TW442490B - Tricyclic erythromycin derivatives - Google Patents

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TW442490B TW086104775A TW86104775A TW442490B TW 442490 B TW442490 B TW 442490B TW 086104775 A TW086104775 A TW 086104775A TW 86104775 A TW86104775 A TW 86104775A TW 442490 B TW442490 B TW 442490B
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Yat Sun Or
Ly Tam Phan
Daniel T Chu
Kenneth P Spina
Robert Hallas
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Abbott Lab
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Description

442490 A7 —一 '__B7^ 五、發明説明（1 ) 本申請案爲仍在申請中之母申請案編號第〇8/555,246號 (1995年1 1月8日提出申請）之部分接續申請案。 技術範園 本發明係有關具抗細菌活性且用於治療與預防細菌感染 之新穎半合成大環内酯群。更特定言之，+發明係有關三 %紅黴素衍生物、含此等焊合物之組合物及用此等化合物 之方法，及製造此等化合物之方法。 發明背景 由式（E)表示之紅黴素A至〇 ΠΗ» NMe7 &s 玷 -OH -CH3 -H -CH3 -OH -Η -Η -Η (Ε) 爲熟知且有效之抗細菌劑，廣用來治療及防止細菌感染。 然而，如同其他抗細菌劑已確認對紅黴素具抗桎或不充 分之感受性之細菌菌株。而且，紅黴素Α對革蘭氏陰性红 菌只有弱之活性。因此，對於確認具改進之抗細菌活性、 具較少可能性發生抗性、具所須之革蘭氏陰性活性，或對 標的微生物具出乎意料之選擇性之新穎紅黴素衍生化合物 仍有需要。結果，許多研究者嘗試得到具修飾或改善之抗 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210Χ297公釐） ----------裝------.玎------線 . ' (請先閲讀背面之注意事項再 4本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 442490 A7 ____B7 五、發明説明（2 ) . . · 生物活性之側圖之類似物，已製備紅黴素紅黴素之化學衍 生物。
Kashimura等已揭示（於1991年π月n日公告之歐洲專利 申請案559896)具三環基本核結構之6_〇·甲基紅黴素衍生 物。而且，Asaka等於1992年4月22日公▲之PCT申請案 WO 93/2丨200 $揭示5-0-脱氧糖胺赤式環内酯衍生物含三 環胺基甲酸酯結構。 發明概要 本發明.提供具抗細菌活性之一類新穎抗細菌三環紅黴素 化合物。 -----^-----坤衣------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再舄本頁) 於本發明之另一方面揭示選自具下式之新穎三環紅黴素 化合物：
A7 B7 (ΙΠ)
五、發明説明
;及- 以及其醫藥上可接受之鹽及酯。於上式（ι)-(ιν)中， A，B，D及E分別選自下列： _ (a) H ； (b) C , - C 6 -烷基，如下所定義，視情況以一個以上之選 自下列之取代基取代； (i) 芳基； '(ϋ)經取代芳基； (iii) 雜芳基； (iv) 經取代雜芳基； (v) 雜環燒基； (v i) 經基； -6- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格Γ2丨0 X 297公釐） ---------坤衣------ΐτ------0 - » (請先閱讀背面之注意事項再.4木頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 442 4 9 0 A7 B7 五、發明説明（4 ) (vii) Ci-Ce-烷氧基； 0¾ • > (請先閲讀背面之注意事項再....4本頁) (viii) 包括Br，Cl，F或I之鹵素：及 (ix) NR3R4，其中R3與R4分別選自只及匕-匕-烷 基，或R3與R4與彼等所連接之N原子形成3-至7 -員環視情 況含包括-0-，-NH-，-NtCi-Ce-烷基），-N(芳基-Cj-CV烷基-)-，-N(經取代芳基-C丨-C6-烷基）-，·Ν(雜 芳基-Ci-Ce-烷基）-，·Ν(經取代雜芳基-CrCe-烷基-)·， -S-或-S(0)n-(其中η爲1或2)之雜官能基； (c) C3-C7-環烷基； (d) 芳基； (e) 經取代芳基； (f) 雜芳基： (g) 經取代雜芳基； (h) 雜環烷基： 及 (i) 選自上面（b)中之視情況另以-Μ-R5取代之基， 其中Μ選自下列： (aa) -C(0)-NH-； 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (bb)-NH-C(O)-： (cc) -NH-； (dd)-N(CH3)-； (ee) -0-； (ff) -S(0)n-，其中n爲0，1 或2 ; (gg)-C( = NH)-NH-； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Μ規格（210Χ297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 442 A 9 Ο A7 ____B7________ 五、發明说明（5 ) (hh)-C(0)-0-； (ii) -O-C(O)-： (jj) -0-C(0)-NH-； (kk)-NH-C(0)-0-:及 (11) -NH-C(0)-NH-; 及R5選自.下列： (aaa) C丨-C 6 -烷基，視情況以選自下列之取代基 取代： (i) 芳基： (ii) 經取代芳基； (Hi)雜芳基；及 . (iv)經取代雜芳基； (bbb)芳基； (CCC)經取代芳基； (ddd)雜芳基； (eee)經取代雜芳基；及 (fff)雜環烷基； 或 任何一對取代基’包括AB、AD、AE、BD、BE或 DE，與彼等所連接之原子一起形成視情沉含包括下列雜官 能基之3-至7-員環： -0 -， -NH-， -N(Ci-C6-燒基-)， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----〜 I--------裝------訂------線 * I (請先閲讀背面之注意事項再冷本頁> A7 B7 6 442^90 五、發明説明（ N(芳基-CrCe-境基 _)_， -N(經取代芳基-Cl.c6-烷基+， • N (雜芳基-C ! - C 6，燒基)-， -N(經取代雜芳基-Ci_c6_烷基_)_， -SU(〇)n-，其中η爲 1 或2 ; -C(0)-NH-； -C(0)-NR5- ’其中Rs如上述； -NH-C(O)-; •NR5-C(0)-，其中R5如上述；及 -C( = NH)-NH-; R 1係選自下列： (a) Η ； (b) 羥基： (c) -O-Ci-Cr 烷基； (d) -0-C3-C5 -環貌基； (e) -O-C^-Cr 烷基-c3-c5-環烷基； (f) -0-(:(0)-6-(:3-烷基； (g) -O-CCCO-O-Ci-C^-烷基；及 經濟部中央榇準局貝工消费合作社印裝 (h) -O-C^CO-NH-CVCV 坡基； R2爲H或羥基保護基，如下所定義；及 Z爲經基或經保護藉基； 限制條件爲當化合物爲式（I)、（ 11)或（11Ϊ)，則A，b，d 及E可非皆爲Η，當A與B爲Η時，D與E不巧*爲Cl_ 基，JL當A與B爲Η時，D與E之一亦可不爲Η ’而 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） 經濟部中央榇準局員工消费合作社印裝 I , 442490 A7 *----------... B7 五、發明説明（7 )
Ci-C3-提基。 於本發明之另外方面揭示含治療上有效量之本發明化合 物與醫藥上可接受之載劑；昆合之醫藥組合物及以此等組合 物冶療細菌感染。亦揭示適宜之載體及調配方法。本發明 之化合物及組合物具抗細菌活性。 於本發明·^另外方面，提供製備上式（1)、、（ΠΙ)及 (IV)之三環大環内酯衍生物之方法。 I明之詳細説明 於本發明之一具體實施例中爲選自具上式（i)之化合物， 其中A，B ’ D，E，及R】_R5如上述。 於本發明之第二具體實施例中爲選自具上式（丨丨）之化合 物，其中A，B，D，E，RLy如上述a 於本發明之另外具體實施例中爲選自具上式（ΙΠ)之化合 物，其中A，B ’ D，E，及R1·!^如上述。 於本發明之另外具體實施例中爲選自具上式（IV)之化合 物，其中A，B，D，E，及如上述。 於本發明之較佳具體實施例中上述式（ΙΠ)之化合物，其 中R1爲Η，羥基或甲氧基，R2爲η，及a，B，D，E，及 R、R5如上述。 於本發明之另外較佳之具體實施例中上述式（丨π)之化合 物，其中R1爲Η，或甲氧基，R2爲η，及A，B，D與Ε基 之任何三個爲H，而其餘基選自單取代之(^_〇6-燒基，包 括-(CH2)mR6，其中m=l ’ 2，3或4 及R6 爲： (a)芳基： -10- 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS > Λ4規格< 210X297公釐） — 裝 訂 線 - (請先閲讀背面之注意事項再4本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ΑΛ2Λ90 A7 B7 五、發明説明（8 ) (b) 經取代芳基； (c) 雜芳基； (d) 經取代雜芳基； (e) 雜環烷基； (f) 羥基； (g) -貌氧基； (h) NR3R4，其中R3與R4分別選自烷基，或 R3與R4與彼等所連接之N原子一起形成3 -至7員環視情況 含雜官能基包括-0-，-NH-，烷基-)-，-N(芳 •基-Ci-CV烷基-)-，-N(經取代芳基-CVC6-烷基-)-， •N(雜芳基-Ci-Ce-烷基）-，-N(經取代雜芳基-CrCe-烷 基-)-，-S-或-S(0)n-，其中 η爲 1 或2 ; (i) 鹵素包括Br，Cl，F或I ; (j) Κ3-烷基；或 (k) -(CH2)r-M-(CH2)s-R7 其中 r = 0，1或2 ; s = 0，1或 2及Μ爲 (aa) -C(0)-NH-; (bb)-NH-C(O)-； (cc) -NH-； (dd)-N(CH3)-： (ee) - 0 -; (ff) -S(0)n-，其中 n爲0，1 或2 ; (gg)-C( = NH)-NH-； (hh)-C(0)-0-； _-11 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X 297公釐） ---------疼------,1T------^ - — (請先閲讀背面之注意事項再'/?本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（9 ) (ii) -O-C(O)-； (jj) -0-C(0)-NH-； (kk)-NH-C(〇）-0·;及 (11) -NH-C(0)-NH-； 及R7選自下列： (aaa) 烷基： (bbb)芳基； (ccc)經取代芳基； (ddd)雜芳基；及 (eee)經取代雜芳基。 於另外較佳之本發明具體實施例爲上式（111)化合物，其 中R1爲Η或甲氧基，R2爲Η，B = E = H，及A與D在一起爲 選自下列： (a) -CH2-Z-CH2-，其中Z爲 (aa) -C(0)-NH-； (bb) - C(0)-NR5-，其中R5選自下列： 雄a Y列之取代基取 (aaa) C !-C6-烷基，視情況以選自 代： (i) 芳基： (ϋ)經取代芳基； (iii) 雜芳基；及 (iv) 經取代雜芳基； (bbb)芳基； (CCC)經取代芳基； II I ^1 ' I n 1 ^ n ^ f請先閲讀背面之注意事項耳 4本頁}
本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 A42490 五、發明説明（10 ) (ddd)雜芳基； (eee)經取代雜芳基；及 (fff) 雜環烷基； (cc) -NH-C(O)-； (dd)-NR5-C(0)-，其中R5如上所定義； (ee) -NH-; (ff) -N(CH3)-; (gg) - Ο-； (hh)-S(0)n-，其中n爲0，1 或2 ;及 (ii) -C( = NH)-NH-； (b) -(CH2)-N-(CH2)s_R7)-CH2- ’ 其中 s = 〇，1 或2， 及R7選自下列： (aaa) C1-C3-虎基： (bbb)芳基； (CCC)經取代芳基： (ddd)雜芳基；及 (eee)經取代雜芳基； (c) -CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2)s-H7)-CH2-，其中 r = 0，1或2 ; s = 〇，1或2，及Μ與R7如上所定義；及 (d) -CH2-(CH2)r-CH2-，其中 r = 0，1 或2。 於本發明之另外一更佳具體實施例中，爲上式（III)化合 物，其中R1爲Η或甲氧基，R2爲Η，A = D = H ’及B與E在 一起爲選自下列： (a) -CH2-Z-CH2，其中Z爲 ___-13- ______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0〆297公釐） I---------^------.玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再' τ本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印家 A7 B7 五、發明説明（11 ) (aa) -C(0)-NH-； (bb)-C(〇)-NR5 -，其中R5選自下列： (aaa) C ! - C 6 ·烷基，視情況以選自下列之取代基取 代： (i) 芳基； (ii) 經取代芳基； (iii) 雜芳基；及 (iv) 經取代雜芳基； (bbb)芳基； (CCC)經取代芳基； (ddd)雜芳基； (eee)經取代雜芳基；及 (fff) 雜環烷基； (cc) -NH-C(O)-; (dd)-NR5-C(0)-，其中R5如上所定義； (ee) -NH-； (ff) -N(CH3)-； (gg)-〇-; (hh)-S(0)n-，其中n爲0，1或2 ;及 (ii) -C( = NH)-NH-； (b)-(CH2)-N(-(CH2)s-R7)-CH2-，其中 s = 〇，i 或2， 及R7選自下列： (aaa) C 1 - C 3 _ 貌基： (bbb)芳基； _- 14- 本紙浪尺度適用中國國家標準< CNS > A4規格（210x297公釐） ~ — I— n 1 ^ n H 線 (請先閱讀背面之注意"項再、：4本頁) 442490 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（12 ) (CCC) 經取代芳基； (ddd)雜芳基；及 (eee) 經取代雜芳基； (c) -CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2)s-R7)-CH2-，其中 r = 0，1或2 ; s = 0，1或2，及Μ與R7如上所定義；及 (d) -CH2-(CH2)f-CH2-，其中 r = 0，1 或2。 本發明之代表化合物包括： 式（IV)化合物：Rk甲氧基；R2 =氫；A = B = D = E=氫； 式（ΙΠ)化合物：A二B = E = H，D =苄基，Ri =甲氧基， R2 =風； 式（III)化合物：A = B = D = H，E =芊基，Rk甲氧基， R2=氫； 式（III)化合物：A=芊基，B = D二E = H，甲氧基， R2=氫； 式（III)化合物：B =芊基，A = D = E = H，Ri =甲氧基， R 2 =星； 式（III)化合物：A = E=苯基，B = D = H，Rk甲氧基， R2 =風； 式（III)化合物：A =甲基，B = D = E = H .，R1^甲氧基， R2=氫； 式（III)化合物：B =甲基，A = D = E = H，R]=甲氧基， R2:氫； 式（III)化合物：A = D=曱基，B = E = H，Rk甲氧基， R_2=氫： -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐> I--------狀衣------t------.^ (請先閲讀背面之注項再' 本頁) Α7 Β7 在 42 A 9 Ο 五、發明説明（13 ) 式（III)化合物：A = E=甲基，B = D = H，Rk甲氧基， R2=氫； 式（III)化合物：B = D = H ; A與E在一起爲-CH2CH2CH2-，：曱氧基，氫； 式（III)化合物：B = E = H : A與D在一起爲 -CH2CH2CH2CH2-，R/ =甲氧基，R2 =氫； 式（I)化合物： A=B=D=E=氮， R 1 =氫， R2 =氫； 式（111)化合物 :Ri=OCH3， R2 = H ; A = B = D = H ； E = -CH2NH2 ; 式（111)化合物 ：r' = och3 » r2 = ; A = B = E = H ； D = -ch2nh2 ； 式（111)化合物 :RLOCHs， R2 =Η ; B = =E = =H ;A與D在 一起爲-ch2ch2 ch2-； 式（III)化合物 :ri = och3 , R2 =H ; B = =E = =H ;八與0在 一起爲-ch2-nh -ch2-： 式（III)化合物 :Ri=0CH3， R2 =H ； B = =E = ;入與0在 —起爲-CH2-N(Cbz)-CH2-; 式（III)化合物 :ri = och3 , R2 =H : B = =E = ;八與0在 一起爲-CH2-N(芊基）-CH2-; 式（111)化合物 :Ri=0CH3， R2 =H ； B = =E = H ;人與0在 一起爲- ch2-n(苯醯基）-ch2- = 式（ΠΙ)化合物 :Ri=0CH3 , R2 =H ； B = --E = R ;入與0在 一起爲- ch2-n (苯基-CH2CH2 -)-CH2-； 式（III)化合物 ：r' = och3 ^ R2 =H ; B = =E: H ;八與〇在 __- 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------坤木------ΐτ------0 'f (請先閱讀背面之注意事項再、ΐ本頁) 經濟部中央樣準局肩工消費合作社印策 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 d42490 A7 B7 五、發明説明（14 ) 一起爲-CH2-N(4-C1-苯基-CH2-)-CH2-; 式（III)化合物：RkOCHa，R2 = H ; B = E = H ; A 與 D 在 一起爲-CH2-N(4-吡啶基-CH2-)-CH2-; 式（III)化合物：R^OCHs，R2 = H ; B = E = H ; A 與D在 一起爲- CH2-N(2 -吡啶基- CH2-)-CH2-; 式（III)化合物：RkOCI·^，R2 = H ; B = E = H ; A 與D在 一起爲- CH2-NH(3 -吡啶基- CH2-)-CH2-; 式（III)化合物：RkOCHs，R2 = H ; B = E = H ; A與D在 一起爲- CH2-N(4 -喳啉基- CH2-)-CH2-; 式（III)化合物：RkOCHs，R2 = H ; B = E = H ; A = D = -CH2-0-CH2-苯基； 式（III)化合物：RkOCHs，R2 = H ; B = E = H ; A:D = -CH2-OH ； 式（III)化合物：R、OCH3，R2 = H ; B = E = H ; A = D = -CH2-0-苯基； 式（III)化合物：R^OCHs，R2 = H ; A = B = H ; D 與E 在 一起爲-CH2-CH2-CH2-CH2-; 式（III)化合物：RkOCH;，R2 = H ; A與B在一起爲 -CH2-CH2-CH2-CH2- ； D = E = H ； 式（III)化合物：R^OCHs，R2 = H ; A = B = H ; D 與E 在 —起爲-CH2-0-CH2-; 式（III)化合物：RkOCHb，R2 = H ; A = D = E = H ; B = -CH2-CH2-苯基； 式（III)化合物：RkOCHa，R2 = H ; A = D = E = H ; B = _- 17-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） ---------抑衣------ir------,^ (請先閱讀背面之注意事項再.f本頁) A7 B7 五、發明説明（15 ) CH2-CH2-CH2-苯基； 式（III)化合物：R^OCHs，R2 = H ; A = D = E = H ; B = -CH2-0-CH2** 苯基； 式（III)化合物：R^OCHa，R2 = H ; A = D = E = H ; B = -CH2-CH2-(4-OCH3-苯基）； 式（III)化合物：RkOCHs，R2 = H ; A = -CH2-CH2-* 基；B = D = E = H ; 式（III)化合物：R1 二och3，r2 = h ; A = -CH2-CH2-CH2苯基；B = D = E = H ; 式（III)化合物：Ι^=0(：Η3，R2 = H ; A = -CH2-0-CH2-苯基；B = D = E = H ; 式（III)化合物：ί^ = 0(：Η3，R2 = H ; A = D = E = H ; B = -CH2-CH2-(4-OCH3-苯基）； 式（III)化合物：RkOCH;，R2 = H : A = B = D = H ; E = -CH2CH2Ph ； 式（III)化合物：RkOCFb，R2 = H ; A = B = E = H ; D = -CH2CH2Ph ; 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再 4本頁) 式（III)化合物：RLOCl·^，R2 = H ; A = B = D = H ; E = -CH2CH2CH2Ph ； 式（III)化合物：RkOCHs，R2 = H ; A = B = E = H ; D = -CH2CH2CH2Ph ； 式（III)化合物：R1 =OCH3，R2 = H;A = -CH2CH2OPh; B = D = E = H ; 式（III)化合物：RkOCH;，R2 = H ; A = -CH2CH2NH2 ; -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 442490 A7 B7 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) B = D = E = H ; 式（III)化合物：RkOCHs，R2 = H ; A = -CH2CH2NH2 ; B = D = E = H ； 式（ΙΠ)化合物：，R2 = H ; A = -CH2CH2OH : B=D=E=H ; 式（III)化合物：Κ^=0<：Η3，R2 = H ; A = -CH2C00H ; B = D = E = H ； 式（III)化合物：R’sOCHs，R2 = H : A = -CH2CH2OH ; B=D=E=H ; 式（III)化合物：Ι^=0(：Η3，R2 = H ; A = -CH2CH2NH(4，-叶匕淀基-);B = D = E = H ; 式（III)化合物：，R2 = H ; A = B = D = H ; E = -CH2OH ： 式（III)化合物：RkOCHs，R2 = H ; A = B = E = H ; D = -CH2OH ； 式（III)化合物：R^sOCHs，R2 = H ; A = B = E = H ; D = -ch2nh苯醯基； 式（III)化合物：RkOCHs，R2 = H ; A = B = E = H ; D = -CH2NH 苄基； 式（III)化合物：RkOCHj , R2 = H ; A = B = D = H ; E = -CH2NH苯醯基； 式（III)化合物：R1=0CH3，R2 = H ; A = B = D = H ; E = -CH2NH 苄基； 式（III)化合物：RkOCHs，R2 = H ; B = D = H : A=E = _119：_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I---------私衣------ΐτ------^ {請先閲讀背面之注意事項再、本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4424 9 Ο Α7 Β7 五、發明説明（17 ) -CH2〇CH2(4-Cl-苯基-); 式（m)化合物：RkOCHa，R2 = H ; A = B = E = H ; D = -CH2-N(CH3)-芊基； 式（III)化合物：R^OCHh，R2 = H ; A = B = D = H ; E = -CH2-N(CH3)-苄基； 式（III)化合物：R^OCHs，R2 = H ; A = B = D = H ; E = -CH2-NH-苯基； 式（III)化合物：RkOCtb，R2 = H : A = B = E = H ; D: -CH2-NH-苯基； 式（III)化合物：A = 4-乙氧宇氧甲基，B = D = E = H，R* = 曱氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A =羥甲基，B = D = E = H，Rk甲氧基， R 2=風； 式（III)化合物：A = 4-芊氧芊基，B = D = E = H，R、甲氧 基’ R2=氮； 式（III)化合物：A = 4-羥芊基，B = D = E = H，R、甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A = S-苄硫氧甲基，B二D = E = H，R、甲 氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = 3-W哚甲基，B = D = E = H，Rk甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A = 4-(CBZ-胺基）苄基，B = D = E = H， RI =曱氧基，氣； 式（III)化合物：Α = 4- ρ塞吐曱基，B = D = E = H，R1=甲氧 _-20-_ 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐） ---------抑衣------ΐτ------.^ (請先閲讀背面之注意事項再..4本頁) 490 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 4 A7 ______—B7五、發明説明（18 ) 基，r2=氫； 式（III)化合物：A = 4-碘苄基，b = D = E = H，R1^甲望 基，R2=氫； 式（III)化合物：A = 4-氟苄氧甲基，b = d = E = H，R、甲氧基，R 2=風； 式（III)化合物：A = 3-氟苄氧甲基，b = D = E = H，RU甲 氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = 2-氟芊氧甲基，b = d = E = H，RU甲 氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-氰芊氧基）甲基， R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-(第三丁氧羰基）胺 基）-苄氧基）甲基，Ri =甲氧基，r2=氫；式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-(二甲胺基）芊氧基） 甲基，R、甲氧基，R2=氫 式（III)化合物：A = B = E = H , D = (4 -吡啶基）甲氧甲基， 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (2 -氣）芊氧曱基，R!= 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4 -氣）芊氧曱基，R!= 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (3-氣）芊氧曱基，Rt = 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A=B = E = H，D = (2-吡啶基）甲氧甲基， -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
(請先閲讀背面之注意事項再、：t本頁J -裝' -* 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印狀 442 A b Ο A7 B7 五、發明説明（19 ) R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (3-吡啶基）甲氧甲基， R1 =曱氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-甲基-2-4啉基）甲 氧甲基，以=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-甲氧羰基）芊基）氧 甲基，Rl=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-喹啉基）甲氧甲基， =曱氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = D = H，Ε = (4·吡啶基）甲氧甲基， R、甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (2-(N-嗎啉基）乙氧基） 甲基，Rk曱氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D =芊氧曱基，R、曱氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = D = H，D =苄氧甲基，Ri =甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4 -甲氧基）芊氧甲基， RI=甲氧基，R2=氫； 式（ΙΠ)化合物：A = B = E = H，D = 2-笨氧乙基，RL甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 2-(苄氧基）乙基，RL 甲氧基，R2=氫： 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4 -甲基-1-六氫吡畊基） _-22-_ 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------^------,π------^ (請先閲讀背面之注意事項再' .4本頁) 4424 b 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 甲基，=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = N-甲基-N-芊胺甲基， R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = N-嗎啉甲基，R[=甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (l-六氫吡啶基）甲基， =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (N，N -二曱基）胺甲 基，=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D =羥甲基，Rk甲氧基， R =風； 式（III)化合物：A = B = E = H，D =(甲硫氧基）甲氧甲基， RI=曱氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 3,5 -甲氧芊氧甲基， R、甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 4-氟芊氧甲基，R、甲 氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 2-氟苄氧甲基，Rk甲 氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 4-溴节氧曱基，R1=甲 氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 2-溪辛氧曱基，R1=甲 乳基，R星； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 3-漠竿氧甲基，R1=甲 _-23-_；_ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐} I _ I 線 (請先閱讀背面之注意事項再\"本買) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印褽 d4249〇 A7 B7 五、發明説明（21 ) 氧基，r2=氫； 式（III)化合物：A = D = H，B與E在一起爲 -CH2CH2CH2CH2-，R]=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H，B與五在~起爲 -CH2CH2CH2-，R1:甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H，B與E在一起爲·CH2〇CH2_， R1=：甲氧基，R2=鼠： 式（III)化合物：A = D = H，B與E在一起爲·CH2_NH_ CH2-，R1=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H，B與E在一起爲_ch2_n(爷 基）-CH2-，RL甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：，B與E在一起爲_ch2_n(苯 基）-CH2CH2CH2-)-CH2-，RL 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲_CH2_n(苯 基）-CH2CH2CH2-)-CH2-，R1-甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D在一起爲_ch2-N(笨基 -CH(CH3)-)-CH2-，R1 =甲氧基，R2=氣； 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D在一起爲_(^2_ N(CH3)-CH2-，R1=曱氧基，R2=氩； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在—起爲_(^2 N(CH3CH2)-CH2-，R* =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D在一起爲- ch2-N(烯丙 基）-CH〗·，=曱氧基’ R2=鼠； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲-CH2-N(炔两 ___-24-_ 本紙張尺度逋用中固國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---- I---------批衣------ΪΤ------^ ,- (請先閲讀背面之注意事項再' 本頁) 經濟部中夬橾準局員工消費合作杜印繁 442490 A7 _B7_ 五、發明説明（22 ) 基）-CH2-，R]=曱氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲_CH2-N(4· Ν〇2·苯基-CH2-CH2-)-CH2- ’ R1=甲乳基，R2=氩； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲_CH2_n(2_ Ν〇2·苯基-CH2-CH2-)-CH2-，R1=甲氧基，r2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲_Ch2_n(3_ Ν02·苯基-CH2-CH2-)-CH2-，R1:甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲_ch2~N(4-NH2-苯基-CH2-CH2-)-CH2-，R、甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲_ch2-N(4-NH(乙醯基）-苯基-CH2-CH2-)-CH2-，RU 甲氧基，r2= 氫； 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D在一起爲.Ch2-N(2. NO” 苄基-S02-)-CH2-，Rk 甲氧基，RL 氫； 式（111)化合物_ B = E = H ’ A與D在—起爲_ c η 2_ N(CHO)-CH2-，Ri=曱氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲-CHyN(乙醯 基）-CH2_，R1 =甲氧基，R2=氮； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲-ch2-N(2-甲 氧乙基）-CH2·，R丨=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物·· B = E = H ’ A 與D在一起爲，Ch2_n(2,2_ 二甲氧乙基）-CH2-，R、甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：BrE^H ’ A與D在一起爲_ch2-N(2-苯 氧乙基）-CH2-，Ri =甲氧基，R2=氫； -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} ----------种衣------tr------.