TW448052B - Release controlled transdermal therapeutic system - Google Patents

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經濟部央標準局員Η消費合作衽印製 448 05 2 A7 B7__ 五、發明説明（1 ) 本發明係有關因應治療之目的，可隨時控制藥物之釋 出速度，極具優異之貯藏安定性，且不因黏貼導致發炎等 之安全性高之經皮吸收製劑。 先行技術中，以天然及合成橡膠系之黏著劑爲主成份 之貼付劑因在藥劑之分解，發揮時易造成含量低減，黏著 力減少等製劑性之變化，貯藏之安定性不良之缺點出現。 又，由於橡膠系黏著劑不吸收水份，因此貼付時，出 汗或皮膚上水份過多容易剝落，且於高密封性時因泡脹而 造成過敏之起因。使用貼付劑時由於黏著劑透氣性不良或 全無透氣而使得貼付部位之角質細胞被密封，皮膚水份呈 泡脹後過水和狀。又，反之，乾燥表皮層因脆弱狀，當剝 取貼付劑時，致使皮膚較弱層之剝落》此種情況在幾度同 部位貼付劑之黏貼後，則導致角質層之破壤，血管擴張產 生紅斑點而發.疹，呈發炎之結果。又，對於乾燥無油脂之 老人皮膚經常黏貼者。 含微膠囊之經皮吸收製劑於特公平2 — 3 8 5 6 9號 公報中被提出做爲芯物質之微膠襄之吸收促進劑分散於黏 著劑層中，貼付時經皮膚水份壁物質膨潤後擴散吸收促進 劑，經分散於黏著劑層中，促進黏著層中之藥物經皮吸收 。此發明中，由於疏水性之合成橡膠系黏著劑層中不吸收 皮膚水份，膨潤之微膠囊僅限於黏著劑表面之微膠囊，又 ，因藥物分散或溶解於黏著劑層，因此，藥物成份間之相 互作用易使貯藏性低減之慮。 特開平3 — 1 6 3 0 1 3號公報中被提出內藏於藥物 1紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）厶4規格（2丨0><297公釐）_ ----------„4-- -二-J (請先閲讀背面之注意事項再.填寫本頁) 訂 五、 發明説明 (2 ) 之 芯物 質 9 壁 物 質 以 甲 醛 水 系 樹 脂 做 爲 主 成 份 之 止 癢 劑 微 膠 襄 〇 此 發 明 中 » 製 劑 安 定性較 高 * 但 壁 物 質 之 破 壞 則 .非 由 外 部 之 物 理 性 的 磨 擦 不 可 〇 專 利 串 請 公 表 平 4 — 5 0 3 8 1 0 號 公 報 中 被 提 出 分 散 動 情激 素 之 微 儲 備 體 之 經 皮 吸 收 製 劑 但 壁 物 質 之破 壞 及 芯 物 質 之 擴 散 均 不 足 〇 此 些 先 行 技術 中 * 其 製 劑 之 貯 藏 安 定 性 不 良 且 藥 物 之 釋 出 速 度 亦無 法 控 制 〇 做爲 優 良 之 醫 療 用 貼付 劑 者 如 無低 減 藥 物 含 量 者 或 減 少 黏 著 性 者 且 具 優 異 的 貯 藏 安 定 性 者 貼付 時 贅 對於 因 汗 水 濕 潤 皮 膚 者 尙 可 保 持 適 度 之 黏 著 力 者 » 且 不 致 因 剝 下 時 傷 及 皮 膚 者 0 做 爲 經 皮 吸 收 製 劑 特 別 重 要 之 條 件 最 好 是 髙 藥 物 吸 收 性 因 應 治 療, 巨 的 可 控 制 藥 物 釋 出 速 度 之 製 劑 者 〇 本 發 明 針 對 上 述 具 天 然 或合 成 橡 膠 黏 著 劑 之 貼付 劑 之 問 題 做 解 決 同 時 爲 開 發 出 可 隨 時 控 制 藥 物 釋 出 量 之 優 異 的 經 皮 吸 收 製 劑 爲 目 標 0 本 發 明 之 利 用 橡 膠 系 黏 著 劑 之 經 皮 吸 收 製 劑 中 由 內 藏 於 藥 物 或 藥 物 與 吸 收促 進 劑 之 水 溶 性 壁 物 質 所 組 成 之 微 膠 囊 之 t.