TW448178B

TW448178B - Thiophenopyrimidines

Info

Publication number: TW448178B
Application number: TW086101374A
Authority: TW
Inventors: Chen Chen; Thomas R Webb; James R Mccarthy; Terence J Moran
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv; Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 1996-02-07
Filing date: 1997-02-05
Publication date: 2001-08-01
Also published as: JP2000504678A; AU725674B2; EP0882051A1; ATE208395T1; AU1720997A; ID15904A; NO981356L; WO1997029110A1; NO981356D0; ES2167710T3; DK0882051T3; US6469166B2; PT882051E; CA2233307A1; NZ330118A; DE69708059T2; AR005731A1; MY119118A; US6255310B1; DE69708059D1

Description

4 48178 經濟‘邓中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 發明错· 本發明係關於具有C R F受體捨抗性質之d tt哩並_ α定類化合物，及關於含有這些化合物作為活性成分之駿藥組成物，及其在內分泌、、精神病及神經病之狀態或疾病，包含一般與魔力有關之障礙之治療上的用途。第一個促腎上腺皮質素釋出因子（CRF)係分離自羊之下視丘並鑑定為41-胺基酸的胜肽（Vale等人，科睾( Saienca 213 : 1394-1397，1981)。接著，分離出人及大白鼠之CRF序列並鑑定為相同，但41個胺基酸殘基中之第7 個胺基酸與羊的CRF不同（R i v ier等人* Proc . Nat, 1 . Acad . USA 80 : 4851，1983 ; Shibahara等人，EMBO J. 2 :775，1983)。已發現CRF可產生內分泌、、神精及免疫糸統功能上的深度改變。CRF被認為是促腎上腺皮質激素（《 ATCH”）、办-內啡狀、及其他源自腦下垂體前葉之原鸦片黑色素皮質素（“P0MC”）-衍生胜狀的基底及舒解壓力的生理調節劑（Vale等人，科學(Science)，213 : 1394-1397 ，1981)。簡言之* CRF被認為係藉由結合至已發現遍佈腦中之基底原生質膜受體啟動其生物作用（DeSouza等人，輕聖(S-cl飢aa) 221 : 1449-1451，1984)，月甾下垂體（DeSouza 等人，Methods En^ymo 1 . 124 ί 560，1986 ; Wynn等人，

Blochem. B iophys. Res . Cornre. 110 ϊ 602-608 > 1983) ，緊上腺（Ude 1 sman等人，自然（Nature)，319 : 147-150 ，1.986)及脾（Webster等人，及E - B ‘ DeSouza 5 肉分泌鐵，122 K)Q~(317，1988) 〇 CRF受體係與GTP-結合蛋白質偶 * 4 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4规格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 4 8 1 7 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 ____ B7_五、發明説明（2 ) 合（Perrin等人，i^L分，118U171-1179，1986)，結合蛋白質係調節cAMP之細胞內生成中CRF剌激的增加cAMP ( Bilezikjian ， L‘ Μ.及 W. V. Vale,肉分泌睾，1Ί 3 : B57 -662 » 1983) ° 除了刺激ACTH及POMC之生成的角色外，CRF亦被認為可協調許多尉壓力之內分泌、自主性及行為性反應，反可能涉及情感性精神病之病理生理學。再者，CRF被認為是免疫、中樞神經、內分泌及心血管糸統間訊息傳遞的主要媒介（Crofford等人，J, Clin. Invent.· 90 ： 2555-2564 ，1992 ; Sapolsky等人，mm » 238 ： 522-524 * 1987 ί Τί 1 ders等人》Regu 1 * Peptides * 5 ： 77-84 j 1982)。總言之，CRF顯見為一種中樞神經条統的神經傳遞介質並在整合個體對壓力之整體反應上扮演重要的角色。直接將CRF投藥至腦部會引起與由暴露至壓力環境之動物上可觀察到之相同的行為上、生理上及内分泌上的反應。例如，CRF之腦室內注射可導致行為激活作用（Sutton 等人，CHature>，297 : 331，1982)，腦電波圖之持纊激活作用（Ehlers等人，Brain Res. 2/8332 » 1983)，交感神經腺髓途徑之刺激作用（Brown等人，內分泌學， 110 : 928，1982)，心跳速率及血壓的增高（Fisher等人，肉分泌擧，110 *♦ 2222，1982)，氣消耗白勺i曾力口（Brown等人，生命科擧（Life ScriArmes) * 30 : 207，1982)，焉腸道之活動力改變（Wi 11 iams等人，，253 : G582，1987)，食物消耗的抑制（Levine等人，神經藥理學 -5 - 本紙ϋί適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210 X 297公H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 448 17 〇· A7 B7 五、發明説明（3 ) ，22 : 337 ’ 1983) =性行為的改良（SirinathsinghjigA L^L(ilaiuria) ，305:232，1983)，及免疫功fg白勺損害（ Irwin等人，Δι^sL__Eirm-LoJL·. 255 : R744-，1988) ° 再者，臨床數據提出在抑變時腦可能分泌過多的⑶卩*焦慮相關的障礙及神經性厭食（DeSouza * Ann. Rf>p〇ri：5^ in M^cJ, 〇ham^ 25 : 215-223 ， 1990) ° 因此，臨味數據提出CRF受體結抗劑可作為新穎的抗抑鬱藥劑及/或抗焦慮藥劑，其可用於治療因神經精神失調所造成之CRF分泌過多。已發表之CRF受體捨抗劑例如美國專利第5,063,245號，其揭露經取代之4-硫代-5-氧代-3-Dfct哩啉衍生物，及澳洲專利第AU-A41399/93號，其掲露經取代之2-胺基_’σ坐衍生物。再者，W0-94/13676、W0-94 /13677及W0-95133750揭露Μ卩tf:晦並D密0定、nth哩並[3,4-d] 魄啶及經取代之嘌呤作為CRF受體捨抗劑。 EP-0，452,002揭露Μ噬嗯並嚼嗤作為殺蟲劑。經濟部中央標準局員工消費合作杜印製由於CRF生理上之簠要性，進一步發展具有顯著CRF受體結合活性及可與C R F受體括抗之生物活性小分子仍為理想的目標。此類CRF受體措抗劑可用於治療內分泌、精神病及神經病之狀態或疾病，包含一般與壓力有關之障礙。

SSJSJMS 本發明係有關具有化學式（I)之CRF捨抗劑化合物

T.?ri (Ιλ|" '、j g埋I ! f H人: (錆先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) " H?8 本紙張尺度適用中國國家播準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）經濟部中夬檫準局員工消費合作社印製 44 8 17 A7 ^_____B7_ 五、發明説明（4 ) 包·含光學異櫞物及其黯藥上可接受之酸加成鹽形式，其中 X為S、so或 s〇2 ; R1為卵15或0防； R3為Cn焼基、Cl B院氧基或Ci e硫代烧基； R3為r氣、Ct —β燒基、Cl_e燒基硝醯基、Cl —e院基亜磺基或Ct-S硫代燒基； R4為氣、Ci -β烧基、簞或二（C3 E環院基）甲基、C3 s .壞院基、Ca-s輝基、經Cl _e燒基.、Ci B院基鑛基氧Cl s院基或Cn燒氧基Ci —e燒基； R5為Ci-a烧基、簞或二（C3 e環烧基）甲基、Ar.iCH；3、 Ct〜B院氧基Ci _6燒基、輕Ci _ b烧基、C3 s輝基瞎粉基甲基、Η夫喃基甲基、Ci e燒基硫代^^焼基、嗎啉基、單或二（Ci-G燒基）胺基Cl〜6燒基、二（Ci i；燒基）胺基、Ci s^ -邀羰基Ci-s烧基、从牌唑基取代之Ci b焼基；或化學式一 Alk-0-C0-Ari 之基圈；或以及1?5可與其所連接之氮原子一起形成批略唯基、峨α定基、單峨π定基或嗎啉基，任選地以Ci s院基或Ci s烧勢基Cl - β院基取代；及

Ar為笨基；由1、2或3取代基取代之絮基，該等取代载係各自獨立地選自於鹵素、焼基、三氟甲基、經基、氮基、Cl- S焼氧基、节氧基·、Cl - (J硫代焼基、硝基、胺懿及單或二（Cn烧基）胺基；咐唯基；Ml、2或3取代基取代之Btfc嗤基，該吼唾基係各自獨立地選自於鹵素、Ci 4 焼棊、三氟甲基、經基、氮基、Ci s燒氧基、苄氧基、本紙琅尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 44 8 ί 7 8 Α7 Β7 五、發明説明（硫代烧基、硝基、胺基及單或二（C1. B烷基）胺基及峨喊基；及其中該經取代之苯基任選地進—步以一或多個鹵素取代；

