TW448047B

TW448047B - Endo-/ectoparasiticidal compositions

Info

Publication number: TW448047B
Application number: TW086119026A
Authority: TW
Inventors: Kirkor Sirinyan; Hubert Dorn; Kerstin Heeschen; Ulrich Heukamp; Richard Kujanek
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-17
Publication date: 2001-08-01
Also published as: BR9714236A; KR100549093B1; HU230153B1; CA2275657C; HUP0000600A3; ES2536970T3; EP0946099A1; PL334181A1; IL130330A; JP2001507685A; WO1998027817A1; HUS1600003I1; JP4445593B2; AU5756198A; HUP0000600A2; RU2222193C2; DE19654079A1; PL201763B1; NZ336344A; DK0946099T3

Description

Α7 Β7 Μ 中央標準員 X. 消費合作社印製五、發明説明（本發明係有關一些混合物，包括亞佛素（ avermectins ) 、 22, 23-二氫亞佛素 ( 22, 23-dihydroaverrnectins Βι，即乙佛素（ivermectins ))、以及米佛素（mi lbemycins)，其係選擇自巨環内酯 (macrocyclic lactones)之群組，含昆蟲終驗激導性乙醯膽驗受器（nicotinergic acetylcholine receptors) 的興奮劑或拮抗劑。犬類的線蟲感染大多皆發生於由三種線蟲科中，其為姻蟲科（yiscar/i/i·办e )、釣口線蟲科（ Ancvlos toma ti dae)、及鞭蟲科（TWdi/Wi/ae)。猫類的胃腸線蟲感染則主要發生於由二種線蟲科中，其為蛔蟲科、釣口線蟲科（/scaWiZ/i/ae, and Ancvlostomatidae )。當其在寄主動物的極為眾多的組織中，經過了許多的發屐階段後，寄主的腸胃道便產生了獨特的感染。在感染的開始及開始前期，由線蟲、鉤蟲、s及鞭蟲的寄生就會引起大量的問題，特別是如年輕的、成長的犬類，貓類，也包括人類。因此，治療法或預防療法就被迫切的需要，以便於治療已經被感染的動物，並保持尚未被感染的動物於一健康的狀態。、由是，如何保護犬類，貓類來對抗感染，亦與預防人類、特別是小孩不受感染，是一樣的重要。特別值得一提的是犬心蟲（众射_ ) 本紙張尺度適用中國國家樣牟（CNS } A4規格（210X 297公釐） ----.----、~'装------訂 (請先閱讀背面之注^'項再填寫本頁) 五 7 Λ Ο* ,· W -i-t- 年 Λ 日i A7 專利申請索第86119026號 B7RQC Patent Appln.No. 86119026 、發明說明（中文說明書修正第4, 7-10 16, 36-38頁二R寸^R—) Amended Pages 4^7-10,16,36-38 offlie Chinese Specification - Enci( I ) (民國89年7月攻日送呈> (Submitted on July ^ , 2000) —種產於南北美、非洲、亞洲、以及澳洲的絲蟲。這樣的寄生造成描狗之心血管jk直絲蟲病（cadiovascular dirofilariosis )。當犬心蟲感染貓狗時，在心血管系轉中，這種嚴重的病理生理學上的改變，會引起寄主動物體内令人 I異的病程。選擇自巨環内醋（macrocyclic lactones)群組之殺螺蟲劑，乙佛素（ivermectins) /米佛素(milbemycins)，其具有對抗貓狗體内犬心蟲之活性。這些活性化合物通常都是以口服地或非經腸地（parenterally)投與。就如同貓狗等寵物上的跳蚤侵染情形，不僅對於被侵染的動物為一感到極為騷擾之事，同時也會引起對於被侵染的動物極大的痛楚（螫刺傷、癢、和過敏），和傷害（流血）。跳蚤亦能夠媒介許多的有鉤條蟲。它們因此也對於被感染的動物和動物飼主造成醫學上的問題》動物飼主因此有可能被跳蛋所侵擾，在一些人，其因此造成了跳蛋整刺的過敏。也因此，如何有效地控制貓狗身上的跳蚤就變得十分渴切且必要，特別是這些寵物的數目不斷地在增加而且又如此地親近人類。至今已知道許多的具有殺蟲劑活性的化合物。這些化合物有例如由胺甲酸群組（propoxur，bendiocarb，carbaryl) 、碟S旨群組(fenthione，diazinone)、擬除蟲 S旨群組(permethrin， cypermethrin，resmerthrin)所選出的活性化合物。這些活性化合物為經皮投與的接觸性殺蟲劑，其主要 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .^i-------訂··---- 線，經濟部智慧財產局員J-消費合作社印製 4. -β 〇4j A7 B7 其至少包含一亞佛素（氫亞佛素 B!( 即乙佛素（ivermectins 其係選擇自巨環内酯（為藉著控致昆蟲菸鹼激五、發明説明（$ ) 作用在成熟的跳蚤。為保護寵物抵抗上述兩問題，兩種分別的療法現今已經變成例行性的方法（非經皮或口服治療以抵抗内寄生蟲，以及經皮治療以抵抗外寄生蟲），但一般希望以單一治療來取代該兩種分別的療法。組合性的產物，其通常用以擴展抵抗内寄生蟲的活性範圍’以廣被此技藝者所熟知。然而迄今’ 一種組合產品，其能夠同時對抗外寄生蟲及内寄生蟲則尚未在市場中出現。本發明係提供一種組合產品 avermectins ) 、 22,23-二 22,23-dihydroaverrnectins Βι1 )) ' 或米佛素（milbemycins) macrocycl ic lactones )之群組導性乙醯膽驗受器（nicotinergic acetylcholine receptors)的興奮劑或拮抗劑。令人驚異地，這些活性化合物，其雖選自完全不同之化學群組，卻會以相成效果（Synergistically)的方式彼此影響。使用選自巨環内醋（macrocycl ic lactones )群组中之22,23-二氫亞佛素^(22,23-{1111丫(1]：〇“6；1：]：116〇1：]1113 81 ’即乙佛素（ivermectins))以及米佛素（milbemycins) 來作為内殺蟲劑，已經長期被習知使用，並且也有幕多的專利申請及回顧論文針對該種類而提出。舉例來說，（生表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消贽合作社印製經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 Α7 ___Β7 _ 五、發明説明（+ ) 物效果方面，有乙佛素及哈佛素（Ivermectin and Abamectin)，W. C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y.，1989 ;亞佛素及米佛素第二部分（ Avermectins and Milbemycins Part 11 ) , H. G.

