JP3527181B2 - ピラゾール類 - Google Patents

ピラゾール類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、エンドセリンによ
り仲介される多様な状態の処置に有用なピラゾール誘導
体、それらの化合物を含有する、ヒトおよびヒト以外の
動物の処置に有用な医薬配合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】エンドセリン（ＥＴ）は、内皮細胞によ
り合成および放出される有効な血管収縮物質である。３
つの別個のイソ形ＥＴ、すなわちＥＴ−１、ＥＴ−２お
よびＥＴ−３があり、すべて２１アミノ酸のペプチドで
ある。本明細書中で’エンドセリン’という用語は、こ
れらのイソ形のいずれか、またはすべてを表す。２つの
受容体サブタイプＥＴAおよびＥＴBが薬理学的に決定さ
れ（たとえばＨ．Ａｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒ
ｅ，３４８，７３０，１９９０参照）、他のサブタイプ
が最近報告された。ＥＴAを刺激すると血管収縮が促進
され、ＥＴB受容体を刺激すると血管拡張または血管収
縮が起きる。ＥＴの主な作用は、心臓血管系、特に冠動
脈、腎、脳および腸間膜の循環にみられ、エンドセリン
の作用は持続することが多い。ＥＴ受容体を刺激する
と、心臓血管および心臓血管以外の組織における他の生
物学的応答、たとえば細胞増殖およびマトリックス形成
も仲介される。
【０００３】経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受け
た患者にエンドセリン循環レベル上昇がみられ（Ａ．Ｔ
ａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｅ
ｘｐ．４０，１２３５，１９９１）、ＥＴ−１はラット
においてバルーン血管形成術後に内膜新生（ｎｅｏｉｎ
ｔｉｍａｌ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を誘導することが認
められた（Ｓ．Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃ
ａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍ．，２２（Ｓｕｐｐ
ｌ．８）３７１，１９９３）。同研究者らは、エンドセ
リンアンタゴニストＳＢ−２０９６７０が対照動物と比
較して５０％の内膜新生低下を起こすことを見出した
（Ｓ．Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅ
ｓ．，７５，１９９４）。したがって、エンドセリン受
容体アンタゴニストはＰＴＣＡ後再狭窄を防止するのに
有用となる可能性がある。ＥＴA/B受容体アンタゴニス
トであるボゼンタン（Ｂｏｓｅｎｔａｎ）は、高血圧症
患者において血圧を降下させたと報告された（Ｈ．Ｋｒ
ｕｍ ｅｔ ａｌ．，ＮｅｗＥｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１
９９８）３３８，７８４−７９０）。ＥＴB受容体アン
タゴニスト、たとえばＢＱ−７８８は、ヒトにおいて末
梢抵抗を高めることが証明されている（Ｈｙｐｅｒｔｅ
ｎｔｉｏｎ（１９９９）３３，５８１−５８５）。した
がって、ＥＴA選択的受容体アンタゴニストが高血圧症
に有益である可能性が最も高い。
【０００４】エンドセリン−１はヒト前立腺において産
生され、この組織にエンドセリン受容体が確認された
（Ｙ．Ｓａｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．（１９８８）３４９，１２３−１２
８）。エンドセリンは収縮性および増殖性の物質である
ので、エンドセリンアンタゴニストは良性前立腺過形成
の処置に有用となりうる。
【０００５】エンドセリンおよびその受容体は中枢神経
系および脳血管系に広く分布し（Ｒ．Ｋ．Ｎｉｋｏｌｏ
ｖ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，２
８（５）３０３，１９９２）、ＥＴは脳血管攣縮、脳梗
塞、敗血症性ショック、心筋梗塞およびニューロンの死
に関係することが示唆されている。
【０００６】エンドセリンレベルの上昇は下記を伴う患
者にもみられた： −再発性気道閉塞（Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．
（１９９８）１１：２３１−２３５）； −喘息（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍ
ｅｄ．，（１９９５）１５１：１０３４−１０３９）； −急性腎不全（Ｋ．Ｔｏｍｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅ
ｄ．Ｐｈｉｌｏｓ．（１９９４）１３（１），６４−６
６）； −慢性腎不全（Ｆ．Ｓｔｏｃｋｅｎｈｕｂｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ．）８２，２５
５，１９９２）； −虚血性心疾患（Ｍ．Ｙａｓｕｄａ，Ａｍ．Ｈｅａｒ
ｔ．Ｊ．，１１９，８０１，１９９０）； −安定および不安定アンギナ（Ｊ．Ｔ．Ｓｔｅｗａｒ
ｔ，Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ．Ｊ．，６６，７，１９９１）； −肺高血圧症（Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａ
ｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，
１１４，４６４，１９９１）； −うっ血性心不全（Ｒ．Ｊ．Ｒｏｄｅｈｅｆｆｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ，
４，９Ａ，１９９１）； −子癇前症（Ｂ．Ａ．Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，１６６，９
６２，１９９２）； −糖尿病（Ａ．Ｃｏｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１５（８）１０３８，１９９
２）； −クローン病（Ｓ．Ｈ．Ｍｕｒｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｌ
ａｎｃｅｔ，３３９，３８１，１９９２）；および −アテローム性硬化症（Ａ．Ｌｅｒｍａｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５，９９
７，１９９１）。
【０００７】いずれの場合も、生理学的に上昇したエン
ドセリンレベルを伴う疾病状態は、エンドセリンの作用
を低下させる物質、たとえばエンドセリン受容体アンタ
ゴニスト、またはエンドセリンと結合することによりエ
ンドセリン受容体におけるエンドセリン有効濃度を低下
させる化合物で、有効に処置できる。
【０００８】血管平滑筋中には主にＥＴA受容体が存在
するので、ＥＴB受容体よりＥＴA受容体と拮抗する程度
の方が大きい化合物が好ましい。ＥＴB受容体活性化を
遮断すると、高血圧症に有益である内皮依存性血管拡張
の逆行が起きる可能性がある。ＥＴはＥＴB受容体を介
して損傷組織、たとえば腎臓の近位尿細管細胞の再生を
も仲介することができる。したがって、たとえば非選択
的ＥＴアンタゴニストによりＥＴB受容体を遮断する
と、組織修復が阻害されるであろう。ＥＴB受容体は全
身循環からのＥＴクリアランスにも関与する。ＥＴレベ
ルの上昇は一般に有害であると考えられる。非選択的Ｅ
Ｔアンタゴニストを用いると、循環レベルの上昇がみら
れた。選択的ＥＴA受容体アンタゴニストによる処置で
は、そのような循環レベル上昇は誘導されないと思われ
る。
【０００９】エンドセリン結合／アンタゴニスト活性を
もつＮ−（ピリミジン−４−イル）スルホンアミド誘導
体に関する文献は多数ある：たとえば欧州特許出願公開
第Ａ−０７４３３０７号、欧州特許出願公開第Ａ−０６
５８５４８号、欧州特許出願公開第Ａ−０６３３２５９
号、欧州特許出願公開第Ａ−０８８２７１９号、国際特
許出願公開第ＷＯ−Ａ−９６／２０１７７号、欧州特許
出願公開第Ａ−０８０１０６２号、国際特許出願公開第
ＷＯ−Ａ−９７／０９３１８号、欧州特許出願公開第Ａ
−０８５２２２６号、欧州特許出願公開第Ａ−０７６８
３０４号、国際特許出願公開第ＷＯ−Ａ−９６／１９４
５９号、国際特許出願公開第ＷＯ−Ａ−９８／０３４８
８号および欧州特許出願公開第Ａ−０７１３８７５号。
【００１０】国際特許出願公開第ＷＯ−Ａ−９６／１９
４５９号には、エンドセリンアンタゴニストとしてのフ
ェニルおよびピリジン−４−イルスルホンアミドが開示
されている。
【００１１】国際特許出願公開第ＷＯ−Ａ−９７／１１
９４２号には、アルデヒド部分がイソオキサゾール環の
５位に結合した各種（４−アリールチオイソオキサゾー
ル−３−イル）スルホンアミドが選択的ＥＴB受容体ア
ンタゴニストとして開示されている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは意外に
も、下記の式ＩＡおよびＩＢのピラゾール類がエンドセ
リン受容体に対し良好な親和性をもち、ＥＴBよりＥＴA
に対し選択的であることを見出した。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式ＩＡ
およびＩＢの化合物：
【００１４】
【化２】
【００１５】［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（１以
上のハロ、ＯＲ4またはＮＲ4Ｒ5基で置換されていても
よい）、Ｃ2-6アルケニル（１以上のハロ基で置換され
ていてもよい）、Ｃ2-6アルキニル（１以上のハロ基で
置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、Ｃ
Ｈ2ａｒｙｌ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ａｒｙｌ4またはｈｅｔ1
であり、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピルメチ
ル、またはＣＨ2ＣＨ2ＯＧであり、ここでＧは、Ｈ、Ｃ
1-6アルキル（Ｃ3-6シクロアルキル基で置換されていて
もよい）、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、ＣＯＮＨＡｒ2またはＡｒ2で
あり、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ
1-6アルキル（１以上のハロ基で置換されていてもよ
い）であり、Ｘは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、
ＣＯまたはＣＨ2であり、Ｒ3は、 ａ）Ｃ6-14芳香族炭化水素基；または ｂ）複素環中に１〜３個の異種原子を含む、ベンゾ縮合
していてもよい５もしくは６員複素環式基；異種原子は
Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される；または ｃ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ：ＣＨＰｈ；または ｄ）Ｃ1-6アルキル；下記のものから選択される１〜４
個の置換基で置換されていてもよい：ハロ、Ｃ1-6アル
コキシ、ＣＯ2Ｒ4、ＯＣ（Ｏ）Ｒ4およびＮＲ 4Ｒ5；で
あり、これらの基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）はそれぞ
れ、下記のものから独立して選択される最高４個の置換
基で置換されていてもよく： ｉ）Ｃ1-6アルキル；下記のものから選択される１〜４
個の置換基で置換されていてもよい：ハロ、ＯＲ4、Ｃ
Ｏ2Ｒ4、ＯＣ（Ｏ）Ｒ4およびＮＲ4Ｒ5； ｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ； ｉｉｉ）ＣＯ2Ｒ4およびＯＣ（Ｏ）Ｒ4； ｉｖ）ハロ； ｖ）ＮＯ2； ｖｉ）ＣＮ； ｖｉｉ）ＮＲ4Ｒ5； ｖｉｉｉ）Ｃ1-3アルキレンジオキシ； ｉｘ）ＯＨ； ｘ）アルコキシカルボニル； Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立して、ａｒｙｌ5また
はｈｅｔ1であり、ａｒｙｌ4は、フェニルまたはナフチ
ル基であり、これらはＣ1-3アルキル、ＣＦ3、ハロゲ
ン、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＦ3Ｏ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、
ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｓ
（Ｏ）p（Ｃ1-3アルキル）、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＣＯ
Ｒ5、ＣＯＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｃ（＝
ＮＨ）ＮＨ2から独立して選択される最高３個の置換基
で置換されていてもよく、ａｒｙｌ5は、フェニル、
１，３−ベンゾジオキシまたはナフチル基であり、これ
らはＣ1-3アルキル、ＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキ
シ、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）
Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）p（Ｃ1-3アル
キル）、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＣＯＲ5、ＣＯＣＦ3、Ｃ
Ｈ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ2-3
アルキニル、Ｃ2-3アルケニル、フェニルおよびｈｅｔ2
から独立して選択される最高３個の置換基で置換されて
いてもよく、ｈｅｔ1は、複素環中に１〜３個の異種原
子を含む５〜７員複素環式基であり、これらの異種原子
はＮ、ＯおよびＳから独立して選択され、この複素環は
ベンゾ縮合していてもよく、この基は完全飽和または部
分もしくは完全不飽和であってよく、かつＣ1-3アルキ
ル、ＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＦ3Ｏ、Ｏ
Ｈ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＲ 4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯ
ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）p（Ｃ1-3アルキル）、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ
5、ＮＲ4ＣＯＲ5、ＣＯＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）pＣ
Ｆ3、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ2-3アル
ケニル、フェニルおよびｈｅｔ2から独立して選択され
る最高３個の置換基で置換されていてもよく、Ｇ部分中
に存在する場合、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の
残りの部分に結合しているＯ原子にｈｅｔ1基中の炭素
原子を介して結合しており、ｈｅｔ2は、複素環中に１
〜３個の異種原子を含む５〜７員複素環式基であり、こ
れらの異種原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択さ
れ、この基は完全飽和または部分もしくは完全不飽和で
あってよく、そしてｐは０、１または２である］および
その医薬的に許容できる誘導体（以下、”本発明物質”
と呼ぶ）が提供される。
【００１６】医薬的に許容できる誘導体には、インビボ
で親化合物に変換できるプロドラッグを得るために先に
明記した官能基を誘導体化した化合物が含まれる。その
ようなプロドラッグはＤｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，
Ｖｏｌ．１９，４９９−５３８（１９８３）およびＡｎ
ｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１０，Ｃｈ．３１，
ｐ．３０６−３２６に述べられている。さらに、医薬的
に許容できる誘導体には、存在する可能性のある酸性基
の医薬的に許容できる塩類、たとえばアルカリ金属塩
（たとえばナトリウム塩）が含まれる。存在する可能性
のある双性イオン種も含まれる。
【００１７】式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩
類には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な
酸付加塩は無毒性塩を形成する酸から形成され、その例
は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫
酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ
エート塩類である。
【００１８】適切な塩基塩は無毒性塩を形成する塩基か
ら形成され、その例はナトリウム塩、カリウム塩、アル
ミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩お
よびジエタノールアミン塩である。
【００１９】適切な塩類の概説についてはＢｅｒｇｅ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−
１９，１９７７を参照されたい。ハロには、フルオロ、
クロロ、ブロモおよびヨード基が含まれる。
【００２０】アルキル、アルケニルおよびアルキニル基
は、直鎖、分枝鎖または環式（可能な炭素原子数である
場合）であってよい。Ｃ6-14芳香族炭化水素基には、フ
ェニル、ナフチル、インデニル、アントリルおよびフェ
ナントリルなどの基が含まれる。
【００２１】本発明の１態様において、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ
1-6アルキル（１以上のハロ、ＯＲ4またはＮＲ4Ｒ5基で
置換されていてもよい）、Ｃ2-6アルケニル（１以上の
ハロ基で置換されていてもよい）、Ｃ2-6アルキニル
（１以上のハロ基で置換されていてもよい）、ＣＯＣ
1-6アルキル（１以上のハロ基で置換されていてもよ
い）、ＣＯ2Ｃ1-6アルキル（１以上のハロ基で置換され
ていてもよい）、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ａｒｙｌ4またはｈｅ
ｔ1である。
【００２２】好ましくは、Ｒ1はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｐ
ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。より好ましくは、Ｒ1は
Ｈ、ＣＨ3である。最も好ましくは、Ｒ1はＣＨ3であ
る。
【００２３】本発明の１態様において、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ
2ＯＧであり、ここでＧはＨまたはＡｒ2である。好まし
くは、Ｒ2はＣＨ3、シクロプロピルメチル、ＣＨ2ＣＨ2
ＯＧであり、ここでＧは、Ｈ、Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、
Ｃ1-2アルキル、Ｎ−（２−ピリジル）アミノカルボニ
ル、４−フルオロフェニルまたはピリミジン−２−イル
であり、このピリミジン−２−イルは５位においてＦ、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＳＯ2Ｃ
Ｈ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、フラン
−２−イルまたはチエン−２−イルで置換されていても
よい。
【００２４】より好ましくは、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2ＯＧで
あり、ここでＧは、Ｅｔまたはピリミジン−２−イルで
あり、このピリミジン−２−イルは５位においてＣｌ、
Ｂｒ、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ
3またはチエン−２−イルで置換されていてもよい。
【００２５】最も好ましくは、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2ＯＧで
あり、ここでＧはピリミジン−２−イルであり、このピ
リミジン−２−イルは５位においてＣｌ、Ｂｒで置換さ
れていてもよい。
【００２６】１態様において、Ｒ3はフェニル基である
か、または複素環中に１〜３個の異種原子を含む、ベン
ゾ縮合していてもよい５もしくは６員複素環式基であ
り、異種原子はＮ、ＯもしくはＳから独立して選択さ
れ、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル
（ＯＨ、ハロ、、ＮＲ4Ｒ5またはＣＯ2Ｒ4で置換されて
いてもよい）、ＣＮ、ＯＣ1-6アルキル（１以上のハロ
ゲンで置換されていてもよい）およびＣＯ2Ｒ4から独立
して選択される最高３個の置換基で置換されていてもよ
い。
【００２７】好ましくは、Ｒ3は、 ａ）フェニル；または ｂ）複素環中に１〜３個の異種原子を含む、ベンゾ縮合
していてもよい５もしくは６員複素環式基；異種原子は
Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される；または ｃ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ：ＣＨＰｈ であり、これらの基（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、下
記のものから独立して選択される最高３個の置換基で置
換されていてもよく： ｉ）ハロ； ｉｉ）ＯＨ、ハロ、ＮＲ4Ｒ5またはＣＯ2Ｒ4で置換され
ていてもよいＣ1-6アルキル； ｉｉｉ）ＣＮ； ｉｖ）１以上のハロゲンで置換されていてもよいＯＣ
1-6アルキル；ならびに ｖ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4およびＣＯ2Ｒ4； 基（ｃ）は、Ｈ、ハロおよびＣ1-6アルキルから選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】より好ましくは、Ｒ3は、 ａ）４位において下記のもので置換されていてもよいフ
ェニル： ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｅ
ｔ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ
（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｈ3Ｏ、ＣＦ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3； ｂ）５位においてＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ3またはＣＨ
（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨで置換されていてもよいピリド−２
−イル； ｃ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ：ＣＨＰｈ；これらのＰｈ基
はＨ、ハロまたはＣ 1-3アルキルで置換されていてもよ
いである。
【００２９】さらに、より好ましくはＲ3は、 ａ）４位において下記のもので置換されていてもよいフ
ェニル： Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ
Ｈ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｃ
Ｈ3）2ＣＨ2ＣＨ3； ｂ）５位においてＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨで置換された
ピリド−２−イル； ｃ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ：ＣＨＰｈ；これらのＰｈ基
はＨ、ＣｌまたはＣ 1-2アルキルで置換されていてもよ
いである。
【００３０】最も好ましくは、Ｒ3は、 ａ）４位において下記のもので置換されたフェニル： Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ
Ｈ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3； ｂ）５位においてＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨで置換された
ピリド−２−イル； ｃ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ：ＣＨＰｈ である。
【００３１】好ましくは、Ｘは直接結合またはＯであ
る。より好ましくは、Ｘは直接結合である。好ましく
は、Ａｒ1は、 ａ）４位において下記のもので置換されていてもよいフ
ェニル：ＣＦ3、ＣＮ、ビニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣＦ
3、ＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ3； ｂ）３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジメトキ
シフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニ
ル、３−クロロフェニル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イ
ル、１，３−ベンゾジオキシ−５−イル である。
【００３２】より好ましくは、Ａｒ1は、 ａ）４位において下記のもので置換されていてもよいフ
ェニル：Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ3； ｂ）３，４−ジメトキシフェニル、３−メチルフェニ
ル、３−メトキシフェニル、１，３−ベンゾジオキシ−
５−イル である。
【００３３】最も好ましくは、Ａｒ1は、 ａ）４位においてＣＨ2ＯＨまたはＣＨ3で置換されたフ
ェニル； ｂ）１，３−ベンゾジオキシ−５−イル である。
【００３４】好ましくは、Ｒ4およびＲ5はＨおよびＣ
1-3アルキル（１以上のハロ基で置換されていてもよ
い）である。より好ましくは、Ｒ4およびＲ5はＣ1-3ア
ルキルである。
【００３５】最も好ましくは、Ｒ4およびＲ5はＣＨ3で
ある。好ましくは、Ａｒ2はフェニルまたはピリミジル
基であり、これらはＣ1-3アルキル、ＣＦ3、ハロゲン、
Ｃ1-3アルコキシ、ＣＦ3Ｏ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ
Ｈ 2、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、Ｓ（Ｏ）p（Ｃ1-3
アルキル）、チエニルおよびフリルから独立して選択さ
れる最高３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】より好ましくは、Ａｒ2はフェニル、５−
ブロモピリミド−２−イル、５−ニトロピリミド−２−
イル、５−アミノピリミド−２−イル、５−ホルミルピ
リミド−２−イル、５−メトキシピリミド−２−イル、
５−クロロピリミド−２−イル、５−（チエン−２−イ
ル）ピリミド−２−イル、５−（フラン−２−イル）ピ
リミド−２−イル、ピリミド−２−イル、５−フルオロ
ピリミド−２−イル、５−メチルチオピリミド−２−イ
ル、５−メチルスルホニルピリミド−２−イルまたは５
−メチルスルホキシピリミド−２−イルである。
【００３７】最も好ましくは、Ａｒ2は５−ブロモピリ
ミド−２−イルである。好ましい群の化合物は、実施例
から選択されるものおよびその医薬用誘導体である。
【００３８】より好ましい群の化合物は下記のものであ
る：Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル）−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）
オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル）−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−１−メチル−３−（２−｛［５−（メチルスルホ
ニル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキシ）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼ
ンスルホンアミド；Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−
ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−スルホンアミド；Ｎ−（４−（１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５−ク
ロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（２−ヒド
ロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンア
ミド；Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニ
ル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２
−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−（２−｛［５−（メチルスルホニル）−２−ピリ
ミジニル］オキシ｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニ
ル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチ
ルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−
（ｔ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミド；２−［４−
（｛［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝スル
ホニル）フェニル］−２−メチルプロパン酸；Ｎ−［３
−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］
エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（２−ヒドロキ
シ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−［３−（２−エトキシエトキシ）−１−メチル
−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル］−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエ
チル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−｛２−
［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼ
ンスルホンアミド；４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−
｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エ
トキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−［（５−メ
チルチオ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１
−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−（ｔ−
ブチル）−Ｎ−［１−メチル−４−（４−メチルフェニ
ル）−３−｛２−［（５−メチルスルフィニル−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−（ｔ−ブチ
ル）−Ｎ−［１−メチル−４−（４−メチルフェニル）
−３−｛２−［（５−メチルスルホニル−２−ピリミジ
ニル）オキシ］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−（ｔ−ブチル）−Ｎ
−［３−（２−｛［２−（ヒドロキシメチル）−５−ピ
リミジニル］オキシ｝エトキシ）−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−｛２−［（５
−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−４
−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホ
ンアミド；Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリ
ミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−（４−メトキシフ
ェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］
−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド；４−
（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２
−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−（３−メト
キシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル］ベンゼンスルホンアミド；４−（ｔ−ブチル）−
Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
オキシ］エトキシ｝−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４
−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−｛２−［（５−
ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−
（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホ
ンアミド；Ｎ−｛３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリ
ミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−［４−（ヒドロキ
シメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル｝−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンア
ミド；Ｎ−｛３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジ
ニル）オキシ］エトキシ｝−４−［４−（ヒドロキシメ
チル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル｝−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエ
チル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−｛２−
［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−４−（４−カルボキシメチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチ
ルヒドロキシ）ベンゼンスルホンアミド；２−［４−
（｛［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝スル
ホニル）フェニル］−２−メチルプロピルアセテート；
Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−イソプ
ロピル−２−ピリジンスルホンアミド；５−イソプロピ
ル−Ｎ−［１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
３−（２−｛［５−（メチルスルホニル）−２−ピリミ
ジニル］オキシ｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル］−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−［３−（２
−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリミジニル］
オキシ｝エトキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−イソプ
ロピル−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−（４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２
−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５
−イソプロピル−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−
（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３
−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］
エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）−５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−（４−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５−ブロ
モ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−イソプロピル
−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−［４−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−３−
（２−｛［５−（メチルスルホニル）−２−ピリミジニ
ル］オキシ｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−５−イソプロピル−２−ピリジンスルホンアミ
ド；Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−３−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イ
ル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル］−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−
［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３
−｛２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オキ
シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル］−２−ピリジンスルホンアミド。
【００３９】最も好ましいものは下記の化合物である：
Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−１−メチル−３−（２−｛［５−（メチルスルホニ
ル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキシ）−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル］−５−イソプロピル−２−ピリ
ジンスルホンアミド；Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２
−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ
−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキ
シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキ
シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［４−（１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−３−（２−｛［５−
（メチルスルホニル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エ
トキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−
ブチル）ベンゼンスルホンアミド；２−［４−（｛［３
−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］
エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）
フェニル］−２−メチルプロパン酸；Ｎ−［３−｛２−
［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］−４−（２−ヒドロキシ−
１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ
−［３−（２−エトキシエトキシ）−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）ベンゼンスルホンアミド；４−（ｔ−ブチル）−Ｎ
−［３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オ
キシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド；４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［１−メチル−４
−（４−メチルフェニル）−３−｛２−［（５−メチル
スルホニル−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−｛３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニ
ル）オキシ］エトキシ｝−４−［４−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル｝−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
オキシ］エトキシ｝−４−［４−（ヒドロキシメチル）
フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル｝−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）ベンゼンスルホンアミド。
【００４０】本発明物質は１以上のキラル中心をもつ可
能性があり、したがって多数の立体異性体形で存在する
可能性がある。すべての立体異性体およびその混合物が
本発明の範囲に含まれる。ラセミ体は、調製用ＨＰＬ
Ｃ、およびキラル固定相を含むカラムを用いて分離する
か、または当業者に既知の方法で分割して個々の鏡像異
性体を得ることができる。さらに、キラル中間体を分割
して式ＩＡおよびＩＢのキラル化合物を製造するのに使
用できる。
【００４１】本発明物質は、ＥＴ受容体を遮断するので
有用であり、したがってそのような遮断が有益であるい
かなる疾病の治療および予防にも有用である。より具体
的には、それらは再狭窄、急性／慢性腎不全、肺高血圧
症および全身性高血圧症を含めた高血圧症、良性前立腺
過形成症、男性勃起不全、前立腺癌、転移性骨癌、うっ
血性心不全、発作、クモ膜下出血、アンギナ、アテロー
ム性硬化症、脳および心臓虚血、虚血／再潅流障害（た
とえば同種移植）防止、サイクロスポリン誘発性腎毒
性、緑内障、放射線造影剤（ｒａｄｉｏｃｏｎｔｒａｓ
ｔ）腎症、糖尿病性腎症、アレルギー、出血性ショック
における臓器潅流回復、リポタンパク質リパーゼ関連障
害、慢性閉塞性肺疾患、および新生児におけるヒアリン
膜症の治療および予防に有用である。再狭窄、腎不全、
全身性および肺高血圧症の処置に特に関心がもたれる。
本発明物質は単独で、または併用療法の一部として投与
できる。
【００４２】本発明はさらに本発明物質の製造方法を提
供する。これについては下記ならびに実施例および製造
例の部に記載する。本明細書に記載するもの以外の方法
で、本明細書に記載する方法を適用し、および／または
当技術分野で既知の多数の方法を適用して製造できるこ
とは、当業者に理解されるであろう。目的物質を効率的
に組み立てるために、本明細書に詳述する合成変換方法
を多様な順序で実施できることを理解すべきである。当
業者は、その目的物質の合成に最も効率的な反応順序に
ついて、判断および技術を発揮するであろう。
【００４３】本発明物質の合成に際し、感受性官能基を
保護し、そして脱保護する必要があることは、当業者に
自明であろう。これは常法により、たとえば’Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ
Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ジョン・ワイリー・アンド・
サンズ社、１９９１に記載の方法で行うことができる。
【００４４】以下の方法において、別途明記しない限
り、置換基は式（Ｉ）に関して前記に定義したとおりで
ある。方法１ 式ＩＡおよびＩＢの化合物は、適宜対応する式ＩＩＡま
たはＩＩＢの化合物
【００４５】
【化３】
【００４６】（これらの式中、Ｐ1は窒素保護基であ
る）と適切な試薬を、適切な条件下で窒素保護基の脱保
護により反応させることによって製造できる。そのよう
な保護基の適切な例は２−メトキシエトキシメチル基で
あり、これは後記の実施例１２に例示するように、高め
られた温度において酸性エタノールで処理することによ
り除去できる。
【００４７】式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物は、後記の
製造の部に例示した常法により製造できる。たとえば製
造例１参照。方法２ 式ＩＡおよびＩＢにおいてＲ2がＣＨ2ＣＨ2ＯＨである
化合物は、対応する式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢのエステ
ル
【００４８】
【化４】
【００４９】［これらの式中、Ｅは（Ｃ1-4アルキル）
ＣＯである］を、たとえばメタノールまたはエタノール
など適切な溶媒中において、水性塩基、たとえば水酸化
ナトリウム水溶液または炭酸カリウムで処理することに
より製造できる。このタイプの反応は、後記の実施例
２、５２および７８に例示されている。
【００５０】式ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢの化合物は、後
記の製造の部に例示した常法により製造できる（たとえ
ば製造例４参照）。方法３ 式ＩＡおよびＩＢにおいてＲ2がＣＨ2ＣＨ2ＯＧ（Ｇは
Ａｒ2である）である化合物は、ＧがＨである対応する
式ＩＡまたはＩＢの化合物から、たとえばＧがＨである
この式ＩＡまたはＩＢの化合物と式”Ａｒ2−Ｌ”（”
Ｌ”は適切な脱離基、たとえばハロ、アレーンスルホナ
ート、Ｃ1-4アルカンスルホナートまたはペルフルオロ
（Ｃ1-4アルカン）スルホナートイオン、適切にはクロ
リド、フェニルスルホナート、ｐ−トルエンスルホナー
トまたはメシラートイオンである）の試薬を、適切には
塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの
存在下に、適切な不活性有機溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）中で反応させることにより製造できる。
【００５１】好ましくは、Ａｒ2は５−クロロ−ピリミ
ジン−２−イルまたは５−ブロモ−ピリミジン−２−イ
ルである。このタイプの反応は、たとえば米国特許第
５，７２８，７０６号およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
（１９８４）４０，１４３３に述べられており、後記の
実施例３、４、５、９、１１、１３、１４、１６、１
８、２０、２２、２４、２６、２８、３１、３３、３
４、３６、４１、４２、４４、４５、４８、４９、５
１、５３、６８、６９、８０、９１、９２、９３、９
４、９５、９７、１０３および１０９に例示され、同じ
タイプの変換が製造例２７に示されている。方法４ 式ＩＡおよびＩＢの化合物は、適宜対応する式ＩＶＡま
たはＩＶＢの化合物
【００５２】
【化５】
【００５３】［これらの式中、Ｌ2は脱離基、たとえば
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートであり、Ｐ2はＨ、
Ｒ3ＳＯ2または窒素保護基、たとえばメトキシメチル、
イソブトキシカルボニルなどであり、Ｅは式ＩＡおよび
ＩＢの化合物に関して前記に定義したＧであるか、また
はＥは適切な酸素保護基、たとえば（Ｃ1-4アルキル）
ＣＯである（これらの保護基は反応中または反応後に除
去できる）］を、”Ａｒ 1−Ｘ”シントンに相当する適
切な試薬と反応させることにより製造できる。たとえば
Ｘが直接結合である場合、”Ａｒ1−Ｘ”シントンとし
て作用する試薬は有機金属種、たとえばアリールボロン
酸Ａｒ1−Ｂ（ＯＨ）2、およびアリールスズ種Ａｒ1−
ＳｎＢｕ3、アリール亜鉛種Ａｒ1−ＺｎＣｌである。そ
のようなタイプの試薬は当技術分野で周知であり、反応
条件、触媒、補助試薬、溶媒なども同様である。
【００５４】このタイプの反応は後記の実施例１０、３
０、３２および９６に例示され、同じ反応部位の変換が
製造例１３、１６、１８、２０および２２に記載されて
いる。
【００５５】式ＩＶＡおよびＩＶＢの化合物は、後記の
製造の部に例示した常法により製造できる。方法５ 式ＩＡおよびＩＢの化合物は、適宜対応する式ＶＡまた
はＶＢの化合物
【００５６】
【化６】
【００５７】と試薬Ｒ3−ＳＯ2−Ｌ3［（Ｌ3）-は適切
な脱離基、たとえばハロゲン、特にクロリドである］
を、実施例８、４０、４３、４７、５０、５９、６０、
６１、６３、６４、６５、６６、６７、７５、１０５お
よび１０７に例示した標準的Ｎ−スルホニル化条件下で
反応させることにより製造できる。同じタイプの反応を
製造例１、４、９、２３、２５および２９でも採用す
る。
【００５８】式ＶＡおよびＶＢの化合物は、後記の製造
の部、たとえば製造例５に例示した常法により製造でき
る。方法６ 式ＩＡおよびＩＢにおいてＲ2がＣＨ2ＣＨ2ＯＧ（Ｇは
ＣＯＮＨａｒｙｌ5である）である化合物は、ＧがＨで
ある対応する式ＩＡまたはＩＢの化合物（方法２）か
ら、ＧがＨであるこの式ＩＡまたはＩＢの化合物と式”
ａｒｙｌ5−ＣＯ2Ｈ”の試薬を、アリール置換ホスホリ
ルアジド、適切な塩基、たとえばトリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジン、および適切な不活性有機溶
媒、たとえばトルエンの存在下に、０〜１００℃の温
度、好ましくは３５〜４０℃の温度で反応させることに
より製造できる。
【００５９】このタイプの反応は、後記の実施例５７に
述べられている。方法７ 式ＩＡおよびＩＢにおいてＲ1がＣＨ2ＣＨ2ＯＨである
化合物は、適宜対応する式ＶＩＡまたはＶＩＢの化合物
【００６０】
【化７】
【００６１】［これらの式中、Ｐ1はＨ、または適切な
Ｎ保護基、たとえばメトキシメチル基であり、Ｐ3は適
切なヒドロキシ保護基、たとえばＣＯ（Ｃ1-4アルキ
ル）、あるいはＣ1-6アルキルおよび／またはフェニル
基で置換されていてもよいシリルである］を、適切な
酸、たとえばシュウ酸（実施例８１に例示）または適切
なフルオリド源（たとえば実施例３９に例示したフッ化
テトラブチルアンモニウム）で処理することにより製造
できる。式ＶＩＡおよびＶＩＢの化合物は、後記の製造
の部に例示した常法により製造できる。たとえば製造例
２７および５４参照。方法８ 式ＩＡおよびＩＢにおいてＲ1がＨである化合物は、適
宜対応する式ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの化合物
【００６２】
【化８】
【００６３】（これらの式中、Ｐ4は適切な保護基、た
とえばベンジル基である）を、適切な水素化分解条件下
に適切な溶媒、たとえば酢酸中で、正圧の水素下に、適
切な触媒、たとえばパールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａ
ｎ’ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ）で処理することにより製造
できる（実施例７９に例示）。式ＶＩＩＡおよびＶＩＩ
Ｂの化合物は、後記の製造の部に例示した常法により製