Arl為笨基；Ml、2或3取代基取代之苯基，該等取代基係各自獨立地選自於鹵素、Cl_B院基、Ci B院氧基、二 (Ci s燒基）胺基Cl_e院基、三氟甲基及以嗎啉基取代之 Ci-β烧基；或吼嗤基；及 A1 k 為 C1 - Β 二基。經濟部中央標準局男工消費合作社印製 ---------〇1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如如述定義及後文中所使用者，齒素一般係指氟、氮、濟及碘；Cn烧二基係定義為具有1至6個碳原子之二價的直鏈没支鏈飽和煙基5例如亞甲基、乙二華、13一丙二基、1，4~丁二基、1,5-戊二基、lf6—己二基及其支鏈異構物；Ci-s燒基係定義為具有1至2個碳原.子之飽和經基，例如甲基及乙基；Ca- 4焼基係定義為具有2至4個碳原子之直鏈或支鍵飽和烴基，例如乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基等；C3-4烧基係定義為3至4個碳原子之直鍵及支鍵飽和經基*例如两基、丁基、1-甲基乙基等；Cl- Ϊ5烧基包含抑上文中定義之CU -2烧基及C314院基及其具有5至(5個碳原子之高級同糸物，例如戊基、戊基之異構物、己基及己基之異構物；CU-53燒基包含Ci —B燒基及其具有7至8個碳原子之高級同糸物，例如庚基、辛基等；Ca-B輝基係定義為具有一個雙鐽及3至6個碳原子之直鏈及支鰱煙基，例如2-丙烯基、3-丁赚基、2-戊輝基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁婦基等；及其中該C3 — e婦基連接至氮或氧，造成該連接之碳 -8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)M規格（210x297公釐） 448178 A7 B7 厂. 五、發明説明（6 ) —-'· —1 子較佳為飽和碳原子。C3 4環烷基包含環丙基環丁基 )、丨環戊基及環己基。經基C1 _6烧基像指以經基取代之Cl S _基。高六氣Utfctl定基係指含有一氮原子之7元飽和環。依據某些取代基之本質，化學式（1)之化合物可含有 '或多個不對稱中心，其可以一般使用之1?及3命名法命名經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明之化合物包含鹼性氮原子，並因此可以自由驗或酸加成鹽之形式表示，其等皆為本發明之__部分。酸加成鹽類可藉由習知技術所週知之方法製備，及可由有機酸或無機酸形成。適當之有機酸包含順丁輝二酸、反丁蹄二酸、苯甲酸、抗壞血酸、丁二酸、甲礎酸、乙酸、乙二酸、丙酸、酒石酸、鄰經苯甲酸、檸懞酸、葡萄庚酸、乳酸、笨乙醇酸、桂皮酸、天pg冬胺酸、硬脂酸、掠櫚酸、徑乙酸、戊二酸及苯礎酸。適當之無機酸包含氫氯酸、氫溴酸、硫酸、鱗酸没硝酸。屬於本發明範圍内之特定化合物組群為化學式（I)之化合物》其中應用一或多個下述限制： a) Rt為NR4RS *其中Ra為Ci-6^基或Cm烧氧基Ci-s焼基，及R3為Ci-e焼基、C3-B燏基、C3-s環烧基甲基或經 (：1-6综基；特別是1^為(：2-4焼基、或甲氧基(：11综基 ;及R5為Cs-4焼基、環丙基甲基或經基C2-4燒基； b) 或R1為OR5，其中以為匕^燒基；特別是C2-4燒基； c) R2為Cl. - G焼基；特別是Cl - 基； cl) R3為氫或Cl-B院基，特別是:

Ci :!ί完 3 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨〇乂297公釐） 84 0 ··- r ; % 正、修； A7B7 (Amended & Submitted on August (〇五、發明說明（7 (.0 , 200Q) G) A「為由1、2或3個取代趣取代之笼基，該取代雜係各自 (清先閱讀背面之生§項再填寫本頁) 獨立地選自於Ci - e焼謹、h.. e燒氧越或鹵藤及在該經取代之聚趣上的其他Μ原子之一可為鹵基；特別是Ar 為在4-、2, 4-或2,4,6-位置上被取代之聚基，該取代基係各自獨立地選自於鹵基、1-2烧基或(:^燒氣基- ;或如為从1、2或3取代基取代之DtfcB定基，該取代趣係各自獨立地選自於二（Ci- 2院基）胺基或Ch 2焼基。化合物之另一特定組群為化學式;（I)之化合物v其中 1^為抓41^以及匕及!^與其所連接之氮原子一起形成可取捨地从Ci - e焼基或C! - B烧氧基。-e燒基取代的Btbn各陡基、六氫dH;ii定基、高六比qg基或0馬υ神基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳之化合物為學式（I)之合物，其中R1為NR4Rs ，其中R4為C3-4烧基或Ct-z烧氧基C3-4燒基，較佳為河基 :及R5為C3-a焼基或環丙基甲基*較佳為丙基；或Ri為 OR5 ’其中{^為(：3-4·燒基；R3為氳或甲基；及Ar係在2-、4 -及6-位置上Μ鹵基或h _4燒®取代並住選地進一步M3 ~鹵基取代；較倖地Ar為2,4,6-三甲連繁越、3-漠-2,4,(3-二甲基聚雜、6-(二甲胺基）-4-甲越-D比卩定基:或2,4~二甲趣 Ρϋ〇定基。更佳地，Ar為在4-及/或6-位置上Μ甲基或二甲胺基取代;之3-ntl：口定基。最佳之化合物係選自於： 2-甲基-6-(Ν·丙基-Ν_環丙基甲胺基）-8·(2,4,6-三甲基苯基）嚙吩並[3,2-d]嘧啶；或 -10.- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 44 8 1 7 〇 Α7 Β7 五、發明説明（δ ) 2-甲基-6〜（N，N—二丙胺基）_8_ (2,4,6_三甲基苯基曜盼並[3,2-d]嘲喵；立體異構物彤式及其醫藥上可接受之酸加成鹽類。本發明之化合物一般可藉由Μ化學式（III)之中間物 ί吏-fb學式;（II)之卩塞啤並嗤Β定化合物燒基化而製備。

Μ ..-V 於中間物（II)中5 W為適當之離去基，例如氯、溴等鹵素*或如甲觸醯氧基或甲筆磺醯氧基等礦醯氧基。上述反應一般係在適當之溶劑中進行，例如DMF或乙睛之非質子性溶劑，醚類，例如四氣味喃，較佳在高溫下，以及當中間物（III)為揮發性胺時，在密封之反應容器中進行反應。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫參頁) 再者，R1為OR5之化學式（I)的化合物，該化合物可由化學式（I-a)表示及可藉由利用化學式（X)之中間物使化學式（IX)之中間物0-燒基化而製備，其中W係如上文之定義。該反應可在例如N，N-二甲基甲驢胺之對反應圼惰性的溶劑中，及在適當之例如Μ化鈉之驗存在下進行’較佳地在室溫至迴流溫度之範圍下進^行。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 48 1 ϋ Α7 Β7 五、發明説明（9

OR0

R2 (I-a) 琴::專 1+約广代理化學式（I)之化合物，其中RiSNR4}?5，可由化學式（I -c)表示，可由化學式（XI)或（XII)之化合物製備，或藉由如下述之適當N-烧基化反應製備，其中W係如前述定義。這些燒基化反應係在例如四氫0夫喃之醚類等對反應為惰性之溶劑中進行，較佳為在例如NaH之強鹼中進行。!中 H、n’h h、^(rVr5) < ^ 况-烷基化 X-JV-烷基化

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R3 丫 'N Ar (XI) Λ

R2 (R4orR5)-W

R3 丫 I Ar (XII) 'R2 (R4orR5)-W r3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製於某些例子中，反應會產生副產物，其中R3藉由（R4 或R5)-W烧基化，特別是1^為甲基及R4或R5為低级烧基。如上所述，化學式（I)之化合物藉由依循習知轉化作用步驟彼Jfcb轉化。例如，化學式（I)之化合物，其中X為S，可藉由在例如二氯甲焼之對反應為惰性的溶劑中，_以例如3-氣過笨甲酸處理而轉化成化學式（I)之化合物，其中X為SO或S〇2。藉由控制氧化劑之量及其他反應參數*可獲得化學式（I) 之化合物，其中X為SO或X為S〇3，或其二者之混合物，其 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 8 i /〇 kl ____B7__ 五、發明説明（1Q ) 接著可藉由例如管柱層析之習知方法分雛。再者，化學式 (I)之化合物，其中R3為Ci-s硫代焼基’可藉由類似上述之氧化反應轉化成化學式（I)之化合物’其中R3為Ci-s燒基磺醯基或Cn燒基亞礦基。藉由控制氣化物之畺及其他反應參數，及藉由分離終產物，可分離所獲得之各種不同的氧化產物。再者，化學式¢1)化合物之Ar基可在例如乙酸之適當溶劑中，利用例如氯或溴等鹵化劑鹵化，及任選地在室溫至反應混合物之迴流溫度間進行反應。光學異構物可藉由依循習知方法分離化學式（I)之終產物而製備，例如藉由利用可取捨之活性酸處理並藉由選擇性結晶作用或管柱層析分離所形成之非鏡像異構物。或者，光學異構物可藉由利用光學異構物起始物質以上述任何反應圖或以本文中所述之中間物的製備方法製備。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 化學式（II)之中間物，其中X為S，該中間物可Μ化學式（ΙΙ-st)之化合物表示，可依下述内容製備。化學式（VI) 之化合物可藉由在例如乙醇之對反應為惰性的溶劑中，最 Μ化學式（V)之酯類處理化學式（IV)之化合物而製備，最好在例如乙氧納或氬化鈉之強驗存在下進行。使化學式（ VI)之中間物與甲磺醯氯反應並接著與2-(乙醯硫基）-乙睛反應，產生化學式（VII)胺基噬吩衍生物。利用習知醯化方法，例如使用酸酐（R2CO)2〇，使這搜化合物轉化成化學式（VIII)之胺基Π塞盼衍物。化學式（VIII)之中間物可環化成中間物（II’~b)，其中經基係轉化成離去基W，例如藉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 448 17 A7 B7 五、發明説明（11 ) 由利用甲$爵醯氧氯或例如P0C1 3之鹵化劑處理中間物（II b)，因而產物中間物（ΙΙ-a)。 R3-COOEt (V) 強錬 i) CH3so2a