**. 橡 膠 黏 著 劑 中 9 因 與 橡 膠 系 黏 著 劑 分 離 而 分 散 著 9 而 爲 —^ 高 貯 藏 安定性之貼付 劑 〇 且 具 有 不 同 壁 厚 與粒度 分 佈 之 微 膠 襄 之 數 種 混 合 因 而 可 隨 時 控 制 藥 物 釋 出 之 速 度 〇 更 且 黏 著 劑 中 於 水 不 溶 性 下 分 散 著 橡 膠 及 Γ-Α>- 橡 膠 溶 媒 不 溶 性 之 吸 水 性 樹 脂粉 末 與 水 溶 性 樹 脂粉 末 因 此 可 於貼付 請 閱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐）_ 5 面 之 注

C 5' A7 B7 經濟部中央操準局員工消費合作社印裝 五、 發明説明 (3 ) 時 由 皮 膚 所 分 泌 之 汗 水 吸 入 黏 著 劑 中 而 解 決 了 先 行 技 術 中 t.ff, 橡 膠 系 黏 著 劑 之 問 題 〇 分 散 於 橡 膠 系 黏 著 劑 中 之 微 膠 囊 之 藥 物 釋 出 量 及 釋 出 速 度 隨 著 分 散 於 橡 膠 系 黏 著 劑 中 之 微 膠 囊 吸 水 性 樹 脂 粉 末及 水 溶 性 高 分 子 粉 未 之 濃 度 > 微 膠 囊 之 壁 物 質 厚 度 » 微 膠 囊 粒 子 之 大 小 等 而 改 變 > 因 控 制 此 些 因 子 而 刍田 整 之 > 特 別 是 控 制 經 時 的 藥 物 釋 出 量 及 釋 出 速 度 之 不 同 的 壁 物 質 厚 度 之 膠 襄 粒 子 及 / 或 不 同 之粒 度 分 佈 之 膠 囊 粒 子 之 混 合 使 用 0 因 此 本 發 明 第 — 型 態 之 製 劑 係 於 檢 膠 系 黏 著 劑 中 分 散 著 由 內 藏 於 藥 物之水 溶 性 壁 物 質 所 組 成 之 微 膠 囊 興 水 不 溶 性 下 之 橡 膠 及 橡 膠 溶 媒 不 溶 性 之 吸 水性 樹 脂 粉 末 爲 特 徵 之 控 制 藥 物 S/BB 樺 出 型 經 皮 吸 收 製 劑 0 又 Λ 本 發 明 之 第 二 型 態 之 製 劑 係 於 橡 膠 系 黏 著 劑 中 由 內 藏 於 藥 物 之 水 溶 性 壁 物 質 所 組 成 之 微 膠 襄 » 水 不 溶 性 下 之 橡 膠 及 橡 膠 溶 媒 不 溶 性 之 吸 水 性 樹 脂 粉 末 以 及 橡 膠 及 橡 膠 溶 媒 不 溶 性 下 之 水 份 存 在 下 散 發 著 具 有 黏 著 性 之 水 溶 性 高 分 子 粉末者 爲 特 徵 之 控制 藥 物 釋 出 型 經 皮 吸 收 製 劑 〇 又 本 發 明 之 第 三 型 態 之 製 劑 係 上 述 第 — 及 第 二 型 態 中 具 有 2 種 或 3 種 以 上 不 同 厚 度 之 壁 物 質 之 微 膠 囊 粒 子 及 / 或 具 2 種 或 3 種 以 上 不 同 粒 度 分 佈 之 膠 囊 粒 子 相 混 合 之 控 制 藥 物 釋 出 型 經 皮 吸 收 劑 〇 更 且 本 發 明 係 有 關 利 用 此 些 製 劑 所 成 之 黏 貼 劑 或 貼 膏 藥 型 貼 付 劑 者 0 本 發 明 之 經 皮 吸 收 製 劑 中 因 藥 物 或 藥 物 與 吸 收 促進 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2〖Ο X 297公釐）„ 一 b A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、 發明説明 (4 ) 劑 之 微 膠 襄 化 使 得 製 劑 之 貯 藏 安 定 性 提 高 而 可 隨 時 控 制 藥 物 釋 出 之 速度 〇 又 經 皮 吸 