MXPA99005781A - Agentes endo-ecto-parasiticidas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a mezclas de avermectina, 22,23-dihidroavermectina B1 (ivermectina) y milbemicinas de la clase de las lactonas macrocíclicas con agonistas o antagonistas de los receptores nicotinérgicos de la acetilcolina de los insectos, en caso dado en presencia de otros productos activos asícomo de diluyentes o de excipientes.

Description

AGENTES ENDO-ECTO-PARASITICIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a mezclas de avermectinas, 22, 23-dihidroavermectinas Bi (ivermectinas) y de milbemicinas de la clase de las lactonas macrocíclicas con agonistas o antagonistas de los receptores nicotinérgicos de la acetilcolina de insectos para la lucha contra los ecto y endoparásitos.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR Las infecciones gastrointestinales por nematodos en perros son provocadas, en la mayoría de los casos, por especies de la familia de los nematodos Ascarididae, Ancylostomatidae y Trichuridae. En el caso de los gatos están extendidos por el mundo entero fundamentalmente las dos familias de nematodos Ascarididae y Ancylostornatidae . Tras el paso por diversos estadios de desarrollo en los tejidos más diversos del animal huésped se produce una infección patente del tracto gastrointestinal. Durante la prepatencia y la patencia de la infección la parasitosis de Ref. 30403 los vermes redondos, de los anquilosto as y de los tricocéfalos provoca considerables problemas especialmente en el caso de perros y gatos jóvenes, en crecimiento e incluso también en el caso de los seres humanos. Una terapia o un tratamiento profiláctico por lo tanto es imperativamente necesario tanto para la curación de los animales ya enfermos como para el mantenimiento de la salud de los animales no infectados todavía.

La protección contra la infección en el caso de los perros y de los gatos por lo tanto es muy significativa como profilaxis contra las infecciones de los seres humanos, especialmente en el caso de los niños.

Debe indicarse especialmente el parásito Dirofilaria immitis - una filaría, que está extendida de manera endémica en parte de Norteamérica y de Sudamérica, de frica, de Asia así como también de Australia. Esta provoca a significativa dirofilariosis cardiovascular canina y felina. Las modificaciones patofisiológicas graves que se presentan durante la infección por Dirofilaria immitis de perros y gatos, dentro del sistema cardiovascular, pueden provocar un desarrollo dramático de la enfermedad en los animales huésped.

Los antielmínticos constituidos por la ivermectina/milbemicina de la clase de las lactonas macrocíclicas muestran efecto contra Dirofilaria immitis en perros y gatos. La aplicación de estos productos activos se lleva a cabo usualmente de manera oral o parenteral.

El ataque de pulgas de animales domésticos tales como perro y gato no solamente es molesto para el animal atacado sino que provoca al animal atacado también dolores considerables (heridas por picotazos, picores y alergias) y daños (pérdida de sangre) . Las pulgas pueden transmitir también diversos tipos de denlas. Por lo tanto representan también un problema médico para los animales atacados así como para los cuidadores de los animales. También el cuidador de los animales puede ser atacado por las pulgas. En algunos seres humanos esto conduce a alergias a las picaduras de pulgas. Por lo tanto era deseable y necesario desde siempre una lucha eficaz contra las pulgas en perros y gatos, teniéndose en consideración que estos animales domésticos viven cada vez en mayor número y con un contacto cada vez más intimo con los seres humanos.

Se conocen hasta el presente un gran número de productos activos insecticidas para la lucha contra las pulgas. Tales productos activos son, por ejemplo, de la clase de los Carbamatos, Propoxus, Bendiocarb, Carbaryl, de la clase de los esteres del ácido fosfórico, Fenthion, Diazinon, de la clase de los piretroides Permethrin, Cypermethrin, Resmethrin.

Estos productos activos están constituidos por insecticidas por contacto con efecto preponderante sobre las pulgas adultas, que se administran de manera dermal.

En el caso en que los animales domésticos deban protegerse contra ambos problemas, son usuales hasta el presente dos tratamientos separados (tratamiento parenteral u oral contra endoparásitos, tratamiento dermal contra ectoparásitos) . Era deseable substituir estos dos tratamientos por un tratamiento único.

Se conocen ya productos combinados, usualmente para ampliar el espectro de actividad cuando se utilizan contra endoparásitos.

Hasta ahora era usual en la práctica una administración combinada de endoparasiticidas y de ectoparasiticidas .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a agentes que contienen al menos una avermectina, 22,23-dihidroavermectina Bi (ivermectina) o milbemicina de la clase de las lactonas macrocíclicas con agonistas o antagonistas de los receptores nicotinérgicos de la acetilcolina de los insectos.

En este caso fue sorprendente el que estos productos activos, que proceden de clases químicas completamente diferentes, y que muestran efectos biológicos completamente diferentes, se influyesen de manera sinérgica.