Davies et al., Chem. Soc. Rev. 20 (1991) p. 271-339; Chemical Modifications in： G. Lukacs et al. (Eds.), Springer-Verlag, New York, (1990), Chapter 3; Cydectin™ [moxidectin and derivatives]: G. T. Carter et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987)，p. 402-404); EP 423 445-Al).使用杜拉素 (Pfizer)作為内殺蟲劑亦已知道（The use of doramectin (Pfizer) as an endoparasiticide is also .known ) (cf. "Doramectin - a potent novel endectozide" A. C. Goudie et al.，Vet. Parasitol. 49 (1993), p. 5-15). 進一步，在使用 22, 23-二氫亞佛素匕（ 22, 23-dihydroaverrnectins Βι ’ 即乙佛素（ivermectins ))以及米佛素（mi lbemycins)中，同時組合某類驅蟲劑，例如，苯並味哩（benzimidazoles )、水楊醯胺（ salicylamides ) 、 levamisole 、 pyrantel 、或 praz i quante 1共同使用的方法，亦為眾多(的專利申請之申請標的。（例如：GB 2 252 730; GB 2 224 933; GB 2 21 3 722; EP-A 59 074)。亞佛素及其衍生物的例子包括有一般式I巨環内醋（表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

--^-------------1T (請先閱讀背面之注項再填寫本頁J ο 8 4 4 89. 二-'r A7B7 五、發明說明（） macrocyclic lactones )之混合物

其中官能基R1到R4定義於下表I之中，並且X能代表C22 及C23位置之間的單鍵或雙鍵(-C^RlX-C^R2-)。

若是雙鍵則在C22及C23位置之間就沒有取代基(R1和R2) 表I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表-----„----訂---------線經濟部智慧財產局貝工消費合阼ft中沒巨環内酯 (macrocyclic lactones) -CkR^X-C^R2- R3 R4 Avennectin AIa -CH=CH- -sec-Bu -Me Avermectin Alb -CH=CH- -iso-Pr -Me Avermectin A2a -CH2-CHOH- -sec-Bu -Me Avermectin A2b -ch2-choh- -iso-Pr -Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） “叫〇4 7; /； "--：：·ν η ‘ ί Α7 ί .................. ............一Β/ 五、發明說明（）

Avermectin BIa -CH=CH- -sec-Bu -H Avermectin BIb -CH=CH- -iso-Pr -H Avermectin B2a -CHrCH0H- -sec-Bu -H Avermectin B2b -CHrCH0H- -iso-Pr -H 22,23-Dihydroavermectin Bla -ch2-ch2- -sec-Bu -H 22,23-Dihydroavermectin Blb -ch2-ch2- -iso-Pr -H Doramectin -CH=CH- -Chx -H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其令 ’ 22,23-二氫亞佛素 (22,23-dihydroavermectins Βι)代表乙佛素 BiGvermectinB!); sec-Bu為二級丁基；iso-Pr為異丙基；Chx為環己基；-Me為甲基一般式I中之亞佛素（avermectins)、以及22,23-二氫亞佛素Bl(22,23-dihydroaven:nectinsBl，即乙佛素（ivermectins)) —般係用作混合物。本文中最特別有趣的便是產物哈佛素（abamectin)，其主要包含亞佛素& ( abamectin Βι)，以及其中的氫化產物22, 23-二氫亞佛素 Bi ( 22,23-dihydroaverrnectins Βι，即乙佛素（ivermectins) ) ° 巨環内醋（macrocyclic lactones )中標記b的化合物，其在C25位置具有一異丙基，並不一定要由在c25 .衣—訂·！丨_丨丨丨-線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） A7 ^ 4 8 〇 4 M'f --r- 1 r k,° 1 良年月a

五、發明說明（）位置具有一個二級丁基群的a化合物分離開來。一般而言，根據本發明，該二物質的混合物可以含有>80%的二級丁基衍生物（Bla)，以及<20%的異丁基衍生物（Blb) 的比率被分開來，並且使用。此外，若是立體異構物時，在C13以及C23位置的取代物，可以在環狀系統上被安排成α以及0構形，亦即，該取代物可以被安排在分子平面的上方或下方。 | 米佛素（milbemycins)與亞佛素 h (abamectin Β!) 或 22,23-二氫亞佛素 Bi (22,23-dihydroavermectins B! ，即乙佛素（ivermectins ))具有相似的巨内醋環 (macrolide ring )結構，但在位置13 ( R5為氫）上並不帶有任何取代基（亦即，失去了油酸二醋片段（oleandrose disaccharide fragment) ) ° 巨環内S旨（macrocyclic lactones )中有關米佛素 (milbemycins)的例子包括一般式Π的化合物 I 1.11 I 1 I--- I I^i —--— 訂·------線 I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作法印較 23 22 ^2

-9" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Α7 Β7

巨環内醋(macrocyclic lactones) R1 R2 R3 R4 R5 采佛素 B41 D (Milbemycin B41 D) — .一· -Η -Η -iso -Pr -H -H 内瑪素（Nemadectin) -Η -ΟΗ Me Me -H -H 莫西素（Moxidectin) -Η -Ν·0-Me •«s Me Me -H -H 4句 CU_7. 五、發明說明（）其中

官能基R1到R5定義於下表II之中：表II

Iso-Pr為異丙基；根據本發明最佳混合物之共組成物為：亞佛素（AvermectinBla/Blb); 22,23-二風亞佛素 ( 22,23-dihydroaverrnectins B u / Blb，或乙佛素（ivermectins )); 杜拉素（Doramectin); 莫西素（Moxidectin)。 -ίο. 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210x 297公釐） _ _ __ _ _ ____·-1··^_ _ _ * _ _ _ _ _ _ _ __ n I VI n 1 ff— f. n ί I I n ^ B n T— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

4 4 8 Ο 4 Α7 _ Β7__. 五、發明説明（f ) 昆蟲終驗激導性乙醯膽驗受器（nicotinergic acetylcholine receptors)的興奮劑或括抗劑已為此技藝者所習知。例如歐洲公開申請案號464 830, 428 941， 425 978, 386 565, 383 091, 375 907, 364 844, 315 826, 259 738, 254 859, 235 725, 212 600, 192 060, 163 855, 154 178, 136 636, 303 570, 302 833, 306 696, 189 972, 455 000, 135 956, 471 372, 302 389 ；德國公開申請案號3 639 877, 3 712 307 ;日本公開申請案號 03 220 176，02 207 083，63 307 857，63 287 764, 03 246 283, 04 9371, 03 279 359, 03 255 072; 美國專利 5 034 524，4 948 798，4 918 086，5 039 686，5 034 404; PCT 申請號碼 W0 91/17 659，91/4965; .法國申請號碼2 611 114;巴西申請號碼88 03 621。在上述刊物中所描述之化學式及定義，以及其中所提及之單獨製備法和化合物，亦特地在此併入作為參考。這些化合物較佳為由一般式I所代表 /(A) R—N\ /(Z)

II

X——E 其中 R代表氫，或代表視情況經取代之選自包含醯基，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基之基團 __________η__ 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規栝（210 X 2Q7公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —H ¢5 υ 4 7 —H ¢5 υ 4 7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 —-—-— Β7 — 五、發明説明（〖〇) A代表由包含氫，芳基，烷基，和醯基所選出之單官能基’或代表一連接到z基之雙官能基； E代表拉電子基；