^ (請先聞讀背面之注意事項再、.Γ本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 4424 9 0 A7 B7 五、發明説明（23 ) 式（III)化合物：B二E = H，A與D在一起爲-CH2-N(2-二 甲胺基）乙基）-CH2-，R1=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲- CH2-N(2-(乙氧羰基）乙基）-CH2-，R1:甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = N-芊胺甲基，R> =甲氧 基，R2=氫；. 式（III)化合物：B = D = E = H ’ Α = Ν·苄基-N-甲胺曱基， R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = E = H，A = N-辛基-N-甲胺甲基，B = 苯硫甲基，R 1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = E = H，A = N-芊基-N-甲胺甲基，B = 甲基，Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = E = H，A =二甲胺甲基，B =苯硫甲 基，R1=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = E = H，A =二甲胺甲基，B =甲基， Rt =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = (4-喳啉基）羧甲基， R1 =甲氧基，R2二氳： 式（ΪΙΙ)化合物：B = D = E = H，A = (4 -毗啶基）羧甲基， R1==甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A=苯醯氧曱基，甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = 4-硝基本酿氧甲基， 曱氧基，R2=氫； _ -26- ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） ----------------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再...4本頁) 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印裳 442490 A7 _ B7 五、發明説明（24 ) 式（III)化合物：B = D = E = H，A = 4-氯基苯酿氧甲基， R、甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = (2 -喳啉基）羧甲基， R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = (l-甲基-2-吲哚基）羧 甲基，R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = (4-吲哚基）羧曱基， R、甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = (2-峭哚基）羧曱基， Ru甲氧基，R2=氩； 式（III)化合物：B = D = H，A = E=芊氧甲基，Ri =甲氧 基’ R2=氮； 式（III)化合物：A = E = H，B = D = (4 -氣）苄氧甲基，rJ = 甲氧基，R2=氫；及 式（III)化合物：B = E = H，A==D = (4 -氣）芊氧甲基，r1。 甲氧基，R2=氫。 經選擇之一组較佳代表性化合物包括： 式（III)化合物：A=苄基，B = D = E = H，Rk甲氧基， R2=氯； 式（III)化合物：Α = 4-ί典卞基，B = D = E = H，R丨=甲氧 基，R2=氬； 式（III)化合物：A =苄氧甲基，B = D = E = H，Rk甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A=;硫氧甲基，B^DsEsH , R1=甲氧 _____-27-_ 本紙張尺度適用中囷國家標孪（CNS ) Μ規格（210X297公釐） I---------t------π------^ - , (請先閲讀背面之注意事項再 t本頁) t 4249 0 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 基，R2=氫； 式（III)化合物：苯醯氧甲基，B = D = E = H，R1=甲氧 基，r2=氫； 式（III)化合物：A = 4-氟芊氧曱基，B = D = E = H，RL甲 氧基’ R 2=氮； 式（III)化合物：A = 3-氟苄氧甲基，B = D = E = H，R1=甲 氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = 2-氟芊氧曱基，B = D = E = H，RL甲 氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = (4 -喳啉基）羧甲基，B = D = E = H， R1 =曱氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = (4 -吡啶基）羧甲基，B = D = E = H， R1=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = (4-<哚基）羧曱基，B = D = E = H， R1=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = 4-硝苯醯氧甲基，B = D = E = H，R】= 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = 4-氣笨醯氧甲基，B = D = E = H，Rk 甲氧基，R2=氩； 式（III)化合物：A =苯醯氧甲基，B = D = E = H，Rk甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A=羥甲基，B = D = E = H，=甲氧基， R2=氫； 式（III)化合物：A = 4-4唑曱基，B = D = E = H，R!=曱氧 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐) ---------批衣------t------線 Λ * (請先閲讀背面之注意事項再.，'r本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 442490 A7 B7 五、發明説明（26 ) 基，r2=氫； 式（III)化合物：A = 3-嘀哚甲基，B = D = E = H，R、甲氧 基，R2=氬； 式（III)化合物：B =芊基，A = D = E = H，Rk甲氧基， R2=氫； 式（III)化合物：B =芊氧甲基，A = D = E = H，R、曱氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：D =羥甲基，A = B = E = H，R1=甲氧基， R2=風； 式（III)化合物：D=芊基，A = B = E = H，Rk甲氧基， R2=風； 式（III)化合物：D=苄氧甲基，A = B = E = H，R*=甲氧 基，R2=星； 式（III)化合物：D = (2 -吡啶基）曱氧甲基，A = B = E = H， RL甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = (3-p比咬基）曱氧甲基，A = B = E = H， R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = (4 -吡啶基）甲氧甲基，A = B = E = H， R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = (4-氰基）芊氧甲基，A = B = E = H， R1=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = (2 -氟）芊氧甲基，A = B = E = H，Rk 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = (2 -氣）芊氧甲基，A = B = E = H，Rk _-29-_ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） ----------批衣------1Τ------0 t 0 (請先閲讀背面之注意事項再，：t本頁) 442490 A7 B7 經濟部中央榇準局員工消费合作社印製 五、發明説明（27 ) 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = (4 -氣）芊氧甲基，A = B = E = H，R!= 甲氧基，r2=氫： 式（III)化合物：D = (2 -溴）芊氧甲基，A = B = E = H，Ri = 甲氧基，r2=氫； 式（III)化合物：D = (4 -咬基）甲氧甲基，A = B = E = H， R1==甲氧基，R2=氩； 式（III)化合物· E =苄基，A = B = D = H，RL甲氧基， R2=氩； 式（III)化合物：E = (4 -吡啶基）甲氧甲基，A = B = D = H， Rk甲氧基，R2=氬； 式（III)化合物：E =芊氧甲基，A = B = D = H，R〗=甲氧 基，R2=览； 式（III)化合物：E =二甲胺甲基，A = B = D = H，R】=甲氧 基，R2=氫： 式（III)化合物：A = E = (4 -氣）芊氧甲基，B = D = H，Ri = 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物·· A = E=甲基，B = D = H，Ri =甲氧基， R 2=氮； 式（III)化合物：A = D=甲基，B = E = H，R!=甲氧基， R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起爲-CH2CH2CH2-，R1=甲氧基，R2=氩； 式（III)化合物：A = D = H ; B與E在一起爲-CH2CH2CH2- _ -30- 本紙張尺度適用中國囡家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） ----^-----装------^------^ (請先閲讀背面之注意事項再..π本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ^ 4 424 9 0 五、發明説明（28 ) ，Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起爲 -CH2CH2CH2CH2·，R1，甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H ; B與E在一起爲 -CH2CH2CH2CH2-，R1:甲氧基，R2=氫； 式（III)化合，物：B = E = H ; A與D在一起爲-CH2OCH2-， R1=曱氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H ; B與E 在一起爲 _cH2OCH2-， =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物；B = E = H ; A與D在一起爲 -CH2NHCH2-，甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H ; B與E在一起爲 -CH2NHCH2-，R* =曱氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H : A與D在一起爲- ch2N(爷基）· CH2-，R1:甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A^DtH ; B與E在一起爲(节 基）-CH2-，R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起爲_ch2N(4-確 笨基- CH2CH2)-CH2-，R1 =甲氧基，R2 =氫； 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起爲_(^1121^(3-靖 苯基-CH2CH2)-CH2-，Rk 甲氧基，112=氣： 式（III)化合物： B = E = H ; A與D在一起 NH(乙醯基）苯基- CH2CH2)-CH2-，R、甲氧基，r2= 氫； _ -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） ---------'~~- (請先閱讀背面之注意事項再、本頁) 裝' 訂 A7 Λ42490 __B7 五、發明説明（29 ) 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起(苯基-CH2CH2CH2)-CH2-，Ri=甲氧基，尺2=氫_; 式（III)化合物：A = D = H ; B與E在一起爲- CH2N(苯基-CH2CH2CH2)-CH2- , R1=甲氧基，R2t 氫； 式（I)化合物：A = B = D = E =氫，R1 =氫，R2=氫； 及 式（IV)化合物：R】=甲氧基，R =氣；A = B=:D==E = ^。 本發明之目的爲提供製備具下式之三環大環内酯衍生物 之方法： .‘ ----------^------ΪΤ------0 . · (請先閲讀背面之注意事項再、.4本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作杜印裝
-32- 本紙張尺度適用中國谕家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 442490
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 式中， A，B，D及E分別選自下列： (a) 氫； (b) ς! - C 6 -烷基，如下所定義，視情況以一個以上之選 自下列之取代基取代； (i) 芳基，如下所定義； (ϋ)經取代芳基，如下所定義； (iii) 雜芳基，如下所定義； (iv) 經取代雜芳基，.如下所定義； (v) 雜環烷基，如下所定義； (V i)趟基； _ _-33-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2i0X29"?公釐） 442490 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印袈 五、發明説明（31 ) A7 B7 ⑽ci-ca氧基，如下所定義：’包括Br，cl，F^j 基，其中r3#r4分別選自氫及燒 —、彼等所連接之N原子一起形成3-至7-員環 視二含：官能基包括—H_，_N(C1_C6燒基)，-N (；$基-C 丨-C： 6 -燒甚、 基)_，-N(雜芳基-c _ ’ ：經取代方基·Κ6·烷 C6 -烷基）-，-Ν (經取代雜芳基 或-s(o)n- -C】-C6-貌基_ (c) C3-C7-環烷基 (d) 芳基； (e) 經取代芳基； (f) 雜芳基； (g) 經取代雜芳基； (h) 雜環烷基； 及 (0 選自上面（b)视情況另以-M_R5取代之基，其中 Μ選自下列： (aa) - C (Ο) - Ν Η -： (bb)-NH-C(O)-； (cc) -NH-： (dd)-N(CH3)-； (ee) -0-： - (ff) -S(0)n-，其中 n爲 0 (gg)-C( = NH)-NH-; 其中η爲1或2 ; 1或2 ;及 (請先閲讀背面之注寒項再、.t本頁) .装 訂 -34- 表紙張尺度通用中國國家標準{ CNS ) A4既格（21 OX 297公釐） 442 4 y Ο A7 B7 取代 五、發明説明（32 ) (hh)-C(0)-〇-; (ii) -O-C(O)-; (jj) -0-C(0)-NH-; (kk)-NH-C(0)-0-;及 (11) -NH-C(0)-NH-： 及R5選自.下列： (aaa) C 1 - C e -燒基，視情況以選自下列之取代基 (i) 芳基； (ii) 經取代芳基； (iii) 雜芳基；及 (iv) 經取代雜芳基； (bbb)芳基； (ccc)經取代芳基： (ddd)雜芳基； (eee)經取代雜芳基；及 (fff)雜環烷基； 或 任何一對取代基，包括AB、AD、ae、BD、BE或 D E，與彼等所連接之原子一起形成3 -至7 -員環，視情況 含雜官能基包括： • 〇 - » --NH-， -N(C】-C6·燒基’ 35- 本纸張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注項45·、 ？本育) -裝_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印«. 44249 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（33 ) N(芳基-CrCe-烷基-)-， -N(經取代芳基-CpC^-烷基-)-， -N(雜芳基-Ci-Ce-烷基-)， -N(經取代雜芳基-Ct-C6-烷基-)-， -S-或-S(0)n-，其中η爲1或2 ; -C(0)-NH-； •C(0)-NR5-，其中R5如上所定義； -NH-C(O)-； -NR5-C(0)-，其中R5如上所定義；及 -C( = NH)-NH-; R1係選自下列： (a) 風； (b) 羥基； (c) -O-Ci-Cr 烷基； (d) -0-C3-C5-環烷基； (e) -O-Ci-Cr 烷基-C3-C5-環烷基； (f) -O-CtCO-Ci-Cr 烷基； (g) -0-C(0)-0-Ct-C3~ 燒基；及 (h) -O-CCCO-NH-CrCi-烷基： R2爲氫或羥基保護基，如下所定義；及 Z爲羥基或經保護羥基； 除了當化合物爲式（I)或（111)時，則A，B，D與E不可皆 爲氫，當A與B爲氫時，D與E不可爲CrCr烷基，當A與 B爲氫時，D與E中之一亦不可爲氫，而另一者爲C^-Ck院 _-36- 本紙張尺度適用十國國家標準（〇奶）厶4規格（210/297公釐） I n I 訂 線 - # (請先閲讀背面之注意事項再 €本頁) 4 4249 0 Α7 Β7 五、發明説明（34 ) 基；此方法包.括：(a)將具下式之化合物：
，（圖示2之化合物(6))，
CH, i I 11 I* ""訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再' ?本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (圖示3之化合物⑺)，或
I(圖示4之化合物(9))， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨OX297公釐〉 442490 A7 B7 五、發明説明（35 ) 式中R1如上述及R2爲羥基-保護基* 分別以鹼處理，接著與羰基二咪唑，於非質子溶媒中反 應，製備分別具下式之第一中間化合物：
本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） I 訂 線 Γ (讀先閱讀背面之注意事項再\·4本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 442490 A7 B7 五、發明説明（36 ) 式中R1與R2如上述： (b)將該第一中間化合物（3)、（6)、（8)或（10)與具下式 之化合物反應：
NH2 日、nh2 式中A、B 化合物 D與E如上述，得分別具下式之二環第二中間
經濟部中央#準局貝工消費合作社印裝
CH, (圖示7之化合物(15)), 批衣 A -» (請先閲讀背面之注意事項再' r本頁)
Clla (圖示9之化合物(19))， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)M規格（210·〆297公釐） 4424 9 0 A7 B7
chd
五、發明説明（37 ) (圖示11之化合物(23))， 式中R1與R2如上所定義； (c)將該中間物（1 1) ' ( 1 5)、（ 19)或（23)藉以曱醇或乙 醇處理（當Ο R2爲酯）或以氟化物於T H F中或乙腈中處理（含 R2爲三烷矽烷基）1至24小時分別得第三中間化合物 (圖示5之化舍物(12)), I . I , . . t 訂 ~1 f 線 _ y (請先閱讀背面之注意事項再、，4本頁) 經濟部中央橾準局—工消費合作社印製
(圖示7之化合物(16))，
(圖示9之化合物(20))， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 442490
(d)將該第三中間化合物（i 2 )、（ 1 6)、（ 2 0)或（2 4)藉由 稀酸處理4小時至1 〇天之—段時間環化得所須之上面之•匕 合物（I)、（ΪΙ)、（III)或（IV)。 本發明之另外目的爲提供製備具下式之三環大環内酯衍 生物之替代法： ，
----------Μ------ΐτ------.^ * . f請先閲讀背面之注意事項再本頁) 4424 9 Ο Α7 Β7 五、發明説明（39 )
,(HI)或
(請先閲讀背面之注意事項再'4本頁) ,(IV), 式中， A，B，D及E分別選自下列： (a)氫； (IOC!-C6-烷基，如下所定義，視情況以一種以上之選 自下列之取代基取代； 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 (i) 芳基，如下所定義； (ii) 經取代芳基，如下所定義； 1 (i i i)雜芳基，如下所定義； (iv) 經取代雜芳基，如下所定義； (v) 雜環燒基，如下所定義； (vi) 羥基； -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 基 環 4 424 9 0 五、發明説明 (Vil)Cl_C6·燒氧基，如下所定義； (vin)南素包括Br，C1，及 〇x) NR3R4 ’其中r、r(]分別選自氫及c _匕_烷 或R3與R4與彼等所連接原子一起形成％至7_員 視情況含雜嘗能基，包括_〇_，_nH_，•燒 基），-N(芳基-C丨-C6_烷基+，_n(經取代芳基 烷基）-，-N (雜芳基-c〖-C «拉a、 4 域基）_，-n(經取代雜芳基 -C i-C6 -统基-)-，-s -或-s f 〇、 w 丄 ，其中!!爲！或2 ; (c) C3-C7·環烷基； (d) 芳基； (e) 經取代芳基； (f) 雜芳基； (g) 經取代雜芳基； (h) 雜環烷基； 及 (i)選自上面（b)視情況另以-M-R5取代之基，其中 Μ選自下列： (aa) -C(0)-NH-; (bb)-NH-C(O)-; (cc) -NH-； (dd)-N(CH3)-； (ee) - 0 -； - (ff) -S(0)n-，其中n爲0，1 或2 ; (gg)-C( = NH)-KH-; -43 本紙張尺度適用中围國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） ----------¥------.-IT------^ > · (請先閲讀背面之注意事項再、·t太頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 442490 A7 B7 __ -------------------^ ' 五、發明説明（41 ) (hh)-C(0)-0-； (ii) -O-C(O)-; (jj) -0-C(0)-NH-； (kk)-NH-C(0)-0-;及 (11) -NH-C(0)-NH-; 及R5選自.下列： (aaa) C 1 - C6 -院基，視情況以選自·^列之取代基 取代： (i) 芳基； (ii) 經取代芳基； (iii) 雜芳基；及 (iv) 經取代雜芳基； (bbb)芳基； (CCC)經取代芳基； (ddd)雜芳基： (eee)經取代雜芳基；及 (fff)雜環烷基； 或 任何一對取代基，包括AB、AD、AE、BD、BE或 DE，與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員環，視情況 含包括下列之雜官能基： -0 -， --NH-， 烷基）-， _________-44-_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨0X297公釐） ----------裝-----訂------線 • . (請先閱讀背面之注意事項再、"本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 44249 0 A7 B7 五、發明説明（42 ) -N(芳基-C〗-C6-烷基-)-， -N(經取代芳基-C^-Cg-烷基-)-， -N(雜芳基-C〖-C6-烷基-)-， -N(經取代雜芳基-(^-(^-烷基-)-， -S -或-S(0)n-，其中η爲1或2 ; C(0)-NH-; -C(0)-NR5-，其中R5如上所定義； -NH-C(O)-； -NR5-C(0)-，其中R5如上所定義；及 -C( = NH)-NH-; R 1係選自下列： (a) 氫； (b) 羥基； (c) -O-Ci-Cr烷基； (d) -0-C3-C5-環烷基； (e) -O-Ci-C广燒基-〇3_匚5_壤燒基； (f) -O-CCCO-CpCs-烷基； (g) 烷基；及 (h) -O-CtCO-NH-C^-Cs-烷基； R2爲氫或羥基保護基，如下所定義；及 Z爲羥基或經保護羥基： 除了當化合物爲式（I)或（III) ♦，則A，B，D及E不可皆 爲氫，當A與B爲氫時，D與E不爲C^-C^-烷基，當A與B 爲氫時，D與E中之一亦不爲氫且另一者爲CrCs-烷基； _145_-_ 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX2?7公釐） ----------批衣------、?τ------@ . (請先閲讀背面之注意事項再、c本頁) 4424 9 0 A7 B7 五、發明説明（43 ) 此方法包括：(a)將具下式之化合物：
CH, (圖示2之化合物⑹)， (請先閲讀背面之注意事項再 C本頁)
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46- (圓示3之化合物⑺)，或 ，.（圖示4之化合物(9))， 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4規格（210X297公釐）
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4424 9 0 A7. B7 五、發明説明（44 ) 式中R1如上述及R2爲羥基保護基，分別以鹼處理，製備分 別具下式之第一中間化合物：
(圖示3之化合物⑻)，或 (圓示4之化舍物(10))， -47- 本紙乐尺度適用t國國家標準（CNS > A4规格（210 X 297公釐） ^ 坤衣 線 (请先閱讀背面之注意事項再.._t本頁) 44249 0 A7 B7 五、發明説明（45 ) . 式中R1與R2如上述； (b)將該第一中間物（3)、（6)、（8)或（10)與具下式之化 合物反應：
OH 式中A、B、D及E如上述，分別得下面之二環系第二中間 化合物： (請先閱讀背面之注意事項再、，/C本頁) .裝·
(圖示6之化合物(14), Y=OH)， ,·*'· 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
(圖示8之化合物(18)，Y=OH)，
(圖示10之化合物(22)，Y=OH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐> 442490 A7 B7 五、發明説明（46 )
=〇H); (c )將該二環系第二中間化合物（1 4 )、（ 1 8 )、（ 2 2 )或（2 6 ) 之羥基藉由三苯基膦及二苯磷醯疊氮-DEAD於四氫呋喃 中，於Mitsunobu反應條件下處理與光反應，分別製備第三 中間化合物： . . (請先閱讀背面之注意事項再、^本頁)
(圖示6之化合物(M)，Y=N3)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CHa (圖示8之化合杨(18)，Y=N3)，
(圖示10之化合物(22)，Y=N3 )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 442490 A7 B7 五、發明説明（ 47
ch3 ,(圓示12之化合物(26)，Y=N3 )， (d)將具疊氮基之第三中間化合物環原，分別製備具下式 之第四中間化合物：
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CH3 (圓示8之化合物(16)), -----；----$------il------^ - - (請先閲讀背面之注意事項再.吟本頁)
，（圖示1◦之化合物(2〇))，或 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210 X 2们公釐） 4 42490 A7 B7 五、發明説明（4δ )
ch3 “圖示12之化合物(24))， 及 經濟部中央標準局員工消费合作社印繁 (e)將該第四中間化合物（I2)、（16)、（20)或（24)(其中 Y爲胺基），藉由稀酸於有機溶媒較好乙醇或丙醇處理4;】、 時至10天之一段時間環化.，得所須之式（I)、（II)、（ΙΠ) 或（IV)化合物。 於上面之替代方法之替代具體實施例中，第三中間化合 物之製備，可藉由兩步騍順序乂代替其步驟（c))其包括（〇 將二環系第二中間化合物之羥基以烷基或芳基磺醯氣、炊 基或芳基續酸酐或三氟甲磺酸酐於非質子溶媒中，於_78 C至室溫下反應得對應之績酸酷，及（2)將該靖酸酯與叠氮 化鋰或疊氮化鈉於非質子溶媒中，於〇。(：至1〇〇 t：下反應， 得第二中間化合物。 ' 定義： 當本文使用用詞"CrCr烷基"或”CrC^-烷基，，係指分 別含1與3個或1與6個C原子之間之飽和、直鏈或支鏈煙 基。Ci-C3·烷基之實例包括甲基、乙基、丙基及異丙基， 及C t - C6 -烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異 丙基、正丁基、第三丁基、新戊基及正己基。 -51 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再、本頁) 裝. 線 442490 A7 B7 -- 五、發明説明（49 ) 當本文使用用詞"C i - C 6 -燒氧基”指c i - C 6 -烷基（如前所 定義）經由氧原子連接於母分子部分。Cl_c6-烷氧基之實 例包括但不限制甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基及正己氧基·。 當本文使用用詞”CrCr烷胺基"係指如前所定義之1或 二個C1-C3 -燒基，經由N原子連接於母分子部分。Ci_c3_ 燒胺基實例包括而不限於甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二 乙胺基及丙胺基。 當本文使用用詞"非質子溶媒”係栺對質子活性相當惰性 之溶媒’亦即不以質子供予者作用。實例包括但不限於烴 如己燒及甲苯’如鹵烴如c Η2 C 12，伸乙基氣，氣仿之 類。雜％化合物如四1 ρ夫喃及Ν -甲基峨略咬_及醚如乙 醚、雙·甲氧甲基醚。此等化合物爲精於此道者所熟知，且 精於此道者所顯然地，對於特定之化合物及反應條件，個 別之落媒或其混合物可爲較佳，依試劑溶解度、試劑反應 性及例如較佳之溫度範圍等因素而定。非質子溶媒之另外 之討論可於有機化學敎科書或於特定之專題論文中發現， 例如：直Ail媒物理性質及純化方法，第4版，由John A.
Rlddlck等人編輯，ν〇1. II，於化學技術系列，John Wiley & Sons, NY, 1986 ^ 當本文使用用詞"芳基"係指未取代之碳環芳基，包括而 不限於笨基、1_或2-莕基之類。一 當本文使用用詞，，C3-C5-環烷基-及C3-C7·環烷基”係指 分別爲3至5或3至7個C原子之碳環基，例如環丙基、環丁 本紙張歧適财ϋϋ家轉（CNS ) A4^ ( 21Qx297公爱 --.--1:----裝------,玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再^本頁} 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 -52 2 I--- d 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4 4 9 0 A7 B7 五、發明説明（5Q ) 基、環戊基、環己基及環庚基。 當本文使用用詞_· C i - C 3 -乾基-C 3 - C 5 -環燒基”係指如上 所定義之C3-Cs -環坑基，藉於於後者上之氫原子之置換而 連接於CrCV烷基。 當本文使用用詞"鹵基"及"鹵素”係指選自F、c 1、B r及I 之原子。 當本文使用用詞”雜芳基"係指具5至1 〇個環原子，其中 一環原子選自S、Ο及N之環狀芳基；〇 ' 1或2個環原子爲 另外分別選自S、0及N之雜原子：及其餘之環原子爲c， 該基經由任何之環原子連於分子之其餘部分如吡啶基、说 啩基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、p塞唑基、吟吐 基、異哼唑基、嚙二唑基 '噚二唑基、硫苯基、呋喃基、 喳啉基、異喳啉基之類。 當本文使用用詞"雜環烷基"係指非芳族5_，6_或7-員環 或二-或三-環基包括具1與3個之間之分別選自〇、之 雜原子之稠合6員環，其中（i)各5員環具〇至1個雙鍵及各 6-員環具0至2個雙鍵’（ii)N及S雜原子可視情況氧化， (i i i) N雜原子可視情況四級化’及（丨v)任何上述雜環可調 泛於木環。代表性雜環包括而不限於p比嘻唉基、p比吐淋 基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氩 吡畊基、咩唑啶基、異哼唑啶基、嗎啉基、嘧唑啶基、異 p墓唑啶基及四氫p失喃基。 _ 當本文使用”羥基保護基"係指技藝中已知於合成過程中 保沒輕基免受不想要之反應之易於除去之基，且爲可選擇 -53 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --’111‘----装------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項4‘巧本瓦) 2 趣濟部中央橾率局貝工消費合作社印裝 4 4