El empleo de avermectinas, 22,23 dihidroavermectina Bi (Ivermectinas) y de milbemicinas de la clase de las lactonas macrocíclicas como endoparasiticidas es conocido desde hace mucho tiempo y constituye el objeto de un gran número de solicitudes de patente así como de artículos de recopilación (por ejemplo efectos biológicos en: "Ivermectin and Aba ectin" W.C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N.Y., 1989; "Avermectins and Milbemycins Part II" H. G. Davies et al. Chem. Soc. Rev. 20 (1991), páginas 271-339: Modificaciones químicas en: G. Lukacs et al. (Eds.), Springer-Verlag, New York, (1990), Chapter 3; Cydectin ™ [Moxidectin und Derívate]: G.T. Cárter et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), páginas 402-404); EP 423 445-Al) . Se conoce igualmente el empleo de dora ectina (Pfizer) como endoparasiticida (véase "Doramectin - a potent novel endectozide" A.C.Goudie et al. Vet Parasitol. 49(1993), páginas 5-15) .

Además constituyen el objeto de un gran número de solicitudes de patente (por ejemplo: GB 2 252 730; GB 2 224 933; GB 2 21 3 722; EP-OS 59 074) combinaciones de avermectinas, 22, 23-dihidroavermectinas Bi (ivermectinas) o milbemicinas, con determinadas clases de antielmínticos, tales como por ejemplo bencimidazoles, salicilamidas, lavamisol, pirantel o pracicuantel .

Como avermectinas y sus derivados pueden citarse mezclas de productos de lactonas macrólidas de la fórmula general (I) en la que los restos R1 a R4 tienen el significado indicado en la tabla 1 siguiente y X significa un enlace simple o doble entre las posiciones C22 y C23 (-C22 1- -C23R'~-) - En el caso de un doble enlace no se encuentra ningún tipo de substituyentes (R1, R2) en la posición C22 y C23.

La 22, 23-dihidroavermectina Bi significa ivermectina Bi; sec-Bu = butilo secundario; iso-Pr = isopropilo; Cx = ciciohexilo; -Me = metilo Las avermectinas y 22, 23-dihidroavermectinas Bi (ivermectina) de la fórmula general (I) se emplean por regla general en forma de mezclas. En este caso es de un interés especial el producto avamectina, que contiene fundamentalmente la avermectina Bi, y sus productos de hidrogenación constituidos por las 22,23- dihidroavermectinas Bx (ivermectina) Los compuestos designados con "b" de las lactonas macrocíclicas, que tienen en la posición C25 un resto isopropilo, no tienen que separarse necesariamente de los compuestos "a", que tienen un grupo sec-butilo en la posición C25. En general se aislará la mezcla de ambas substancias, constituidas por >80 % del derivado sec-butilo (Bia) y (20 % del derivado iso-propilo (B?b) , y puede emplearse según la invención. Además, en el caso de los estereoisómeros, los substituyentes en la posición Ci3 y C25 pueden disponerse tanto en la posición a como en la posición ß, en el sistema anular, es decir que pueden encontrarse por encima o por debajo del plano de la molécula .

Las milbemicinas tienen la misma estructura anular macrólida que las avermectinas o que las 22,23-dihidroavermectinas Bi (ivermectinas) sin embargo no portan ningún tipo de substituyente (es decir que falta el fragmento oleandrosa-disacárido) en la posición 13 (R5 = hidrógeno) .

De manera ejemplificativa pueden citarse como milvemicinas de la clase de las lactonas macrocíclicas los compuestos con la fórmula general (II) en la que los restos R1 hasta R5 tienen el significado indicado en la tabla 2 siguiente: Tabla 2* iso-Pr = isopropilo.

Como componentes de la combinación en las mezclas según la invención pueden citarse especialmente: Avermectina B_.a/Bib, 22, 23-Dihidroavermectina B?a/Blb (o bien Ivermectina Doramectina Moxidectina.

Los agonistas o antagonistas de los receptores nicotinógenos de los insectos son conocidos por ejemplo por las memorias descriptivas de las patentes europeas publicadas, no examinadas números 464 830, 428 941, 425 978, 386 565, 383 091, 375 907, 364 844, 315 826, 259 738, 254 859, 235 725, 212 600, 192 060, 163 855, 154 178, 136 636, 303 570, 302 833, 306 696, 182 972, 455 000, 135 956, 471 372, 302 389; memorias descriptivas de las solicitudes de patente alemanas publicadas, no examinadas números 3 639 877, 3 712 307; memorias descriptivas de las solicitudes de patente japonesas publicadas, no examinadas números 03 220 176, 02 207 083, 63 307 857, 63 287 764, 03 246 283, 04 9371, 03 279 359, 03 255 072; memorias descriptivas de las patentes norteamericanas números 5 034 52.4, 4 948 798, 4 918 086, 039 686, 5 034 404,; solicitudes PCT números WO 91/17 659, 91/4965; solicitud francesa número 2 611 114; solicitud brasileña número 88 03 621.