Ar-CH2CN (IV)

ii) 2-(乙醯硫）乙腈 s·

At CN ΝΉ2 ^cr3oh Ar， CN (VI) R3 cvm

(II-a) (ΙΓ-b) (vni) $烈琿圏 bi人j o 化學式（XI)之中間物係_由以氨處理化學式（II)之中間物而製備。於一實施例中，本發明亦提供化學式（II’-a)之化合物*其定義如化學式（II~a)之化合物，其中W’表示徑基鹵基、甲礦醯氧基或苯甲擴醯氣基。，中約I OH IV s-r s- Rr

-CN

環化 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) N-C-R2 Η II Ar O (VITO '

R3 Y I Ar(Π’-b)

W 丨摩入N 、丨 « 1...二...· N^R2 (Π-a) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製該化學式（II ’-a)之化合物可根據用於製備化學式（II -a)之步驟製備，藉此產生化學式（II’-b)之化合物，其定義如化學式（ip-a)之化合物，其中W’為經基；及可取捨地使化學式（II’-b)之化合物轉化成化學式（II-a)之化合物，其定義如（II’-a)之化合物，其中F不為經基。化合物作為CRF受體拮抗劑之有效性可藉由各種不同 -14 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（12 ) 之分析方法測定。本發明之適當的CRF括抗劑可抑制CRF對其受體之專一性結合並對CRF所具有之活性產生拮抗。結構a)之化合物哲藉由符合此目的之一或多個一般接受的方法評估其作為CRF括抗劑之活性，包含（但不限制於） DeSouza 等人（J. Neuroscience 7 : 88 s 1987)及 Battag 1 i a等人（Synapse I : 572，1987)所揭露之分析法。如上所述，適當之CRF诘抗劑包含圼規CRF受體親合力之化合物。CRF受體親合力可藉由測定化合物對於放射性標記CRF (例如[1Ξ5Ι]酪胺酸CFR)對受體（例如由大白鼠腦皮質膜製備之受體）之結合的抑制能力之結合性研究評估。 DeSoum等人（supra * 1987)所揭露之放射性配位子結合分析法提供一種測定化合物對C R F受體之親合力的分析法。此種活性一般係由IC5D計算，表示欲自受體取代50%放射性標記配位子所需之化合物濃度，並藉由下述方程式計算而以“Ki ”值表示：

Ki：

1C 50

L/K

D |弓利运.塑 .人 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中L=放射性配位子及KD=放射性配位子對受體之親 (Cheng^Prusoff * Biochem. Pharmacol* 22 : 3099 ，1973) ° 除了抑制CRF受體結合之外，化合物之CRF受體诘抗劑活性可藉由化合物化合物對CRF所具有之活性的拮抗能力而確認。例如，已知CRF可刺激各種不同之生化過程’包 15 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2!〇乂297公簸） 448 1 Ί ό Α7 Β7 五、發明説明（！3 ) 含腺核鞋酸環酶活性。因此 > 化合物可藉由其對經CRF-剌激之腺核苦酸環酶活性之拮抗能力，例如藉由測定CAMP濃度，進行Μ其作為CRF拮抗劑之評估。經CKF™刺激之腺核爸酸環酶活性分析法係由Battaglia等人（supra，1987)描述，供測定化合物對CRF活性之括抗能力之一種分析法。因此，CRF受體括抗劑活性可藉由一般包含最初結合分析法（例如DeSouza (supra, 1987)所揭露者）及接著進行cAMP 篩析步驟（例如Battagl ia (supra, 1987)所揭露者）等分析技術測定。參考受體結合親合力，本發明之CRF受體拮抗劑之Ki低於10wM。在本發明之一較佳實施例中，CRF受體推抗劑之Ki低於lwM *及更佳地為低把(即，250 nM) ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之C R F受體捨抗劑經證實對C R F受體苔|3位具有活性*盈可用作供治療例如内分泌、精神病及神經病之障礙或疾病之廣範圍的障礙或疾病的®療藥劑。更特別地，本發明之C R F受體描抗劑可有於治療因C R F分泌過多所造成之生理狀態或障礙。由於CRF被認定為中樞神經傳遞介質，其活化並協調對壓力之內分泌、行為性及自主性反應，本發明之CRF受體括抗劑可用於治療神經性障礙。本發明之 C R F受體結抗劑可治療之神經性障礙包含例如抑鬱之情感性精神病；例如一般性焦慮性精神病、恐慌性精神病、強迫-強制性精神病、異常之攻擊行為 '例如不穏定之心絞痛及反應性高血壓等心血管異常等與焦慮有關之障礙；及例如厭食性神經病、食愁過盛及煩燥性腸部症狀等進食障本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印装 448178 A7 B7 — — - —---— — - —- - --— 五、發明説明（14 ) 礙。CRF捨抗劑可用於治療由壓力引起之免疫抑制所連帶產生之各種不同的疾病狀態，以及中風。本發明之CRF括抗劑之其他應用包含治療發炎狀態（例如類風濕性關節炎、眼色素層炎、氣喘、發炎性腸疾病及G. I.運動性）、庫興氏症、嬰兒痙摩、癲撊及其他嬰兒及成人之隱性痲撊，及各種不同之物質濫用及脫癥（例如酒精中毒）。於本發明之另一實施例中，揭露包含一或多CRF受體措抗劑之翳藥組成物。為了投藥，恭發明之化合物可配製成醫藥組成物。本發明之醫藥組成物包含本發明之CRF受體梏抗劑（即，結構式（I)之化合物）及翳藥上可接受之載劑及/或稀釋劑。組成物中CRF受體捨抗劑之存在量為可有效治療特定障礙的量，換言之，為足夠達到CRF受體捨抗劑活性之量，旦較佳地，對病人而言具有可接受之毒性。較佳地，本發明之翳藥組成物可包含之CRF受體诘抗劑量為每劑0*1 mg至250 mg，依投藥途徑而定，及較佳為1 mg至60 mg。熟習是項技術者可容易地沬定適當的濃度及劑量〇 . 翳藥上可接受之載劑及/或稀釋劑為熟習是項技者所熟知。就配製成液態溶液之組成物而言，適當之載劑及/ 或稀釋劑包含鹽水及無菌水，及任選地包含抗氧化劑、緩衝液、制菌劑及其他一般常用之添加物。組成物亦可配製成丸劑、膠囊、粒劑，或片劑，除了CRF受體措劑齊ij之外*其包含稀釋劑、分散劑及表面活性劑、黏結劑及潤滑劑。熟習是項技術人士可進一步Μ適當方式配製CRF受體 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2ΙΟΧ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11 -rv· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 48 178 A7 __B7 五、發明説明（15 ) 捨执劑並符合已為人接受:之實方式，例如Remington於 -醫酿科里(PimrjiLac^ut ic；_al _S_cr i ences 9 Gennaro 3 Ed .， Mack Publ ishing Co*，Easton，USA，199) 0所揭露者〇於另一實施例中，本發明提供一種治療各種不同障礙或疾病的方法，其包含內分泌、精神病及神經病性障礙或疾病。此方法包含將本發明之化合物以可有效治療該障礙或疾病之量投藥至溫血動物。此方法包含CRF受體捨抗齊!} 之系統性投藥，較佳以翳學組成物的形式。如本文中所使用者，糸統性投藥包含口服及不經腸之投藥方法。就口服投藥而言，適當之CRF受體搭抗劑的醫藥組成物包含粉末、粒劑、九劑，及膠囊與液體、賭液、懸浮液，及乳液。這些組成物可包含調味科、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及乳化劑，及其他翳藥上可接受之添加物。就不經腸之投藥而言，本發明之化合物可製備成液態注射溶液*除了CRF受體括抗劑之外，其包含緩衝液、抗氧化劑、制菌劑，及其他一般應用於此種溶劑中之添加物。如上所述，本發明之化合物的投藥可用於治療廣?乏各種不同之障礙或疾病。特別地，本發明之化合物可投藥至溫血動物Μ治療抑戀、焦慮性精神病、恐慌性精神病、強迫-強制性精神病、異常之攻駿行為、不穩定之心絞痛、反應性高血壓 '厭食性神經病、食愁過盛、煩燥性腸部疲狀、壓力引發之免疫抑制、中風、發炎、庫興氏症、嬰兒痙攣、攧癇，及物質濫用或脫痛。因此*本發明提供化學式（1)化合物用於製造治療生 —18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ 〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