I 9〇 A7 B7 五、發明説明（51 性除去之基。祕保護基之使用熟知於技藝供保護基於合 ^過程中不受不想要之反應’且許多此等保護基爲已知， ^ 照例如 T.H. Greene 及 pG. Wuts， 弟2版，John Wiley & s〇ns，⑽(ΐ99ι卜經基保護基 乙實例包括而不限於甲硫甲基、第三二甲矽烷基、第三丁 基二笨矽烷基、以芳基取代之醯基之類。 —用詞"經保護羥基"指以羥基保護基保護之羥基，如上所 定義，包括如苯醯基、乙醯基、^甲矽烷基、三乙矽烷 基、甲氧甲基。 當本文使用用詞"質子有機溶媒，，係指易於提供質子之溶 媒如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁 醇之類°此等溶媒爲精於此道者所熟知’ JL顯^於精於此 道者爲對於特定之化合物及反應條件，個別溶媒或其混合 物:較佳，依如試劑溶解度、試劑反應性及例如較佳之溫 度範圍等m素而定。f子溶媒之另外之討論可於有機化學 敎科書或於專門之專題論文中找蛋！，例如有機溶媒物理性 ’ 第 4 版，由 John A. Riddick 等人編輯，vol. 11，於化學技術系列，John Wiley & Sons, MY, 1986。 當本文使用用詞"經取代芳基"係指如本文所定義之芳基 被取代藉由其上之i、2或3個11原子獨立地由下列之基取代 置換：F、C1、Br、！、〇H、N〇2、CN、c(〇)_Ci_C6_ 燒基、C(〇)-芳基、c(〇)雜芳—基' c〇2_烷基、c〇2-芳 基、C02 雜芳基、c〇NH2、c〇nh_Ci_c6_ 炫基、CONH-芳基 ' CONH-雜芳基、烷基、0C(〇)-芳 本紙張从適用標準（CNS )八娜（21〇χ297公釐 ------^----裝-- * * (請先閱讀背面之注意Ϋ項再、：1本頁) -妹： -54 4424 9 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（52 ) 基、oc(o)-雜芳基、oco2-烷基、oco2-芳基、oco2雜芳 .基、OCONH2、OCONH-Ci-C^-烷基、OCONH-芳基、 OCONH-雜芳基、NHCCCO-C^-Ce-烷基、NHC(O)-芳基、 NHC(O)-雜芳基、NHC02·烷基、NHC02-芳基、NHC02-雜芳基、NHCONH2、NHCONH-Ct-Ce-燒基、NHCONH-芳 基、NHCONH-雜芳基、S02-C/C6-烷基、S02-芳基、S02-雜芳基、S〇2NH2、SOjNH-Ci-C^烷基、S02NH-芳基、 S02NH-雜芳基、（：！-(：6-烷基、C3-C6-環烷基、CF3、 CH2CF3、CHC12 ' CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、 CH2S02CH3、芳基、雜芳基、芊基、芊氧基、芳氧基、 雜芳氧基、Ci-Ce-烷氧基、甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、胺 基、苄胺基、芳胺基、雜芳胺基、Ci-Cs-烷胺基、硫基' 芳硫基、雜芳硫基、芊硫基、Ci-Ce-烷硫基或甲硫甲基。 當本文使用用詞”經取代雜芳基”指如本文所定義之雜芳 基被取代，藉由其上之1、2或3個Η原子獨立地由下列之基 置換：F、Cl、Br、I、OH、N02、CN ' CCOH-Ce-烷基' C(O) -芳基、C(O)雜芳基、C02-烷基、C02 -芳 基、（：02雜芳基、CONH2、CONH-C^-Ce-烷基、CONH-芳基 ' CONH-雜芳基、0C(0)-Ct-C6-烷基、0C(0)-芳 基、0C(0)-雜芳基、0C02-烷基、0C02-芳基、0C02雜芳 基、OCONH2、OCONH-Ct-Ce-烷基、OCONH-芳基、 OCONH-雜芳基、NHC^CO-Ci-G-烷基、NHC(O)-芳基、 NHC(O)-雜芳基 ' NHC02-烷基、NHC02-芳基、NHC02-雜芳基、NHCONH2、NHCONH-Ci-Ce-燒基、NHCONH-芳 _-55-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） , 装 訂 線 , {請先閱讀背面之注意事項再' 4本頁) 442490 經濟部中央橾準局負工消費合作社印笨 A7 B7五、發明説明（53 ) 基、NHCONH-雜芳基、sCh-CrCe-烷基、S02-芳基、S02-雜芳基、S02NH2、SOjNH-C/Ce-烷基、S02NH-芳基、 S02NH-雜芳基、Ci-CV烷基、C3-C6-環烷基、CF3、 CH2CF3、CHC12、CH2〇H、CH2CH2OH ' CH2NH2、 ch2so2ch3、芳基、雜芳基、苄基、芊氧基、芳氧基、 雜芳氧基、•烷氧基、甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、胺 基、芊胺基、芳胺基、雜芳胺基、Ci-Cs-烷胺基 '硫基、 芳硫基、雜芳硫基、苄硫基、C^-Ce-烷硫基或甲硫甲基。 當本文使用用詞”經取代雜環烷基"指如上所定義之雜環 烷基經取代，藉由其上之1、2或3個Η原子獨立地由下列之 基置換：F、Cl、Br、I、OH、N02、CN、¢:(0)-(^-C6-烷基、C(0)-芳基、C(0)雜芳基、C02-烷基、C02-芳基、C02-雜芳基、C0NH2、CONH-Ci-Cf；-烷基、 C0NH-芳基、C0NH·雜芳基、坑基、 0C(0)-芳基、0C(0)-雜芳基、0C02-烷基、0C02-芳基、 0C02-雜芳基、〇C0NH2、OCONH-CrC^-烷基、 0C0NH-芳基、0C0NH-雜芳基、NHCCCO-Ci-Ce-燒基、 NHC(O)-芳基、NHC(O)-雜芳基 ' NHC02-烷基、NHC02-芳基、NHC02-雜芳基、NHC0NH2、NHCONH-Ci-Ce-烷 基、NHCONH-芳基、NHC0NH-雜芳基、SOrCi-Cs-烷基、 S02-芳基、S02-雜芳基、S02NH2、SOsNH-CVCfi-烷 基、S02NH-芳基、S02NH-雜4 基、CrCV 烷基、C3· C6-環烷基、CF3、CH2CF3、CHC12、CH20H、 CH2CH2OH、CH2NH2、ch2so2ch3、芳基、雜芳基、 _-56-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） » ^ 裝 訂 線 * - (請先閱讀背面之注意事項再'^本頁) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印袈 442490 A7 ___B7______ 五、發明説明（54 ) 苄基、芊氧基、芳氧基、雜芳氧基、C/Cp烷氧基、甲氧 甲氧基、甲氧乙氧基、胺基、芊胺基、芳胺基、雜芳胺 基、C1-C3-燒胺基、硫基、芳硫基、雜芳硫基、爷硫基、 Ci-Ce -娱*疏基或甲硫甲基。 許多不對稱中心可存在於本發明化合物。除了另外提 及，本發明包括各種立體異構物及其混合物。於是，當鍵 以粗線表示時，意即立體配向之混合物或經指定或未指定 配向之個別異構物可存在。 當本文使用，用詞”醫藥上可接受之鹽"係指那些在可靠 的醫藥判斷範圍内，適宜用於與人類及低等動物之组織接 觸而無不當之毒性、刺激、過敏反應之類，且與合理之利 益/危險比相應之那些鹽。醫藥上可接受之鹽熟知於技 藝。例如 S.M. Berge 等，於 J. Pharmaceutical Sciences. 66 · 1-19 (1977)中詳述醫藥上可接受之鹽，將其併入本文供參 考°此鹽可在最後分離與純化本發明化合物當中當場製 備’或分開地藉由以適宜有機酸與自由態鹼官能基反應而 得。醫藥上可接受之無毒性酸加成鹽之實例爲以無機酸如 HCI ' HBr、H3P04、H2S04及HCl〇4或以有機酸如乙 酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或 藉使用技藝中所用之方法如離子交換形成之胺基之鹽。其 他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫酸鹽、硼 酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊 烷、丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲 本紙張尺度適用中國囷家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） ----.--^----^------1T------^ »' (請先閱讀背面之注$項再· €本頁) 44249 0 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（55 ) 酸鹽 '富馬酸鹽、葡糖己酸鹽、甘油磷酸鹽、葡掩酸鹽、 半硫酸鹽 '庚酸鹽、己酸鹽 '氫碘酸鹽、2 -羥基乙績酸 鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、十二酸鹽、十二基硫酸鹽、蘋 果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2 -茬磺酸鹽、 菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、软脂酸鹽、巴莫酸鹽、果膠酸 鹽、過硫酸鹽.、3 -苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲 基乙酸鹽' 丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石 酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽之 類。代表性鹼或鹼土金屬鹽包括，鈉、鋰、鉀、鈣、鎂之 類。另外醫藥上可接受之鹽，若適當包括使用相對離子如 鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、靖酸鹽、硝酸鹽、 低碳烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽形成之無毒性銨、四級銨及 胺陽離子。 當本文使用用詞"醫藥上可接受之酯”係指活體内水解之 包括那些易於於人體内斷裂留下母化合物或其鹽。適宜酿 基包括例如那些自醫藥上可接受之脂羧酸，特別是烷酸、 烯酸、環烷酸及烷二酸（其中各烷基或烯基部分有利地不多 於6個C原子）衍生者。特別之酯實例包括甲酸酯、乙線 醋、丙駿酷、丁酸醋、丙烯酸酷及乙基琥始酸酿* 本發明之醫藥組合物包括治療上有效量之本發明化舍物 與一種以上之醫藥上可接受之载劑一起調配。當本文使 用’用詞"醫藥上可接受之載劑!1意即無毒性 '惰性固體、 半固體或液體充填劑、稀釋劑、包膠物質或任何類型之調 配輔助劑。可用爲醫藥上可接受之載劑之物質之一些賁例 -58- 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再 r本頁) 裝· 訂
•線I 44249 0 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（56 ) 爲糖如乳糖、㈣及蔑糖m玉綠粉及馬铃菩殿 粉；纖維素及其衍生物如幾甲基纖維素納、乙基纖維素及 乙酸，維素，黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如可 可脂及栓劑蝮；油如花生油、棉子油；紅花油；芝麻油； 撤欖油；玉米油及大豆油；二醇；如丙二醇：酯如油酸乙 酯及十二酸乙醋；瓊脂；緩衝劑WMg(〇H)2&Al(〇H)3 •褐 藻酸，播熱原水；等張鹽水：林格氏溶液；乙醇及鱗酸鹽 緩衝液，及其他無毒性可相容之潤滑劑如十二基硫酸納及 硬脂酸鎂及著色劑、釋放劑'塗佈劑、甘味劑、矯味劑及 香料、防腐劑及柷氧化劑根據調配者之判斷亦可存在於组 合物。本發明之醫藥組合物可經口、直腸、腸外、腦池 内 '陰道内、腹膜内、局部（如藉由粉末、霜劑或滴劑）、 頰地或作爲口或鼻噴霧投予人類及其他動物。 口服之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液'溶 液、懸浮液、糖槳及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可 含常用於技藝之惰性稀釋劑如水或其他溶媒、增溶劑及乳 化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芊醇、苯酸 苄酯、丙二醇、1，3 -丁二醇、二甲基甲醯胺、油（尤其棉 子、花生、玉米、肱芽、橄欖、蔑麻及芝麻油）、甘油、四 氫糠醇、聚乙一醇及山梨糖醇奸之脂肪酸酷，及其混合 物。除惰性稀釋劑外’口服組合物亦可包含佐劑如潤濕 劑、+乳化及懸浮劑、甘味劑、矯·味劑及香料。 注射用製劑，例如滅菌注射用水性或油質懸浮液可依技 藝已知之適宜之分散或潤濕劑及懸浮劑調配。減菌注射用 ____- 59 - 本纸張尺度適財關家樣_(€叫^桃（21似297公釐) — (請先閱讀背面之注意事項再' .4本f ) -裝· 44249 Ο Α7 ________Β7 五、發明説明（57 ) 製劑亦可爲滅菌注射用溶液、懸浮液或乳液（於無毒性腸外 可接受之稀釋劑或溶媒中，如於13_丁二醇中）。可接受之 媒劑及可使用之溶媒中，爲水、林格氏液（usp)及等張 NaCl溶液。此外，滅菌、固定油爲習用爲溶媒或懸浮媒 質 '供此目的，可使用任何溫和之固定油，包括合成單或 二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸用於製備供注射用之劑。 ί王射用調配物可例如藉經由保留細菌之濾膜過濾，或併 入以滅菌固體組合物之形式而於用前溶解或分散於滅菌水 或其他滅菌注射用媒質之滅菌劑而滅菌。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 爲延長藥物之作用，通常希望減慢藥物自皮下或肌肉内 注射之吸收。此可藉使用具差之水溶解度之結晶或無定形 物質之液體懸浮液而達成。藥物吸收之速率則依其溶解速 率而定，其依序可依結晶大小及結晶形式而定。替代地， 腸外投藥t藥物形式之延遲吸收藉溶解或懸浮該藥物於油 媒劑中而達成。注射用貯存形式之製備藉由形成藥物於生 物可降解之聚合物如聚交酯-聚乙交酯中之微包膠基質。依 藥物對聚合物之比例及所用之特定聚合物之性質而定，可 控制藥物釋放之速率。其他生物可降解之聚合物之實例包 括聚（原酸酯）及聚（酸酐）。貯存注射用調配物亦藉將藥物 捕集於與身體组織相容之脂質體或微乳液中而製備。 供直腸或陰道投藥之组合物較好爲栓劑，其之製備可藉 混合本發明化合物與適宜之無斜激性賦形劑或載劑如可可 脂、聚乙二醇，或較好爲栓劑蠟，其於周溫下爲固體而於 體溫下爲液體’且因此於直腸或陰道腔熔化並釋放活性化 ________^0 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（公釐) —
4 42 4 9 C 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（58 ) 合物。 供口服之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末、及顆 粒。於此等固體劑型中，將活性化合物與至少—種惰性醫 藥上可接受之賦形劑或載劑如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a) 充填劑或補充劑如澱粉、乳糖、蔗糖、葡糖、甘露醇及矽 酸，b)黏合劑如羧曱基纖維素、褐藻酸 '明膠、聚乙烯基， 峨咯淀酮，蔑糖及金合歡膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩散劑 如瓊脂_瓊脂，碳酸鈣，馬鈐薯或樹薯澱粉、褐藻酸、某些 矽酸鹽及碳酸鈉’ e)溶液阻滯劑如石蠟，f)吸收促進劑如 四級铵化合物’ g)潤濕劑如十六醇及甘油單硬脂酸醋，h) 吸收劑如陶土及皀土黏土，及i)潤滑劑如滑石、硬脂酸 鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二基硫酸鈉及其混合物 混合。於膠囊錠劑及丸劑之情形，劑型亦可包含緩衝劑。 類似類型之固體組合物亦可用於軟及硬充塡明膠膠囊中 之充填劑，使用如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇之 類之賦形劑。 錠劑、糖衣球、膠囊劑、九劑及顆粒之固體劑型可以塗 膜及殼如腸塗膜及其他熟知於醫藥調配技藝之塗膜製備。 彼等可視情況含遮光劑且亦可爲一種組合物即彼等只或較 佳地於腸道之某部分，視情況以延遲之方式釋放活性成 分，可使用之包埋组合物之實例包括聚合物質及蠟。 類似類型之固體组合物亦可廠用爲於软與硬充填明膠膠 囊中之充填劑，使用如乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇 之類之賦形劑。 ___ _-61 -___ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公t )
If丨^----裝------訂------餐 (請先W讀背面之注意事項再.巧本頁) 4424 9 η Α7 Β7 經濟部中央標隼局負工消费合作社印11 五、發明説明（59 ) 活性化合物亦可以具一種以上之如上述賦形劑之微包膠 形式、錠劑、糖衣球、膠囊劑、丸劑及顆粒可以塗膜及殼 如腸塗膜、釋放控制塗膜及其他醫藥調配技藝中所熟知之 塗膜製備。於此等固體劑型中，可將活性化合物與至少一 種惰性稀釋劑如蔗糖'乳糖或澱粉混合β此等劑型當於正 常實務中，亦.可含除惰性稀釋劑外之另外物質如打錠、潤 滑劑及其他助製錠劑如硬脂酸鎂及微結晶纖維素。於膠 囊、錠劑及丸劑之情形，劑型亦可含緩衝劑。彼等可視情 況含遮光劑JL亦可爲一種組合物即彼等只或較佳地於腸道 之某部分，視情況以延遲之方式釋放活性成分。可使用之 包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。 供局部或經皮投予本發明化合物之劑型包括敕膏劑、糊 劑、霜劑、洗劑、凝膠、粉末、溶液、喷霧 '吸入劑或貼 藥。將活性組份於滅菌條件下與醫藥上可接受之裁劑與任 何需要之防腐劑或緩衝劑（若須要）混合。眼用調配物、耳 滴劑、眼軟膏劑 '粉末及溶液亦涵蓋於本發明範圍内。 軟膏劑、糊劑、霜劑及凝膠劑除本發明之活性化合物 外，可含賦形劑如動物及植物脂、油、蠟、石壤、敕粉、 黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、秒明、包土、碎酸、 滑石及氧化鋅、或其混合物。 粉末及喷霧除本發明化合物外，可含賦形劑如乳糖、滑 石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末、或此等物質 之混合物。喷霧可另含習用之推進劑如氣氟烴。 經皮貼藥具有提供化合物經控制之輸送至自體之添加之 -62- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I .^I. ^ 裝 ^ 訂 線 ▼ * f' (請先閱讀背面之注意事項再.4本頁) 44249 0 經濟部中央標隼局負工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 好處。此等劑型可藉溶解或分散化合物於適當媒質中而製 備。吸收增進劑亦可用來增加化合物之流過皮膚。速率可 藉提供速率控制膜或藉分散化合物於聚合物基質或凝膠中 而控制。 根據本發明之治療方法，於如人或低等哺乳動物之患者 中治療或預防.細菌感染，藉由投予患者治療上有效量之本 發明化合物，以達所須結果之須要量及時間爲之。"治療上 有效量"之本發明化合物意指以可應用於任何醫學治療之合 理之效益/危險比治療細菌感染之充分量。然而，要了解 的是’本發明化合物及组合物之總每日用量由.主治醫師於 可靠之醫學判斷範園内決定。對任何恃別患者之特殊治療 上有效劑量依各種因素包括待治療之疾患及疾患之嚴重 性；所用之特殊化合物之活性；所用之特殊化合物；患者 之年齡、體重、一般健康、性別、及飲食；投藥時間、投 藥途徑及所用之特殊化合物之排泄速率；治療期間；與所 用之特殊化合物併用之藥物或同時使用之類之熟知於醫藥 技藝之因素而定。 投予人或其他哺乳類，以單一或分開之劑量投予之本發 明化合物之總每曰劑量可以例如0.01至5 0毫克/公斤體重 或更通常地0.1至25毫克/公斤體重之量。單一劑量紅合 物可含此等量或其約數组成每曰劑量。一般，根據本發明 之治療療法包括投予須此種治务之患者每日約1 0毫克至約 1000毫克本發明化合物，以單一或多劑量爲之。 縮寫 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐} --.1·11_----襄------、玎------你 (請先閲讀背面之注意事項再.：t本頁) 4 2 4 4 B7______ 五、發明説明（61 ) 已用於圖示及下面實例之説明爲：AIBN表偶氮雙異丁 腈；Bu3SnH表氫化三丁錫；CDI表羰基二咪唑；DBU表 1,8-二氮二環[5.4.0]十一-7-烯；DEAD表偶氮二羧酸二 乙酯；DMF表二曱基甲醯胺；DPPA表二苯磷醯疊氮； EtOAc表乙酸乙酯；MeOH表甲醇；NaN(TMS)2表雙（三甲 矽烷基）胺基化鈉；NMMO表N-甲基嗎啉N-化氧；TEA表 三乙胺；THF表四氫呋喃：TPP表三笨基騰。 合成方法 本發明之化合物及製法將以藉由下面合成圖示説明製備 本發明化合物之方法而更加了解。A、B、d、E、R1及R2 如上所定義，除非下面另外提示。 .. 裝 訂 你. (請先閲讀背面之注意事項再：4本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 42 4 V〇4 424 90 A7 B7 五、發明説明（62 ) 圖示1式（I)化合物之起始物質，’12 -咪唑羰氧基大環内酯（3)之製備 CH} NMe?
保獲 CH3 NMe2
R2爲羥基保護基 ----：—/----i— . - (請先閲讀背面之注意事項再'4本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(3) 一.R1如對式I所述 R2爲羥基保護基 -65 - 本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） 訂 4 42 A7 B7 五、發明説明（63 ) 圖示1説明製備式（I)化合物之起始物質，咪唑羰氧基大 環内酯之一般方法。化合物〇)之2，-及4"-羥基之保護藉由 (1)與適宜之羥基保護基（參見T.W‘ Greene及P.G.M. Wuts，有機合成中之保護基，第2版，John. Wiley & Son : 公司’ 1991)如乙酸酐、苯酸酐、氣甲酸芊酯或三烷基氣於 不會不利地影響反應之非質子溶媒（如上所定義），較好爲 二氯甲烷、氣仿、DMF、四氩呋喃（THF)、N -甲基p比口各 啶酮或其混合物中反應。經保護之大環内酯（2 )於無水條件 下與狯如NaH、LiH、K2C〇3下反應，接著與羰基二咪咕 於不會不利地影響反應之如上所定義之非質子溶媒，較好 爲 CH2C12、CHC13、DMF、四氫咬喃（THF)、N -甲基咐 咯啶酮或其混合物中反應。反應須冷卻或加熱，依所用之 條件而定。反應溫度可由- 20°C至70eC，且較好0〇c至室 溫。反應須0.5小時至1 0天，較好1-5天來完成。 I . ^ 裝 訂 像. (請先閏讀背面之注意事項再' .<4本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公瘦） ^ 4 42 49° A7 B7 反、發明説明（64 ) 圖示2 式（II)化合物之起始物質， 12-咪唑羰氧基大環内酯（6)之製備
R1如對式II所述 .H+
CHj (4a) R2 = H (4) R2 =羥基保護基 CHi RJ ΝΜθ,
R2爲羥基保護基
R2爲經基·保護基 —-!1.----裝------1T------# <請先閱讀背面之注意事項再'4本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 圖示2説明製備式（II)化合物之起始物質，12-咪唑羰氧 基大環内酯（6)之一般方法。式（1)之大環内酯之克拉定糖 部分藉溫和之酸水解或藉酵素水解除去。根據圖示（2)， (I )於質子有機溶媒（例如曱醇、乙醇、異丙醇或丁醇）及水 之溶液中之懸浮液以稀HCI、氣乙酸、二氣乙酸或三氣乙 67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ι0Χ297公'釐） 442 4 9 0 A7 B7 經濟部中央標準局負工消貧合作社印製 五、發明説明（65 ) 酸處理0.5至24小時。反應溫度較好爲·10至35。(：，得脱克 拉疋糖化合物（4a) ^ (4a)之2·-幾基以適宜之經基保護試劑 (參見T.W. Greene及P.G.M. Wuts，有機合成中之保謹基， 第2版’ John. Wiley & Son公司，1991 )如乙酸酐、苯酸 酐、氣甲酸苄酯或三烷矽烷基氣於如上所定義之非質子溶 媒，較好爲二氣甲烷、氣仿、DMF、四氫呋喃（THF)、 N-甲基吡咯啶酮或其混合物中處理保護並轉化成（4a)。經 保護之大環内酯（4)於無水條件下與鹼如n aH、Li Η、 K2C〇3或二甲胺基吡啶，接著與光氣、雙光氣、三光氣、 或氣甲酸苄酯於非質子溶媒（如上所定義）中反應。再以爷 醇捕集反應中間物得化合物（5 )。化合物（5 )於無水條件下 與N a Η與C DI於非質子溶媒，較好爲τ H F、D M F或.其混合 物中反應。反應須冷卻或加熱，依所用之條件而定。反應 溫度可由-20°C至70°C，且較好〇°C至室溫。反應須0.5小 時至10天，且較佳地1-5天來完成。 -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公楚）
五、發明説明（66 ) 囷示3 名（ΠI)化免趣^起始物晳.， 12·-味咬羰笔A关環内酯夕华埤
(4) tox]
CH3
CH9 R2爲羥基保護基 -------裝------訂------# (請先閲讀背面之注意事項再' t本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖3説明合成供製備式（in)化合物之起始物質，12-咪也 窥氧基大環内酯（8 )之兩個一般方法。根據圖示3，使用經 修飾之Sweq氧化方法將2 -經保護之脱氧克拉定糖大環内 酯（4 )氧化成對應之3 -酮基化合物（7 )。於圖示3中，適宜 之氧化劑爲N -氣琥珀醯亞胺二平基硫或碳化二亞胺-二甲 亞颯。於典型實例中，將（4)加至於氣化溶媒如CH2C12中 (於-10至25 °C)之預先形成之N -氣琥珀醯亞胺及二甲基硫 -69- 本纸張X度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）. 4.4249 0 Α7 Β7 五、發明説明（67 ) 錯合物。於檀拌0.5 _ 4小時後，加三級胺如三乙胺或富尼氏 (Hunig's)鹼產生經氧化之化合物（7)。 於圖示3之第一途徑中，將（7)與mh、UH及CDI於無 水條件下’於不會不利地影響反應之非質子溶媒（如上所定 義）’較好爲 CH2C12、CHC13 ' DMF、四氫吱喃（THF)、 N -甲基吡咯啶酮或其混合物中反應。所得烷醇再與過量之 羰基一咪唑於相同之反應混合物中反應〇5小時至丨〇天得 (8)。較佳溫度爲- ίο°c至室溫。 於圖不3足第二途徑中’將以NaH及LiH及光氣、雙 光氣或二光氣於無水條件下轉化成（7a)，接著以水逐步處 理。替代地，藉由將（7)與甲磺酸酐（於吡啶中）反應，將（7) 轉化成對應之11-甲磺酸酯。再以胺基鹼如DBU或二甲胺 基吡啶於丙酮或乙腈中處理將〗丨_甲磺酸酯轉化成（7 a)。 再將（7a)與NaH或LiH於無水條件下於不會不利地影響反 應之非質子溶媒（如上所定義），較好爲CH2Cl2、CHCl3、 DMF、四氫呋喃（THF)、N_甲基吡咯啶酮或其混合液中 反應。再將反應性醇鹽於相同反應混合物中與羰基二咪唑 反應0.5小時至10天得（8) ^較佳溫度由_1〇。〇至室溫。 , \^irMr {請先閲讀背面之注意事項再、4本頁) 經濟部中央樣準局舅工消費合作社印製 —__-70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 2IGX—2*^^ Α7 Β7 五、發明説明（68 ) 圖杀4 堡( IV )化合物之1 2 -幾氧篡士瑾* SSflO、之盤備
----.------^-- 4 , (請先閱讀背面之注意事項再、·4本頁)
1 〇、人 CHa Ο ' 订 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 R1如對式III所述 （10> R2爲羥基保護基 根據圖示4 ’將經保護之式（5)之脱氧克拉定糖化合物溶 於非質子溶媒如THF，再與過量NaH於0°C至-30°C、惰性 j 大氣下反應，接著中間物陰離子先與CS2再與CH3jM-5至 r〇°C下反應，形成3-0-咕噸基化合物，再將此黃原酸酯中 間物與1.1 - 1.3當量之Bu3SnH於惰性大氣下，於催化量之 AIBN存在下，於適宜自由基反應之溶媒如苯或曱苯，如於 迴流條件下反應，得所須化合物（9)。再將化合物（9)與羰 ____ -71 - 本紙張尺度適用中囡.國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 42 9 0 Α7 Β7 五、發明叙明（69 ) · 1 基二咪唑及NaH於無水條件下·，於非質子溶媒（如上所定 義，且不會不利地影響反應）較好爲CH2C12、CHC13、 DMF、四氫呋喃（THF)、N-甲基吡咯啶酮或其混合物 中，於0°C至室溫之溫度下反應0.5小時至天，得式（1〇) 化合物》 · 圖示5 式（I)化合物之製備
R1如對式I所述 R2爲羥基保謹基 ' 脱保護 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式⑴化合物 根據圖示5，將式（3)之起始物化合物與具取代基A、B、 D及E如上述所定義，但（：2或€5-爲對稱或A = B = H之二胺化 合物，於適宜溶媒如乙腈水溶液，D M F或D M F水溶液中 反應，得式（Π)之二環化合物。式（II)及2 ’及4”趣基保護 -72- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2丨ΟΧ297公釐） !- . 裝iT售. ί請先閲讀背面之注$項再.'JT本頁) 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 Μ 9 Ο Β7 五、發明説明（7D ) 基再藉標準方法（參:照T.W. Greene及P.G.M. Wilts，有機合 成中之保護基，第2版，John. Wiley & Son公司，1991)除 去，得（1 2 )。當Ο R2爲酯例如乙酸酯或苯酸酯時，化合物 可藉甲醇或乙醇處理而保護。當R2爲三烷矽烷基時，化合 物可藉氟化物於如T H F或乙腈中處理而脱保護。化合物 (1 2)再藉由稀酸如乙酸或H C 1，例如於適宜有機溶媒如曱 醇、乙醇或丙醇中環化4小時至1 0天之一段時間，由室溫 至迴流，以製備式（1 3 )化合物。 .圖式6 替代之式Π)化合物之製備 NMd,
(請先閲讀背面之注意事項再 t本1 ) -裝· Υ=ΟΗ
-73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297’公釐） Λ42490 A7 B7 五、發明説明（71 ) .--^----批本-- *- (請先閱讀背面之注意事項再"本頁) 圖示6説明替代之製備式（1)化合物。將起始物質（3)與具 如上所定義之取代基A，B，D及E之卢-胺基醇（Y = 〇H)於 適宜之溶媒系統如乙腈水溶液、D M F或D M F水溶液中， 於0-7 0°C下反應，得其中γ = 〇Η之化合物（14)。疊氮基中 間物’化合物（14)Y = NS之製備藉Mitsunobu反應，藉將化 合物（14)(Y = 0H)與三笨膦及二苯苯醯疊氮_DEAD於四氫 呋喃中反應。再將化合物（1 4)藉標準法（參見t.W. Greene 及P.G.M. Wilts，透1機合成中之保讀基，第2版，John. Wiley & Son公司，1991)脱保護。當〇R2爲酯例如乙酸酯 或苯酸酯時，化合物可以甲醇或乙醇處理脱保護。當R2爲 三烷矽烷基時，化合物可藉氟化物於例如τ H F或乙腈中處 理而脱保護。再將疊氮基中間物，化合物（14)γ = Ν3還原 成胺基化合物（〗2)。適宜之還原劑爲三苯膦-水，氫與觸 媒，硼氫化鈉或氫化二烷基鋁。再將化合物（丨2)以稀酸如 乙酸或HC1，如於適宜有機溶媒如甲醇、乙醇或丙醇中， 處理例如4小時至1 0天之一段時間環化，以製備式（丨3 )化 合物。 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 替代地於圖示6中，將（14)中之羥基（γ = 〇Η)以磺醯氣、 燒基或芳基橫酸酐或三氟甲續酸酐於非質子溶媒（如乙醜、 C H C13、四氫呋喃、CHCh、说啶或其混合物）中處理活 化。反應須冷卻或加熱，依所用條件而定。反應溫度較好 爲· 100至1 0 °C。反應須2 0分至2 4小時完成。於（丨4)中活 化羥基（如Y = -OS〇2CF3)再以疊氮化鋰或疊氮化鈉於如同 上述之溶媒中反應，轉化成對應之疊氮化物（γ = Ν3， -74- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 A7 B7
442490 (請先閲讀背面之注意事項再 t本頁) 脱保護 R1如對式I所述 R2爲羥基保護基
CH0
CHj 式(II)化合物 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 根據圖示7，將起始物質化合物（6)與具如上所定義之 A、Β、D及Ε之取代基但C2或Cs對稱或Α = Β = Η之二胺化 合物，於適宜溶媒如乙腈水溶液、D M F或D M F水溶液中 反應，得式（15)之二環化合物。化合物（15.)再脱保護製備 式（16)。脱保護藉所述之標準法（參照T.W. Greene及P.G.M. -75 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（2〗0Χ297公釐） 73 442 4 9 0 A7 B7 五、發明説明（
Wuts ,有機合成中之保護基，第2版，John. Wiley & Son公 司，1991)完成。當0尺2爲酯，例如乙酸酯或苯酸酯時，化 合物可以甲醇或乙醇處理脱保護。當R3爲三烷矽烷基時， 化合物可以氟化物於例如T H F或乙腈中處理脱保護。化合 物（1 6)再以稀酸如乙酸或H C1，於例如適宜有機溶媒如乙 醇或丙醇中處理如4小時至1 0天至一段時間，於室溫至迴 流下製備式（17)化合物。 圖示8 替代之製備式（ΙΠ化合物 . . ^ (請先閲讀背面之注意事項耳iie本頁)
CH,
R1如對式I所述 R2爲羥基保護基 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝
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(16) 圖示1¾¾¾¾之式（II)化合妙之製備。將起始物質（6) 與冷-胺基醇（Y = 〇H)(具取代Ια，B，D及E，如上述）於 -76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（noxw公釐} Λ. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4 4 9 0 A7 _____B7_ 五、發明説明（74 > 適宜之溶媒系統如乙腈水溶液、D M F或D M F水溶液中， 於0-70°C下反應得化合物（18)其中υ=〇η。疊氮基中間 物’化合物（18)Υ = ν3，藉由化合物（ΐ8)γ = ΟΗ與三苯基 膦與二苯磷醯疊氮-DEAD於四氫呋喃中反應之Mitsunobu反 應製備。再將化合物（18)脱保護製備式（16)中R2爲Η之化 合物。脱保護作用藉標準法（參見T W. Greene及ρ G Μ Wuts ’有棬合_成中之保謹基，第2版，John. Wiley & Son公 司，1991)完成。當〇R2爲酯例如乙酸酯或苯酸酯時，化合 物可藉曱醇或乙醇處理脱保護。當R2爲三烷矽烷基時，化 合物可藉例如氟化物於T H F中或乙腈中處理脱保護。再將 疊氮基中間物’化合物（18)Υ = Ν3還原成胺基化合物 (16)。適宜之還原劑爲三苯膦-水，氫與觸媒，硼氫化鈉 或氫化二烷基鋁。再將化合物（16)藉稀酸如乙酸或HC1例 如於適宜有機溶媒如甲醇、乙醇或丙醇處理4小時至1〇天 之一段時間’於室溫至迴流溫度下環化，製備式（17)化合 物0 替代地於圖示8中，於（18)中之羥基（Υ = 〇Η)藉由磺醯 氣、览基或芳基績酸肝或三氟甲續酸gf，，於非質子溶媒（如 乙醚、CH2Ch、四氫呋喃、CHCI3 '吡啶或其混合物）中 處理活化。反應須冷卻或加熱，依所用條件而定。反應溫 度較好爲-100至10 °C。反應可能須20分至24小時完成。 於（18)中之經活化羥基（如Y = -〇S02CF3)再藉與疊氮化鋰 或疊氮化鈉於如同上述之溶媒中反應，轉化成對應之疊氮 化物（Y = N3，18)。反應溫度較好爲〇-1〇〇°C。疊氮基化合 -77· 本^&尺度適用中國國家標準（匚奶）六4現格（2丨0乂297公釐） ' I ^ 裝 訂^ _· (請先M讀背面之注意事項再4本頁) 442490 A7 B7. 五、發明説明（75 ) 物再依上述方法轉化成（13)。 圖式9 式Π11)化合物之製備
式(ΙΠ)化合物 . {請先閲讀背面之注意事項再4本頁) -6 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 根據圖示9，將起始物質化合物（8)與具取代基A，B，D 及E(如上述，但C2或Cs對稱或A = B = H之二胺化合物）於 適宜溶媒如乙骑水溶液' D M F或D M F水溶液中反應，得 式（19)之二環化合物。於化合物（19)再脱佯護製備式（20) ，化合物。脱保護藉標準方法（參見T.W. Greene及P.G.M. Wuts »有機合成中之保護基*·2版，John. Wiley & Son公 司，1991)完成。當〇 R2爲酯分i如乙酸酯或苯酸酯時，化合 物可以甲醇或乙醇處理脱保護。當R2爲三烷矽烷基時，化 -78- 本紙張X度遑用中國國家梯準（CNS ).A4规格（210x297公釐） 442 4 9 0
五、發明説明（76 ) 合物可以氟化物於例如THF或乙腈中處理脱保護。化合物 (20)再藉稀酸如乙酸或HC1，於適宜有機溶媒如乙醇或两 醇中處理4小時至1 〇天之一段時間，於室溫至迴流下，以 製備式（21)化合物《替代地，如易於顯然於精於此道者， 可先環化化合物（19)，再脱保護得化合物（2 1)。 圖示1.0
R2爲羥基保護基 --「！：----參------訂 (請先聞讀背面之注意事項再 约本頁) 經濟部中央標準局月工消費合作社印裝
w 環化
圖示ίο説明替代之製備式（III)化合物。將起始物質（8) 與召·胺基醇（Υ = ΟΗ)(真取代基A，B，D及E)於適宜之溶 媒系統如乙腈水溶液、D M F或D M F水溶液中，於〇 _ 7 0。匚 下反應得化合物（22)其中γ = 〇Η。疊氮基中間物，化合物 79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0x297公釐） % A7 B7 442^90 五、發明説明（77 ) (22)Υ = Ν3 ’藉由將化合物（22)y = 〇h與三苯膦及二苯鱗 醯疊氮-DEAD於四氫呋喃中反應之Mitsun〇bu反應製備。再 將化合物（22)藉標準法（參見t.w. Greene及P.G.M. Wuts， 直够合成中之保謨基_，第2版，John· Wiley & Son公司， 1991)脱保護。當〇 r 2爲酯，例如乙酸酯或苯酸酯時，化合 物可以甲醇或.乙醇處理脱保護。當R2爲三烷矽烷基時，化 合物可以例如氟化物於THF中或乙腈中處理脱保護β脱保 護之疊氮基中間物，化合物（2 2 ) Υ = Ν 3，再還原成胺基化 合物（20)。適宜之還原劑爲三苯膦-水，氫與觸媒，.硼氫 化鈉或氫化二烷基鋁。化合物（2〇)再以稀酸如乙酸或HC1 於適宜有機溶媒如甲醇、乙醇或丙醇中，處理4小時至 天之一段期間’於室溫至迴流下反應，以製備式（2丨）化合 物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 替代地，於圖示10中，於（22)中之羥基（Υ = 〇Η)藉由磺 醯氟、烷基或芳基磺酸酐或三氟曱磺酸酐，於非質子溶媒 (如乙醚、CHCI3 '四氫呋喃、CHC13、毗啶或其混合物） 中處理活化。反應須冷卻或加熱，依所用情況而定。反應 溫度較好-100至10°C。反應須20分至24小時完成。於（22) 中之活化羥基（如Y = -〇S02CF3)再藉與疊氮化鋰或疊氮化 鈉於如同上述之溶媒中反應，轉化成對應之疊氮化物 (丫 = 1^3，14)。反應溫度較好爲0-100°〇。疊氮化合物再依 上述方法轉化成（13)。 - -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 2丨0X297公釐）
4 42 4 90 A7 _ _ B7 五、發明説明（ 78 圖示1 1 式（IV)化合物之絮備
(10)
R1如對式1所述 R2爲羥基保護基
脱保護.