En este se hará referencia expresamente a las fórmulas y definiciones descritas en estas publicaciones así como a las preparaciones y compuestos individuales descritos en las mismas.

Los compuestos pueden representarse preferentemente por medio de la fórmula general (I) en la que R significa hidrógeno, restos substituidos en caso dado del grupo formado por acilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; A significa un grupo monofuncional de la serie constituida por hidrógeno, acilo, alquilo, arilo o significa un grupo bifuncional que está enlazado en el resto Z; E significa un resto electrófilo; X significa los restos -CH= o =N-, donde el resto -CH= puede estar enlazado con el resto Z en lugar de con un átomo de H; Z significa un grupo monofuncional de la serie alquilo, -0-R, -S-R, R N o significa un grupo bifuncional, que está enlazado con el resto A o con el resto X.

Son especialmente preferentes los compuestos de la fórmula (I), en la que los restos tienen el significado siguiente: R significa hidrógeno así como restos, en caso dado substituidos, de la serie formada por acilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo.

Como restos acilo pueden citarse formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, (alquil-) - (aril-) -fosforilo, que, por su parte, pueden estar substituidos.

Como alquilo pueden citarse alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, especialmente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo, etilo, i-propilo, sec- o t-butilo, que, por su parte, pueden estar substituidos.

Como arilo pueden citarse fenilo, naftilo, especialmente fenilo.

Como aralquilo pueden citarse fenilmetilo, fenetilo.

Como heteroarilo pueden citarse heteroarilo con hasta 10 átomos de carbono en el anillo y N, 0, S, especialmente N como heteroátomos. En particular pueden citarse tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, benzotiazolilo.

Como heteroarilalquilo pueden citarse heteroarilmetilo, heteroariletilo con hasta 6 átomos de carbono en el anillo y N, O, S, especialmente N como heteroátomos.

Como substituyentes pueden indicarse de manera ejemplificativa y preferente: Alquilo con preferentemente 1 a 4, especialmente 1 o 2 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n- e i-propilo y n-, i-, y t-butilo; alcoxi con preferentemente 1 a 4, especialmente 1 o 2 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n- e i-propiloxi y n-, i- y t-butiloxi; alquiltio con preferentemente 1 a 4, especialmente 1 o 2 átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio, n- e i-propiltio, y n-, i- y t-butiltio; halógenoalquilo con preferentemente 1 a 4, especialmente 1 o 2 átomos de carbono y preferentemente 1 a 5, especialmente 1 a 3 átomos de halógeno, pudiendo ser los átomos de halógeno iguales o diferentes y significando los átomos de halógeno preferentemente flúor cloro o bromo, especialmente flúor, tal como triflúormetilo; hidroxi; halógeno, preferentemente flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente flúor, cloro y bromo; ciano; nitro; amino; monoalquil- y dialquilamino con preferentemente 1 a 4, especialmente 1 o 2 átomos de carbono en cada grupo alquilo, tal como metilamino, metil-etil-amino, n- e i-propilamino y metil-n-butilamino; carboxilo; carbalcoxi con preferentemente 2 a 4, especialmente 2 o 3 átomos de carbono, tal como carbometoxi y carboetoxi; sulfo (-SO3H) ; alquilsulfonilo con preferentemente 1 a 4, especialmente 1 o 2 átomos de carbono, tal como metiisulfonilo y etilsulfonilo; ariisulfonilo con preferentemente 6 o 10 átomos de carbono en el arilo, tal como fenilsulfonilo así como heteroarilamino y heteroarilalquilamino tal como cloropiridilamino y clsropiridilmetilamino.

A significa de forma especialmente preferente hidrógeno así como restos, en caso dado substituidos, de la serie formada por acilo, alquilo, arilo, que tienen preferentemente los significados indicados en el caso de R. Además A significa un grupo bifuncional. Pueden citarse alquílenos en caso dado substituidos con 1 a 4, especialmente 1 o 2 átomos de carbono, pudiéndose citar como substituyentes los substituyentes que se han enumerado más arriba y pudiendo estar interrumpidos los grupos alquileno por heteroátomos de la serie formada por N, O, S.

A y Z pueden significar junto con los átomos, con los que están enlazados, un anillo saturado o insaturado heterocíclíco . El anillo heterocíclico tiene además uno o dos heteroátomos y/o heterogrupos iguales o diferentes. Como heteroátomos pueden citarse preferentemente oxígeno, azufre o nitrógeno y como heterogrupos N-alquilo donde alquilo el grupo n- alquilo contiene preferentemente de 1 a 4, especialmente 1 o 2 átomos de carbono. Como alquilo puede citarse metilo, etilo, n- e i-propilo y n-, i- y t-butilo. El anillo heterocíclilo contiene de 5 a 7, preferentemente 5 o 6 miembros del anillo.

Como ejemplo del anillo heterocíclico pueden citarse pirrolidina, piperidina, piperazina, hexametilenimina, hexahidro-1, 3, 5-triazina, morfolina, que pueden estar substituidos en caso dado preferentemente por metilo .