X代表-CH=或=N-基，其中-CH=可能會連接至一個Z 基’而非氫原子； „

„ |i#asJ/R z代表由包含烷基，-0—R，一s_i和Ί二^群組中所選出之單宫能基’或代表一連接至A基或X基之雙官能基群。最佳之實施例為式I之化合物，其中，該官能基定義如下： R基代表氫，以及代表由醯基，烷基，芳基，芳烷基 ’雜芳基及雜芳烷基之群組選出之視情況經取代之基團。適當的醯基包括曱醯基，烷羰基，芳羰基，烷磺醯基，芳磺醯基，（烷基-)_(芳基_)-磷醢基，皆可再被取代。適當的烧基包括Cl-ClO烧基，較佳為Cl-4貌基，最佳為甲基，乙基，異两基，二級或三級丁基，皆可再被取代〇適當的芳基包括苯基和萘基，較佳為苯基。 .適當之芳烷基包括笨甲基，和苯乙基。適當的雜芳基包括具有多達10個原<子的雜芳基，雜原子則包括氮，氧和硫，較佳為氮。特定例子為_吩基，呋喃基，噻唑基，咪唑基’吡啶基，和苯並噻唑基。 ____ 12__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNf) A4規格（2Ϊ0Χ297公釐） '^ "--- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，策. 訂 4^δ 〇4 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印繁 Α7 Β7 五、發明説明（.丨㈠適當的雜芳烷基包括雜芳甲基，雜芳乙基，其具有多達6個環原子，且雜原子包括氮，氧，硫，特別是氮。較佳取代基的例子有：烧基’較佳是具有1到4個，特別為具有1或2個碳原子，如甲基，乙基，正_及異_丙基，正_，異_，及三級丁基；烧氧基’較佳是具有1到4個，特別為具有1或2個碳原子，如曱氧基，乙氧基，正-及異-丙氧基，正_，異_ ’及三級丁氧基；烷硫基’較佳是具有1到4個，特別為具有1或2個碳原子，如曱硫基，乙硫基，正-及異-丙硫基，正〜，異一，及三級丁硫基；鹵烷基’較佳是具有1到4個，特別為具有1或2個碳原子’又較佳是具有1到5個，特別為具有1或3個鹵原子，其中鹵原子為相同或相異，特別為氟，氣，或溴，最佳為氟，如三氟曱基；羥基；鹵原子，較佳是氟’氣，溴和碘，特別是氟，氣，和溴；氰基；硝基；胺基；單烷-和二烷-胺基，每個烷基群較佳是具有1到4個，特別為具有1或2個碳原子，如甲胺基，曱-乙-胺基，正-及異-丙胺基，以及曱基-正-丁胺基；< 駿基’烷酯基（carbalkoxy) ’較佳是具有2到4 個，特別為具有2或3個碳原子’如甲酯基，乙酯基；續酿基（-SCbii);烧確醯基，較佳是具有1到4個 __ 13_ 本紙ϋ度適用中國國家標準T CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐) ^ " (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) λ衣_ -訂 4 48 〇4 7 Α7 Β7 五、發明说明（/2 ) ，特別為具有1或2個碳原子’如甲項酿基，乙續醯基；芳項醯基，較佳是具有6或1G個芳碳原子、，如苯績醯基，及雜芳胺基和雜芳烧胺基，如氣批。定胺基，和氯社啶甲胺基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A特別減代表氫’及代表由包含醯基，烧基和芳基的群組中所選出之視情況經取代之基團，各較佳如r所定義。此外’ A代表-雙官能基群。適#的雙官能基群包括具有卜4 ’特別是卜2個碳原子的視情況經取代之伸燒基，適虽的取代基為前述中已列出者，伸烷基可能由選自包含氮，氧及硫的雜原子所間隔中斷。 A及Z，以及其所連接的原子一起可形成一飽和或非飽和的雜環。該雜環可能多含有i或2個相同或相異的雜原子及/或雜群（hetero group)。較佳的雜原子為氧，硫，氮，較佳的雜群為正-烷基，該正_烷基群的烷基較佳為含有1 % 4，特別是1或2個碳原子。適當的烧基包括甲基乙基，正-及異-丙基，以及正_，異_，和三級丁基。該雜環含有5到7 ’特別為5或6個雜環成員原子。該雜環的例子包括有吡咯烷，哌啶，哌曝，六甲撐亞胺，六氫— H5 —三，吨和嗎福啉，皆可以輪流被取代’其中較佳則為甲基。 ' E代表一拉電子基；較佳為N〇2，CN，及鹵烷羰基，例如1，5-齒族-Ch-羰基，特別是c〇CFs。 x代表-CH=或-N= cns ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，装訂 .1 I I I- · 7 A7 B7 :c- 五、發明説明（Θ Z代表任意取代基，焼基，-OR，-SR及-NRR，其中及其取代基較佳定義如上述。 Z除了上述提到的環之外，亦可能與其共同黏附的原子一起，再加上X位置的 iHJ- 而形成一飽和或不飽和的雜環。該雜環可能多含有1 或2個相同或相異的雜原子及/或雜群（heter〇 gr〇up) 。較佳的雜原子為氧，硫，氮，較佳的雜群為正-烷基，该正-規基群的烧基較佳為含有1到4，特別是1或2個碳原子。適當的烷基包括甲基，乙基，正〜及異—丙基，以及正~，異-，和三級丁基。該雜環含有5到7，特別為5或 6個雜環成員原子。該雜環的例子包括有吡咯院，哌啶，旅墙，六甲撐亞胺，嗎福琳，和正-曱基嘴_唆。根據本發明最佳的化合物為，式〖[及式ΙΗ中之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ subst. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

N

/A) (CHj)—Ns /(Z) cII X—E (Π)， .r subst -χχ /㈧八 c II x—ε (Π1), 15 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS) A4規格（210X297公釐 a8〇4? ^ Α7 ； j ...................................................................Β7 五、發明說明（）其中 η為1或2， subst.則代表上列的取代其之一，特別是鹵素’特別是氯， A，Z，X及E亦定義如上。較佳的化合物例子如下：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐）丨ΪΊ—丨*·"-------裝！1丨丨_訂_|!11---線- - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇4 7 A7 B7 五、發明説明（5)

C1N ^

N

s ^N—CH,

ci NO,

,〇c2h5 S—CH 一 C2H5 ch3

(請先閲讀背ft·之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） 448 04 7 A7 B7 五、發明説明（

c'-\ N

v\!i/ L Γ n ^^^^1 ttn ^^—Bv ^^^^1 m ^n«l n^i ni^i —^i·^— ,- / . (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 4 4 8 Ο 4 7 Α7 Β7 五、發明説明（/7 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'X297公釐） 7 A7 B7 五、發明説明un s— T-CH, VNH Cl—(、 N— no2 1 1 、^UH \s Cl CH NO,

NO- 2

I

I 1 CHj—N^^NH T CH ^NO 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s·

CH2—NH \^nhch3

NO 2

Ti 435 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 20 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210X297公釐） 448〇47 雜濟邡中夾擦举爲員工消費合泎fi甲私 23

A7 B7 彡、發明説明（β) 最佳的例子安塔考比（imidacloprid)化合物為， Ti435 及 AKD1022 。例如，選擇自巨環内酯（macrocycl ic lactones )之群組，一般式la的22, 23-二氫亞佛素Bu/Blb (即乙佛素 Bia/Bib ( ivermectins Bu/Bib)) ••Me ,Me 其中， R5代表曱基和乙基其在本發明中作為共組成份（c〇-coraponent)與安塔考比C imidacloprid)結合，若可能的話，並與其他活性化合物及載體，以一種相乘比率（Synergistic ^以卜.）存在。舉例來說’選擇自巨環内@旨（macrocycl ic lactones )之群組’一般式1&的22,23-二氫亞佛<素&!1/“（即乙佛素 Bu/Blb ( iverinectins B】a/Bib)) 21 本紙張又度適用中國國家橾準{ CNS〉A4規格（210X297公釐 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