造できる。たとえば製造例５２参照。方法９ 式ＩＡおよびＩＢにおいてＲ2がＣＨ2ＣＨ2ＯＧ（Ｇは
２−（ヒドロキシメチル）−５−ピリミジニルである）
である化合物は、対応する式ＶＩＩＩＡまたはＶＩＩＩ
Ｂの化合物
【００６４】
【化９】
【００６５】と適切な還元剤、たとえば水素化ホウ素ナ
トリウムを、適切な溶媒、たとえばエタノール中で反応
させることにより製造できる（実施例９０に例示）。式
ＶＩＩＩＡおよびＶＩＩＩＢの化合物は、それぞれ実施
例２、３、３８、および製造例４の誘導体の合成経路に
例示した常法により製造できる。
【００６６】特定の本発明物質を標準法で特定の他の本
発明物質に相互変換できることを理解すべきである。所
望により、または必要ならば、式ＩＡおよびＩＢの化合
物を医薬または動物用医薬的に許容できるその塩に変換
する。医薬または動物用医薬的に許容できる式（Ｉ）の
化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と、適宜、目的
とする酸または塩基の溶液を互いに混合することによっ
て、簡便に製造できる。この塩を溶液から沈殿させて濾
過により採集するか、または溶媒の蒸発など、他の手段
で採集してもよい。
【００６７】本発明化合物は常法により分離および精製
できる。本発明は、医薬として使用するための、前記に
定義した本発明化合物を提供する。
【００６８】本発明は、再狭窄、急性／慢性腎不全、肺
高血圧症、全身性高血圧症、良性前立腺過形成症、男性
勃起不全、前立腺癌、転移性骨癌、うっ血性心不全、発
作、クモ膜下出血、アンギナ、アテローム性硬化症、脳
および心臓虚血、虚血／再潅流障害（たとえば同種移
植）防止、サイクロスポリン誘発性腎毒性、緑内障、放
射線造影剤腎症、糖尿病性腎症、アレルギー、出血性シ
ョックにおける臓器潅流回復、リポタンパク質リパーゼ
関連障害、慢性閉塞性肺疾患、および新生児におけるヒ
アリン膜症の処置のための医薬の製造における、前記に
定義した本発明物質の使用をも提供する。
【００６９】本発明は、エンドセリン、特にエンドセリ
ン−Ａにより仲介される状態の処置のための医薬の製造
における、本発明化合物の使用をも提供する。エンドセ
リン、特にエンドセリン−Ａにより仲介される状態を処
置する方法であって、療法に有効な量の本発明物質を、
その処置を必要とする患者に投与する方法をも提供す
る。
【００７０】本明細書において処理という表現には、望
ましくない状態の予防およびそれらの状態の軽減または
治癒が含まれる。本発明物質の生物学的活性は下記に従
って証明できる：イヌ結合アッセイ イヌエンドセリン受容体への被験物質とリガンドの結合
の競合を下記に従って測定する： イヌＥＴ−Ａ結合アッセイ125 Ｉ−ＰＤ−１５１２４２の５００ｐＭ溶液（比放射
能２，０００Ｃｉ／ｍＭ）５０μｌを、被験物質試料５
０μｌ（最終濃度０．０１〜１０，０００ｎＭ）と混合
する。下記緩衝液１５０μｌ中の精製イヌ腎ホモジェネ
ート１００μｇを添加する：５０ｍＭトリス、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ2および０．０５％ウシ血清アルブミン、ｐ
Ｈ７．４。この溶液を室温で２時間インキュベートす
る。インキュベーション後、ブランデル（Ｂｒａｎｄｅ
ｌ）細胞ハーベスターで濾過し、次いで緩衝液（トリス
５０ｍＭ、ＭｇＣｌ2 １０ｍＭ）で５回洗浄すること
により、結合していないリガンドを受容体結合リガンド
から分離する。濾紙を放射能計数し、試験した濃度範囲
についてＫi（解離定数および添加したリガンド濃度に
ついて補正したＩＣ50）を判定する。
【００７１】イヌＥＴ−Ｂ結合アッセイ125 Ｉ−ＩＲＬ−１６２０の１００ｐＭ溶液（比放射能
２，２００Ｃｉ／ｍＭ）５０μｌを被験物質試料５０μ
ｌ（最終濃度０．０１〜１０，０００ｎＭ）と混合す
る。下記緩衝液１５０μｌ中の精製イヌ小脳ホモジェネ
ート５０μｇを添加する：５０ｍＭトリス、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ2および０．０５％ウシ血清アルブミン、ｐＨ
７．４。この溶液を３０℃で９０分間インキュベートす
る。インキュベーション後、ブランデル細胞ハーベスタ
ーで濾過し、次いで緩衝液（トリス５０ｍＭ、ＭｇＣｌ
2 １０ｍＭ）で５回洗浄することにより、結合してい
ないリガンドを受容体結合リガンドから分離する。濾紙
を放射能計数し、試験した濃度範囲についてＫi（解離
定数および添加したリガンド濃度について補正したＩＣ
50）を判定する。ヒト結合アッセイ ヒトエンドセリン受容体への被験物質と125Ｉ−ＥＴ−
１の結合の競合を下記に従って測定する：ＥＴA受容体への結合 ［125Ｉ］Ｔｙｒ13ＥＴ−１の３０ｐＭ溶液（比放射能
２，２００Ｃｉ／ｍＭ）２５μｌを被験物質試料２５μ
ｌ（最終濃度０．１〜５０，０００ｎＭ）と混合する。
クローン化ヒトＥＴA受容体（受容体タンパク質０．７
５ｐｍｏｌ／ｍｌ）、５０ｍＭトリス、０．５ｍＭ Ｃ
ａＣｌ2、０．１％ヒト血清アルブミン、０．１％バシ
トラシン、０．０５％トゥイーン２０（ｐＨ７．４）を
含有する溶液２００μｌを添加する。この溶液を３７℃
で２時間混合する。このインキュベーション後、ブラン
デル細胞ハーベスターで濾過し、次いで緩衝液で３回洗
浄することにより、結合していないリガンドを受容体結
合リガンドから分離する。濾紙を放射能計数し、試験し
た濃度範囲についてＩＣ50（放射性標識化合物の５０％
が結合しない被験化合物濃度）を判定する。
【００７２】ＥＴB受容体への結合 ［125Ｉ］Ｔｙｒ13ＥＴ−１の３０ｐＭ溶液（比放射能
２，２００Ｃｉ／ｍＭ）２５μｌを被験物質試料２５μ
ｌ（最終濃度０．１〜５０，０００ｎＭ）と混合する。
クローン化ヒトＥＴB受容体（受容体タンパク質０．２
５ｐｍｏｌ／ｍｌ）、５０ｍＭトリス、０．５ｍＭ Ｃ
ａＣｌ2、０．１％ヒト血清アルブミン、０．１％バシ
トラシン、０．０５％トゥイーン２０（ｐＨ７．４）を
含有する溶液２００μｌを添加する。この溶液を３７℃
で２時間混合する。このインキュベーション後、ブラン
デル細胞ハーベスターで濾過し、次いで緩衝液で３回洗
浄することにより、結合していないリガンドを受容体結
合リガンドから分離する。濾紙を放射能計数し、試験し
た濃度範囲についてＩＣ50（放射性標識化合物の５０％
が結合しない被験化合物濃度）を判定する。
【００７３】本発明化合物を試験して、エンドセリン受
容体に対し良好な親和性をもち、かつＥＴBよりＥＴAに
対し選択的であることが認められた。本発明物質は単独
で投与できるが、一般には意図する投与経路および医薬
または動物用医薬の標準法に関して選択した医薬用キャ
リヤーと混合して投与されるであろう。たとえばそれら
は、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤
の形で、または単独で、もしくは賦形剤と混合してカプ
セル剤もしくは卵形剤（ｏｖｕｌｅ）内に、または本発
明物質を液体キャリヤー（たとえば植物油、グリセリン
または水）中に着香剤もしくは着色剤と共に含有するエ
リキシル剤、液剤もしくは懸濁液剤の形で、経口投与で
きる。それらは非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内ま
たは皮下に注射できる。非経口投与のためには、それら
を無菌水性液剤として用いるのが最良であり、それらは
他の物質、たとえば液剤を血液と等張にするのに十分な
グルコースまたは塩類を含有してもよい。非経口投与の
ためには、本発明物質を適切な油、たとえばポリエチレ
ングリコール、レシチンまたはゴマ油中の液剤または懸
濁液剤として投与してもよい。
【００７４】式（Ｉ）の化合物をシクロデキストリンと
組み合わせて用いてもよい。シクロデキストリンは薬物
分子と包接および非包接複合体を形成することが知られ
ている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成によ
り、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能およ
び／または安定性を変更することができる。薬物−シク
ロデキストリン複合体は、一般に大部分の投与形態およ
び投与経路に有用である。シクロデキストリンを薬物と
の直接複合体形成の代わりに、補助添加剤として、たと
えばキャリヤー、希釈剤または可溶化剤として使用でき
る。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキス
トリンが最も一般的に用いられ、適切な例は国際特許出
願公開第ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４
／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８号に記
載されている。
【００７５】本発明物質は液剤、懸濁液剤または乳剤の
吸入により投与することもでき、これらは乾燥散剤とし
て、またはジクロロジフルオロメタンなど慣用される噴
射剤を用いたエアゾル剤の形で投与できる。
【００７６】ヒト患者に経口または非経口投与するため
には、本発明物質の１日量は０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ
（１回量または分割量で）、好ましくは０．０１〜５ｍ
ｇ／ｋｇであろう。たとえば錠剤は一度に適宜１個また
は２個以上を投与するために、１ｍｇ〜０．４ｇの物質
を含有するであろう。上記の投与量はもちろん平均的な
場合の例示にすぎず、これらより高い量または低い量が
有益である場合もありうる。これらも本発明の範囲に含
まれる。
【００７７】あるいは本発明物質を坐剤またはペッサリ
ーの形で投与することができ、あるいはそれらを局所的
に、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは
散布剤の形で、または薬物入り硬膏剤、パッチ剤もしく
は皮膜の形で適用してもよい。たとえば、ポリエチレン
グリコールまたは流動パラフィンの水性エマルションを
含有するクリーム剤に本発明物質を装入することができ
る。これらの化合物を鼻腔内投与してもよい。
【００７８】動物用としては本発明物質を何ら配合せず
に直接に投与することができるが、医薬または動物用医
薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤およ
び本発明物質を含む医薬または動物用医薬配合物の形で
これらの物質を用いることが好ましい。そのような組成
物は０．１〜９０．０重量％の有効成分を含有するであ
ろう。
【００７９】本発明化合物の投与方法には、カプセル
剤、ボーラス、錠剤または飲薬（ｄｒｅｎｃｈ）による
投与、軟膏剤、ポアオン製剤（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、スポ
ットオン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、浸漬剤、スプレー
剤、ムース、シャンプーまたは粉末配合物としての局所
投与が含まれ、あるいはそれらを注射（たとえば皮下、
筋肉内または静脈内）または植込剤として投与すること
ができる。
【００８０】そのような配合物は、動物用医薬の標準法
に従った常法により調製できる。カプセル剤、ボーラス
または錠剤は、崩壊剤および／または結合剤、たとえば
デンプン、乳糖、タルクまたはステアリン酸マグネシウ
ムなどをさらに含有する適切な微細な希釈剤またはキャ
リヤーと有効成分を混合することにより調製できる。経
口飲薬は、有効成分を適切な媒質に溶解または懸濁する
ことにより調製できる。ポアオンまたはスポットオン配
合物は、許容できる液体キャリヤービヒクル、たとえば
ブチルジゴール（ｂｕｔｙｌ ｄｉｇｏｌ）、流動パラ
フィンまたは不揮発性エステル（所望により、プロパン
−２−オールなどの揮発性成分を添加）に有効成分を溶
解することにより調製できる。
【００８１】あるいはポアオン、スポットオンまたはス
プレー配合物をカプセル封入により調製して、有効成分
残留物を動物の体表に残すこともできる。注射用配合物
は無菌液剤の形で調製することができ、これは他の物
質、たとえば液剤を血液と等張にするのに十分な塩類ま
たはグルコースを含有してもよい。許容できる液体キャ
リヤーには、植物油、たとえばゴマ油、グリセリド、た
とえばトリアセチン、エステル、たとえば安息香酸ベン
ジル、ミリスチン酸イソプロピル、およびプロピレング
リコールの脂肪酸誘導体、ならびに有機溶媒、たとえば
ピロリジン−２−オンおよびグリセロールホルマールが
含まれる。これらの配合物は、最終配合物が０．１〜１
０重量％の有効成分を含有するように有効成分を液体キ
ャリヤーに溶解または懸濁することにより調製される。
【００８２】これらの配合物は、処置される動物種、感
染症の程度およびタイプ、ならびに動物の体重に応じ
て、それらに含有される有効物質の重量が異なるであろ
う。非経口、局所および経口投与について、有効成分の
典型的な用量範囲は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（動物
の体重）である。好ましくはこの範囲は０．１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇである。
【００８３】これらの組成物は好ましくは単位剤形とし
て配合でき、各剤形が約１〜約５００ｍｇ、より普通に
は約５〜約３００ｍｇの有効成分を含有する。”単位剤
形”という用語は、ヒト対象または他の哺乳動物のため
の単位投与に適した、物理的に独立した単位を表し、各
単位は、目的とする療法効果を生じるように計算された
予め定めた量の有効成分を適切な医薬用キャリヤーと共
に含有する。
【００８４】動物に使用するための別法として、本発明
物質を動物用飼料と共に投与することができ、この目的
で普通の動物用飼料と混合するための濃縮した飼料添加
剤またはプレミックスを調製できる。
【００８５】したがって本発明の他の態様によれば、前
記に定義した本発明物質、および医薬的に許容できる佐
剤、希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬配合物が提供
される。
【００８６】
【実施例】実施例および製造例 本発明を以下の例により説明する。ただし、本発明はこ
れらの例の具体的な詳細事項に限定されないことを留意
すべきである。ＨＰＬＣ保持時間およびＵＶスペクトル
は、ヒューレット−パッカード１９００ ＬＵＳＩダイ
オード−アレイ分光光度計を用いて記録された（方法
Ａ）。ＮＭＲスペクトルは、別途指示しない限りすべて
ＣＤＣｌ3またはＭｅＯＤ中でイノバ（Ｉｎｏｖａ）３
００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ分光計により測定され、
ピーク位置をテトラメチルシランから下方のｐｐｍで表
示する。ピーク形状を以下のように記載する：ｓ，一重
線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重
線；ｂｒ，幅広い。高分解能ＭＳデータは、エレクトロ
スプレーイオン化を行うＡｕｔｏＳｐｅｃＱによりＰＥ
Ｇ標準品を用いて（または指示した場合には、ＥＳＩを
用いるブルーカー、エイペックス（Ａｐｅｘ）ＩＩ Ｆ
ＴＭＳにより）得られた。低分解能ＭＳデータは、フィ
ニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）Ｍａｔ．ＴＳＱ ７０００
またはファイソンズ・インスツルメント、トリオ（Ｔｒ
ｉｏ）１０００により得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳデータ
は、ＥＳ源を備えたＶＧプラットフォームＩＩ質量分析
計に接続したヒューレット−パッカード１０９０Ｍ液体
クロマトグラフを用いて得られた（方法Ｂ）。引用した
計算イオンおよび実測イオンは最小質量の同位体組成を
表す。一般的溶媒の表示を次のように省略することがあ
る：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン
（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（エーテル）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド（ＤＭＦ）、ｎ−ヘキサン（ヘキ
サン）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）。ＨＰＬＣ方法Ａ： カラム：ベックマン、ウルトラスフェア（Ｕｌｔｒａｓ
ｐｈｅｒｅ）、５ミクロンＯＤＳ ４ｍｍ×２５ｃｍ 移動相：直線濃度勾配：メタノール：水（６５：３５）
からメタノール：水（９５：５）まで、４０分間 流速：０．８５ｍｌ／分ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ： カラム：マジェラン（Ｍａｇｅｌｌａｎ）、５ミクロン
ＯＤＳ ４．６ｍｍ×１５ｃｍ 移動相：濃度勾配：水中０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢
酸（ＴＦＡ）：アセトニトリル（９０：１０）から、
０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル（２：９８）、５分
間；０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル（２：９８）を５
〜１１．５分間維持；最初の条件に戻して１１．５〜１
２．５分間 流速：０．８５ｍｌ／分 下記の発酵培地を用いる：ＡＳ−７Ｈ接種用培地 コーンスターチ ２０ｇ （ハイデックス（Ｈｉｄｅｘ、商標）） コットンシードミール １５ｇ （ファルマメディア（Ｐｈａｒｍａｍｅｄｉａ、商標）） アルダマインｐＨ（Ａｒｄａｍｉｎｅ ｐＨ、商標） ５ｇ 炭酸カルシウム ２ｇ 水道水 １ｌ ＮａＯＨ ｐＨ７．２にするＡＰ−５Ｈ生産用培地 コーンスターチ ８０ｇ 酵母エキス（オキソイド（Ｏｘｏｉｄ、商標）） ５ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 １ｇ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １ｇ グルタミン酸 １ｇ ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０．０１ｇ ＺｎＳＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．００１ｇ ＭｎＳＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．００１ｇ ＣａＣＯ3 ７ｇ 水道水 １ｌ ＮａＯＨ ｐＨ７．０にするＭＹ接種および生産用培地 グルコース ８０ｇ ペプトン（ディフコ（Ｄｉｆｃｏ、商標）） ５ｇ 酵母エキス（オキソイド、商標） ３ｇ 麦芽エキス（オキソイド、商標） ５ｇ 水道水 １ｌ ＮａＯＨ ｐＨ６．３〜６．５にする接種および生産用トマト培地 トマトペースト ４０ｇ コーンスチープリカー ２．５ｇ オートムギ １０ｇ セレロース（Ｃｅｒｅｌｏｓｅ） １０ｇ ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０．００１ｇ ＺｎＳＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．００１ｇ ＭｎＳＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．００１ｇ 脱塩水 １ｌ ＮａＯＨ ｐＨ６．８にする 実施例１：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［１−メチル−４
−（４−メチルフェニル）−３−（２−フェノキシエト
キシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド
【００８７】
【化１０】
【００８８】エタノール（２０ｍｌ）中の４−（ｔ−ブ
チル）−Ｎ−｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホ
ニル｝−Ｎ−［１−メチル−４−（４−メチルフェニ
ル）−３−（２−フェノキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（製造例１）
（８０ｍｇ）に、室温で水酸化ナトリウム（２Ｎ，２ｍ
ｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。減圧下で混
合物の体積を１０ｍｌに減少させ、水（５０ｍｌ）で希
釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機画分を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮し
た。残留物をシリカ（１０ｇ）上、ジクロロメタン：エ
ーテル（７：１）で溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製して、表題化合物を無色ガラス様固体（７ｍ
ｇ）として得た。
【００８９】
【化１１】
【００９０】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
２０．５；Ｃ29Ｈ34Ｎ3Ｏ4Ｓ理論値５２０．２ 実施例２：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド
【００９１】
【化１２】
【００９２】エタノール（２０ｍｌ）中の２−｛［５−
（ビス｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝
アミノ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセテー
ト（製造例４）（８０ｍｇ）に、室温で２Ｍ水酸化ナト
リウム（２ｍｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌し
た。混合物の体積を回転蒸発により１０ｍｌに減少さ
せ、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌで
２回）で抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をシリカ（１０
ｇ）上、ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、表題化合物を白色固体（２５ｍ
ｇ）として得た。
【００９３】
【化１３】
【００９４】実施例３：Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロ
モ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチ
ル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミ
ド
【００９５】
【化１４】
【００９６】テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の４−
（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（実
施例２）（２５ｍｇ）に、室温で窒素雰囲気下に水素化
ナトリウム（油中６０％分散液，４．５ｍｇ）を添加
し、混合物を５分間撹拌した。この混合物に５−ブロモ
−２−クロロピリミジン（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｒｙｓｔａ
ｌｓ，１９９３，１４（３），７４１）（１２ｍｇ）を
添加し、反応物を３０分間撹拌した後、ジメチルアセト
アミド（０．５ｍｌ）を添加して均質な混合物を得た。
さらに３時間撹拌した後、反応物を水（２０ｍｌ）で希
釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機画分を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮し
た。残留物をシリカ（１０ｇ）上、ジクロロメタン：エ
ーテル（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製して、表題化合物を白色固体（１２ｍｇ）と
して得た。
【００９７】
【化１５】
【００９８】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝６
００．３；Ｃ27Ｈ31ＢｒＮ5Ｏ4Ｓ理論値６００．１ 実施例４：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−
［（５−メトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【００９９】
【化１６】
【０１００】テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の４−
（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（実
施例２）（２５０ｍｇ）に、室温で窒素雰囲気下に水素
化ナトリウム（油中６０％分散液，４７ｍｇ）を添加
し、混合物を５分間撹拌した。この混合物にジメチルア
セトアミド（２ｍｌ）中における５−メトキシ−２−メ
チルスルホニルピリミジン（Ａｋｔｕａｌ．Ｐｒｏｂ
ｌ．Ｒａｚｖｉｔ．Ｎａｕｃｈｎ．Ｉｓｓｌｅｄ．Ｍｏ
ｌｏｄｙｋｈ Ｕｃｈ．Ｓｐｅｔｓ．Ｖｉｌ’ｎｙｕ
ｓ．Ｇｏｓｕｎｉｖ．ｉｍ．Ｖ．Ｋａｐｓｕｋａｓａ，
Ｍａｔｅｒ．Ｋｏｎｆ．Ｍｏｌｏｄｙｋｈ Ｕｃｈ．Ｓ
ｐｅｔｓ．Ｅｓｔｅｓｔｖ．Ｋｈｉｍ．Ｆａｋ．（１９
８０），８７−９０，編者：Ｇｒｉｇｏｎｉｓ，Ｉ．，
発行者：Ｖｉｌ’ｎｙｕｓ．Ｇｏｓ．Ｕｎｉｖ．ｉｍ．
Ｖ．Ｋａｐｓｕｋａｓａ，Ｖｉｌｎｉｕｓ，旧ソ連邦）
（１６０ｍｇ）の溶液を添加し、反応物をさらに１６時
間撹拌した。反応物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸
エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機画分を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物
をシリカ（１０ｇ）上、ジクロロメタン：エーテル：ヘ
キサン（１０：２．５：１）で溶離するカラムクロマト
グラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（１
９０ｍｇ）として得た。
【０１０１】
【化１７】
【０１０２】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
５２．２；Ｃ28Ｈ34Ｎ5Ｏ5Ｓ理論値５５２．２ 実施例５：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−
［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０１０３】
【化１８】
【０１０４】テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の４
−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（実
施例２）（１９６ｍｇ）に、室温で窒素雰囲気下に水素
化ナトリウム（油中６０％分散液，３７ｍｇ）を添加
し、混合物を５分間撹拌した。この混合物にテトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）およびジメチルアセトアミド（０．
５ｍｌ）中における５−クロロ−２−メチルスルホニル
ピリミジン（９４ｍｇ）の溶液を添加し、混合物をさら
に４８時間撹拌した。反応物を水（２００ｍｌ）で希釈
し、ジクロロメタン（５０ｍｌで３回）で抽出した。有
機画分を合わせてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。
残留物をシリカ（２０ｇ）上、エーテル：ヘキサン
（４：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより
精製して、表題化合物を白色固体（１７０ｍｇ）として
得た。
【０１０５】
【化１９】
【０１０６】ｍ／ｚ（陰イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ-］＝５５４．０；Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ理論値
５５４．２ 実施例６：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［１−メチル−４
−（４−メチルフェニル）−３−（２−｛［５−（２−
チエニル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキシ）−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０１０７】
【化２０】
【０１０８】１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のＮ−
［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキ
シ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチ
ル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３）（１１１ｍ
ｇ）に、室温で２−（トリブチルスタンニル）チオフェ
ン（１０３ｍｇ）および塩化ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）を添加し、混
合物を３時間、撹拌および加熱還流し、次いで室温で１
６時間撹拌した。この混合物に塩化ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）を添加
し、混合物をさらに４時間加熱還流した。反応物を酢酸
エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水中１０％フッ化カリ
ウム溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減
圧濃縮した。残留物をシリカ（１０ｇ）上、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１）で溶離するカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、表題化合物を白色固体（７５ｍ
ｇ）として得た。
【０１０９】
【化２１】
【０１１０】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝６０４．０；Ｃ31Ｈ34Ｎ5Ｏ 4Ｓ2理論値６０
４．２ 実施例７：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−
｛［５−（２−フリル）−２−ピリミジニル］オキシ｝
エトキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド
【０１１１】
【化２２】
【０１１２】１，４−ジオキサン（７．５ｍｌ）中のＮ
−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オ
キシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブ
チル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３）（２７７ｍ
ｇ）に、室温で２−（トリブチルスタンニル）フラン
（３２９ｍｇ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ）を添加し、混合物
を１６時間、撹拌および加熱還流した。反応物を酢酸エ
チル（１００ｍｌ）で希釈し、水中１０％フッ化カリウ
ム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで水性部分を酢酸
エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機画分を分離し、
合わせてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物を
シリカ（１０ｇ）上、酢酸エチル：ヘキサン（３：２）
で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると
油が得られた。これをアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶
解し、ヘキサン（１０ｍｌで６回）洗浄した。アセトニ
トリルを減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色固体
（２３５ｍｇ）として得た。
【０１１３】
【化２３】
【０１１４】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
８８．２；Ｃ31Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ理論値５８８．２ 実施例８：Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１
−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル］−４−（ｔ−ペンチル）ベンゼンスル
ホンアミド
【０１１５】
【化２４】
【０１１６】ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の２
−｛［５−アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチル
アセテート（製造例５）（１．０ｇ）に、０℃で窒素雰
囲気下に水素化ナトリウム（油中６０％分散液，４１５
ｍｇ）、次いで４−ｔ−アミルベンゼンスルホニルクロ
リド（９３８ｍｇ）を添加し、混合物を２時間撹拌し
た。反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン
（５０ｍｌで３回）で抽出した。粗製混合物をエタノー
ル（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｎ，５
ｍｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。次
いで塩酸（２Ｎ）の添加によりｐＨ７に中和し、ジクロ
ロメタン（５０ｍｌで２回）で抽出した。有機画分を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，
１０ｇ）により酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離
して精製し、表題化合物を白色固体（２９０ｍｇ）とし
て得た。
【０１１７】
【化２５】
【０１１８】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝４５８．０；Ｃ24Ｈ32Ｎ3Ｏ 4Ｓ理論値４５
８．２ 実施例９：Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリ
ミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４
−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
４−（ｔ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミド
【０１１９】
【化２６】
【０１２０】テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のＮ−
［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−４−（ｔ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミド
（実施例８）（２７０ｍｇ）に、室温で窒素雰囲気下に
水素化ナトリウム（油中６０％分散液，５０ｍｇ）を添
加し、混合物を１分間撹拌した。この混合物にジメチル
アセトアミド（０．５ｍｌ）、次いで５−ブロモ−２−
クロロピリミジン（１７１ｍｇ）を添加した。混合物を
室温で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）で希釈し、
エーテル（２０ｍｌで２回）で抽出した。有機画分を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃
縮した。残留物をシリカ（３５ｇ）上、ヘキサン：酢酸
エチル（２：１から１：２まで）で溶離するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色の油
（２９２ｍｇ）として得た。
【０１２１】
【化２７】
【０１２２】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝６
１４．１；Ｃ28Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ理論値６１４．１ 実施例１０：Ｎ−［４−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブ
チル）ベンゼンスルホンアミド
【０１２３】
【化２８】
【０１２４】イソブチル２−｛３−［２−（アセチルオ
キシ）エトキシ］−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル｝−２−｛［４−（ｔ−ブチル）フ
ェニル］スルホニル｝アセテート（製造例６）（３１２
ｍｇ）、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（９８
ｍｇ）および炭酸セシウム（０．６６ｇ）を、ジオキサ
ン（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）に懸濁した。この混
合物を脱泡し（真空および窒素雰囲気）、次いでテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１
５ｍｇ）を添加し、混合物を再び脱泡した。混合物を３
時間加熱還流し、室温に冷却した。次いでエタノール
（１０ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を反応
に添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチル
（１０ｍｌで３回）で抽出した。有機層を合わせてブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過およ
び減圧濃縮した。粗生成物をシリカ上、酢酸エチル：ヘ
キサン（３：１）で溶離するクロマトグラフィーにより
精製し、目的生成物をベージュ色固体（１２１ｍｇ）と
して得た。
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝４８６．１；Ｃ24Ｈ28Ｎ3Ｏ 4Ｓ2理論値４８
６．１ 実施例１１：Ｎ−（４−（１−ベンゾチオフェン−２−
イル）−３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニ
ル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル）−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホン
アミド
【０１２７】
【化３０】
【０１２８】ＴＨＦ（６ｍｌ）中のＮ−［４−（１−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
（実施例１０）（６０ｍｇ）に、室温で水素化ナトリウ
ム（油中６０％分散液，１１ｍｇ）を添加し、混合物を
５分間撹拌した。次いでジメチルアセトアミド（２．５
ｍｌ）中における５−ブロモ−２−クロロピリミジン
（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｒｙｓｔａｌｓ，１９９３，１４
（３），７４１−７６１）（３５．９ｍｇ）の溶液を反
応に滴加し、次いでこれを室温で１時間撹拌し、次いで
追加分の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１０ｍ
ｇ）を添加し、反応物を一夜撹拌した。反応物を水（５
０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（２０ｍｌで３回）で抽
出した。次いで有機層をブラインで逆洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると、粗製
物質（９７ｍｇ）が得られた。この粗製物質を５μ Ｏ
ＤＳフェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、プラ
イムスフェア（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ，商標）カラム
上、アセトニトリル（５％から９５％まで）および０．
１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（９５％から５％まで）で濃度勾配
溶離するＨＰＬＣにより精製して、目的生成物を灰白色
固体（４ｍｇ）として得た。
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝６
４１．７；Ｃ28Ｈ29ＢｒＮ5Ｏ4Ｓ2理論値６４２．１ 実施例１２：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛３−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−１−メチル−４−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル｝ベンゼンスルホンアミド
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】エタノール（１．５ｍｌ）中の４−（ｔ−
ブチル）−Ｎ−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１
−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−［（２−メ
トキシエトキシ）メチル］ベンゼンスルホンアミド（製
造例１２）に、塩酸（６Ｍ，１．５ｍｌ）を添加した。
反応混合物を５時間還流し、次いで室温で一夜放置し
た。反応物を減圧濃縮し、残留物を水（１０ｍｌ）と酢
酸エチル（１０ｍｌ）の間で分配した。水層を酢酸エチ
ル（２０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮して、
目的生成物（１２０ｍｇ）を白色固体として得た。粗製
のまま次の工程に用いた。
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝４
９８．２；Ｃ23Ｈ27Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ理論値４９８．２ 実施例１３：Ｎ−｛３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル｝−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスル
ホンアミド
【０１３５】
【化３４】
【０１３６】ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４−（ｔ−ブチル）
−Ｎ−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル
−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド（実
施例１２）（６０ｍｇ）に、０℃で水素化ナトリウム
（油中６０％分散液，１２ｍｇ）、次いで５−ブロモ−
２−クロロピリミジン（３９ｍｇ）を添加した。反応物
を０℃で１時間、次いで室温で一夜撹拌した。次いで水
（５ｍｌ）、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍ
ｌ）を反応に添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌで
３回）で抽出した。有機相を合わせて飽和塩化アンモニ
ウム（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過および減圧濃縮すると、粗製物質（６１ｍｇ）
が得られた。この粗製物質を５μ ＯＤＳフェノメネッ
クス、マジェラン（商標）カラム上、アセトニトリル
（５％から９５％まで）および０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ
（９５％から５％まで）で濃度勾配溶離するＨＰＬＣに
より精製して、目的生成物を灰白色固体（１５．５ｍ
ｇ）として得た。
【０１３７】
【化３５】
【０１３８】ｍ／ｚ（陰イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ-］＝６５２；Ｃ27Ｈ28ＢｒＦ3Ｎ 3Ｏ4Ｓ理論値６
５２．１ 実施例１４：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛３−｛２−
［（５−メトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゼンス
ルホンアミド
【０１３９】
【化３６】
【０１４０】実施例１３に用いた方法に従って表題化合
物を製造した。ただし５−メトキシ−２−メチルスルホ
ニルピリミジン（３４ｍｇ）を５−ブロモ−２−クロロ
ピリミジンの代わりに用いた。この反応により粗製物質
（６１ｍｇ）が得られた。これを５μ ＯＤＳフェノメ
ネックス、マジェラン（商標）カラム上、アセトニトリ
ル（５％から９５％まで）および０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡ
ｃ（９５％から５％まで）で濃度勾配溶離するＨＰＬＣ
により精製して、目的生成物を灰白色固体（１３ｍｇ）
として得た。
【０１４１】
【化３７】
【０１４２】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝６
０６．１；Ｃ28Ｈ31Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓ理論値６０６．２ 実施例１５：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛３−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【０１４３】
【化３８】
【０１４４】エタノール（１０ｍｌ）中の４−（ｔ−ブ
チル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−
メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］
−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ベンゼンス
ルホンアミド（５２８ｇ）（製造例１５）に、塩酸（６
Ｍ，１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流
し、次いで室温で一夜放置した。反応物を減圧濃縮し、
残留物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間
で分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌで３回）で抽
出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過および減圧濃縮した。粗製物質を、シリカ充填
した吸引カラム上、酢酸エチル：ヘキサン（１：３から
３：１まで）で溶離するカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、目的生成物を灰白色固体（１６５ｍｇ）と
して得た。
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】ｍ／ｚ（陰イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ-］＝４２８．１；Ｃ22Ｈ28Ｎ3Ｏ 4Ｓ理論値４２
８．２ 実施例１６：Ｎ−（３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−フ
ェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ｔ−
ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０１４７】
【化４０】
【０１４８】実施例１３に用いた方法に従って表題化合
物を製造した。ただし６３ｍｇの５−ブロモ−２−クロ
ロピリミジンを用い、４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛３−
（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゼンスルホンア
ミド（実施例１５）（８０ｍｇ）を４−（ｔ−ブチル）
−Ｎ−｛３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル
−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド（実
施例１２）の代わりに用いた。粗製物質を５μ ＯＤＳ
フェノメネックス、マジェラン（商標）カラム上、アセ
トニトリル（５％から９５％まで）および０．１Ｍ Ｎ
Ｈ4ＯＡｃ（９５％から５％まで）で濃度勾配溶離する
ＨＰＬＣにより精製して、目的生成物を灰白色固体（５
２ｍｇ）として得た。
【０１４９】
【化４１】
【０１５０】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝５８６；Ｃ26Ｈ29ＢｒＮ5Ｏ 4Ｓ理論値５８
６．１ 実施例１７：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブ
チル）ベンゼンスルホンアミド
【０１５１】
【化４２】
【０１５２】エタノール（８ｍｌ）中のＮ−［４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（２
−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［（２−メ
トキシエトキシ）メチル］ベンゼンスルホンアミド（製
造例１７）（３８０ｍｇ）に、６Ｍ塩酸（８ｍｌ）を添
加した。反応混合物を２時間還流し、次いで室温で一夜
放置した。反応物を減圧濃縮し、残留物を水（５０ｍ
ｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配した。水層を
酢酸エチル（２０ｍｌで３回）で抽出した。有機層を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃
縮した。粗製物質を、シリカ充填した吸引カラム上、酢
酸エチル：ヘキサン（１：３から３：１まで）で溶離す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成
物を灰白色固体（１３１ｍｇ）として得た。
【０１５３】
【化４３】
【０１５４】ｍ／ｚ（陰イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ-］＝４７２．１；Ｃ23Ｈ28Ｎ3Ｏ 6Ｓ理論値４７
２．２ 実施例１８：Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミ
ジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル）−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスル
ホンアミド
【０１５５】
【化４４】
【０１５６】実施例１３に用いた方法に従って表題化合
物を製造した。ただし４５ｍｇの５−ブロモ−２−クロ
ロピリミジンを用い、Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４
−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１
７）（７０ｍｇ）を４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛３−
（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド（実施例１２）の
代わりに用いた。粗製物質を５μ ＯＤＳフェノメネッ
クス、マジェラン（商標）カラム上、アセトニトリル
（５％から９５％まで）および０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ
（９５％から５％まで）で濃度勾配溶離するＨＰＬＣに
より精製して、目的生成物を灰白色固体（１９．６ｍ
ｇ）として得た。
【０１５７】
【化４５】
【０１５８】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝６３０；Ｃ27Ｈ30ＢｒＮ5Ｏ 6Ｓ理論値６３
０．１ 実施例１９：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［４−（４−ク
ロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスル
ホンアミド
【０１５９】
【化４６】
【０１６０】エタノール（１２ｍｌ）中の４−（ｔ−ブ
チル）−Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−３−（２