E significa un resto electrófilo, pudiéndose citar especialmente N02/ CN, halógenoalquilcarbonilo tal como 1, 5-halógeno-carbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente COCF3. X significa -CH= o -N=. Z significa restos, en caso dado substituidos, formados por alquilo, -OR, -SR, -NRR, donde R y los substituyentes tienen preferentemente el significado anteriormente indicado . Z puede formar además del anillo anteriormente citado, junto con el átomo, con el que está enlazado y con el resto en lugar de X, un anillo heterocíclico saturado o insaturado. El anillo heterocíclico puede contener además uno o dos heteroátomos y/o heterogrupos iguales o diferentes. Como heteroátomos significa preferentemente oxigeno, azufre o nitrógeno y como heterogrupos N-alquilo, donde el alquilo o el grupo N-alquilo contiene preferentemente 1 a 4, especialmente 1 o 2 átomos de carbono. Como alquilo pueden citarse metilo, etilo, n- e i-propilo y n-, i- y t-butilo. El anillo heterocíclico contiene 5 a 7, preferentemente 5 o 6 miembros en el anillo.

Como ejemplos de anillo heterocíclico pueden citarse pirrolidina, piperidina, piperazina, hexametilenimina, morfolina y N-metilpiperazina.

Como compuestos empleables según la invención de una forma muy especialmente preferente pueden citarse compuestos de las fórmulas generales (II) y (III) en las cuales n significa 1 o 2, Subst. significa uno de los substituyentes anteriormente indicados, especialmente significa halógeno, de una manera muy especialmente preferente significa cloro, A, Z, X y E tienen los significados anteriormente indicados .

En particular pueden citarse los compuestos siguientes : Imidacloprid AKD 022 NO, CN CH, Ti 435 Deben indicarse de una manera muy especial los compuestos Imidacloprid, Ti 435 y AKD 1022.

De manera ejemplificativa se combinarán entre sí como participantes en la combinación según la invención las 22, 23-dihidroavermectinas B?a/B_.b (ivermectinas B_.a/B_.b) de la fórmula general (la) de la clase de las lactonas macrocíclicas en la que R5 significa metilo y etilo, con Imidacloprid en caso dado en presencia de otros productos activos así como excipientes en una proporción de acción sinérgica.

De manera ejemplificativa se combinarán entre sí como participantes en la combinación según la invención las 22, 23-dihidroavermectinas B?a/B?k (ivermectinas B?a/B?b) de la fórmula general (la) de la clase de las lactonas macrocíclicas en la que R5 significa metilo y etilo, con Ti 435 en caso dado en presencia de otros productos activos o excipientes en una proporción de acción sinérgica.

La actividad endoparasiticida de las combinaciones de productos activos según la invención se encuentra claramente por encima de lo que era esperable de los efectos de los componentes individuales. Mediante el empleo de estas combinaciones pueden reducirse por lo tanto las cantidades de aplicación así como el número de las aplicaciones .

Los productos activos son adecuados, con una toxicidad favorable para los mamíferos, para la lucha contra endoparásitos patógenos en el hombre y en el mantenimiento y la cría de animales útiles, de cría, de zoológico, de laboratorio, de ensayo y de entretenimiento. En este caso son activos contra todos los estadios de desarrollo o contra estadios individuales de desarrollo de las pestes así como contra tipos resistentes y normalmente sensibles. Mediante la lucha contra los endoparásitos patógenos se reducen las enfermedades, los casos de fallecimiento y las pérdidas de rendimiento, de modo que, mediante el empleo de los productos activos, es posible un mantenimiento mas económico y mas sencillo de los animales. A los endoparásitos patógenos pertenecen nematodos, acantocéfalos, especialmente: Del suborden de los Monogenea por ejemplo: Cyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..

Del orden de los Enoplidas, por ejemplo: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp..

Del orden de los Rhabditia, por ejemplo: Micronema spp., Strongyloides spp..

Del orden de los Strongylida, por ejemplo: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Posteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Acylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Coaperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp..

Del orden de los Oxyurida por ejemplo: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp..

Del orden de los Ascaridia por ejemplo: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp..

Del orden de los Spirurida por ejemplo: Gnathosto a spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp..

Del orden de los Filariida, por ejemplo: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp..

Del orden de los Gigantorhynchida por ejemplo: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp..

Entre los ectoparásitos pueden citarse: Del orden de los Anoplura, por ejemplo Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Phtirus spp.; Del orden de los Mallophaga por ejemplo Trimenopon spp., Menopon spp., Ecomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp.; Del orden de los Diptera por ejemplo Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Heamatobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., ohlfahrtia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.; Del orden de los Siphonaptera, por ejemplo Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp..

Debe señalarse especialmente el efecto contra Siphonaptera, especialmente contra pulgas.