448 Ο 4 A7 B7 五、發明説明（α〇) 、_Me Ο·

;Me (la) 經濟部中標準局貝工消費合作社印八在本發明中作為共I且成份（⑶—⑶师如印士）與 Τι435結合’若可能的話，並與其他活性化合物及載體，以一種相乘比率存在。根據本發明’該活性化合物組成物的内殺蟲劑活性，比起對於單一組成物所預期的活性，要明顯地高出許多。因此’藉著使用這些组成物，其可能會減少申請比率及申請數目。根據本發明’該組成物對於溫血生物種類具有低毒性 ’適合於用在控制病原性的内-及外—寄生蟲，這些寄生蟲發生於人類、動物飼育、生產性的動物、飼育性的動物、動物園動物、實驗室動物、實驗用和寵物的動物。該組成物在對抗寵物全部或單獨發育期，以及對抗具抗性和一般正常的生物種類上，皆具活性。在控制病 <原性内寄生蟲時 ’可以同時減少疾病，致死率，產量上的減少，因此，使用本活性化合物可以使更經濟地及簡化地飼育動物方面成為可能。病原性内寄生蟲包括線蟲門（nematodes )和棘 22 本紙張錢適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x 297公楚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 Α7 __Β7__五、發明説明（Μ) 頭門（Acantocephalea)，特別是：在單殖亞綱（Monogenea )中，如 Gyrodactylus spp·，Dactylogyrus spp.，Polystoma spp.。在嘴刺目（Enoplida )中，如 Trichuris spp.， Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinel la spp. ° 在桿線目（Rhabditia )中，如 Micronema spp.， Strongyloides spp 在圓線目（Strongylida)中，如 Stronylus spp_， (请先1¾讀背面之注意事項再填寫本頁)

Triodontophorus spp.， Oesophagodontus spp.， Trichonema spp., Gyalocephalus; spp., Cylindropharynx spp. ， Poteriostomum spp.， Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp.， Oesophagostomura spp.， Chabertia spp., Stephanurus spp. , Ancylostoma, spp. , Uncinaria Spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp. , Syngamus spp.， Cyathostoma spp.， Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp.， Muellerius spp., Protostrongylus spp. ， Neostrongylus spp., Cystocaulus spp.， Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp.， Elaphostrongylus, Spp.， Pare1aphostrongy1 us spp. , Crenosoma Spp.， Paracrenosoraa spp.， Angiostrongylus spp.， Aelurostrongylus spp., F ilaroides spp., 訂 23 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝五、發明説明 Parafilaroides spp., Trichostrongy lus spp.， Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp. , Cooperia spp.， Nematodirus spp., Hyostrongylus spp.， Obeliscoides spp.， Ami dostomum. spp., 01lulanus spp ° 在尖尾目（Oxyurida )中，如 Oxyuris spp.， Enterobius spp., Passalurus spp.， Syphacia spp.， Aspiculuris spp., Heterakis spp° 在鮰蟲目（Ascaridia )中，如 Ascaris spp.， Toxascaris spp., Toxocara spp.， Parascaris spp.， Anisakis spp., Ascaridia sppo 在旋尾目（Spirurida)中，如 Gnathostoma spp.， Physaloptera spp.， Thelazia spp.， Gongyloneraa spp.， Habronema spp., Parabronema spp.， Draschia spp., Dracunculus spp ° 在絲蟲目（Fi lari ida )中，如 Stephanof i laria spp_， Parafilaria spp.， Setaria spp.， Loa spp., Dirofilaria spp.，Litomosoides spp.，Brugia spp.， Wuchereria spp., Onchocerca spp.。在巨鉤頭目（Gigantorhynchida ) 中，如 Fi 1 icol 1 is spp.， Moni 1 iforinis spp., Macracanthorhynchus spp.， Prosthenorchis spp.。外寄生蟲則包括：在虱目（Anoplura )中，如 Haematopinus spp.， ___— 24 I-： I-. Qί (諳先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) M規格（2〖0X297公釐） -CC 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 > Ο 4 7 1 ' Α7 _______._Β7_ 五、發明説明（分） Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp. , Pthirus spp.；在食毛目（Mallophaga)中，如 Trimenopon spp,， Menopon spp.， Ecomenacanthus spp.， Menacanthus spp.，Trichodectes spp.，Felicola spp.，Daraalinea spp. , Bovicola spp.；在雙翅目（Diptera )中，如 Chrysops spp.， Tabanus spp.， Musca spp., Hydrotaea spp·， Muscina spp. , Haeraatobosca spp.， Haernatobia spp., Storaoxys spp.，Fannie spp. , Glossina spp.，Lucilia spp.， Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp.， Cochlioinyia spp.， Chrysomyia .spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophi lus spp. , Oesteroniyia spp.， Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp.， Rhinoestrus spp.，Melophagus spp.，Hippobosca spp. ° 在蚤目（Siphonaptera)中，如 Ctenocephalides spp.，Echidnophaga spp.，Ceratophyllus spp.. 在此特別需要強調的，為本組成物對於蚤目，尤其是跳蚤之活性。生產性和飼育性動物包括哺乳動物，如牛，馬，綿羊，豬，山羊，駱跪，水牛，驢子，兔子，淡黃鹿，剩鹿；軟毛類動物，如貂，栗鼠，浣熊；烏類如母雞，鵝，火雞，鴨；淡水及海水魚，如縛魚，經魚，和鐵魚。 _25_ ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐_) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,'衣. .訂 7