−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル］−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド（６１０ｍｇ）（製造例１
９）に、６Ｍ塩酸（１２ｍｌ）を添加した。反応混合物
を２時間還流し、次いで室温で一夜放置した。反応物を
減圧濃縮し、残留物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５
０ｍｌ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ
で３回）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。粗製物質を、
シリカ（２０ｇ）充填した吸引カラム上、酢酸エチル：
ヘキサン（１：３から３：１まで）で溶離するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を灰白色
固体（３０ｍｇ）として得た。
【０１６１】
【化４７】
【０１６２】実施例２０：Ｎ−［３−｛２−［（５−ブ
ロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−
（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホン
アミド
【０１６３】
【化４８】
【０１６４】実施例１３に用いた方法に従って表題化合
物を製造した。ただし２１ｍｇの５−ブロモ−２−クロ
ロピリミジンを用い、４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［４−
（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベン
ゼンスルホンアミド（実施例１９）（３０ｍｇ）を４−
（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゼンス
ルホンアミド（実施例１２）の代わりに用いた。粗製物
質を５μ ＯＤＳフェノメネックス、マジェランカラム
上、アセトニトリル（５％から９５％まで）および０．
１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（９５％から５％まで）で濃度勾配
溶離するＨＰＬＣにより精製して、目的生成物を灰白色
固体（３ｍｇ）として得た。
【０１６５】
【化４９】
【０１６６】実施例２１：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−
［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（４−メトキ
シフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド
【０１６７】
【化５０】
【０１６８】実施例１５に用いた方法に従って表題化合
物を製造した。ただし４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［４−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエト
キシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ベンゼンスル
ホンアミド（製造例２１）（５０７ｍｇ）を４−（ｔ−
ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１
−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ベンゼ
ンスルホンアミド（５２８ｍｇ）（製造例１５）の代わ
りに用いた。目的生成物を灰白色固体（１６９ｍｇ）と
して得た。
【０１６９】
【化５１】
【０１７０】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝４６０．１；Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ 5Ｓ理論値４６
０．２ 実施例２２：Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−（４−メトキシ
フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０１７１】
【化５２】
【０１７２】実施例１３に用いた方法に従って表題化合
物を製造した。ただし６０ｍｇの５−ブロモ−２−クロ
ロピリミジンを用い、４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−
（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベ
ンゼンスルホンアミド（実施例２１）（８５ｍｇ）を４
−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゼンス
ルホンアミド（実施例１２）の代わりに用いた。粗製物
質を５μ ＯＤＳフェノメネックス、マジェランカラム
上、アセトニトリル（５％から９５％まで）および０．
１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（９５％から５％まで）で濃度勾配
溶離するＨＰＬＣにより精製して、目的生成物を灰白色
固体（３０．２ｍｇ）として得た。
【０１７３】
【化５３】
【０１７４】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝６
１６．３；Ｃ27Ｈ31ＢｒＮ5Ｏ5Ｓ理論値６１６．１ 実施例２３：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［５−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスル
ホンアミド
【０１７５】
【化５４】
【０１７６】エタノール（１０ｍｌ）中の２−｛［３−
（ビス｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝
アミノ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝エチルアセテー
ト（製造例２３）（３８ｍｇ）に、室温で２Ｍ水酸化ナ
トリウム（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を１６時間撹
拌した。混合物の体積を回転蒸発により１０ｍｌに減少
させ、水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０
ｍｌで３回）で抽出した。有機画分を合わせて硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（シリカ，５ｇ）によりエ
ーテル：ジクロロメタン（１：１）で溶離して精製し、
表題化合物を白色固体（１６ｍｇ）として得た。
【０１７７】
【化５５】
【０１７８】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝４
４４；Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ理論値４４４．２ 実施例２４：Ｎ−［５−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０１７９】
【化５６】
【０１８０】テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の４
−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（実
施例２３）（１６ｍｇ）に、室温で窒素雰囲気下に水素
化ナトリウム（油中６０％分散液，３ｍｇ）を添加し、
混合物を５分間撹拌した。この混合物にテトラヒドロフ
ラン（０．５ｍｌ）およびジメチルアセトアミド（０．
５ｍｌ）中における５−クロロ−２−メチルスルホニル
ピリミジン（１０．５ｍｇ）の溶液を添加した。この混
合物をさらに１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍｌ）
で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌで３回）で抽出し
た。有機画分を合わせてブライン（１０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮
した。残留物をシリカ（２０ｇ）上、エーテル：ジクロ
ロメタン（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、表題化合物を白色固体（１５ｍｇ）
として得た。
【０１８１】
【化５７】
【０１８２】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝５９９．９；Ｃ27Ｈ31ＢｒＮ5Ｏ4Ｓ理論値
６００．１ 実施例２５：Ｎ−［１−メチル−４−（４−メチルフェ
ニル）−３−｛２−［（２−ピリミジニル）オキシ］エ
トキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−
ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０１８３】
【化５８】
【０１８４】無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮ
−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オ
キシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブ
チル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３，１００ｍ
ｇ）に、０℃で窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（油中
６０％分散液，１８ｍｇ）、次いでジメチルアセトアミ
ド（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を−７８℃に冷却
し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，０．１
ｍｌ）を窒素雰囲気下で滴加した。この黄色溶液を−７
８℃で２０分間撹拌した。この溶液１．２５ｍｌを注射
器で取り出し、エーテル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）
の混合物に滴加した。水層をエーテル（１０ｍｌで３
回）で抽出した。有機画分を合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をシリカ
（１０ｇ）上、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶離
するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化
合物を白色固体（５ｍｇ）として得た。
【０１８５】
【化５９】
【０１８６】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
２２．２；Ｃ27Ｈ32Ｎ5Ｏ4Ｓ理論値５２２．２ 実施例２６：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−
［（５−メチルチオ−２−ピリミジニル）オキシ］エト
キシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０１８７】
【化６０】
【０１８８】テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の４−
（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（実
施例２，７４３ｍｇ）に、０℃で窒素雰囲気下に水素化
ナトリウム（油中６０％分散液，１４１ｍｇ）を添加
し、反応混合物を５分間撹拌した。ジメチルアセトアミ
ド（５ｍｌ）中における２−クロロ−５−（メチルチ
オ）ピリミジン（２６９ｍｇ）の溶液を添加し、反応混
合物を室温にまで高めた。反応混合物をさらに２時間間
撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）の撹拌
２相溶液に慎重に注入した。有機画分を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留
物をシリカ（１４０ｇ）上、酢酸エチル：ヘキサン
（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより
精製して、表題化合物を黄色の油（９２１ｍｇ）として
得た。
【０１８９】
【化６１】
【０１９０】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
６８．１；Ｃ28Ｈ34Ｎ5Ｏ4Ｓ2理論値５６８．２ 実施例２７および２９：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［１
−メチル−４−（４−メチルフェニル）−３−｛２−
［（５−メチルスルフィニル−２−ピリミジニル）オキ
シ］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド （２７） ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［１−メチル−４−（４−メ
チルフェニル）−３−｛２−［（５−メチルスルホニル
−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド （２９）
【０１９１】
【化６２】
【０１９２】
【化６３】
【０１９３】ジクロロメタン（４ｍｌ）中における４−
（ｔ−ブチル）−Ｎ−［１−メチル−４−（４−メチル
フェニル）−３−｛２−［（５−メチルチオ−２−ピリ
ミジニル）オキシ］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例２６）（２０
０ｍｇ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸溶液
（水分５０〜５５％，１８２ｍｇ）を滴加した。反応物
を室温で１０５分間撹拌した。混合物をジクロロメタン
（２０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液
（２０ｍｌ）で洗浄した。有機画分を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物
をシリカ（２５ｇ）上、酢酸エチル：ヘキサン（２：
１）で溶離し、カラムをさらに酢酸エチル：メタノール
（２０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、蒸発させると表題化合物（実施例２７）が白
色固体（７０ｍｇ）として得られた。粗製状態の表題化
合物（実施例２９）を５μ ＯＤＳフェノメネックス、
マジェラン（商標）カラム上、アセトニトリル（５％か
ら９５％まで）および０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（９５％
から５％まで）で濃度勾配溶離する調製用ＨＰＬＣによ
り精製して、表題化合物（実施例２９）を白色固体（７
７ｍｇ）として得た。 実施例２７：
【０１９４】
【化６４】
【０１９５】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
８４．５；Ｃ28Ｈ34Ｎ5Ｏ5Ｓ2理論値５８４．２ 実施例２９：
【０１９６】
【化６５】
【０１９７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝６
００．２；Ｃ28Ｈ34Ｎ5Ｏ6Ｓ2理論値６００．２ 実施例２８：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−
［（５−フルオロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０１９８】
【化６６】
【０１９９】テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４−
（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（実
施例２，１２６ｍｇ）に、室温で窒素雰囲気下に水素化
ナトリウム（油中６０％分散液，３４ｍｇ）を添加し、
反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物にジメチルア
セトアミド（１ｍｌ）中における２−クロロ−５−フル
オロピリミジン（５０ｍｇ）を添加し、反応物をさらに
１６時間間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水
溶液（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）の撹拌
混合物に慎重に注入した。有機画分を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物
を５μ ＯＤＳフェノメネックス、マジェラン（商標）
カラム上、アセトニトリル（５％から９５％まで）およ
び０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（９５％から５％まで）で濃
度勾配溶離する調製用ＨＰＬＣにより精製して、表題化
合物を白色固体（１９ｍｇ）として得た。
【０２００】
【化６７】
【０２０１】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
４０．２；Ｃ27Ｈ31ＦＮ5Ｏ4Ｓ理論値５４０．２ 実施例３０：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェニル）−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンス
ルホンアミド
【０２０２】
【化６８】
【０２０３】ジオキサン（１２ｍｌ）中におけるイソブ
チル２−｛３−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］−
４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル｝−２−｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニ
ル｝アセテート（製造例６）（４００ｍｇ，０．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、２−メトキシベンゼンボロン酸（２０
０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８０ｍ
ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および水（１．２ｍｌ）を添加し
た。得られた溶液を真空下に置いたのち窒素ガスで再加
圧することにより脱酸素した。この操作をさらに３回繰
り返した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（２０ｍｇ）を添加し、混合物を上記と同
じ方法で脱泡した。次いで混合物を３時間加熱還流し
た。反応混合物にエタノール（２０ｍｌ）および水酸化
ナトリウム水溶液（２Ｎ，２０ｍｌ）を添加し、反応混
合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌで２
回）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過および減圧濃縮して粗生成物を得た。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、深さ
３．５ｃｍにシリカを充填した直径７ｃｍの吸引カラム
上、酢酸エチル：ヘキサン（１：１から４：１まで）で
溶離して精製し、目的生成物を灰白色固体（９８ｍｇ）
として得た。
【０２０４】
【化６９】
【０２０５】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝４６０；Ｃ23Ｈ30Ｎ3Ｏ5Ｓ理論値４６０．
２ 実施例３１：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−
［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０２０６】
【化７０】
【０２０７】無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中にお
ける４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−４−（３−メトキシフェニル）−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンア
ミド（実施例３０）（４５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の
溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウムの油中６０％
分散液（９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた混合物を室温で窒素雰囲気下に５分間撹拌した。次
いでジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）中における２
−クロロ−５−ブロモピリミジン（２９ｍｇ，０．１５
ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で週末中撹拌し
た。反応混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）の間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有
機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過および減圧濃縮して９０ｍｇの粗生成物を得
た。この残留物を５μ ＯＤＳフェノメネックス、プラ
イムスフェア（商標）カラム上、アセトニトリル（５％
から９５％まで）および０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（９５
％から５％まで）で濃度勾配溶離する調製用ＨＰＬＣに
より精製して、表題化合物を灰白色固体（７ｍｇ）とし
て得た。
【０２０８】
【化７１】
【０２０９】ｍ／ｚ（陰イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ-］＝６１４；Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ5Ｓ理論値６１４．
１ 実施例３２：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベン
ゼンスルホンアミド
【０２１０】
【化７２】
【０２１１】たとえば実施例３０に記載した方法に従っ
て、イソブチル２−｛３−［２−（アセチルオキシ）エ
トキシ］−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル｝−２−｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］
スルホニル｝アセテート（製造例６）（４００ｍｇ，
０．６ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシベンゼンボ
ロン酸（２１８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）により製造し
た。粗製物質をクロマトグラフィーにより、深さ３ｃｍ
にシリカを充填した直径７ｃｍの吸引カラム上、酢酸エ
チル：ヘキサン（１：１から４：１まで）で溶離して精
製し、表題化合物（１８０ｍｇ，純度９０％の生成物）
を得た。次いでこの化合物３０ｍｇを５μＯＤＳフェノ
メネックス、プライムスフェア（商標）カラム上、０．
１Ｍ ＮＨ 4ＯＡｃ（９５％から５％まで）、アセトニ
トリル（５％から９５％まで）の濃度勾配による調製用
ＨＰＬＣにより精製した。これにより３ｍｇの目的生成
物を灰白色固体として得た。
【０２１２】
【化７３】
【０２１３】ｍ／ｚ（陰イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ-］＝４８８；Ｃ24Ｈ32Ｎ3Ｏ6Ｓ理論値４８８．
２ 実施例３３：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−
［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−ベンゼンスル
ホンアミド
【０２１４】
【化７４】
【０２１５】表題化合物を実施例３１に用いた方法に従
って、４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンス
ルホンアミド（実施例３２）（９０ｍｇ，０．１８ｍｍ
ｏｌ）、２−クロロ−５−ブロモピリミジン（５３ｍ
ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウムの油中６０
％分散液（１５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、無水テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）およびジメチルアセトアミド
（３ｍｌ）により製造した。反応混合物を水と酢酸エチ
ルの間で分離した。水相を酢酸エチル（２０ｍｌで３
回）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮して７８ｍｇ
の粗生成物を得た。この残留物を５μ ＯＤＳフェノメ
ネックス、プライムスフェア（商標）カラム上、アセト
ニトリル（５％から９５％まで）および０．１Ｍ ＮＨ
4ＯＡｃ（９５％から５％まで）で濃度勾配溶離する調
製用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を灰白色固体
（１１ｍｇ）として得た。
【０２１６】
【化７５】
【０２１７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝６
４６．４；Ｃ28Ｈ33ＢｒＮ5Ｏ6Ｓ理論値６４６．６ 実施例３４：Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミ
ジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスル
ホンアミド
【０２１８】
【化７６】
【０２１９】無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）およ
びジメチルアセトアミド中におけるＮ−［４−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
（実施例１７）（３００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶
液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウムの油中６０％分
散液（５５ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を室温で２０分間撹拌した。２−メチルスルホニ
ル−５−クロロピリミジン（１３３ｍｇ，０．６９ｍｍ
ｏｌ）を反応混合物に一度に添加し、次いでこれを室温
で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水
（１５０ｍｌ）に注入した。水層を酢酸エチル（５０ｍ
ｌで４回）で抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮し
て、灰白色泡状物を得た。この泡状物をエーテル（５ｍ
ｌ）から結晶化して、１００ｍｇの表題化合物を得た。
【０２２０】
【化７７】
【０２２１】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
８６．１；Ｃ27Ｈ29ＣｌＮ5Ｏ6Ｓ理論値５８６．１ 実施例３５：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−［２−
（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−１−メチル−
４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル］ベンゼンスルホンアミド
【０２２２】
【化７８】
【０２２３】ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（ｔ−ブチ
ル）−Ｎ−｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニ
ル｝−Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エ
トキシ］−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
（製造例２５）（１８０ｍｇ）に、室温で１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物を１００℃
に１．５時間、撹拌および加熱した。反応物を２Ｎ塩酸
水溶液（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）の間で分
配した。有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮
した。残留物をシリカゲル（２０ｇ）上、ペンタン：酢
酸エチルの溶媒濃度勾配（１９：１から７：３まで変
化）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、表題化合物をガラス体（１０６ｍｇ）として得た。
【０２２４】
【化７９】
【０２２５】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
３８．５；Ｃ29Ｈ33ＦＮ3Ｏ4Ｓ理論値５３８．２ 実施例３６：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（１−メチル−
４−（４−メチルフェニル）−３−｛２−［（５−ニト
ロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２６】
【化８０】
【０２２７】無水ＴＨＦ（１８ｍｌ）中における４−
（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（実
施例２）（１８３８ｍｇ）の溶液に、０℃で窒素雰囲気
下に撹拌しながら、水素化ナトリウム（油中６０％分散
液，３４８ｍｇ）を添加した。沈殿が生成し始め、これ
を０℃で１５分間撹拌した。無水ＤＭＡ（３ｍｌ）中の
２−クロロ−５−ニトロピリミジン（Ｗｅｍｐｅｎ，
Ｉ．；Ｂｌａｎｋ，Ｈ．Ｕ．；Ｆｏｘ，Ｊ．Ｊ．；Ｊ．
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９６９，６，
５９３．Ｈｕｒｓｔ，Ｄ．Ｔ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ，１９８４，２２，７９；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ，１９７７，６，１９９９−２００４）（６６１ｍ
ｇ）を添加し、この溶液を室温にまで高めた。１３０分
後、この混合物を激しく撹拌している酢酸エチル（３０
０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）の
混合物に慎重に注入することにより反応停止した。酢酸
エチル層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固
した。これにより黄色残留物（３．４４ｇ）が得られ、
これをシリカゲル（２５６ｇ）上、酢酸エチル：ヘキサ
ンの濃度勾配（４：５から５：４まで）で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２２８】
【化８１】
【０２２９】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
６７．２；Ｃ27Ｈ31Ｎ6Ｏ6Ｓ理論値５６７．２ 実施例３７：Ｎ−［３−｛２−［（５−アミノ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２３０】
【化８２】
【０２３１】エタノール（２０ｍｌ）中における４−
（ｔ−ブチル）−Ｎ−（１−メチル−４−（４−メチル
フェニル）−３−｛２−［（５−ニトロ−２−ピリミジ
ニル）オキシ］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３６）（１２７６
ｍｇ）の溶液を、触媒としてカーボン上パラジウム（５
％）を用いて５０ｐｓｉの水素雰囲気下に１２時間置い
た。触媒をセライト（Ｃｅｒｉｔｅ）（３０ｇ）で濾過
し、エタノール（１０ｍｌで３回）で洗浄した。濾液を
減圧下で濃縮すると黄色の残留物が得られた。この粗製
物質をシリカゲル（１５０ｇ）上、酢酸エチル：ヘキサ
ン（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、表題化合物を黄色固体（５６９ｍｇ）とし
て得た。
【０２３２】
【化８３】
【０２３３】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
３７．４；Ｃ27Ｈ32Ｎ6Ｏ4Ｓ理論値５３７．２ 実施例３８：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−
［（５−ホルミル−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０２３４】
【化８４】
【０２３５】テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ−
［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキ
シ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチ
ル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３）（３３２ｍ
ｇ）に、−７８℃で窒素雰囲気下にヘキサン中のｎ−ブ
チルリチウム（１．６Ｍ，０．６９ｍｌ）を添加した。
−７８℃で２０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド
（８６μｌ）を溶液に滴加した。−７８℃でさらに２０
分間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液
（２ｍｌ）で反応停止した。混合物を飽和塩化アンモニ
ウム溶液（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
濾液を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル（３２ｇ）
上、酢酸エチル：ヘキサンの濃度勾配（１：１から３：
１まで）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精
製して、表題化合物をクリーム色固体（５２ｍｇ）とし
て得た。
【０２３６】
【化８５】
【０２３７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
５０．２；Ｃ28Ｈ32Ｎ5Ｏ5Ｓ理論値５５０．２ 実施例３９：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−
［｛５−クロロ−２−ピリミジニル｝オキシ］エトキ
シ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メチ
ルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼン
スルホンアミド
【０２３８】
【化８６】
【０２３９】無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中における４−（ｔ
−ブチル）−Ｎ−［１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチ
ル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（２−［｛５−ク
ロロ−２−ピリミジニル｝オキシ］エトキシ）−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド（製造例２７）（９０ｍ
ｇ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中
１．０Ｍ，０．１３ｍｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌
した。この期間後、ＴＬＣ分析（２：１ 酢酸エチル：
ヘキサン）はほとんど反応が起きていないことを示し
た。２回目分のＴＨＦ中１．０Ｍフッ化テトラブチルア
ンモニウム（０．１３ｍｌ）を反応溶液に添加し、得ら
れた混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をエーテ
ル（３０ｍｌ）で希釈し、次いで１．０Ｍクエン酸（２
０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。
残留物をバイオタージ、フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ
Ｆｌａｓｈ）１２ｉカートリッジ上、１０ｐｓｉで６０
％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマト
グラフィーにより精製して、表題化合物を無色の油（５
６ｍｇ）として得た。
【０２４０】
【化８７】
【０２４１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝５８６．１；Ｃ28Ｈ33ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ理論値５８６．２ 実施例４０：Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−
１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−５−イソプロピル−２−ピリジン
スルホンアミド
【０２４２】
【化８８】
【０２４３】無水ピリジン（２５ｍｌ）中における２−
｛［５−アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチルア
セテート（製造例５）（３．８０ｇ）の溶液に、室温で
窒素雰囲気下に４−ジメチルアミノピリジン（０．８５
ｇ）および５−イソプロピル−２−ピリジンスルホニル
クロリド（２．００ｇ）を添加した。一夜撹拌した後、
反応混合物を飽和クエン酸溶液（３００ｍｌ）に注入
し、酢酸エチル（２００ｍｌで２回）で抽出した。有機
画分をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。エタノール
（１００ｍｌ）中における残留物（４．４５ｇ）の溶液
に、水酸化ナトリウム溶液（水１０ｍｌ中２．７６ｇ）
を添加した。生じた赤色溶液を１時間撹拌した後、減圧
下で約２０ｍｌに濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌで２
回）と飽和クエン酸溶液（１００ｍｌ）の間で分配し
た。有機画分をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると褐
色の残留物が得られた。シリカゲル（２００ｇ）上、ジ
クロロメタン：メタノール（２０：１）で均一に溶離す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合
物を褐色泡状物（１．８５ｇ）として得た。
【０２４４】
【化８９】
【０２４５】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝４
３１．３；Ｃ21Ｈ27Ｎ4Ｏ4Ｓ理論値４３１．１８ 実施例４１：Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−５−イソプロピル−２−ピリジンスルホンアミド
【０２４６】
【化９０】
【０２４７】無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中におけるＮ−
［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−５−イソプロピル−２−ピリジンスルホンアミド
（実施例４０）（１．００ｇ）の溶液に、０℃で窒素雰
囲気下に水素化ナトリウム（油中６０％分散液，１９５
ｍｇ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。この混合物
に、ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の５−ブロモ−
２−クロロピリミジン（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｒｙｓｔａｌ
ｓ，１９９３，１４（３），７４１）（１．１２ｇ）を
添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル
（１００ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍ
ｌ）の間で分配した。有機画分をブライン（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過および減圧濃縮した。残留物をフェノメネックス、マ
ジェランカラム上、０．１Ｍ酢酸アンモニウム：アセト
ニトリル濃度勾配（９５：５から５０：５０まで、５分
間かけて）を用いる調製用ＨＰＬＣにより精製して、表
題化合物を白色固体（６２５ｍｇ）として得た。
【０２４８】
【化９１】
【０２４９】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝５８７．０；Ｃ25Ｈ29ＢｒＮ6Ｏ4Ｓ理論値５８７．１
０ 実施例４２：５−イソプロピル−Ｎ−［１−メチル−４
−（４−メチルフェニル）−３−（２−｛［５−（メチ
ルスルホニル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキ
シ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−ピリジンス
ルホンアミド
【０２５０】
【化９２】
【０２５１】無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中におけるＮ−［３
−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４−（４
−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
５−イソプロピル−２−ピリジンスルホンアミド（実施
例４０）（１１２ｍｇ）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下
に水素化ナトリウム（油中６０％分散液，２１．８ｍ
ｇ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。この混合物
に、ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）中の２−クロロ−
５−（メチルスルホニル）ピリミジン（５０ｍｇ）を添
加した。１５０分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍ
ｌ）の間で分配した。酢酸エチル層をブライン（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過および蒸
発乾固した。残留物をフェノメネックス、マジェラン
（商標）カラム上で、０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣ
Ｎ濃度勾配（９５：５から６０：４０まで）を５分間、
次いで均一流（６０：４０）を１５分間用いて精製し、
表題化合物を白色固体（３１ｍｇ）として得た。
【０２５２】
【化９３】
【０２５３】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝５８７．１；Ｃ26Ｈ31Ｎ6Ｏ6Ｓ2理論値５８７．１７ 実施例４３：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−イソプロ
ピル−２−ピリジンスルホンアミド
【０２５４】
【化９４】
【０２５５】無水ピリジン（５ｍｌ）中における２−
｛［５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］オキシ｝エチルアセテート（製造例３３）（５００
ｍｇ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下に４−ジメチルア
ミノピリジン（１９１ｍｇ）および５−イソプロピル−
２−ピリジンスルホニルクロリド（１．７２ｇ）を添加
した。室温で一夜還流した後、反応混合物を飽和クエン
酸溶液（５０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍｌで
２回）で抽出した。有機画分をブライン（５０ｍｌ）で
洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過およ
び減圧濃縮した。エタノール（５０ｍｌ）中における残
留物の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ，５ｍｌ）
を添加した。混合物を一夜撹拌した後、減圧下で約５ｍ
ｌに濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌで２回）と飽和ク
エン酸溶液（１００ｍｌ）の間で分配した。有機画分を
ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると褐色の残留物が得
られた。シリカゲル（５ｇ）上、酢酸エチル：ヘキサン
（２：１）で均一に溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製して、表題化合物をガム（１８ｍｇ）として
得た。
【０２５６】
【化９５】
【０２５７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝４
６１．３；Ｃ21Ｈ25Ｎ4Ｏ6Ｓ理論値４６１．１５ 実施例４４：Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−｛２−｛［５−ブロモ−２−ピリミ
ジニル］オキシ｝エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−５−イソプロピル−２−ピリジン
スルホンアミド
【０２５８】
【化９６】
【０２５９】無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中におけるＮ−
［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３
−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル］−５−イソプロピル−２−ピリジ
ンスルホンアミド（実施例４３）（１８ｍｇ）の溶液
に、０℃で窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（油中６０
％分散液，３．３ｍｇ）を添加し、混合物を５分間撹拌
した。この混合物に、ジメチルアセトアミド（０．１ｍ
ｌ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（Ｌｉｑｕ
ｉｄ Ｃｒｙｓｔａｌｓ，１９９３，１４（３），７４
１）（１１．３ｍｇ）を添加した。９０分間撹拌した
後、反応混合物を酢酸エチル（３ｍｌ）と飽和塩化アン
モニウム溶液（５ｍｌ）の間で分配した。酢酸エチル層
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、窒素下でブローダウンする
とガム質残留物が得られた。残留物をシリカゲル（５
ｇ）上、酢酸エチル：ヘキサン（７：４）で均一に溶離
するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブタ
ノールから凍結乾燥して、表題化合物を白色固体（６ｍ
ｇ）として得た。
【０２６０】
【化９７】
【０２６１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝６１７．３；Ｃ25Ｈ27ＢｒＮ6Ｏ6Ｓ理論値６１７．０
７ 実施例４５：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−１−メチル−３−（２−｛［５−（メチ
ルスルホニル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキ
シ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−イソプロピ
ル−２−ピリジンスルホンアミド
【０２６２】
【化９８】
【０２６３】無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中におけるＮ−［４
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−
（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−５−イソプロピル−２−ピリジン
スルホンアミド（実施例４３）（１２４ｍｇ）の溶液
に、０℃で窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（油中６０
％分散液，３３．９ｍｇ）を添加し、混合物を５分間撹
拌した。この混合物に、ジメチルアセトアミド（１ｍ
ｌ）中の２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピリミ
ジン（９３ｍｇ）を添加した。一夜撹拌した後、反応混
合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和塩化アンモニウ
ム溶液（１００ｍｌ）の間で分配した。酢酸エチル層を
ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過および濃縮乾固した。残留物をフ
ェノメネックス、マジェラン（商標）カラム上で、アセ
トニトリル：酢酸アンモニウム溶液（０．１Ｍ）（３：
７）により均一に溶離して精製し、表題化合物を白色固
体（１１ｍｇ）として得た。
【０２６４】
【化９９】
【０２６５】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝６１７．２；Ｃ26Ｈ29Ｎ6Ｏ8Ｓ2理論値６１７．１５ 実施例４６：Ｎ−［３−（２−｛［５−（ヒドロキシメ
チル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキシ）−１−
メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル］−５−イソプロピル−２−ピリジンスル
ホンアミド
【０２６６】
【化１００】
【０２６７】一酸化炭素ガスを無水ジメチルホルムアミ
ド（２ｍｌ）中におけるＮ−［３−｛２−［（５−ブロ
モ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチ
ル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル］−５−イソプロピル−２−ピリジンスルホン
アミド（実施例４１）（１００ｍｇ）、ギ酸ナトリウム
（１７．４ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．８ｍｇ）の溶液に
吹き込み、混合物を１００℃に２時間加熱した。室温に
冷却した時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セラ
イトのプラグ（５ｇ）で濾過した。濾液およびセライト
洗液（総体積１００ｍｌ）を水（１００ｍｌで２回）お
よびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ
（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。残留物を無水エタノー
ル（１．５ｍｌ）に装入し、０℃に冷却した後、水素化
ホウ素ナトリウム粉末（４ｍｇ）を一度に添加した。反
応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで反応混合物を
酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液
（２０ｍｌ）の間で分配した。有機相をブライン（２０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過および
濃縮乾固すると、灰白色泡状物が得られた。シリカゲル
（５ｇ）上、酢酸エチルで均一に溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固
体（１３ｍｇ）として得た。
【０２６８】
【化１０１】