A los animales útiles y de cría pertenecen mamíferos tales como por ejemplo vacas, caballos, cabras, cerdos, cabras, camellos, hipopótamos, asnos, conejos, gamos, renos, animales para la producción de piel tales como por ejemplo visones, chinchillas, mapaches, pájaros tales como por ejemplo gallinas, gansos, patos, pavos, avestruces, peces de agua dulce y salada tales como, por ejemplo, truchas, carpas, anguilas.

A los animales de laboratorio y de ensayo pertenecen ratones, ratas, conejillos de India, hámsters dorados, perros y gatos.

A los animales de entretenimiento pertenecen perros y gatos.

La aplicación puede llevarse a cabo tanto de forma profiláctica como terapéutica.

La aplicación de los productos activos se lleva a cabo directamente o en forma de preparaciones adecuadas de manera oral o dermal. La aplicación dermal será especialmente preferente.

La aplicación enteral de los productos activos se lleva a cabo por ejemplo de manera oral en forma de polvo, tabletas, cápsulas, pastas, bebidas, granulados, soluciones aplicables oralmente, suspensiones y emulsiones, bolos, piensos o agua potable medicinados. La aplicación dermal se lleva a cabo, por ejemplo, en forma rociado (Spray) o de regado (pour-on and spot-on) .

Preparaciones adecuadas son: Soluciones tales como soluciones orales, concentrados para administración oral tras dilución, soluciones para el uso sobre la piel o en las cavidades corporales, formulaciones de rociado, geles; emulsiones y suspensiones para la aplicación oral o dermal, preparaciones semisólidas; formulaciones en las que el producto activo se administran en una base para ungüentos o en una base emulsiones aceite-en-agua o agua-en-aceite; preparaciones sólidas tales como polvos, premezclas o concentrados, granulados, pellets, tabletas, bolos, cápsulas; aerosoles e inhalados, cuerpos moldeados que contengan el producto activo.

Como disolventes pueden citarse: disolventes fisiológicamente compatibles tales como agua, alcoholes tales como etanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina, propilenglicol, polietilenglicoles, N-metil-pirrolidona, así como sus mezclas.

Los productos activos pueden disolverse también en caso dado en aceites vegetales o sintéticos fisiológicamente compatibles, que sean adecuados para la inyección.

Como solubilizantes pueden citarse: disolventes que favorezcan la solución del producto activo en el disolvente principal o que impidan su precipitación. Ejemplos son polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, aceite de ricino polioxietilenado, esteres de sorbitan polioxietilenados .

Los agentes conservantes son: alcohol bencílico, triclorobutanol, esteres del ácido p-hidroxibenzoico, n-butanol.

Las soluciones orales se emplean directamente. Los concentrados se emplean oralmente tras dilución previa hasta la concentración de aplicación. Las soluciones orales y los concentrados se preparan según el estado de la técnica, pudiéndose desistir a trabajar de manera estéril.

Las soluciones para el empleo sobre la piel se embadurnan, se esparcen, se frotan, se salpican o se pulverizan superficialmente.

Puede ser ventajoso agregar espesantes en la obtención. Espesantes son: espesantes inorgánicos tales como bentonita, ácido silícico coloidal, monoestearato de aluminio, espesantes orgánicos tales como derivados de la celulosa, alcoholes polivinílicos y sus copolímeros, acrilatos y metacrilatos.

Los geles se aplican sobre la piel o se embadurnan o se introducen en las cavidades corporales. Los geles se preparan combinando soluciones, que han sido preparadas como se ha descrito en el caso de las soluciones inyectables, con una cantidad de espesante tal que se forme una masa clara con consistencia tipo ungüento. Como espesantes se emplean los espesantes indicados anteriormente.

Las formulaciones para regado se riegan o pulverizan sobre zonas limitadas de la piel, atravesando el producto activo la piel y actuando de forma sistémica.

Las formulaciones de regado se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando el producto activo en disolventes adecuados compatibles con la piel o con mezclas de disolventes. En caso dado se agregan otros productos auxiliares tales como colorantes, agentes favorecedores de la resorción, antioxidantes, protectores contra la luz, adhesivos.

Como disolventes pueden citarse: agua, alcanoles, glicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, glicerina, alcoholes aromáticos tales como alcohol bencíclico, feniletanol, fenoxietanol, esteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo, benzoato de bencilo, éteres tales como alquilenglicolalquiléteres, como dipropilenglicolmonometileter, dietilenglicolmonobutíléter, cetonas tales como acetona, metiletil-cetona, carbonatos cíclicos tales como carbonato de propileno, carbonato de etileno, hidrocarburos aromáticos y/o alifáticos, aceites vegetales o sintéticos, DMF, dimetilacetamida, N-alquilpirolidonas tal N-metilpirrolidona, n-butil- o n-octilpirrolidona, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, 2, 2-dimetil-4-oxi-metilen-1, 3-dioxolano y glicerinformal .

Los colorantes son todos los colorantes admitidos para ser empleados con animales, que pueden estar disueltos o suspendidos .