五、發明説明（；W·) 實驗室及實驗用動物包括小白鼠，大白鼠，天竺鼠，金黃朝鮮鼠，狗及貓。寵物包括狗及貓。 (本組成物之）投與目的可以是預防性或治療性的。本活性組成物之投與方式可以是直接的，或者適當含口服或經皮的製劑型式，最佳者則為經皮型式。活性化合物的經腸的（enteral)投與，可以口服驾式來進行，例如，粉末，錠劑，膠囊，糊劑，飲劑，顆卷，口服投與液，懸膠液，乳劑，丸劑，藥劑服周( medicated feed)或飲水。經皮的投與，可以喷霧劑，隹丨入（pouring-on)，以及點劑（sp〇tting_〇n)方式進適當的製劑包括：溶液，如口服液，口服用之稀釋後濃縮製劑，使用於皮膚上，體腔内的溶液，倒入性配方製劑（pouringm formulations)，膠體；乳劑和懸膠液，作為口服或經皮投與；半固態製劑；經濟部中央榡準局員工消費合作社印製包含有活性化合物的配方製劑，其係以軟膏、或水含油、或油含水的懸膠液作為基質；固態製劑，如粉末，預混製劑或濃縮製劑，顆粒，小丸劑，錠劑，大丸劑，膠囊，氣溶膠，和(含有活性化合物之塑形物的吸入劑。溶劑，其應包括：生理上可忍受之溶劑如水；酒精，如乙醇，丁醇，|曱基乙醇，甘油，丙稀甘油，聚 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格2丨〇><297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 27 五、發明説明（j / ，正-甲基~吡咯烷，2__吡咯烷，以及其混合物。 >舌性化合物亦能任意地溶於生理上可忍受的植物性或合成性油脂，其係作為注射之闬。心解劑有：溶劑，其可提高主溶劑中活性化合物的溶解度，或者可避免其沉澱。例如聚乙烯吡咯烷，聚乙烯 /酉精聚氧乙基化蓖麻子油（p〇iy〇xyethylated castor oil )以及聚氧乙基化山梨醇酯（p〇ly〇xyethylated sorbitan ester)。防腐劑為：苯曱基乙醇，三氣丁醇，對_羥基笨甲酸酯，正-丁醇。口服液可以直接投與。濃縮製劑則在事先稀釋至可使用濃度之後，再口服投與。口服液及濃縮製劑可根據此技藝中習用之方法製備，至於殺菌過程則不一定需要。使用於皮膚上的溶液之投與方法為，滴流〇n)，散布（spread 〇n)，摩擦（rubbed in)，撒布（ sprinkled on)，喷布（Sprayed on)。在製劑時加入増稠劑可能是有幫助的。增稠劑為：無機增稠劑，如膨潤土，膠態矽酸，單硬脂酸鋁；有機增稠劑，如纖維素衍生物，聚乙烯乙醇及其共聚物’丙烯酸，以及甲基丙婦酸。膠體被直接應用或散佈至皮膚上，或《者導入至體腔内。在膠體之製備過程中，溶液之製備為根據與注射型溶液中製備之過程相同方法，其係以足夠之增稠劑造成一具有油膏狀的澄清物質。作為增稠劑的種類則敘述如本紙狀度適用格—(T丨〇x 297公釐 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋〇4γ \ ι Α7 --------—___ Β7 五、發明説明（〉L·) ~~ — 繞注型（pouring οη)配方製劑為倒入或撒布至皮膚的有限區域内，然後活性物質便穿透皮膚，並系統性地活化。澆注型（pouring οη)配方製劑之製備為，藉著在適當的皮膚相容性溶劑或溶劑混合物來溶解，懸浮，和乳化活14物質》若可能時，其他輔助劑如著色劑，生物吸附性 -提昇性物質，抗氧化劑’光穩定劑，黏附劑，可適當地加入。 /谷劑有.水，烧醇類，甘油，聚乙烯甘油，聚丙烯甘油，甘油，芳醇例如苯甲基乙醇，苯乙醇，笨氧乙醇，酯類如乙基乙酸’丁基己酸’苯乙基苯乙酸，嶋如苯乙烯甘油烷基醚，例如二丙烯甘油單甲基醚，二乙烯甘油單丁基醚，酮類如丙酮，曱乙酮，環碳酸鹽如丙烯碳酸鹽，乙烯奴酸鹽，芳香族及/或脂肪族碳氫化物，植物性或合成性油脂，DMF，二甲基乙醯胺，正—烷基吡咯烷如甲基吡咯烷，正-丁基吡咯烷，或正-辛基吡咯烷，Ν-甲基吡咯烷，2-肚咯烷，2,2_二甲基-4_氧基一亞甲基q，3_二氧戊院，和甘油甲酸。著色劑為所有使用於動物上，並且能溶解或懸浮之著色齊j 〇吸附性—提昇性物質，例如有MS0，<拓展用油脂如異丙基肉苴蔻酸，二丙烯甘油壬酸，聚矽氧油，以及其中和聚醚，，脂肪酸脂，三甘油酯，脂肪醇的共聚物。抗氧化物為亞硫酸鹽或間二亞硫酸鹽，如間二亞硫酸本紙張尺度適用中國國mm ( CNsTAwT21〇X297^Fy . : Jf——ΕΓ 'ΙΠ π --------f艮------丁______..,________________ 牙--Λ - n n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、047 A7 ' ' ------------B7 五、發明説明（）7) 鉀，抗壞血酸，丁基氫氧甲苯，丁基氫氧菌香醚，生育酚光穩定劑為，例如，諾瓦帝索酸（novantisolic acid)。黏附劑為，例如，纖維素衍生物，澱粉衍生物，聚丙稀酸’天然聚合物如褐藻酸，明膠。乳化過程可以口服，經皮，或注射投與。乳化過程或為水溶油型式’或為油溶水型式。其製備之過程，係藉由將活性化合物或者溶解於厭水性’或親水性相中，並將其與其他相的溶質均質化，加入適當的乳化劑，此外，若可能的話，其他的輔助劑如著色劑’生物吸附性-提昇性物質，防腐劑，抗氧化劑，光穩定劑’黏度-提昇劑，可適當地加入。厭水性相（油脂）有：液態石蠟，聚矽氧油，天然植物油脂如芝麻油’杏仁油，蓖麻子油，合成性三甘油酯如辛酸/癸酸二甘油酯，三甘油酯與鏈長Ce_ia植物性脂肪酸’或與其他其他特別選自天然脂肪酸的混合物，飽和或可咸含有齊基群，Cs/Ci。脂肪酸的單-與二-甘油醋之不飽和脂肪酸的部分性甘油酯混合物。 '脂肪酸脂如硬酯酸乙脂，二二正-丁醯基己二酸，己基月桂酸，丙二醇培拉哥酸酯（perlarg〇na^e)，帶有鏈長 C】e-Cia，如異丙基肉豆蔻酸，異丙基軟脂酸，帶有鏈長 C12-Cu的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯，異丙基硬脂酸，油酸基油酸’癸基油酸，乙基油酸，乙基乳酸等飽和脂肪酸醇 --- -29_ 本紙張狀適用巾咖家標準（CMS ) Μ规格（2^0X 297公釐) " |~: . 蒗丨1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 订經濟部中央標準局員工消費合作社印繁經濟部中央標準局負工消費合作社印製 30 A7 B7 五、發明説明Ug) 中等鏈長的支鏈脂肪酸的酯類，石蠟脂肪酸酯如合成性鴨尾骨腺月日肪（duck coccygeal gland fat )，二丁基敢酸酯，二異丙基己二酸，及相關的酯混合物。脂肪醇如異三癸基醇，2~辛基癸醇，鯨蠟硬脂酸基醇，油酸基醇。月旨肪酸如油酸及其混合物。親水性相有：水’酒精如丙烯甘油，甘油，山梨醇，及其混合物。乳化劑有：非離子性界面活性劑，如聚乙氧化蓖麻子油’聚乙氧化山梨醇單油酸酯，山梨醇單硬脂酸醋’甘油單硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯，烷基酚聚二醇醚；兩性界面活性劑如，二-鈉_正—月桂酸基_万_亞胺基二丙酸酯，或卵構脂；陰離子性界面活性劑如，鈉—月桂酸基硫酸酯，脂肪醇醚硫酸酯，單/二烷基聚二醇醚_鄰磷酸酯_原乙醇胺陽離子性界面活性劑如，氣化鯨蠟三甲基銨。進一步的輔助劑有：加強黏度並穩定乳化效果的物質，如裁甲基纖維素，甲基纖維素’以及其他纖維素和殿粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸鹽，明膠，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯啶酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚和順、丁烯二酸酐的共聚物，聚乙二醇類，躐，膠態石夕醆或上述物質之混八物、懸浮液可以口服或經皮投與。其製備係藉由將活合物授拌於懸浮劑中’若可能的話，其他的撼八他的輞助劑如濕潤 ----丨· ---------—--- _ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 44^〇47 A7 ’ ^---—____B7 五、發明説明) ~~一'"' 劑，著色劑，提昇生物吸收之物質，防腐劑，抗氧化劑，光穩定劑，可適當地加入。液態賦形劑有，所有的均質溶劑和溶劑混合物。濕潤劑（分散劑）有上述的界面活性劑。其他的輔助劑則為上述所提及者。半固態製劑可以口服或經皮投與。其與上述懸浮劑或乳化劑不同之處在於其較高之黏度。為生產固態製劑，將活性化合物與適當的賦形劑混合其中，备可此的話，其他的輔助劑可以希望的型式適當地加入。一形劑有所有生理上可忍受的固態惰性物質。可被使用的有無機和有機物質。無機物質例如有，氯化納，碳酸鹽例如有碳_ ’碳酸氫舞，氧化銘，氧化鈦，石夕酸，陶土’沉殺或膠態;5夕石，磷酸酯。有機物質例如有’糖，纖維素，食品和飼料如奶粉，動物碎粉，縠物碎粉及碎塊，澱粉。輔助劑為防腐劑，抗氧化劑，著色劑，其皆已詳述如上。其他的適當輔助劑為，潤滑劑和助滑劑如硬酯酸鎂，硬醋酸’滑石’膨濁土，促進崩散之物質如澱粉或交聯聚乙烯吡咯啶酮，黏結劑如澱粉，明邊或線性聚乙烯〇比咯啶酮，以及乾燥黏合劑如微結晶纖維素。活性化合物在製備時亦能存在於混合物中，該混合物中混有相乘劑（synergists)或其他能對抗病原性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —ΐτ-------).----------