CM, 經濟部中央標準爲員工消費合作社印製 根據圖示1 1，將起始物質化合物〇 )與具取代基A， B ’ D及E(如上述，但C”^Cs對稱或A = B = H)之二胺化合 物’於適宜溶媒如乙腈水溶液、D μ F或D M F水溶液中反 應’得式（23)之二環化备物。化合物（23)再脱保護，藉標 準方法（參見T.W. Greene及P.G.M. Wuts，有機谷成中之俣 iiA’ 第 2版，John, Wiley & Son公司，1991)製備式（24) 化合物。當◦ R2爲酯例如乙酸酯或苯酸酯時，化合物可藉 甲醇或乙醇處理而脱保護a當反2爲三烷矽槔基時，化合物 -81 本紙張从適财目时辟（CNS)崎格（2_297公兹） Γ I— n - (請先Μ讀背面之注意事項再.巧本頁) 2 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 4 4 Ο Α7 _____ _Β7___ _ 五、發明説明（79 ) 可以例如氟化物於THF或乙腈中處理脱保護。化合物（24) 再以稀酸如乙酸或HC1例如於適宜之有機溶媒如乙醇或丙 醇中處理4小時至1 0天之一段時間，於室溫至迴流.下環 化，以製備式（25)化合物。. 圖示12 替代之製備式（IV)化合物
CH, R爲趣基保護基
CH, 式(IV)化合物.
CH,
CH, 圖示12説明替代之製備式（IV’）化合物。將起始物質（10) 與乃-胺基醇（Y = 〇H)(具如上述之A，B，D及E取代基）於 適宜溶媒系統如乙腈水溶液、D M F或D M F水溶液中，於 〇-70°C下反應，得化合物（26)其中Υ = 〇Η。疊氮基中間 物，化合物（26)Υ = Ν3，之製備藉由Mitsunobu反應，將化 -82 本紙張尺度適用中圉國家榇準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲锖背面之注意事項寻 Θ本頁) 裝. 訂- 442490 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8。） 合物（2 6)Y = 0H與二苯基磷醯疊氮_DEAEI於四氫呋喃中反 應。化合物（2 6)再藉標準方法（參見T w Greene及p G M Wuts，充遗色灰土之保護基，第2版，John，Wiley & Son公 司’ 1991)脱保護。當〇 R2爲酯例如乙酸酯或苯酸酯時，化 合物可藉甲醇或乙醇處理脱保護。當R2爲三烷矽烷基時， 化合物可藉例如氟化物於T H F中或乙腈中處理脱保護。脱 保護之疊氮基中間物，化合物（26 )Υ = Ν3，再還原成胺基 化合物（24)。適宜之還原劑爲三苯鱗·水，氫與觸媒，棚 氫化鈉或氫化二烷基鋁。化合物（2 4)再以稀酸如乙酸或 HC1 ’於適宜有機溶媒如甲醇、乙醇或丙醇中處理如4小時 至1 0天之一段時間環化，製備式（2 5 )化合物。 替代地，於圖示12中，於（26)中之羥基（γ = 〇Η)藉磺醯 氣、烷基或芳基磺酸酐或三氟甲磺酸酐於不會不利地影響 反應之溶媒（如乙醚、CH2C12、四氫呋喃、CHC13、毗啶 或其混合物）中處理而活化。反應須冷卻或加熱，依所用之 條件而定。反應溫度較好爲_ 100至丨〇 °C ^反應須2 〇分至 24小時完成。於（26)中之活化羥基（如y = _〇S〇2CF3)再 藉與疊氮化鋰於如上述之溶媒中反應，轉化成對應之疊氮 化物（Y = Ni，26) »反應溫度較好爲0-70X：。疊氮基化合 物可依上述方法脱保護及轉化成（25)。 -83- 尽紙浓度適用中國囤家標準（CNS )八视格（210 X 297公釐） ---Γ--5----装-- . . (請先閏讀背面之注^'項4舄本頁) 訂 ·> 4424-90 •ΑΊ B7 五、發明説明（81 ) 圖示1 3 試劑二胺化.合物之製備
(請先閲讀背面之注意事項再、，4本頁) -裝_ -訂_ 經濟部中央梂準局貝工.消費合作社印裝 32 26 於圖示13中，描述二胺（26)化合物之製備’其中D或E 爲經取代苄氧甲基’可用爲上圖示5、7、9及11之試劑。 此等化合物於根據起始物質（2 7 )之對掌性之D或E位上具 取代基。化合物（27)，其中m爲1或2，與化合物（28)其中 X爲齒素及R33表下列取代基之一個以上之化合物：如F、 Cl、Br、I、OH、N02、CN、CfCO-Ci-Ce-烷基、 C(0)-芳基、C(0)-雜芳基、C02-烷基、C02-芳基、 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 42 49 0 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82 ) C02-雜芳基、CONH2、CONH-C^-Ce-烷基、CONH-芳 基、CONH-雜芳基、0(:(0)-(:,-(:6-烷基、0C(0)-芳基、 〇C(0)-雜芳基、0C02-烷基、0C02-芳基、0C02-雜芳 基、0C0NH2、OCONH-C/Ce-烷基、0C0NH·芳基、 0C0NH-雜芳基、NHC^CO-CrC^·坡基、NHC(O)·芳基、 NHC(O)-雜芳基、NHC02-烷基、NHC02·芳基、NHC02-雜芳基、NHCONH2、NHCONH-Ci-Ce-垸基、NHCONH·芳 基、NHC0NH-雜芳基、SOyCrC^-烷基、S02-芳基、S02-雜芳基 ' S02NH2、SOsNH-CpCr 烷基、S02NH-芳基、 S02NH-雜芳基、Ct-C6-烷基、C3-C6-環烷基、CF3、 CH2CF3、chci2、CH20H、CH2CH2OH、CH2NH2、 ch2so2ch3、芳基、雜芳基、苄基、笮氧基、芳氧基、 雜芳氧基、CrC^-烷氧基、甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、胺 基、笮胺基、芳胺基、雜芳胺基、Ci-Ca-烷胺基、硫基、 芳梳基、雜芳硫基、苄硫基、d-Ce-烷硫基或甲硫甲基之 類反應’得化合物（29)。化合物（27)中m=l爲商業上可得 之純對掌性化合物。化合物（27)中m = 2者可藉Saito等， Tetrahedron短：4067 (1992)之方法製備爲純對掌性化合 物。化合物（29)於室溫下’於2/1 (v/v) THF-10% HC1 中水解約1至約4小時，得化合物（3〇)。化合物（30)以磺酸 化劑如甲績醯氣或對甲苯續醯氣之類處理，得化合物（31) 其中Y爲經取代磺醯基。化合物—(3〖）再以疊氮化鈉或疊氮 化鉀處崁得化合物（32)。替代地，疊氮化合物（32)可藉 Mitsunobu反應製備，將化合物（3〇)與三苯膦及二苯磷醯疊 __-85- 本紙張纽適财)祕协（2ωχ 297&隹)---* (诗先閱讀背面之注意事項乓4本頁} •裝 -3 442490 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ------- A7 B7 _ 五、發明説明（83 ) 氮-DEAD於四氫呋喃中反應。再將化合物（3 2)還原成二胺 基化合物（26)。適宜之還原劑爲三苯膦-水、氫與觸媒、 硼氫化鈉或氫化二烷基鋁。 本發明之化合物及方法將連合下面實例而更了解，其爲 舉例説明而非限制本發明之範圍。 實例1 化合物（IV) : R1^甲氧基；R2=氤；a = B = D = la. 5-0 -脱氧糖胺基- 6- 0-甲基赤式環内酯a 將克拉里梭黴素（3-0 -克拉定糖基- 5- 0-脱氧糖胺基- 6-甲基赤式環内酯A，Abbott Labs, 142.38克，190.35毫莫耳） 懸浮於乙醇-水溶液（ 1700/600毫升），加341毫井IN HC1。反應混合物攪拌24小時，再加2M NaOH(170毫升） 及另外250毫升水並劇烈攪拌。以過濾收集沉澱，以水洗 並乾燥得標題化合物（95.00克，84%)。MS m/z : 590 (M+H)+。 lb. 3-0 -咕噸基- 5- 0-脱氧糖胺基- 6- 0-甲基赤尤瑷内A 於5-0 -脱氧糖胺基- 6- 0-甲基赤式環内酯a(11.79克， 20毫莫耳，得自上面步驟（a)於THF(100毫升中之溶液， 於-2 0 C、惰性大氣下，於5分内慢慢加N a Η (1.80克，6 0 毫莫耳’ 60%分散液）。數分後，加cs；j( 1.2毫升，20毫莫 耳）。攪拌5分後，加CH3I(1.24毫升，20毫莫耳），令反應 混合物k fe溫至-5 - 0 °C，混合物揽拌1小時。反應混合物 以EtOAc(400毫升）稀釋，混合物以飽和NaHC03水溶液及 鹽水洗，乾燥（MgS〇4)、濃縮得粗產物。殘留物以層析法 ______~ 86 ~ t張尺度逋用中i國家標準（CNS )八4規格（2!〇><297公楚） ϋ^— _ — 裝-- (请先閱請背面之注意事項再吟本莧)
*1T ^ 4 42 4 9 0 A7 B7 五 '發明説明（84 ) f請先閎讀背面之注意事項戽4本頁} 於矽膠上純化，以CHC13及CHCU-MeOH(95 : 5)溶離，得 標題化合物（7.68 克；56%)。MS m/z : 680 (M+H)+。分 析：對C32H57N〇i〇S2之計算値：C，56.52 ; H，8.45 ; N， 2.06 ;實測値：C, 56.95 ; H，8.65 ; N，1.92。
lc. 3 -脱氣- 5- 0-脱氧糖胺基- 6- 0-甲基赤式環内酯A 將3-0-咭噸基-5·0-脱氧糖胺基-6-0 -甲基赤式環内酯 A (20.00 克，29.41 毫莫耳，得自步驟 lb)、Bu3SnH( 9.49 毫 升，35.29毫莫耳）及AIBN(〜50毫克，催化性）於苯（200毫 升）中之溶液，於迴流下（間歇地加2 5毫升部分之AIBN)歷 8小時。分離有機層，以10% KF水溶液及鹽水洗，乾燥 (MgS04)、濃縮得粗產物爲油。殘留物以層析法於矽膠上 純化，（^(：13及(：1^13-1^011(97.5:2.5)溶離。自己烷中 將物質重結晶得標題化合物（5.48克；3 2%)。MS m/z : 574 (Μ+Η)+ β 分析：對<：3〇11551^09 之計算値：C，62.80 ; Η，9.66 ; Ν，2.44 ;實測値：C，63.02 ; Η, 9.74 ; Ν，2.30。
ld. 2'-0-乙醯基-3-脱氧-5-0-脱氣糖胺某-6-0 -甲基赤式 環内酯A 經濟部中央揉準局肩工消費合作社印裝 將3-脱氧-5-0-脱氧糖胺基-6-0·甲基赤式環内酯A(573 毫克，1.0毫莫耳，得自上面實例lc)、乙酸酐（0.188毫升） 及ΤΕΑ(0·278毫升）之樣品溶於10毫升CH2C12，反應混合 物於室溫攪拌20小時。反應混合物以40毫升CH2C12稀 釋，有機溶液以飽和NaHC03水溶液洗、乾燥、濃縮得標題 化合物（600 毫克）。MS m/z : 616 (M+H)+。 le.圖式4之化合物（1〇) : =甲氣基；R2=乙醯基 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 442 4 9 0 at B7 五、發明説明（85 ) 將2'-0 -乙醯基-3-脱氧-5-0-脱氧糖胺基-6·〇 -甲基赤式 環内酯A(0.63克，1.023毫莫耳’得自上實例1 d)溶於1 〇毫 升T H F，溶液冷卻至-6 0 °C。於此經授拌溶液加雙（三曱秒 燒基）胺基化鈉（1.22毫升，1.0M，於THF中）。4小時後， 加1，卜羰基二咪唑（0.66克，4.09毫莫耳）於6毫升2 : 3 DMF : THF中之溶液，反應混合物慢慢溫至室溫並授拌i 6 小時。反應藉加5 % NaH2 P 0 *水溶液中止，所得混合物以 CHCh抽。有機層以水洗’於MgS〇4上乾燥、濃縮得標題 化合物。MS m/z : 692 (M+H)+。
If.圖式1 1之化金物（23) : Rk甲氣某；乙醢其： A=B=D=E=氛 將上面步驟le之化合物（0.25克，〇·36毫莫耳）溶於3毫升 乙腈中之樣品加乙二胺（0.24毫升，3.6毫莫耳），反應混合 物於室溫攪拌3小時。於眞空下除去溶媒，殘留物溶於乙 酸乙酯。此溶液以飽和NaHCOs水溶液洗，於^&23 04上乾 燥，濃縮。殘留物以快速層析法於矽膠上純化，以2 _ 2 〇 % 乙醇（於CHC13中，含0‘5-2% NH40H)溶離，得標題化合 物。MS m/z : 684 (M+H)+。 ig.圖示11之化合物（24) : Rk甲氧基； 步驟1 f之化合物樣品溶於甲醇並於室溫攪拌6 4小時。於 過濾並除去溶媒後，得標題化合物（170毫克）。 _lh.化合物（IV) : Rt =甲氧基；玟2=氩；A = R = D = 將步驟0b化合物（170毫克’ 0.265毫莫耳）之樣品溶於2毫 升乙醇，於其中加〇.〇3毫升乙酸，反應混合物於宣溫槐掉 -88 - 本纸張尺度適用中國國家標準（<：阳")_八4^格（2!0\297公釐) ~-- (請先閱讀背面之注意事項再 .4本頁) .裝 訂 經濟部中央榡準局負工消費合作社印製 Λ42490 A7 B7 五、發明説明（86 ) 1 6小時。除去溶媒，殘留物懸浮於水中。溶液以2N NaOH 調至約pH 1〇_11，混合物以乙酸乙酯抽。有機抽提物以鹽 水洗，於Na2S04上乾燥並濃縮。殘留物以快速層析法於矽 膠上純化，以10%乙醇（於CHC13中，含0.1% NH4OH)溶 離。產物再層析以0-1 5%乙醇（於CHC13中）溶離，得標題 化合物（55 毫克）。MS m/z : 624 (M+H)+，MS m/z : 646 (M+NH4)+ » 分析：對C33H57N308t計算値：C, 63.53 ; H， 9.20 ; N，6.73 ;實測値：C，64.68 ; H，9.27 ; N，7.01。13C NMR : C=0(16) 156.3, NCH2(17) 42.4，NCH2(18) 49.1。 實例2 中間物起始物皙：圖示3之化合物f 8 ):
甲氧基；R2=苯醯基之製備 2a，5-0 -脱氧糖胺基- 6- 0-甲基赤式環内酯A 克拉里梭擻素（3-0 -克拉定糖基- 5- 0-脱氧糖胺基- 6- 0-曱基-赤式環内酿A，Abbott Labs, 900克，1.2莫耳）之樣品 懸浮於水（10.8升）及乙醇（4.0升）中，所得漿狀物於室溫檀 拌至均一（約20分）。於15分内加HC1( 1.00M，2.16升）， 反應混合物揽拌2 0小時。於3 0分内加NaOH溶液（2.00M， 1.20升）至達pH 10.5-11_〇，反應混合物攪拌2小時。收集 沉澱’以冷水洗’其於眞空、5〇°C下乾燥得601克標題化 合物。MS m/z(M+H)+ : 590。 2 ^ 21-苯酿基-5-0-脱氧糖胺基一 6-0-甲基赤式環内8旨a 於5-0-脱氧糖胺基-6-0-甲基赤式環内酯A(600克，1.01 莫耳，上面步驟2a)於CHJhP.O升）中之溶液加9〇。/0技術 -89- 本纸張A度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再"本頁) .裝 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 442490 A7 _B7_ 五、發明説明（87 ) 級苯酸酐（380克，1.59莫耳）。於10分内加三乙胺（222毫 升，1.59莫耳），稠厚溶液攪拌48小時。加NaHC03溶液 (10%，1.5升）’混合物攪拌30分。分離2層，有機部分以 水（3 X 600毫升）及鹽水（600毫升）洗。有機層乾燥 (Na2S〇4)並過濾。於懸轉蒸發器上除去揮發性物留下 漿。與己烷（2..0升）與乙酸乙酯（1〇〇毫升）之溫溶液研磨， 轉變產物成白結晶。過濾產物，以己烷洗，於眞空、周溫 下乾燥得標題化合物（691克）。MS m/z (M+H)+ : 694。
2c. 2*-0-乙酿基-5-0-脱氣綠胺基-3-脱氧-3_酮基-甲基赤式環内酯A N -氯琥珀醯亞胺（57.0克，0.42莫耳）之樣品於無水 CH2C12(600毫升）中使成漿狀，於30分内滴加二甲硫 (36.0毫升，0·49莫耳）。將步驟2b化合物（200.0克，0.29 莫耳）之樣品溶於CH2C12(1.20升），此溶液於45分内加至 反應混合物。攪拌3 0分後，於30分内' 〇°C及N2T滴加三 乙胺（40.0毫升）於CH2C12(200毫升）中之溶液。所得溶液 以NaHCO3(10%，3 X 600毫升）及鹽水（6〇〇毫升）洗。有機 部分乾燥（Na〗S 04)並過濾’於懸轉蒸發器上除去揮發性 物，得稠漿，其經放置變固體。此固體打碎並於周溫眞空 烘箱内乾燥過夜得標題化合物（196克）。m / z (Μ+Η)τ : 692 0 2d ·_2’-0·苯醯基- 5- 0-脱氣糖胺基_3 -脱氧-3-酮基- 6- 0-至_棊-1_1-甲磺醯基- 6- 0-甲基赤式環内酯A 於2’-0 -乙酿基-5-0-脱氧糖胺基_3~脱氧_3-酮基_6_〇- -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（hoxH7公潑） ----ΊΙ—,----裝—— (請先閱讀背面之注意事項戽4本頁) 訂 442490 經濟都中央標準局貝工消費合作社印掣 A7 B7五、發明説明（88 ) 甲基赤式環内酯A(得自上面步驟2 c)(20.00克，28.9毫莫耳） 於吡啶（40毫升）中之冷卻至0°C之溶液，於n2甲續酸舒 (14.6克，83.81毫莫耳）令反應於室溫攪拌17小時。於眞空 下除去咕咬，殘留物溶於EtOAc (400毫升）。此溶液以飽號 NaHC03水溶液。H20及鹽水洗，乾燥（MgS04)、以炭脱 色，經由矽蕩土助濾器過濾。眞空下除去溶媒，得粗產物 24.46克）。此物質直接用於下一步而無再純化。 2e. 10，ll-無水-2l_0-乙醯基50-脱氧糖胺某_：UB泛g-3-酮基-6-0-甲基赤式環内酯A 將上面步驟2d之甲磺酸酯溶於丙酮（70毫升），加 081；(5.22毫升，34.9毫莫耳）。於室溫授拌22小時後，於 眞空下除去丙酮，加EtOAc(250毫升），有機層以1〇〇毫升 部分之飽和NaHC03(2x)水溶液、H2〇(lx)及鹽水（ΐχ) 洗。溶液乾澡（MgS〇4) '以炭脱色、經由矽藻土助濾器過 濾。溶媒於眞空下除去，得粗產物（18.54克）。此物質以層 析法於矽膠上純化，以4 0 %乙酸乙酯/己烷（含〇,25 %濃 N Η 4 Ο Η溶離。合併適當之部分並濃縮，得產物。MS m/z (M+H)+ : 674。 2f.圖示3化合物=甲氧基；R2 =苯醯基 於500 毫升瓶中裝以60%NaH(l05克，26.3毫莫耳）β該 NaH以3份己烷洗，於N2氣流下乾燥。加新蒸餾之 THF(90毫升），溶液於N2下冷卻至〇°C。再於1分内加 10，11-無水化合物（上面步驟2d化合物（8.40克，12.5毫莫 耳）。攪拌15分後，經由套管於15分内將羰基二咪唑（5.98 -91 - (請先聞讀背面之注意事項再.4本頁) 裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4规格（210><297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（89 ) 克，36.9毫莫耳）於60毫升THF中之溶液，加至反應混合 物。攪拌5小時後，反應混合物以5% KH2 P 04溶液中丰反 應，混合物於0 °C下攪拌2 0分。混合物以乙酸乙酯抽。合 併之有機抽提物以鹽水洗，於Na2S04上乾燥並於減壓下 濃縮。殘留物以層析法於矽膠上純化，以2 5 %-40%丙酮 /己烷溶離《合併適當部分，濃縮得產物。MS m/z (M+H)+ : 768。4 NMR (CDC13) : 0.90 (t，3H)，0.95 (d， 3H), 1.21 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2-78 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.63 (q, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 5.00 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H)} 6.75 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.54 (t, 1H), 8 02 (d, 2H), 8.07 (s, 1H) ； 13C NMR (CDC13) ： 204.8, 168.8, 165.0, 145.9, 138.4, 138.1, 137.0, 132.7, 130.8, 130.5, 129.7, 128.2, 117.0, 102.1, 84.5, 81.0, 78.5, 76.9, 72.0t 69.2, 63.7, 50.9, 50.2, 47.2, 40.7, 40.3, 38.8, 31.1, 30.8, 22.5, 20.9, 20.7, 20.0, 18.8, 14.8, 14.2, 13.2, 10.4 0 實例3 處lljl)化合物：A，B&E=氫，， 甲氡基；R2=g. I·、2 _ C -胺基苯基-1-丙醇 、5.2克（23.8毫莫耳）之二破酸二第三丁酯於2〇毫升 CH2Cl2(保持於0°C)中之樣品中-加（R)-2-胺基·3_笨基」_ 丙醇（3,〇克’ 19.8毫莫耳，AldHeh)，反應混合物於室溫授 拌1‘5小時。除去溶媒，殘留物於高眞空下乾燥，並直接取 (請先聞讀背面之注意事項再約本頁) .裝. '1Τ 本紙張尺細中圏國 92- 210X297公釐） 經濟部中央揉隼局負工消費合作社印製 442490 A7 £7_________ 五、發明説明（9C)) 至下一步驟。 3h.2(R)-(BOC -胺基-甲礒醯氧基-3-笨基丙抆 得自步驟3a之物質溶於20毫升CH2C12&5毫升THF，溶 液冷卻至〇 °C。加三乙胺（4· 1毫升，29.4毫莫耳），再慢慢 加曱磺醯氯（1.9毫升，24.5毫莫耳）。混合物於室溫攪拌45 分，再於眞空下除去溶媒a，殘留物溶於乙酸乙酯，溶液以 水及鹽水洗，乾燥（Na2S04)及過濾。溶液於眞空下除去 6.38 克標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 330，MS m/z (M+NH4 )+ : 347。 3c· 1-登亂基- 2- (R)-(BOC·胺基）-3 -本基丙貌 得自上面步骤3b之化合物（6.36克，193毫莫耳）溶於25 毫升DMF，加2.5克（38毫莫耳）NaN3。反應混合物於62°C 攪拌2 4小時。溶液冷卻至室溫，再以乙酸乙酯抽。有機抽 提物以水及鹽水洗，乾燥（Na2S04)及過濾。眞空下除去 溶媒，得4.34克標題化合物。：\^111/2(1^+：9)+:277，1^ m/z (M+NH4)+ : 294 0 3d. 1-疊氮基-2-(R)-胺基-3-苯基丙烷 步驟3c化合物（4.3克，15.6毫莫耳）溶於30毫升4N HC1 於乙醇中），反應混合物於室溫攪拌1.5小時。汽提溶媒並 以醚趕除。殘留物溶於水，加NaCl，混合物以乙鲢抽，將 其丟棄。水層以K2C03調至pH 12，以NaCl飽和，再以 CHC13抽。有機抽提物以鹽水洗_、乾燥（Na2S04)並過濾。 溶媒於眞空下除去，得2.17克標題化合物。MS m/z (M+H). : 177，MS m/z (M+NH4)+ : 194。 -93- 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 C本頁) -裝·
,1T 4 42 490 A7 B7 經濟部中央椟準局—工消費合作社印11 五、發明説明（91 3e· 1，2-(R) -二胺基·3·苯基丙烷 步驟3d之樣品（1.2克，6.8毫莫耳）於乙醇中於12克1〇〇/。 Pd/C上於室溫下氫化（4 atm)。過滤混合物除去觸媒，溶 媒除去得標題化合物（ 1,055克）0 MS m/z (M+H)"1· : 151 , MS m/z (M+NH4)+ : 168。 3_f.圖示 9 之化合物（1 9)，A = B = E = H，D=;某，p i=甲 氧基，R2=苯醯基 式（8)化合物之樣品（圖示3 甲氧基；笨酿基： 得自實例2，750毫克，0.98毫莫耳）及1，2-(R)_二胺基_3_ 苯基丙烷（自上面步驟3 e，1.04克，6.92毫莫耳）溶於4毫升 乙腈及0,5毫升水。反應混合物於室溫攪拌2 4小時。除去 溶媒，殘留物溶於乙酸乙酯。溶液以水及鹽水洗，乾燥 (NasSO4)，過濾，除去溶媒。殘留物以層析法於砂膠上 純化，以己烷至30%丙酮（於己烷中）溶離，得236毫克標題 化合物。MS m/z (M+H)+ : 850。 圖示9之化合物（20)，A = B = E = H，D=罕基，pi —甲 氧基，R2二氫 上面步驟3f之化合物217毫克，0.26毫莫耳）樣品於6毫升 曱醇中、於迴流下攪拌4小時。除去溶媒，殘留物以管柱 層析法於矽膠上純化，以1.5 %甲醇（於chc】3中，含。 NH4OH)溶離，得176毫克標題化合物a Ms扭/ 〇 (M+H)+ ·· 746。 一 3h·式（ΪΙΙΗ 匕合物：A = B = E = H，Dj 基，Ri =甲^艺，
Kl=A ， 94 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i I II 抑衣— ! I . [ I I • ‘ 〔 / (請先閲讀背面之注意事項再 4本頁) Α7 Β7 五、發明说明（92 ) 步騍3g化合物（148毫克，0.20毫莫耳）之樣品溶於2.6毫 升乙醇，加乙酸（0·026毫升，0.45毫莫耳）。反應混合物於 迴流攪拌2 4小時’除去溶媒。殘留物溶於乙酸乙酯，以 K2C03水溶液、水及鹽水洗。溶液乾燥（Na2S〇4)、過 濾，溶媒眞空下除去，得150毫克產物。此物質以管柱層 析法於矽膠上純化，以0.5%至0.6%甲醇（於CHC13中，含 0.5% NH4OH)溶離，得134毫克標題化合物MS m/z (M+H)+ : 728 » *H NMR (CDC13) ： 0.82 (t, 3H), 1.02 (df 3H), 1.18 (d, 3H), 1.32 (s, 3H)t 1.35 (d, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.50 (m, 1H)S 1.87 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.56 (dd, 1H), 2.66 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.85 (dd, 1H), 7.10^7.35 (m, 5H) ： ,3C NMR (CDCI3) : 204.0, 177.8, 169.4, 156.0, 138.3, 130.1, 127.9, 126.1, 103.9, 81.4, 79.4, 78.5, 76.4, 70.3, 69.5, 65.9, 59.5, 57.9, 51.2, 48.7, 48.3, 46.5, 42.8, 40.2, 38.5, 36.0, 31.6, 28.2, 22.0’ 21·2, 19·6, 19.0, 16.7, 14.4, 14.1, 12.7, 11.0, 10.4。 實例4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先W讀背面之注項再.本頁} 式（III)化合物：A = B = D = H，E =罕基， 甲氧基：R2= t 1-疊氮基-2-(S)-胺篡-3-芡某-¾按.