收 製 劑 貼 付 時 分 散 於 黏 著 劑 中 之 粉 末狀 吸 水 性 樹 脂 粉 末 將 汗 水 等 體 液 吸 入 黏 著 劑 內 部 » 使 得 皮膚 與 黏 著 劑 之 界 面 無汗 永 等 之 老 廢 物 之 殘 留 貼 付 劑 不 易 由 皮 膚 面 剝 落 同 時 因 吸 收 水 份 而破 壤 微 膠 襄 之 水 溶 性 壁 物 質 9 黏 著 劑 層 中 溶 出 擴 散 於 微 膠 囊 中 內 藏 之 藥 物 或 藥 劑 與 吸 收 促 進 劑 〇 又 分 散 於 基 劑 中 之 粉 末狀水 溶 性 高 分 子 於 水 份 之 存 在 下 具 有 付 cUcr 興 黏 著 性 於 製 劑 之 作 用 因 此 可 取 得 不 會 剝 落 角 質 不 易 發 炎 之 經 皮 吸 收 製 劑 〇 本 發 明 之 貼 付 劑 於 被 密 閉 部 位 由 於 水 份 之 貯 留 而 軟化 f 膨 潤 角 質 層 使 得 障 礙 性 低 減 藥 物 之 經 皮 吸 收 明 顯 增 加 0 於 本 發 明. 中 所 使 用 之 橡 膠 系 黏 著 劑 成 份 可 適 當 選 擇 如 ； 天 然 橡 膠 異 戊 二 嫌 系 橡 膠 異 丁 嫌 系 橡 膠 苯 乙 烯 — 丁 二 烯橡 膠 苯 乙 烯 — 丁 二 烯 — 苯 乙 烯 部 份 共 聚 物 苯 Ζ· 嫌 一 異 戊 二 烯 — 苯 乙 烯 部 份 共 聚 物 等 之 苯 乙 烯 共 聚 物 系 r.j*. 橡 膠 » 矽 酮 系 橡 膠 及 丙 烯 基 系 所 組 成 1 種 或 2 種 以 上 者 Ο 付 與 黏 著 劑 成份 可 適 當 選 擇 如 石 油 樹 脂 » 松 脂 加 水 松 脂 » 酯 膠 ， 萜烯 樹 脂 > 變 性萜烯 樹 脂 香 豆 酮 — Η·十 印 樹 脂 > 石 油 cracki ng留 份 芳 香 族 烴 樹 脂 苯 乙 烯 樹 脂 及 異 戊 二 烯 系 樹 脂所組成 之 1 種 或 2 種 以 上 者 » 又 ♦ 可 塑 劑 成 份 可 選 擇 如 聚 丁 烯 低 分 子 聚 異 丁 烯 > 凡 士 林 含 水 羊 毛 脂 流 動 石 蠟 高 級 脂 肪 酸 酯 類 植 請 閲 背 fir 之 注 意 1 奮 448 05 A7 B7 五、發明説明（5 ) 物油及動物油1種或2種以上。 本發明橡膠系黏著劑主要由上述橡膠系黏著劑成份， 黏著劑付與劑成份及可塑劑成份所組成，黏著付與劑成份 以橡膠黏著劑成份1 0 0重量份時爲4 0〜2 00重量份 ，較佳者爲6 0〜1 0 0重量份配合爲宜，而可塑劑成份 則以橡膠系黏著劑成份1 0 0重量份時以3 0〜3 0 0重 量份，最好以7 5〜2 5 0重量份配合爲佳。 又，由於天然橡膠及合成橡膠於分子中具有不飽和鍵 ，因此，對氧氣，紫外線有惡化之慮，通常橡膠系黏著劑 中以抗氧化劑，或紫外線吸收劑例如：二丁基羥基苯基， 4 一乙基一 6 - 丁基苯酚等等之安定劑配合爲宜》 經濟部中央標準局貝工消費合作社印家 - - 1 一 (請先鬩讀背面之注意事項4'填寫本頁) 本發明中，藥物以微膠囊混合分散於橡膠系黏著劑中 ，藥物爲於油性中壁物質爲不溶解物，亦即可甲基水楊酸 ，乙二醇水楊酸酯，1-薄荷醇，dl-薄荷醇，dl — 樟腦，龍腦，薄荷油•辣椒浸劑，壬酸香蘭醯胺，水楊酸 2 —二苯甲氧基_N，N —二甲基乙胺，硝化甘油，硝酸 異雙脫水山黎糖醇，flurbiprofen，可多普洛菲，崎跺美 洒辛，sodium roxoprofen，伊普，特克菲那，每菲那（ ketoprofen) ，d-馬來酸氯苯 D比胺（Indoraatacin)，. d 1 —馬來酸氯苯D比胺（Ibuprofen diclofenac)，水楊 酸（mefenamic acid) 2 —二苯甲氧基一N ’ N —二甲基 乙胺，2_二苯甲氧基一 N，N—二甲基乙胺，黃體酮， 睪丸激素，雌三醇，雌二醇’乙炔雌二醇，某氧丙醇胺， tulobuterol1莨蓉胺，tranilast，延胡索酸可多替芬’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 8 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 丙酸beclome tasone，阿托品及利多卡因中選出1種或2 種以上，但不僅限定上述藥物。 做爲微膠囊之壁物質以明膠，阿拉伯膠，聚乙烯基酒 精及羧基甲基纖維等水溶性高分子物質1種或2種以上混 合後，將芯物質與壁物質之混合比例，微膠囊之硬化時間 等之調製條件改變後，經調製微膠囊之壁厚，可控制由製 劑之藥物釋出速度。更者，由2種以上不同之壁厚之微膠 囊粒子之相混合後，可隨時控制藥物釋出速度。 微膠囊之粒子徑太小時內包藥物之含量則變少》反之 ，粒子徑過大則造成黏著劑中之混合，基布上之塗佈，乾 燥工程中粒子之破壞*而無法取得製劑之安定性。因此， 微膠囊之粒子徑以1〜1 0 0//左右者爲宜。 同樣的微膠襄之壁厚若小於0. 2#亦易被破壞，而 不易取得製劑、之安定性，反之，2 μ以上之厚度則無法破 壞微膠囊膜，導致芯物質之溶出緩慢，因此壁厚以0. 2 〜2 #之範團者爲宜。又，微膠囊之芯物質之重量比例以 85〜90%爲最佳者。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又，高分子物質單獨或2種以上混合後，改變芯物質 與壁物質之種類，混合比例*微膠囊之膠化時間等等1經 調節微膠囊後，可取得各種之粒子徑’壁厚之微膠囊。由 此不同粒徑，壁厚之微膠襄2種以上混合後，可隨時控制 藥物之釋出速度。亦即，當壁厚太薄之微膠囊粒子因貼付 後微量吸水而易被破壞造成藥物太早釋出’反之壁厚過原 粒子則藥物釋出太慢因此*因應治療目的經調節微膠襄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐> _ 9 _ 〇5c A7 ________ 87_ 五、發明説明（7 ) 之壁厚後，可隨意控制藥物之釋出速度。 微膠囊之芯物質除藥物之外，由於內藏吸收促進劑， 可取得.優異的貯藏安定性，高藥物吸收性之製劑。吸收促 進劑爲不溶解物之壁物質，亦即由碳數1 0〜2 2之脂肪 族酒精，碳數9〜2 2之脂肪族羧酸，脂肪族胺，長鏈脂 肪族酯，正一烷基內醯胺，巴豆醯基一 N —乙基一對甲苯 胺（crotamiton)，單萜烯烴系化合物群組中選擇1種或 2種以上。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項，再填寫本頁) 本發明中所使用之吸水性樹脂粉末有澱粉-聚丙烯酸 鹽接枝共聚物（商品名「Sanwet」三洋化學工業），交聯 聚丙烯酸鹽（商品名「Alasoup」荒川化學工業，商品名 「Aquakip」製鐵化學工業，商品名「Aqualkie」日本觸 媒化學工業），丙烯酸-乙烯基酒精共聚物（商品名「 Sumicagel S型j住友化學工業），聚乙烯氧化物交聯體 (商品名「Sumicagel R型」住友化學工業），交聯異丁 烯-馬來酸鹽共聚物系（商品名「KI gel」kurale)等等 。此吸水性樹脂以將水溶性樹脂做適度交聯後之三次元結 構之樹脂，因具有分子中之氫氧基，羧酸基，羧酸鹽基等 親水基而具高吸水能力者，其水吸收能又以具脫離子水之 1 0 0 g/g以上之高吸水能力者爲佳。 吸水性樹脂粉末之平均粒徑爲1〜1 0 0 β，特別是 5〜30以爲佳。 吸水性樹脂可單獨使用，亦可使用種類，粒子徑均不 同之2種以上混合樹脂。