【０２６９】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝５３９．１；Ｃ26Ｈ31Ｎ6Ｏ5Ｓ理論値５３９．２１ 実施例４７：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−
スルホンアミド
【０２７０】
【化１０２】
【０２７１】乾燥ピリジン（３ｍｌ）中の２−｛［５−
アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキ
シ｝エチルアセテート（製造例３３）（６４０ｍｇ）
に、室温でピリジン−２−スルホニルクロリド（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４（２），３８９−３
９３）（７１２ｍｇ）を添加し、混合物を１６時間撹拌
した。混合物を減圧濃縮し、次いでジオキサン（２ｍ
ｌ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（４ｍｌ）を
添加した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次い
で反応物を塩化アンモニウム（飽和水溶液，５０ｍｌ）
で処理し、酢酸エチル（５０ｍｌで２回）で抽出した。
有機画分を合わせて塩化アンモニウム（飽和水溶液，５
０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物を
シリカゲル（５０ｇ）上、ペンタン：酢酸エチルの溶媒
濃度勾配（８：２から２：８，体積比）で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得た物
質をジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ
（１５ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で１．５時間
撹拌した。次いで反応物を塩化アンモニウム（飽和水溶
液，５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃
縮して、表題化合物を無色のガム（２８６ｍｇ）として
得た。
【０２７２】
【化１０３】
【０２７３】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝４１９．０；Ｃ18Ｈ19Ｎ4Ｏ6Ｓ理論値４１９．１０ 実施例４８：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−｛２−［（５−ブロモピリミジン−
２−イル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル］−２−ピリジンスルホンアミド
【０２７４】
【化１０４】
【０２７５】乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の
Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］−２−ピリジンスルホンアミ
ド（実施例４７）（１００ｍｇ）に、室温で水素化ナト
リウム（油中８０％分散液，１６ｍｇ）を添加し、混合
物を１０分間撹拌した。次いで乾燥ジメチルアセトアミ
ド（４ｍｌ）中における５−ブロモ−２−クロロピリミ
ジン（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｒｙｓｔａｌｓ，１９９３，１
４（３），７４１）（６９ｍｇ）の溶液を滴加し、混合
物をさらに１６時間撹拌した。次いで混合物をさらに水
素化ナトリウム（油中８０％分散液，１６ｍｇ）で処理
し、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（６９ｍｇ）を
添加した。混合物を２４時間撹拌した。反応物を飽和塩
化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチ
ル（５０ｍｌで３回）で抽出した。有機層を合わせてブ
ライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をシリカ（１０
ｇ）上、ペンタン：酢酸エチルの溶媒濃度勾配（８：２
から０：１まで）で溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製して、表題化合物を黄色固体（２９ｍｇ）と
して得た。
【０２７６】
【化１０５】
【０２７７】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝５７５．０；Ｃ22Ｈ20ＢｒＮ6Ｏ6Ｓ理論値５７５．０
３ 実施例４９：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロピリミジン−
２−イル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル］−２−ピリジンスルホンアミド
【０２７８】
【化１０６】
【０２７９】乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＮ
−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル］−２−ピリジンスルホンアミド
（実施例４７）（１００ｍｇ）に、室温で水素化ナトリ
ウム（油中８０％分散液，１６ｍｇ）を添加し、混合物
を１５分間撹拌した。次いで乾燥テトラヒドロフラン
（２．５ｍｌ）中における５−クロロ−２−メチルスル
ホニルピリミジン（８４ｍｇ）の溶液を滴加し、混合物
をさらに１６時間撹拌した。次いで混合物を５−クロロ
−２−メチルスルホニルピリミジン（８４ｍｇ）で処理
し、４時間撹拌した。反応物をクエン酸（１０％水溶
液）で処理し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有
機画分をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をシ
リカ（１０ｇ）上、ペンタン：酢酸エチルの溶媒濃度勾
配（７：３から０：１まで）で溶離するカラムクロマト
グラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（９
７ｍｇ）として得た。
【０２８０】
【化１０７】
【０２８１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝５２９．１；Ｃ22Ｈ20ＣｌＮ6Ｏ6Ｓ理論値５２９．０
７ 実施例５０：Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−
１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−５−メチルピリジン−２−スルホ
ンアミド
【０２８２】
【化１０８】
【０２８３】乾燥ピリジン（１ｍｌ）中の２−｛［５−
アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセテート
（製造例５）（４００ｍｇ）に、室温で５−メチルピリ
ジン−２−スルホニルクロリド（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，７（１７），２２２
３−２２２８）（１．２ｇ）を添加し、混合物を１６時
間撹拌した。反応物を１０％クエン酸水溶液（５０ｍ
ｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配した。有機画
分を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲル（５０ｇ）上、ペンタン：酢酸
エチルの溶媒濃度勾配（８：２から０：１まで、体積
比）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。こうして得た物質をジオキサン（６ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍｌ）を添加した。混合物を６
０℃で１．５時間撹拌した。反応物を１０％クエン酸水
溶液（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧
濃縮して、表題化合物を黄色固体（１７６ｍｇ）として
得た。
【０２８４】
【化１０９】
【０２８５】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝４０３．０；Ｃ19Ｈ23Ｎ4Ｏ4Ｓ理論値４０３．１４ 実施例５１：Ｎ−［３−｛２−［（５−クロロピリミジ
ン−２−イル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【０２８６】
【化１１０】
【０２８７】乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＮ
−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４
−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−２−ピリジンスルホンアミド（実施例５０）（１
００ｍｇ）に、室温で水素化ナトリウム（油中８０％分
散液，２０ｍｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し
た。次いで乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中に
おける５−クロロ−２−メチルスルホニルピリミジン
（７２ｍｇ）の溶液を添加し、混合物をさらに１６時間
撹拌した。次いで混合物をさらに水素化ナトリウム（油
中８０％分散液，２０ｍｇ）で処理し、１５分間撹拌し
た後、さらに５−クロロ−２−メチルスルホニルピリミ
ジン（８４ｍｇ）を同様に添加した。混合物を４時間撹
拌した。反応物をクエン酸（１０％水溶液）で処理し、
酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機画分をブライ
ン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過および減圧濃縮した。残留物をシリカ（１０
ｇ）上、ペンタン：酢酸エチルの溶媒濃度勾配（８：２
から０：１まで）で溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製して、表題化合物を黄色固体（１０１ｍｇ）
として得た。
【０２８８】
【化１１１】
【０２８９】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝５１５．０；Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ6Ｏ4Ｓ理論値５１５．１
３ 実施例５２：Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−
１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］ピリジン−２−スルホンアミド
【０２９０】
【化１１２】
【０２９１】ジオキサン（１０ｍｌ）中のＮ−［３−
（２−アセトキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−
メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２
−ピリジンスルホンアミド（製造例３５）（１．０５
ｇ）に、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（５．３４ｍｌ）を
添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を
減圧濃縮して体積を減少させ、次いで酢酸エチル（２０
ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の間で分配した。水層を分離
し、２Ｎ塩酸（水溶液）でｐＨ６に酸性化し、生成物を
酢酸エチル（２０ｍｌで２回）で抽出し、水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲル上、ペンタン：酢酸エチルの溶
媒濃度勾配（４：６から０：１まで、体積比）で溶離す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合
物を無色泡状物（５６０ｍｇ）として得た。
【０２９２】
【化１１３】
【０２９３】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝３８９．３；Ｃ18Ｈ21Ｎ4Ｏ4Ｓ理論値３８９．４ 実施例５３：Ｎ−［３−｛２−［（５−クロロピリミジ
ン−２−イル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］ピリジン−２−スルホンアミド
【０２９４】
【化１１４】
【０２９５】乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮ
−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４
−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−２−ピリジンスルホンアミド（実施例５２）（２
００ｍｇ）に、室温で水素化ナトリウム（油中８０％分
散液，３５ｍｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し
た。次いで乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中に
おける５−クロロ−２−メチルスルホニルピリミジン
（１３４ｍｇ）の溶液を添加し、混合物をさらに４時間
撹拌した。混合物を４時間撹拌した。反応物を水（５０
ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。
水相を２Ｎ塩酸（水溶液）でｐＨ７に中和した。有機画
分をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をシリカ
（１０ｇ）上、ペンタン：酢酸エチルの溶媒濃度勾配
（１：１から０：１まで）で溶離するカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物（１
２０ｍｇ）として得た。
【０２９６】
【化１１５】
【０２９７】実施例５４：５−イソプロピル−Ｎ−｛１
−メチル−４−（４−メチルフェニル）−３−［２−
（２−ピリミジニルオキシ）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル｝ピリジン−２−スルホンアミド
【０２９８】
【化１１６】
【０２９９】Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−５−イソプロピルピリジン−２−スルホンアミド
（実施例４１）（３９３ｍｇ）、粉末状ギ酸ナトリウム
（６８ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（ＩＩ）（９．４ｍｇ）を撹拌羽根入
りウィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ、登録商標）バイアル
（２．５ｍｌ容）に入れた。一酸化炭素ガスを飽和した
ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）を室温でバイアル
に添加すると、黄色の溶液が得られた。シールしたバイ
アルを１００℃（油浴温度）で３時間磁気撹拌した後、
室温にまで放冷した。ＴＬＣ検査で有意量の出発物質の
存在が示された。ジクロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）（９．４ｍｇ）の添加およびジ
メチルホルムアミドへの一酸化炭素の再飽和後、バイア
ル内容物をさらに１時間加熱した。室温に冷却した時点
で、溶液に窒素ガスを吹き込むことにより溶液を脱泡し
た。混合物を酢酸エチルで処理し、セライト（商標）
（５ｇ）床に通し、溶液体積が１００ｍｌになるように
セライトを酢酸エチルで洗浄した。この相を水（１００
ｍｌで３回）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した
後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過および真空濃縮した。こ
れにより表題化合物を白色結晶（１５７ｍｇ）として得
た。
【０３００】
【化１１７】
【０３０１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝５０９．３；Ｃ25Ｈ29Ｎ6Ｏ4Ｓ理論値５０９．１ 実施例５５：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−メ
トキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド
【０３０２】
【化１１８】
【０３０３】４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛［４−（ｔ−
ブチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［３−（２−メ
トキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド（２７８ｍｇ）（製造例３６）をジオキサンに
溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）を添加
し、反応物を０．５時間、還流下で撹拌した。溶媒を減
圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と１
Ｍ塩酸（２５ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し
た。生成物をシリカ（１０ｇ）上、ペンタン：酢酸エチ
ルの溶媒濃度勾配（１：０から６：４まで変化）で溶離
して精製し、表題化合物を白色固体（１６０ｍｇ）とし
て得た。
【０３０４】
【化１１９】
【０３０５】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝４５８．０；Ｃ24Ｈ32Ｎ3Ｏ4Ｓ理論値４５７．１ 実施例５６：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−エ
トキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド
【０３０６】
【化１２０】
【０３０７】実施例５５に用いた方法を用いて、４−
（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛［４−（ｔ−ブチル）フェニ
ル］スルホニル｝−Ｎ−［３−（２−エトキシエトキ
シ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（製
造例３８）から表題化合物を製造した。
【０３０８】
【化１２１】
【０３０９】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝４７２．０；Ｃ25Ｈ34Ｎ3Ｏ4Ｓ理論値４７２．１ 実施例５７：２−｛［５−（｛［４−（ｔ−ブチル）フ
ェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチル−４−（４
−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オ
キシ｝エチル−２−ピリジニルカルバメート
【０３１０】
【化１２２】
【０３１１】トルエン（１０ｍｌ）中の２−ピリジンカ
ルボン酸（２７８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．
３２１ｍｌ）を、窒素下に室温で１０分間撹拌した。ジ
フェニルホスホリルアジド（６２１ｍｇ）を反応に添加
し、３５〜４０℃に１時間、次いで発泡が止むまで１０
０℃に加温した。トルエン（５ｍｌ）中の４−（ｔ−ブ
チル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−
メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ）
（実施例２）および４−ジメチルアミノピリジン（８ｍ
ｇ）を反応に添加し、１００℃でさらに４５分間撹拌し
た。水（２ｍｌ）で反応停止し、放冷した。粗生成物を
シリカ（２５ｇ）に装填し、ペンタン：酢酸エチルの溶
媒濃度勾配（１：０から０：１まで）で溶離して、表題
化合物を白色固体（１０６ｍｇ）として得た。
【０３１２】
【化１２３】
【０３１３】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝５６３．０；Ｃ29Ｈ34Ｎ5Ｏ5Ｓ理論値５６３．１ 実施例５８：Ｎ−［１−ベンジル−３−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンス
ルホンアミド
【０３１４】
【化１２４】
【０３１５】エタノール（２０ｍｌ）中における２−
｛［１−ベンジル−５−（ビス｛［４−（ｔ−ブチル）
フェニル］スルホニル｝アミノ）−４−（４−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチ
ルアセテート（製造例４０）（１．０１ｇ）の撹拌溶液
に、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ，２ｍｌ）を徐々に添
加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空
中で除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に装入
し、水（１５ｍｌ）、次いでブライン（１５ｍｌ）で洗
浄した。次いでこれを乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を
真空中で除去すると、粗製物質が黄色の油（約１ｇ）と
して得られた。バイオタージ（商標）フラッシュ４０シ
ステム（シリカ、９０ｇ）を用い、ヘキサン（７５％か
ら６５％まで）および酢酸エチル（２５％から３５％ま
で）により精製して、表題化合物を黄色固体（２５０ｍ
ｇ）として得た。
【０３１６】
【化１２５】
【０３１７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
２０．６；Ｃ29Ｈ34Ｎ3Ｏ4Ｓ理論値５２０．７ 実施例５９：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスル
ホンアミド
【０３１８】
【化１２６】
【０３１９】４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホニルク
ロリド（１９０ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下に、無水ピ
リジン（４ｍｌ）中における５−アミノ−４−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（製造例４
３）（１００ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（５
０ｍｇ）の溶液に添加した。反応物を一夜撹拌した。混
合物を減圧濃縮し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液
（６ｍｌ）、酢酸エチル（６ｍｌ）およびブライン（６
ｍｌ）を順に添加した。水相を酢酸エチル（８ｍｌで２
回）で抽出し、有機画分を合わせてブライン（１０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し
た。残留物を精製して表題化合物（１０ｍｇ）を得た： カラム：フェノメネックス、マジェラン（商標）、タイ
プ５μ ＯＤＳ、サイズ１５０×２１．２ｍｍ 溶離剤：水９５％から３０％まで２．５分間、次いで５
％で１５分間；アセトニトリル５％から７０％まで、
２．５分間、次いで９５％で１５分間 流速：２０ｍｌ／分 検出：ＵＶ、２３０ｎｍ カラム温度：４０℃
【０３２０】
【化１２７】
【０３２１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝４４４．１５９２；Ｃ22Ｈ26Ｎ3Ｏ5Ｓ理論値４４４．
１５９３ 実施例６０：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−４−ブロモベンゼンスルホンアミ
ド
【０３２２】
【化１２８】
【０３２３】４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド
（２１０ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下に、無水ピリジン
（４ｍｌ）中における５−アミノ−４−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール（製造例４３）（１００ｍｇ）お
よびジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）の溶液に添加
した。反応物を一夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次
いで飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍｌ）、酢酸エチル
（６ｍｌ）およびブライン（６ｍｌ）を順に添加した。
水相を酢酸エチル（８ｍｌで２回）で抽出し、有機画分
を合わせてブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を精製して表題
化合物（４ｍｇ）を得た： カラム：フェノメネックス、マジェラン（商標）、タイ
プ５μ ＯＤＳ、サイズ１５０×２１．２ｍｍ 溶離剤：水９５％から３０％まで２．５分間、次いで５
％で１５分間；アセトニトリル５％から７０％まで２．
５分間、次いで９５％で１５分間 流速：２０ｍｌ／分 検出：ＵＶ、２３０ｎｍ カラム温度：４０℃
【０３２４】
【化１２９】
【０３２５】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝４６６．００７６；Ｃ18Ｈ17ＢｒＮ3Ｏ5Ｓ理論値４６
６．００７２ 実施例６１：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホ
ンアミド
【０３２６】
【化１３０】
【０３２７】４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロ
リド（１７６ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下に、無水ピリ
ジン（４ｍｌ）中における５−アミノ−４−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール（製造例４３）（１００ｍ
ｇ）およびジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）の溶液
に添加した。反応物を一夜撹拌した。混合物を減圧濃縮
し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍｌ）、酢酸
エチル（６ｍｌ）およびブライン（６ｍｌ）を順に添加
した。水相を酢酸エチル（８ｍｌで２回）で抽出し、有
機画分を合わせてブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を精製し
て表題化合物（１１．９ｍｇ）を得た： カラム：フェノメネックス、マジェラン、タイプ５μ
ＯＤＳ、サイズ１５０×２１．２ｍｍ 溶離剤：水９５％から３０％まで２．５分間、次いで５
％で１５分間；アセトニトリル５％から７０％まで２．
５分間、次いで９５％で１５分間 流速：２０ｍｌ／分 検出：ＵＶ、２３０ｎｍ カラム温度：４０℃
【０３２８】
【化１３１】
【０３２９】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝４３０．１４４６；Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ5Ｓ理論値４３０．
１４３６ 実施例６２：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド
【０３３０】
【化１３２】
【０３３１】水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，２７０□
ｌ）を室温で、メタノール（１ｍｌ）およびジクロロメ
タン（１ｍｌ）の混合物中におけるＮ−［４−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−クロロ
−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ベンゼン
スルホンアミド（製造例４３）（３２ｍｇ）の溶液に添
加した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍ
ｌ）および水（４ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメ
タン（５ｍｌで３回）で抽出した。有機画分を合わせて
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を調
製用ＴＬＣ（シリカ）によりジクロロメタン：メタノー
ル（９５：５）で溶離して精製し、表題化合物を無色の
油（１５．１ｍｇ）として得た。
【０３３２】
【化１３３】
【０３３３】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝４２２．０５８４；Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ理論値４２
２．０５７７ 実施例６３：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミ
ド
【０３３４】
【化１３４】
【０３３５】４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド
（２４５ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下に、無水ピリジン
（４ｍｌ）中における５−アミノ−４−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール（製造例４３）（１００ｍｇ）お
よびジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）の溶液に添加
した。反応物を一夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次
いで飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍｌ）、酢酸エチル
（６ｍｌ）およびブライン（６ｍｌ）を順に添加した。
水相を酢酸エチル（８ｍｌで２回）で抽出し、有機画分
を合わせてブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を物理科学的方
法で精製した（１５．９ｍｇ）： カラム：フェノメネックス、マジェラン（商標）、タイ
プ５μ ＯＤＳ、サイズ１５０×２１．２ｍｍ 溶離剤：水９５％で均一に２．５分間、次いで５％で１
２．５分間；アセトニトリル５％で均一に２．５分間、
次いで９５％で１５分間 流速：２０ｍｌ／分 検出：ＵＶ、２３０ｎｍ カラム温度：４０℃
【０３３６】
【化１３５】
【０３３７】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝５１３．９９４９；Ｃ18Ｈ17ＩＮ3Ｏ 5Ｓ理論値５１
３．９９３４ 実施例６４：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−４−メトキシベンゼンスルホンア
ミド
【０３３８】
【化１３６】
【０３３９】ピリジン（４ｍｌ）中における５−アミノ
−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３
−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（製造例４
３）（１００ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン
（５０ｍｇ）の溶液に、室温で４−メトキシベンゼンス
ルホニルクロリド（１４５ｍｇ）を添加し、得られた混
合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残留物をクエン酸（１０％，１０ｍｌ）で反応停止
し、次いで酢酸エチル（１０ｍｌで２回）で抽出した。
有機画分を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、次いで有機画分を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物（２５９
ｍｇ）を５μ ＯＤＳフェノメネックス、マジェラン
（商標）カラム上、アセトニトリル（５％から９５％ま
で）および０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（９５％から５％ま
で）で濃度勾配溶離する調製用ＨＰＬＣにより精製し
て、目的生成物を無定形白色固体（１０ｍｇ）として得
た。
【０３４０】
【化１３７】
【０３４１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝４１８．１；Ｃ19Ｈ20Ｎ3Ｏ6Ｓ理論値４１８．１ 実施例６５：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−３，４−ジメトキシベンゼンスル
ホンアミド
【０３４２】
【化１３８】
【０３４３】実施例６４と同じ方法で表題化合物を製造
した。ただし３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルク
ロリド（１６６ｍｇ）を４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリドの代わりに用いた。目的生成物を無定形白色
固体（８ｍｇ）として回収した。
【０３４４】
【化１３９】
【０３４５】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝４４８；Ｃ20Ｈ22Ｎ3Ｏ7Ｓ理論値４４８．１ 実施例６６：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾー
ル−４−スルホンアミド
【０３４６】
【化１４０】
【０３４７】無水ピリジン中における４−ジメチルアミ
ノピリジンの溶液に、０℃で窒素雰囲気にピリジン
（１．５ｍｌ）中の２，１，３−ベンゾチアジアゾール
−４−スルホニルクロリド（１４２ｍｇ）を添加した。
１０分後、反応物を５−アミノ−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール（製造例４３）（１００ｍｇ）で処
理し、反応物を室温にまで高め、１２時間撹拌した。反
応物を減圧濃縮し、残留物をブライン（１００ｍｌ）で
希釈し、ジクロロメタン（５０ｍｌで３回）で抽出し
た。有機画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過および減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（溶離剤：ア
セトニトリル中５５％の水からアセトニトリル中３０％
の水まで８分間、次いでアセトニトリル中３０％の水で
１３分間；フェノメネックス、マジェラン（商標）１５
０×２１．５ｍｍのカラム、４０℃）により精製して、
表題化合物を灰白色固体（７ｍｇ）として得た。
【０３４８】
【化１４１】
【０３４９】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝４
４６．１；Ｃ18Ｈ16Ｎ5Ｏ5Ｓ2理論値４４６．１ 実施例６７：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベン
ゼンスルホンアミド
【０３５０】
【化１４２】
【０３５１】無水ピリジン中における４−ジメチルアミ
ノピリジンの溶液に、０℃で窒素雰囲気にピリジン
（１．５ｍｌ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンスルホニルクロリド（１４８ｍｇ）を添加した。１０
分後、反応物を５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール（製造例４３）（１００ｍｇ）で処理
し、反応物を室温にまで高め、１２時間撹拌した。反応
物を減圧濃縮し、残留物を１．０Ｍクエン酸水溶液（１
００ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（５０ｍｌで３
回）で抽出した。有機画分を合わせて硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣ
（溶離剤：アセトニトリル中５５％の水からアセトニト
リル中３０％の水まで８分間、次いでアセトニトリル中
３０％の水で１３分間；フェノメネックス、マジェラン
（商標）１５０×２１．５ｍｍのカラム、４０℃）によ
り精製して、表題化合物を灰白色固体（１ｍｇ）として
得た。
【０３５２】
【化１４３】
【０３５３】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝４
５６；Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ理論値４５６．４ 実施例６８：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−１−メチル−３−（２−｛［５−（メチ
ルスルホニル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキ
シ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチ
ル）ベンゼンスルホンアミド
【０３５４】
【化１４４】
【０３５５】無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）およ
びジメチルアセトアミド中におけるＮ−［４−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
（実施例１７）（３００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶
液に、水素化ナトリウムの油中６０％分散液（５５ｍ
ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反
応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物に２−
クロロ−５−（メチルスルホニル）ピリミジン（０．６
９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで室温で２時間撹拌
した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（１５０ｍｌ）
に注入した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌで４回）で抽
出した。有機画分をブライン（１００ｍｌで４回）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃
縮して、表題化合物（６５ｍｇ）を黄色結晶質固体とし
て得た。
【０３５６】
【化１４５】
【０３５７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝６
３０．１；Ｃ28Ｈ32Ｎ5Ｏ8Ｓ2理論値６３０．２ 実施例６９：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミ
ジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−スルホンアミド
【０３５８】
【化１４６】
【０３５９】水素化ナトリウム（油中６０％分散液，２
０ｍｇ）を、無水ジメチルホルムアミド（４．４ｍｌ）
中における（Ｅ）−Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フ
ェニル−１−エテンスルホンアミド（製造例４４）（１
００ｍｇ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下に慎重に添加
した。１０分後、５−クロロ−２−（メチルスルホニ
ル）ピリミジン（１０４ｍｇ）を添加し、混合物を一夜
撹拌した。次いで反応混合物に塩化アンモニウム水溶液
（４ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を順に添加した後、エ
ーテル（８ｍｌで３回）で抽出した。有機相を合わせて
水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で順に洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。カラムク
ロマトグラフィー（シリカ、１０ｇ）により、ジクロロ
メタン：メタノール（９５：５）で溶離して精製し、表
題化合物を無色の油（８５ｍｇ）として得た。
【０３６０】
【化１４７】
【０３６１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝５５６．１０５６；Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ5Ｏ6Ｓ理論値５５
６．１０５２ 実施例７０：Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミ
ジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル）−４−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３６２】
【化１４８】
【０３６３】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したアミコラタ・オートトロフィカ（Ａｍｙｃｏｌａ
ｔａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ）ＡＴＣＣ３５２０３
をループ１杯の胞子として、それぞれ５０ｍｌのＭＹ接
種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコに接種し
た。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでインフォー
ス・マルチトロン・シェーカー（Ｉｎｆｏｒｓ Ｍｕｌ
ｔｉｔｒｏｎ Ｓｈａｋｅｒ）により１”の行程におい
てインキュベートした。次いでこの接種物２ｍｌを、５
０ｍｌのＭＹ生産用培地を入れた３００ｍｌの三角フラ
スコ９個それぞれに移し、同じ条件下でさらに２４時間
インキュベートした。この時点で、メタノール０．５ｍ
ｌに溶解した５ｍｇのＮ−（４−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２
−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ｔ−ブチル）ベン
ゼンスルホンアミド（実施例３４）を各フラスコに添加
し、同じ条件下でさらに９６時間、発酵させ続けた。次
いで各フラスコを２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル可溶分を合わせて濃縮乾固してガム質固体を得
た。この粗製抽出物を調製用逆相ＨＰＬＣにより、フェ
ノメネックス、マジェラン（商標）５μ Ｃ１８カラム
（１５０×２１．２ｍｍ）を用い、７回の注入で精製し
た。３５：６５から２０：８０までの水／メタノール濃
度勾配移動相を２０ｍｌ／分の流速で１．５分から２０
分まで用いると、生成物が８．４分で溶離した。生成物
画分を減圧濃縮して、表題化合物を無色無定形固体（１
０．０ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；８分
【０３６４】
【化１４９】
【０３６５】実施例７１：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエト
キシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベン
ゼンスルホンアミド
【０３６６】
【化１５０】
【０３６７】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したアミコラタ・オートトロフィカＡＴＣＣ３５２０
３をループ１杯の胞子として、それぞれ５０ｍｌのＭＹ
接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコに接種し
た。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでインフォー
ス・マルチトロン・シェーカーにより１”の行程におい
てインキュベートした。次いでこの接種物２ｍｌを、５
０ｍｌのＭＹ生産用培地を入れた３００ｍｌの三角フラ
スコ２０個それぞれに移し、同じ条件下でさらに２４時
間インキュベートした。この時点で、メタノール０．５
ｍｌに溶解した５ｍｇのＮ−［４−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４
−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１
７）を各フラスコに添加し、同じ条件下でさらに９６時
間、発酵させ続けた。次いで各フラスコを２００ｍｌの
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル可溶分を合わせて濃縮
乾固してガム質固体を得た。この粗製抽出物を調製用逆
相ＨＰＬＣにより、フェノメネックス、マジェラン（商
標）５μ Ｃ１８カラム（１５０×２１．２ｍｍ）を用
い、２回の注入で精製した。８５：１５から１５：８５
までの水／メタノール濃度勾配移動相を２０ｍｌ／分の
流速で０分から２５分まで用いると、生成物が１４．４
分で溶離した。生成物画分を減圧濃縮して、表題化合物
を無色無定形固体（１９．８ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；３．８分
【０３６８】
【化１５１】
【０３６９】実施例７２：Ｎ−（４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ
−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミ
ド
【０３７０】
【化１５２】
【０３７１】メタノール（４ｍｌ）中におけるＮ−（４
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−
｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エ
トキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
（実施例４７）（６０ｍｇ）の溶液に、室温で水酸化ナ
トリウム水溶液（１Ｍ，５１０□ｌ）を添加した。３時
間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）の添加に
より反応停止し、酢酸エチル（５ｍｌで３回）で抽出し
た。有機画分を合わせてブライン（１０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。黄色の
残留物を調製用ＴＬＣ（シリカ）によりジクロロメタ
ン：メタノール（９５：５）で溶離して精製し、表題化
合物を無色の油（２６ｍｇ）として得た。
【０３７２】
【化１５３】
【０３７３】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
５３０．０９１０４；Ｃ23Ｈ21ＣｌＮ5Ｏ6Ｓ理論値５３
０．０９０１ 実施例７３：Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミ
ジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル）メタンスルホンアミド
【０３７４】
【化１５４】
【０３７５】水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，０．９１
ｍｌ）を、メタノール（１ｍｌ）およびジクロロメタン
（０．３ｍｌ）の混合物中におけるＮ−（４−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５
−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）メタンスルホンアミド（製造例４９）
（５０ｍｇ）の溶液に、室温で添加した。１時間後、反
応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍｌ）で希釈
し、混合物をジクロロメタン（５ｍｌで３回）で抽出し
た。有機画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧濃縮した。この淡黄色の油を調製用ＴＬＣ（シリカ）
によりジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶離
して精製し、表題化合物を無色の油（３３ｍｇ）として
得た。
【０３７６】
【化１５５】
【０３７７】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
４６８．０７４４；Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ5Ｏ 6Ｓ理論値４６
８．０７４４ 実施例７４：Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミ
ジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−スルホンアミド
【０３７８】
【化１５６】
【０３７９】１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−ス
ルホニルクロリド（４５ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下
に、無水ピリジン（２．４ｍｌ）中における４−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−
［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン
（製造例４８）（５０ｍｇ）およびジメチルアミノピリ
ジン（１６ｍｇ）の溶液に慎重に添加した。反応物を２
日間撹拌し、次いで混合物を減圧濃縮し、飽和塩化アン
モニウム溶液（６ｍｌ）、酢酸エチル（６ｍｌ）および
ブライン（６ｍｌ）を順に添加した。水相を酢酸エチル
（８ｍｌで２回）で抽出し、有機相を合わせてブライン
（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧濃縮した。黒色の残留物を調製用ＴＬＣ（シリカ）に
よりジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶離し
て精製すると、表題化合物とＮ−（４−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５−クロ
ロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−Ｎ−
［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スル
ホニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの
混合物が得られた。ＨＰＬＣにより表題化合物を精製し
た（５．４ｍｇ）： カラム：フェノメネックス、マジェラン（商標）、タイ
プＣ１８、５μ ＯＤＳ、サイズ１５０×２１．２ｍｍ 溶離剤：濃度勾配：水：アセトニトリル（６０：４０）
から５５：４５まで１分から１２分まで、次いで５５：
４５で１４分間 流速：２０ｍｌ／分 検出：ＵＶ、２３０ｎｍ カラム温度：４０℃
【０３８０】
【化１５７】
【０３８１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
５３４．０９６３；Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ7Ｏ 6Ｓ理論値５３
４．０９６２ 実施例７５：２−｛４−［（［４−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−３−（シクロプロピルメトキ
シ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミ
ノ）スルホニル］フェニル｝−２−メチルプロパン酸エ
チル
【０３８２】
【化１５８】
【０３８３】無水ピリジン（８ｍｌ）中の４−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（シクロプロ
ピルメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イルアミン（製造例５０）（２３０ｍｇ）に、室温で窒
素雰囲気下にジメチルアミノピリジン（１０８ｍｇ）お
よび２−［４−（クロロスルホニル）フェニル］−２−
メチルプロパン酸エチル（５１２ｍｇ）を添加した。混
合物を一夜撹拌し、次いで減圧濃縮した。０．０１Ｎ
ＨＣｌ（１００ｍｌ）を得られた黄色シロップに注入