Hi 11 I 本纸張 ~--~ A7 B7 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 α^β〇47 五、發明説明（今t?) 蟲的活性化合物。這種活性化合物例如有L-2, 3, 5, 6-四氫苯土米唑噻唑，苯並咪哩胺甲酸鹽，派瑞田（附她1)，普雷昆田（praziquantei)，伊思派田（ epsiprantel)。立即使用之製劑中，包含之對抗外寄生錢化合物濃度為，ΙΟρρπι到20%重量百分比，較佳為〇1到12 5%重量百分比。製劑在稀釋之前所含有的對抗外寄生蟲的化合物漠度為，0.5至"〇%重量百分比’較佳為5到5〇%重量百分比〇進一步，含有上述的對抗内寄生蟲的化合物濃度為， lOppm到2%重量百分比，較佳為〇· 〇5到〇.⑽重量百分比’最佳為0. 005到〇. 25%重量百分比。當使用於寵物犬時’根據本發明，用來控制該蟲菸鹼激導性乙酿膽驗受器（nic〇tinergic acetylcholine receptors)的興奮劑或拮抗劑之巨環内酯（macr〇CyCiic lactones)重量百分比，一般為1 : 5〇〇到looo，特佳為 1 : 500到850，最佳則為1 : 5〇〇。最後’當使用於有用動物時，根據本發明，用來控制該蟲終驗激導性乙酿膽驗受器（nicotinergic acetylcholine receptors)的興奮劑或备抗劑之巨環内酯（macrocyclic lactones)重量百分比，一般為 1: 20 到400，較佳為1 : 20到250，特佳則為1 : 20到50。在下面的實施例中，控制該蟲菸鹼激導性乙醯膽鹼受 32 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210X297公釐〉 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本莧)

經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 ^^8 〇4 γ 1 ' Α7 _________Β7_ 五、發明説明（令丨）器（nicotinergic acetylcholine receptors)的興奮劑或括抗劑為1-[ (6-氯-3-吡啶基）甲基]-N-硝基-2-咪經鹽（一般名稱為安塔考比），且巨環内酯（ macrocyclic lactones)為乙佛素（iverraectins)。實施你丨實施例1 SL配方（水溶性濃縮劑） 18.3克安塔考比〇. 2克乙佛素 2_5克烷芳基聚甘油醚含基質之中性乳化劑 3.5克二異辛基確基號紹酸，納鹽 38.4克二曱基亞 37· 5克丙醇實施例2 澆注型配方 < 20.3克安塔考比 0.2克乙佛素 _______33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(210Χ 2Μ公釐)~~" 一 (祷先閱讀背面之注$項再填寫本頁) ¥ 訂 8 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇4y Μ __B7_ 五、發明説明 1. 8克聚乙烯醇 1.8克環氧乙烷及環氧丙烷為基質的嵌段共聚物 0.26克黃原膠 9. 0克甘油 59, 2克蒸顧水實施例3 點劑配方（Spot-on formulation) 10.000克安塔考比 0.006克乙佛素 83.394克苯曱醇 16.300克丙稀碳酸鹽 0.100 g of BHT (丁基化經基甲苯）實施例 4 黑占齊J 酉己方(Spot-on formulation) 10.000克安塔考比、 0. 050 g 的乙佛素 83.350克苯甲醇 16.300克丙烯碳酸鹽 _34_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) t β Ο 4 7 Α7 _5Ζ____ 五、發明説明（$> ) 0. 100 克 ΒΗΤ 實施例5 點劑配方(Spot-on formulation) 10.000克安塔考比 0.200克乙佛素

83. 200克苯甲醇 16.300克丙烯碳酸鹽 0. 100 克 BHT

施用實施例A 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 I— n - - I - - |\|//^ n I n n n T 萍-# . /;、 (祷先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將實施例1的SL配方1 ml，以溶液的方式倒入一隻感染200隻跳蚤的狗肩膀上。結果，該實驗動物的任何成年跳蚤立即被移除。根據本發明之治療結果，跳蚤之致死率為100%。

施用實施例B ΐ 將實施例1的SL配方lml稀釋於1升的水中，在將該/谷液倒至感染有跳蚤之2 0 k克狗身上，並且倒至這歧狗皆已淋濕為止。其結果如下： __35 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^77κϊχ297公釐）—--*-—-- 7 4ο rlj- 7/· 2 Η

OH

7 7 A B

五、發明說明（）表B 期間天數每隻狗的跳蚤數 %活性藥劑未處理處理過第1天以100隻跳蚤感染第0天治療及計數 30 0 100 第5,8天以100隻跳蚤感染第9天計數 56 0 100 第15天以100隻跳蚤感染第16天計數 76 0 100 第19天以100隻跳蚤感染 (未處理之動物） 250隻跳蚤(經i理之動物）第20天計數 39 0 100 第26天以100隻跳蚤感染第27天計數 43 0 100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取----L----訂----- 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製施用實施例 C 活體線蟲測試小白鼠體内之 Nernatospiroides dubius -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐），Η召

發明說明（）小白鼠被實驗性地以Nernatospiroides dubius種線蟲感染。較佳則為，將以Nernatospiroides dubius種線蟲，約60絲蟲狀幼蟲口服投與至小白鼠。. 在經過前準備期後，在感染後第12天，將實施例2 之懸浮性活性化合物口服投與。活性之測定：感染後第20天選擇小白鼠。藉由蓋片加壓器來計數Duodenum的成年寄生蟲。再比較藥劑投與組與未投與之控制組的成功率。下表A及B顯示本组合物對抗小白鼠中的 Nernatospiroides dubius 的情形。

表C 安塔考比與乙佛素Bla/BIb組合物對抗小白鼠中的 Nernatospiroides dubius 的情形活性化合物及其量（毫克/公斤）減少率（°/〇) 安塔考比 50.0 0 乙佛素Bla/Blb 0.1 0 已佛素 50.0 0.1 Bia/BIb +安塔考比 100 安塔考比 25.0 0 安塔考比+ 25.0 乙佛素B,a/Blb 0.1 >80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） <請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 -―------ . -' Ή __

047㈣、… ，V 補充 Α7 -----Β7 五、發明說明（）

施用實施例 D 活體内線蟲測試、小白鼠體内之Heterakis spumosa 小白鼠被實驗性地以Heterakis spumosa種線蟲感染。較佳則為，將以Heterakis spumosa種線蟲，約90 個胚卵口服投與至小白鼠。在經過前準備期後，在感染後第46天，將實施例2 之懸浮性活性化合物口服投與。活性之測定：感染後第54天選擇小白鼠。藉由顯微鏡來計數直腸及盲腸中的成年寄生蟲。再比較藥劑投與組與未投與之控制組的成功率。下表顯示本組合物對抗小白鼠中的Heterakis spumosa 的情形。 .