Los productos favorecedores de la resorción son por ejemplo DMSO, aceites extendedores tales como miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona o bien sus copolímeros con poliéteres, esteres de ácidos grasos, triglicéridos, alcoholes grasos.

Los antioxidantes son sulfitos o metabisulfitos tales como metabisulfito potásico, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroanisol, tocoferol.

Los agentes protectores contra la luz son por ejemplo ácido novantisólico.

Los adhesivos son por ejemplo derivados de la celulosa, derivados de almidones, poliacrilatos, polímeros naturales tales como alginatos, gelatinas.

Las emulsiones pueden emplearse de forma oral, dermal o como inyecciones.

Las emulsiones son del tipo agua-en-aceite o del tipo aceite-en-agua.

Se preparan disolviendo el producto activo bien en la fase hidrófoba o en la fase hidrófila y esta se homogeneiza con el disolvente de la otra fase, con ayuda de emulsionantes adecuados y, en caso dado, otros productos auxiliares tales como colorantes, productos favorecedores de la resorción, conservantes, antioxidantes, productos protectores contra la luz, productos para aumentar la viscosidad.

Como fase hidrófoba (aceites) pueden citarse: aceites de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales naturales tales como aceite de sésamo, aceite de almendras, aceite de ricino, triglicéridos sintéticos tales como biglicérido de ácido caprílico/ácido caprínico, mezcla de triglicéridos con ácidos grasos vegetales con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono o con otros ácidos grasos naturales especialmente seleccionados, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados o insaturados, eventualmente también que contengan grupos hidroxilo, mono-, y diglicéridos de ácidos grasos con 8/10 átomos de carbono.

Esteres de ácidos grasos tales como estearato de etilo, adipato de di-n-butirilo, laurato de hexilo, pelargonato de dipropilenglicol, esteres de un ácido graso ramificado con una longitud de cadena media con alcoholes grasos saturados con una longitud de cadena de 16 a 18 átomos de carbono, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, esteres de los ácidos caprílico/caprínico de alcoholes grasos saturados con una longitud de cadena de 12-18 átomos de carbono, estearato de isopropilo, oleato de oleilo, oleato de decilo, oleato de etilo, lactato de etilo, esteres de ácidos grasos tipo céreo, tal como grasa sintética de la glándula uropigial de los ánades, ftalato de dibutilo, adipato de diisopropilo, mezclas de esteres relacionadas con el anterior y otros.

Alcoholes grasos tales como alcohol isotridecílico, 2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico alcohol oleílico. cidos grasos tales como por ejemplo ácido oleico y sus mezclas.

Como fase hidrófoba pueden citarse: Agua, alcoholes tales como por ejemplo propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas.

Como emulsionantes pueden citarse: tensioactivos no iónicos, por ejemplo aceite de ricino polioxietilenado, monooleato de sorbitan polioxietilenado, monoestearato de sorbitan, monoestearato de glicerina, estearato de políoxi-etilo, alquilfenoIpoliglicoléter; tensioactivos anfolíticos tales como N-lauril-ß- iminodipropionato disódico o lecitina; tensioactivos aniónicos tales como laurilsulfato sódico, étersulfato de alcoholes grasos, sales de mono/dialquilpoliglicoléterortofosfatos de monoetanolamina; tensioactivos catiónicos tal como cloruro de cetiltrimetilamonio .

Como otros productos auxiliares pueden citarse: productos para aumentar la viscosidad y productos estabilizantes de la emulsión tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa y otros derivados de celulosa y de almidones, poliacrilatos, alginatos, gelatinas, goma arábiga, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, copolímeros de metilviniléter y anhídrido maléico, polietilenglicoles, ceras, ácido silícico coloidal o mezclas de los productos indicados.

Las suspensiones pueden emplearse de forma oral o dermal. Se preparan suspendiendo el producto activo en un líquido excipiente en caso dado con adición de otros productos auxiliares tales como humectantes, colorantes, productos favorecedores de la resorción, conservantes, antioxidantes, protectores contra la luz.

Como líquidos excipientes pueden citarse todos los disolventes y mezclas de disolventes homogéneos.

Como humectantes (dispersantes) pueden citarse los tensioactivos citados anteriormente.

Como productos auxiliares adicionalmente pueden citarse los indicados anteriormente.

Preparaciones semisólidas pueden administrarse de forma oral o dermal. Se diferencian de las suspensiones y emulsiones anteriormente descritas únicamente por su mayor viscosidad.

Para la obtención de preparaciones sólidas se mezcla el producto activo con excipientes adecuados en caso dado con adición de productos auxiliares y se lleva a la forma deseada.

Como excipientes pueden citarse todos los productos inertes sólidos fisiológicamente aceptables. Como tales sirven productos inorgánicos y orgánicos. Productos inorgánicos son por ejemplo sal común, carbonatos tales como carbonato calcico, bicarbonatos, óxido de aluminio, ácidos silícicos, arcillas, dióxido de silicio precipitado o coloidal, fosfatos.