し、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍｌで３
回）で抽出した。有機画分を減圧濃縮し、残留物をメタ
ノール（８ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液
（２Ｍ，２ｍｌ）を添加し、反応物を一夜撹拌した。次
いで水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をＨＣｌ水溶液
（１Ｎ）で酸性化し、ジクロロメタン（１０ｍｌで３
回）で抽出した。有機画分を合わせて硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカ、３５ｇ）により、ヘキサン：酢酸エチ
ル（２：１）で溶離して精製し、表題化合物を淡黄色の
油（２８１ｍｇ）として得た。
【０３８４】
【化１５９】
【０３８５】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［Ｍ＋
Ｈ+］５４２．１９４７；Ｃ27Ｈ32Ｎ3Ｏ7Ｓ理論値５４
２．１９６１ 実施例７６：２−［４−（｛［４−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−３−（シクロプロピルメトキ
シ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミ
ノ｝スルホニル）フェニル］−２−メチルプロパン酸
【０３８６】
【化１６０】
【０３８７】水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，１ｍｌ）
を、メタノール：水：テトラヒドロフラン（１：１：
１）（６ｍｌ）の混合物中における２−｛４−［（［４
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−
（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］アミノ）スルホニル］フェニル｝−
２−メチルプロパン酸エチル（実施例７５）（８３ｍ
ｇ）の溶液に徐々に添加し、反応物を５０℃に２４時間
加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍｌ）の添
加により反応停止し、ジクロロメタン（８ｍｌで３回）
で抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣにより、ジクロロメ
タン：メタノール（９：１）で溶離して精製し、表題化
合物を白色固体（２８．８ｍｇ）として得た。
【０３８８】
【化１６１】
【０３８９】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［Ｍ＋
Ｈ+］５１４．１６２９；Ｃ25Ｈ28Ｎ3Ｏ7Ｓ理論値５１
４．１６４７ 実施例７７：２−［４−（｛［４−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミ
ノ｝スルホニル）フェニル］−２−メチルプロパン酸エ
チル
【０３９０】
【化１６２】
【０３９１】固体炭酸カリウム（２９０ｍｇ）を室温
で、メタノール（３ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍ
ｌ）の混合物中における不純な２−｛４−［（［３−
［２−（アセチルオキシ）エトキシ］−４−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル］｛［４−（２−エトキシ−１，
１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］スルホニ
ル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝−２−メチルプロ
パン酸エチル（製造例５１）の溶液に添加した。反応物
を一夜放置し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１
０ｍｌ）を添加した。水相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ，数
滴）の添加により酸性化し、相を分離し、水相をジクロ
ロメタン（１０ｍｌで２回）で抽出した。有機画分を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカ、３．５ｇ）により、ヘキ
サン：酢酸エチル（１：１）で溶離して精製し、表題化
合物を無色の油（２４０ｍｇ）として得た。
【０３９２】
【化１６３】
【０３９３】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
５３２．１７５０；Ｃ25Ｈ30Ｎ3Ｏ8Ｓ理論値５３２．１
７５４ 実施例７８：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−１−ベンジル−３−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−
ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３９４】
【化１６４】
【０３９５】水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，７５ｍ
ｌ）を室温で、エタノール（３００ｍｌ）中における２
−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−１−ベンジル−５−（ビス｛［４−（ｔ−ブチル）フ
ェニル］スルホニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル］オキシ｝エチルアセテート（製造例５２）（２
４ｇ）の溶液に添加し、一夜放置した。次いで反応混合
物を水（１０００ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１
Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（５００ｍｌで３回）で抽
出した。有機相をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、減
圧濃縮した。黄色の油をカラムクロマトグラフィー（シ
リカ、５００ｇ）により、ヘキサン：酢酸エチル（１：
１）で溶離して精製し、表題化合物を淡いベージュ色の
固体（１６ｇ）として得た。
【０３９６】
【化１６５】
【０３９７】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
５５０．２０１４；Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ6Ｓ理論値５５０．２
０１１ 実施例７９：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼ
ンスルホンアミド
【０３９８】
【化１６６】
【０３９９】Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−１−ベンジル−３−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−
ブチル）ベンジルスルホンアミド（実施例７８）（１
５．８ｇ）を酢酸（５００ｍｌ）に溶解した。窒素雰囲
気下でパールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎｎ’ｓ ｃａ
ｔａｌｙｓｔ）（ＪＭタイプ９１，１．６ｇ）を添加
し、反応物を４バールの水素下に５０℃で４８時間撹拌
した。反応混合物を短いセライト（商標）パッドで濾過
し、減圧濃縮した。油性残留物に水（３００ｍｌ）およ
びジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加した。相を分離
し、有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍ
ｌで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
濃縮した。残留物をメタノール（３００ｍｌ）に溶解
し、固体炭酸カリウム（８ｇ）を一度に添加し、反応混
合物を一夜撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた固体
に水（５００ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン
（５００ｍｌで３回）で抽出した。有機画分を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧濃縮した。赤黄色固体を酢酸エ
チルで再結晶して、表題化合物を白色固体（７．２ｇ）
として得た。
【０４００】
【化１６７】
【０４０１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
４６０．１５３４；Ｃ22Ｈ26Ｎ3Ｏ6Ｓ理論値４６０．１
５４２ 実施例８０：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−（２−｛［５−（メチルスルホニ
ル）−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼン
スルホンアミド
【０４０２】
【化１６８】
【０４０３】水素化ナトリウム（油中６０％分散液，２
０ｍｇ）を０℃で窒素雰囲気下に、無水テトラヒドロフ
ラン（３ｍｌ）および無水ジメチルアセトアミド（０．
８ｍｌ）の混合物中におけるＮ−［４−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−
ブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７９）（５０
ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１０分間
撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中にお
ける２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピリミジン
（４２ｍｇ）の溶液を添加した。反応混合物を徐々に室
温にまで放冷し、４時間後、、無水テトラヒドロフラン
（０．５ｍｌ）中における２−クロロ−５−（メチルス
ルホニル）ピリミジン（２２ｍｇ）の溶液を添加した。
反応物を一夜撹拌し、次いでエーテル（１０ｍｌ）およ
びＨＣｌ水溶液（１Ｎ，１０ｍｌ）に注入した。残留す
る不溶物を酢酸エチルの添加により溶解させた。有機画
分を水（３０ｍｌで２回）、ブライン（５０ｍｌ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この
黄色の油をＨＰＬＣにより精製した： カラム：フェノメネックス、マジェラン、タイプ５μ
ＯＤＳ、サイズ１５０×２１．２ｍｍ 溶離剤濃度勾配：５分間：０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ ９
５％から５０％まで、アセトニトリル５％から５０％ま
で、次いで均一に２０分間
【０４０４】
【化１６９】
【０４０５】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
６１６．１５３９；Ｃ27Ｈ30Ｎ5Ｏ8Ｓ2理論値６１６．
１５３６ 実施例８１：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メ
トキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニル
−１−エタンスルホンアミド
【０４０６】
【化１７０】
【０４０７】２−｛４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−５−メトキシ−３−［（メトキシメチ
ル）（フェネチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル｝エチルアセテート（製造例５４）（７
０ｍｇ）、シュウ酸（２００ｍｇ）を、水（２ｍｌ）お
よびメタノール（２ｍｌ）の混合物に溶解し、２日間還
流した。反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、次いで混合
物をジクロロメタン（８ｍｌで３回）で抽出した。有機
画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮す
ると黄色の油が得られた。これをカラムクロマトグラフ
ィー（Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標），１０ｇ）により、ジク
ロロメタン：メタノール（９７：３）で溶離して精製
し、表題化合物を無色の油（３２ｍｇ）として得た。
【０４０８】
【化１７１】
【０４０９】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
４４６．１３９８；Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ6Ｓ理論値４４６．１
３８５ 実施例８２：２−｛［５−｛［（４−ｔ−ブチルフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−１−メチル−４−（４−メ
チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキ
シ｝エチルアセテート
【０４１０】
【化１７２】
【０４１１】ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中の２−
｛［５−アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチルア
セテート（製造例５）（２５０ｍｇ）に、室温で水素化
ナトリウム（４１ｍｇ，油中６０％分散液）を添加し、
混合物を５分間撹拌した。この混合物に４−ｔ−アミル
ベンゼンスルホニルクロリド（７９ｍｇ）を添加し、混
合物をさらに１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍｌ）
で希釈し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で抽出した。
有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減
圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カ，１０ｇ）によりジクロロメタン：エーテル（１：
１）で溶離して精製し、表題化合物を淡橙色固体（４０
ｍｇ）として得た。
【０４１２】
【化１７３】
【０４１３】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝４
８６．１；Ｃ25Ｈ32Ｎ3Ｏ5Ｓ理論値４８６．２ 実施例８３：２−［４−（｛［３−｛２−［（５−ブロ
モ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチ
ル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−２−メチ
ルプロパン酸
【０４１４】
【化１７４】
【０４１５】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したアミコラタ・オートトロフィカＡＴＣＣ３５２０
３をループ１杯の胞子として、それぞれ５０ｍｌのＭＹ
接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコ５個に接
種した。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでインフ
ォース・マルチトロン・シェーカーにより１”の行程に
おいてインキュベートした。次いでこの接種物２ｍｌ
を、５０ｍｌのＭＹ生産用培地を入れた３００ｍｌの三
角フラスコ６０個それぞれに移し、同じ条件下でさらに
２４時間インキュベートした。この時点で、メタノール
０．５ｍｌに溶解した２０ｍｇのＮ−［３−｛２−
［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼ
ンスルホンアミド（実施例３）を各フラスコに添加し、
同じ条件下でさらに６時間、発酵させ続けた。次いで各
フラスコを２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル可溶分を合わせて濃縮乾固してガム質固体２．０ｇを
得た。この粗製抽出物（２８１ｍｇ）を調製用逆相ＨＰ
ＬＣにより、フェノメネックス、マジェラン（商標）５
μ Ｃ１８カラム（１５０×２１．２ｍｍ）を用いて精
製した。３５％から２０％（水中０．１％トリフルオロ
酢酸）／メタノールの濃度勾配移動相を２０ｍｌ／分の
流速で１．５分から２０分まで用いると、生成物が１
１．５分で溶離した。生成物画分を減圧濃縮して、表題
化合物を無色無定形固体（１０．６ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；１１．５分
【０４１６】
【化１７５】
【０４１７】実施例８４：Ｎ−［３−｛２−［（５−ブ
ロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メ
チル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル］−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチ
ルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４１８】
【化１７６】
【０４１９】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したストレプトミセス・リモサス亜種リモサス（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｉｍｏｓｕｓ ｓｕｂｓｐ．
ｒｉｍｏｓｕｓ）ＡＴＣＣ１０９７０をループ１杯の胞
子として、５０ｍｌのＡＳ７−Ｈ接種用培地を入れた３
００ｍｌの三角フラスコに接種した。これを２８℃で２
日間、２００ｒｐｍでインフォース・マルチトロン・シ
ェーカーにより１”の行程においてインキュベートし
た。次いでこの接種物２ｍｌを、５０ｍｌのＡＰ−５Ｈ
生産用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコ１６個そ
れぞれに移し、同じ条件下でさらに２４時間インキュベ
ートした。この時点で、メタノール０．５ｍｌに溶解し
た２０ｍｇのＮ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（実
施例３）を各フラスコに添加し、同じ条件下でさらに６
時間、発酵させ続けた。次いで各フラスコを２００ｍｌ
の酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル可溶分を合わせて濃
縮乾固してガム質固体１．４ｇを得た。この粗製抽出物
を調製用逆相ＨＰＬＣにより、フェノメネックス、マジ
ェラン（商標）５μ Ｃ１８カラム（１５０×２１．２
ｍｍ）を用い、３回の注入で精製した。３５％から２０
％（水中０．１％トリフルオロ酢酸）／メタノールの濃
度勾配移動相を２０ｍｌ／分の流速で１．５分から２０
分まで用いると、生成物が１１．４分で溶離した。この
分画を、３５％から２０％水／メタノールの濃度勾配移
動相を２０ｍｌ／分の流速で用い、さらに３回注入して
繰り返した。目的化合物が同様に１１．４分で溶離し
た。生成物画分を減圧濃縮して、表題化合物を無色無定
形固体（５３．５ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；１１．５分
【０４２０】
【化１７７】
【０４２１】実施例８５：４−（２−ヒドロキシ−１，
１−ジメチルエチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０４２２】
【化１７８】
【０４２３】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したストレプトミセス・リモサス亜種リモサスＡＴＣ
Ｃ１０９７０をループ１杯の胞子として、５０ｍｌのＡ
Ｓ７−Ｈ接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコ
５個に接種した。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍ
でインフォース・マルチトロン・シェーカーにより１”
の行程においてインキュベートした。次いでこの接種物
２ｍｌを、５０ｍｌのＡＰ−５Ｈ生産用培地を入れた３
００ｍｌの三角フラスコ６０個それぞれに移し、同じ条
件下でさらに２４時間インキュベートした。この時点
で、メタノール０．５ｍｌに溶解した１０ｍｇのＮ−
［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキ
シ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチ
ル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３）を各フラスコ
に添加し、同じ条件下でさらに６時間、発酵させ続け
た。次いで各フラスコを２００ｍｌの酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル可溶分を合わせて濃縮乾固してガム質固
体を得た。この粗製抽出物を調製用逆相ＨＰＬＣによ
り、フェノメネックス、マジェラン（商標）５μ Ｃ１
８カラム（１５０×２１．２ｍｍ）を用い、７回の注入
で精製した。３５％から２０％水／メタノールの濃度勾
配移動相を２０ｍｌ／分の流速で１．５分から２０分ま
で用いると、生成物が５．３分で溶離した。生成物画分
を減圧濃縮して、表題化合物を無色無定形固体（１５．
４ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；１１．５分
【０４２４】
【化１７９】
【０４２５】実施例８６：Ｎ−［３−（２−エトキシエ
トキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（２−ヒドロキシ
−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４２６】
【化１８０】
【０４２７】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したアミコラタ・オートトロフィカＡＴＣＣ３５２０
３をループ１杯の胞子として、それぞれ５０ｍｌのＭＹ
接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコ５個に接
種した。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでインフ
ォース・マルチトロン・シェーカーにより１”の行程に
おいてインキュベートした。次いでこの接種物２ｍｌ
を、５０ｍｌのＭＹ生産用培地を入れた３００ｍｌの三
角フラスコ６０個それぞれに移し、同じ条件下でさらに
２４時間インキュベートした。この時点で、メタノール
０．５ｍｌに溶解した２０ｍｇのＮ−［３−｛２−
［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼ
ンスルホンアミド（実施例３）を各フラスコに添加し、
同じ条件下でさらに６時間、発酵させ続けた。次いで各
フラスコを２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル可溶分を合わせて濃縮乾固してガム質固体２．０ｇを
得た。この粗製抽出物を調製用逆相ＨＰＬＣにより、フ
ェノメネックス、マジェラン（商標）５μ Ｃ１８カラ
ム（１５０×２１．２ｍｍ）を用い、５回の注入で精製
した。３５：６５から２０：８０までの水／メタノール
濃度勾配移動相を２０ｍｌ／分の流速で１．５分から２
０分まで用いると、生成物が９．１分で溶離した。生成
物画分を減圧濃縮して、表題化合物を無色無定形固体
（３．０ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；１０分
【０４２８】
【化１８１】
【０４２９】実施例８７：２−［４−（｛［３−（２−
エトキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝スル
ホニル）フェニル］−２−メチルプロパン酸の製造
【０４３０】
【化１８２】
【０４３１】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したアミコラタ・オートトロフィカＡＴＣＣ３５２０
３をループ１杯の胞子として、それぞれ５０ｍｌのＭＹ
接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコに接種し
た。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでインフォー
ス・マルチトロン・シェーカーにより１”の行程におい
てインキュベートした。次いでこの接種物２ｍｌを、５
０ｍｌのＭＹ生産用培地を入れた３００ｍｌの三角フラ
スコ６個それぞれに移し、同じ条件下でさらに２４時間
インキュベートした。この時点で、メタノール０．５ｍ
ｌに溶解した５ｍｇの４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−
（２−エトキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メ
チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド（実施例５６）を各フラスコに添加
し、同じ条件下でさらに９６時間、発酵させ続けた。次
いで各フラスコを２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル可溶分を合わせて濃縮乾固してガム質固体を得
た。この粗製抽出物を調製用逆相ＨＰＬＣにより、フェ
ノメネックス、マジェラン（商標）５μ Ｃ１８カラム
（１５０×２１．２ｍｍ）を用い、１回の注入で精製し
た。８５：１５から１５：８５までの水／メタノール濃
度勾配移動相を２０ｍｌ／分の流速で０分から２５分ま
で用いると、生成物が１６．５分で溶離した。生成物画
分を減圧濃縮して、表題化合物を無色無定形固体（１．
５ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；９．３分
【０４３２】
【化１８３】
【０４３３】実施例８８：２−［４−（｛［３−（２−
エトキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝スル
ホニル）フェニル］−２−メチルプロパン酸の製造
【０４３４】
【化１８４】
【０４３５】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したアミコラタ・オートトロフィカＡＴＣＣ３５２０
３をループ１杯の胞子として、それぞれ５０ｍｌのＭＹ
接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコに接種し
た。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでインフォー
ス・マルチトロン・シェーカーにより１”の行程におい
てインキュベートした。次いでこの接種物２ｍｌを、５
０ｍｌのＭＹ生産用培地を入れた３００ｍｌの三角フラ
スコ６個それぞれに移し、同じ条件下でさらに２４時間
インキュベートした。この時点で、メタノール０．５ｍ
ｌに溶解した５ｍｇの４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−
（２−エトキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メ
チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド（実施例５６）を各フラスコに添加
し、同じ条件下でさらに９６時間、発酵させ続けた。次
いで各フラスコを２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル可溶分を合わせて濃縮乾固してガム質固体を得
た。この粗製抽出物を調製用逆相ＨＰＬＣにより、フェ
ノメネックス、マジェラン（商標）５μ Ｃ１８カラム
（１５０×２１．２ｍｍ）を用い、１回の注入で精製し
た。８５：１５から１５：８５までの水／メタノール濃
度勾配移動相を２０ｍｌ／分の流速で０分から２５分ま
で用いると、生成物が１６．５分で溶離した。生成物画
分を減圧濃縮して、表題化合物を無色無定形固体（１．
５ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；９．３分
【０４３６】
【化１８５】
【０４３７】実施例８９：２−［４−（｛［３−（２−
ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メチル
フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ス
ルホニル）フェニル］−２−メチルプロパン酸の製造
【０４３８】
【化１８６】
【０４３９】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したアミコラタ・オートトロフィカＡＴＣＣ３５２０
３をループ１杯の胞子として、それぞれ５０ｍｌのＭＹ
接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコに接種し
た。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでインフォー
ス・マルチトロン・シェーカーにより１”の行程におい
てインキュベートした。次いでこの接種物２ｍｌを、５
０ｍｌのＭＹ生産用培地を入れた３００ｍｌの三角フラ
スコ６個それぞれに移し、同じ条件下でさらに２４時間
インキュベートした。この時点で、メタノール０．５ｍ
ｌに溶解した５ｍｇの４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−
（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メ
チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド（実施例５５）を各フラスコに添加
し、同じ条件下でさらに９６時間、発酵させ続けた。次
いで各フラスコを２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル可溶分を合わせて濃縮乾固してガム質固体を得
た。この粗製抽出物を調製用逆相ＨＰＬＣにより、フェ
ノメネックス、マジェラン（商標）５μ Ｃ１８カラム
（１５０×２１．２ｍｍ）を用い、１回の注入で精製し
た。８５：１５から１５：８５までの水／メタノール濃
度勾配移動相を２０ｍｌ／分の流速で０分から２５分ま
で用いると、生成物が１７．０分で溶離した。生成物画
分を減圧濃縮して、表題化合物を無色無定形固体（４．
０ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；７．４分
【０４４０】
【化１８７】
【０４４１】実施例９０：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−
［３−（２−｛［２−（ヒドロキシメチル）−５−ピリ
ミジニル］オキシ｝エトキシ）−１−メチル−４−（４
−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベ
ンゼンスルホンアミド
【０４４２】
【化１８８】
【０４４３】エタノール（０．５ｍｌ）中の４−（ｔ−
ブチル）−Ｎ−［３−｛２−［（５−ホルミル−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド（実施例３８）（２５ｍ
ｇ）に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ）を添
加し、混合物を１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニ
ウム（飽和水溶液５ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテル
（５ｍｌで１回、２ｍｌで１回）で抽出した。有機画分
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮し
て、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得た。
【０４４４】
【化１８９】
【０４４５】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
５２．１；Ｃ28Ｈ34Ｎ5Ｏ5Ｓ理論値５５２．２ 実施例９１：Ｎ−［３−｛２−［（２−ブロモ−５−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−（４−シアノフ
ェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］
−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド
【０４４６】
【化１９０】
【０４４７】テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の４−
（ｔ−ブチル）−Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−
３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（製造
例６０）（２７００ｍｇ）に、室温で水素化ナトリウム
（４７６ｍｇ，油中６０％分散液）を添加し、混合物を
１０分間撹拌した。この混合物にジメチルアセトアミド
（５ｍｌ）、次いで５−クロロ−５−ブロモピリミジン
（１７００ｍｇ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹
拌した。反応物を塩化アンモニウム（飽和水溶液５０ｍ
ｌ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有
機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カ，１００ｇ）により酢酸エチル：ヘキサン（１：１）
で溶離して精製し、表題化合物を白色固体（９００ｍ
ｇ）として得た。
【０４４８】
【化１９１】
【０４４９】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝６
１２．１；Ｃ27Ｈ28ＢｒＮ6Ｏ4Ｓ理論値６１２．２ 実施例９２：Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−
（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５０】
【化１９２】
【０４５１】テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）中の４−（ｔ
−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−
１−メチル−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（製造例６
１）（１０１ｍｇ）に、０℃で水素化ナトリウム（２０
ｍｇ，油中６０％分散液）、次いで５−ブロモ−２−ク
ロロピリミジン（６６ｍｇ）を添加した。反応物を０℃
で１時間、次いで室温で一夜撹拌した。次いで水（３ｍ
ｌ）、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を
反応に添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍｌで３回）で
抽出した。次いで有機層を合わせて１：１ 飽和塩化ア
ンモニウムおよび水（１５ｍｌで４回）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると粗
製物質（１３０ｍｇ）が得られた。この粗製物質を５μ
ＯＤＳフェノメネックス、マジェラン（商標）カラム
上、アセトニトリル（５％から９５％まで）および０．
１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（９５％から５％まで）で濃度勾配
溶離するＨＰＬＣにより精製して、目的生成物を灰白色
固体（１２ｍｇ）として得た。
【０４５２】
【化１９３】
【０４５３】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝６００；Ｃ27Ｈ31ＢｒＮ5Ｏ4Ｓ理論値６００．１ 実施例９３：Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−（４−フルオロ
フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５４】
【化１９４】
【０４５５】実施例９２と同様な方法で表題化合物を製
造した。ただし４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［４−（４−
フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼン
スルホンアミド（９６ｍｇ）（製造例６２）を４−（ｔ
−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−
１−メチル−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（製造例６
１）の代わりに用いた。目的生成物を灰白色固体（４１
ｍｇ）として回収した。
【０４５６】
【化１９５】
【０４５７】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝６０４；Ｃ26Ｈ28ＢｒＮ5Ｏ4Ｓ理論値６０４．１ 実施例９４：Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−
（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５８】
【化１９６】
【０４５９】実施例９２と同様な方法で表題化合物を製
造した。ただし４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−
ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−ビニル
フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンス
ルホンアミド（６４ｍｇ）（製造例６３）を４−（ｔ−
ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１
−メチル−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（製造例６
１）の代わりに用い、使用した水素化ナトリウム（油中
６０％分散液）の量は１２ｍｇであった。目的生成物を
灰白色固体（１２ｍｇ）として回収した。
【０４６０】
【化１９７】
【０４６１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝６１１．９；Ｃ28Ｈ31ＢｒＮ5Ｏ4Ｓ理論値６１２．１ 実施例９５：Ｎ−（４−（４−アセチルフェニル）−３
−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］
エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４６２】
【化１９８】
【０４６３】実施例９２と同様な方法で表題化合物を製
造した。ただしＮ−［４−（４−アセチルフェニル）−
３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼン
スルホンアミド（８０ｍｇ）（製造例６４）を４−（ｔ
−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−
１−メチル−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（製造例６
１）の代わりに用い、使用した水素化ナトリウム（油中
６０％分散液）の量は１５ｍｇであった。目的生成物を
灰白色固体（２ｍｇ）として回収した。
【０４６４】
【化１９９】
【０４６５】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝６２８；Ｃ28Ｈ31ＢｒＮ5Ｏ5Ｓ理論値６２８．１ 実施例９６：Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−（３−クロロフ
ェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］
−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４６６】
【化２００】
【０４６７】ジオキサン（５ｍｌ）中におけるイソブチ
ル２−｛３−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］−４
−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝
−２−｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝
アセテート（製造例６）（６００ｍｇ，０．９６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、３−クロロフェニルボロン酸（１４３ｍ
ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２５ｇ，
３．８ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を添加した。得ら
れた溶液を真空下に置いたのち窒素ガスで再加圧するこ
とにより脱泡した。このプロセスをさらに３回繰り返し
た。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（２０ｍｇ）を添加し、混合物を上記と同様なプ
ロセスで脱泡した。次いで反応混合物を３時間加熱還流
した。次いで反応混合物にエタノール（１０ｍｌ）およ
び水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，１０ｍｌ）を添加
し、反応混合物を室温でさらに一夜撹拌した。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）と酢酸
エチル（５０ｍｌ）の間で分配した。水層を酢酸エチル
（５０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を合わせて硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると粗
生成物が得られた。粗製物質（１００ｍｇ）をテトラヒ
ドロフラン（２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（０．５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷
却した。この溶液に水素化ナトリウム（２０ｍｇ，油中
６０％分散液）、次いで５−ブロモ−２−クロロピリミ
ジン（６６ｍｇ）を添加した。反応物を０℃で１時間、
次いで室温で一夜撹拌した。次いで水（３ｍｌ）、続い
て飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を反応に添加
し、混合物を酢酸エチル（５ｍｌで３回）で抽出した。
次いで有機層を合わせて１：１ 飽和塩化アンモニウム
および水（１５ｍｌで４回）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると粗製物質（１
４１ｍｇ）が得られた。この粗製物質を５μ ＯＤＳフ
ェノメネックス、マジェラン（商標）カラム上、アセト
ニトリル（５％から９５％まで）および０．１Ｍ ＮＨ
4ＯＡｃ（９５％から５％まで）で濃度勾配溶離するＨ
ＰＬＣにより精製して、目的生成物を灰白色固体（３ｍ
ｇ）として得た。
【０４６８】
【化２０１】
【０４６９】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝６２０；Ｃ26Ｈ29ＢｒＣｌＮ5Ｏ4Ｓ理論値６２０．１ 実施例９７：Ｎ−｛３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル｝−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンス
ルホンアミド
【０４７０】
【化２０２】
【０４７１】実施例９２と同様な方法で表題化合物を製
造した。ただし４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛３−（２−
ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４−［４−（トリ
フルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル｝ベンゼンスルホンアミド（９８ｍｇ）（製造例
６５）を４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−１−メチル−４−（３−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホン
アミド（製造例６１）の代わりに用い、使用した水素化
ナトリウム（油中６０％分散液）の量は１７ｍｇであっ
た。目的生成物を灰白色固体（２ｍｇ）として回収し
た。
【０４７２】
【化２０３】
【０４７３】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ］+＝６
７１．４；Ｃ27Ｈ28ＢｒＦ3Ｎ5Ｏ5Ｓ理論値６７１．５ 実施例９８：Ｎ−｛３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピ
リミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−［４−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル｝−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホン
アミド
【０４７４】
【化２０４】
【０４７５】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したストレプトミセス・リモサス亜種リモサスＡＴＣ
Ｃ１０９７０をループ１杯の胞子として、５０ｍｌのＡ
Ｓ７−Ｈ接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコ
に接種した。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでイ
ンフォース・マルチトロン・シェーカーにより１”の行
程においてインキュベートした。次いでこの接種物２ｍ
ｌを、５０ｍｌのＡＰ−５Ｈ生産用培地を入れた３００
ｍｌの三角フラスコ１６個それぞれに移し、同じ条件下
でさらに２４時間インキュベートした。この時点で、メ
タノール０．５ｍｌに溶解した２０ｍｇのＮ−［３−
｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エ
トキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベ
ンゼンスルホンアミド（実施例３）を各フラスコに添加
し、同じ条件下でさらに６時間、発酵させ続けた。次い
で各フラスコを２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル可溶分を合わせて濃縮乾固してガム質固体１．４
ｇを得た。この粗製抽出物を調製用逆相ＨＰＬＣによ
り、フェノメネックス、マジェラン（商標）５μ Ｃ１
８カラム（１５０×２１．２ｍｍ）を用い、２回の注入
で精製した。３５％から２０％水／メタノールの濃度勾
配移動相を２０ｍｌ／分の流速で１．５分から２０分ま
で用いると、生成物が１２．３分で溶離した。生成物画
分を減圧濃縮して、表題化合物を無色無定形固体（４．
０ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；１３．５分
【０４７６】
【化２０５】
【０４７７】実施例９９：４−［３−｛２−［（５−ブ
ロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−５−
（｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝アミ
ノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝安息
香酸
【０４７８】
【化２０６】
【０４７９】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したストレプトミセス・リディカス（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ ｌｙｄｉｃｕｓ）ＳＸ１２９８をループ１
杯の胞子として、５０ｍｌのＡＳ７−Ｈ接種用培地を入
れた３００ｍｌの三角フラスコに接種した。これを２８
℃で２日間、２００ｒｐｍでインフォース・マルチトロ
ン・シェーカーにより１”の行程においてインキュベー
トした。次いでこの接種物２ｍｌを、５０ｍｌのＡＰ−
５Ｈ生産用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコ４個
それぞれに移し、同じ条件下でさらに２４時間インキュ
ベートした。この時点で、メタノール０．５ｍｌに溶解
した５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇのＮ−［３
−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］
エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）
ベンゼンスルホンアミド（実施例３）を４個のフラスコ
それぞれに添加し、同じ条件下でさらに６時間、発酵さ
せ続けた。次いで各フラスコを２００ｍｌの酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル可溶分を合わせて濃縮乾固してガ
ム質固体０．０５ｇを得た。この粗製抽出物を調製用逆
相ＨＰＬＣにより、フェノメネックス、マジェラン（商
標）５μ Ｃ１８カラム（１５０×２１．２ｍｍ）を用
い、１回の注入で精製した。３５％から２０％（０．１
％トリフルオロ酢酸水溶液）／メタノールの濃度勾配移
動相を２０ｍｌ／分の流速で０分から２０分まで用いる
と、生成物が１９．０分で溶離した。生成物画分を減圧
濃縮して、表題化合物を無色無定形固体（８４．４ｍ
ｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；１３．０分
【０４８０】
【化２０７】
【０４８１】実施例１００：Ｎ−｛３−｛２−［（５−
ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−
［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−（２−ヒドロキシ
−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４８２】
【化２０８】
【０４８３】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したストレプトミセス・リモサス亜種リモサスＡＴＣ
Ｃ１０９７０をループ１杯の胞子として、５０ｍｌのＡ
Ｓ７−Ｈ接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコ
に接種した。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでイ
ンフォース・マルチトロン・シェーカーにより１”の行
程においてインキュベートした。次いでこの接種物２ｍ
ｌを、５０ｍｌのＡＰ−５Ｈ生産用培地を入れた３００
ｍｌの三角フラスコ１６個それぞれに移し、同じ条件下
でさらに２４時間インキュベートした。この時点で、メ
タノール０．５ｍｌに溶解した２０ｍｇのＮ−［３−
｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エ
トキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベ
ンゼンスルホンアミド（実施例３）を４個のフラスコそ
れぞれに添加し、同じ条件下でさらに６時間、発酵させ
続けた。次いで各フラスコを２００ｍｌの酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル可溶分を合わせて濃縮乾固してガム
質固体１．４ｇを得た。この粗製抽出物を調製用逆相Ｈ
ＰＬＣにより、フェノメネックス、マジェラン（商標）
５μ Ｃ１８カラム（１５０×２１．２ｍｍ）を用い、
３回の注入で精製した。３５％から２０％（０．１％ト
リフルオロ酢酸水溶液）／メタノールの濃度勾配移動相
を２０ｍｌ／分の流速で１．５分から２０分まで用いる
と、生成物が６．７分で溶離した。生成物画分を減圧濃
縮して、表題化合物を無色無定形固体（３０．７ｍｇ）
として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；６．２分
【０４８４】
【化２０９】
【０４８５】実施例１０１：Ｎ−［３−｛２−［（５−
ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−
メチル−４−（４−カルボキシメチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチルヒドロキ
シ）ベンゼンスルホンアミド
【０４８６】
【化２１０】
【０４８７】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したアミコラタ・オートトロフィカＡＴＣＣ３５２０
３をループ１杯の胞子として、それぞれ５０ｍｌのＭＹ
接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコ５個に接
種した。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでインフ
ォース・マルチトロン・シェーカーにより１”の行程に
おいてインキュベートした。次いでこの接種物２ｍｌ
を、５０ｍｌのＭＹ生産用培地を入れた３００ｍｌの三
角フラスコ６０個それぞれに移し、同じ条件下でさらに
２４時間インキュベートした。この時点で、メタノール
０．５ｍｌに溶解した２０ｍｇのＮ−［３−｛２−
［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼ
ンスルホンアミド（実施例３）を各フラスコに添加し、
同じ条件下でさらに６時間、発酵させ続けた。次いで各
フラスコを２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル可溶分を合わせて濃縮乾固してガム質固体１．３５ｇ
を得た。この粗製抽出物を調製用逆相ＨＰＬＣにより、
フェノメネックス、マジェラン（商標）５μ Ｃ１８カ
ラム（１５０×２１．２ｍｍ）を用い、６回の注入で精
製した。３５％から２０％までの水／メタノール濃度勾
配移動相を２０ｍｌ／分の流速で１．５分から２０分ま
で用いると、生成物が７．３分で溶離した。生成物画分
を減圧濃縮して、表題化合物を無色無定形固体（１２
０．９ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；６．４分
【０４８８】
【化２１１】
【０４８９】実施例１０２：２−［４−（｛［３−｛２
−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）フェニ
ル］−２−メチルプロピルアセテート
【０４９０】
【化２１２】
【０４９１】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したストレプトミセス・リモサス亜種リモサスＡＴＣ
Ｃ１０９７０をループ１杯の胞子として、５０ｍｌのＡ
Ｓ７−Ｈ接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコ
に接種した。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでイ
ンフォース・マルチトロン・シェーカーにより１”の行
程においてインキュベートした。次いでこの接種物２ｍ
ｌを、５０ｍｌのＡＰ−５Ｈ生産用培地を入れた３００
ｍｌの三角フラスコ１６個それぞれに移し、同じ条件下
でさらに２４時間インキュベートした。この時点で、メ
タノール０．５ｍｌに溶解した２０ｍｇのＮ−［３−
｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エ
トキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベ
ンゼンスルホンアミド（実施例３）を各フラスコに添加
し、同じ条件下でさらに６時間、発酵させ続けた。次い
で各フラスコを２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル可溶分を合わせて濃縮乾固してガム質固体１．４
ｇを得た。この粗製抽出物を調製用逆相ＨＰＬＣによ
り、フェノメネックス、マジェラン（商標）５μ Ｃ１
８カラム（１５０×２１．２ｍｍ）を用い、７回の注入
で精製した。３５％から２０％水／メタノールの濃度勾
配移動相を２０ｍｌ／分の流速で１．５分から２０分ま
で用いると、生成物が１６．５分で溶離した。生成物画
分を減圧濃縮して、表題化合物を無色無定形固体（４．
７ｍｇ）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；１６．９分
【０４９２】
【化２１３】
【０４９３】実施例１０３：Ｎ−（４−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５−クロ
ロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−イソプロピル
−２−ピリジンスルホンアミド
【０４９４】
【化２１４】
【０４９５】オーブン乾燥フラスコ内で、テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）およびジメチルアセトアミド（３ｍ
ｌ）の溶液を、油中６０％分散液としての水素化ナトリ
ウム（４６０ｍｇ）で窒素下に処理した。反応物を５分
間撹拌し、Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−イソプロピ
ル−２−ピリジンスルホンアミド（１．０ｇ）（製造例
６６）で処理した。反応物を３時間撹拌し、次いで２−
クロロ−５−（メチルスルホニル）ピリミジン（４６０
ｍｇ）で処理した。さらに３時間撹拌した後、反応混合
物を濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル
（１００ｍｌ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（７
５ｍｌで３回）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗製残留物をシリカ
（４０ｇ）カラム上でジクロロメタン中２０％エーテル
からジクロロメタン中４５％エーテルまで高めて溶離す
ることにより精製して、表題化合物を灰白色泡状物（５
６０ｍｇ）として得た。
【０４９６】
【化２１５】
【０４９７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
７３．５；Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ6Ｏ6Ｓ理論値５７３．１ 実施例１０４：Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリ
ミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル］−５−（２−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−２−ピリジンスルホンアミド
【０４９８】
【化２１６】
【０４９９】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したストレプトミセス・リモサス亜種リモサスＡＴＣ
Ｃ１０９７０をループ１杯の胞子として、５０ｍｌのＡ
Ｓ７−Ｈ接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコ
に接種した。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでイ
ンフォース・マルチトロン・シェーカーにより１”の行
程においてインキュベートした。次いでこの接種物２ｍ
ｌを、５０ｍｌのＡＰ−５Ｈ生産用培地を入れた３００
ｍｌの三角フラスコ２０個それぞれに移し、同じ条件下
でさらに２４時間インキュベートした。この時点で、メ
タノール０．５ｍｌに溶解した５ｍｇのＮ−（４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２
−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５
−イソプロピル−２−ピリジンスルホンアミド（実施例
１０３）を各フラスコに添加し、同じ条件下でさらに９
６時間、発酵させ続けた。次いで各フラスコを２００ｍ
ｌの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル可溶分を合わせて
濃縮乾固してガム質固体を得た。この粗製抽出物を調製
用逆相ＨＰＬＣにより、フェノメネックス、マジェラン
（商標）５μ Ｃ１８カラム（１５０×２１．２ｍｍ）
を用い、１回の注入で精製した。８５：１５から１５：
８５までの水／メタノールの濃度勾配移動相を２０ｍｌ
／分の流速で０分から２５分まで用いると、生成物が１
６．０分で溶離した。生成物含有画分を、フェノメネッ
クス、リクロスフェア（Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ）
（商標）５μＤＩＯＬカラム（２５０×２１．２ｍｍ）
を用い、１回の注入で精製した。４０：６０ イソプロ
パノール／ジクロロメタンの均一移動相を用いると、生
成物が７．２分で溶離した。生成物画分を減圧濃縮し
て、表題化合物を無色無定形固体（８．４ｍｇ）として
得た。 ＨＰＬＣ保持時間−方法Ａ；５．５分
【０５００】
【化２１７】
【０５０１】実施例１０５：２−［（４−（１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−５−｛［（５−イソプ
ロピル−２−ピリジニル）スルホニル］アミノ｝−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］エチル
アセテート
【０５０２】
【化２１８】
【０５０３】２−（４−イソプロピル）ピリジンスルホ
ニルクロリド（４．１９ｇ）を、ピリジン（１５ｍｌ）
中における４−ジメチルアミノピリジン（２．３９ｇ）
の溶液に０℃で添加した。ピリジン（２０ｍｌ）中にお
ける２−｛［５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル］オキシ｝エチルアセテート（製造例３３）を
混合物に添加した。反応物を室温にまで高め、１６時間
撹拌した。混合物をクエン酸（１０％水溶液，５００ｍ
ｌ）で処理し、酢酸エチル（２５０ｍｌで２回）で抽出
した。有機相を合わせてブライン（２５０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮
した。残留物をシリカ（３００ｇ）上、酢酸エチル：ヘ
キサンの濃度勾配（２：１から１：０）で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄
色固体（２．２８ｇ）として得た。
【０５０４】
【化２１９】
【０５０５】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
０３．０；Ｃ23Ｈ27Ｎ4Ｏ7Ｓ理論値５０３．１ 実施例１０６：Ｎ−［３−｛２−［（５−クロロ−２−
ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル］−５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−ピリジンスルホンアミド
【０５０６】
【化２２０】
【０５０７】１／４濃度ＡＣＴＴ１７２寒天斜面上に維
持したストレプトミセス・リモサス亜種リモサスＡＴＣ
Ｃ１０９７０をループ１杯の胞子として、５０ｍｌのＡ
Ｓ７−Ｈ接種用培地を入れた３００ｍｌの三角フラスコ
に接種した。これを２８℃で２日間、２００ｒｐｍでイ
ンフォース・マルチトロン・シェーカーにより１”の行
程においてインキュベートした。次いでこの接種物２ｍ
ｌを、５０ｍｌのＡＰ−５Ｈ生産用培地を入れた３００
ｍｌの三角フラスコ２０個それぞれに移し、同じ条件下
でさらに２４時間インキュベートした。この時点で、メ
タノール０．５ｍｌに溶解した５ｍｇのＮ−（４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２
−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５
−イソプロピル−２−ピリジンスルホンアミド（実施例
１０３）を各フラスコに添加し、同じ条件下でさらに９
６時間、発酵させ続けた。次いで各フラスコを２００ｍ
ｌの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル可溶分を合わせて
濃縮乾固してガム質固体を得た。この粗製抽出物を調製
用逆相ＨＰＬＣにより、フェノメネックス、マジェラン
（商標）５μ Ｃ１８カラム（１５０×２１．２ｍｍ）
を用い、１回の注入で精製した。８５％から１５％まで
の水／メタノールの濃度勾配移動相を２０ｍｌ／分の流
速で０分から２５分まで用いると、生成物が１６．０分
で溶離した。生成物含有画分を、フェノメネックス、リ
クロスフェア（商標）５μ ＤＩＯＬカラム（２５０×
２１．２ｍｍ）を用い、１回の注入で精製した。４０％
イソプロパノール／ジクロロメタンの均一移動相を用い
ると、生成物が９．８分で溶離した。生成物画分を減圧
濃縮して、表題化合物を無色無定形固体（５．２ｍｇ）
として得た。
【０５０８】
【化２２１】
【０５０９】実施例１０７：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−
［３−メトキシ−４−（２−メトキシフェノキシ）−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスル
ホンアミド
【０５１０】
【化２２２】
【０５１１】乾燥ピリジン（２ｍｌ）中における３−メ
トキシ−４−（２−メトキシフェノキシ）−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（製造例６８）（４５
ｍｇ）、４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
（４２ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２２
ｍｇ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。追加分の４
−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（４２ｍｇ）
を反応混合物に添加し、室温での撹拌をさらに２４時間
続けた。反応混合物をエタノール（２ｍｌ）および１．
０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）で希釈し、次い
で室温で４時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液
（２０ｍｌ）で希釈し、次いで酢酸エチル（１５ｍｌで
３回）で抽出した。有機抽出液を合わせて１．０Ｍ塩酸
水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、次いで減圧濃縮した。残留物をシリカ（５ｇ）
上、４０％酢酸エチル／ペンタンを溶離剤として用いる
クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白
色固体（２７ｍｇ）として得た。Ｒf０．８５（酢酸エ
チル）、融点１８７．６℃。
【０５１２】
【化２２３】
【０５１３】実施例１０８：Ｎ−［１−ベンジル−３−
（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（４−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチ
ル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１４】
【化２２４】
【０５１５】エタノール（２０ｍｌ）中における２−
｛［１−ベンジル−５−（ビス｛［４−（ｔ−ブチル）
フェニル］スルホニル｝アミノ）−４−（４−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチ
ルアセテート（製造例４０）（１．０１ｇ）の撹拌溶液
に、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ，２ｍｌ）を徐々に添
加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空
中で除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に装入
し、水（１５ｍｌ）、次いでブライン（１５ｍｌ）で洗
浄した。次いでこれを乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を
真空中で除去すると、粗製物質が黄色の油（約１ｇ）と
して得られた。バイオタージ（商標）フラッシュ４０シ
ステム（シリカ、９０ｇ）を用い、ヘキサン（７５％か
ら６５％まで）および酢酸エチル（２５％から３５％ま
で）の濃度勾配溶離により精製して、表題化合物を黄色
固体（２５０ｍｇ）として得た。
【０５１６】
【化２２５】
【０５１７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
２０．６；Ｃ29Ｈ34Ｎ3Ｏ4Ｓ理論値５１９．７ 実施例１０９：Ｎ−［１−ベンジル−３−｛２−［（５
−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−４
−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１８】
【化２２６】
【０５１９】テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中における
Ｎ−［１−ベンジル−３−（２−ヒドロキシエトキシ）
−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
（実施例１０８）（５０ｍｇ）の撹拌溶液に、水素化ナ
トリウム（８ｍｇ，油中６０％分散液）を添加し、反応
混合物を１５分間撹拌した。その後、テトラヒドロフラ
ン（１ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．２ｍ
ｌ）中における５−クロロ−２−（メチルスルホニル）
ピリミジン（２１ｍｇ）の溶液を反応混合物に添加し、
これを室温で３日間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍ
ｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌで２回）中へ抽出
した。有機層を合わせてブライン（３０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で除去する
と粗製物質が得られた。これを、バイオタージ（商標）
フラッシュ１２システム（シリカ、１２ｇ）を用い、ヘ
キサン（１００％から５０％まで）および酢酸エチル
（０％から５０％まで）の濃度勾配溶離により精製し
て、表題化合物を白色固体（２７ｍｇ）として得た。
【０５２０】
【化２２７】
【０５２１】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝６
３２．４；Ｃ33Ｈ35ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ理論値６３２．２ 製造例１：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛［４−（ｔ−ブ
チル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［１−メチル−４
−（４−メチルフェニル）−３−（２−フェノキシエト
キシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド
【０５２２】
【化２２８】
【０５２３】ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−メチル
−４−（４−メチルフェニル）−３−（２−フェノキシ
エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（製造例
２）（１０５ｍｇ）に、室温で４−ｔ−ブチルベンゼン
スルホニルクロリド（２６５ｍｇ）、硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム（２８ｍｇ）および水酸化カリウム
（２６５ｍｇ）を添加した。この混合物を３時間、超音
波処理した。反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エ
チル（１０ｍｌ）で抽出した。有機画分を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をシ
リカ（１０ｇ）上、ジクロロメタンで溶離するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固
体（１０１ｍｇ）として得た。
【０５２４】
【化２２９】
【０５２５】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝７
１６．３；Ｃ45Ｈ46Ｎ3Ｏ6Ｓ2理論値７１６．３ 製造例２：１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
３−（２−フェノキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−
５−アミン
【０５２６】
【化２３０】
【０５２７】ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の５−
アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−オール（製造例３ａ）（５０ｍ
ｇ）に、室温で水素化ナトリウム（油中６０％分散液，
１０ｍｇ）およびβ−ブロモフェネトール（４９．５ｍ
ｇ）を添加した。この混合物を２時間撹拌した。反応物
を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で
抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過および減圧濃縮した。残留物をシリカ（１０ｇ）上、
エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精
製して、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得
た。
【０５２８】
【化２３１】
【０５２９】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝３
２４．２；Ｃ19Ｈ22Ｎ3Ｏ2理論値３２４．２ 製造例３： （３ａ）５−アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール （３ｂ）３−アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
【０５３０】
【化２３２】
【０５３１】エタノール（１５０ｍｌ）中の（４−メチ
ルフェニル）シアノ酢酸エチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
１９８５，５，５０６）（２２．５ｇ）に、室温でメチ
ルヒドラジン（８．８ｍｌ）を３０分間かけて滴加し、
混合物を２０時間加熱還流した。反応物を蒸発乾固し
た。残留物をエタノール中で再結晶して、表題化合物
（３ａ）を白色固体（８．３ｇ）として得た。濾液を採
取して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリ
カ，５００ｇ）によりジクロロメタン：メタノール（１
０：１）で溶離して精製し、表題化合物（３ｂ）を白色
固体（８５５ｍｇ）として得た。
【０５３２】
【化２３３】
【０５３３】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝２
０４．２；Ｃ11Ｈ13Ｎ3Ｏ＋Ｈ理論値２０４．１
【０５３４】
【化２３４】
【０５３５】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝２
０４．２；Ｃ11Ｈ14Ｎ3Ｏ理論値２０４．１ 製造例４：２−｛［５−（ビス｛［４−（ｔ−ブチル）
フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］オキシ｝エチルアセテート
【０５３６】
【化２３５】
【０５３７】ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−｛［５
−アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセテー
ト（製造例５）（１００ｍｇ）に、室温で４−ｔ−ブチ
ルベンゼンスルホニルクロリド（８８ｍｇ）、硫酸水素
テトラブチルアンモニウム（１４ｍｇ）および水酸化カ
リウム（４２ｍｇ）を添加し、混合物を３時間、超音波
処理した。反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）で抽出した。有機画分を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカ，１０ｇ）によりジクロ
ロメタンで溶離して精製し、表題化合物を白色固体（８
０ｍｇ）として得た。
【０５３８】
【化２３６】
【０５３９】製造例５：２−｛［５−アミノ−１−メチ
ル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル］オキシ｝エチルアセテート
【０５４０】
【化２３７】
【０５４１】ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の５−
アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−オール（製造例３ａ）（２５０ｍ
ｇ）に、室温で炭酸カリウム（５１０ｍｇ）および酢酸
２−ブロモエチル（２０５ｍｇ）を添加し、混合物を１
６時間撹拌した。反応物を水（６０ｍｌ）で希釈し、酢
酸エチル（３０ｍｌで３回）で抽出した。有機画分を合
わせて水（３０ｍｌで２回）およびブライン（３０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過およ
び減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカ，３０ｇ）により酢酸エチル：ヘキサン（１：
１）で溶離して精製し、表題化合物を白色固体（１５１
ｍｇ）として得た。
【０５４２】
【化２３８】
【０５４３】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝２
９０．４；Ｃ15Ｈ20Ｎ3Ｏ3理論値２９０．２ 製造例６：イソブチル２−｛３−［２−（アセチルオキ
シ）エトキシ］−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル｝−２−｛［４−（ｔ−ブチル）フェ
ニル］スルホニル｝アセテート
【０５４４】
【化２３９】
【０５４５】ジクロロメタン（５０ｍｌ）中における２
−｛［５−（｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホ
ニル｝アミノ）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセテート（製造例
７）（２ｇ）の溶液に、ピリジン（０．５１ｍｌ）、次
いでクロロギ酸イソブチル（０．７５ｍｌ）を添加し
た。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。溶液を減圧
濃縮すると粗生成物が緑色の粘稠な油（２．６ｇ）とし
て得られ、これをシリカ上、ヘキサン：酢酸エチル
（１：５から３：５まで）で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、目的生成物を淡緑色固体
（３０ｇ）として得た。
【０５４６】
【化２４０】
【０５４７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝６
２２．５；Ｃ23Ｈ33ＩＮ3Ｏ7Ｓ理論値６２２．１ 製造例７：２−｛［５−（｛［４−（ｔ−ブチル）フェ
ニル］スルホニル｝アミノ）−４−ヨード−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセテ
ート
【０５４８】
【化２４１】
【０５４９】テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中にお
ける２−｛［５−（｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］
スルホニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル］オキシ｝エチルアセテート（製造例８）
（１．１５ｇ）の溶液に、室温でＮ−ヨードスクシンイ
ミド（１８ｇ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温
で２時間撹拌した。次いで反応物を酢酸エチル（１５０
ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で
希釈した。１Ｍメタ亜硫酸水素ナトリウム溶液（１００
ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。有機層をメタ亜硫
酸水素ナトリウム希溶液（１００ｍｌ）、次いでブライ
ン（５０ｍｌ）で順に洗浄した。この溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧濃縮して、目的生成物を灰桃色
固体（３３．６ｇ）として得た。
【０５５０】
【化２４２】
【０５５１】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
２２．０；Ｃ18Ｈ25ＩＮ3Ｏ5Ｓ2理論値５２２．１ 製造例８：２−｛［５−（｛［４−（ｔ−ブチル）フェ
ニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセテート
【０５５２】
【化２４３】
【０５５３】ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−［２
−（アセチルオキシ）エトキシ］−５−（｛［４−（ｔ
−ブチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチル（製
造例９）（１．４８ｇ）に、室温でトリフルオロ酢酸
（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時
間撹拌し、次いで３時間還流した。次いで反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で希釈し、次
いで水層を酢酸エチル（２０ｍｌで２回）で抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧
濃縮した。粗製物質を、シリカを充填した吸引カラム
上、酢酸エチル：ヘキサン（３：５）で溶離するクロマ
トグラフィーにより精製して、目的生成物を灰白色固体
（２００ｍｇ）として得た。
【０５５４】
【化２４４】
【０５５５】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝３
９６．１；Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ5Ｓ理論値３９６．２ 製造例９：３−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］−
５−（｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝
アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチル
【０５５６】
【化２４５】
【０５５７】テトラヒドロフラン（１Ｌ）中における３
−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］−５−アミノ−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔ−ブ
チル（製造例１０）（７０ｇ）の溶液に、０℃で水素化
ナトリウム（２０．２ｇ，油中６０％分散液）を添加し
た。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで４−（ｔ
−ブチル）ベンゼンスルホニルクロリド（５８．８８
ｇ）を滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次い
で０℃の水（２００ｍｌ）、続いて飽和塩化アンモニウ
ム溶液（（２００ｍｌ）で希釈した。その間に混合物は
室温にまで高まった。白色沈殿を濾過して廃棄した。水
層と有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）
で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過および減圧濃縮した。粗製物質を、シリカを
充填した吸引カラム上、酢酸エチル：ヘキサン（１：
４）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、目
的生成物を白色固体（１６ｇ）として得た。
【０５５８】
【化２４６】
【０５５９】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝４９６．１；Ｃ23Ｈ34Ｎ3Ｏ 7Ｓ理論値４９
６．２ 製造例１０：３−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］
−５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボン酸ｔ−ブチル
【０５６０】
【化２４７】
【０５６１】テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の５
−アミノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチル（製
造例１１）（６０ｇ）に、窒素下に室温でトリエチルア
ミン（４１．７ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン
（４００ｍｇ）、次いで無水酢酸（２８．６ｍｌ）を滴
加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次いで減圧濃縮し
た。残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、ブラ
イン（１００ｍｌで２回）で洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮して、目的
生成物を白色固体（７１ｇ）として得た。
【０５６２】
【化２４８】
【０５６３】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝３
００．１；Ｃ13Ｈ22Ｎ3Ｏ5理論値３００．２ 製造例１１：５−アミノ−３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ｔ−ブチル
【０５６４】
【化２４９】
【０５６５】２−シアノ−２−（１，３−ジオキソラン
−２−イリデン）酢酸ｔ−ブチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，１９８８，９８１）（４８．５ｇ）およびメチルヒ
ドラジン（１５ｍｌ）をメタノール（４００ｍｌ）に溶
解し、反応物を３時間還流した。反応物を減圧濃縮し
て、目的生成物をベージュ色のガム（６５ｇ）として得
た。
【０５６６】
【化２５０】
【０５６７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝２
５７．９；Ｃ11Ｈ20Ｎ3Ｏ4理論値２５８．１ 製造例１２：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛３−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−１−メチル−４−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル｝−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ベンゼ
ンスルホンアミド
【０５６８】
【化２５１】
【０５６９】メタノール（２０ｍｌ）中の２−（｛５−
｛｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝
［（２−メトキシエトキシ）メチル］アミノ｝−１−メ
チル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝オキシ）エチルアセテー
ト（製造例１３）（２００ｍｇ）に、水（５ｍｌ）中に
おける炭酸カリウム（９０ｍｇ）の溶液を室温で添加し
た。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合
物をストリッピングし、残留物を酢酸エチル（１５ｍ
ｌ）と水（１５ｍｌ）の間で分配した。水層を酢酸エチ
ル（１５ｍｌで２回）で抽出した。有機層を合わせてブ
ライン（１５ｍｌ）で逆洗浄した。この溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮して、目的生
成物を灰白色固体（１７０ｍｇ）として得た。
【０５７０】
【化２５２】
【０５７１】製造例１３：２−（｛５−｛｛［４−（ｔ
−ブチル）フェニル］スルホニル｝［（２−メトキシエ
トキシ）メチル］アミノ｝−１−メチル−４−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル｝オキシ）エチルアセテート
【０５７２】
【化２５３】
【０５７３】トルエン（５ｍｌ）中における２−［（５
−｛｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝
［（２−メトキシエトキシ）メチル］アミノ｝−４−ヨ
ード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキ
シ］エチルアセテート（製造例１４）（３００ｍｇ）の
溶液に、エタノール（１ｍｌ）、水（２ｍｌ）中の炭酸
セシウム（８０５ｍｇ）、および４−（トリフルオロメ
チル）フェニルボロン酸（１８７ｍｇ）を室温で順に添
加した。反応混合物を脱泡した（真空、次いで窒素雰囲
気）。この操作を５回繰り返した。次いでテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍ
ｇ）を添加し、反応混合物を２回脱泡した。反応混合物
を１．５時間還流し、次いで室温に冷却させ、減圧濃縮
した。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和炭酸ナト
リウム溶液（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離
し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、次いでブラ
イン（１０ｍｌ）で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、溶液をセライトで濾過し、減圧濃縮し
た。粗製物質を、シリカを充填した吸引カラム上、酢酸
エチル：ヘキサン（１：２から３：１までの勾配）で溶
離するクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物
を灰白色固体（２００ｍｇ）として得た。
【０５７４】
【化２５４】
【０５７５】製造例１４：２−［（５−｛｛［４−（ｔ
−ブチル）フェニル］スルホニル｝［（２−メトキシエ
トキシ）メチル］アミノ｝−４−ヨード−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］エチルアセテー
ト
【０５７６】
【化２５５】
【０５７７】テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中にお
ける２−｛［５−（｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］
スルホニル｝アミノ）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセテート
（製造例７）（８ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（８
６０ｍｇ，油中６０％分散液）を室温で添加した。反応
物を室温で０．５時間撹拌し、２−メトキシエトキシメ
チルクロリド（２．７ｍｌ）を滴加した。反応物をさら
に０．５時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶
液（５０ｍｌ）で希釈し、減圧濃縮した。酢酸エチル
（１００ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。有機層を
ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過および減圧濃縮した。粗製物質を、シリカ
を充填した吸引カラム上、酢酸エチル：ヘキサン（１：
１）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、目
的生成物を淡黄色の油（９．５ｇ）として得た。
【０５７８】
【化２５６】
【０５７９】製造例１５：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−
［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４−
フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２
−メトキシエトキシ）メチル］ベンゼンスルホンアミド
【０５８０】
【化２５７】
【０５８１】メタノール（１００ｍｌ）中における２−
［（５−｛｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニ
ル｝［（２−メトキシエトキシ）メチル］アミノ｝−１
−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）オキシ］エチルアセテート（製造例１６）（１．１
１２ｇ）の溶液に、水（２５ｍｌ）中における炭酸カリ
ウム（８９０ｍｇ）の溶液を室温で添加した。反応物を
室温で１．５時間、次いで一夜撹拌した。反応物をスト
リッピングし、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）と
水（２０ｍｌ）の間で分配した。水層をジクロロメタン
（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてブライン
（１０ｍｌ）で逆洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過および減圧濃縮して、目的生成物を灰白
色固体（５２８ｍｇ）として得た。
【０５８２】
【化２５８】
【０５８３】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝５１８；Ｃ26Ｈ36Ｎ3Ｏ6Ｓ理論値５１８．
２ 製造例１６：２−［（５−｛｛［４−（ｔ−ブチル）フ
ェニル］スルホニル｝［（２−メトキシエトキシ）メチ
ル］アミノ｝−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）オキシ］エチルアセテート
【０５８４】
【化２５９】
【０５８５】２−［（５−｛｛［４−（ｔ−ブチル）フ
ェニル］スルホニル｝［（２−メトキシエトキシ）メチ
ル］アミノ｝−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）オキシ］エチルアセテート（製造例１
４）（１．９５ｇ）、ベンゼンボロン酸（０．７８ｇ）
および炭酸セシウム（５．２６ｇ）を、１，４−ジオキ
サン（５０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に懸濁した。混合
物を脱泡し（真空および窒素雰囲気、５回）、次いでテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（５０ｍｇ）を添加し、混合物を再び脱泡した。混合物
を２時間加熱還流し、一夜かけて室温に冷却させた。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止し、酢酸エチル
（２０ｍｌで３回）で抽出した。有機層を合わせて飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。シリカ上、酢酸
エチル：ヘキサン（１：２から２：１まで）で濃度勾配
溶離するクロマトグラフィーにより精製して、目的生成
物を灰白色固体（１．１１２ｇ）として得た。
【０５８６】
【化２６０】
【０５８７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
６０．５；Ｃ28Ｈ38Ｎ3Ｏ7Ｓ理論値５６０．２ 製造例１７：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブ
チル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ベン
ゼンスルホンアミド
【０５８８】
【化２６１】
【０５８９】製造例１５の方法に従って表題化合物を製
造した。ただし２−［（４−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−５−｛｛［４−（ｔ−ブチル）フェ
ニル］スルホニル｝［（２−メトキシエトキシ）メチ
ル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）オキシ］エチルアセテート（製造例１８）（９２８
ｍｇ）を２−［（５−｛｛［４−（ｔ−ブチル）フェニ
ル］スルホニル｝［（２−メトキシエトキシ）メチル］
アミノ｝−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）オキシ］エチルアセテート（製造例１
６）（１．１１２ｇ）の代わりに用いた。目的生成物を
灰白色固体（３８０ｍｇ）として得た。
【０５９０】
【化２６２】
【０５９１】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝５６２；Ｃ27Ｈ36Ｎ3Ｏ8Ｓ理論値５６２．
２ 製造例１８：２−［（４−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−５−｛｛［４−（ｔ−ブチル）フェニ
ル］スルホニル｝［（２−メトキシエトキシ）メチル］
アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
オキシ］エチルアセテート
【０５９２】
【化２６３】
【０５９３】製造例１６の方法に従って表題化合物を製
造した。ただし１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
ボロン酸（１．０６ｇ）をベンゼンボロン酸（０．７８
ｇ）の代わりに用いた。目的生成物を灰白色固体（９２
８ｍｇ）として得た。
【０５９４】
【化２６４】
【０５９５】製造例１９：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−
［４−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ベンゼ
ンスルホンアミド
【０５９６】
【化２６５】
【０５９７】製造例１５の方法に従って表題化合物を製
造した。ただし２−｛［５−｛｛［４−（ｔ−ブチル）
フェニル］スルホニル｝［（２−メトキシエトキシ）メ
チル］アミノ｝−４−（４−クロロフェニル）−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチルア
セテート（製造例２０）（１．３７ｇ）（製造例２０）
を２−［（５−｛｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］ス
ルホニル｝［（２−メトキシエトキシ）メチル］アミ
ノ｝−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）オキシ］エチルアセテート（製造例１６）
（１．１１２ｇ）の代わりに用いた。目的生成物を灰白
色固体（６１０ｍｇ）として得た。
【０５９８】
【化２６６】
【０５９９】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝５５２；Ｃ26Ｈ35ＣｌＮ3Ｏ 6Ｓ理論値５５
２．２；［ＭＮａ+］＝５７４；Ｃ26Ｈ34ＣｌＮ3ＮａＯ
6Ｓ理論値５７４．２ 製造例２０：２−｛［５−｛｛［４−（ｔ−ブチル）フ
ェニル］スルホニル｝［（２−メトキシエトキシ）メチ
ル］アミノ｝−４−（４−クロロフェニル）−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセ
テート
【０６００】
【化２６７】
【０６０１】製造例１６の方法に従って表題化合物を製
造した。ただし４−クロロフェニルボロン酸（１．０
ｇ）をベンゼンボロン酸（０．７８ｇ）の代わりに用い
た。目的生成物を灰白色固体（１．３７ｇ）として得
た。
【０６０２】
【化２６８】
【０６０３】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
９４．４；Ｃ28Ｈ37ＣｌＮ3Ｏ7Ｓ理論値５９４．２ 製造例２１：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−
［（２−メトキシエトキシ）メチル］ベンゼンスルホン
アミド
【０６０４】
【化２６９】
【０６０５】製造例１５の方法に従って表題化合物を製
造した。ただし２−｛［５−｛｛［４−（ｔ−ブチル）
フェニル］スルホニル｝［（２−メトキシエトキシ）メ
チル］アミノ｝−４−（４−メトキシフェニル）−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチル
アセテート（製造例２２）（１．１５ｇ）を２−［（５
−｛｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝
［（２−メトキシエトキシ）メチル］アミノ｝−１−メ
チル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オ
キシ］エチルアセテート（製造例１６）（１．１１２
ｇ）の代わりに用いた。目的生成物を灰白色固体（５０
７ｍｇ）として得た。
【０６０６】
【化２７０】
【０６０７】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝５４８；Ｃ27Ｈ37ＣｌＮ3Ｏ 7Ｓ＋Ｈ理論値
５４８．２；［Ｍ＋Ｎａ+］＝５７０；Ｃ27Ｈ37ＣｌＮ3
ＮａＯ7Ｓ理論値５７０．２ 製造例２２：２−｛［５−｛｛［４−（ｔ−ブチル）フ
ェニル］スルホニル｝［（２−メトキシエトキシ）メチ
ル］アミノ｝−４−（４−メトキシフェニル）−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチルア
セテート
【０６０８】
【化２７１】
【０６０９】製造例１６の方法に従って表題化合物を製
造した。ただし４−メトキシフェニルボロン酸（０．９
７ｇ）をベンゼンボロン酸（０．７８ｇ）の代わりに用
いた。目的生成物を灰白色固体（１．１５ｇ）として得
た。
【０６１０】
【化２７２】
【０６１１】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
９０．５；Ｃ29Ｈ40Ｎ3Ｏ8Ｓ理論値５９０．３ 製造例２３：２−｛［３−（ビス｛［４−（ｔ−ブチ
ル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチル−４
−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］オキシ｝エチルアセテート
【０６１２】
【化２７３】
【０６１３】ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−
｛［３−アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝エチルア
セテート（製造例２４）（１５５ｍｇ）に、室温で４−
ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（３７４ｍ
ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４５ｍｇ）
および水酸化カリウム（３７４ｍｇ）を添加し、混合物
を５．２５時間、超音波処理した。反応物をジクロロメ
タン（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌで３回）
およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機画分を
合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カ，１０ｇ）によりジクロロメタン：ヘキサン（４：
１）で溶離して精製し、表題化合物を白色固体（３８ｍ
ｇ）として得た。
【０６１４】
【化２７４】
【０６１５】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝６
８２．４；Ｃ35Ｈ44Ｎ3Ｏ7Ｓ2理論値６８２．３ 製造例２４：２−｛［３−アミノ−１−メチル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］オキシ｝エチルアセテート
【０６１６】