44817b 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（w) 理狀態或障礙之藥劑的用途。下述實施例僅為了說明，而非限制。本文中“THF”意指四氫映南及“DCM”意指二氯甲燒，“DMSO”意指二甲基亞瓶及“ACN”意指乙腈。 A. 中間物賊借窗賺例A- 1 ' a) 在10分鐘內，配合搅拌，將2,4,6-三甲基笨基乙睛 (75 g)及甲酸乙酯（67 g)溶於225 ml純乙醇之溶液以分成小部分的固體乙氧納（36 g)處理。在氣氣下將混合物加熱至60TU6小時並容許冷卻至室溫。於反應混合物中倒入 1*2升之水，以乙醚（3 X 200 ml)翠取。水相以6 M HC1酸化至ρΗ = 1並Μ乙酸乙_華取。Μ鹽水沖洗乙酸乙目旨孽取物，以1^3〇4乾燥並濃縮，產生46 8(98%)之3-經基-2-(2， 4,6-三甲基茏基）乙請（中間物1)。 b) 於氮氣下將中間物1(1 s)’溶於10 mlBfcU定之溶液冷卻至〇·Ό並接著利用攬拌Μ甲磺醯氯（0.67 g)處理。使溶液回溫至室溫並搜拌1小時。將反應混合物倒入水中並Μ 乙酸乙酯舉取。以1 M HC1、水及鹽水沖洗有機層，Μ (MgSCU)乾燥並濃縮以獲得3-甲碌醯基-2- (2,4,6-三甲基苯基）乙睛（中間物2)，為掠色固體（1.4 g)。 e)於Na〇Et(3.7 g)於40 ml之DMS0的懸浮液中加入2-( 乙驢硫基）乙睛。於30分鐘後，利用注射器加入中間物2 ( 13.2 g)溶於THF(80 ml)之溶液。經由注射器加入本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) " 訂 4481 7 〇 A7 _ _B7 五、發明説明（17 )

LiN(TMS)a(1.0 Μ之THF溶液，100 ml)。於置於室溫下工小時後，Μ約1當量之乙酸驟冷反應物。於藉由難發移除大部分之THF後，將殘基溶於500 ml乙酸乙g旨中並以5〇〇 ml 水華取。粗2-氯基-3-胺基-4-(2,4,6-三甲基苯基）—噻吩 (中間物3) ¢6.0 g)可繼續進行下一步驟而無爾純化。 d) 於中間物3(6*0 g)溶於乙酸（6 ml)之溶液中加人乙酸酐（5 g)。將反應混合物在110°C下搜拌1小時。於冷gp 後，將粗混合物倒入乙酸乙瞻（400 nil).、水（600 ml)及食包和NaHCOa (200 ml)之混合物中。以水沖洗有機層並濃縮。殘餘物藉由在31〇2上進行管柱層析（梯度；己院：乙_==2 :1至己燒：乙醚=1 : 1)而純化，从纏得N-[2-氰基-4-(2 ，4,6-三甲基苯基）-卩塞吩-3™基]-乙驢胺（中間物4)。 e) 將中間物4(2.8 g)於85%H3PCU(2 ml)之懸浮液在氮氣下Μ油溶溫度130°C攬拌30分鐘。於冷卻後，將20 ml 水倒入該混合物中。於混合產生沈藏後，過滅所得固體並於減壓供箱中乾燥以獲得2.7 g之3-甲基〜6-經基-8 (2,4, 6 -三甲基笨基l)-tl塞吩[3,2-d]喷嗤（中間物5)。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) f) 將中間物5(2.6 g)於P〇C1:3(8.0 g)之懸浮液在100 °C下搜伴2小時。於冷卻後，將混合物倒入飽和NaHC〇3及 DCM (100 ml)混合物中。移出有機相，於減壓下濃縮且殘餘物藉由在上進行管柱層析（梯度；己焼：乙醚=1 :4至己燒：乙醚=4 : 1)而純化，Μ獲得0*3 g之2-甲基 -6-氯-8-(2，4,三甲基苯基）-Π塞盼[3,2-d]喃D定（中間物6 )° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐〉 ‘·、448 1 7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（210X297公釐） 44 8 A7 B7 五、發明説明（//) ( Κ> 1反應容器中攬拌。於1小時後冷卻反應混合物，加入0.5 0.5 ml乙請並再迴流30分鐘。使所得懸浮液冷卻至宽溫並

Co No 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58

Co No. 59 60

B.4 B.l B.I B.l B.l B.l B.l B.l B.l B.I B.l B.l B.l B.l B.l B.I B.l B.I B.I B.I

Ex. No. Ex. No. B.L B.I R3 R4 R5 Ar Η 正丙基環丙基甲基 3-溴-2,4,(5-三甲基戊基 ch3 正丙基正丙基 2,6-—甲基症基 ch3 正丙基正丙基· 4-氛苯基 ch3 ch3 正丙基正丙基 2-羥乙基正丙基.· 4-氣苯基 6一（二甲胺基）-4-甲基-3-ϋ比症基 ch3 正丙基正丙基 (二甲胺基）-[甲基- 咄啶基 ch3 正丙基正丙基 4-甲氣苯基 ch3 正丙基 2-甲氧乙基 4-甲氧苯基 ch3 2-甲氧乙基 2-甲氣乙基 4-甲氣苯基 ch3 正丙基正丙基 2,4-二甲氧苯基 ch3 2-甲氧乙基 2-甲氧乙基 2,4-二甲氣苯基. ch3 正丙基正丙基. 4,6-二甲δ ~3-批症基 ch3 乙基正丁基 4,6-二甲基-3-?比啶基 ch3 正丙基環丙基甲基二甲基-3-Bft碇基 H 正丙基環丙基甲基 6-(二甲胺基）-2,4- 二甲基_3-他萌基 H 正丙基正丙基 6-(二甲胺基）-2,4- 二甲基-3-Btt啶基 H 正丙基 • 2-釋乙基 2,4,6-三甲基苯基 H OKXX)(CH2)2 正Ηδ 2,4,6-三甲基笨基 H 正丙塞 .2-羥丙基 2,4,6-三甲基基瘗 H 正两基正丙Κ 2,4,(3-三甲基華基 R3 R4及R5—起形成 Ar H ( Ν— 」 2,4,6-三甲基苯基 ch3 Γ Ν— ^ 4-氯苯基 xch2ch3 22. 本紙張尺度適用中國國家榇隼（CNS }从規格（2【〇χ297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 448178 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ K500 " 1乙酸'納賴衡通禮薇萍V樣品中cAMP之測定係利闲m—抗體渡組應行。為了此化合物之功能性評估，將造成8 0 %之c Λ Nl P生成_激作用之單濃度的C R F或相關胜狀與备植不同猎度之爭性化合物-一起i奋獠（1 〇 1 2至]0 · g Μ) Π. 富输仞[夕名0成物下述組成物例示根據本發明之適於作為溫血動物系統或表面投藥之藥劑形式的典塑黯學組成物。在這些實施例中使用之“活性成分”（Α.Ι.)係關於化學式（I)之化合物、Ν-氧化物形式、賤學上可接受之酸或由廣加成鹽或其立體化學_b舆構：ΐ勿形式。窻迦$!1_^」」__0.8®^夜 9 s甲趣4-翔聚甲酿?鹽及;I g之丙基4-經繁甲酸'鹽溶於4 1沸膙之料ί水中。取3 1該海液，先溶入10 s之2,3-二羥丁二酸並接著溶入20 g之Α.Ι.。將後述溶液與前述溶液之其餘部分合併並加入12 I之1,2,3-硫丙院及3 I之葡萄糖_的70%溶液。40 g糖精·納溶於0.5 1之水並加入2 ml 樹每友2 ml醋栗香精。將後述溶液與前述溶液合併，加入水以定量至體積為20 1以提供的口服溶液，其每湯匙（5 ml)包含5 mg之A. I.。將所得溶液裝在適當之容器中。當柿η列ηκ ? ： mm 'Μ 20 S之A. I. 、6 g月片圭基:石荒0楚案内、56 S淋S5f分、56 s 乳糖、0.8 g膠態砂、及1.2 g硬脂酸_刺烈报伴往一越。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

448178

A7 B7 五、發明説明（二丨接著將所得混合物填充M1000—'萌膠親中，每個腦囊包含20 ms之A.I.。窻.施姻』.> 3 ：

Jd劏旌心之製Ji ' 將100 s之A. 1.、570 S乳糖及200 <ϊ殺粉之混合物均合並接替加入5 g十—基硫酸納及10 g聚乙嫌-咐略U定 SI1溶Si約200 ml之水溶液。使濕粉末混合物過鋪、乾燥並再次過蹄。接著加入100 g微結晶之纖維素及15 g氫化植物油。Hv整胥K均句混合並壓製成片劑，可得片劑j，每個Η劑包含10 mg活性成分。於10 g「甲雜纖維素溶於7 5 m 1變性乙醇之溶液中加人5 g乙蕩纖維素溶於150 ml二氣带院之溶液。接著加入75 m】二氣丨甲焼及2.5[〇1之1’2,3-两三醇.：：.；|;容融1〇〖之两二醇並溶於75 ml二氯甲焼中。將後述溶液中加入前述溶液，並接箸加入2.5 g辛酸線、5 g聚乙輝咐略D定酮及30 ml濃縮色料懸浮液並將整體進行氮化。在塗覆裝置中將所得之混合物塗覆Η劑核心。實施例4 :可泮身寸濟液將1.8 g甲-基4-經聚甲酸鹽及〇·2 gtitta各4-經苯甲酸鹽溶:方;:約0.5 1沸騰水中以供注射。於冷卻至約5〇 t中，利用攪拌加入4. S乳酸、0,05 s丙二_及4 ^之1 l。將溶液冷卻至室溫並補充水定最至體積為1 1以供注射，以獾得4 • 24.- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公瘦） {讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 44 8 1