吸水性樹脂粉末配合橡膠黏著劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐）_工 448 05 A7 B7 五、發明説明（8 ) 以0〜3 0重量％，最好以5〜2 0重量％配合之。 本發明中於使用水之存在下具黏著性之水溶性高分子 粉末者如：聚丙烯酸，聚丙烯酸鹽，聚丙烯酸醯胺，聚乙 烯氣化物，聚乙烯亞胺，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮， 羧基乙烯基聚合物，甲基纖維，羧基甲基纖維，羥基乙基 纖維等粉未。此些水溶性高分子粉末之平均粒徑以1〜 100#，特別是5〜30/Z者爲佳。水溶性高分子粉末 可單獨使用，亦可使用不同種類，徑粒之2種以上混合樹 脂者*水溶性高分子粉末之橡膠黏著劑之配合以〇〜3 0 重量％，最好以5〜2 0重量％配合者爲佳。 本發明之經皮吸收製劑以黏膠劑，間歇型貼付劑等任 意形態下被使用之。圖1之黏膠劑中係說明將分散物於基 布或脫模紙上之塗佈層，圖2爲黏膠劑之截面圖。該圖中 ，1爲黏著劑.層，2爲微膠囊，3爲吸水性樹脂粉末，4 爲基布，5爲脫模紙。 黏膠劑係由橡膠系黏著成份》黏著附與劑及可塑劑所 組成之橡膠系黏著劑溶於揮發性有機溶劑中，由該溶液中 分散出由內藏於藥物中之水溶性壁物質所組成之微膠囊2 及水不溶性之橡膠及橡膠溶媒不溶性吸水性樹脂粉末3， 該分散物塗佈於基布4或脫模紙5後，使有機溶劑揮發後 ，形成分散著微膠襄2及吸水性樹脂粉末3之黏著劑層1 ，將此與脫模紙5或基布4相結合後可製成黏膠劑。 圖3及圖4係代表間歇型貼付劑之一例，而圖5及圖 6則代表其他間歇型貼付劑之例。間歇型貼付劑亦與黏膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 之 注 事 項, 再 f 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11 — 448 〇5 A7 B7 五、 發明説明 (9 ) 劑 相 同 9 由 橡 膠 系 黏 著 成 份 黏 著 附 與 劑 及 可 塑 劑 所 組 成 之 黏 著 劑 溶 於 揮 發 性 有 機 溶 劑 中 於 該 溶 液 分 散 出 由 內 藏 於 藥 物 之 水 溶 性 壁 物 質 所 組 成 之 微 膠 囊 2 與 水 不 溶 性 中 橡 膠 及 橡 膠 溶 媒 不 溶 性 之 吸 水 性 樹 脂 粉 末 3 可 製 成 黏 著 劑 該 黏 著 劑 如 圖 3 及 圖 4 所 示 爲 基 布 4 或 脫 模 紙 5 之 一 部 份 ϊ 例如 於 正 中 間 部 份 塗 佈 後 形 成 分 散 著 微 膠 囊 2 及 吸 水 性 -M>r 樹 脂 粉 末 3 之 黏 著 劑 層 1 剩 餘 部 份 如 於 基 布 4 或 脫 模 紙 5 之 週 邊 部 份 塗 佈 不 含 微 膠 囊 之 黏 著 劑 層 6 或 如 Itai 圖 5 及 1st 圖 6 所 示 與 不 含 微 膠 襄 之 黏 著 劑 層 6 相 合 板 後 製 成 間 歇 型 貼 付 劑 0 塗 佈 黏 著 劑 之 方 法如 熱 壓 法 ( 壓 延 塗 工 ) » 熱 熔 融法 ( 熱 熔 塗 X ) 及 溶 液 塗 工 等 任 ~~· 種 塗 佈 方 法 均 可 進 行 其 中 壓 延 塗 工 熱 熔 融 塗 工 若 微 膠 囊 之 壁 厚 度 太 薄 有 破 壞 粒 子 之 慮 以 溶 液 塗 X 爲 最 理 想 〇 溶 液 塗 工 所 使 用 之 溶 劑 以 甲 苯 > 正 — 己 焼 異 己 院 環 己 烷 » 橡 膠 用 揮 發 油 等 之 天 然 橡 膠 合 成 橡 膠 之 溶 解 性 高 之 溶 劑使 用 者 佳 〇 又 做 爲 基 材 者 以 聚 氣 化 乙 烯 基 系 膜 聚 酯 系 薄 膜 ------：----- ) 