【化２７５】
【０６１７】ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３
−アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−５−オール（製造例３ｂ）（８５５
ｍｇ）に、室温で炭酸セシウム（４．１１ｇ）および酢
酸２−ブロモエチル（７０３ｍｇ）を添加し、混合物を
４５分間撹拌した。反応物を２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で希
釈し、エーテル（１００ｍｌで２回）で抽出した。有機
画分を合わせて水（１００ｍｌで２回）およびブライン
（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過および減圧濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカ，３０ｇ）により酢酸エチル：ヘキ
サン（５：１）で溶離して精製し、表題化合物を白色固
体（１５５ｍｇ）として得た。
【０６１８】
【化２７６】
【０６１９】製造例２５：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−
｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−
［３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−
１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０６２０】
【化２７７】
【０６２１】ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−［２
−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−１−メチル
−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−イルアミン（製造例２６）（１０５ｍｇ）に、室温で
４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（２ｇ）、
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（７５ｍｇ）および
水酸化カリウム（６９０ｍｇ）を添加し、混合物を３時
間、超音波処理した。反応物を２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エ
チルの間で分配した。有機層を分離し、水、次いでブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過およ
び減圧濃縮した。残留物をシリカゲルにより、ペンタ
ン：酢酸エチルの溶媒濃度勾配（３９：１から４：１ま
で）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、表題化合物をガラス体（１８０ｍｇ）として得た。
【０６２２】
【化２７８】
【０６２３】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝７３４．１；Ｃ39Ｈ45ＦＮ3Ｏ6Ｓ2理論値７
３４．３ 製造例２６：３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エ
トキシ］−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン
【０６２４】
【化２７９】
【０６２５】ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の５
−アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−オール（製造例３ａ）（５ｇ）
に、室温で炭酸カリウム（２４．８ｇ）および４−フル
オロフェノキシエチルブロミド（５．６ｇ）を添加し、
混合物を１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍｌ）
とジエチルエーテル（１００ｍｌ）の間で分配した。水
層を分離し、さらにジエチルエーテル（１００ｍｌで４
回）で抽出した。有機画分を合わせて、水、次いでブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
キシレンと共沸させながら減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲル上で、ペンタン：酢酸エチルの溶媒濃度勾配
（７：３から０：１まで、体積比）で溶離するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固
体（４．９５ｇ）として得た。
【０６２６】
【化２８０】
【０６２７】ｍ／ｚ（陽イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ+］＝３４２．１；Ｃ19Ｈ38ＦＮ3Ｏ2理論値３４
２．２ 製造例２７：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［１−（２−
｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）
−３−（２−［｛５−クロロ−２−ピリミジニル｝オキ
シ］エトキシ）−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０６２８】
【化２８１】
【０６２９】水素化ナトリウム（１６ｍｇ，鉱油中６０
％懸濁液）を、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中における４−
（ｔ−ブチル）−Ｎ−［１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジ
メチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（１０
５ｍｇ）（製造例２８）の撹拌溶液に室温で窒素雰囲気
下に添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し
た。反応混合物にＤＭＦ（２ｍｌ）、次いで５−クロロ
−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（３９ｍｇ）を
添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応混
合物を１．０Ｍクエン酸水溶液（５０ｍｌ）およびエー
テル（５０ｍｌ）に注入し、水層を分離した。有機相を
水（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過および減圧濃縮した。橙褐色の残留物をバ
イオタージ、フラッシュ１２ｉカートリッジ上、１０ｐ
ｓｉで２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用い
るクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡
黄色の油（９０ｍｇ）として得た。
【０６３０】
【化２８２】
【０６３１】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝７
００．９；Ｃ34Ｈ37ＣｌＮ5Ｏ5ＳＳｉ理論値７００．３ 製造例２８：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［１−（２−
｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）
−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（４−メチル
フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンス
ルホンアミド
【０６３２】
【化２８３】
【０６３３】エタノール（２０ｍｌ）中における２−
｛［５−（ビス｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スル
ホニル｝アミノ｝−１−｛２−｛［ｔ−ブチル（ジメチ
ル）シリル］オキシ｝エチル｝−４−｛４−メチルフェ
ニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチル
アセテート（３００ｍｇ）（製造例２９）および１．０
Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）の混合物を、室温で
一夜撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、次いで残留
物を１．０Ｍクエン酸（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチ
ル（５０ｍｌで２回）で抽出した。有機抽出液を合わせ
て硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮し
た。残留物をバイオタージ、フラッシュ（商標）１２ｉ
カラム上、１０ｐｓｉで２５％酢酸エチル／ヘキサンを
溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製し
て、表題化合物を無色の油（１０５ｍｇ）として得た。
【０６３４】
【化２８４】
【０６３５】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝５
８８．７；Ｃ30Ｈ46Ｎ3Ｏ5ＳＳｉ理論値５８８．３ 製造例２９：２−｛［５−（ビス｛［４−（ｔ−ブチ
ル）フェニル］スルホニル｝アミノ｝−１−｛２−
｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル｝
−４−｛４−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル］オキシ｝エチルアセテート
【０６３６】
【化２８５】
【０６３７】ピリジン（４ｍｌ）中における２−｛［５
−アミノ−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリ
ル］オキシ｝エチル）−４−（４−メチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセテー
ト（０．３５ｇ）（製造例３０）、４−（ｔ−ブチル）
フェニルスルホニルクロリド（０．２５ｇ）および４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（９８ｍｇ）の溶
液を、室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ（３０：７０ 酢酸
エチル／ヘキサン）は新たな極性生成物が形成されたこ
とを示したが、この反応は５０％進行したにすぎないと
思われた。追加分のスルホニルクロリド（０．２５ｇ）
を反応混合物に添加し、室温での撹拌をさらに４日間続
けた。そこでＴＬＣ分析は出発物質が完全に消失したこ
とを示し、単一の新たな生成物が認められた。反応混合
物を飽和硫酸銅（ＩＩ）溶液（１００ｍｌ）に注入し、
この水性混合物をエーテル（５０ｍｌで２回）で抽出し
た。エーテル抽出液を合わせて飽和硫酸銅（ＩＩ）溶液
（３０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると黄褐色のガム
が残った。このガムをメタノール／水から再結晶して、
表題化合物を黄色結晶（３２５ｍｇ）として得た。
【０６３８】
【化２８６】
【０６３９】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝８
２６．０；Ｃ42Ｈ60Ｎ3Ｏ8Ｓ2Ｓｉ理論値８２６．４ 製造例３０：２−｛［５−アミノ−１−（２−｛［ｔ−
ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］オキシ｝エチルアセテート
【０６４０】
【化２８７】
【０６４１】酢酸２−ブロモエチル（０．２９ｇ）を、
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中における５−
アミノ−１−｛２−［（ｔ−ブチル）ジメチルシリル］
オキシエチル｝−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−３−オール（０．６０ｇ）（製造例３１）
および炭酸セシウム（１．６９ｇ）の撹拌懸濁液に、窒
素雰囲気下に室温で１分かけて滴加した。得られた混合
物を一夜撹拌した。１．０Ｍクエン酸（４０ｍｌ）の添
加により反応停止し、得られた水性混合物を酢酸エチル
（５０ｍｌで２回）で抽出した。有機抽出液を合わせて
水（４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残
留物を、バイオタージ、フラッシュ（商標）４０カラム
を用い、１０ｐｓｉで酢酸エチル／ヘキサンの段階濃度
勾配（１：３から１：２まで）によるクロマトグラフィ
ーにより精製して、表題化合物を黄色の油（０．３５
ｇ）として得た。
【０６４２】
【化２８８】
【０６４３】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝４
３４．６；Ｃ22Ｈ36Ｎ3Ｏ4Ｓｉ理論値４３４．３ 製造例３１：５−アミノ−１−｛２−［（ｔ−ブチル）
ジメチルシリル］オキシエチル｝−４−（４−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
【０６４４】
【化２８９】
【０６４５】水素化ナトリウム（０．３５ｇ，鉱油中６
０％懸濁液）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（２０ｍｌ）中における５−アミノ−１−（２−ヒドロ
キシエチル）−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−オール（１．０ｇ）（製造例３２）の撹
拌溶液に、窒素雰囲気下に室温で一度に添加した。最初
にみられた発泡が２〜３分後に止まり、橙褐色の混合物
が得られた。さらに７分後、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド（０．６５ｇ）を混合物に一度に添加し、反応
混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、得られた水
性媒質を酢酸エチル（５０ｍｌで２回）で抽出した。有
機抽出液を合わせて水（４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍ
ｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過および減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン／ヘキ
サンから再結晶して、表題化合物を白色固体（０．６６
ｇ）として得た。 融点１９３．５〜１９５℃
【０６４６】
【化２９０】
【０６４７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［Ｍ+］＝３４
７．４；Ｃ18Ｈ30Ｎ3Ｏ2Ｓｉ理論値３４７．２ 製造例３２：５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
−３−オール
【０６４８】
【化２９１】
【０６４９】２−ヒドロキシエチルヒドラジン（５．８
７ｇ）を、無水エタノール（２００ｍｌ）中におけるシ
アノ−（４−メチルフェニル）酢酸エチル（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，１９８５，５，５０６）（１０．１４ｇ）の
撹拌溶液に５分間かけて滴加し、得られた混合物を次い
で一夜加熱還流した。反応混合物を室温にまで冷却さ
せ、エタノールを減圧下で蒸発させた。得られた黄橙色
の油をメタノールで摩砕処理し、固体を濾過により単離
して、表題化合物を白色固体（３．１ｇ）として得た。
【０６５０】
【化２９２】
【０６５１】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝２
３４．１；Ｃ12Ｈ16Ｎ3Ｏ2理論値２３４．１ 製造例３３：２−｛［５−アミノ−４−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセテート
【０６５２】
【化２９３】
【０６５３】５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
３−オール（製造例３４）（１１．３９ｇ）をジメチル
ホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１
５．９ｇ）、次いで酢酸２−ブロモエチル（８．１６
ｇ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し
た。混合物を水（７５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル
（２５０ｍｌで２回）で抽出した。有機画分を合わせて
水（３５０ｍｌで３回）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および蒸発さ
せた。粗生成物をシリカ（３００ｇ）上で酢酸エチル：
ヘキサン（３：１）により溶離して精製し、表題化合物
を白色固体（５．５７ｇ）として得た。
【０６５４】
【化２９４】
【０６５５】製造例３４：５−アミノ−４−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−３−オール
【０６５６】
【化２９５】
【０６５７】メチルヒドラジン（６ｍｌ）をエタノール
（１００ｍｌ）中の２−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−シアノ酢酸エチル（２０．０ｇ）に
滴加し、混合物を一夜還流した。次いで溶液を室温にま
で放冷した。濃縮乾固すると残留物が得られ、これを熱
エタノールで摩砕処理した。残留物を冷エタノールで洗
浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（１５．０
ｇ）として得た。
【０６５８】
【化２９６】
【０６５９】ｍ／ｚ（陽イオンサーモスプレー）［ＭＨ
+］＝２３４．１；Ｃ11Ｈ12Ｎ3Ｏ3理論値２３４．１ 製造例３５：Ｎ−［３−（２−アセトキシエトキシ）−
１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］−ピリジン−２−スルホンアミド
【０６６０】
【化２９７】
【０６６１】乾燥ピリジン（５ｍｌ）中の２−｛［５−
アミノ−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセテート
（製造例５）（７５０ｍｇ）にピリジン−２−スルホニ
ルクロリド（７４８ｍｇ）を添加し、混合物を７２時間
撹拌した。反応物を減圧濃縮し、残留物をトルエンから
再蒸発させた。次いで残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）
と水（２０ｍｌ）の間で分配し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過および減圧濃縮して、表題化合物を黄色固
体として得た。
【０６６２】
【化２９８】
【０６６３】ｍ／ｚ（陽イオンサーモスプレー）［ＭＨ
+］＝４３１．３；Ｃ20Ｈ23Ｎ4Ｏ5Ｓ理論値４３１．５ 製造例３６：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛［４−（ｔ−
ブチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［３−（２−メ
トキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド
【０６６４】
【化２９９】
【０６６５】３−（２−メトキシエトキシ）−１−メチ
ル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
５−イルアミン（製造例３７）（１８３ｍｇ）をジクロ
ロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルベンゼンスル
ホニルクロリド（６５２ｍｇ）、水酸化カリウム（５５
０ｍｇ）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（６１ｍｇ）を順に添加した。反応物を３時間、超音
波処理した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エ
チル（５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および蒸発させた。
残留物をシリカ（２０ｇ）上、ペンタン：酢酸エチルの
濃度勾配（１：０から１：１まで）で溶離するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固
体（２７８ｍｇ）として得た。
【０６６６】
【化３００】
【０６６７】ｍ／ｚ（陽イオンサーモスプレー）［ＭＨ
+］＝６５４．０；Ｃ34Ｈ44Ｎ3Ｏ6Ｓ2理論値６５４．１ 製造例３７：３−（２−メトキシエトキシ）−１−メチ
ル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
５−イルアミン
【０６６８】
【化３０１】
【０６６９】５−アミノ−１−メチル−４−（４−メチ
ルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（製造例
３ａ）（３０５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍ
ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６２２ｍｇ）および２−
ブロモエチルメチルエーテル（２０８ｍｇ）を添加し
た。反応物を室温で１．５時間、次いで５０℃で１２時
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリ
カ（１０ｇ）上、ペンタン：酢酸エチルの溶媒濃度勾配
（１：０から０：１まで）で溶離して精製し、表題化合
物を白色固体（２０１ｍｇ）として得た。
【０６７０】
【化３０２】
【０６７１】ｍ／ｚ（陽イオンサーモスプレー）［ＭＨ
+］＝２６２．０；Ｃ14Ｈ20Ｎ3Ｏ2理論値２６２．１ 製造例３８：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛［４−（ｔ−
ブチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［３−（２−エ
トキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド
【０６７２】
【化３０３】
【０６７３】実施例３６に用いた方法を用いて、３−
（２−エトキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−メ
チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン
（製造例３９）から表題化合物を製造した。
【０６７４】
【化３０４】
【０６７５】ｍ／ｚ（陽イオンサーモスプレー）［ＭＨ
+］＝６６８．０；Ｃ35Ｈ46Ｎ3Ｏ6Ｓ2理論値６６８．１ 製造例３９：３−（２−エトキシエトキシ）−１−メチ
ル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
５−イルアミン
【０６７６】
【化３０５】
【０６７７】実施例３７の方法を用いて、５−アミノ−
１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−オール（製造例３ａ）および２−ブロモエ
チルエチルエーテルから表題化合物を製造した。
【０６７８】
【化３０６】
【０６７９】ｍ／ｚ（陽イオンサーモスプレー）［ＭＨ
+］＝２７６．０；Ｃ15Ｈ22Ｎ3Ｏ2理論値２７６．１ 製造例４０：２−｛［１−ベンジル−５−（ビス｛［４
−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−４
−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］オキシ｝エチルアセテート
【０６８０】
【化３０７】
【０６８１】ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中にお
ける２−｛［５−アミノ−１−ベンジル−４−（４−メ
チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキ
シ｝エチルアセテート（製造例４１）（１．７４７ｇ）
の撹拌溶液に、窒素下に室温で水素化ナトリウム（０．
３８ｇ，油中６０％分散液）を添加した。次いでこれを
０℃に冷却し、４−ｔ−ブチルスルホニルクロリド
（２．２２ｇ）を添加した。反応混合物を室温にまで高
め、一夜撹拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）で慎重
に反応停止し、酢酸エチル（２０ｍｌで３回）中へ抽出
した。有機層を合わせてブライン（３０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去する
と、粗製物質が暗褐色の油（約４ｇ）として得られた。
これを、バイオタージ（商標）、フラッシュ４０システ
ム（シリカ，９０ｇ）を用い、ヘキサン（９５％から８
０％まで）および酢酸エチル（５％から２０％まで）の
濃度勾配溶離により精製して、表題化合物を白色固体
（１．０１ｇ，２８％）として得た。
【０６８２】
【化３０８】
【０６８３】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝７
５７．８；Ｃ41Ｈ48Ｎ3Ｏ7Ｓ2理論値７５７．９ 製造例４１：２−｛［５−アミノ−１−ベンジル−４−
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］オキシ｝エチルアセテート
【０６８４】
【化３０９】
【０６８５】ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中にお
ける５−アミノ−１−ベンジル−４−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（製造例４２）
（２．４ｇ）および炭酸セシウム（８．４ｇ）の撹拌懸
濁液に、窒素下に室温で酢酸２−ブロモエチル（１．４
４ｇ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。２Ｍ塩酸
（１００ｍｌ）で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍｌ
で２回）中へ抽出した。２つの有機抽出液を合わせてさ
らに水（１００ｍｌで２回）で洗浄し、次いで乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去すると、粗製物質
が得られた。これを、バイオタージ（商標）、フラッシ
ュ４０システム（シリカ，９０ｇ）を用い、ヘキサン
（７５％から３０％まで）および酢酸エチル（２５％か
ら７０％まで）の濃度勾配溶離により精製して、表題生
成物を褐色の油（１．７５ｇ，約６０％）として得た。
【０６８６】
【化３１０】
【０６８７】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝３
６５．８；Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ3理論値３６５．４ 製造例４２：５−アミノ−１−ベンジル−４−（４−メ
チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
【０６８８】
【化３１１】
【０６８９】エタノール（２００ｍｌ）中における２−
シアノ−２−フェニル酢酸エチル（１０．３４ｇ）およ
び二塩酸ベンジルヒドラジン（１４．８７ｇ）の撹拌懸
濁液に、室温でトリエチルアミン（２１．２７ｍｌ）を
添加した。反応混合物を２４時間加熱還流した。溶媒を
減圧下で除去すると、粗製物質が褐色の油として得られ
た。これを酢酸エチル（１００ｍｌ）に再溶解し、水
（７５ｍｌで２回）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、溶媒を真空中で除去すると、淡褐色の油が得ら
れた。これを、メタノールから再結晶して、表題化合物
を淡黄色結晶（２．５ｇ，約２０％）として得た。
【０６９０】
【化３１２】
【０６９１】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝２
８０．２；Ｃ17Ｈ18Ｎ3Ｏ理論値２７９．３ 製造例４３：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−アミン
【０６９２】
【化３１３】
【０６９３】ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中に
おける５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−
（５０．０ｇ）（製造例４６）の溶液に、炭酸カリウム
（８８．７ｇ）を添加した。反応物を窒素でパージし、
ヨウ化メチル（１３．３ｍｌ）で処理し、４８時間撹拌
した。反応混合物を水（１５００ｍｌ）に注入し、酢酸
エチル（３００ｍｌで５回）で抽出した。有機層をブラ
イン（２５０ｍｌ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカ（７００ｇ）
カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５
％メタノールからジクロロメタン中１０％メタノールの
濃度勾配により溶離して精製し、表題化合物を白色固体
（５．２ｇ）として得た。
【０６９４】
【化３１４】
【０６９５】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝２
４８．５；Ｃ12Ｈ14Ｎ3Ｏ3理論値２４８．１ 実施例４４：（Ｅ）−Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２
−フェニルエテンスルホンアミド
【０６９６】
【化３１５】
【０６９７】（Ｅ）−２−フェニル−１−エテンスルホ
ニルクロリド（３８１ｍｇ）およびジメチルアミノピリ
ジン（７７ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下に、無水ピリジ
ン（６ｍｌ）中における２−｛［５−アミノ−４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−エタ
ノール（２００ｍｇ）（製造例４５）の溶液に添加し
た。２４時間後、混合物を減圧濃縮した。この黄色固体
に水（３０ｍｌ）を添加し、この溶液にＨＣｌ水溶液
（１Ｎ）を添加して酸性化し、混合物をジクロロメタン
（３０ｍｌで３回）で抽出した。有機画分を合わせて硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をエタ
ノール（６ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）に溶
解し、過剰の水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を添加し
た。反応物を一夜撹拌した。次いで反応混合物をジクロ
ロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１
Ｎ）で酸性化した。相を分離し、水相をジクロロメタン
（５０ｍｌで２回）で抽出した。有機画分を合わせて硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカ，２０ｇ）により、ジク
ロロメタン：メタノール（９５：５）で溶離して精製
し、表題化合物を無色固体（２５７ｍｇ）として得た。
【０６９８】
【化３１６】
【０６９９】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
４４４．１２２７；Ｃ21Ｈ22Ｎ3Ｏ6Ｓ理論値４４４．１
２２９ 製造例４５：２−｛［５−アミノ−４−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル］オキシ｝−１−エタノール
【０７００】
【化３１７】
【０７０１】エタノール（６ｍｌ）中における２−
｛［５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］オキシ｝エチルアセテート（１００ｍｇ）（製造例
３３）の溶液に、室温で水酸化ナトリウム（１００ｍ
ｇ）を添加した。１時間後、反応物を水（５ｍｌ）およ
び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で希釈し
た。この混合物を酢酸エチル（６ｍｌで３回）で抽出し
た。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し
て、表題化合物を白色固体（８５ｍｇ）として得た。
【０７０２】
【化３１８】
【０７０３】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
２７８；Ｃ13Ｈ16Ｎ3Ｏ4理論値２７８ 製造例４６：５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
３−オール
【０７０４】
【化３１９】
【０７０５】メチルヒドラジン（６ｍｌ）を、エタノー
ル（１００ｍｌ）中における２−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−２−シアノ酢酸エチル（２０．
０ｇ）の溶液に滴加し、混合物を一夜還流した。次いで
この溶液を室温にまで放冷した。濃縮乾固すると残留物
が得られ、これを熱エタノールで摩砕処理した。残留物
を冷エタノールで洗浄し、乾燥させて表題化合物を白色
固体（１５．０ｇ）として得た。
【０７０６】
【化３２０】
【０７０７】ｍ／ｚ（陽イオンサーモスプレー）＝［Ｍ
Ｈ+］２３４．１；Ｃ11Ｈ12Ｎ3Ｏ3理論値２３４．１ 製造例４７：Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミ
ジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベン
ゼンスルホンアミド
【０７０８】
【化３２１】
【０７０９】ベンゼンスルホニルクロリド（３２μｌ）
を室温で窒素雰囲気下に、無色ピリジン（２．４ｍｌ）
中における４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）
オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イルアミン（製造例４８）（５０ｍｇ）およびジメ
チルアミノピリジン（１６ｍｇ）の溶液に慎重に添加し
た。１２時間後、さらに少量のベンゼンスルホニルクロ
リド（１６μｌ）を添加し、反応物を一夜撹拌した。混
合物を減圧濃縮し、次いで残留物に飽和塩化アンモニウ
ム溶液（６ｍｌ）、酢酸エチル（６ｍｌ）およびブライ
ン（６ｍｌ）を順に添加した。水相を酢酸エチル（８ｍ
ｌで２回）で抽出し、有機画分を合わせてブライン（１
０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃
縮した。黒色の残留物を調製用ＴＬＣ（シリカ）により
ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶離して精
製し、表題化合物を淡黄色の油（７１ｍｇ）として得
た。
【０７１０】
【化３２２】
【０７１１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
６７０；Ｃ29Ｈ25ＣｌＮ5Ｏ8Ｓ2理論値６７０ 製造例４８：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニ
ル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イルアミン
【０７１２】
【化３２３】
【０７１３】無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に
おける２−｛［５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル］オキシ｝−１−エタノール（７１０ｍｇ）
（製造例４５）の、−７８℃に冷却した溶液に、窒素雰
囲気下で水素化ナトリウム（油中６０％分散液，１１３
ｍｇ）を添加した。この混合物をこの温度で１０分間撹
拌した後、５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリ
ミジン（５４３ｍｇ）を一度に添加し、混合物を室温で
一夜撹拌した。ＴＬＣは反応が不完全なことを示したの
で、混合物を−７８℃に冷却し、追加分の水素化ナトリ
ウム（油中６０％分散液，１００ｍｇ）を添加した。こ
の混合物を室温で１２時間撹拌した。再びＴＬＣは反応
が不完全なことを示した。混合物を再び−７８℃に冷却
し、追加分の水素化ナトリウム（油中６０％分散液，１
００ｍｇ）を添加した。この温度で１０分後、５−クロ
ロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２００ｍ
ｇ）を一度に添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を慎重に添加し
た後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物を水（２０ｍ
ｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に溶解し
た。相を分離し、水相をジクロロメタン（２０ｍｌで２
回）で抽出した。有機画分を合わせて硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカ，３０ｇ）により、ジクロロメタン：メ
タノール（９５：５）で溶離して精製し、表題化合物を
無色の油（９１０ｍｇ）として得た。
【０７１４】
【化３２４】
【０７１５】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
３９０．０９５５；Ｃ17Ｈ17ＣｌＮ5Ｏ 4理論値３９０．
０９６４ 製造例４９：Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミ
ジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタン
スルホンアミド
【０７１６】
【化３２５】
【０７１７】メタンスルホニルクロリド（２０μｌ）を
室温で窒素雰囲気下に、無色ピリジン（２．４ｍｌ）中
における４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）
オキシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イルアミン（５０ｍｇ）（製造例４８）、ジメチル
アミノピリジン（１６ｍｇ）の混合物に添加し、反応物
を２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで残留
物に飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍｌ）、酢酸エチル
（６ｍｌ）およびブライン（６ｍｌ）を順に添加した。
水相を酢酸エチル（８ｍｌで２回）で抽出し、有機画分
を合わせてブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この油を調製用ＴＬＣ
（シリカ）によりジクロロメタン：メタノール（９５：
５）で溶離して精製し、表題化合物を淡黄色の油（７１
ｍｇ）として得た。
【０７１８】
【化３２６】
【０７１９】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
５４６．０５２８；Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ5Ｏ 8Ｓ2理論値５４
６．０５０１ 製造例５０：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン
【０７２０】
【化３２７】
【０７２１】無水ジメチルホルムアミド（２１ｍｌ）中
の５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
（５００ｍｇ）（製造例４６）に窒素雰囲気下に室温
で、固体炭酸カリウム（９８０ｍｇ）およびブロモメチ
ルシクロプロパン（２３０μｌ）を添加した。混合物を
一夜撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）および飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（５０ｍｌ）の添加により反応停止し
た。この溶液を酢酸エチル（４０ｍｌで３回）で抽出し
た。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し
た。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，
３０ｇ）により、ヘキサン：酢酸エチル（１：２）で溶
離して精製し、表題化合物を無色の油（３６５ｍｇ）と
して得た。
【０７２２】
【化３２８】
【０７２３】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
２８８．１３３８；Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ3理論値２８８．１３
４８ 製造例５１：２−｛４−［（［３−［２−（アセチルオ
キシ）エトキシ］−４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］｛［４−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−
オキソエチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）スルホ
ニル］フェニル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【０７２４】
【化３２９】
【０７２５】２−｛［５−アミノ−４−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセテート（１．３
５ｇ）（製造例３３）を室温で窒素雰囲気下に、無水ピ
リジン（１１．５ｍｌ）中における２−［４−（クロロ
スルホニル）フェニル］−２−メチルプロパン酸エチル
（３６５ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（１５４
ｍｇ）の溶液に添加した。反応物を一夜放置し、次いで
ジメチルアミノピリジン（７６ｍｇ）および２−［４−
（クロロスルホニル）フェニル］−２−メチルプロパン
酸エチル（７１ｍｇ）を添加した。反応混合物を一夜撹
拌し、減圧濃縮した。黄色の残留物にＨＣｌ水溶液
（０．０１Ｎ，１００ｍｌ）を添加し、混合物をジクロ
ロメタン（５０ｍｌで３回）で抽出した。有機画分を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカ，２０ｇ）により、ヘキサ
ン：酢酸エチル（２：１）で溶離して精製した。次いで
油性残留物をメタノールに溶解すると直ちに白色固体が
沈殿し、これを採集した（３．９ｍｇ）。
【０７２６】
【化３３０】
【０７２７】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
８２８．２４５９；Ｃ39Ｈ46Ｎ3Ｏ13Ｓ 2理論値８２８．
２４７２ 製造例５２：２−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−１−ベンジル−５−（ビス｛［４−
（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル］オキシ｝エチル｝アセテート
【０７２８】
【化３３１】
【０７２９】４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホニルク
ロリド（２７．２ｇ）を２度に分けて室温で窒素雰囲気
下に、無水ピリジン（５００ｍｌ）中における２−
｛［５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］オキシ｝エチルアセテート（２１ｇ）（製造例５
３）およびジメチルアミノピリジン（６．５ｇ）の混合
物に添加した。２４時間後、追加分の４−（ｔ−ブチ
ル）ベンゼンスルホニルクロリド（６．５ｇ）を添加
し、混合物を一夜撹拌した。次いで反応混合物を真空下
で濃縮した。油性の黄色残留物に水（５００ｍｌ）を添
加し、この混合物を酢酸エチル（４００ｍｌで３回）で
抽出した。有機画分を合わせてブライン（４００ｍｌ）
で洗浄し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカ，７００ｇ）により、ヘキサン：酢酸エ
チル（４：１）で溶離して精製し、表題化合物を白色固
体（２４．５ｇ）として得た。
【０７３０】
【化３３２】
【０７３１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
７８８．３；Ｃ41Ｈ46Ｎ3Ｏ9Ｓ2理論値７８８．３ 製造例５３：２−｛［５−アミノ−４−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル］オキシ｝エチルアセテート
【０７３２】
【化３３３】
【０７３３】無水ジメチルホルムアミド（３４０ｍｌ）
中における５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−
３−オール（３０ｇ）（製造例５９）および炭酸セシウ
ム（９４．８ｇ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で、酢酸
２−ブロモエチル（１６．２ｇ）を１０分間かけて滴加
し、反応物を一夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ，２６
０ｍｌ）の添加により反応停止し、次いで酢酸エチル
（６００ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）を添加した。
水相を酢酸エチル（５００ｍｌで３回）で抽出し、有機
画分を合わせてブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥させた。暗色の油をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；１／１）（シリカ，
１０００ｇ）により精製して、表題化合物を暗色の油
（２２．５ｇ）として得た。
【０７３４】
【化３３４】
【０７３５】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
３９６．１５６０；Ｃ21Ｈ22Ｎ3Ｏ5理論値３９６．１５
５９ 製造例５４：２−｛４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−５−メトキシ−３−［（メトキシメチ
ル）（フェネチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル｝エチルアセテート
【０７３６】
【化３３５】
【０７３７】水素化ナトリウム（油中６０％分散液，１
６２ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下に、無水テトラヒドロ
フラン中におけるＮ−［４−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル］−Ｎ−（メトキシメチル）−２−フェニル−
１−エタンスルホンアミド（製造例５５）の溶液に添加
した。１０分後、酢酸２−ブロモエチル（４４６μｌ）
を添加し、反応混合物を一夜還流した。室温でさらに少
量の酢酸２−ブロモエチル（４４６μｌ）を添加し、反
応物を２４時間還流した。次いで室温でさらに少量の水
素化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加し、反応物を２４時
間還流した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍ
ｌ）、水（１０ｍｌ）の添加により反応停止し、混合物
を酢酸エチル（１０ｍｌで３回）で抽出した。有機画分
を合わせてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧濃縮すると暗色の油が得られた。
これをカラムクロマトグラフィー（シリカ，１０ｇ）に
より、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）、次いで（２：
１）で溶離して精製し、表題化合物を無色の油（９２ｍ
ｇ）として得た。
【０７３８】
【化３３６】
【０７３９】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］５３
２．１７４３；Ｃ25Ｈ30Ｎ3Ｏ8Ｓ理論値５３２．１７５
３ 製造例５５：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル］−Ｎ−（メトキシメチル）−２−フェニル−１−
エタンスルホンアミド
【０７４０】
【化３３７】
【０７４１】水素化ナトリウム（油中６０％分散液，５
ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下に、無水テトラヒドロフラ
ン（２．５ｍｌ）中におけるＮ−［４−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル］−２−フェニル−１−エタンスル
ホンアミド（製造例５６）の溶液に添加した。１０分
後、ブロモメチルメチルエーテル（１２μｌ）を添加
し、反応物を一夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶
液（４ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（６ｍｌで
３回）で抽出した。有機画分を合わせてブライン（６ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し
た。油性の残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐ
−Ｐａｋ，商標）により、ヘキサン：酢酸エチル（４：
１）、次いでヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離し
て精製し、表題化合物を白色固体（４０ｍｇ）として得
た。
【０７４２】
【化３３８】
【０７４３】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
４４６．１３７７；Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ6Ｓ理論値４４６．１
３８５ 製造例５６：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル］−２−フェニル−１−エタンスルホンアミド
【０７４４】
【化３３９】
【０７４５】（Ｅ）−Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−１−ベンジル−３−メトキシ−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フェニル−１−エ
テンスルホンアミド（１．２ｇ）（製造例５７）を酢酸
（５０ｍｌ）に溶解した。窒素雰囲気下でパールマン触
媒（ＪＭタイプ９１，２００ｍｇ）を添加し、反応物を
２バールの水素下に５０℃で２４時間撹拌した。反応混
合物を短いセライト（登録商標）パッドで濾過し、減圧
濃縮した。この油性残留物に水（ジクロロメタン（２０
０ｍｌ）を添加した。相を分離し、有機相を１０％炭酸
水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌで２回）で洗浄し
た。次いで水相をジクロロメタン（１０ｍｌで２回）で
抽出し、有機画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧濃縮して表題化合物を無色の油（０．９６ｇ）
として得た。
【０７４６】
【化３４０】
【０７４７】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
４２０．１１２６；Ｃ19Ｈ20Ｎ3Ｏ5Ｓ理論値４０２．１
１２３ 製造例５７：（Ｅ）−Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−１−ベンジル−３−メトキシ−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フェニル−１−エ
テンスルホンアミド
【０７４８】
【化３４１】
【０７４９】（Ｅ）−２−フェニルエテンスルホニルク
ロリド（１３８ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン
（４０ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下に、無水ピリジン
（３ｍｌ）中における４−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−１−ベンジル−３−メトキシ−１Ｈ−
ピラゾール−５−アミン（製造例５８）（１００ｍｇ）
の溶液に添加した。２４時間後、追加分の（Ｅ）−２−
フェニルエテンスルホニルクロリド（３２ｍｇ）を添加
