由經取代之C!.6烷基所取代° 26. 根據申請專利範圍第24項之化合物’其特徵為該經取代 iCu烷基係羥甲基或卜羥-1-甲基乙基° 本紙锒尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A43tt格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ -訂 4 6 4.6 4 B A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 27.根據申請專利範圍第24項之化合物，其特徵為該(^^烷 基上之取代基係選自由胺基、二甲胺基、嗎啉基、哌啶 基、哌嗪基'羥基、由素、硝基、硫代氰酸酯基、硫酸 基、甲基磺胺基、氧、羧基、脲基、碳燒氧基、烷氧基 、嗎啉烷氧基及哌啶烷氧基所組成之群。 - - -1- 11 m^i 1 -I 1. . j II n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -«Τ M濟部中央梂隼局貝工消费合作社印製

   本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 济年&月l,a i (.*?· -^r* 公告本 申請曰期 8_7_〇'V(T#]无 案 號 ” 1 0 3 0 8 4 類 別 (以上各櫊由本局填註） A4 C4

   第87〗〇3〇84號專利申請案 中文說明書修正頁(88年6月） 中 文 發明 新型 名稱 英文 姓 名 國 籍 具有抗菌活性之經取代2,4一二胺基嘧啶，其製法及含彼等之醫軋 組合物 SUBSTITUTED 2,4-DIAMlNOPYRIMIDINES HAVING ANTIBACTERIAL ACTIVITY, PREPARATION THEREOF AND A^PTTTTPat mMPnSiTTON rOMPRT^rNJn TTTF, SAME 發明 創作 人 住、居所 1. 菲利普蓋瑞 4.珍-露克史派克林 2. 克麗思汀修博斯克瓦倫 5·皮爾-察爾思魏斯 3. 辛尼斯裘林登 1.瑞士;2.法國;3.瑞士;4.法國;5.瑞士 1.瑞士賓尼根市因登侯曼頓路2號 2_法國朵門那克市德拉堅達馬瑞路 3 ·瑞士布洛恩市史圖茲哈德路2號 4. 法國凱伯史卡佛賀夫市德思發生思路2號 5·瑞士慕登茲市安特瓦特維格路27號 I [ 裝 訂 姓 名 (名稱） 經濟部智.¾^是巧32;工消f合作社印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 端士 瑞士貝士勞市格蘭山查街124號 菲杜林.克勞士納 羅蘭.包爾 I 線 本紙張尺度刺t酬家標準規格 464648 第87丨〇3〇84號專利申請案 中文說明書修正頁(88年6月） A7 B7 五、發明説明Γι / 修正I渺⑽補充 本發明係有關以下通式的經取代2，4 -二胺基嘧啶

   R 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (其中R1表示較低碳數烷氧基，R2表示羥基或較低碳數烷氧 基，R3表示氫、氰基、較低碳數燒基、締基、環燒基、二 環基、芳基、雜環基、雜芳基、芳娱*基、芳基_q_燒基、雜 環基烷基或式CR4R4'COR5基團；Q表示-SO-或S02 ; R4和 R4分別表示氫、烷基、芳基或雜環基，R5表示氫、燒基、 烷氧基、芳基或雜環基，或R4與R5可一起形成_ CR4R4_COR5基图，η為2-5的整數）及其醫藥上有用的鹽。 本發明之化合物與WO-A-96/16046之化合物係因本發 明者具有特定-C0-酞嗪-2-基而不同。 式I化合物為新的，並具有有價值的抗生素性質，其可用 於控制或預防傳染病。特定言之，其顯示顯著的抗細菌活 性，甚至能抗耐多種抗生素的革蘭氏陽性菌株，並能抗有 耐藥性的肺炎雙球菌和條件性病原體，諸如卡氏肺囊蟲。 式I化合物也可與已知抗細菌活性物質合併投藥，於是並顯 示協同效果。典型的配伍藥物例子為磺胺，式ζ化合物或其 鹽可以不同比例與之混合。 、 本發明的對象為式I化合物及其醫藥上可接受的鹽本身， 和用作醫療活性物質，根據這些物質（视需要與雜合 其產物的藥物；使用這些物質作為藥物，>用於生產抗細 _4_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ (請先閲讀背面之注意事項再'填寫本頁) 丁， *-& 464648 第87103〇84號專利申請案 中文說明書修正頁(88年6月） 五、發明説明（