經 濟 聚 烯 烴 系 薄 膜 贅 聚 氣 化 乙 烯 薄 膜 與 聚 酯 薄 膜 之 層 壓 塑 料 薄 部 中 央 膜 » 聚 酯 聚 丙 烯 人 造 絲 等 等 之 不 織 布 或 纖 布 於 聚 酯 準 薄 膜 上 將 不 織 布 熔 融 加 X 後 之 薄 膜 等 使 用 之 〇 局 員 工 消 合 ( 實 施例 作 社 印 ( 實 施 例 1 ) ί 微 膠 囊 之 調 製 (請先閲讀背面之注意事項#'填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（2丨0X297公釐） 訂 -12 — > 〇5, Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印f. 五、發明説明（10 ) 將5%聚乙烯基酒精水溶液2 5 0份與5%羧基甲基 纖維水溶液2 5 0份，flurbiprofen 8 0重量份及倍半 油精山黎糖醇酐5 0重量份經攪拌混合成0/W型懸濁劑 ，昇溫至401，慢慢加入2. 5%之氯化鈉250重量 份》接著冷卻至1 〇°C加入5 0%之戊二醛2 0重量份攪 拌1 5個小時，加溫至4 0 °C更攪拌3個小時。之後將之 洗淨，過濾，噴霧式乾燥。取得之微膠囊之芯物質濃度爲 8 7%，內藥物（flurbiprofen) 4 7 . 1 %，平均粒徑 爲1 6从。 經皮吸收製劑之製造 將苯乙烯-異戊二烯一苯乙烯部份共聚物3 0重量份 ，聚異丁烯1 0重量份，流動石蠟2 0重量份，黏著附與 劑（Escollete 5300) 3 0重量份於正—己焼3 5 0重量 份中混合溶解之，取得之黏著劑溶液與上述微膠襄3重量 份及經1 0 0號網篩篩過之澱粉，聚丙烯酸接枝共聚物5 重量份及經1 0 0號網篩篩過之聚丙烯酸粉末（ Hibiswakogel) 5重量份混合分散之。接著將此分散物塗 於脫模紙上，加熱使正一己烷揮發後，經與氯化乙烯薄膜 相黏貼取得經皮吸收製劑。 (實施例2 ) 微膠囊（I )之調製 將crotamiton 20重量份，苯乙烯乙二醇20重量 請 先 閲 I& 之 注 意 事 項 寫 本 頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0'乂297公釐）_ 13 _ ^48052 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 份，乙块雌二醇1 0重量份，於1 0%之明膠水溶液3 0 重量份中分散乳化後，使成0/W型懸濁劑後，加入1 〇 %阿拉伯膠水溶液3 0重量份，約做2 0分鐘之混合。再 加入40 °C之溫水200重量份，以1 0%醋酸調節pH 爲4〜4. 3，成膠狀後，於5 °C下冷卻至膠化後，加入 30%甲醛水1重量份，再滴入鹼性蘇打使成pH爲9 ， 慢慢加溫後，於5 0°C下攪拌約1個鐘頭。經洗淨，過滴： ，噴霧乾燥後取得芯物質8 9%，內藥物（乙決雌二醇） 1 2 . 7%，平均粒徑爲13从之球形微膠囊。 微膠囊（Π )之調製 將Crot am ton 15重量份，丁烯乙二醇2 0重量份， 乙炔雌二醇1 5重量份於1 2 . 5%明膠水溶液4 〇重量 份中分散乳化成0/W型懸濁劑後，加入1 〇 %阿拉伯膠 水溶液3 0重量份，約做2 〇分鐘混合。再加入4 〇°C之 溫水2 〇 〇重量份，以1 0%醋酸調節PH爲4〜4 · 3 ，膠狀形成後，於5 °C下冷卻後膠化後’加入3 甲酸 經濟部令央標準局員工消費合作社印裝 水1重量份，更滴入1 〇%鹸性蘇打使成pH爲9，慢慢 加溫後，於5 0 °C下攪拌約1小時。