依實例3a之方法，除了以（_s)_2•胺基_3_苯基-丙醇 (Aldrieh)取代其（R)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇，並將產物如 實例3，步驟a_d中再處理，製備標題化合物（1刀4克）。MS _ -95-本紙悵尺度通用中國國家標準（CNS〉A4規格（2]〇><297公釐） 442490 A7 B7___ 五、發明説明（93 ) m/z (M+H)+ : 177，MS m/z (M+NH4)+ : 194。 4b. 1，2-(S)-二胺基-3-笨基丙烷 將步騍4a(790毫克，4.48毫莫耳）化合物之樣品溶於30 毫升THF及6毫升水，加三苯瞵（5.0克，19.1毫莫耳反 應混合物於迴流下攪拌24小時。除去溶媒，殘留物溶於2N HC1，加NaCl，溶液以乙醚抽。水層以K2C03調至pH 12，以NaCl飽和，以CHC13及含15%異丙醇之CHC13抽。 溶媒於眞空下除去，得439毫克標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 151，MS m/z (M+NH4)+ : 168。 4c.圖示 9之化合物（19)，A = B = D = H，基，=甲 氧基；R2 =苯酿基 經濟部中央橾準扃貝工消费合作社印51 (請先閲讀背面之注意事項再4本頁) 式（8)化合物（圖示3 ; R1=甲氧基；R2 =苯醢基；得自實 例2，450毫克，0.59毫莫耳）之樣品及1，2-(S)-二胺基-3-苯基丙烷（得自上面步驟4b，435毫克，2.90毫莫耳）溶於2 毫升乙腈及0.25毫升水。反應混合物於室溫攪拌24小時》 除去溶媒，殘留物溶於乙酸乙酯。溶液以鹽水洗，乾燥 (Na2S04)，過濾，除去溶媒3殘留物以層析法於矽膠上 純化，以己烷^25%丙酮（於己烷中）溶離，得405毫克標題 化合物。MS m/z (M+H)+ : 850。 4d.化合物（20)，A = B = D = H，E =芊基，R1。甲氫某， R2=氫 得自上面步驟4c之化合物（386毫克，0·45毫莫耳）之樣品 於7毫升曱醇中、於迴流下攪拌4小時。除去溶媒，殘留物 以管柱層析法於矽膠上純化，以15 %甲醇（於含 -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) ~~ 2 4 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4 9 0 A7 ____B7 五、發明説明（94 ) NH4OH之CHC13)溶離，得315毫克標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 746。
4e·式ΠΙΙ)化合物：A = B = D = H，E =笨基，R1:甲氧基， KlzA 依實例3h之方法，除了以（S)-化合物（150毫克，〇·20毫 莫耳，得自步驟4d)代替3h之（R)-異構物，製備標題化合 物（136 毫克）。！^$111/2(^+出+:728。1；9>^11(€0(：13)·· 0.86 (t, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.39 (d, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.77 (q, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.92 (dd, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H) ； 13C NMR (CDC13) ： 203.7, 176.0, 169.4, 156.5, 139.2, 130.0, 129.7, 128.3, 127.9, 126.3, 126.1, 104.1, 80.9, 80.5, 78.6, 78.1, 70.3, 69.5, 65.9, 62.0, 61.1, 51.2, 49.5, 48.8, 48.6, 45.9, 43.3, 42.9, 41.4, 40.2, 40.0, 35.2, 28.2, 22.2, 21.1, 19.7, 19.4, 17.1，16.8, 15.3, 14.5, 14.1，10.4 » 實例5 式（III)化合物：A=芊基；B = D = E = H=， 甲氧基：R2=氫 5a.化合物（22U 圖示 l(n，a =芊基，B = D = E = H，Rkt
乳基；R2 =芳酿基；γ = 〇H 化合物（8)(圖示3 ; Rk甲氧基；R2 =苯醯基；得自實例 2，450毫克，0.59毫莫耳）及（S)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇 (1‘97克’ Π.0毫莫耳，Aldrich)溶於4.5毫升乙腈及0.5毫 __- 97 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > ^格（2丨0X297公釐） " (請先閲讀背面之注意事項异4'本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 d42490 A7 ____ B7_ 五、發明説明（95 ) 升水。反應混合物於室溫攪拌7天除去溶媒，殘留物溶於 乙酸乙酯。溶液以20%KH2P〇4水溶液，水及鹽水洗，再 乾燥（Na2S〇4)過濾，除去溶媒。殘留物於高眞空下乾燥 得1_09克產物。此物以層析法於矽膠上純化，以己燒至 2 0%丙酮（於己烷中）溶離，得644毫克標題化合物。m /z (M+H)+ : 851。 5b.化合物（22)(圖示10)，A=笮基；B = D = E = H，R】=甲 氧基，r2 =苯酿基；γ =叠氣某 得自上面步驟5a之化合物（617毫克，0.72毫莫耳）之樣品 溶於12毫升THF，加三苯膦（610毫克，2,33毫莫耳）。此 溶液冷卻至〇eC，於3分内滴加DEAD (0.375毫升，2.38毫莫 耳），混合物攪拌1 〇分。其次於3分内滴加DPPA(0.515毫 升，2.37毫莫耳），混合物於〇°C下攪拌2小時，於室溫攪拌 4 8小時。眞空下除去揮發性物，留下油性殘留物。殘留物 以層析法於矽膠上純化，以己烷至3 〇 %乙酸乙酯（於己烷中） 接著以2 0 %丙酮（於己烷中）溶離，得321毫克標題化合物。 MS m/z (M+H). : 876。 5c.化合物（22)(圖示 10、，A =芊基；B = D = E = H，Ri = 氧基，R2=氳；疊翁某
得自上面步驟5b化合物（317毫克，0.36毫莫耳）之樣品溶 於5毫升甲醇，混合物於迴流下攪拌4 5小時。除去溶媒， 殘留物以層析法於矽膠上純化，_以1 : 1丙酮（於己烷中）溶 離，殘留物於高眞空下乾燥，得218毫克標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 772。 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公瘦） 裝 訂 腺/ (請先閲讀背面之注意事項耳.4本頁) ...} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 442 4 9 0 A7 _____ B7 五、發明説明（96 ) ™ ^ g_d.化合物(岡示 ，a=苄基；B = D = E = H， 氧基，R2=氮 自上面步驟5c之化合物（208毫克，0.27毫莫耳）之樣品落 於3毫升THF及〇,5毫升水，加三苯膦（425毫克，1.62毫莫 耳），反應物於迴流下攪拌24小時。眞空下除去溶媒，以 甲苯趕除，殘留物於高眞空下乾燥。殘留物以層析法於發 膠上純化，以含1.5 %甲醇及1% NH4 Ο Η之CHC13溶離，得 196毫克標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 746。 5e·式（III)化合物：A =芊基；B = D = E = H，RL甲氳其上 K2 :氫 自上面步驟5b化合物（128毫克，0· 17毫莫耳）之樣品溶於 2.3毫升乙醇’加0.023毫升（0.40毫莫耳）乙酸。反應混合物 於迴流下攪拌4 8小時，除去溶媒。殘留物溶於乙酸乙酯， 溶液以K2 C 0 3水溶液、水及鹽水洗。容液乾燥 (Na2S04)、過濾，眞空下除去溶媒，得1〇〇毫克黃褐色化 合物。殘留物以層析法於矽膠上純化，以含0.6%甲醇之 CHC13及0.5% NH4OH進行至含0.7%甲醇及〇·5% NH4OH之 CHC13溶離，得52毫克標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 728。4 NMR (CDC13) : 0.86 (t, 3H)，1.08 (d，3H)，1.34 (d， 3H), 1.37 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.48 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.74 (q,-lH), 3.86 (s, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 7.18-7.40 (m, 5H) ； l3C NMR (CDC13) ： 204.4, 169.6, 155.8, 138.0, 129.5, 129.3, -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ ----Γ--:----裝II ί f靖先閲讀背面之注意事項耳 訂 >, 490 490 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（97 ) 128.6, 128.5, 126.5, 103.8, 81.4, 78.8, 77.3, 70.3, 69.6, 65.9, 57.3, 53.7, 51.2, 50.8, 49.8, 47.4, 42.7, 40.3, 38.5, 35.6, 31.6, 28.2, 22.6, 22.2, 21.2, 20.6, 20,3, 15.4, 14.9, 14.1, 13.4, 11.1, 10.4, 實例6 式（I'II)化合物：基；A = D = E = H=， R1:甲氣基；R2 =氩 依實例5之方法，除了以（R) - 2 -胺基-3 -苯基-1 -丙醇 (1,97克，13.0毫莫耳，Aldrich)代替步驟5a之（3)-2-胺基-3 -苯基-1-丙醇，並依步驟5b-5e之方法繼績處理產物，製 備標題化合物（8 3 毫克）。MS m/z (M+H)+ : 728。1 H NMR (CDC13) : 0.73 (t, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.29 (d, 3H)，1‘33 (s，3H), 1.3 7 (d, 3H)，1‘41 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.44 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.72 (dd, 1H), 7.10-7.38 (m, 5H) ； 13C NMR (CDC13) : 204.4, 180.7, 169.3, 154.5, 138.4, 128.9, 128.8, 128.6, 128.3, 126.8, 126.2, 125.1, 104.2, 103.7, 81.1, 78.5, 78.3, 78.1, 77.2, 76.2, 70.3, 69.5, 65.8, 65.7, 62.4, 58.1, 53.6, 51.2, 51.0, 49.4, 47.6, 42.9, 40.2, 38.5, 36.7, 36.0, 31.5, 28.2, 25.2, 22.6, 21.6, 21.1, 19.7, 19.3, 16.2, 15.6, 14.6, 14.3, 14.0, 12.6, 11.1，10.4, 10.2。 一 實例7 式（III)化合物：A = E=苯基；B = D = H=， -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） ! ^ 裝 訂 線_ - /. (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 、 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 9 Ο Α7 _______Β7 五、發明説明（98 ) =甲氧基；r2=氫 7 a.圖示9之化合物Π9) ; A = E=苯基，B = D = H，R1=:里· 氧基；R2 =苽甚 化合物（8)(圖示3 ; R、甲氧基；r2 =苯醯基；得自實例 2，400毫克，〇.52毫莫耳）及•二苯基_12_乙 二胺（500毫克，2.36毫莫耳，Aldrich)溶於2毫升乙腈及 0.25毫升水。反應混合物於室溫攪拌1 〇天。混合物以 CHsCh稀釋，溶液於NaCl及Na2S04上乾燥，過濾，除去 溶媒。殘留物（958毫克）直接取至下一步驟。MS m/z : 666 (M+H)+ 〇 7b·圖示 9 之化合物（19)，Α = Ε=笨基；B = D = H，Rl= 氧基，R2 =氤 步驟7a之化合物（958毫克）溶於15毫升甲醇，溶液於迴 流下加熱24小時。除去溶媒，殘留物以管柱層析法於矽膠 上純化’以0至5%甲醇（於CH2CI2中）溶離，得340毫克標 題產物 C 1 0 -差向異構物。MS m/z : 808(Μ+Η)+ β 1 H NMR (300 MHz, CDC13) : d 6.90-7.20 (m, 10H), 5.48 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.93 (q, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.62 (d, 1H, Hll), 3.52 (m, 2H), 312-3.22 (m, 4H), 3.07 (s, 3H, OMe), 2.75 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.2-2.5 (m), 2.24 (s, 6H, NMe2), 1.94 (dq, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 0.90 (h 3H), 0.84 (d, 3H), 0.73 (d, 3H)。13C NMR (75 MHz, CDC13) : d 214.2, 205.5，171.0, 156.3, 143.5, 140.5, 128.0, 128.0, 127.9, 127.2, 126.9, 126.8, -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ί見格（210X297公釐） ----:------裝------訂------痒 (請先閱積背面之注意事項再劣本育) 442490 經濟部中央標準局貝工消資合作社印裝 A7 B7___五、發明説明（99 ) 104.1, 83.5, 78.8, 78.7, 78.2, 77.4, 77.0, 76.6, 70.2, 69.9, 69.3, 67.6, 65.6, 57.9, 51.7, 50.7, 49.0, 48.5, 41.1, 41.0, 40.1, 28.2, 21.2, 21.1, 21.0, 19.3, 18.0, 16.0, 14.4, 10.5, 9.9 » 7C.式（ΠΠ化合物：A = E=苯基；B=D = H ’ Ri =甲氧基’ R2 =氫 依實例5 e之方法，除了以7 b之化合物代替5 d之化合物’ 製備標題化合物。MS m/z : 790(M+H)+。13C NMR (125 MHz，CDC13):選擇之信號：d，203.3，175.7，169.5，156.5, 104.1 ° 實例8 式ΠΠΗ匕合物：A =甲基，B = D = E = t， R]=甲氣基；R2=氫 8a.圖示10之化合物f22) ; A=曱基，B = D = E = H，R1=甲 氧基；R2 =本酿基’ Υ = 〇Η 化合物（8)(圖示3; R1=甲氧基；R2 =苯醯基；得自實例 2，400毫克，0.52毫莫耳）及（S)-2-胺基-丙醇（0,200毫 升，2.6毫莫耳，Aldrich)溶於0.9毫升乙腈，加0.1毫升 水，反應物於室溫攪拌4 0小時。除去溶媒，殘留物溶於乙 酸乙酯。溶液以水及鹽水洗，乾燥（Na2 S 04 ；)過濾，除去 溶媒。殘留物以層析法於矽膠上純化，以2 0至3 0 %丙酮 (於己烷中）溶離，得135毫克標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 775。 一 8b.圖示 10 之化合物（22) ; A=甲基，B = D = Ε = Η > Rl = ψ 氧基；R2 =本酿基，Y =眷孔基 -102-_ 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨〇><297公釐） (請先聞讀背面之注意事項具竓本頁) -裝. 、11_ 妹丨 442 4 9 0 A7 _____B7 五、發明説明（1GQ) 自上面步驟8a之化合物（277毫克，0.362毫莫耳）之樣品 溶於6毫升THF ’加三苯膦（302毫克，1.15毫莫耳）。此溶 液冷卻至0 °C，於3分内滴加DEAD (0· 190毫升，1.21毫莫 耳），混合物攪拌1 〇分，其次於3分内滴加DPPA ( 0.260毫 升’ 1.21毫莫耳），混合物於〇eC授拌3小時，於室溫下24 小時。眞空除去揮發性物。殘留物以層析法於矽膠上純 化’以15%至20%丙酮（於己烷中）溶離，再於矽勝上以 40 %乙酸乙酯（於己烷中）至25 %丙酮（於己烷中）溶離層 析’得140毫克標題化合物。MS m/z : 838。 8c.圖示10之化合物（22) ; A =甲基，B = D = E = H，R1:甲 氧基；R2 =氫，Y =朞H..某 自步驟8b之化合物（133毫克，0.17毫莫耳）之樣品溶於2 毫升曱醇，溶液迴流下攪拌4小時。眞空下除去溶媒，殘 留物於高眞空下乾燥，得玻璃狀殘留物。殘留物以層析法 於矽膠上純化，以1 : 1丙酮（於己烷中）至100%丙酮溶離， 得標題化合物（9 8毫克）。MS m/z (M+H)+ : 696。 8d.圖示10之化合物「201 ; A =曱基，B = D = E = Η，R 1 =甲 氧基；r2=氫 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 ---Γ--:----种衣丨· * , (請先閲讀背面之注意事項¾肖本頁) 訂 > 自上面步驟8c之化合物（185毫克，0,27毫莫耳）之樣品，
溶於4毫升THF，加2毫升H20及三苯膦（425毫克，1.62毫 J 莫耳）。此溶液室溫攪拌4 0小時，於迴流下2 4小時。眞空 | 下除去揮發性物。殘留物以層析-法於矽膠上純化，以3%甲 | 醇及1% NH4OH(於CHC13中）溶離，得標題化合物（128毫 | 克）。MS m/z (M+H)+ : 670。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 公釐） -103-_ A7 B7 五、發明説明) 8e.式（III)化合物；A=甲基，B = D = E:H，RI=甲氧基； R2 =氨 (請先閏讀背面之注意事項基."本頁)
自上面步驟8d之化合物（123毫克，〇.18毫莫耳）之樣品溶 於2.6毫升乙醇及〇,24毫升乙酸，反應物於迴流下加熱24小 時，再於室溫下攪拌48小時。眞空下除去溶媒，殘留物溶 於乙酸乙酯。溶液以10%K2C〇3水溶液、水及鹽水洗，再 乾燥（Na；sS〇4)、過濾。除去溶媒，殘留物於高眞空下乾 燥。殘留物以層析法於碎膠上純化，以〇 · 5% νη4 Ο Η及2 % 至3%曱醇（於CHCh中）溶離，得標題化合物（38毫克）。MS m/z (M+H)+ : 652。4 NMR (CDCI3) : 0.86 (t, 3H)，1.04 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.11-3.23 (m, 3H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.92 (dd, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.90 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (dd, 1H) ； !3C NMR (CDC13) ： 204.3, 181.5, 169.6, 155.6, 103.7, 81.3, 78.6, 77.9, 76.6, 70.3, 69.5, 65.8, 56.5, 53.4, 51.1, 50.6, 47.4, 47.2, 42.6, 40.2, 38.4, 35.5, 28.1, 22.0, 21.2, 20.5, 20.1，15.8, 15.2, 14.8, 13.2, 10.6, 10.3 ;高解析質譜： 對 C34H58N309 之計算之（M+H)+ m/z=652.4173 ;實測之 (M十H)+ m/z = 652.4175。 實例9 式ΠΙΠ化合物：B=甲·，A = D = E=氫，
Rk甲氣基；R2=氤 依實例8之方法，除了以較大量之實例2之化合物（1.23 -104- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29?公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印褽 A7 B7 五、發明説明（102) 克’ 1.6毫莫耳）及以適當之較大量之（R)_2_胺基·丙醇 (1.23毫升’ 16.2毫莫耳，Aldrich)代替步驟8a之（S)-2-胺 基-1-丙醇，使產物如步驟8b-8e繼續進行，製備標題化合 物（7 1 毫克）。lH NMR (CDC13) : 0.87 (t，3H)’ 1.45 (s，3H)， 1.82-2.01 (dd, 2H)„ 2.26 (s, 6H), 2.37-2.51 (m, 1H), 2.72 (S} 3H), 3.07 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.22-3.36 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.77-3.91 (m, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 5.01 (dd, 1H) ； i3C NMR (CDC13) ： 204.1, 180.7, 169.7, 154.7, 103.8, 80.6, 78.9, 78.5, 76.4, 70.3, 69.6, 65.9, 62.3, 56.6, 53.1，51,1，49.3, 47.8, 42.8, 40.2, 38.6, 36.5, 34.6, 31.5, 28.2, 25.3, 22.6, 21.9, 21.2, 20.7, 19.6, 19.3, 17.1, 15·8，14.4，14.1，12.9，11.0, 10.3 ;高解析質譜：對 C34H58N3〇9之計算之（m+H)+ m/z=652,4173 ;實測之 (M + H)+ m/z = 652‘4188。 實例1 0 式（III)化会物：A = D=甲基，B = E = H，
Rk甲氣某；R2=S 10g内消旋-2,3-臀f甲磺醯氧基）丁烷 内消旋-2,3-丁二醇（10克，莫耳，Aldrich)之樣品 及三乙胺（92‘8毫升，666毫莫耳）溶於CH2C12。溶液泠卻 至-78 °C ’滴加甲磺醯氯（25.8毫升，333毫莫耳）。形成沉 殿。混合物以另外之Cii2Cl2稀釋，混合物於-7 8Ό攪拌2〇 分及於0°C下2，】、時。反應混合物溫至室溫，以另外之溶媒 稀釋，以、NaHC03水溶液及NaC丨水溶液洗。有機溶 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><29*7厶嫠） ---— —----裝------訂------> {請先閲讀背面之注意事項年¾本頁) 1 /142490 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 B7五、發明说明（1Q3) 媒於1^83〇4上乾燥，除去溶媒得標題化合物（25.01克）。1}1 NMR (300 MHz, CDC13) ： d 4.91 (q, 2H), 3.10 (s, 6H), 1.45 (d, 6H” 1 0 b内消旋-2,3 -二疊氮基丁烷 將步驟10a化合物（25克）樣品溶於250毫升DMF，加 NaN3 (4 0克）混合物於8 5 °C下劇烈攪拌2 4小時，再冷卻至 室溫。混合物以800毫升醚稀釋，以η 2 Ο、NaHC03水溶液 及NaCl水溶液洗，再於MgS04上乾燥。過濾溶液，濃縮得 標題化合物（13.00克）。|^1]^]^11(300 1^以，€0(：13):(13.50 (m，2H)，1.30 (d，6H)。 1 0 c内消旋-2,3 - 丁二胺 將步驟10b化合物（13.0克，125毫莫耳）樣品溶於乙醇， 於10% Pd/C上、室溫下、4 atm之下氫化2 0小時。以過濾 除去觸媒，眞空除去溶媒，得標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDC13) : d 2.70 (m, 2Η)，1.45 (br，4Η)，1.05 (d，6Η)。 MS m/z : 89 (M+H)+。 lOd圖示9之化合物（19) ; A = D=甲基，B = E = H，R1=甲 氧基；R2^苯酿基 10, 11-無水-2、0笨醯基-5-0-脱氧糖胺基-6-0 -曱基_ 3-酮基-赤式環内酯A 12-0-咪唑基胺基甲酸酯（自實例 2，500毫克，0.651毫莫耳）及内消旋-2,3- 丁二胺（500毫 克自上面步驟10d)落於3愛升*乙猜及0,3毫升水，反應物 於室溫攪拌72小時及於迴流下17小時。溶液以CH2C12稀 釋，於NaCl及MgS〇4下乾燥，過濾。除去溶媒，殘留物直 _ -106-______ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（2丨0X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再；4本頁) 装.
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經涛部中央標準局貝工消费合作社印II “2 49 0 A7 B7 五、發明説明（104) 接取至下一步驟。 10e圖示9之化合物（20) ; A二D=甲某—，B = E = H，Rl=甲 氧基 自上面步驟10d之化合物溶於甲醇’溶液於迴流下加熱 1 2小時®除去;春媒’殘留物直接取下一步驟。ms m/z : 684 (M+H)+。 10f式（ΙΠ)化合物；甲基’ B = E = H，R1:甲氧基； Κ2=氫 於自前面步驟之物質（溶於甲醇）中加乙酸，反應混合物 於迴流下加熱24小時。加ΝΑ於甲醇中之溶液，濃縮溶 液。殘留物溶於乙酸乙酯，溶液以IN NaOH、Η 2 0及鹽水 洗，再於NaaSO4上乾燥，除去溶媒，殘留物於矽膠上純 化’以10〇/〇甲醇（於c Η 2 C12中）至1 〇 %、曱醇（令N Η 3，於 CHAh中）溶離，得標題化合物。此物質於pH 8矽膠上再 層析’以4 : 1乙酸乙酯：己烷至1〇〇 〇/0乙酸乙酯溶離，得 116毫克標題化合物。NMR分析確證產物爲A = D=甲基異 構物。MS m/z : 666 (M+H)+。對 C35H60N3O9 :計算之 HRMS : 660.4330 ;實測値：666.4326。·Η NMR (300 MHz， CDC13) ： d 4.81 (dd, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.22 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.96 (m, 1H)5 3.78 (q, 1H), 3.65 (s, 1H, Hll), 3.48 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.75 (q, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2,37 (m, 2H),-2.19 (s, 6H), 1.85, 1.49 (m, 2H), 1.59, 1.15 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (d, 2H), 1.24 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), -107- 本紙張適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2tOX：297公釐） (請先閲讀背面之注f項再' .f本頁) 裝. .訂 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（1(55) 1.16 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.78 (t, 3H) α l3C NMR (75 MHz, CDC13) : d 204.2, 179.0, 169.5, 155.6, 1 18.8, 103.7, 81.3, 78.6, 77.2, 76.8, 70.2, 69.4, 65.8, 56.1, 55.5, 51.9, 51.0, 50.4, 47.0, 42.5, 40.1, 38.4, 35.2, 28.1, 22.3, 22.0, 21.1, 20.7，20.1，15.0，14.8，13.1，11.5, 10.6，12.2。iR 薄 膜：3460 (w), 2972, 1750, 1718 (w)，1647，1456, 1423, 1372, 1305, 1246, 1163, 1107, 1051，989, 757 cm·1。 實例1 1 式ΠΙΙΗ匕合物：A = E=甲基，B = D = H， R，=甲氧基；R2=氤 1 la2S，3S-丁二胺 依實例10步驟a-c之方法，除了以（R，R)-2,3 -丁二醇（1 克，11_ 1毫莫耳，Aldrich)取代步驟1 〇a之其内消旋-異構 物，並將產物如步驟l〇b及10c繼續進行，製備標題化合物 (494 毫克）。MS m/z : 89 (M+H)+。1 H NMR (300 MHz, CDC13) : d 2.62 (m，2H)，1.45 (br s, 4H)，1.08 (d, 6H) 0 ilb圖示9之化合物Π9) ; A = E=甲基，B = D = H，Rl =甲 氧基；R2=笨醯基 10，1 1-黑水- 2'-0 -表酿基- 5- 0-脱氧糖胺基-6-0 -甲基_ 3 -酮基-赤式環内酯A 12-0 -咪唑基胺基甲酸酯（自實例 2，1.56 克，2.03 毫莫耳）及 2S，3S-丁二胺（400 毫克，4.54 毫莫耳，自上面步骤1 1 a)溶於1 6毫升2 0 %乙骑水溶液，反 應物於室溫攪拌7天。溶液以CH2C12稀釋，於NaCl及 MgS04上乾燥，過濾。除去溶媒，殘留物直接取至下一步 _ _-108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2IOX 297公釐） ' (請先聞讀背面之注意事項真 巧本頁) 訂 “24 9 0 at B7 五、發明説明（106) 驟。 11c圖示9之化合物（20) ; A = E=甲基，B = D = H，R Uy 氧基 自上面步祿lib之化合物溶於甲醇，溶液於迴流下加熱 1 2小時。除去溶媒’殘留物直接取至下一步驟。 lid式（III)化合物；A = E=甲某，Β = 〇 = Η，ΙΙΙ =甲氪其： _ — . 1 R =氫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再、r本頁} 自前面步驟之物質溶於20毫升乙醇，加乙酸（〇 8〇毫 升）。反應混合物於迴流下加熱3天。加N Ha /曱醇，除去 溶媒。殘留物溶於乙酸乙酯，溶液以1N NaOH、Η20及鹽 水洗’再於NasS〇4上乾燥’除去溶媒，殘留物於中性沙 膠上純化，以4 : 1乙酸乙酯：己烷至5 %甲醇（於乙酸乙酯 中）溶離，得682毫克標題化合物。MS m / z : 666 (M+H)+。對 C35H60N3O9 計算之HRMS : 660.4330 :實測 値：666-4333。NMR (300 MHz, CDC13) : d 4.85 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.65 (s to d, 1H, J=1.2 Hz), 3.56 (m, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.86 (q, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.46 (dt, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1-38 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.26 (d，3H)，1.21 (d，3H)，1.05 (d, 3H), 0.87 (t, 3H)。 l3C NMR (75 MHz’ CDC13) : d-203.9，177.9，169.5，156.4, 103.8, 81.1, 78.5, 78.4, 77.6, 70.3, 69.5, 65.8, 60.4, 56.9, 52.3, 50.9, 50.6, 47.6, 43.9, 40.2, 39.5, 35.0, 28.1, 21.7, 21.1, ________:109：___ 本紙張尺度適用中圉囡家標準（CNS )_A4規格（210X297公釐） ' ' A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印聚 五、發明説明（w ) 20.8, 20.2, 19.9，18.3, 16.3, 15.6, 14.7, 14.1，13.6, 10.1。 IR(KBr) : 3441, 2972, 2938, 1755, 1117 (w), 1653, 1457, 1425, 1376, 1306, 1248, 1 167, 1 109, 1053 cm 1。 實例1 2 式（III)化合物：B = D = H ; A與E在一起爲 CH?-，R1。甲氩基；r2 =鱼 1 2 a外消旋-反-1，2 -環戊二胺 依實例10步驟a-c之方法，除了以（DL)-1，2·環戊二醇 (5.0克’ 49.0毫莫耳’ Aldrich)代替步驟l〇a之二醇，並如 步驟10b及l〇c，將產物繼續進行，製備標題化合物（2 76 克）。MS m/z 101 (M+H)+。4 NMR (300 MHz, CDC13) : d 2.75 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 4H), 1.30 (, 2H)。 12b.圖示9之化合物（19); B = D = A與E在一起爲 ，R1:曱氣某；艾醯其 10，11-無水-2'-〇-苯醯基-5-〇-脱氧糖胺基-6_〇-甲基· 3 -酮基-赤式環内酯A 12-0 -咪唑基胺基甲酸酯（自實例 2，200毫克，0,26毫莫耳）之樣品及外消旋-反—丨，2 _環戊二‘ 胺（104毫克，1，04毫莫耳，自步驟〗2 a)溶於2 〇%乙腈水溶 液，反應混合物於室溫攪拌4天，於迴流下8小時。溶液以 100毫升乙酸乙酯稀釋，於NaCl及MgS04下乾燥，過濾。 除去溶媒，殘留物以層析法於硬膠上純化，以5%至ι〇〇/0甲 •醇（於CH2C12中）溶離，得標題化合物（88毫克）》MS m/z : 800 (M+H)+。 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0><297公酱） • - (請先閲讀背面之注意事項再 .¾•本頁) .1----