   葡萄球菌ATCC 25923對照菌株之純化DHFR之1(：5()值，以及 抗金黃色葡萄球菌1 57/4696耐多種抗生素菌株之純化£)^[1；尺 又1C5 0值（# M)。第三欄顯示抗耐多種抗生素菌株之肺炎鏈 球菌1/1之純化DHFR的1(：5〇值（，私1^，亦列出三甲氧苄二 胺基嘧啶的抑制常數作為比較。 按照本發明的產品可用作藥物，如以用於胃腸道或胃腸 道外投藥的製劑形式。例如，按照本發明的產物可經口腔（ 如以片劑、糖衣片劑、糖衣藥丸、明膠硬膠囊、明膠軟膠 囊、藥液、乳化液或懸浮液形式）、直腸（如以栓劑形式）或 胃腸道外（如以針劑形式）投藥。 樂劑生產可以任何技藝熟練者熟悉的方式完成，通過與 醫療上可配伍的合適無毒情性固體或液體 ，通常的醫藥佐劑)一起，將按照本發明物質(視材需^ 療價值的其他物質合用）製成草藥投藥形式。 無機和有機載體材料都適合作為這類載體材料。因此’ 如乳糖、玉米澱粉或其衍生*、滑;5、硬脂酸或其鹽可 實例 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球®較鏈球菌 ATCC 25923 157/4696 m 請 先 閱I- 面 之 注 項 再 填 窝 本 頁 訂 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 -甲氧芊二胺基嘧啶0.034 A B C D E 0.0020.0020.001 0.002 0.002 16.00 0.002 0.008 0.001 0.0030.012 3.000 0.0120.022 0.002 0.009 0.018 -16- 本紙[财目g家縣（GNS ) A4規格（2ωχ297公疫 4 β 4%4?83〇84號專利申請案 中文說明書修正頁(88年6月） 五、發明説明（fn 沭年“爾丨 、 補无Γ 24.4 (E)-(RS)-胺基甲酸4-(2 -丙歸酿基- i，2_二鼠g大嗪· 1-基）-丙酯。MS(ISP):288.3(M+H)+。 式III化合物（其中R3具有醛基）之製備如下： 實例2 5 (E)-(RS)-3-(2-丙埽醯基_ι，2-二氫酞嗪-1 -基）_丙醛之製備。 在 15 毫升乙醇中的 500 毫克（E)-(RS)-l-[i-(2-[l，3]-二 氧戊環-2-基-乙基嗓-2-基]-丙烯g同以3毫升2N鹽 酸處理。在6 0 °C 2 0小時後，濃縮反應混合物，殘餘物以乙 酸乙酿稀釋·。以飽和碳酸氫鋼和飽和氯化納溶液洗條，然 後以硫酸鎂乾燥，過濾’濃縮濾液，殘餘物在硅膠上行色 譜法（洗脫劑：二氯甲烷/己醚9 5 : 5 )»得到5 0毫克無色油狀 物質。MS(EI) :242(M) ° 式III化合物（其中R3具有烷基羥基基團）可從相應的醛製 備如下： 實例2 6 (E)-(RS)-l-[l-(3-羥基-丙基）-1Η-酞嗉-2-基）-丙烯酮之製備》 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在3毫升乙醇中的220毫克（E)-(RS)-3-(2-丙烯醯基-1，2-二氫 酞嗪-1 -基）-丙醛溶液於約〇 °C以1 3毫克氫化硼鈉處理。一 小時後濃縮溶液，殘餘物以乙酸乙酯稀释，以飽和碳酸氫 鈉和飽和氯化鈉溶液洗液，然後以硫酸鎂乾燥，過濾，濃 縮濾液，殘餘物在硅膠上行色譜法（洗脫劑：己烷/乙醚6 :4) 。得到 176 毫克物質 e MS(EI):244(M)。 用於製備式111化合物的式IV二氫酞嗉通常為相對不穩定 性、氧化敏感性化合物，常以粗製狀態直接與丙烯醯鹵反 應。這些化合物可如下文所述製備。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 464648 第871〇3〇84號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月）

   四、中文發明摘要（發明之^稱：具有抗菌活性之經取代2, 4一二胺基嘧 啶，其製法及含彼等之醫藥組合物 本發明係有關式I化合物

   R1 其中， R 1表示未經取代及經取代之C ! _ 6烷氧基； R2表示裡基或未經取代及經取代之C卜6欲氧基： R 3表示氫，氰基，未經取代及經取代之C 1 - 6烷基，未 經取代及經取代之C 2 - 6歸基，未經取代及經取代之C 3 -6環烷基，未經取代及經取代之二環基，未經取代及經 取代之C 6 4芳基，未經取代及經取代之雜環基’其特 微名於為今1 S3個Μ、Ο»/忐，来經_ 英文發明摘要（發明之名稱： SUBSTITUTED 2,4-DIAMINOPYRIMIDINES HAVING ANTIBACTERIAL ACTIVITY, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME The invention is concerned with compounds of the general formula ---------- 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買各榈j 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 wherein R1 R2 R3

   signifies unsubstituted and substituted C[.6-alkoxy; signifies hydroxy or unsubstituted and substituted or Ci-6-alkoxy; signifies hydrogen, cyano, unsubstituted and substituted Ci^-aUcyl, unsubstituted and substituted CwaUcenyl, unsubstituted and -2- 本紙ί長尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐}