經洗淨’過濾’噴霧 乾燥後取得芯物質7 6%，內藥物（乙炔雌二醇） 15·1%，平均粒徑爲16#之球形微膠囊° 經皮吸收製劑之製造 將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯部份共聚物2 5重量份 ___ , -- " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2!〇Χ297公釐）-14 - A7 B7 五、發明説明（12 ) ，聚異丁烯1 5重量份，流動石蠟2 5重量份，粘著附與 劑（Escollete 5300) 2 5重量份於正-己烷3 4 0重量 份中混合溶解之’取得之黏著劑溶液於上記微膠囊（I ) 2重量份，上述微膠囊（Π) 3重量份及100號網篩篩 過之澱粉，聚丙烯酸鹽接枝共聚物（Sanwet IM 1 000 ) 7 重量份混合分散之。接著於脫模紙上塗上該分散物後’加 熱使正-己烷揮發後，與氯化乙烯薄膜相黏貼後，取得經 皮吸收製劑。 〔發明效果〕 本發明之經皮吸收製劑係藥物與吸收促進劑合成之微 膠囊，具有極高之製劑貯藏安定性。又貼付於皮膚時體液 隨膏體吸收，微膠嚢慢慢破壞溶出藥物及吸收促進劑數種 不同壁厚之微.膠囊所混合，因此可隨意控制藥物之釋出速 度。本發明兼併效果係體液吸入製劑中使得出汗時不致剝 落。 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 〔圖面之簡單說明〕 〔圖1〕 說明本發明黏貼劑中之黏著劑層。 〔圖2〕 係本發明黏貼劑之截面圖。 〔圖3〕 係本發明間歇型貼付劑1例中黏著劑層之說明圖。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）m 446052 A7 B7 五、發明説明（13) 〔圖4〕 係本發明間歇型貼付劑之截面圖》 〔圖5〕 係本發明間歇型貼付劑其他例中，黏著劑層之說明圖 〇 〔圖6〕 係本發明間歇型貼付劑其他例之截面圖。 〔符號說明〕 1 黏著劑層 2 微膠囊 3 吸水性樹脂粉末 4 基布 5 脫模紙 . 6 黏著劑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐）

Claims (1)

1. 4.4 8 0 5 2 A8 B8 CS D8 、申請專利範圍 第851Q4908號專利申請案 ’ 中文申請專利範圍修正本 民國90年4月修正 1 . 一種控制藥物釋出型經皮吸收製劑，其特徵係於 橡膠系黏著劑中，分散有內藏藥物之由水溶性壁物質所組 成之微膠囊與水不溶性橡膠與橡膠溶媒不溶性之吸水性樹 脂粉末，及/或於橡膠及橡膠溶媒不溶性之水份存在下之 具有黏著性之水溶性高分子粉末，其中壁物質係由明膠， 阿拉伯膠，聚乙烯酒精及羧基甲基纖維所選出之1種或2 種以上者；其中吸收性樹脂粉末爲平均粒徑1〜1 〇 〇以 之澱粉-聚丙烯酸鹽接枝共聚物、交聯聚丙烯酸鹽、丙烯 酸一乙烯基酒精共聚物、聚乙烯氧化物交聯體或交聯異丁 烯一馬來酸鹽共聚物者。 2. 如申請專利範圍第1項之控制藥物釋出型經皮吸 收製劑，其中橡膠系黏著劑係由天然橡膠，異戊二烯系橡 膠，異丁烯系橡膠，苯乙烯共聚物系橡膠，矽酮系橡膠及 丙烯基系橡膠中選擇1種或2種以上之橡膠黏著成份與由 石油樹脂，松脂，加水松脂，酯膠，萜烯樹脂，變性萜烯 樹脂，香豆酮一喆樹脂，石油，cracking留份，芳香族 烴樹脂，苯乙烯系樹脂及異戊二烯系樹脂中選擇1種或2 種以上之黏著附與劑，及選由聚丁烯，低分子聚異丁烯， 凡士林，含水羊毛脂，流動石蠟，高級脂肪酸酯類，植物 及動物油1種或2種以上之可塑劑所組成者。 3. 如申請專利範圍第1項之控制藥物釋出型經皮吸 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "I f I I !