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A7 B7
442 4 9 0 12c·圖示9之化合物（2(n;B = D = H; Aj E在一起爲 -CH?CH，CH，-，R 1 =甲氧基 自上面步驟12b之化合物（88毫克）溶於曱醇，溶液於避 流下加熱10小時。除去溶媒，殘留物以層析法於矽膠上純 化’以5 %甲醇（於C Η 2 C 12中）溶離，得標題化合物。Ms (m/z) : 696 (M+H)+。 12d.式（III)化合物；b = D = H ; A與E在一枳底 甲氧基；R2=遗 依實例1 1 d之方法’製備標題化合物。MS (m/z) : 678 (M+H)+。 實例1 3 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一枳崑 -CH? CJL· CH； CH? -，R1:甲氧基；r2=窬 13a·圖示9之化合物（191 ; B = E = H ; A輿D在一起爲 zCiLsCIjaCH^CHj；-，R 1 =甲氧基，R2 =笨醯某 依實例11，步驟lib之方法，除了以順-1,2 -環己二胺 (800毫克’ 1.04毫莫耳’ Aldrich)代替其二胺，製備標題化 合物。 13b·式（III)化合物；B = E = H ; A與D在一起爲 二，R1:甲氣基，R2=氦 依實例1 1步驟C與d之方法，以步驟1 3 a之化合物代替其 1 1 b之化合物，製備標題化合他。產物爲化合物（B = e = Η 及A = D = Η)之混合物，以層析法於矽膠上，以2 - 5 %甲醇 / CH2C12溶離得標題化合物。4 NMR (300 MHz, -111 - 本紙張尺度適用中國囷家標隼（CNS } A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項戽 .4本頁) -裝· •11 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標隼局®C工消費合作社印製 4 42^90 Α7 Β7 五、發明説明（伽） CDC13) ： d 4.87 (dd, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.31 (d5 1H), 4.10 (br s, 1H), 4.07 (br m, 1H), 3.84 (q, 1H), 3.70 (s, 1H, Hll), 3.56 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.14 (pent, 1H), 2.78 (s, 3H, OMe), 2.49 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.30-2.00 (m), 1.49 (s, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 106 (d，3H), 0.85 (t, 3H)。'C NMR (75 MHz, CDC13) : d 203,8，178.1，169.3，155.6，103.7，81.1，78.6，78.1，76.64, 70.2, 69.3, 65.7, 56.3, 55.9, 55.8, 51.0, 50.4, 47.4, 42.6, 40.1， 38.2, 35.4, 34,4, 28.1, 25.2, 25.1, 25.0, 21.9, 21.0, 20.2, 20.1, 19.2，15.6，14.7，12.9，10.6，10.2。MS (m / z) : 692 (M+H)+。 實例1 4
式（III)化合物：A = B = D = E = H，Rk 氫；R2=氫 Ma· 2、〇-乙醢U-脱氧-紅黴素A 6-脱氧紅黴素A(4.34克，6.04毫莫耳，Abbott Labs)之樣 品溶於250毫升CH2C12，加乙酸酐（1.54克，15毫莫耳）及 三乙胺（1.22克，12毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌16小 時，再倒於5% NaHC03水溶液内。混合物以c Η 2 C 12抽， 有機層乾燥、過濾、濃縮。殘留物以曱苯、二氣曱烷、氣 仿及CH2C12趕除，殘留物於高眞空下乾燥得4.46克標題產 物，其取至下一步驟而無再純化。MS m/z (M+H)+ : 760。 一 --^ 2 -乙酿基-6-脱氧- 4·"-三乙碎燒基_紅徽素a 自步驟14a之化合物（4.44克，5. S4毫莫耳）之樣品溶於 ___ - 112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ίΟχ 297公釐） —.1 J!.----裝-- {請先閏讀背面之注意事項再4本頁) -ve 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（11()) 100¾升典水CH2CI2 ’加味峻（1.59克’ 23.3毫莫耳）。混 合物冷卻至0 °C，滴加三乙矽烷氯（1.76克，117毫莫耳）於 2 5毫升C Η2 C12中之溶液。反應混合物於0 °C攪拌1小時再 於室溫1 6小時。反應混合物倒入5 °/。NaHC03水溶液，混 合物以CHC13抽。有機抽提物以飽和鹽水洗，於MgS04上 乾燥、濃縮。殘留物於高眞空下乾燥48小時，得5.38克標 題產物’其取至下一步驟而無再純化。MS m/z (M+H)+ : 874 ° 14c. 2_-0 -乙醯基-10,ιι·無水-6-脱氧- 4"-三乙矽烷基-魟黴素A 12-0-咪唑基胺基甲酸酯（自圖示5之化合物 (3) ’ RL氫，2’-R2=乙醯基；4”-R2-三乙矽烷基） 將自步驟14b之化合物（5.36克，6.13毫莫耳）之樣品溶於 45毫升無水DMF中，加羰基二咪唑（4.98克，30毫莫耳）》 試劑已溶解後，溶液以1 5毫升T H F稀釋，溶液冷卻至0 °C。於此溶液分部分地加N a Η ( 807毫克，6 0 %分散液， 20.2毫莫耳）。反應混合物攪拌30分，加10毫升Η20。反 應混合物倒入飽和鹽水中，所得混合物以乙酸乙酯抽。乙 酸乙酯溶液以鹽水洗，於MgS04上乾燥、過濾、濃縮。殘 留物與二氣甲烷、氯仿及CH2CI2共蒸餾。殘留物於高眞 空下乾燥16小時，得6.95克標題產物，其取至下一步驟而 無再純化。MS m/z (M+H)+ : 986。 14d.圖示 5 之化合物 Π1) ; AeB = D = E = H ; Ri =氫；2，-=乙醯基；4 ” - R2 -三乙矽烷基 自步驟14c之化合物（6.93克，6.13毫莫耳）之樣品溶於50 _ -113- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4#見格（210X297公嫠） f請先閲讀背面之注意事項再"本頁) -装' 訂 d42 〇 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 111 五、發明説明（） 毫升乙腈，加乙二胺（4.31克，7.19毫莫耳），溶液於室溫 攪拌1 7小時。反應混合物倒入含NH4 0H之飽和鹽水中。此 混合物以CHCI3抽，有機抽提物合併、過濾、濃縮。殘留 物與二氯乙烷、CHCI3及CHjCh共蒸餾。殘留物於高眞空 下乾燥72小時，得5.77克標題產物，其取至下一步驟而無 再純化。MS m/z (M+H)+ : 924。 14e.圖示 5 之化合物（12) ; A = B = D = E = H ; Rkf, ; 2，· R2 = 4"-R2= j. 自步驟14d之化合物（5.75克）之樣品溶於ΤΗF(120毫 升），以一份加14.3毫升氟化四丁銨（1M，於THF中）9反 應混合物於室溫攪拌4小時，以400毫升曱醇稀釋並於室溫 攪拌6 4小時。濃縮溶液，再倒入5% NaHC03水溶液（含 0.5% ΝΗ4 Ο Η)。混合物以CHC13抽，抽提物以鹽水洗，於 MgSCU上乾燥。除去溶媒，殘留物與氣化乙烷及ch2C12共 蒸餾。殘留物於眞空下再乾燥1 6小時，得標題化合物（5.59 克）。 14 f.式 Π)化合物；A = B = D = E = H ; 氫：R2=氳 自步驟14e之化合物（5·56克，7.07毫莫耳）之樣品溶於60 毫升乙醇，加乙酸（63 7毫克，106毫莫耳）。溶液於迴流下 加熱3.5小時，冷卻至室溫’再倒入5% NaHC03水溶液。此 混合物以CHC13抽，有機抽提物合併，於1^85〇4上乾燥、 過濾、濃縮。殘留物與二氣乙龙、CHC13及CH2C12共蒸 餾，再於高眞空下乾燥72小時，得4·12克產物。此物質以 層析法於矽膠上純化，以1 : 6 TEA :乙酸乙酯溶離，得 -114- {請先Μ讀背面之注意事項革碎本頁) -裝. ,ιτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 __B7 _____ 五、發明説明（112)
標題化合物（1‘29 克）。MS m/z (M+H)+ : 768。1 H NMR (CDCI3) d : 0.88 (m)，2.28 (s)，3.28 (s)，4.23 (m)，4,85 («〇, 4.92 (m)。13C NMR (CDC13) d : 40.3 (N(CH3)2), 42 $ (NCH2), 49.4 (OCHa), 49.9 (NCH2)，155.8 (O.CO-N)。 lR (CDC13 ) : 1755 cnT1。 實例1 5 式（III)化合物：RkQCH,，R2 = H : A = B = D = H > E = -CH?NH. 15a. 1，2-二疊氮基-3-(BOC-胺基）丙烷 3-(BOC-胺基）丙烷（Aldrich，15.72克，0.1莫耳）之樣品 三乙酸錳（80.43克，0.3莫耳）及NaN3(65.01克，1.0毫莫耳） 懸浮於400毫升乙酸，混合物於100 °C加熱1 0分。混合物於 冰浴中冷卻，以400毫升IN NaOH稀釋。混合物以乙酸乙 酯抽，其以1N冷NaOH、H20、NaHC03、鹽水洗’於 Na2S04上乾燥。除去溶媒，殘留物於矽膠上層析，以4 : 1己烷：乙醚溶離，得7.18克標題化合物。MS m/z (M+NH4)+ : 259。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Γ · 裝 - (請先聞讀背面之注意事項戽"本貫} —6— 15b. 1,2-二胺基-3-(BOC-胺基）丙烷 前面步驟之化合物溶於乙醇並於Pd/C上、於室溫下氫 化（4 atm H2)。除去溶媒產物取至下—步驟。MS m/z (Μ+ΗΓ : 190。 15c.式 ΠΙΙ)化合物：R1 = 〇CHi，R2 = H ; A = B = D = H， E = -CH,NH? 依實例3步驟f-h之方法，將式（8)化合物（圖示3 : R1=甲 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（210X297公釐） 442490 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（113) 氧基；R2 =苯醯基；自實例2，400毫克，0.52毫莫耳）之樣 品與自步驟15b之化合物（1.478克，7.81毫莫耳）反應，得 標題產物。N-BOC化合物之異構物之層析法分離，接著以 H C1於乙醇中於室溫下脱保護，得標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 889。 實例1 6 式（ΙΙΠ化合物：rLOCH、，r2 = h ; a=b = e = h ^ d = -ch2nh, 藉實例1 5 c中所得混合物之層析法得化合物。MS (m/ z) : 889 (M+H)+。 實例1 7 式（III)化合物：R]=〇C：H，，R2 = H ; B = E = H，A與D在 -起爲 17a.環戊烷順-1.2 -二胺 依實例1 0步驟a - c之方法，除了以順· 1,2 -環戊二醇代替 步驟10a之二醇，使產物如步驟i〇b及10c繼績處理，製備 標題化合物。 17 ^ ·式 ΠΙΙΗ 匕合物：R、OCH，，R2 = H ; B = E = H，A斑 D 在一起爲 依實例10步驟d-f之方法，除了以順-I，2·環戊二胺（自 前面步驟）代替其内消旋-2,3-丁二胺，製備標題化合物D 產物爲化合物（B = E = H及A = D )之混合物，以層析法於 矽膠上，以2-5%甲醇/CH2C12溶離得標題化合物。 (m/z) : 078 (M+H)+。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 ] 0 X 297公釐） ------------裝-- (請先閱讀背面之注意事項真 4本頁) ΐ?τ 線 44249 Ο Α7 Β7 五、發明説明（114) 實例1 8 式 nm化合物：，R2 = H ; B = E = H，A 輿D扁 一起爲-CH3OCH，-1 8 a.四氫呋喃順-3，4 -二胺 依實例1 0步驟a - c之方法，除以1,4 -無水赤癖醇代替步 驟10a之二醇，並如步驟10b與10c將產物繼績處理，製備 標題化合物。 18b,式 ΠΙΙ)化合物：，R2 = H ; B = E = H，A 血 D在一起爲 依實例10，步驟d-f之方法，除了以前面步驟之四氫p夫 喃順-3,4-二胺代替步驟10d之内消旋-2,3-丁二胺，製備 標題化合物。產物爲化合物混合物（B = E = Η及A = D = Η)， 以層析法於矽膠上，以2-5%曱醇/CH2C12溶離得標題化 合物。MS (m/z) : 680 (M+H)+。 實例1 9 式（ΙΠ)化合物：Ri = OCHi , R2 = H ; B = E = H，A斑 D为 一起爲-CH，-NH-CH，-1 9 a.順· 3，4 -二胺基-1 - B 0 C -吡咯啶 吡咯啉（八1(1也11)以二碳酸二第三丁酯及£131^於(：1^(：1；2 中於室溫下處理加以N -保護。N - B 0 C - p比洛琳以催化之 Os〇4及過量之Ν·甲基嗎啉N-化氧（NNMO)於THF中及第 三 丁醇依 Tetrahedron Lerr,，1976_: 1973 氧化，得 N-BOC-吡咯啉-3,4 -二醇。依實例1〇步驟a_c之方法，除了 Ν· BOC-吡咯啉-3,4-二醇代替步驟i〇a之二醇，將產物如步 -117- 張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） ' - ....~.^1Γ..^ ί請先閲讀背面之注意事項再 Μ本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印裝 442490 A7 B7 經濟部中央檫準局貝工消費合作社印^ 五、發明説明（115 ) 驟10b及10c繼續處理，製備標題化合物。 19b.式（ΙΠ)化合物：R1 =〇CH,，R2 = H ; B = E = H，A與 D在一起爲- CEhNJBOd-rH — 依實例1 0，步驟d - f之方法，除了以順_ 3，4 -二胺基-(卜 8〇<：-吡咯啶）（自前面步驟）代替步驟10(1之内消旋-2,3-丁 二胺，製備標題化合物。 19c.式（III)化合物：r1 =〇 C Η1，R2 = Η ; Β = Ε = Η，Α與 D 在一起爲 19b之化合物以4N HC1/二呤烷於CH2C12*，於室溫下 處理’得標題化合物。產物爲化合物混合物（B = e = Η及 A = D = H)，以層析法於矽膠上，以2-5%甲醇/ (：ίί2(：12溶 離得標題化合物。MS (m/z) : 679 (M+H)+ 〇 實例2 0 式（III)化合物：R1 = 〇 C Η ^，R2 = Η ; Β = Ε = ί·ί，Α與 D 在 一起爲-CH”NiCbz、-rH“ 以式（III)化合物：rLOCHs，R2 = H ; B = E = H，A與D 在一起爲- CH2-NH-CH2-(自上面實例19)開始，藉苄氧羰 氧基琥珀醯亞胺於乙酸乙酯中於室溫下處理加Cbz基，製 備標題化合物。MS (m/z) : 813 (M+H)+。 實例2 1 jjum 化合物：Ι^=〇(：Ηι，R2 = H ; B = R = H，A 盥Γ> A 一起爲-CH，-N(竽基 以式（III)化合物：RU〇CH3，R2 = H ; B = E = H，A 與D 在—起爲-CH2-NH-CH2-(自上面實例19)開始，藉芊基溴 -118- 衣紙張从通財關雜準（CNS ) A4聽 ( 210X297公釐 -------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項真片本頁) 4 9 0 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（116 ) 於三乙胺存在下於ch2ci2中，於室溫下，將-ch2-nh-CH2-基之胺反應，製備標題化合物^ ms (m/z) : 769 (M+H)+。 實例2 2 式（ΠΠ化合物：R1 = OCH,，R2 = H ; B = E = H，A與 D 在 一起爲- CH，-Ni笨醯基二 以式（III)化合物：rLOCHs，R2 = H ; B = E = H，A與 D 在一起爲- CH2-NH-CH2-(自上面實例19)開始，以苯醯氣 於三乙胺存在下，將-CH2-NH-CH2-基之胺反應，製備標 題化合物。 實例2 3 式（III)化合物：R1 =QCH,，R2 = H ; B = E = H，A與 D在 一起爲- CH?-N(苯基-CH，CH，0-CH，- 以式（III)化合物：RUOd，R2 = H ; B = E = H，A與D 在一起爲- CH2-NH-CH2_(自上面實例19)開始，以2-苯乙 基溪於三乙胺存在下’將_CH2_NH-CH2-基之胺反應，製 備標題化合物。MS (m/z) : 783 (M+H)+。 實例2 4 立（111)化合物：R 1 Ξ〇 C H.，R2 = Η ; Β = Ε = Η，Α與 D 在 厂起爲-CH2-N(4-C1-苽某 以式（III)化合物：R^OCEh，R2 = H ; B = E = H，A 與D 在一起爲- CH2-NH-CH2-(自上實例1 9 )開始，以4.氣芊 基氣於一異丙基乙胺存在下，於ch2ci2中，於室溫下將 -ch2-nh-ch2•基之胺反應，製備標題化合物。MS (m/ 119- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（2〗〇><297公釐 ----:-----^------ir------^ (請先閲讀背面之注項4-4本頁) ----- ) /?i._________ 經濟部中央標準局貞工消費合作社印聚 4424 90 Α7 Β7 五、發明説明（117) z) : 803 (M+H)+。 實例2 5 式（ΙΙΠ化合物：R1 =QCH.，R2 = H ; B = E = H，A與E> 在 一起爲-CH，-N(4-吡啶基-CH2 O-CHo 二 以式（III)化合物：ί^=〇(：Η3，R2 = H ; B = E = H，A與D 在一起爲-C H 2 N H · C H 2 -(自上面實例1 9)開始，以4 -吡啶 甲基氣鹽酸鹽於二異丙基乙胺存在下，於THF中於室溫下 將-CH2-NH-CH2-基之胺反應，製備標題化合物。MS (m /z) : 770 (M+H)+。 實例2 6 式（III)化合物：RkOCH,，R2 = H : B = E = H，A與 D在 一起爲- CH，-N(2 -吡啶基- CHyl-CH，-以式（III)化合物：Ri=〇CH3，R2 = H ; B = E = H，A與D 在一起爲- CH2-NH-CH2-(自上面實例19)開始，以2-*1比咬 甲基氯於三乙胺存在下，將-CH2-NH-CH2-基之胺反應， 製備標題化合物。 實例2 7 式（111)化合物：R 1 =OCH,，R2 = H ; B = E = H，A與 D在 _一 起爲-C Η，-ΝΗ(3 -吡啶基 以式（III)化合物：Rl=〇CH3，R2 = H ; Β = Ε = Η，Α與D 在一起爲-CH2-NH-CH2-(自上面實例19)開始，以3-吡啶 甲基氣於三乙胺存在下，將-CH2-NH-CH2-基之胺反應， 製備標趣化合物β 實例2 8 -120- 本紙法尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----Γ--;----紫-- (請先閱讀背面之注意事項¾.. 'r^本育) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 442490 A7 ___B7 五、發明説明（118 ) 式ππ)化合物：丄a2=h ; b=e=h，a與〇在_ 一起爲-C Η2 - Ν(4-»Ό林基- CH，-t-CR.-以式（III)化合物：Rk〇CH3，R2 = H ; B = E = H，Α與 D 在一起爲-CH^NH-CH2·(自上面實例19)開始，以4_氯甲 基喳啉於三乙胺存在下，將-CH2-NH-CH2-基之胺反應， 製備標題化合.物。 實例2 9 式（III)化合物：R^OCH,，R2 = H ; B = E = H， A = D = -CH，-0-CH，-苯基 29a. PhCH.OCH.CHfNH^CHrNHOCH.QCHoPh 内消旋-赤蘚醇（Aldrich)藉與NaH及芊基溴於DMF中， 依 El Amin 等 J‘ Org. Chem. 3442, (1979)之方法反應使 1，4 ·二苄基化。依實例1 〇，步驟a- c之方法，除了以1，4-二苄基-内消旋-赤蘚醇代替步驟10a之二醇，產物如步驟 10b及10c繼續進行，製備標題化合物。 29b·式 ΠΙΙ)化合物：R1 = 〇CH,，R2 = H ; B = E = H ; A = D = -CH,-0-CH，-苯基 依實例10步驟d-f之方法，除了以前面步驟之 PhCH2OCH2CH(NH2)-CH(NH2)CH2OCH2Ph 代替内消 旋- 2,3 -丁二胺（步驟10d)，製備標題化合物。 實例3 0 式（III)化合物：R1 = 0 C KU , R2 = H ; B = E = H， A = D~~CH^ -OH 以式（III)化合物：Ri = 〇CH3，R2 = H ; B = E = H， -121-_ 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） -----------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項石荇本頁) 442 4 9 0 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 A7 __B7____五 '發明説明（119) A = D = CH2-0-CH2-笨基（自上面實例29)開始，藉於pd/ C上氫化除去芊基，製備標題化合物。 實例3 1 式（111)化合物：R 1 =〇CH,，R2 = H ; B = E = H， A = D = -CH，-〇 -笨基 以式（III)化合物：rLOCHs，R2 = H ; B = E = H， A = D = - C H 2 - Ο H (自上面實例3 0 )開始，以酚、三苯膦及 DEAD於Mitsunobu條件下，將（A及D之取代基）-CH2-OH 基反應，製備標題化合物。 實例3 2 式（III)化合物：R1 =OCH,，R2 = H ; A = B = H， D 及E 在一起爲-CH，-CH〇-CH，-CH〇 二 依實例3之方法，除了以1 -胺基-卜環戊烷甲酵（Aldrich) 代替其2-(R)-胺基-3-苯基-1-丙醇，得標題化合物。 實例3 3 式ΠΠ)化合物：R^OCH,，R2 = H ; A及B在一起爲 -CHa-CHo-CHo-CH,- ; D = E = H 依實例5之方法，除了以1-胺基_i-環戊烷甲醇（Aldrich) 代替步驟5a之（S)-2 -胺基-3-苯基-1-丙醇，得標題化合 物。 實例3 4 式 ΠΙΠ 化合物：Ri = 〇CHi，jl2 = H ; A = B = H， D 及E 在一起爲-CH，-0-CH，-34a. 3-胺基-3-胺基甲氧基乙烷 _ — -122- 衣紙張尺度逍用t囷固家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐) ------------裝-- (請先閱讀背面之注意事項戽本頁) 訂 '線 -Jl _ IJ- I Ί · A7 B7 4424 9 0 五、發明説明（12Q) 將叁（羥甲基）甲胺（Aldrich)之樣品與二碳酸二第三丁醋 及三乙胺反應’得N-BOC-叁（羥甲基）甲胺。此化合物與j 當量曱磺醯氣及三乙胺反應，得3-(B0C -胺基）-3 -羥甲氧 基乙烷。此化合物依實例3步驟b - e轉化成標題化合物。 3 4b.式（ΠΙ)化合物：R1 =OCH^，R2 = H ; Α = Β = Η， E在一起爲 依實例3步驟f-h之方法，除了以步驟34a化合物代替其 (R)-3-苯基-1，2-丙二胺，得標題化合物。 實例3 5 式（III)化合物：RLOCH,^^2 二 A = D = E = H » B —-CH^- C Η，-苯基 依實例5之方法，除了以（S )-高苯基胺基丙醇（藉由 LiAlH4環原（S)-高苯基丙胺酸（可得自Aldrich)製備）代替步 驟5a之（S)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇，得標題化合物。MS (m/z) : 742 (M+H)+ 0 實例3 6 式 ΠΙΙ)化合物：，R2 = H ; A = D = E = H， B = -CH，-CH,-CHi-苯基 36a. 2-(R)-胺基-5-苯基戊酸 (±)-2-胺基-5-苯基戊酸（35克，自實例40a)懸浮於水 (3升），藉由7N NaOH溶液調pH至12助溶。於1M Η3Ρ04 調pH至8，同時於45°C攪拌。春液冷卻至40°C，加L-胺基 氧化酶（Sigma，0.7單位/毫克）。撥拌反應物並好好通氣2 週。反應混合物於眞空下濃縮至500毫升，調pH至5，收集 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --^ Jil.----裝------訂--,----線 f碕先閲讀背面之注意事項4¾本頁〕 鲤濟部中央梯準局員工消費合作社印製 A7 B7 A4249 Ο 五、發明説明（121 ) 沉;殿’物質自正醇-水中重結晶得17 · 3 2克’標題化合物。 36b. 2-(R)-胺基-5-笨基戊醇 自步驟_ 3 6 a之化合物於標準條件下以Li AIH4還原得標題 化合物。 36c.式（ΠI)化合物:R^OCH,，R2 = H ; A = D = p = h . ------- B = -CH，-CH，-CH，·苯基 依實例5之方法，除了以2-(R)·胺基-5-苯基戊醇（自步 驟36b)代替（S)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇（步驟5a)，得標題 化合物。MS (m/z) : 756 (M+H)+。 實例3 7 式（III)化合物：R1 =OCH,，R2 = H ； A = D = E = H > B = -CH，-0-d-苯基 37a. l-N-(CBZ)-2-(S) -二胺基- 3_0 -芊基丙烷 N-BOC-O- T 基-D-絲胺酸（Bachem)於 Kotokos, Synthesis, 299-301 (1990)所述之反應條件下還原得N-BOC-O-爷基-D-絲胺醇。此化合物依實例l〇a-c之方法處 理得對應之胺。此胺轉化成苄氧羰基（CBZ)衍生物，除去 BOC基得標題化合物。 經 中 央 樣 準 局 負 X. 消 費 合 作 社 印 裝 3 7 b 式（IΠ)化合物：R1 =OCR,，R2 = H ： A = D = E = H > B = -CH”0-CH 2 二 苯基 依實例1 0步驟d - f之方法，除了以前面步驟之物質代替 步驟10d之内消旋-2,3 - 丁二胺i製備標題化合物。MS (m /z) : 758 (M+H)+。 實例3 8 -124- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 442490 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 _____B7 _____ 五、發明説明（122 ) 式（ΠΙ)化合物：Ri = 〇CH1，r2 = H ； A = D = E = H > k-d-“-ocH; -苯基)-3 8a. (S)-高0-甲基酪胺醇 D -高-O-甲基酪胺醇（依Meiiu〇等，j. 〇rg, Chem.拉： 5149 - 515〇 (I987)之方法製備）以LiA1H4於標準條件下還 原，得標題化合物。 38b·式（III)化合物：R1 f h，，R2 = H ; A = D = E = H， B = -CH?-CH，-(4-OCHv-苯基） 依實例5之方法’除了以步驟3 8a化合物代替（S)-2-胺基 -3 -苯基-1-丙醇（步驟5a)，得標題化合物。 實例3 9 式（111)化合物：R 1 =〇CHi，R2 = H ： A = -CH7:CH，_-笨基；b = D = E = H 依實例5之方法’除了以（R)_高苯基胺基丙醇（由LiA1H4 還原（R)-高苯基丙胺酸（Aldrich)化合物製備）代替步驟5a 之（S) -2 -胺基-3 -苯基-1 -丙醇，得標題化合物。MS (m/ z) : 742 (M+H)+。 實例4 0 式 ΠΙΙ)化合物：RkocHi，R2 = H ; 茉某；B = D = E = H 4 0 a · (土）2 -胺基-5 -苯基戊酸 將乙醯胺基丙二酸二乙酯（22CL克）於1升無水乙醇中加至 乙醇鈉於乙醇中之經攪拌溶液（藉溶解鈉（24克）於無水乙 醇（500毫升），於氮下製備）。反應混合物於Ν2下迴流3 0 -125- .1·11-.----^------1Τ------Μ (請先閲婧背面之注意事項再 一?本I) 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 442^9^ A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 五、發明说明（123) 分，再加卜溴-3 -苯基丙烷（200克）。反應混合物迴流過 夜，冷卻至周溫，過滤，溶媒於眞空下除去。加濃H c 1 (800毫升）至殘留物，反應混合物迴流1 4小時。冷卻之水 溶液以醚洗，於水相中之殘留酿以通入Ν 2溶液中除去。水 相之ρ Η藉加ΝΗ4 〇 Η調至pH 7-8。以過濾收集標題化合 物、風乾並自乙醇-水中重結晶（150克）。m_p· 255 - 257 °C 〇 MS m/z : 194 (M+H)'。 40b. ( ± )2-胺基-5 -苯基戊醇 步騍4 0 a之化合物以LiAlH4於標準條件下還原得標題化 合物。 40c.式（ΙΙΠ 化合物：R1 =OCH.，：R2 = H ： A = -CH2: CΗ? -C Η9 -笨基；B = D = E = H 依實例5之方法，除了以（±)2 -胺基-5-苯基戊醇（自步驟 40b)代替（S)-2 -胺基-3·苯基-1-丙醇（步驟5a)，並以層析 法分離異構物，得標題化合物。MS (m/z) : 756 (M+H)+。 實例4 1 式（ΙΙΠ 化合物：> R2 = H ： A = - C Η，- Ο C Η，苯基；B = D = Ε = Η 依實例3 7之方法，除了以N - B O C - O -芊基-L -絲胺酸 (Sigma)代替其N-BOC-O-ΐ基-D-絲胺酸，製備標題化合 物。MS (m/z) : 758 (M+H)+。 實例42 式ΠΙΠ化合物：R1 ^QCH,，R2 = H ; B = D = E = H， A ~ - C Η ? - C .Η，- (4-QCH〇 _ 苯基）- -126- —.1J ί,----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再 吟本頁) 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（2ΙΟX 297公釐） 142490 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印策 A7 ________B7_五、發明説明（124) 42a. (R)-高-0-曱基酪胺醇 (R) -高-0甲基酪胺酸（依Melillo 等，J. 〇rg. Chem. ϋ : 5Μ9 - 5150 (1987)之方法製備）以LiAlH4於標準條件下還 原，得標題化合物。 42b .式（ΠI)化合物：R1 = 〇CHn，R2-Η ； B~D^E = H > A = - C Η ? - C Η 7 - (4-OCVl'i -苯基） 依實例5之方法，除了以步驟4 2 a化合物代替步驟5 a之 (S)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇，得標題化合物。 實例43 式（III)化合物：，R2 = Hl A=B=D=H ; E=-CH，CH,Ph 依實例3之方法，除了以（R)-高-苯基丙胺醇（藉於（R)_ 高苯基丙胺酸化合物（可得自Aldrich)之標準條件下之 LiAlH4還原而製備）代替步驟3a之2-(R)-胺基-3-苯基-1-丙醇，製備標題化合物。 實例44 式（III)化合物：R1 = 0CH.，R、H ; A=B=E-H ： D=-CH3CH,Ph 依實例3之方法，除了以（S)-高-苯基丙胺醇（藉於（S)-高 苯基丙胺酸化合物（可得自Aldrich)之標準條件下之LiAlH4 還原而製備）代替其步驟3a之2-(R) -胺基-3 -苯基-1-丙 醇，製備標題化合物。 - 實例45 式（ΙΙΠ 化合物：R、OCH、，R2 = H ; _____-127-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） .~: —,,~. 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項苒.崎本頁) 442490