   464648 第871〇3〇84號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） 四、中文發明摘要（發明之名稱： 取代及經取代之雜芳基，其特徵在於為含5至13個碳原 子及1至4個選自氮、氧及/或硫原子的雜原子之5員環或 6員環、單或多核之雜芳基，未經取代及經取代之刀，„ 芳烷基，未經取代及經取代之(：6-14芳基-Q-Cw烷基， 未經取代及經取代之雜環基C , 烷基（其中該”雜環基，，係如 上定義）或式CR4R4'COR5之基團； Q 表 S 0 -或 S 0 2 ; R4和R4'分別表示氫，未經取代及經取代之Cu6烷基，未 經取代及經取代之C 6 ·! 4芳基或未經取代及經取代之雜環 基’其特徵在於為含1至3個N、0及/或S原子之4至6員 環； R5表示氫，未經取代及經取代之C卜6烷基，未經取 英文發明摘要（發明之名稱： substituted C3-6-cycloaIkyl, unsubstituted and substituted bicyclyl, unsubstituted and substituted Ce-M-aryl, unsubstituted and substituted heterocyclyl characterized as 4 to 6 merabered rings with 1 to 3 N, 0 and/or S atoms, unsubstituted and substituted heteroaryl characterized as 5- or 6- membered, mono- or polynuclear heteroaromatic groups with 5-13 carbon atoms and 1-4 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulphur atoms, unsubstituted and substituted C7.2〇-aralkyl, unsubstituted and substituted Ci-M-aryl-Q-C].e-alkyl, unsubstituted and substituted heterocyclyl-C[.6-alJiyl (in which "heterocyclyl" is as above ) or a group of the formula ~CR4R4 COR5; Q signifies -SO- or S02; -2a - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） ---------c >〆裝------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各棚) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 464648 第87103084號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） B5—__________^ 四、中文發明摘要（奋明之名稱： 丨龄x 齡 J 代及經取代之C卜6烷氧基，未經取代及經取代之 C 6 ·〖4芳基或未經取代及經取代之雜環基，其特徵在 於為含1至3個N、0及/或S原子之4至6員環； 及其醫藥上有用之鹽類。 以及使用這些化合物及其鹽作為醫療活性物質；根據 這些物質及其產物的藥物；使用這些物質作為藥物和 用於生產抗細菌活性藥物；以及製造式I化合物及其 醫藥上可接受的鹽和用於其製造的中間物。 英文發明摘要（發明之名稱： R' R4 each independently signify hydrogen, unsubstituted and substituted C[_fi-alkyl, unsubstituted afid substituted Cg.^-aryl or unsubstituted and substituted heterocyclyl characterized'ks 4 to 6 meinbered rings with 1 to 3 0 and/or S atoms; R5 signifies hydrogen, unsubstituted and substituted Ci.6-aikyl, L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -裝— (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁各櫊) unsubstituted and substituted Ci-e-alkoxy, unsubstituted and substituted C6_I4-aryl or unsubstituted and substituted heterocyclyl characterized as 4 to 6 membered rings with 1 to 3 N, O and/or S atoms; as well as pharmaceutically usable salts thereof. the use of these compounds and their salts as therapeutically active substances; medicaments based on tliese substances and their production; tlie use of these substances as medicaments and for the production of antibacterially-active medicaments; as well as the manufacture of the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts and intermediates for their manufacture, I -2b- 準 標 {和 國 國 中 用 適 度 尺 張 釐 公 ^0464-8 第87103084號專利申請案 申請專利範圍修正本(90年3月） A8 B8 C8 D8

   經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 其中， R1表示(^^烷氧基； R2表示羥基或C!>6烷氧基： R3表示氫，經基，經下列基團取代之C 6燒基：氧、 CN6烷基、鹵CU5烷基、C3_8環烷基，經下列基取代之 苯基（取代基為二-Cu烷胺磺醯基、二-Ci.6烷胺Cu烷 基、二-Cw烷胺基、Cw烷基、Ci.6鹵烷基、Cw烷氧 基、c〗_6鹵烷氧基、氰基、CN6烷氧羰基、苯基、吡咯 基' C丨烷硫基、羥-Cu烷基、鹵素、c丨.6烷氡(：丨.6烷 基、羥基、Cu烷氧C〗·6烷氧基、1-甲基-六氫吡畊_Cl6 燒基、嗎'林-Cl·6燒基’、經-Cl.6燒氧基），可經下列基取 代之p比咬基（取代基為C〖·6虎基、二-Cw燒胺基、自素 、C丨_6燒> 乳基、.經-c卜6炫•基、嗎1•林基、C丨6燒硫基、声t _ Cl-6燒*乳基、C!_6拔氧Ci-6娱·乳基、C丨·6乾氧Ci 6燒>氧〇 燒氧基、氧基、嗎淋-Cl.6燒氧基、二-Cl 6烷胺ci 6烷氧 基、胺甲酿基）’可經經基取代之2,3-二氫苯并啥淋， 可經Cw燒基取代之唼吩基’可經C!·6燒基、Ci6絶氧基 取代之喊啶基、呋喃基、嘍嗅基、C3.6環乾基、[丨.3]二 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·