Productos orgánicos son por ejemplo azúcares, celulosas, alimentos y piensos tales como polvo de azúcar, harina animal, harinas y salvados de cereales, almidones.

Productos auxiliares son conservantes, antioxidantes, colorantes, que ya se han indicado anteriormente .

Otros productos auxiliares adecuados son lubricantes y engrasantes, tales como por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, bentonita, substancias favorecedoras de la descomposición tales como almidones o polivinilpirrolidona reticulada, aglutinantes tales como por ejemplo almidones, gelatinas o polivinilpirrolidona lineal así como aglutinantes en seco tal como celulosa microcristalina.

Los productos activos pueden presentarse en las preparaciones también en mezcla con sinérgicos o con otros productos activos que actúen contra los endoparásitos patógenos. Tales productos activos son por ejemplo L-2, 3, 5, 6-tetrahidro-6-fenil-imidazotiazol, carbamato de benzimidazol, Pyrantel, Praziquantel, Epsiprantel.

Las preparaciones listas para su aplicación contienen el producto activo en concentraciones de 10 ppm a 20 % en peso, preferentemente de 0.1 a 12.5 % en peso.

Las preparaciones que se diluyen antes de su aplicación, contienen el producto activo en concentraciones de 0.5 a 90 % en peso, preferentemente de 5 a 50 % en peso.

Además las preparaciones contienen los productos activos descritos contra los endoparásitos en una concentración de 10 ppm a 2 % en peso, preferentemente de 0.05 a 0.9 % en peso, de forma muy especialmente preferente de 0.0005 a 0.25 % en peso.

En los agentes según la invención se respetará, en el caso de la aplicación en el caso del perro, como animales de entretenimiento, en general una relación ponderal entre lactona macrocíclica y agonista o antagonista de los receptores nicotinérgicos de la acetilcolina de los insectos tal como 1 a 500 hasta 1000, preferentemente 1 a 500 hasta 850 % de forma muy especialmente de 1 hasta 500.

Finalmente se respetará en los agentes según la invención en el caso de la aplicación en animales útiles, en general, una relación ponderal entre la lactona macrocíclica y el agonista o el antagonista de los receptores nicotinérgicos de la acetilcolina de los insectos tal como 1 a 20 hasta 400, preferentemente de 1 a hasta 250, de forma muy especialmente preferente de 1 a 20 hasta 50.

En los ejemplos siguientes se empleará a modo de agonista o de antagonista de los receptores nicotinérgicos de la acetilcolina de los insectos el 1- [ (6-cloro-3-piridinil) metil] -N-nitro-imidazolidinium (nombre común Imidachloprid) y como lactona macrocíclica se empleará I ermectin.

E emplo Ejemplo 1. Formulación SL- (concentrado soluble en agua) . 18.3 g de Imidacloprid 0.2 g de Ivermectina 2.5 g de Emulsionante natural a base de alquilarilpoliglicoléter 3,5 g de sulfosuccinato de diisooctilo sódico 38.4 g de dimetilsulfóxido y 37.5 g de 2-propanol.

Ejemplo 2 Formulación pour-on. 20.3 g de Imidacloprid 0.2 g de Ivermectina 1.8 g de alcohol polivinílico 1.8 g de copolímero bloque a base de óxido de etileno y óxido de propileno 0.26 g de goma xantano 9.0 g de glícerina 59.2 gde agua destilada.

Ejemplo 3. Formulación Spot-on 1Q.000 g de Imidacloprid 0.006 g de Ivermectina 83.394 g de alcohol bencílico 16.300 g de carbonato de propileno 0.100 g de BHT (Butilhidroxitolueno) Ejemplo 4. Formulación Spot-on 10.000 g de Imidacloprid 0.050 g de Ivermectina 83.350 g de alcohol bencílico 16.300 g de carbonato de propileno 0.110 g de BHT.

Ejemplo 5. _ Formulación Spot-on 10.000 g de Imidacloprid 0.200 g de Ivermectina 83.200 g de alcohol bencílico 16.300 g de carbonato de propileno 0.100 g de BHT.

Ejemplo de aplicación A. Se aplicó 1 ml de la formulación SL, indicada en el ejemplo 1, a modo de solución pour-on sobre el hombro de un perro infectado con 200 pulgas. El animal de ensayo pudo liberarse inmediatamente de las pulgas adultas. El tratamiento según la invención condujo a un grado de mortalidad del 100 % de las pulgas.

Ejemplo de aplicación B. Se diluyó 1 ml de la formulación descrita en el ejemplo 1 en 1 litro de agua y con esta solución se regó hasta que chorreó, en un perro de aproximadamente 20 kg infectado con pulgas. Se obtuvieron los resultados siguientes : Tabla B.

Ejemplo de aplicación C. Ensayo contra nematodos in vivo.

Nematospiroides dubius en ratón Se infectaron experimentalmente ratones con nematodos del tipo Nematospiroides dubius. Para la infección se aplicaron a los ratones oralmente Nematospiroides dubius en forma de 60 larvas filariformes .