表D 口服後安塔考比與乙佛素（ivermectins) Bla/Blb組合物對抗小白鼠中的情形活性化合物及其量（毫克/公斤）減少率（％) -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /聚-----Γ---訂---------線' Α7 Β7

五、發明説明（*?/) 安塔考比 50. 0 Π 乙佛素Bla/Blb 0. 1 u • I · <50 安塔考比+ 50. 0 乙佛素Bla/Blb 0. 1 100 安塔考比 25. 0 0 安塔考比+ 25.0 乙佛素Bla/Blb ---- 0. 1 100 安塔考比 - '11 -10. 0 0 安塔考比+ 10. 0 乙佛素Bu/Bn 0 1 >80 --------- ------ 安塔考比 ------ 5. 0 0 安塔考比+ 5. 0 乙佛素Bla/Blb η 1 — U.丄 >80 ；； — (_先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 施用實施例R 11Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製、二種安塔考比/乙佛素配方的殺昆蟲劑及殺線蟲劑之活性，係於四群測試财㈣較，該測試狗使用正常投與量0.1 t升/公斤。測試物質之投與方法為點劑法（sp〇卜 on) »在配方中乙佛素的百分比依序為〇. 〇〇6%，〇. 〇⑽及 0_ 2%。每一組測試物質皆包含一恆定百分比1 〇%的安塔考比。各治療與控制群組之所有動物，在治療前以及後皆於特定間隔上，臨床檢測其跳蚤及線蟲的感染。 39 ( 210X 297/>f ) Ο 4 7 Α7 Β7 五、發明説明（辦），測試期：4週測試物質： (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) * I.安塔考比含量：10%重量/體積 II.乙佛素含量： 0. 006%重量/體積（實施例Ε1) 0. 05%重量/體積（實施例Ε2) 0.2%重量/體積（實施例Ε3) 測試動物生物種類：犬類/aiWi'ii'aris) 品種小獵犬數目 8 性別 4雌與4雄年齡小狗：2〜3個月大經濟部中央標準局貝工消費合作社印製以跳蚤進行實驗性的感染每隻狗在大腿關節内側區域皆以約100隻跳蚤感染，這些跳蚤約四周大，並且是於治療前-3天進行感染。其後每週進行再感染。本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4规格（2!0X297公釐） )4 7 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（Y) 治療前20.天，每隻狗皆以25〇隻感染性的幼启

Acylostoma caninum ( 1，3)進行感染。投與將動物以點劑法治療一次。在每一被治療群皆由兩隻動物組成。對所有動物投與量為〇1毫升/公斤。 Λ 活性之臨庆檢泪I丨為了要評估治療的殺蟲劑效果，在治療之前，以及在每隻跳蚤再感染後和治療後24小時，所有的狗皆被定量地檢測其跳蚤的感染情形。内殺蟲劑活性係以，計算治療前與後蠕蟲排泄的糞便來測定（治療後第卜3天）。結杲在所有的測試群中’經過28天的期間之後，測出具有100%的殺蟲活性。内殺蟲活性係依照劑量而有不同，參看下表。配方 %安塔考比/%乙佛素殺蟲活性 10/0.006 ( 60% 10/0.05 95% 10/0.2 99% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Claims

〇4 7 AS BS C8 D8 六、申請專利範圍專利申請案第86119026號 ROC Patent Appln.No. 86119026 -.承-.修正之申請專利範圍中文本-附件(二) 胡‘" 毫 Amended Claims in Chinese - Encl.( Π) '乂:另日 (C®89T7 n u θϋΐ^) ' |_ (Submitted on July ^ , 2000) 一種内-/外殺蟲劑組成物，其至少包括選自巨環内酯 (macrocyclic lactones)類之亞佛素（avermectins) * 22,23-二氫亞佛素B丨（ 22,23-dihydroavermectins B丨，即乙佛素 (ivermectins))、以及米佛素(miibemycins)，與昆蟲菸鹼激導性乙醯膽驗受體（nicotinergic acetylcholine receptors)的作用劑或拮抗劑，以及稀釋劑，或賦形劑。 (請先閲讀背面’之注意事項再填良.，貢) 訂- 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42- 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）五 7 Λ Ο* ,· W -i-t- 年 Λ 日i A7 專利申請索第86119026號 B7RQC Patent Appln.No. 86119026 、發明說明（中文說明書修正第4, 7-10 16, 36-38頁二R寸^R—) Amended Pages 4^7-10,16,36-38 offlie Chinese Specification - Enci( I ) (民國89年7月攻日送呈> (Submitted on July ^ , 2000) —種產於南北美、非洲、亞洲、以及澳洲的絲蟲。這樣的寄生造成描狗之心血管jk直絲蟲病（cadiovascular dirofilariosis )。當犬心蟲感染貓狗時，在心血管系轉中，這種嚴重的病理生理學上的改變，會引起寄主動物體内令人 I異的病程。選擇自巨環内醋（macrocyclic lactones)群組之殺螺蟲劑，乙佛素（ivermectins) /米佛素(milbemycins)，其具有對抗貓狗體内犬心蟲之活性。這些活性化合物通常都是以口服地或非經腸地（parenterally)投與。就如同貓狗等寵物上的跳蚤侵染情形，不僅對於被侵染的動物為一感到極為騷擾之事，同時也會引起對於被侵染的動物極大的痛楚（螫刺傷、癢、和過敏），和傷害（流血）。跳蚤亦能夠媒介許多的有鉤條蟲。它們因此也對於被感染的動物和動物飼主造成醫學上的問題》動物飼主因此有可能被跳蛋所侵擾，在一些人，其因此造成了跳蛋整刺的過敏。也因此，如何有效地控制貓狗身上的跳蚤就變得十分渴切且必要，特別是這些寵物的數目不斷地在增加而且又如此地親近人類。至今已知道許多的具有殺蟲劑活性的化合物。這些化合物有例如由胺甲酸群組（propoxur，bendiocarb，carbaryl) 、碟S旨群組(fenthione，diazinone)、擬除蟲 S旨群組(permethrin， cypermethrin，resmerthrin)所選出的活性化合物。這些活性化合物為經皮投與的接觸性殺蟲劑，其主要 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .^i-------訂··---- 線，經濟部智慧財產局員J-消費合作社印製 ο 8 4 4 89. 二-'r A7B7 五、發明說明（） macrocyclic lactones )之混合物