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（125) A = B = D = H ; E = -CH,CH,CH,Ph 依實例3之方法，除了以（± ) 2 -胺基-5 - 苯基戊醇（於實例 40b製備）代替步驟3a之2-(R)-胺基-3-苯基-1-丙醉’及 以層析法分離所須異構物，製備標題化合物。 實例4 6 式（ΙΙΠ 化合物：R1 ;〇CHi，R2 = H ; A=B=E=H ； D=-CH2CH.CH〇Ph 依實例3之方法，除了以2_(R) -胺基-5-苯基戊醇（於實 例36b製備）代替其步驟3a之2-(R) -胺基-3-苯基-1-丙 醇，製備標題化合物。 實例4 7 式（III)化合物：R^OCH，，R2 = H ; A=-CH〇CH?OPh； B=D=E=H 4 7 a. N - a - B o c - L -高絲胺酸芊酯 自N-a-Boc-L·天冬胺酸a-苄酯、氣曱酸乙酯、N-甲基 嗎琳及硼氫化鈉於四氩咬喃及曱醇依Kokotos, Synthesis (1990): 299 - 301所述方法製備標題化合物。 47b. 4-苯氧基-2-(S)-Boc-胺基丁酸芊酯 N-a-Boc-L -高絲胺酸芊酯、酚及三苯膦於丁 hf中之溶 液，以偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)於0 °C下處理。於室溫授 拌2小時後，反應物逐步處理，產物以矽膠層析法純化（參 見 Organic Reactions Vol. 42，Jehn Wiley & Son 公司， 1992)。 47c. 4-苯氧基-2-(S)-Boc-胺基丁-1-醇 ___-128- 本紙張尺度適用中囤國家標芈（CNS ) A4規格（210 X 297公釐) ~ ---- --.J11.----装------订------線 (请先聞读背面之注意事項-&片本頁) 0 A7 B7 五、發明説明（126) 將氫化鋁鋰加至4 -苯氧基- 2- (S)-Boc -胺基丁酸笮酯（自 步驟4 7 b )於T H F之經攪拌溶液（於〇 下）。反應混合物加 熱至遊流〇. 5小時並冷卻至冰冷溫度。加相當於所用之氩化 鋁鋰重量之水並於室溫攪拌過夜。反應物以乙酸乙酯稀釋 並於Na2S〇4上乾燥。過濾並眞空除去溶媒後，以矽膠層 析法純化產物.〇 斗7d. 4-苯氧基-2-(S)-胺基丁烷-1-醇 自步驟47c之4 -苯氧基-2-(S)-Boc·胺基丁-卜醇之胺基 保護基之除去藉由以HCI於二吟烷中處理經保護之化合物 (參見T.W. Greene及P.G.M. Wuts，有機合成中之保護基， 第 2 版，John. Wiley & Son，1991，pp 309 - 3 15 )。
47e.圖示 10 化合物（22) : RLoCHi，R2 = Bz ; A = -CH，CH?Ph ; B = D = E = H，Y = OH 自4 -苯氧基- 2- (S) -胺基丁-1-醇及化合物（8)於乙腈水溶 液中，依實例5中所述方法製備標題化合物。 47f.圖示 10 之化合物（20) : ，A =
-C Η 〇 C Η，OPh ; B = D = E = H
自步驟47d化合物依實例5中所述方法製備標題化合物。 47g.式（III)化合物：R1 = 〇CH,，R2 = H ： A = -CH^CHoOPh：B=D=E=H 自47f化合物依實例5所述方法製備實例47標題化合物。 實例本8
式 ΠΙΙ)化合物：R〗= OCH,，RpH ; A^-CH,CH?NHCbz ： B = D = E = H -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X 2们公釐） (請先閱讀背面之注項再 C本頁)
T 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裝 A7 ________B7 五、發明説明（127) i_8aL. Nij-(S)-Boc-N-g-Cbz-2,4 -二脉基丁酸字 g 皆 將二苯磷醯疊氮加至N-a-(s)-Boc-L -麩胺酸a-芊酯於 THF中之溶液’所得溶液迴流2小時。加苄醇，反應混合 物再迴流1小時。產物以矽膠層析法純化。 48b. N-a-(S)-Boc-N-g-Cbz-2.4 -二胺裏-丁 _1_ 醇 將氫化銘經於0°C下加至N-a-(S)-B〇C-N-g-CbZ-二胺 基丁酸+S旨（自步驟48a)於THF中之經攪拌溶液。反應混 合物加熱至迴流0.5小時’並冷卻至冰冷溫度，加水，等量 於所用之氫化鋁鋰，於室溫攪拌過夜。反應物以乙酸乙酯 稀釋，於NajCU上乾燥、過濾及眞空除去溶媒後，產物 以矽膠層析法純化。 48c. 2-(S)-4-N-Cbz-二胺基-1-;^ 步驟 48b 之 N-a-(S)-Boc-N-g-CbZ-2,4-二胺基-丁-1- 醇之胺基保I蔓基以HC1於二吟院中依文獻方法（參見t.w. Greene及P.G.M. Wuts，有機合成中之保護基，第2版，
John, Wiley & Son ’ 1991 ’ pp 309 - 315)將經保護化合物 處理而除去。 48d.圖示 10 化合物〔22) : = ，R2 = bz : A = 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 r-CHjCJjb-NHCbz ; B = D = E = H ： Υ = γ>η 自步驟48c之2-(S) -胺基- 4- N- g- Cbz -二胺基丁-1-醇及 圖示3之化合物（8 )於乙腈水溶液中，依實例5所述方法製 備標題化合物。 - 48e.圖示 10 化合物（20):111 = 00^ > A = -CH2 CH，-NH-Cbz ; B = D = E 二Η -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ί〇χ297公釐/' 44249 0 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚
五、發明説明（128) 自步驟4 8 d化合物，依實例5所述方法製備標題化合物。 48f.式 fill)化合物：RLqCHi，R2 = H ; A = NHCbz * Β = Ρ = Ε = Η 自步骤48e化合物，依實例5所述方法製備標題化合物。 實例4 8 - A 式 ΠΙΙ)化合物：R1=QdL·，R2 = H ; A=-CH,CH,NH? ； B = D = E = H 自實例48化合物及氫於Pd-C存在下於乙醇中製備標題化 合物。 實例49 式 ΠΠ 化合物：R1 己 Q£Ji3，R2 = H ; A = -CH，CO?Bzl ; B = D = E = H 49a. 4-羥基-3-N-(S)-Boc_胺基丁酸笮酯 自N-a-Boc_L -天冬胺酸g-苄酯，氯曱酸乙酯，N -甲基 嗎》林及蝴氫化納於四氫咬喃及甲醇中，依Kokotos， Synthesis (1990) : 299 - 301之方法製備標題化合物。 49b, 4-羥基-3-(S)-胺基丁酸芊酯 自步驟49a之4 -羥基- 3- N- (S)-Boc -胺基丁酸芊酯之胺 基保護基藉HC1於二呤烷中依文獻方法（參見T.W. Greene 及P.G.M. Wuts，有機合成中之保護基，第2版，John. Wiley & Son，1991，pp 309 · 315)處理經保護化合物而除 去。 - 49c.圖示 10之化合物（22) : R1 =QCH,，R2 = bz ; A = i^i^C^Bzl ; B^D = E = H ； Y = OH ^ . 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再.4本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 442 4 9 0 經濟部中央標準局具工消费合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（129) 自4 -羥基- 3- (S) -胺基丁酸苄酯（自步驟49b)及圖示3之 化合物（8 )於乙腈水溶液中，依實例5所述方法製備標題化 合物。 49d.圖示 10 化合物（20) : RkoCH。，a = ^CiL2gQ?Bzl ; B = D = E = H 自步驟4 9 c化合物依實例5所述方法製備標題化合物。 49e.式（III)化合物·· = = ; A = -CH，CO” Bzl ^ Β = D = Ε — Η 自步驟4 9 d化合物’依實例5所述方法製備標題化合物。 實例49-A 式 ΠΙΙ)化合物：丄= h ; A~-CΗ? COOH j B = D = E = Η 自實例49化合物及氫於Pd-C存在下於乙醇中製備標題化 合物。 實例4 9 - B 式（III)化合物：R^OCH，，R2 = H ; A = -CH,CH.QH ； B = D = E = H 自實例4 9 - A之標題化合物、氣甲酸乙酯，N -甲基嗎啉及 棚氫化納於四氩吱喃及甲醇中依Koko.tos, Synthesis (1990): 299 -301所述方法製備標題化合物。 實例5 0 式（III)化合物：R^-OCH,，R2 = H ; A = -CH，CH7NH(4、吡啶基）；B = D = E = H 自實例48-A化合物、4-氯吡啶及CuO或CuBr-K2C03於 -132- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — f— l丨.一；----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項5.本頁) 424 9 0 at B7 五、發明説明（13Q) 70-90 °C加熱過夜製備標題化合物。反應混合物於乙酸乙 酯及水間分配。有機相以稀H CI洗一次接著以飽和NaHC03 洗。產物以矽膠層析法純化。 實例5 1 式（III)化合物：R1 = 0CH,，R2 = H ； A = B二D = H ; E = -CH;OH 51a. 1,2-二胺基-3-丙醇 將乙酸烯丙酯（Aldrich)與三乙酸錳、疊氮化鈉及乙酸反 應。所得化合物以NaHC03及甲獐處理接著氫化，得標題化 合物。
51b.式（IIU 化合物：R1 = OCH.，R2;H ; A = B = D = H ; E = -CH，OH 依實例3步騍f-h之方法，除了以前面步驟i，2 -二胺基_ 3-丙醇代替其1,2-(R)-二胺基-3-苯基丙烷，製備標題化 合物，以層析法分離非對映異構物。 實例5 2
式（III)化合物：R1 = OCH,，R2 = H ; A=B=E=H ； D=-CH?OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自實例5 I b之非對映異構混合物以層析法分離化合物β MS (m/z) : XXX (Μ+Η)+。 實例5 3 式（III)化合物：Rk—QCH，， A = B = E = H ; D = -CH：；NH 苯酿某 自實例16化合物藉苯醯氣及TEA處理製備化合物。 _ -133- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297^釐） ~ ~ 442490 A7 ____ B7 五、發明；明(131)~~ ^ 實例5 4 式（πη化合物：，r2=h ; = E = H ; D = -CH2NH 苄基 自實例1 6化合物藉苯醛、NaCNBH3及乙酸於甲醇中於室 溫下處理製備化合物。 實例5 5 式（ΠΙ)化合物：RkocH,，R2 = H ; Αϋ = Η ; E = -CH，NH 苯醯基 自實例15化合物藉苯醯氣及TEA處理製備化合物。 實例5 6 式（III)化合物：R^OCHi，R2 = H ; Α = Β = Ρ = Η '·> E = -CH2NH 爷基 自實例1 5化合物藉由苯酪、NaCNBH3及乙酸於甲醇中於 室溫下處理製備化合物。 實例5 7 式 ΠΙΠ 化合物：RkOCH,，R2 = H ; 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 B = D = H ; A = E = (4-m 芊氳甲某 57a· (R，RM + )-l, 4·雙- 0-(4 -氣芊基）-2,3 -丁二胺 依實例10步驟a-c之方法，以（R，R)-( + )-l，4-雙·〇-(4-氣苄基）-D -蘇糖醇（Aldrich)代替其内消旋-2,3 - 丁二醇， 得標題化合物。 57b，式 ΠΙΙ)化合物：RkOGH,，R2 = H ; B = D = H : A = E = (4-氣）芊氧甲某 依實例10步驟d-f之方法，以步驟57a之二胺代替其步驟 _.._-134- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210X297公釐) —~~ 442490 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明説明（132) d之内消旋-2,3-丁二胺，製備標題化合物。MS (m/ζ): 946 (M+H)+。 實例5 8 式（ΙΙΠ 化合物：RkOCHi，R2 = t; A = B = E = H ; D = -CH?-NrrH,) -苄基 藉由HCHO、NaCNBH3及乙酸於甲醇中，於室溫下處理 實例54之化合物。製備標題化合物。Ms (m/z) : 771 (M+H)+。 實例5 9 式 ΠΙΙ)化合物：= H ； A = B = D = H ； E^-CH^-NrCH-, 藉由HCHO、NaCNBH3及乙酸於甲醇中，於室溫下處理 實例5 6化合物。製備標題化合物。 實例6 0 式（ΙΠ)化合物：R1 =QCH,，R2 = H ; △ = B = D = Η ; E = C Η 2 - N Η -苯基 以二苯膦、DEAD及苯胺於Mitsunobu條件下處理實例5 1 化合物製備標題化合物。 - 實例6 1 式（ΙΙΠ化合物：R1 = QCH.，R2 = H ： A = B = E = H ; D = -CH2-NH-苯基 以三苯膦、DEAD及苯胺於Mitsunobu條件下處理實例5 1 化合物製備標題化合物。 實例6 2 ___ -135- 本紙張用中關家標準（CNS ) Α4· ( 210X297公釐） • ~~r 1 ~, 裝 . 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再 β本 Λ- 2 4 4 9 0 A7 B7 五、發明説明（133 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 矣ILII)化合物：A=4-甲氣芊氣甲某， ~ ----- 仁一 tl , 曱氧基，：R2=i. 依實例5方法，除了以（R)_2_胺基·3_(4•甲氧苄氧基 1-丙醇代替步驟5a之（S)-2-胺基-3-笨基-丙醇，並依^ 驟5b-5e之方法進行產物，製備標題化合物。市 (M+H)+:788。 (R)-2-胺基-3-(4-甲氧苄氧基）·ι_丙醇如下製備： 免驟62a. 4-(4-甲氧苄氣基）甲基2二— 於ίο分内經口注射器加商業可得之亞異 丙基甘油（亦稱爲（R)_4 —羥甲基_2,2·二甲基[L3]二氧戊 環、4.0毫升，3 1毫莫耳，Lancaster)至NaH (爲60%礦油 分散液，1.3克，32.05毫莫耳）於DMF(30毫升）中之懸浮 液（於冰浴溫度、氮下）。混合物攪拌15分，再溫至室溫並 以THF(50毫升）稀釋。混合物再冷卻至〇τ：，並加扣甲氧 爷基溴（3 1毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌16小時，反應再 藉加水中止。反應混合物以EtOAc抽，合併之有機層以水 及鹽水洗、乾燥（Na2S04)並眞空濃縮得標題化合物（58 克）。MS m/z (M+NH4)+ : 270。 f驟62b. 3·(4-甲氳芊氧基）丙-1,2-二醇 於步驟62a之產物（5.72克，22.7毫莫耳）於甲醇（1〇〇毫升） 中加（對曱苯磺酸（5〇〇毫克，2.63毫莫耳），混合物於室溫 攪拌2 2小時《加水（5毫升）後，混合物攪拌另24小時。除 去溶媒，殘留物於1 : 1飽和NaHC03 :鹽水及CHC13之間分 -136 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項戽 本頁) 裝· -訂' 線· til li· 經濟部中央捃芈局員工消費合作社印製 4249〇 A7 __—_____B7____ 五、發明説明（134 ) 配。有機相乾燥（Na2S〇4)，眞空濃縮得產物（4·82克）MS m/z(M+NH4)+ : 230)爲油，其直接用於下一步驟。 步弊pc. 1-第三丁基二甲矽烷氧基·3_(4_甲氣芊氣基）-2-丙醇 於步驟62產物（4.63克，21.8毫莫耳）及咪唑（1.65克， 24.2毫莫耳）DMF中於0*C下加第三丁基二甲矽烷基氯，混 合物攪拌20分。混合物於室溫攪拌24小時，以乙酸乙酯 抽。合併之有機層以水及鹽水洗，乾燥（Na2S04)，眞空 濃縮得粗標題化合物（7.03克），其用於下一步驟。MS m/z (M+NH4)+ : 344。 步驟62d. 1-第三丁某二甲矽烷氧基-2 -甲磺醯氧基-344-甲氧+氧基）丙虎 於步驟62c產物（7.0克，21毫莫耳）及三乙胺（52毫莫耳） 於CH2C12中於-10°c下加甲磺醯氣（43毫莫耳），冷卻之混 合物攪拌1小時，再於室溫攪拌10分。眞空下除去溶媒， 殘留物於乙酸乙酯及水間分配。有機抽提物以水及鹽水 洗，乾燥（Na2S04)及眞空濃縮得標題化合物（8.0克）。MS m./z (M+NH4)+ : 422 0 步驟62e. (R)-2-疊氮基-3-(4-甲氧芊氧基）-1-丙醇 步驟62d化合物（7.98克）與疊氮化鈉於DMF(60毫升）攪 拌64小時（5 0°C下）。溫度再升至85°C，混合物攪拌24小 時。反應以水中止，混合物以&酸乙酯抽。合併之有機層 以水及鹽水洗，乾燥（Na2S04)及眞空濃縮。殘留物以氟 化四丁基銨（20毫莫耳）於THF(20毫升）中於室溫下處理16 __-137-____ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4说格（210X297公瘦） --.14II,----裝------訂------線 (请先閲讀背面之注意事項ΐ β本頁) Α7 Β7 4249 0 五、發明説明（135) 小時。溶媒於眞空下除去，殘留物於乙酸乙醋與水之間分 配。有機抽提物以水及鹽水洗，乾燥（Na2S〇4)眞2濃 縮。殘留物於矽膠上層析，以含增加量之乙酸乙酯之己烷 溶離，得純標題化合物（3.03克）。MS m/z (M+NH4)+ : 255 - 步驟62f. iR)_2-胺某-3-(4-甲氣苄氧基）-1-丙醇 步驟626化合物（2.98克，12.6毫莫耳）溶於^〇/1'1^ 1 : 9並與三苯膦（19.8克，75.5毫莫耳）於迴流下攪拌24小 時。除去溶媒，殘留物溶於10% KH2 P 0 4水溶液。溶液以 醚洗，再小心地以K 2 C 0 3鹼化至pH 1.0加NaCl至溶液，其 再以CHC13抽。有機相以水及鹽水洗。乾燥（Na2S04)及眞 空濃縮得標題化合物（2.295克）。1^8 111/2(1^+11)+:212。 分析：對 ChH 丨 7N〇3 之計算値：C，62.54 : H, 8.11 ； N, 6.63 ;實測値：C，62·66 ; H, 7.95 ; N, 6.47。 實例63 式（ΙΠ)化合物：Α = 4-經曱基，BtDsE^H， 甲氧基，R2=氤 以三氟乙酸於CH2C12中於室溫下處理實例62化合物20 分’接著於碎膠上純化，製備標題化合物。MS m / z (M+H)+ : 688 » 實例64 式（III)化合物：八=4- +氧卞基，b^DsE^H，
Rk甲氧基，R2=i. 依實例5之方法，以（S)-2 -胺基- 3- (4 -芊氧苯基）-1-丙 -138- 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） * I —^ J— —II 裝— I I I —訂 I 線 (請先閲讀背面之注意事項五 砟本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 4/V2 Αθ Ο Α7
麵濟部中夫樣準局OC工消彆合作¾印^ 五、發明説明（136 ) 醇代替步驟5a之（S)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇，及以19 : 5 : 4 : 5 CH3CN : H20 : DMF : THF 代替 CH3CN/H20 溶媒系統，再將產物進行步骤5 b - 5 e之方法，製備標題化 合物。MS m/z (M+H)+ : 834。 步驟64a. (S)-2-胺基-3-(4-芊氧苯基）-1-丙薛 B0C-0-苄基-L-酪胺酸（5.0克，Π‘46毫莫耳，Bachem) 以乙氧羰基氣（13.60毫莫耳）及N-甲基嗎啉（13.64毫莫耳） 於T H F ( 5 0毫升）’於-1 〇 °C下處理1 0分。過漉混合物，遽 液加至NaB^(2.l克，55.5毫莫耳）之水溶液（50毫升）（於〇 °C )。混合物於〇 °C下攪拌0.5小時及於室溫下1 5分，再小 心酸化（以濃H C 1)至約pH 2。混合物以乙酸乙酯油，其以 水洗並渡縮。殘留物溶於甲醇，加H C 1 /嗎p林（4 Μ，3 0毫 升），混合物攪拌45分。混合物以水稀釋，再以Na2c〇3^ 化。溶媒眞空除去，水溶液以CHCb抽。有機相以鹽水 洗’乾燥（N a 2 S Ο 4 )、濃縮、過濾，眞空除去溶媒得所須 化合物。分析’對Cl6H19N02t計算値：C，74.16 ; H， 7·47 ; N，5_41 ;實測値：C，74.13 ; H，7.74 ; N，5.25。MS m/z (M+H)+ : 258。 實例6 5 式（III)化合物：A = 4-經苹基，B==D = E = H，. 匕=甲氧基，R丨=氤 以氫於大氣壓下’於10% Pd/C觸媒上，於乙醇中處理 實例62化合物’接著於矽膠上層析’製備標題化合物。 m/z (M+H)+ : 744。 _ -139 - 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS >八4^格（210X297公釐 {請先閲讀背面之注意事項真碎本頁) .裝' ,al 線 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 /U2 49G A7 _ B7 五、發明説明（137) 實例6 6 式（IJI)化合物」_ A = S-苄硫氣甲基，b = D = E = H， 基，R2二氫 依實例5方法’除了以（S) -苄基-L-半光胺醇（Aldrich)代 (S)-2-胺基-3-笨基-1-丙醇（步驟5a)，產物依步驟5b-5e 之方法處理，.製備標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 774。 實例6 7 式（ΙΠ)化合物：Α = 3·吲嗓甲基，b = D = E = H， 曱氧基，r、备 依實例5方法’除了以（R)-色胺醇（T c I)代（S) ·胺基_ 3 _ 苯基-1-丙醇（步驟5a)，產物依步驟5b_5e處理，製備標題 化合物。MS m/z (Μ+ΗΓ : 767。 實例6 8 式_( UU化合物·八=4-(爷氧裁.胺裏）芊某，b = d = E = H， £>甲氧基，R2=务 依實例5方法’除了以（S)-2 -胺基- 3- (4 -笮氧羰胺基）苯 基-1-丙醇代（S)-胺基-3-苯基-1·丙醇（步驟5a)，及以9 : 3 : 3 : 5 CH3CN : H20 : DMF : THF 代 CH3CN/H20 溶 媒系統’再將產物依步驟5b-5e之方法處理，製備標題化 合物。MS m/z (M+H)+ : 877。藉實例64中所述方法製備 (S)-2-胺基-3-(4-苄氧羰胺基）苯基_丨_丙醇起始物質，除 了以N-B0C-p_CBZ·胺基_L_笨基丙胺酸（Bachem)代其 B0C-0-爷基-L-絡胺酸》分析，對Ci7H2qN2〇3之計算： C，67.18 ; H，6.76 ; N, 9.22 ;實測値：c，67 37 ; & 6戰 ___-140- 本紙張尺度適用中囷國家標^ ( CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ---- -------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項戽"本頁)
之 經濟部中夬檩隼局員工消費合作社印製 d A 4 9 0 a7 ____B7 ___ 五、發明説明（138) N，9.05。MS. m/z (M+H)+ : 301。 實例69 式（III)化合物：A = 4-p塞峻甲基，B = D = E = H， R_1 =甲氣基，R2=氫 依實例5方法，除了以（S)-2 -胺基-3-(4-0塞唑基）-1·丙 醇（由還原根據 Hsiao 等，Synthetic Commun·，20. ： 3507 (1990)之方法製備之b〇C-(4-v塞唑基）-L -丙胺酸接著以標 準法除去BOC基）並依步驟5b-5e之方法處理產物，製備標 題化合物。MS τη/ζ (M+H)+ : 735。 實例7 0 式（III)化合物：A = 4-破爷基，B = D = E = H， 甲氧基，R2=氫 依實例5之方法，除了以（R)-2-胺基·3-(4-碘苯基）_!_ 丙醇（藉還原BOC-4-碘-L-苯基丙胺酸（Bacheln)接著以標 準法除去BOC製備）代（S)-2 -胺基-3-苯基-1-丙醇（步驟 5a)，及以4.5 : 1 : 5 CH3CN : H20 : DMF 代 CH3CN/ Η 2 0溶媒系統，再使產物進行步驟5 b - 5 e之方法，製備標 題化合物。MS m/z (M+H)+ : 854。 實例7 1 式（ΙΙΠ化合物：A = 4-氟芊氣基，B = D = E = H , =甲氧基，r2=爵 依實例5方法，除了以（R)-2i胺基-3-(4 -氟苯基）-1-丙 醇代（S)-2 -胺基-3-苯基-1-丙醇（步報5a)，使產物進行步 裸5b-5e之方法，製備標題化合物。MS m/z : _ -141 - 本紙張尺度適用中國國家料（CMS ) A搬Μ 2丨GX29"?公最) ' ' ί請先閲讀背面之注意事項再 r本頁} 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 4 d 0 A7 ________B7 五、發明説明（139) 776 0 步驟7 1 a, (R)-2 -胺基-3 - (4-氟笨基）-1 _丙眩 於溶於DMF中之N-BOC-L-絲胺酸（1〇.25克，5〇毫莫耳） 於0°C下加NaH(4‘l克，11〇毫莫耳）。於停止放出氣體後， 加4 -氟苄基溴（55毫莫耳）’反應混合物於〇。〇攪拌5小時。 反應以水（10毫升）中止，溶媒於眞空5〇°C下除去。殘留物 溶於水（200毫升），其以醚洗。水相以η c 1酸化至pH 2，溶 液以乙酸乙酷抽。合併之有機溶液以水及鹽水洗，於 NazSCU上乾燥，除去溶媒，殘留物依實例64a方法處理， 得標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 200。 實例72 式（III)化合物：A = 3-氟笮氧基，B = D = E = H， K1 =甲氧基，R2=氲 依實例5方法’除了以（R)-2-胺基-3_(3-氟苯基）-1-丙 醇代（S)-2 -胺基-3-苯基-1-丙醇（步驟5a)，將產物進行步 驟5b-5e方法，製備標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 776。 依實例Ή製備（R)-2-胺基-3-(3-氟苯基）-1-丙醇，除了以 3 -氟苄基溴代4 -氟芊基溴。MS m/z (M+H)+ : 200。 實例73 _式（111)化合物：A = 2-氟苄氧基，B = D = E = H， 甲氧基，R2=氫 依實例5之方法，除了以（R)-2-胺基一-㈠-氟苯基）-!. 丙醇代（S)-2-胺基·3·苯基-1·丙醇（步騍5 a)，將產物進仔 步驟5b-;5e之方法，製備標題化合物^ MS m/z (M+H)+ : _______.-142-____ 本紙張尺度適用中國固^標準（cNS > A4规格（2]0X297公釐) ~ ' 〜 ---J — ----裝------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再崎本頁} 442490 A7 B7 五、發明说明（14Q) 776。依實例71製備（R)-2-胺基-3-(2-氟苯基）_ι_丙醇， 除了以2 -氟午基漠代4 -氟节基溴。MS m/z (M十Η)—: 200 » 實例74 式ΠΙΙ)化免物：A = B = E = H，D = (4_氰芊氣某）ψ 甲氧基，R2=ti. 依實例3f-3 h之方法，除了以（s )-3-(4-氰笮氧基）丙烷_ 1,2-二胺代1，2-(R)-二胺基-3-苯基丙燒（步驟3f)，製備 標題化舍物。MS m/z (M+H)+ : 783。 (S)-3-(4 -氣+乳基）丙燒-1,2 -二胺如下製備： 步驟74a. (S)-4-(4-氰苄氧基甲基·2'2-二甲基fu】二 氧戊環 於數分内經由注射器加商業可得之（S)-a，/?_亞異丙基 甘油（2毫升，16.12毫莫耳，Fluka)(其另外之名字爲4-羥 甲基- 2,2-二甲基-[l，3]二氧戊環）至NaH(爲60o/o礦油分 散液0·73克，18.29毫莫耳）於DMF(30毫升）中之懸浮液 (於冰浴溫度、氮氣下）。於此當中，混合物攪拌〗5分，另 加D M F (5毫升）。於此混合物中，於5分内滴加商業可得之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (锖先閲讀背面之注意事項再 €本頁) 4-氰苄基溴（2.98克，15,2毫莫耳）於[)1^(1〇毫升）中之溶 液，接著將反應混合物溫至室溫。2小時後，反應混合物 於Ν Η 4 C1溶液與EtOAc間分配。水相以EtOAc抽3 X，乾燥 (MgS〇4)合併之有機相，眞空I縮得黃色油。以快速層析 法於矽膠上（EtOAc-己烷）分離，純標題化合物爲澄清（327 克 ’ 87%)MS DCI，（M + H(+/(m + NH4)+ m/z 248， ____-143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A^"规格{ 210x297公楚) - Α7 Β7 442 4 9 0 五、發明説明（141) 265 ° 免驟74b. (S)-3-(4 -氰苄氧基）-丙统- L2 -二 步驟74a產物（3.27克，13.22毫莫耳）於室溫下，於2/ l(V/v)THF-1〇% HC1(30毫升）中攪拌約2小時。反應混 合物於鹽水與Et0Ac間分配。乾燥（MgS〇4)有機相，眞^ 濃縮得粗產物爲澄清油，其直接用於下一步驟。 (M+NH4)+ m/z 225。 免氧基）-1，2—雙（甲磺兔惠基）丙烷 步驟74b產物（13.2毫莫耳）溶於吡啶（16毫升），溶液於 冰浴中冷卻。於冷卻溶液中經由注射器滴加甲磺醯氣（2 4 毫升’ 2 9毫莫耳）。1小時後，混合物於i 〇 % hci與Et〇Ac 間分配。水相以Et0Ac(2x)抽，合併之有機相乾燥 (Na2S04) ’眞空濃缩得產物爲油（4 58克，95〇/〇)，其直接 用於下一步驟。MS DCI (M+NH4)+ m/z 381。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 兔_驟7 41 (S)-3-(4-氰苄氧基vu-雙（疊氮基1丙烷 步驟3產物（4,58克，12.6毫莫耳）溶於DMF(50毫升）加 疊氮化納（3.6克’ 55毫莫耳）^所得懸浮液於油浴（70_85 °C )中、N 2下加熱並攪拌過夜。反應混合物隨後於5% NaHCCh與醚間分配。加NaCH^，水相以醚（3幻抽，乾燥 (NasSO4)合併之有機相，濃縮至小體積。以乙醇（75稀釋 接著再濃縮除去醚。溶液直接用於下一步樣。 步驟74e · ( S)-3 -(4 -氰芊氮某丙烷-1.2-二胺 於步驟7 4 d之溶液加5% Pd/C (0.373克），混合物眞空脱 氣（3 X)，接著於室溫之氫氣球。2小時後，加0.211克，氣 _ -144- ___ 本紙張尺度適用中酬家辦（CNS ) A4規格（210X 297公ϋ " "~~ 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 AA2A90 A7 ____—_B7_ 五、發明説明（142 ) 球以氫再充填。總共3.5小時後，以過濾除去觸媒，濾液眞 空濃縮得標題化合物（2.3克，89%)。MS DCI (M+H)+ m/z 232。 實例7 5 A(III)化合物：A = B = E = H，D = (4-(第三丁氡羰基）·胺 克氧基）甲臬，Rk甲氧基，= 依實例74方法，除了以（S)_3-(4_第三丁氧羰基）胺苄氧 基）丙燒-1,2-二胺代替其（5) — 3_(4_氰芊氧基）丙烷· 12_二 胺’製備標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 887。 (S)-3-(4 -第三丁氧羰基）胺苄氧基）丙烷·丨，2-二胺如下 製備： 兔货75&.($)-4-(4-胺芊氩甚1甲基-2,2-二甲基「1.31二 氧戊環 D-4-(4-氰苄氧基）曱基_2,2·二甲基[L3]二氧戊環（15 2 毫莫耳，自上面步驟74a)以雷尼鎳於醇性氨還原。產物以 快速層析法於矽膠上（CHC13-甲醇-氫氧化銨）純化，得標題 化合物。MS DCI m/z 252/269 (M+H)+/(M+NH4)+。 (S)-4_(4-(第三丁 1羰胺基）芊氧基）甲基_2 2· 三JT基丨1,3 1二氪布搀 步裸75a化合物（ι·49克，5.9毫莫耳）於二哼烷（25毫升） 中’於室溫下以二碳酸二第三丁酯（丨42克’ 6.52毫莫耳） 處理4 5分後得標題化合物。產屬以快速層析法於矽膠上 (EtOAc-己烷）純化，得標題化合物爲澄清油（〇 94克， 4 50/0)。MS DCI m/z : 369 (M+NH4)+。 … _____-145- 本紙張从適用中目國家轉（CNS ) ( 21GX297公發 '— -~: I.^-iT線 (請先閱讀背面之注意事項再 1本頁) Λ42490 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（143) 免驟75c. 第三丁氧羰基）胺芊氫某）丙烷-1 ) _二胺— 依實例7 4b方.法，，除了以步躁7 5 b化合物代替步驟7 4 a化 合物，並將產物如步驟74c-74e處理，製備標題化合物。 實例7 6 jUlII)化合物：A = B = E = H，D = (4-(二甲胺基1芊萣. 某）甲基，R1 =甲氧基，R2=氤 實例7 4化合物（0.46克’ 0.58毫莫耳）以雷尼鎳於甲醇性 氨中還原轉化氰基成自由態胺基。產物以快速層析法於砂 膠上（CHC13-甲醇-NH4OH)純化。MS ESI m/z : 787 (M+H)+。此胺以甲酸（16毫升）及37%福馬林溶液（8毫升） 處理，接著於蒸汽浴上加熱。於6小時之過程内，另加6毫 升福馬林溶液。反應混合物隨後以水（5 0毫升）稀釋，冰浴 中冷卻，藉滴加NaOH( 15.5克，0.39莫耳，於1〇〇毫升水中） 使成鹼性。再令混合物溫至室溫、攪拌、過夜。粗產物以 CHC13抽分離。合併之抽提物乾燥（Na2S〇4)、眞空濃縮。 粗產物爲2，-OH及2'-OCH2〇H之混合物。溶於甲醇接著 加熱至迴流數小時，轉化所有物質成2，- Ο Η型式，以快速 層析法於矽膠（如上）上純化，得標題化合物（0.0753克， 16%)，MS APCI m/z : 815 (Μ+Η)+。 實例77 式（ΙΙΠ化合物：AsBsE^H，-D = (4-i*比咬基）甲氧甲基， Ri =甲氧基， 依實例74之方法，除了以（S)-3-(4-吡啶甲氧基）丙- -146- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） ί請先閲讀背面之注意事項再 Θ本頁} 裝- *11 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 tA2490 A7 ___ B7_ 五、發明説明（144) I，2 -二胺代其（S)-3-(4 -氰芊氧基）丙-1,2 -二胺’製備標 題化合物。（S )· 3 - (4 -吡啶甲氧基）丙-1，2 -二胺係依步驟 7 4a-74e之方法製備，除了以4_吡啶曱基氣代4-氰芊基溴 (步驟74a)。MS APCI m/z : 759 (M+H)+。 實例78