U A7 B7 五、發明說明（22 ) ^ ------—, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Co. Ex. R3 R4 R5 Ar No. JsTo. 5 B.4 H 正丙基環丙基.甲基 3-溴-2,4,6-三甲基苯基 8 B.l ch3 正丙基正丙基 2,6-二甲基-3-咄啶基. 41 B.l ch3 正丙基正丙基_ 4-氛笨基 42 B.l ch3 正丙基 2~羥乙基 4-氯苯基 43 B.l ch3 正丙基正丙基 (一甲胺基）甲基-3-咄啶基 44 B.l ch3 正丙基正丙基 6-(二乙胺基)-4-甲基· 3-ntt啶基 45 B.l ch3 正丙基正丙基 4-甲氧苯基 46 B.l ch3 正丙基 2-甲氧乙基 4-甲氧苯基 47 B.l ch3 2-甲氧乙基 2-甲氧乙基 4-甲氧苯基 48 B.l ch3 正丙基正丙基. 2,4-二甲氧苯基 49 B.l ch3 2-甲氣乙基 2-甲氧乙基 2,4-二甲氧苯基： 50 B.l ch3 正丙基正丙基. 4,6-二甲基-3-吡啶基 51 B.l ch3 乙基正丁基 4,6-二甲基-3-吡啶基 52 B.l ch3 正丙基環丙基甲基 4,6-二甲基-3-吡啶基' 53 B.l H 正4基環丙基甲基 6-(二甲胺基）-2,4- 二甲基-3-吡啶基 ' 54 B.l H 正丙基正丙基 6-(二甲胺基）-2,4-二甲基-3-吡啶基 55 B.l H 正丙基 2-羥乙基 2,4,6-三甲基苯基 56 B.l H 正丙基 CH3COO(CH2)2 2,4,6-三甲基苯基 57 B.l H 正丙* .2-經丙基 2,4,三甲基皋甚 58 B.l H 正丙基正丙基 2,4,6-三甲基苯基 Co. Ex. R3 R4及Rs—起彫成 Ar No. No. 59 B.l H Γ Λ- 2,4,6-三甲基苯基 60 B.l ch3 C N~~" \h2ch3 4-氣苯基 -2S ~ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）閱讀背面之注意事項再填本頁 448 五、發明説明（23 ) A7 B7

中叫ί晳代j Ιψμ!N±j

Co. No. Ex. No. X R1 Ar 6 B.2 S (CH3)2CH-0- 2,4,6-三甲基苯基 7 B.3 S〇2 (ch3ch2ch2)2n- 2,4,6-三甲基苯基

Co. No. .Fitlr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 _iHNMR 數據(CPC13)_____ 5 0.98 (t,J=7-〇 Hz, 6H), 1.76 (ra^H), 1.99 (s,6H), 2.30 (s,3H), 2.45 (s,3H) 3.69 (t,J= 7.5Hz, 6H), 6.93 (s，2H), 7.36 (s,lH)___ 2 5 0.37 (m,2H), 0.59 (m,2H), 1.02 (t,J=7.5Hz, 3H), 1.25 (m,lH), 1.85 一-2.01 (s，6H), 2.34 (s，3H), 2.48 (s,3H), 3.69 (d,2H), 3.80 (m,2H)， 6.96 (s,2H),7.40 (s,lH) 3 δ 0.97 (t，J二7.0 Hz, 6H), 1.70 (m,4H), 2.01(s,6H)，2.31 (s,3H), 2.50 (s，3H)， 4.40 (m,lH), 6.94 (s,2H), 7.36 (s,lH) 4 δ 1.03 (t,J=7.0 Hz, 6H), 1.79 (πτ,2Η), 2.01 (s,6H), 2.34 (s,3H), 2.47 (S.3H), 3.41 (s,3H), 3.73 (t,J=7.5 Hz, 2H), 3.80 (t,J=7.0 Η, 2H), 3.97 (t,J=7.0 Hz,2H), 6.97 (s,2H), 7.41 (s,lH) 5 δ 0.37 (m，2H), 0.59 (m,2H), 1.02 (t，J=7.5 Hz,3H), 1,25 (m，lH)，1.85 (m,2H), 1.95 (s,3H), 2.10 (s,3H), 2.43 (s,3H), 2.48 (s,3H), 3.69 (d,2H), 3.80 (m,2H), 7.04 (s,lH), 7.37 (s,lH) 6 δ 1.45 (d,J=6.5 Hz,6H), 1.99 (s, 6H), 2.32 (s,3H), 2.60 (s73H), 5.75 (m,lH), 6.95 (s,2H), 7.40 (s,lH) 8 δ 0.98 (t, J=7.0 Hz, 6H), 1.76 <m, 4H), 1.99 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.69 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 7.08 (d, H), 7.38 (d, 1H) 48 δ 0.97 (t, 6H), 1.76 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.68 (t, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.61 (2H), 7.22 (2H) 49 δ 2.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.38 (s, 6H), 3.70 (t, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (t, 4H), 6.61 (2H), 7.22 (2H) 56 δ 1.05 (t, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.48 (t. 6.97 (2H), 7.47 ΠΗ) -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ο X 297公釐） 4 48 1

U A7 B7 五、發明説明（宪Ρ；:分析齡墟經濟部中央標準局*:工消費合作社印製

Co. No. 質譜數據 Co, No. 質譜數據 9 368 (M+) 35 368 (MH+) 10 399 (M+) 36 337 (M+) 11 403 (M+) 37 382 (ΜΗ， 12 341 (M+) 38 351 (Μ+) 13 370 (ΜΗ屮） 39 379 (Μ+) 14 441 (Μ+) 40 365 (Μ+) 15 342 (ΜΗ+) 41 373 (Μ+) 16 384 (ΜΗ+) 42 376 (ΜΗ， 17 370 (ΜΗ+) 43 397 (Μ+) 18 392 (ΜΗ+) 44 425 (Μ+) 19 371 (Μ+) 45 369 (Μ+) 20 357 (Μ+) 46 385 (Μ+) 21 327 (ΜΗ+) 47 410 (Μ+) 22 417 (Μ+) 48 - 23 410 (ΜΗ+) 49 - 24 326 (ΜΗ+) 50 368 (Μ+) 25 340 (ΜΗ+) 51 368 (Μ+) 26 398 (ΜΗ+) 52 380 (Μ+) 27 412 (ΜΗ+) 53 409 (Μ+)- 28 426 (ΜΗ屮） 54 397 (Μ+) 29 398 (ΜΗ+) 55 372 (Μ+) 30 412 (ΜΗ+) 56 - i 31 531 (ΜΗ+) 57 372 (Μ.)运: 32 559 (ΜΗ+) 58 368 (Μ+) |φ 33 573 (ΜΗ+) 59 353 (Μ+) U 34 475 (ΜΗ+) 60 385 (Μ+) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準i CNS ) A4規格（21 OX 297公釐> 448 1 lb 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 麵壬,藥富施彻I 窗施例C· 1 具有CRF受體結合滴件之代表神化合物 jj^TDeSouza^ (.1. Ν^υι-οκ^ί . ，7 : 88-100，1987) 概述之標準放射性配位子結合分析法評估化合物尉於C R F 受體之結合活性。藉由利用各種不同之放射性標記之CRF 配位子，該分析對可用於評估本發明之化合物與任何受體亞型之結合活性。簡言之，結合分析法包含自CRF受體置換放射性標記之CRF配位子。更特別地，結合分析法係利用每管約lx 人類 CRF受體穩定地轉移之細胞，於1.5 ml之Eppendorf小管內進行。每個小管裝有約0.1 m.l分析緩衝液（例如 Dulbecco之麟酸鹽鍰衝鹽水，1〇 raM氯化鎂，20 ", Μ祜草桿菌狀）及或不含未標記之sauvagine、urotensin I或CRF (最終濃度，1 «Μ)Μ測定非專一性結合，0.1 mi之I：1 25 I ]酪胺酸-羊之CRF (最終濃度〜200 pM或約Sca tchard分析測得之KD值）及〇. 1 ml之包含CRF受體的细胞膜懸浮液。將混合物在22°C下培養2小時，並接著藉由離心分離结合態及自由態之放射性配位子。接蕃沖洗沈積物2次，於恰好位於沈積物上方處切割小管並Μ伽瑪計數器在約效率下監测放射活性。利用非線性最小平方曲線擬合程式分析所有放射性配位子結合數據。對應於濃度（ηΜ)之結合活性必須自受體置換50%放射 1性中票S己面己位◦下述芩匕合物具有Ki £250 nM : 5，10，12 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