其中官能基R1到R4定義於下表I之中，並且X能代表C22 及C23位置之間的單鍵或雙鍵(-C^RlX-C^R2-)。若是雙鍵則在C22及C23位置之間就沒有取代基(R1和R2) 表I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表-----„----訂---------線經濟部智慧財產局貝工消費合阼ft中沒巨環内酯 (macrocyclic lactones) -CkR^X-C^R2- R3 R4 Avennectin AIa -CH=CH- -sec-Bu -Me Avermectin Alb -CH=CH- -iso-Pr -Me Avermectin A2a -CH2-CHOH- -sec-Bu -Me Avermectin A2b -ch2-choh- -iso-Pr -Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） “叫〇4 7; /； "--：：·ν η ‘ ί Α7 ί .................. ............一Β/ 五、發明說明（） Avermectin BIa -CH=CH- -sec-Bu -H Avermectin BIb -CH=CH- -iso-Pr -H Avermectin B2a -CHrCH0H- -sec-Bu -H Avermectin B2b -CHrCH0H- -iso-Pr -H 22,23-Dihydroavermectin Bla -ch2-ch2- -sec-Bu -H 22,23-Dihydroavermectin Blb -ch2-ch2- -iso-Pr -H Doramectin -CH=CH- -Chx -H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其令 ’ 22,23-二氫亞佛素 (22,23-dihydroavermectins Βι)代表乙佛素 BiGvermectinB!); sec-Bu為二級丁基；iso-Pr為異丙基；Chx為環己基；-Me為甲基一般式I中之亞佛素（avermectins)、以及22,23-二氫亞佛素Bl(22,23-dihydroaven:nectinsBl，即乙佛素（ivermectins)) —般係用作混合物。本文中最特別有趣的便是產物哈佛素（abamectin)，其主要包含亞佛素& ( abamectin Βι)，以及其中的氫化產物22, 23-二氫亞佛素 Bi ( 22,23-dihydroaverrnectins Βι，即乙佛素（ivermectins) ) ° 巨環内醋（macrocyclic lactones )中標記b的化合物，其在C25位置具有一異丙基，並不一定要由在c25 .衣—訂·！丨_丨丨丨-線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） A7 ^ 4 8 〇 4 M'f --r- 1 r k,° 1 良年月a

五、發明說明（）位置具有一個二級丁基群的a化合物分離開來。一般而言，根據本發明，該二物質的混合物可以含有>80%的二級丁基衍生物（Bla)，以及<20%的異丁基衍生物（Blb) 的比率被分開來，並且使用。此外，若是立體異構物時，在C13以及C23位置的取代物，可以在環狀系統上被安排成α以及0構形，亦即，該取代物可以被安排在分子平面的上方或下方。 | 米佛素（milbemycins)與亞佛素 h (abamectin Β!) 或 22,23-二氫亞佛素 Bi (22,23-dihydroavermectins B! ，即乙佛素（ivermectins ))具有相似的巨内醋環 (macrolide ring )結構，但在位置13 ( R5為氫）上並不帶有任何取代基（亦即，失去了油酸二醋片段（oleandrose disaccharide fragment) ) ° 巨環内S旨（macrocyclic lactones )中有關米佛素 (milbemycins)的例子包括一般式Π的化合物 I 1.11 I 1 I--- I I^i —--— 訂·------線 I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作法印較 23 22 ^2

-9" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Α7 Β7 巨環内醋(macrocyclic lactones) R1 R2 R3 R4 R5 采佛素 B41 D (Milbemycin B41 D) — .一· -Η -Η -iso -Pr -H -H 内瑪素（Nemadectin) -Η -ΟΗ Me Me -H -H 莫西素（Moxidectin) -Η -Ν·0-Me •«s Me Me -H -H 4句 CU_7. 五、發明說明（）其中官能基R1到R5定義於下表II之中：表II Iso-Pr為異丙基；根據本發明最佳混合物之共組成物為：亞佛素（AvermectinBla/Blb); 22,23-二風亞佛素 ( 22,23-dihydroaverrnectins B u / Blb，或乙佛素（ivermectins )); 杜拉素（Doramectin); 莫西素（Moxidectin)。 -ίο. 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210x 297公釐） _ _ __ _ _ ____·-1··^_ _ _ * _ _ _ _ _ _ _ __ n I VI n 1 ff— f. n ί I I n ^ B n T— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a8〇4? ^ Α7 ； j ...................................................................Β7 五、發明說明（）其中 η為1或2， subst.則代表上列的取代其之一，特別是鹵素’特別是氯， A，Z，X及E亦定義如上。較佳的化合物例子如下：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐）丨ΪΊ—丨*·"-------裝！1丨丨_訂_|!11---線- - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 4ο rlj- 7/· 2 Η OH 7 7 A B 五、發明說明（）表B 期間天數每隻狗的跳蚤數 %活性藥劑未處理處理過第1天以100隻跳蚤感染第0天治療及計數 30 0 100 第5,8天以100隻跳蚤感染第9天計數 56 0 100 第15天以100隻跳蚤感染第16天計數 76 0 100 第19天以100隻跳蚤感染 (未處理之動物） 250隻跳蚤(經i理之動物）第20天計數 39 0 100 第26天以100隻跳蚤感染第27天計數 43 0 100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取----L----訂----- 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製施用實施例 C 活體線蟲測試小白鼠體内之 Nernatospiroides dubius -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐），Η召

發明說明（）小白鼠被實驗性地以Nernatospiroides dubius種線蟲感染。較佳則為，將以Nernatospiroides dubius種線蟲，約60絲蟲狀幼蟲口服投與至小白鼠。. 在經過前準備期後，在感染後第12天，將實施例2 之懸浮性活性化合物口服投與。活性之測定：感染後第20天選擇小白鼠。藉由蓋片加壓器來計數Duodenum的成年寄生蟲。再比較藥劑投與組與未投與之控制組的成功率。下表A及B顯示本组合物對抗小白鼠中的 Nernatospiroides dubius 的情形。表C 安塔考比與乙佛素Bla/BIb組合物對抗小白鼠中的 Nernatospiroides dubius 的情形活性化合物及其量（毫克/公斤）減少率（°/〇) 安塔考比 50.0 0 乙佛素Bla/Blb 0.1 0 已佛素 50.0 0.1 Bia/BIb +安塔考比 100 安塔考比 25.0 0 安塔考比+ 25.0 乙佛素B,a/Blb 0.1 >80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） <請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 -―------ . -' Ή __ 047㈣、… ，V 補充 Α7 -----Β7 五、發明說明（）施用實施例 D 活體内線蟲測試、小白鼠體内之Heterakis spumosa 小白鼠被實驗性地以Heterakis spumosa種線蟲感染。較佳則為，將以Heterakis spumosa種線蟲，約90 個胚卵口服投與至小白鼠。在經過前準備期後，在感染後第46天，將實施例2 之懸浮性活性化合物口服投與。活性之測定：感染後第54天選擇小白鼠。藉由顯微鏡來計數直腸及盲腸中的成年寄生蟲。再比較藥劑投與組與未投與之控制組的成功率。下表顯示本組合物對抗小白鼠中的Heterakis spumosa 的情形。 . 表D 口服後安塔考比與乙佛素（ivermectins) Bla/Blb組合物對抗小白鼠中的情形活性化合物及其量（毫克/公斤）減少率（％) -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /聚-----Γ---訂---------線' 〇4 7 AS BS C8 D8 六、申請專利範圍專利申請案第86119026號 ROC Patent Appln.No. 86119026 -.承-.修正之申請專利範圍中文本-附件(二) 胡‘" 毫 Amended Claims in Chinese - Encl.( Π) '乂:另日 (C®89T7 n u θϋΐ^) ' |_ (Submitted on July ^ , 2000) 一種内-/外殺蟲劑組成物，其至少包括選自巨環内酯 (macrocyclic lactones)類之亞佛素（avermectins) * 22,23-二氫亞佛素B丨（ 22,23-dihydroavermectins B丨，即乙佛素 (ivermectins))、以及米佛素(miibemycins)，與昆蟲菸鹼激導性乙醯膽驗受體（nicotinergic acetylcholine receptors)的作用劑或拮抗劑，以及稀釋劑，或賦形劑。 (請先閲讀背面’之注意事項再填良.，貢) 訂- 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42- 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）