し、反応物を４８時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮し
た。このベージュ色の固体にＨＣｌ水溶液（１Ｎ，１０
ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍｌで
３回）で抽出した。有機画分を合わせて硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をエタノール（５ｍ
ｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，２．２
５ｍｌ）を添加した。反応物を一夜撹拌した。次いで反
応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２
Ｎ）で酸性化し、この溶液を酢酸エチル（１５ｍｌで３
回）で抽出した。有機画分を合わせてブライン（１５ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，１０
ｇ）により、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離し
て精製し、表題化合物を無色の油（１０９ｍｇ）として
得た。これはエーテルと酢酸エチルの混合物中で結晶化
する。
【０７５０】
【化３４２】
【０７５１】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
４９０．１４４３；Ｃ26Ｈ24Ｎ3Ｏ5Ｓ理論値４９０．１
４３７ 製造例５８：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イル）−１−ベンジル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−アミン
【０７５２】
【化３４３】
【０７５３】炭酸セシウム（１．０５ｇ）およびヨウ化
メチル（０．４６ｇ）を順に室温で窒素雰囲気下に、無
水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中における５−ア
ミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１．
０ｇ）（製造例５９）の溶液に添加した。１０時間後、
反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、混合物をエー
テル（１００ｍｌで３回）で抽出した。有機画分をブラ
イン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、減圧濃縮した。油性残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカ，５０ｇ）により、ヘキサン：酢酸エチ
ル（１：１）で溶離して精製し、表題化合物を白色固体
（２６０ｍｇ）として得た。
【０７５４】
【化３４４】
【０７５５】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
３２４．１３３５；Ｃ18Ｈ18Ｎ3Ｏ3理論値３２４．１３
４８ 製造例５９：５−アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール
−３−オール
【０７５６】
【化３４５】
【０７５７】エタノール（１３００ｍｌ）中における２
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−シ
アノ酢酸エチル（７６ｇ）および塩酸ベンジルヒドラジ
ン（９９ｇ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１５２
ｍｌ）を室温で徐々に添加した。この溶液を２日間還流
し、次いで減圧濃縮した。この暗色の残留物に酢酸エチ
ル（８００ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）を添加し
た。白色沈殿を濾過により採集し、水および酢酸エチル
で洗浄し、次いで減圧下に乾燥させて、表題化合物を白
色固体（４１ｇ）として得た。
【０７５８】
【化３４６】
【０７５９】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
３１０．１１９５；Ｃ17Ｈ16Ｎ3Ｏ3理論値３１０．１１
９２ 製造例６０：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［４−（４−シ
アノフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスル
ホンアミド
【０７６０】
【化３４７】
【０７６１】製造例６１と同様な方法で表題化合物を製
造した。ただし４−シアノフェニルボロン酸（１４７ｍ
ｇ）を３−メチルフェニルボロン酸の代わりに用いた。
目的生成物を灰白色固体（５０ｍｇ）として回収した。
【０７６２】
【化３４８】
【０７６３】製造例６１：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−
［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４−
（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド
【０７６４】
【化３４９】
【０７６５】ジオキサン（５ｍｌ）中におけるイソブチ
ル２−｛３−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］−４
−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝
−２−｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝
アセテート（製造例６）（６００ｍｇ，０．９６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、４−メチルフェニルボロン酸（１４３ｍ
ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２５ｇ，
３．８ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を添加した。得ら
れた溶液を、真空下に置いたのち窒素ガスで再加圧する
ことにより脱泡した。このプロセスをさらに３回繰り返
した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（２０ｍｇ）を添加し、混合物を上記と同じ方
法で脱泡した。次いで反応混合物を３時間加熱還流し
た。反応混合物にエタノール（１０ｍｌ）および水酸化
ナトリウム水溶液（２Ｎ，１０ｍｌ）を添加し、反応混
合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌで２
回）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると粗生成物が得られ
た。この粗製物質を５□ＯＤＳフェノメネックス、マジ
ェランカラム上、アセトニトリル（５％から９５％ま
で）および０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（９５％から５％ま
で）で濃度勾配溶離するＨＰＬＣにより精製して、目的
生成物を灰白色固体（１０１ｍｇ）として得た。
【０７６６】
【化３５０】
【０７６７】ｍ／ｚ（陰イオンエレクトロスプレー）
［Ｍ−Ｈ］-＝４４２；Ｃ23Ｈ30Ｎ3Ｏ4Ｓ理論値４４
２．２ 製造例６２：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンス
ルホンアミド
【０７６８】
【化３５１】
【０７６９】製造例６１と同様な方法で表題化合物を製
造した。ただし４−フルオロフェニルボロン酸（１４７
ｍｇ）を３−メチルフェニルボロン酸の代わりに用い
た。目的生成物を灰白色固体（９８ｍｇ）として回収し
た。
【０７７０】
【化３５２】
【０７７１】ｍ／ｚ（陰イオンエレクトロスプレー）
［Ｍ−Ｈ］-＝４４６；Ｃ22Ｈ27ＦＮ3Ｏ 4Ｓ理論値４４
７．２ 製造例６３：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−１−メチル−４−（４−ビニルフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスル
ホンアミド
【０７７２】
【化３５３】
【０７７３】製造例６１と同様な方法で表題化合物を製
造した。ただし４−ビニルフェニルボロン酸（１５５ｍ
ｇ）を３−メチルフェニルボロン酸の代わりに用いた。
目的生成物を灰白色固体（６４ｍｇ）として回収した。
【０７７４】
【化３５４】
【０７７５】ｍ／ｚ（陰イオンエレクトロスプレー）
［ＭＨ-］＝４５４；Ｃ24Ｈ38Ｎ3Ｏ4Ｓ理論値４５４．
１８ 製造例６４：Ｎ−［４−（４−アセチルフェニル）−３
−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンス
ルホンアミド
【０７７６】
【化３５５】
【０７７７】製造例６１と同様な方法で表題化合物を製
造した。ただし４−アセチルフェニルボロン酸（３２７
ｍｇ）を３−メチルフェニルボロン酸の代わりに用い
た。目的生成物を灰白色固体（８０ｍｇ）として回収し
た。
【０７７８】
【化３５６】
【０７７９】ｍ／ｚ（サーモスプレー）［ＭＨ+］＝４
７２．３；Ｃ24Ｈ30Ｎ3Ｏ5Ｓ理論値４７２．２ 製造例６５：４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛３−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−１−メチル−４−［４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル｝ベンゼンスルホンアミド
【０７８０】
【化３５７】
【０７８１】製造例６１と同様な方法で表題化合物を製
造した。ただし４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
ボロン酸（２１６ｍｇ）を３−メチルフェニルボロン酸
の代わりに用いた。目的生成物を灰白色固体（７１ｍ
ｇ）として回収した。
【０７８２】
【化３５８】
【０７８３】ｍ／ｚ（陰イオンエレクトロスプレー）
［Ｍ−Ｈ］-＝５１２；Ｃ22Ｈ27Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ理論値５１
２．２ 製造例６６：Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−イソプロ
ピル−２−ピリジンスルホンアミド
【０７８４】
【化３５９】
【０７８５】エタノール（２００ｍｌ）中における２−
［（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
５−｛ビス［（５−イソプロピル−２−ピリジニル）ス
ルホニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）オキシ］エチルアセテート（製造例６７）
（９．０ｇ）の溶液に、２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液（２５ｍｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、
減圧濃縮し、残留物を０．５Ｍクエン酸水溶液（３００
ｍｌ）に注入した。これを酢酸エチル（８０ｍｌで３
回）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を
減圧下で除去し、粗製残留物をシリカ（２３０ｇ）クロ
マトグラフィーにより、ヘキサン中５０％酢酸エチルか
らヘキサン中７０％酢酸エチルまでの濃度勾配により溶
離して精製し、表題化合物を白色固体（５．０ｇ）とし
て得た。
【０７８６】
【化３６０】
【０７８７】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝４６１；Ｃ21Ｈ25Ｎ4Ｏ6Ｓ理論値４６１．１ 製造例６７：２−［（４−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−５−｛ビス［（５−イソプロピル−２
−ピリジニル）スルホニル］アミノ｝−１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］エチルアセテート
【０７８８】
【化３６１】
【０７８９】無水ピリジン（１００ｍｌ）中におけるＤ
ＭＡＰ（６．１７ｇ）の溶液に窒素雰囲気下に０℃で、
５−イソプロピル−２−ピリジニルスルホニルクロリド
（１１．１ｇ）を添加した。次いで反応物を０℃におい
て、無水ピリジン（２０ｍｌ）中における２−｛［５−
アミノ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキ
シ｝エチルアセテート（製造例３３）（１０．８ｇ）の
溶液で滴加処理した。反応物を室温にまで高め、次いで
１２時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｍクエン酸水溶
液（５００ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（２００ｍｌで
３回）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１５０
ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒
を減圧下で除去し、残留物をシリカ（７００ｇ）カラム
上、ヘキサン中３０％酢酸エチルからヘキサン中５０％
酢酸エチルまでの溶離剤濃度勾配により溶離して精製
し、表題生成物を白色固体（９．５ｇ）として得た。
【０７９０】
【化３６２】
【０７９１】ｍ／ｚ精密質量分析［ＭＨ+］＝６８６．
１９５；Ｃ31Ｈ36Ｎ5Ｏ9Ｓ2理論値６８６．１９５ 製造例６８：３−メトキシ−４−（２−メトキシフェノ
キシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０７９２】
【化３６３】
【０７９３】乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に
おける５−アミノ−４−（２−メトキシフェノキシ）−
１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３
−オン（製造例６９）（３００ｍｇ）、炭酸セシウム
（１．２５ｇ）およびヨードメタン（２００ｍｇ）の混
合物を、窒素雰囲気下に室温で２４時間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチル（２５ｍｌで７回）と水（４０ｍ
ｌ）の間で分配し、有機抽出液を合わせて乾燥させ（硫
酸マグネシウム）、真空濃縮した。残留物を、バイオタ
ージ、フラッシュ（商標）４０ｓシリカカートリッジ
（シリカ４０ｇ）上、純酢酸エチル、次いで１％メタノ
ール／ジクロロメタンを溶離剤として用いるクロマトグ
ラフィーにより精製して、表題生成物を褐色固体（９０
ｍｇ）として得た。Ｒf０．５７（１０％メタノール／
ジクロロメタン）。
【０７９４】
【化３６４】
【０７９５】ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）［ＭＨ+］＝２５０．
３；Ｃ12Ｈ16Ｎ3Ｏ3理論値２５０．３ 製造例６９：５−アミノ−４−（２−メトキシフェノキ
シ）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾー
ル−３−オン
【０７９６】
【化３６５】
【０７９７】エタノール（１０ｍｌ）中における２−シ
アノ−２−（２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（製
造例７０）（２．０ｇ）およびメチルヒドラジン（０．
３９ｇ）の溶液を、１６時間加熱還流した。反応混合物
を真空濃縮し、次いで残留物をメタノールに溶解し、シ
リカ（２０ｇ）上へ蒸発させた。この化合物含浸シリカ
を、４０ｇのバイオタージ、フラッシュ（商標）４０バ
イオタージシリカカートリッジに充填し、このカートリ
ッジをジクロロメタン中のメタノール１％から１０％ま
でで溶離して、表題化合物を褐色固体（３２０ｍｇ）と
して得た。Ｒf０．４４（１０％メタノール／ジクロロ
メタン）。
【０７９８】
【化３６６】
【０７９９】製造例７０：２−シアノ−２−（２−メト
キシフェノキシ）酢酸エチル
【０８００】
【化３６７】
【０８０１】ジクロロメタン（２００ｍｌ）中における
シアン化テトラブチルアンモニウム（８．４ｇ）の溶液
を、４Ａモレキュラーシーブ上で２時間撹拌し、次いで
０℃に冷却した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２
−ブロモ−２−（２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル
（製造例７１）（９．８ｇ）を１０分かけて反応混合物
に滴加し、添加終了後、反応混合物を室温にまで高め
た。反応混合物を室温で一夜撹拌した。さらにシアン化
テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ）を反応混合物に
添加し、室温での撹拌をさらに２時間続けた。反応混合
物をシリカ（２００ｇ）のパッドで真空下に濾過し、次
いでシリカパッドをジクロロメタン（３００ｍｌで２
回）で洗浄した。濾液を合わせて真空濃縮して、生成物
を淡黄色液体５．０ｇとして得た。Ｒf０．５３（ジク
ロロメタン）。
【０８０２】
【化３６８】
【０８０３】ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）［ＭＨ+］
＝２３６．０；理論値２３６．１ 製造例７１：２−ブロモ−２−（２−メトキシフェノキ
シ）酢酸エチル
【０８０４】
【化３６９】
【０８０５】無水四塩化炭素（ｅｘ．水素化カルシウ
ム）（１００ｍｌ）中におけるＮ−ブロモスクシンイミ
ド（１３．３５ｇ）、アゾイソブチロニトリル（２００
ｍｇ）および２−（２−メトキシフェノキシ）酢酸エチ
ル（１５．１ｇ）の溶液を、還流および窒素雰囲気下に
１２０Ｗ太陽灯で７時間照射した。得られた懸濁液を室
温に７２時間放置し、次いで濾過して懸濁固体を分離
し、これをトルエン（４０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合
わせて真空蒸発させると褐色液体（２２ｇ）が残った。
Ｒf０．７５（ジクロロメタン）。
【０８０６】
【化３７０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 13/12 13/12 15/10 15/10 27/06 27/06 35/00 35/00 35/04 35/04 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 403/14 403/14 405/04 405/04 405/14 405/14 409/04 409/04 409/14 409/14 417/14 417/14 (72)発明者 ネイサン・アンソニー・ローガン・チャ ブ イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (72)発明者 ジェームズ・ジョン・エシェルビー イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (72)発明者 ダーレン・ジョン・シュルツ イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (56)参考文献 特開 昭62−18557（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 231/52

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（１以上のハロ、ＯＲ4また
    はＮＲ4Ｒ5基で置換されていてもよい）、Ｃ2-6アルケ
    ニル（１以上のハロ基で置換されていてもよい）、Ｃ
    2-6アルキニル（１以上のハロ基で置換されていてもよ
    い）、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＨ2ａｒｙｌ4、ＣＯ
    ＮＲ4Ｒ5、ａｒｙｌ4またはｈｅｔ1であり、 Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピルメチル、または
    ＣＨ2ＣＨ2ＯＧであり、ここでＧは、Ｈ、Ｃ1-6アルキ
    ル（Ｃ3-6シクロアルキル基で置換されていてもよ
    い）、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、ＣＯＮＨＡｒ2またはＡｒ2であ
    り、 Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、Ｈ、または１以上の
    ハロ基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、 Ｘは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯまたはＣ
    Ｈ2であり、 Ｒ3は、 ａ）Ｃ6-14芳香族炭化水素基；または ｂ）複素環中に１〜３個の異種原子を含む、ベンゾ縮合
    していてもよい５もしくは６員複素環式基；異種原子は
    Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される；または ｃ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ：ＣＨＰｈ；または ｄ）Ｃ1-6アルキル；下記のものから選択される１〜４
    個の置換基で置換されていてもよい：ハロ、Ｃ1-6アル
    コキシ、ＣＯ2Ｒ4、ＯＣ（Ｏ）Ｒ4およびＮＲ4Ｒ5；で
    あり、これらの基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）はそれぞ
    れ、下記のものから独立して選択される最高４個の置換
    基で置換されていてもよく： ｉ）Ｃ1-6アルキル；下記のものから選択される１〜４
    個の置換基で置換されていてもよい：ハロ、ＯＲ4、Ｃ
    Ｏ2Ｒ4、ＯＣ（Ｏ）Ｒ4およびＮＲ4Ｒ5； ｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ； ｉｉｉ）ＣＯ2Ｒ4およびＯＣ（Ｏ）Ｒ4； ｉｖ）ハロ； ｖ）ＮＯ2； ｖｉ）ＣＮ； ｖｉｉ）ＮＲ4Ｒ5； ｖｉｉｉ）Ｃ1-3アルキレンジオキシ； ｉｘ）ＯＨ； ｘ）アルコキシカルボニル；Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞ
    れ独立して、ａｒｙｌ5またはｈｅｔ1であり、 ”ａｒｙｌ4”は、フェニルまたはナフチル基であり、
    これらはＣ1-3アルキル、ＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1-3アル
    コキシ、ＣＦ3Ｏ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、ＣＯ
    Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）p（Ｃ1-3アル
    キル）、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＣＯＲ5、ＣＯＣＦ3、Ｃ
    Ｈ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2から独立
    して選択される最高３個の置換基で置換されていてもよ
    く、 ”ａｒｙｌ5”は、フェニル、１，３−ベンゾジオキシ
    またはナフチル基であり、これらはＣ1-3アルキル、Ｃ
    Ｆ3、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、ＯＣＦ3、ＯＨ、Ｎ
    Ｏ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮ
    Ｒ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）p（Ｃ1-3アルキル）、ＣＨ2ＮＲ
    4Ｒ5、ＮＲ4ＣＯＲ5、ＣＯＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）
    pＣＦ3、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ2-3
    アルケニル、フェニルおよびｈｅｔ2から独立して選択
    される最高３個の置換基で置換されていてもよく、 ”ｈｅｔ1”は、複素環中に１〜３個の異種原子を含む
    ５〜７員複素環式基であり、これらの異種原子はＮ、Ｏ
    およびＳから独立して選択され、この複素環はベンゾ縮
    合していてもよく、この基は完全飽和または部分もしく
    は完全不飽和であってよく、かつＣ1-3アルキル、Ｃ
    Ｆ3、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＦ3Ｏ、ＯＨ、Ｎ
    Ｏ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4
    Ｒ5、Ｓ（Ｏ）p（Ｃ1-3アルキル）、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5、Ｎ
    Ｒ4ＣＯＲ5、ＣＯＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、
    Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ2-3アルケニ
    ル、フェニルおよびｈｅｔ2から独立して選択される最
    高３個の置換基で置換されていてもよく、”Ｇ”部分中
    に存在する場合、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の
    残りの部分に結合しているＯ原子に”ｈｅｔ1”基中の
    炭素原子を介して結合しており、 ”ｈｅｔ2”は、複素環中に１〜３個の異種原子を含む
    ５〜７員複素環式基であり、これらの異種原子はＮ、Ｏ
    およびＳから独立して選択され、この基は完全飽和また
    は部分もしくは完全不飽和であってよく、 そしてｐは０、１または２である］およびその医薬的に
    許容できる誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が、 ａ）フェニル；または ｂ）複素環中に１〜３個の異種原子を含む、ベンゾ縮合
    していてもよい５もしくは６員複素環式基；異種原子は
    Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される；または ｃ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ：ＣＨＰｈであり、これらの
    基（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、下記のものから独立
    して選択される最高３個の置換基で置換されていてもよ
    く： ｉ）ハロ； ｉｉ）ＯＨ、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5またはＣ
    Ｏ2Ｒ4で置換されていてもよいＣ1-6アルキル； ｉｉｉ）ＣＮ； ｉｖ）１以上のハロ基で置換されていてもよいＯＣ1-6
    アルキル；ならびに ｖ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4およびＣＯ2Ｒ4；基（ｃ）は、Ｈ、
    ハロおよびＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置
    換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2ＯＨであり； Ｒ2が、ＣＨ3、シクロプロピルメチル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＧ
    であり、ここでＧは、Ｈ、Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ1-2
    アルキル、Ｎ−（２−ピリジル）アミノカルボニル、４
    −フルオロフェニルまたはピリミジン−２−イルであ
    り、このピリミジン−２−イルは５位においてＦ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＯ2、Ｎ
    Ｈ2、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、フラン−
    ２−イルまたはチエン−２−イルで置換されていてもよ
    く； Ｒ3が、 ａ）４位において下記のもので置換されていてもよいフ
    ェニル：ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（ＣＨ3）2
    ＣＯ2Ｅｔ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2
    ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｏ、ＣＦ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3； ｂ）５位においてＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ3またはＣＨ
    （ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨで置換されていてもよいピリド−２
    −イル； ｃ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ：ＣＨＰｈ；これらのＰｈ基
    はＨ、ハロまたはＣ1-3アルキルで置換されていてもよ
    いであり； Ｘが直接結合またはＯであり； Ａｒ1が、 ａ）４位において下記のもので置換されていてもよいフ
    ェニル：ＣＦ3、ＣＮ、ビニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣＦ
    3、ＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ3； ｂ）３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジメトキ
    シフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニ
    ル、３−クロロフェニル、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イ
    ル、１，３−ベンゾジオキシ−５−イルである、請求項
    １または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、Ｈ、ＣＨ3であり； Ｒ2がＣＨ2ＣＨ2ＯＧであり、ここでＧは、Ｅｔまたは
    ピリミジン−２−イルであり、このピリミジン−２−イ
    ルは５位においてＣｌ、Ｂｒ、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｃ
    Ｈ3、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3またはチエン−２−イル
    で置換されていてもよく； Ｒ3が、 ａ）４位において下記のもので置換されていてもよいフ
    ェニル：Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｃ
    Ｈ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ
    Ｈ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3； ｂ）５位においてＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨで置換された
    ピリド−２−イル； ｃ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ：ＣＨＰｈ；これらのＰｈ基
    はＨ、ＣｌまたはＣ1-2アルキルで置換されていてもよ
    いであり； Ｘが直接結合であり； Ａｒ1が、 ａ）４位において下記のもので置換されていてもよいフ
    ェニル：Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ3； ｂ）３，４−ジメトキシフェニル、３−メチルフェニ
    ル、３−メトキシフェニル、１，３−ベンゾジオキシ−
    ５−イルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がＣＨ3であり； Ｒ2がＣＨ2ＣＨ2ＯＧであり、ここでＧはピリミジン−
    ２−イルであり、このピリミジン−２−イルは５位にお
    いてＣｌ、Ｂｒで置換されていてもよく； Ｒ3が、 ａ）４位において下記のもので置換されたフェニル：Ｃ
    （ＣＨ3）3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2
    ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3； ｂ）５位においてＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨで置換された
    ピリド−２−イル；ｃ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ：ＣＨＰ
    ｈであり； Ｘが直接結合であり； Ａｒ1が、 ａ）４位においてＣＨ2ＯＨまたはＣＨ3で置換されたフ
    ェニル； ｂ）１，３−ベンゾジオキシ−５−イルである、請求項
    １〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1がＨ、Ｃ1-6アルキル（１以上のハ
    ロ、ＯＲ4またはＮＲ4Ｒ5基で置換されていてもよ
    い）、Ｃ2-6アルケニル（１以上のハロ基で置換されて
    いてもよい）、Ｃ2-6アルキニル（１以上のハロ基で置
    換されていてもよい）、ＣＯＣ1-6アルキル（１以上の
    ハロ基で置換されていてもよい）、ＣＯ2Ｃ1-6アルキル
    （１以上のハロ基で置換されていてもよい）、ＣＯＮＲ
    4Ｒ5、ａｒｙｌ4またはｈｅｔ1であり； Ｒ2がＣＨ2ＣＨ2ＯＧであり、ここでＧはＨまたはＡｒ2
    であり； Ｒ3が、フェニル基であるか、または複素環中に１〜３
    個の異種原子を含む、ベンゾ縮合していてもよい５もし
    くは６員複素環式基であり、異種原子はＮ、Ｏもしくは
    Ｓから独立して選択され、これらの基はそれぞれ、ハロ
    ゲン、Ｃ1-6アルキル（ＯＨ、ハロ、、ＮＲ4Ｒ5または
    ＣＯ2Ｒ4で置換されていてもよい）、ＣＮ、ＯＣ1-6ア
    ルキル（１以上のハロゲンで置換されていてもよい）お
    よびＣＯ2Ｒ4から独立して選択される最高３個の置換基
    で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 下記よりなる群から選択される、請求項
    １〜６のいずれか１項に記載の化合物： Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキ
    シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
    イル）−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキ
    シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
    イル）−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −１−メチル−３−（２−｛［５−（メチルスルホニ
    ル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキシ）−１Ｈ−
    ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼン
    スルホンアミド； Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキ
    シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
    イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホ
    ンアミド； Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキ
    シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
    イル）−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
    ル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキ
    シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
    イル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキ
    シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
    イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホ
    ンアミド； Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−（２−｛［５−（メチルスルホニル）−２−ピリ
    ミジニル］オキシ｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５
    −イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミ
    ド； Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフ
    ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−
    ペンチル）ベンゼンスルホンアミド； ２−［４−（｛［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリ
    ミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４
    −メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ア
    ミノ｝スルホニル）フェニル］−２−メチルプロパン
    酸； Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフ
    ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（２−
    ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホ
    ンアミド； Ｎ−［３−（２−エトキシエトキシ）−１−メチル−４
    −（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
    ル］−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
    ル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフ
    ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−
    ブチル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−［（５−クロロ
    −２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル
    −４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５
    −イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−［（５−メチル
    チオ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メ
    チル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
    −５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［１−メチル−４−（４−メ
    チルフェニル）−３−｛２−［（５−メチルスルフィニ
    ル−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１Ｈ−ピ
    ラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［１−メチル−４−（４−メ
    チルフェニル）−３−｛２−［（５−メチルスルホニル
    −２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１Ｈ−ピラ
    ゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−（２−｛［２−（ヒド
    ロキシメチル）−５−ピリミジニル］オキシ｝エトキ
    シ）−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ
    −ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−４−（４−クロロフェニル）−１
    −メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ−
    ブチル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−４−（４−メトキシフェニル）−
    １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ
    −ブチル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ
    −２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−（３−
    メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
    ５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ
    −２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−４−（３，
    ４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
    ール−５−イル］−４−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−４−（４−フルオロフェニル）−
    １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ｔ
    −ブチル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−４−［４−（ヒドロキシメチル）
    フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
    ル｝−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−４−［４−（ヒドロキシメチル）
    フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
    ル｝−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
    ル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−カルボキ
    シメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
    ４−（ｔ−ブチルヒドロキシ）ベンゼンスルホンアミ
    ド； ２−［４−（｛［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリ
    ミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４
    −メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ア
    ミノ｝スルホニル）フェニル］−２−メチルプロピルア
    セテート； Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフ
    ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−イソプ
    ロピル−２−ピリジンスルホンアミド； ５−イソプロピル−Ｎ−［１−メチル−４−（４−メチ
    ルフェニル）−３−（２−｛［５−（メチルスルホニ
    ル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキシ）−１Ｈ−
    ピラゾール−５−イル］−２−ピリジンスルホンアミ
    ド； Ｎ−［３−（２−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−
    ピリミジニル］オキシ｝エトキシ）−１−メチル−４−
    （４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
    ル］−５−イソプロピル−２−ピリジンスルホンアミ
    ド； Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキ
    シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
    イル）−５−イソプロピル−２−ピリジンスルホンアミ
    ド； Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキ
    シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
    イル）−５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
    ２−ピリジンスルホンアミド； Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキ
    シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
    イル）−５−イソプロピル−２−ピリジンスルホンアミ
    ド； Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −１−メチル−３−（２−｛［５−（メチルスルホニ
    ル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキシ）−１Ｈ−
    ピラゾール−５−イル］−５−イソプロピル−２−ピリ
    ジンスルホンアミド； Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オ
    キシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５
    −イル］−２−ピリジンスルホンアミド； Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）オ
    キシ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５
    −イル］−２−ピリジンスルホンアミド。
  8. 【請求項８】 下記よりなる群から選択される、請求項
    ７に記載の化合物： Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −１−メチル−３−（２−｛［５−（メチルスルホニ
    ル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキシ）−１Ｈ−
    ピラゾール−５−イル］−５−イソプロピル−２−ピリ
    ジンスルホンアミド； Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキ
    シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
    イル）−５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
    ２−ピリジンスルホンアミド； Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキ
    シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
    イル）−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキ
    シ］エトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
    イル）−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
    ル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
    −３−（２−｛［５−（メチルスルホニル）−２−ピリ
    ミジニル］オキシ｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５
    −イル］−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミ
    ド； ２−［４−（｛［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリ
    ミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４
    −メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ア
    ミノ｝スルホニル）フェニル］−２−メチルプロパン
    酸； Ｎ−［３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−１−メチル−４−（４−メチルフ
    ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（２−
    ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホ
    ンアミド； Ｎ−［３−（２−エトキシエトキシ）−１−メチル−４
    −（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
    ル］−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
    ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［３−｛２−［（５−クロロ
    −２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１−メチル
    −４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５
    −イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［１−メチル−４−（４−メ
    チルフェニル）−３−｛２−［（５−メチルスルホニル
    −２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−１Ｈ−ピラ
    ゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−４−［４−（ヒドロキシメチル）
    フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
    ル｝−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
    オキシ］エトキシ｝−４−［４−（ヒドロキシメチル）
    フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
    ル｝−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
    ル）ベンゼンスルホンアミド。
  9. 【請求項９】 医薬として使用するための、請求項１〜
    ８のいずれか１項に記載の化合物。
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