44817b A7 B7 五、發明説明（26 ) 15-17 ， 19 ， 23 ， 24 ， 26 ， 27 ， 29 ， 31-33 ， 36-43 ， 48 ， 49，51-54及57-130，如表2 — 5戸万示。發現化合物17， 29 * 38 ， 41,42 ， 48 * 49 ， 51-54 ， 57 * 58 ， 70 ， 71 ， 81-8 5 ， 90-92 ， 101 ， 103-105 ， 115 ， 118 * 121-123及125¾本試驗中效果最好。奮施例η.2 QREAI瀚夕腺按駐酿環_话件本發明之化合物亦可藉由各種不同功能性試驗進行評估。例如，可偵測本發明化合物之CRF剌激的腺核苦酸環酶活性。供測定CRF刺激之腺核苷酸環酶活性的分析法可藉由改良Battagl ia等人概述，1 : 572，1987)概述之方法進行，Μ適用於整個細胞製備物的分析。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 更特別地，標準之分析混合物包含終體積為0.5 ml之下述物質：溶於DMEM2緩衝液中之2 mM L-越醯胺酸、20 m M HEPES、及1 mM IMBX。在剌激作用之研究中，將經過 CRF受體轉移之整個綑胞置於24-圓井盤中並與各種不同濃度之CRF相關及不相關的胜狀在37°C下培着1小時，Μ建立生理學上特定受體亞型之排列順序圖。於培養後5吸取出培養基，並再次溫和地Μ新鮮的培養基沖洗圓井’並再吸取出培着基。為了決定纟田胞内〇仙？量’於每個圓井中加入 300 w 1之95%乙醇溶液及20 ιπΜ氫氯酸水溶液並將所得懸浮液在-20°C下培養16至18小時。將溶液移出1.5 ml之 Eppendorf小管並以額外之200 " 1乙醇/氫氯酸水溶液濟洗圓井並與第1次移出部分合併。使樣品冷凍乾燥並接著本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐〉 44 8 ί a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明说明（27 ) 以500 y 1乙酸納緩衝液復懸浮。樣品中cAMP之測定係利 .. .用單一抗體套組進行。為了此化合物之功能性評估，將造 ‘：成80%之eAMP生成刺激作用之單一濃度的CRF或相關胜狀 . i丨與各種不同濃度之競爭性化合物一起培養（lcm至10-bm) ：〇 mmm c.3 加號-逑宫及防緊性解脫範例係與對實驗性治療之焦慮產生反抗焦慮作用敏感的探測活性有關。這逕動物範例係用以檢測本發明化合物之抗焦慮及抗壓力作用。富倫#II C. :弁高夕力0写虎—亏米宮節彻[ 本試驗顯示動物對於涉及明亮空間對黑暗“安全”區域之接近-逃避狀況的反應。此二區域皆升高地面並構成以加號形式交叉之二跑道。此種形式之接近-逃避狀況為 “情緒性”及反應性之古典試驗及對於產生解除抑制（例如鎮靜劑/安眠藥）及壓力之治療非常敏感。必須沒有情緒性之壓抑且動物亦自由地保持在黑暗或冒險至開啟臂上。加號-迷宮裝置具有彼此圼垂直角度之4臂（10X50 cm)並自地板提升（50 cm)。其中二臂係與壁密合（40 em高）及男二赞沒有壁（開啟W)。將受測者個別置於迷宫之中心並於 5分鐘內容許於自由進入4臂。可由門上視窗觀察受測者並在電腦監測器上線上顯示大白鼠的位置。賴由光電管束及電腦程式自動記錄在每個臂上花費的時間。在每次試驗間Μ濕布將迷宫擦拭乾淨。在此試驗中，似抗焦慮行為之測量在開啟臂上所花費的時間減少，而抗壓力效率之測量本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 448 1 7 ϋ 厂 ί - 3 ，1二 ί -：!? 經濟部中樣準局員工消費合作杜 Λ λ- Α7 Β7 五、發明説明（28 ) > ίί ' j::在開啟臂上所花費的時間則互補地增加° 宋"闲:確認力Π號-挑宫： CRF之中樞投藥及暴露至數個實驗廳力源中之—一者，並進行焦慮之升高的加號迷宮横型中壓抑研究。當測量對於社會性挫折之行為性反應時，在受到壓力前[25 //g ICV]或受到壓力後[1 wg ICV]進行οί-螺旋CRF(9-41)捨抗劑之中樞投藥Μ逆轉社會性挫折之焦慮作用。此種CRF 梢抗劑之颳力作用亦蓮用於下述之大腦內投藥至扁桃腺中心核[250 ng 1C] « 在5分鏞測試前1小時，對大白鼠口服投藥測試化合物。某盛組在放入加號-迷宮前馬上置於水池内90秒（壓力組 )，而對照組則直接由飼養籠移至迷宮中（無壓力組）。在未處理之動物組中，可觀察到在開啟臂上所花費之平均時間之百分比明顯地減少（約36至約16%)。在投藥2.5或20 mg/kg之化合物時，開啟臂上之％時間在誤差範圍內回復至與未處理組相等的程度。當倫例Hh :挪析解脸節例在擒風玻璃之開啟區域中（106X92 X 77 cm)中進行測試，該區域含有圓柱形通電之鋼隔室，測量深度為17*1 cm及直徑為10.2 cm。該隔室之一端為開啟並位於開啟區域之壁於縱向排成一列且與開啟區域之中心相隔15.0 cm。開啟端面對角落。開啟區域係由螢光性天花板燈照明。為了進行測試，藉由將動物置於小隔室中，將動物引入不熟習之測試環境。試驗持續進行5分鐘及於每次試驗後Μ微 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210 X 297公釐）

Bui ]n H4^i uti «Bft (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 443 /

Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 量乙酸溶液清潔裝置。在5分鐘測試前1小時將測試化合物口服投藥至動物。監測動物之行為並藉由錄影機記錄。測量離開隔室之潛伏期並定義為開啟區域中所有四爪之位置。亦測量隔室及開啟區域間所有通道的數目及每次進入隔室之時間長度。抗焦慮效率之測量為在密閉隔室内所花費之平均時間的減少量。當化合物53M0.63、2.5及20 mg/kg p.o*之劑量投藥至大白鼠時，可使隔室内乎均時間降低約80秒至約20至40秒。莉1用胖狀確餘？独析解胎：當ICV注射時，ex-螺旋CFR(9-41)及CRF皆可改良挫折解脫範例之行為。特別地，Μ習知熟悉之裝置進行動物之 CRF之ICV投藥會增加雛開隔室之潛伏期及在隔室中所花費之時間超過15分鐘。類似地，CRF注入Μ斑在挫折解脫上所產生之類似改變明示C R F與去腎上腺素性神經元間之交互作用涉及老鼠之挫折解脫行為。相反地，憾旋CFR (9 -41)或d-Phe CRFCL2-41)、競爭性CRF受體捨抗劑之ICV投藥會逆轉壓抑壓力源在類似環境條件下之類似C R F的作用並顯著地降低在不熟習裝置之動物上進行隔室測量所需平均時間之潛伏期。 Π.富施例之細成物下述組成物例示根據本發明之適於作為溫血動物糸統或表面投藥之藥劑形式的典型醫學組成物。在這齒實施例中使用之“活性成分〃（II.)係關於化學式（I)之化合物、N-氧化物形式、醬學上可接受之酸或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X邛7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 44817b A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 驗加成鹽或其立體化學上異構物形式；。富施例I D. 1 : 叚蹲碑將9 g甲基4-經苯甲酸鹽及1 g之丙基經笨甲酸鹽溶於4 1沸騰之純水中。取3丨該溶液，先溶入1〇 g之2 3一二經丁二酸並接著溶入20 g之Α· I.。將後述溶液與前述溶液之其餘部分合併並加入12 1之1,2,疏两院及3 1之葡萄糖醇的70%溶液。40 g糖精納溶於〇·5 1之水並加入2 ml 樹莓及2 ml醋栗香精。將後述溶液與前述溶滴合併，加入水Μ定量至體積為20 IM提供的口腋溶液，其每湯起（5 ml)包含5 mg之A* 1+。將所得溶液裝在適當之容器中。當_例D- 2 :隱廳將20 s之A. I.、6 g月桂基硫酸鈉、56 g澱粉、56 g 乳糖、0.8 g膠態砂、及1.2 s硬脂酸鎂劇烈攒拌在一起。接著將所得混合物填充至1〇〇〇適當之硬化明膠膠囊中，每個膠囊包含20 mg之A.I.。奮胞例1 D. 2 :藏檢潭夕齊if Η齋U檢>ι'、夕勉備將100 g之Α.Ι.、570 g乳糖及200 g殿粉之混合物均句混合並接著加入5 g十二基硫酸鈉及10 g聚乙燦-utt晦口定酮溶於約200 ml之水溶液。使濕粉末混合物過飾、乾燥並再次過飾。接著加入1〇〇 g微結晶之纖維素及15 g氫化植物油。將整體均句混合並壓製成Η劑，可得1〇, 000片劑，每個Η劑包含1〇 mg活性成分。 mm -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