丨丨 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 48 Ο 5 ^ AS Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、 申請專利範丨 5 收 製 劑 » 其 中 內 藏 有 1 種 或 2 種 以 上 之 油 性 且 不 溶 解 壁 物 質 之 藥 物 者 〇 4 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 控 制 藥 物 釋 出 型 經 皮 吸 收 製 劑 其 中 上 述 微 膠 囊 粒 子 由 具 2 種 以 上 不 同 壁 厚 相 混 合 者 0 5 • 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 控 制 藥 物 釋 出 型 經 皮 吸 收 製 劑 其 中 上 述 微 膠 囊 之 平 均 粒 徑 爲 1 0 0 β 以 下 者 〇 6 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 控 制 藥 物 釋 出 型 經 皮 吸 收 製 劑 其 中 微 膠 囊 之 芯 物 質 係 除 藥 物 以 外 尙 包 含 由 碳 數 1 0 •"V 2 2 之 脂 肪 族 醇 碳 數 9 2 2 之 脂 肪 族 羧 酸 > 脂 肪 族 胺 長 鏈 脂 肪 族 酯 正 — 烷 基 內遭 胺 巴 醯 基 — N — 乙 基 — 對 甲 苯 胺 9 單 結嫌 系 化 合 物 中 選 出 1 種 或 2 種 以 上 之 吸 收 促 進 劑 者 〇 7 種 藥 物 釋 出 型 經 皮 吸 收 醫 藥 組 成 物 其 特 徵 係 將 由 橡 膠 系 黏 著 成 份 黏 著 附 與 劑 及 可 塑 劑 所 組 成 之 橡 膠 系 黏 著 劑 溶 於 揮 發 性 有 機 溶 劑 中 於 該 溶 液 中 分 散 有 內 藏 藥 物 之 微 膠 囊 水 不 溶 性 橡 膠 及 橡 膠 溶 媒 不 溶 性 之 平 均 粒 徑 1 1 0 0 β 之 澱 粉 — 聚 丙 烯 酸 鹽 接 枝 共 聚 物 N 交 聯 聚 丙 烯 酸 鹽 丙 烯 酸 — 乙 烯 基 酒 精 共 聚 物 V 聚 乙 烯 氧 化 物 交 聯 體 或 交 聯 異 丁 烯 — 馬 來 酸 鹽 共 聚 物 之 吸 水 性 樹 脂 粉 末 > 及 / 或 在 橡 膠 及 橡 膠 溶 媒 不 溶 性 水 份 的 存 在 下 之 具 有 黏 著 性 之 水 性 高 分 子 粉 末 將 該 分 散 物 塗 佈 於 基 布 或 脫 模 紙 上 使 有 機 溶 劑 揮 發 後 而 得 之 貼 有 脫 模 紙 或 基 布 者 0 8 — 種 藥 物 釋 出 型 經 皮 吸 收 醫 藥 組成 物 9 其 特 徵 係 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 訂---------線~ -2 - d AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 將由橡膠系黏著成份，黏著附與劑及可塑劑所組成之橡膠 系黏著劑溶於揮發性有機溶劑中，於該溶液中分散有內藏 薬物之微膠囊、水不溶性橡膠及橡膠溶媒不溶性之平均粒 徑1〜1 0〇Μ之澱粉-聚丙烯酸鹽接枝共聚物、交聯聚 丙烯酸鹽、丙烯酸-乙烯基酒精共聚物、聚乙烯氧化物交 聯體或交聯異丁烯-馬來酸鹽共聚物之吸水性樹脂粉，末， 及/或在橡膠及橡膠溶媒不溶性水份的存在下之具有黏著 性之水溶性高分子粉末，將該分散物塗佈於部份的基布或 脫模紙上，使有機溶媒揮發，再與不含微膠囊之橡膠系黏 著劑層合，或將不含微膠囊之橡膠系黏著層塗布於其周邊 所得者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） -3 _