Una vez transcurrido el tiempo de prepatencia se aplicaron los productos activos suspendidos según el ejemplo 2 oralmente el decimosegundo día desde la infección.

Determinación de la actividad: La selección de los ratones se llevó a cabo el vigésimo día después de la infección. La enumeración de los parásitos adultos en el duodeno se lleva a cabo por medio de compresorio. El éxito del tratamiento en el grupo dosificado se compara con el grupo de control no tratado.

En las tablas A y B siguientes se indica el efecto de la combinación contra Nematospiroides dubius en el ratón.

Tabla C Efecto de la combinación de Imidacloprid y Ivermectina Bla/Blb contra Nematospiroides dubius en el ratón tras aplicación oral.

Ejemplo D. Ensayo contra nematodos in vivo. Heterakis spumosa en el ratón.

Se infectaron experimentalmente ratones con nematodss de tipo Heterakis spumosa. Para la infección se aplicaron a los ratones oralmente Heterakis spumosa en forma de 90 huevos embrionados .

Una vez transcurrido el tiempo de prepatencia se aplicaron los productos activos suspendidos según el ejemplo 2 oralmente el cuadragésimosexto día desde la infección.

Determinación de la actividad: La selección de los ratones se llevó a cabo el quincuagésimocuarto día desde la infección. La enumeración de los parásitos adultos en el colon y en el intestino ciego se llevó a cabo de manera microscópica. El éxito del tratamiento en el grupo dosificado se comparó con el grupo de control no tratado.

En la tabla siguiente se han indicado el efecto de la combinación contra Heterakis spumosa en el ratón.

Tabla D Efecto de la combinación de imidacloprid y Iver- mectina Bla/Blb contra Hßterakis spumosa en el ratón tras aplicación oral.

Ejemplo de aplicación E.

Se ensayó la actividad insecticida y nematicida de tres formulaciones de Imidacloprid/Ivermectina con un volumen de aplicación constante de 0.1 ml/kg en cuatro grupos de ensayo, en el caso del perro. La aplicación de las substancias de ensayo se llevó a cabo a modo de Spot-on. En las formulaciones, la proporción de ivermectina fue, correspondientemente de 0.006 %, 0.05 % y 0.2 % . El Imidacloprid se mantuvo en cada una de las substancias de ensayo en una proporción constante del .10 %. Todos los animales de los grupos correspondientes de tratamiento y de control se sometieron a intervalos de tiempo definidos, antes y después del tratamiento, a un ensayo clínico con relación al ataque por pulgas y nematodos.

Período de ensayo: 4 semanas Substancias de ensayo: I. Imidacloprid Contenido en a. i.: 10 % de P/V II. Ivermectina Contenido en a. i.: 0.006 % de P/V (ejemplo El) 0.05 % de P/V (ejemplo E2) 0.2 % de P/V /ejemplo E3) Animales de ensayo Especies : Perro (Canis familiaris) Raza: Beagle Numero : 8 Sexo: 4 animales hembra y 4 animales macho cachorros, con una edad de 2-3 meses.

Infestación experimental con pulgas.

Cada perro se infestó el día 3 previo al tratamiento, con aproximadamente 100 pulgas con una edad de hasta 4 semanas, en la zona del pliegue interno de la pata trasera. Las reinfestaciones tuvieron lugar semanalmente.

Infestación experimental con nematodos.

Se infectaron todos los perros, 20 días antes del tratamiento, con respectivamente 250 larvas infecciosas (1,3) de Acylostoma canimum.

Aplicación.

Los animales se trataron una sola vez según el procedimiento de Spot-on. Respectivamente dos animales formaron un grupo de tratamiento. El volumen de aplicación fue para todos los animales de 0.1 ml/kg.

Ensayo clínico de la actividad.

Para evaluar la actividad insecticida del tratamiento se ensayaron todos los perros antes del tratamiento y a continuación, respectivamente, 24 horas después del tratamiento o bien tras cada reinfestación con pulgas, cuantitativamente en cuanto al ataque de las pulgas. La actividad endoparasiticida se determinó mediante el conteo de los vermes expulsados, depositados con el excremento antes y después del tratamiento (días 1-3 tras el tratamiento) .

Resultados .

En todos los grupos de ensayo pudo determinarse una actividad insecticida del 100 % durante un lapso de tiempo de 28 días. La actividad endoparasiticida depende de la dosis, véase la tabla siguiente.

Formulación Actividad (% imidacloprid/ % Ivermectina) /0,006 60 % /0,05 95 % /0,2 99 % Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (1)

REIVINDICACIONES

1. Agentes endo-rectODarasiticidas , caracterizados porque contienen al menos una avermectina, 22,23-dihidroavermectina B1 (ivermectina) o milbemicina de la clase de las lactonas ma-crocíclicas con agonistas o antagonistas de los receptores nicotinérgicos de la acetilcolina de los insectos, en caso dado en presencia de otros productos activos así como diluyentes o excipientes.