4 4 8 I 1 a A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（π) 於10 g甲基纖維素溶於75 ml變性乙醇之溶液中加入5 g乙基纖維素溶於150 ml二氯甲燒之溶液。接替加入75 ml 二氣甲院及2*5 ml之1，2,3-丙三醇。溶融10 g之两二醇並溶於75 ml二氯甲院中。將後述溶液中加入前述溶液，並接箸加入2.5 g辛酸鎂、5 g聚乙嫌Dtfc略唯酮及30 ml濃縮色料懸淨液並將整體進行氫化。在塗覆裝置中將所得之混合物塗覆片劑核心。窗施侈if D. 4 :百Γ洋身计您游將1.8 g甲基4-輕苯甲酸鹽及0.2 gEJ比晦4-輕筆甲酸鹽落於約0*5 1沸騰水中以供注射。於冷卻至約5〇Ί〇中，利用携伴加入4 g乳酸、〇.〇5 g丙二醇及4 g之A. I.。將溶液冷卻至室溫並補充水定量至體積為1 ijy、供注射，从獲得4 ltig/ml之A. I。藉由過ΐ慮使溶液滅菌並充填於無菌容器中。窗偷例DJ :給芦if 將3克Α* Ι.ϊ容於3克2,3-二經丁二酸溶於25 ml聚乙二醇400之溶液中。將12克界面活性劑及300克三酸甘油酯溶融在一起。將後述混合物與前述溶液混合均句。將所得之混合物在37至38°C下倒入橫塑中Μ彫成100個检劑，每個包含30 ms/ml之A. I. 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_

Claims

1.一種具有下述化學式之化合物 (I)

請先閱讀背面之注包含其醫藥上可接受之酸加成鹽形式，其中 X為S或S〇2 ; R1為NR4R5或Cw烷氧基； R2為Cl-4烧基； R3為氫或Cw烷基； R4為氫、Cm烷基或Cm烷氧基Ci-6烷基； R5為Cw烷基、Cw環烷基曱基' Cm烷氧基Cu烷基；或化學式-Alk-0-CO-R6之基團； R6為C!-4烷基； Ar為經1、2或3個各自獨立選自於Cm烷基或 Cm烷氧基中之取代基所取代之苯基；經1、2或3 個各自獨立選自於Cl-4烷基中之取代基所取代之吡啶基；且其中該經取代之苯基係可任意再為一個齒素所取代；以及 Aik為Ci-6規二基。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為Cm烷氧基；或R1為NR4R5及R4為氫、Cu烷基或C!-6烷氧基 -35 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）項再填禽本頁 I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 uUobuzD-Liaims-cn 448 ΐ 7®

六、申請專利範圍經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 Cl_6烷基，及^為Cl-6烷基或C3-6環烷基甲基。 3. 根據中請專利範圍第1至2項中任-項之化合物，其 ^ R1為NR4R5 ’其中R4為C2 4院基或甲氧基Ci 2烷基； R5為Cm烷基或環丙基甲基；RZ為烷基；p為氫或 Cl-2烧基。 4. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R1為NR4R5’其中R4為CiM烷基；R5為CM烷基或環丙基甲基；R2為甲基H氫或甲基：及&為在卜及/或6-位置上以甲基取代之3_吡啶基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物為 2-甲基-6-(N-丙基-N-環丙苯甲胺基）-8-(2, 4, 6-三甲基本基）π塞吩並[3, 2_d]哺唆，及 2-甲基-6-(N，N-二丙胺基）-8-(2, 4, 6-三甲基苯基）_ 噻吩並[3,2-d]嘧啶；或其醫藥上可接受之酸加成鹽類。 6_—種供治療與CRF過度分泌有關之疾病的醫藥組合物’其包含醫藥上可接受之載劑，及以治療上有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物做為活性成分。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係做為供治療與CRF過度分泌有關之疾病的藥劑使用。 8, 一種式（II'-a)之化合物’其中基團r2、R3及αγ係如申請專利範圍第1至4項中任一項之定義，且基團 ^為羥基、齒基、甲磺醯氧基或甲苯磺醯氧基；或其 -36 - 本紙張八度過用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐) 一 {請先閱讀背面之注意事項再嚴寫本頁} -裝！ 1 訂----- 4 ί-8 AS Β8 C8 D8 六、申請專利範園酸加成鹽類形式；其之先決條件係2-甲基一7—笨基—噻吩並[3,2~d]嘧啶-4(1H)-鲷不被涵括在内土

ar-a) 一種製備根據申請專利範圍第i項之化合物的方法，其特徵在於 a)在選自於DMF、乙腈或醚中對反應為惰性之溶劑中，使化學式（Π)之中間物與化學式（ΙΠ)之中間物反應， w

Rt 丫 W Ar (Π) + r'-h cm)

<請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝---I—--"訂 -------後經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製 b)在N，N-二甲基曱醯胺中及在氫化鈉存在下’利用化學式（X)之中間物使化學式（ιχ)之中間物〇_烷基化’以獲得化學式（Ι-a)之化合物，其定義如化學式 (I)之化合物，其中R1為〇R5， + RS-W C5Q -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚）

(I-a) Oc， sL· OH

R3 ηΤ Ν R1 At , ΟΧ)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍其中，於上述之反應流程中，R1、R2、R3、R5及Ar係如申請專利範圍第1項所定義者及w為適當之離去基；或者，若有需要的話，將化學式（I)之化合物依循習知轉化反應彼此轉化；及進一步地，若有需要的話，藉由以酸處理將化學式（I)之化合物轉化成酸加成鹽類，或相反地，藉由以鹼處理，將酸加成鹽類轉化成游離鹼；以及若有需要的話，製備其立體化學上之異構物形式。 10. —種製備根據申請專利範圍第8項之式（ΙΙ'-a)化合物的方法，其特徵在於使化學式（νπι)之中間物環化，藉此產生化學式（Π'-b)之中間物，其定義如化學式（ΙΓ - a)之化合物，其中P為羥基； ,CK

(VIII) 環化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ':袭 W κ-c— H It Ar Ο OH

(Π'-b)

Ό ) Ar N人R2 (Π-a) 訂---------線 Ο 以及任選地將化學式（11'-b)之化合物轉化成化學式 (ΙΙ-a)之化合物，其定義如化學式（ΙΓ-a)之化合物，其中P不為羥基；其中，於上述之反應流程中，R2、R3及Ar係如申請專利範圍第1至4項中任一項所定義者及t為羥 -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 A8 B8 C8 DS 六、申請專利範圍基、齒基、甲磺醯氧基或甲苯磺醢氧基及w為鹵基、甲磺醢氧基或甲苯磺酿氧基；或者，若有需要的話，將化學式（11'_a)之化合物依循習知轉化反應彼此轉化；及進一步地，若有需要的話，藉由以酸處理將化學式（11' _a)之化合物轉化成酸加成鹽類’或相反地，藉由以驗處理’將酸加成鹽類轉化成游離鹼。 ------------------ --訂--------- 線> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -39 - 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS>A4规格（210 X 297公釐） 84 0 ··- r ; % 正、修； A7B7 (Amended & Submitted on August (〇五、發明說明（7 (.0 , 200Q) G) A「為由1、2或3個取代趣取代之笼基，該取代雜係各自 (清先閱讀背面之生§項再填寫本頁) 獨立地選自於Ci - e焼謹、h.. e燒氧越或鹵藤及在該經取代之聚趣上的其他Μ原子之一可為鹵基；特別是Ar 為在4-、2, 4-或2,4,6-位置上被取代之聚基，該取代基係各自獨立地選自於鹵基、1-2烧基或(:^燒氣基- ;或如為从1、2或3取代基取代之DtfcB定基，該取代趣係各自獨立地選自於二（Ci- 2院基）胺基或Ch 2焼基。化合物之另一特定組群為化學式;（I)之化合物v其中 1^為抓41^以及匕及!^與其所連接之氮原子一起形成可取捨地从Ci - e焼基或C! - B烧氧基。-e燒基取代的Btbn各陡基、六氫dH;ii定基、高六比qg基或0馬υ神基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳之化合物為學式（I)之合物，其中R1為NR4Rs ，其中R4為C3-4烧基或Ct-z烧氧基C3-4燒基，較佳為河基 :及R5為C3-a焼基或環丙基甲基*較佳為丙基；或Ri為 OR5 ’其中{^為(：3-4·燒基；R3為氳或甲基；及Ar係在2-、4 -及6-位置上Μ鹵基或h _4燒®取代並住選地進一步M3 ~鹵基取代；較倖地Ar為2,4,6-三甲連繁越、3-漠-2,4,(3-二甲基聚雜、6-(二甲胺基）-4-甲越-D比卩定基:或2,4~二甲趣 Ρϋ〇定基。更佳地，Ar為在4-及/或6-位置上Μ甲基或二甲胺基取代;之3-ntl：口定基。最佳之化合物係選自於： 2-甲基-6-(Ν·丙基-Ν_環丙基甲胺基）-8·(2,4,6-三甲基苯基）嚙吩並[3,2-d]嘧啶；或 -10.- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ‘·、448 1 7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（210X297公釐） 44 8 A7 B7 五、發明説明（//) ( Κ> 1反應容器中攬拌。於1小時後冷卻反應混合物，加入0.5 0.5 ml乙請並再迴流30分鐘。使所得懸浮液冷卻至宽溫並 Co No 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 Co No. 59 60 B.4 B.l B.I B.l B.l B.l B.l B.l B.l B.I B.l B.l B.l B.l B.l B.I B.l B.I B.I B.I Ex. No. Ex. No. B.L B.I R3 R4 R5 Ar Η 正丙基環丙基甲基 3-溴-2,4,(5-三甲基戊基 ch3 正丙基正丙基 2,6-—甲基症基 ch3 正丙基正丙基· 4-氛苯基 ch3 ch3 正丙基正丙基 2-羥乙基正丙基.· 4-氣苯基 6一（二甲胺基）-4-甲基-3-ϋ比症基 ch3 正丙基正丙基 (二甲胺基）-[甲基- 咄啶基 ch3 正丙基正丙基 4-甲氣苯基 ch3 正丙基 2-甲氧乙基 4-甲氧苯基 ch3 2-甲氧乙基 2-甲氣乙基 4-甲氣苯基 ch3 正丙基正丙基 2,4-二甲氧苯基 ch3 2-甲氧乙基 2-甲氧乙基 2,4-二甲氣苯基. ch3 正丙基正丙基. 4,6-二甲δ ~3-批症基 ch3 乙基正丁基 4,6-二甲基-3-?比啶基 ch3 正丙基環丙基甲基二甲基-3-Bft碇基 H 正丙基環丙基甲基 6-(二甲胺基）-2,4- 二甲基_3-他萌基 H 正丙基正丙基 6-(二甲胺基）-2,4- 二甲基-3-Btt啶基 H 正丙基 • 2-釋乙基 2,4,6-三甲基苯基 H OKXX)(CH2)2 正Ηδ 2,4,6-三甲基笨基 H 正丙塞 .2-羥丙基 2,4,6-三甲基基瘗 H 正两基正丙Κ 2,4,(3-三甲基華基 R3 R4及R5—起形成 Ar H ( Ν— 」 2,4,6-三甲基苯基 ch3 Γ Ν— ^ 4-氯苯基 xch2ch3 22. 本紙張尺度適用中國國家榇隼（CNS }从規格（2【〇χ297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 448178 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ K500 " 1乙酸'納賴衡通禮薇萍V樣品中cAMP之測定係利闲m—抗體渡組應行。為了此化合物之功能性評估，將造成8 0 %之c Λ Nl P生成_激作用之單濃度的C R F或相關胜狀與备植不同猎度之爭性化合物-一起i奋獠（1 〇 1 2至]0 · g Μ) Π. 富输仞[夕名0成物下述組成物例示根據本發明之適於作為溫血動物系統或表面投藥之藥劑形式的典塑黯學組成物。在這些實施例中使用之“活性成分”（Α.Ι.)係關於化學式（I)之化合物、Ν-氧化物形式、賤學上可接受之酸或由廣加成鹽或其立體化學_b舆構：ΐ勿形式。窻迦$!1_^」」__0.8®^夜 9 s甲趣4-翔聚甲酿?鹽及;I g之丙基4-經繁甲酸'鹽溶於4 1沸膙之料ί水中。取3 1該海液，先溶入10 s之2,3-二羥丁二酸並接著溶入20 g之Α.Ι.。將後述溶液與前述溶液之其餘部分合併並加入12 I之1,2,3-硫丙院及3 I之葡萄糖_的70%溶液。40 g糖精·納溶於0.5 1之水並加入2 ml 樹每友2 ml醋栗香精。將後述溶液與前述溶液合併，加入水以定量至體積為20 1以提供的口服溶液，其每湯匙（5 ml)包含5 mg之A. I.。將所得溶液裝在適當之容器中。當柿η列ηκ ? ： mm 'Μ 20 S之A. I. 、6 g月片圭基:石荒0楚案内、56 S淋S5f分、56 s 乳糖、0.8 g膠態砂、及1.2 g硬脂酸_刺烈报伴往一越。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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A7 B7 五、發明説明（二丨接著將所得混合物填充M1000—'萌膠親中，每個腦囊包含20 ms之A.I.。窻.施姻』.> 3 ： Jd劏旌心之製Ji ' 將100 s之A. 1.、570 S乳糖及200 <ϊ殺粉之混合物均合並接替加入5 g十—基硫酸納及10 g聚乙嫌-咐略U定 SI1溶Si約200 ml之水溶液。使濕粉末混合物過鋪、乾燥並再次過蹄。接著加入100 g微結晶之纖維素及15 g氫化植物油。Hv整胥K均句混合並壓製成片劑，可得片劑j，每個Η劑包含10 mg活性成分。於10 g「甲雜纖維素溶於7 5 m 1變性乙醇之溶液中加人5 g乙蕩纖維素溶於150 ml二氣带院之溶液。接著加入75 m】二氣丨甲焼及2.5[〇1之1’2,3-两三醇.：：.；|;容融1〇〖之两二醇並溶於75 ml二氯甲焼中。將後述溶液中加入前述溶液，並接箸加入2.5 g辛酸線、5 g聚乙輝咐略D定酮及30 ml濃縮色料懸浮液並將整體進行氮化。在塗覆裝置中將所得之混合物塗覆Η劑核心。實施例4 :可泮身寸濟液將1.8 g甲-基4-經聚甲酸鹽及〇·2 gtitta各4-經苯甲酸鹽溶:方;:約0.5 1沸騰水中以供注射。於冷卻至約5〇 t中，利用攪拌加入4. S乳酸、0,05 s丙二_及4 ^之1 l。將溶液冷卻至室溫並補充水定最至體積為1 1以供注射，以獾得4 • 24.- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公瘦） {讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 44 8 1 U A7 B7 五、發明說明（22 ) ^ ------—, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Co. Ex. R3 R4 R5 Ar No. JsTo. 5 B.4 H 正丙基環丙基.甲基 3-溴-2,4,6-三甲基苯基 8 B.l ch3 正丙基正丙基 2,6-二甲基-3-咄啶基. 41 B.l ch3 正丙基正丙基_ 4-氛笨基 42 B.l ch3 正丙基 2~羥乙基 4-氯苯基 43 B.l ch3 正丙基正丙基 (一甲胺基）甲基-3-咄啶基 44 B.l ch3 正丙基正丙基 6-(二乙胺基)-4-甲基· 3-ntt啶基 45 B.l ch3 正丙基正丙基 4-甲氧苯基 46 B.l ch3 正丙基 2-甲氧乙基 4-甲氧苯基 47 B.l ch3 2-甲氧乙基 2-甲氧乙基 4-甲氧苯基 48 B.l ch3 正丙基正丙基. 2,4-二甲氧苯基 49 B.l ch3 2-甲氣乙基 2-甲氧乙基 2,4-二甲氧苯基： 50 B.l ch3 正丙基正丙基. 4,6-二甲基-3-吡啶基 51 B.l ch3 乙基正丁基 4,6-二甲基-3-吡啶基 52 B.l ch3 正丙基環丙基甲基 4,6-二甲基-3-吡啶基' 53 B.l H 正4基環丙基甲基 6-(二甲胺基）-2,4- 二甲基-3-吡啶基 ' 54 B.l H 正丙基正丙基 6-(二甲胺基）-2,4-二甲基-3-吡啶基 55 B.l H 正丙基 2-羥乙基 2,4,6-三甲基苯基 56 B.l H 正丙基 CH3COO(CH2)2 2,4,6-三甲基苯基 57 B.l H 正丙* .2-經丙基 2,4,三甲基皋甚 58 B.l H 正丙基正丙基 2,4,6-三甲基苯基 Co. Ex. R3 R4及Rs—起彫成 Ar No. No. 59 B.l H Γ Λ- 2,4,6-三甲基苯基 60 B.l ch3 C N~~" \h2ch3 4-氣苯基 -2S ~ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）閱讀背面之注意事項再填本頁

1.一種具有下述化學式之化合物 (I)

請先閱讀背面之注包含其醫藥上可接受之酸加成鹽形式，其中 X為S或S〇2 ; R1為NR4R5或Cw烷氧基； R2為Cl-4烧基； R3為氫或Cw烷基； R4為氫、Cm烷基或Cm烷氧基Ci-6烷基； R5為Cw烷基、Cw環烷基曱基' Cm烷氧基Cu烷基；或化學式-Alk-0-CO-R6之基團； R6為C!-4烷基； Ar為經1、2或3個各自獨立選自於Cm烷基或 Cm烷氧基中之取代基所取代之苯基；經1、2或3 個各自獨立選自於Cl-4烷基中之取代基所取代之吡啶基；且其中該經取代之苯基係可任意再為一個齒素所取代；以及 Aik為Ci-6規二基。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為Cm烷氧基；或R1為NR4R5及R4為氫、Cu烷基或C!-6烷氧基 -35 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）項再填禽本頁 I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 uUobuzD-Liaims-cn