S(JII).化合物；A = B = F = H，D = (2-氣）芊氧甲基，RL 甲氣基，R2=氫
依實例74方法，除了以（s)_3_(2-氣-苄氧基）丙-1,2-二 胺代其（S)-3-(4-氰苄氧基）丙-1，2-二胺，製備標題化合 物。（S)-3-(2-氣苄氧基）丙-i，2-二胺依步驟74a-74e方法 製備，除了以2-氯苄基氣代步驟74a之4-氰苄基溴。MS APCI m/z : 792 (M+H)+。 實例7 9 式_(ΠΙ)化合物：A = Ft = F = H，D = (4-氣）芊氧甲基， 甲氧基，R2 =氳 依實例74之方法，除了以（S)_3-(4 -氣芊氧基）丙- I，2· 二胺代其（S)-3-(4-氰芊氧基）丙.-u-二胺，製備標題化 合物。（S)-3-(4·氣苄氧基）丙-1,2-二胺係依步驟？4a-74e 之方法製備’除了以4-氣苄氧基氣代4-氰芊基溴（步驟 74a)。MS APCI m/z : 792 (M+H)+。 實例8 0 式（III)化合物：，-D = 〇-氣）苹氧甲基’ Rj — 曱氧基，R2=氤 依實例74方法，除了以（s)-3-(3 -氯芊氧基）丙-1，2-二 ___-147-____ 本紙張尺度通用中國國家操準（CNS ) A4規格（2丨Οχ297公楚） -------------扯衣------1T------0 ~· (請先閲讀背面之注意事項再4本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印敢 ΛΛ249 0 A7 ___ _B7 五、發明説明（145) 胺代其（S)-3-(4-氰苄氧基）丙-1，2-二胺，製備標題化合 物。（S)-3_(4_氣苄氧基）丙·1，2 -二胺係依步驟74a-74e之 方法製備，除了以3-氣苄基氣代4-氰苄基溴（步驟74a) 外 ’ mp. 78-79°C，MS APCI m/z : 792 (M+H)+。 實例8 1 式（ΙΙΠ化合物：A = B = E = H，D = (2-g比啶某）甲氣甲某， 甲氧基，R2=氤 依實例74方法，除了以（S)-3-(2-吡啶甲氧基）丙·12_ 二胺代其（S)-3-(4-氰芊氧基）丙-I，2·二胺，製備標題化 合物。（S)-3-(2-吡啶甲氧基）丙-1,2 -二胺係依步驟74a-74e之方法製備，除了以2-吡啶甲基氣代4-氰芊基溴（步驟 74a)。MS APCI m/z : 759 (M+H)+。 實例8 2 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (3 -吡啶基）甲氧甲1， R1 =甲氧基，R2 =氫 依實例74方法，除了以（S )-3-(3 -吡啶基）曱氧基）丙_ 1，2-二胺代其（S)-3-(4-氰芊氧基）丙-1,2-二胺，製備標 題化合物。（S)-3-(3-吡啶甲氧基）丙-1,2-二胺依步騍 74a-74e之方法製備，除了以3-毗啶甲基氣代步驟74a之 4-氰苄基溴。MS APCI m/z : 759 (M+H)+。 實例8 3 式（ΙΙΠ化合物：A = B = E = H ”D = (4-甲基-2-4啉基）甲 氧甲基，R、甲氳基，R2二氫 依實例74方法，除了以（S)-3-(4 -甲基-2-喹啉基）曱氧 -148 *___ 本紙張尺度適用中國國家標卒（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---J — —.----裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項真砟本頁〕 Λ42Α90 A7 B7 經濟部中央標率局負工消費合作社印装 五、發明説明（146) 甲基丙-1，2-二胺代其（S)_3_(‘氰苄氧基）丙· 二胺。 (S)-3-((4·甲基·2_料基）f氧基）丙二胺係依步驟 74a-74e方法製備，除了以4-甲基_2•喹啉—甲基氣代々氰 苄基溴（步驟74a)。MS APCI m/z : 823 (M+H)+。 實例8 4 式（⑴lik合物—ΐ_Αϋ二Η ’ D = (4-(甲氣#基）字其、氮 里基’ Rk甲氳&，奇 依實例74方法，除了以（s)_3_(4_(甲氧羰基）苄氧基）丙_ 1,2 -一胺代其（S)-3-(4 -氰苄氧基）丙-丨2 -二胺，製備標 題化合物。（S)-h(4_(甲氧羰基）苄氧基）丙—^•二胺之製 備依步驟74a-74e方法，除了以4_(甲氧羰基）芊基溴代4_ 氰苄基氣（步驟74a)。MS APCI m/z : 816 (M+H)+。 實例8 5 式【II」）化合物_j_^ = B = e = H，D44-崦呲基）甲氳甲某， 甲氧基，R2=蔚 依實例74方法’除了以（s)_3_(4•喹啉基）甲氧甲基）丙_ 1，2 -—胺代其（S)-3-(4 -氰苄氧基）丙- i，2 -二胺，製備標 題化合物。（S)-3-(4-喳啉基）甲氧基）丙- i，2 -二胺依步驟 74a-74e方法製備’除以4_喳啉曱基氣代步驟74&之4•氰 苄基溴。MS APCI m/z : 809 (M+H)+。 實例8 6 jJIII)化合座—^ = B = D = H，-E = (4-吡啶基）曱氧甲基， =甲氧基，=氳 依實例74方法，除了以（R[3_(4_吡啶基）甲氧甲基）丙- -149 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ——-- <請先聞讀背面之注意事項再 r本頁) -裝· -訂 線 442490 Α7 Β7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（147 ) ， 胺代其（S)-3-(4-氰苄氧基）丙-1，2-二胺，製備標 題化合物。⑻_3-(4K甲氧基）丙-1，2 -二胺依步驟 7 4^-74e方法製備，除了以4•吡啶p基氣代步驃7軸之4· 氰下基溴、及以異丙基甘油代亞 異丙基甘油。MS APCI m/z : 759 (Μ+Η)+。 實例8 7 > D;(2-fN-嗎啉基）乙氣盖、 甲基，i 依實句74方去’除了以（s)_3-(2-(N -嗎淋基）乙氧基）曱 氧基）丙_1，2-二胺代其（3)_3_(4_氰芊氧基）丙_12_二胺， 製備私化合物。（S)_3_(2_(N嗎啉基）乙氧基）甲氧基） 丙H —胺係依步驟74卜746方法製備，除了以4_(2_氣 乙基）嗎啉鹽酸鹽代步騍74£1之4_氰节基溴。Ms Apam/ z : 781 (M+H)+。 實例8 8 物：A = B = E二jj，ρ=芊氣甲某，审菡 基，R2 =氦 依實例74方法，除了以（s)_3_苄氧基丙_丨，2•二胺代其 (S)-3-(4-氰苄氧基）二胺，製備標題化合物。 (S)-3-笮氧基丙-u-二胺依步驟37&方法之修飾法製備。 以1.5N HC1於冰乙酸於室溫處理3〇分除去b〇c基。粗產物 以乙醚沉澱，再於Na0H水溶液及CH2Cl2間分配。乾燥 (MgS〇4)有機相，眞空濃缩得標題化合物爲油。ms Αρα m/z : 758 (M+H)+。 _：__ -150- 本紙垠纽適用中國國家標率（CNS ) A4雜（2ι〇χ 297公潑） f請先閎讀背面之注項戽碎本頁) 訂 • 4— —i J1 · 五、發明説明（148) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 實例8 9 S(III)化舍·· a = B = D = H，E =芊氧甲基，=甲氧 -基，R2二氤 依實例74方法’除了以（r)_3_苄氧基丙-li2_二胺代其 (S)-3-(4-氰芊氧基）丙-丨，2_二胺，製備標題化合物。 (R) -3-爷氧基丙„12_二胺依步驟37a方法之修飾法製備， 除了代以N - B 〇 c - 〇 _苄基· l -絲胺酸外< MS APCI m/z : 758 (M+H)+。 實例9 0 .式（111)化合检」A = B = E = H，D = (4.甲氧基）芊氣甲某， E-1 5甲氧基，R2 =遗. 依實例"74方法’除了以（s)_3_(4_甲氧基）苄氧基）丙_ 1,2 -一胺代其（S)-3-(4 -氰苄氧基）丙- i，2 —二胺，製備標 題化合物。（S)_3-(4-甲氧基）苄氧基）丙_1，2_二胺依步驟 74&-746方法製備，除了以4-甲氧芊基氣代步驟743之4_ 氰苄基溴。MS APCI m/z : 788 (M+H)+。 實例9 1 式（111 )_j匕合物：A = B = E = H，D = 2-苯氧乙基，r2 =箭. 依實例74方法，除了以（8)_3_笨氧基丁_丨，2_二胺代其 (S) -3-(4-氰苄氧基）丙_ι，2·二胺，製備標題化合物。 (S)-3-苯氧基-丁-1,2-二胺依步驟741)_746方法製備，除 了以4-苯氧乙基-2,2-二甲基[1_，3]二氧戊環代步驟74b之 4-羥甲篡-2,2-二甲基[1，3]二氧戊環。]^八1)(：；1瓜/2: 758 (M+H)+。 __-151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2iOXW7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝. -訂. 線 ^ 442490 a7 _ B7 五、發明説明（149) ±Μ113· 4-苯氳乙基·2,2_二甲‘基丨1,31二氫戍環 於4-羥乙基_2,2·二甲基[1，3]二氧戊環（2.88克，19.75 笔莫耳，依 Saito 等，Tetrahedron，48. ： 4067 (1992)製備） 之樣品於(：1^2(：12(25毫升）中加三乙胺（3.2毫升，22.7毫莫 耳）。混合物於冰浴中冷卻，滴加甲苯磺醯氯（4.14克， 21.7毫莫耳）於ch2C12(25毫升）中之溶液。完成後，令反 應混合物慢慢溫至室溫（於N2大氣下）。5天後，反應混合 物於CHC13與50/〇NaHC03間分配。水相以CHC13抽，合併之 有機層乾燥（Na2S04)並眞空濃縮。粗甲苯磺酸酯以快速 層析法於矽膠上（EtOAc、己烷）純化，得澄清油（1.52克， 26%)MS DCI m/z ： 301/3 18 (M+H)+/ (Μ+ NH4) +。於 DMF(6毫升）中之甲苯績酸酯隨後滴加至酚鈉（藉加酚 (0·59克，6.3毫莫耳，於3毫升DMF中）至NaH(60%礦油 分散液，0.28克，7.06毫莫耳）於DMF(10毫升）中之懸浮 液製備）。數小時後，反應混合物於5% NaHC03與Et0Ac間 分配。水相以EtOAc(2x)抽，合併之有機層乾燥 (MgS04)，眞空濃縮。MS DCI m/z : 223/240 (M+H)+/ (M+NH4) 〇 實例9 2 式（III)化合物：Α = Β = Ε = Η， D = 2-(芊氧基）乙基，R2 =氫 依實例3f-3li方法，除了以（Sj -3 -芊氧基丁-1,2 -二胺代 步驟3f之1,2-(R)-二胺基-3-苯基丙烷，製備標題化合 物。MS APCI m/z : 772 (M+H)+。 -152- 尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） ：—Ί·----裝— (請先閱讀背面之注意事項再4本頁) 訂 -線 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 ^42490 A7 __B7 五、發明説明（15D) (R)-4-苄氧基丁-1,2-二胺依實例74a方法製備，除了以 4 -羥乙基-2,2 -二甲基[1,3]二氧戊環代（s)-a，々 -亞異丙 基甘油，及以苄基溴代4 -氰苄基溴，及依步騍74b-74e繼 續處理產物。 實例9 3 式（III)化合物：A = B = E = H ’ D = (4 -甲基-1-六氫1^喷某·^ 甲基，R^=甲氧基，R2=箝 .裝. 步骤93a·式ΠΙΙ)化合物：A = B = E = H，D =經甲基，R1 =_ 甲氧基，r2=氫 .訂 於實例9〇(1.88克，2.39毫莫耳）於CH2CI2(75毫升）中之 溶液，於室溫N2下於I 1分内滴加三氟乙酸（2.21毫升， 28.7毫莫耳）於CH2C12( 10毫升）中之溶液。4小時後，藉滴 加5% NaHC〇3(250毫升）中止反應。分離兩相，有機層乾 燥（NasSO4)、眞空濃縮得粗產物，其以快速層析法於矽 膠上（CHCU-甲醇-NH4〇H)純化，得標題化合物（丨.〇4克， 65%) 0 MS DCI (M+H)+ m/z 668。 -線- 步碟93b.式（ΙΙΠ化合物：A = B = E = H，D =甲績酷氧甲 基，R1 =甲氧基，R2=菌. 輕濟部中夬榡準局員工消費合作社印製 於步驟93a化合物（0.93克，1.40毫莫耳）於吡啶（6號升） 中之溶液，於冰浴中、N2下，經由注射器滴加甲磺醯氯 (0.39毫升’ 5.04毫莫耳）。45分後，反應混合物於CHCh 與5°/〇 NaHC〇3間分配。水相以CHCl3(4x)抽，合併之有機 層以水（2x)洗’乾燥（NasSOJ及眞空濃縮。殘留物溶於 甲基’眞空濃縮（3 X)得標題化合物，其直接用於下一步 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐} 4 42490 經濟部中央搮準局貞工消費合作社印繁 A7 B7_ 五、發明説明（151) 線。MS APC1 (M+H)+ m/z 746 〇 步驟93c_式ΠΠ)化合物：A = B = E = H，D = (4·甲基·1·六 氤吡畊基）甲基，R1=甲氧基，=氫 於步驟93 b化合物（0·075克，0.10毫莫耳）於乙赌（3毫升） 中之溶液，加Ν -甲基六氫吡畊（0.110毫升，ίο毫莫耳， Aldrich )，混合物於Ν 2下加熱過夜。隨後眞空濃縮，接著 快速層析法（於矽膠上，以CHCI3·甲醇-NH4OH溶離），得 標題化合物（0.0197 克，26%)。MS APCI (M+H)+ m/z 750 » 實例9 4 式（III)化合物：A^BsE^H，D = N-甲基爷胺甲基， 曱氧基，R2=氤 依實例93 c方法，除了以N-苄基甲胺代N-甲基六氫吡 啩，製備標題化合物。MS APCI (M+H)+ m/z 771。 實例9 5 式（III)化合物：A = B = E = H，D = N-嗎啉甲基，R、甲氧 基，R =乱 依實例9 3 c方法，除了以嗎啉代N -甲基六氫吡噃，製得 標題化合物。MS APCI (M+H)+ m/z 737。 實例9 6 式_(III)化合物：A二Β = Ε = Η，Ρ = 六氫吡啶基）曱基， =甲氧基，-R2=翁 依實例9 3 c方法，除了以六氫吡啶代ν -甲基六氫吡畊， 製得標題化合物。MS APCI (M+H)+ m/z 737。 ____-154- 本紙乐尺度適用中1國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I J ^—* 裝 訂 線 (請先S讀背面之注意事項真巧本頁) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（152 ) 實例9 7 式ΠΙΙ)化合物：Α = Β = Ε = Η，Ρ = (Ν_Ν -二甲某、肱甲 基，Ri=甲氧基，R2=蔚 依實例93 c方法，除了以二曱胺代N ·甲基六氫吡，井，製 得標題化合物。MS APCI (M+H)+ m/z 723。 實例9 8 式（III)化合物：A = B = E = H ’ D =羥甲基，=甲氳甚， E>氫 於實例90化合物（1.88克，2,39毫莫耳）於(^2<：12(75毫 升）中之溶液’於室溫、N2下於11分内滴加三氟乙酸（221 毫升，28.7毫莫耳）於dChUO毫升）中之溶液。4小時 後’反應藉滴加5% NaHCCh (250毫升）中止。分離兩相， 有機層乾燥（N a2 S Ο4 )、眞空濃縮，得粗產物，其以快速 層析法於矽膠上（CHCh-甲醇-NH4〇H)純化，得標題化合 物（1.04 克，65%)。MS DCI (M+NH4)+ m/z 668。 實例9 9 -式（III)化合物· A = B = E = H，D =(甲硫氧基）甲氧甲1， BJ =甲氧基，R2=蔚 依實例74方法’除了以（S)-3-((甲硫氧基）曱氧基）丙· 1，2、二胺代其（S)-3-(4 -氰芊氧基）丙- i，2.二胺，製備標 題化合物。（S)-3-((甲硫氧基）甲氧基）丙-丨，2_二胺依步驟 74a-74e方法製備，除了以氯甲名甲硫代4_氰芊基溴（步驟 74a)。MS m/z (M+H)+ : 758。 實例100 __^155- 本適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---.-JI.----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再 C本頁) Α7 Β7 Λ Α9 Α9 0 五、發明説明（153) 式（III)化合物：AsB^E^H，D = (3,5-二甲氧爷氧基）甲 基，R1 =甲氣某，r2=蔚 依實例74方法，除了以（S)-3-(3,5-二甲氧苄氧基）丙-I,2-二胺代其（S)-3-(4-氰苄氧基）丙-i，2-二胺，製備標 題化合物。（S)-3-(3,5-二甲氧苄氧基）丙- i，2-二胺依步 驟74a-74e方法製備’除了以3,5-二曱氧芊基溴代4-氰苄 基溴（步驟74a)。mp. 64-65Ό。MS m/z (M+H)+ : 758。 實例101 式（III)化合物：A二B = E = H，D = i4-氟笮氧基）曱基， R.'=甲氧基，R2 =氤 依實例74方法，除了以（S )-3-(4-氟苄氧基）丙·丨，2_二 胺代其（S)-3-(4 -氰苄氧基）丙-1,2 -二胺，製備標題化合 物。（S)-3-(4-氟苄氧基）丙-1,2-二胺依步驟74a-74e方法 製備，除了以4-氟苄基溴代步騍74a之4-氰爷基溪，mp. 107.2 - 108.5。。。'H NMR (CDC13, 500 Mhz) d 0‘88 (t，3H)， 1.06 (d，3H)，1.21 (d, 3H)，1.26 (d，3H)，1.29 (d，3H)，1.35 (s， 3H)，1.41 (d，3H)，1.49 (s，3H), 1.55 (m，1H), 1.71 (m, 2H)， 1.93 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.32 (d, 1H); 4.55 (s, 2H), 4.95 (d, 1H), 7.02 (m, 2H)，7.34 (m, 2H)。 實例102 式（111)化合物：入=8 = £=^，0 = (2-牵芊氧基）甲某，
Rk甲氧基， -156- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐)~~' ~ · _^ ^ —‘ 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再 0本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 442490 經濟部中央榡準局貞工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（154) 依實例74方法，除了以（S)_3-(2-氟节氧基）丙·！ 2二 胺代其（s)_3.(4mnm，製備標題化: 物。（S)-3-(2-氟卞氧基）丙」，2-二胺依步驟74a_7^方法 製備，除了以2 -氟苄基溴代步驟74a之4_氰苄基溴，功 106,9 - 108.8eC。 ％ 實例103 ΛϋΙΙ)化合物：^溴苄氧基’甲^^ K1==甲氧基，r2=新 依實例7 4方法，除了以（s ) · 3 - (4 -溴芊氧基）丙_丨，2 _二 胺代其（S)-3-(4-氰苄氧基）丙-丨，2•二胺，製備標題化合 物。（S)-3-(4-溴苄氧基）丙.U2 二胺依步騍74a_74e方法 製備，除了以4-溴芊基溴代步驟74a之4_氰苄基溴，叫 111.5 - 112.3°C。 實例104 _式（111)化合物：A = B = E = H，D = (2 -遙字氧基）曱基， K1=甲氣某，R2=氦 依實例74方法，除了以（S)_3-(2-溴芊氧基）丙-〖，八二 胺代其（S)-3-(4·氰爷氧基）丙-〗，2-二胺，製備標題化合 物。（S)-3-(2 -溴芊氧基）丙·ι，2 -二胺依步驟74a_74e方法 製備，除了以2-溴芊基溴代步驟74a之4_氰芊基溴，mp 87‘0 - 88.0Ό。 實例1Ό5 式（ΠΠ化合物：A = B = E = H，D = (3 -溴芊氣基）甲基， R.=甲氧基’ R2 =氨 157- 本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） I ~~. I ~ 裳 訂 _ 線 ί請先聞請背面之注意事項再 =r本頁} A7 B7 經濟部中央榡準局負工消費合作社印製 五、發明説明（155) 依實例74方法，除了以（S)_3-(3溴苄氧基）丙-1>2_二 胺代其（S)-3-(4-氰苄氧基）丙-2-二胺，製備標題化合 物。（S)-3-(3-溴苄氧基）丙-12·二胺依步驟74a.74e方法 製備’除了以3 -溴苄基溴代步驟74a之4 -氰苄基溴，mp 104.0 - 105.0。。。 實例106 盖（III)化合物：a = D = H，B與E在一起爲 二£ϋ2 CiL· Cjjs ，=甲氧基，尺2=盘 自實例1 3得標題化合物。該實例之產物爲化合物之混合 物（Β = Ε = Η及A = D = H)，及本實例之標題化合物藉層析法 於矽膠上以2-5%甲醇/ CH2C12溶離而得。MS m/z (Μ+Η)τ : 692。 實例107.式（III)化合物：A = D = H，Β與Ε在一起爲 --CE^CH^CR^- ’ R1:甲氧基，R2=j. 自實例1 7得標題化合物。該實例之產物爲化合物之混合 物（B = E = H及A = D = H)，本實例之標題化合物藉層析法於 碎勝上以2-5%甲醇/ CH2CI2溶離而得e MS m/z (M+H)+ : 678。 實例108 式（III)化合物：A = D = H，B與E在一起農 ^Η^ΟΓΗ.-，R1—甲氧基，R2=氤 自實例1 8得標題化合物。該實例產物爲化合物之混合物 (B = E = H及A = D = H)，本實例之標題化合物藉層析法於矽 -158- —Ml ^ —. 裝— n 訂 I n [ 線 (請先閔讀背面之注意事項再 本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442^90 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（156) 膠上以2-5%甲醇/CH2CI2溶離而得。MS m/z (M+H)+ : 680 » 實例109 式（111)化合物：A = D = H ’ Β與Ε在·~~起爲... ，R1:曱氧基，R2=li 自實例1 9得，標題化合物。該實例產物爲化合物之混合物 (B = E = H及A = D = H)，及本實例之標題化合物藉層析法於 矽膠上以2-5%甲醇/ CH2C12溶離而得。MS m/z (M+H)+ : 679。 實例110 jUin)化合物：A = D = H，B與E在一起爲 =j£iL2:N(苄基，R* =甲氣某，R2=氦 自實例109化合物依實例2 1之方法，以苄基溴處理得標 題化合物。MS m/z (M+H)+ : 769 0 實例111 式（1111化合物：A = D = H，B與E在一起爲-CH，-N(笨某 ，R1:甲氧基，R2=氤 自實例109化合物，以3 -苯基丙基溴於二異丙基乙胺存在 .下’於THF中’於室溫下處理得標題化合物。MSm/z (M+H)+ : 797。 實例112 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲-CH，-N(笨某 ，Rk 甲氧基，R2=氙 自實例19化合物藉3 -苯丙基溴於THF中，於室溫下處理 _ -159- 本紙張尺度適用个國國尽標準（CNS ) A4現格（210X297公釐) ---J — ----裝-- (請先閱讀背面之注意事項再 ？本頁) 1-* 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 _ Β7 五、發明説明（157) 得標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 797。 實例113 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲_CH,-N(笨農 -CPUCHr)-CHiO-CH,·，甲氧基，R2=蔚 自實例19化合物藉1-苯乙基溴於THF中，於室溫下處理 得標題化合物.。MS m/z (M+H)+ : 783。 實例114 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲-CH,- N(Cm-CH，·，R1。甲氧基，R2 = l· 自實例19化合物，以甲基溴於THF中，於室溫下處理得 標題化合物。所得四級鹽之混合物以硫酚及NasC〇3於迴 流之丙酮中處理，得標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 693 ° 實例115 _式（111)化合物：8 = £ = 11，人與0在一起爲-〇：14，_ N(CH;CH，-)-CH”，=曱氧基，R2=氤 自實例19以乙越及乙酸，於4 atm Η:及1 〇 % Pd/c存在 下’於乙醇中處理，得標題化合物。MS m/z : 707。 實例116 名化合物：B = E = H，A與D在一起爲 基）-CH2-，R!=甲-氧基，R2 =费 自實例19化合物，以烯丙溴依實例U2方法處理，得標題 化合物。MS m/z (M+H)+ : 719。 ---- -160- 本纸張尺^適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ----~~~- —Μ ^-. 裝 訂 線 (靖先閱讀背面之注意事項再 C本頁} 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（158) 實例117 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起蟲-CH，-N(炔丙 基，Rk甲氧基，R2=备 自實例19化合物’以炔丙溴依實例112方法處理，得標題 化合物。MS m/z (M+H)+ : 717。 實例118 式（III)化合物：B = E = H，A 與D在一起 Ν 0 ?-苯基-C Η 2 - C Η ? -) - C Η，- , =曱氣基，= i 自實例19化合物，以2-(4-硝苯基）乙基溴於二異丙基乙 胺存在下，於CH2C12中於室溫下處理，得標題化合物。 MS m/z (M+H)+ : 828。 實例119 式（ΙΠ)化合物：B = E = H，A與D在一起爲·ηντ,·Νί2· NO,-苯基-CH7 - C Η, -) - C Η，-，Rl =甲氣農，r2 =氩 自實例19化合物，以2-(2-硝苯基）乙基溴依實例118方 法處理，得標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 828。 實例120 式（III)化合物：B二E = H，A與D在一起爲- ΓΗ，-Ν(3_ H〇j2 -本基-C Η，- C Η 9 -Λ - C Η -) _，R_i =甲氣某，r2 =氫 自實例19化合物，以2 - (3 -硝笨基）乙基溴依實例118方 法處理’得標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 828。 實例1-21 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起爲- CH，-N(4-KIL···苯基-CH，-CH，-)-CH，-，尺丨=甲氯某，r2=蔚 _____-161 -___ 本紙張认適财關緖準（<：叫戍4規格（2歐297公釐) 一 .~~,r ^~, 裝 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項再 C本頁) A7 442490 B7 __ , 一---- . ------- 五、發明説明（159) 自實例118化合物，以1 atm H2於10% Pd/C上，於甲醇中 還原，得標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 798。 實例122 式ΠΙΙ)化合物：B = E = H ’ A與D在一起爲-CH，-NM-NH(乙酿基基- CH2 - C Η 9 -、- C Η，-， R_1 =甲氧基，R2 = i 自實例121化合物’以乙酸肝於CHKl2中處理，接著於 甲醇中迴流，得標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 840。 實例123 式（III)化合物：B = E = H ’ A與 D 在一起爲- C；H，-N(2_ 苄基-S〇2二LiCiL·-，Rl =甲氳基，R2=新 自實例19化合物’以2 -硝爷績酿氣依實例η 8之方法處 理，得標題化合物。MS ιώ/ζ (Μ+Η)+ : 878。 實例124 式（III)化合物：Β = Ε = Η ’ Α與D在一起爲- CH,-N(CHO)-CH，-，R1 =甲氧基丄|2 =氮 自實例2 1化合物，於5 %甲酸於甲醇中，於1〇% pd//c 上，於室溫下處理，得標題化合物。MS m/z : 經濟部中央標芈局貝工消費合作社印製 707 0 實例125 武（I丄I)化合物：B = E = H ’ A與D在二(乙醯 基），Rk 甲普基，^ 自實例19化合物，以乙酸乙醋於室溫下處理，得標題化 合物。MS m/z (M+H)+ : 721。 _ -162-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --- 4 2 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裳 9 0 A7 B7 五、發明説明（16。） 實例126 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D 在一起爲- CH，-N(2-^ 氣乙某）-CH2-，RL甲氧基，R2=氩 自實例19化合物，以2 -甲氧乙基溴依實例111方法處理， 得標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 737。 實例127 式（III)化合物：B = E = H，A與 D在一起爲 二甲氣乙基甲氧基，r2=氫 自實例1 9化合物，以2，2 -二氧乙基溴，依實例111方法 處理，得標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 767。 實例128 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起底-ΓΗ”Ν(2-1 氧乙基甲氧基，R2=蔚 自實例1 9化合物，以2 -苯氧乙基溴，依實例118方法處 理，得標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 799。 實例129 式（ΠΙ)化合物：B = E = H，A與D在一起簋-PFU-xip-(二甲胺基）乙基）-CH?-，甲氣某，r2=备 自實例1 9化合物，以1，2 -二溴乙烷依實例m方法處 理’接著以二曱胺於室溫下處理，付標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 750。 實例130 式ΠΙΠ化合物：B = E = H，A與D在一起爲.CH,-Nf2_ (乙氧羰基）乙基）-CHr，R1 =甲氧基，R2=氫 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐> -----JIJ----裝—— {請先閱讀背面之注#1^項再.r本頁j -e° 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 442 4 9 0 五、發明説明（） 自實例1 9化合物以丙烯酸甲酯於室溫下處理，得標題化 合物。MS m/z (M+H)+ : 799。 實例13 1 . 式（III)化合物：B = D = E = H，A = N-苄胺甲基，
Rk甲氧基，R2=氪 實例63化合物以甲磺醯氣（2當量）與三乙胺於CH2C12 中，於0 °C下處理2小時，製備標題化合物。所得化合物再 以苄胺於乙腈中於140°C下處理。MS m/z (Μ+Η)+ : 757。 實例132 式（ΙΙΠ化合物__ B = D = E = H，Α = Ν-芊基-Ν-甲胺甲基， 曱氧基，R2=li. 自實例13 1之中間物甲磺醯基化合物以N -苄基-N -甲胺於 乙腈中，140 °C下處理製備標題化合物。MS m / z (M+H)+ : 771。 實例13 3 式（III)化合物：D = E = H，A = N-苄基-N -甲胺甲基，B = 苯硫曱基，Rk甲氧基，= l 實例21化合物以甲基溴（3當量）於THF中、室溫下處 理，接著以苯基硫醇及Na2C03於迴流之丙酮中處理，製 備標題化合物。混合物於矽膠上以層析法分離。MS m/z (M+H)+ : 893。 實例L34 式（III)化合物：D = E = H，A = N-芊基-N-曱胺甲基， B=甲基’ R» =甲氣基，R2=氳 -164- 本紙張纽適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公楚） I —I ^~n I n i n n . 線 <請先閲讀背面之注$項苒 C本頁) 4 42490 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 ____B7_五、發明説明（162) 自實例133化合物，以過量雷尼鎳於乙醇中，室溫下處理 2 4小時，製備標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 785。 實例135 式（ΠΙ)化合物：B = E = H，A =甲胺甲基’ r =苯硫甲某， BJ=甲氧基，R2=氫 自實例19，以甲基溴（2當量）處理，接著以苯基硫醇及 N CO3於迴流之丙酮中處理，製備標題化合物。產物混 合物以層析法於矽膠上分離a MS m/z (M+H)+ : 817。 實例136 式（III)化合物：D = E = H，A =二甲胺甲某_，B =甲基， Rk甲氣基，r2=氫 自實例135化合物，以過量雷尼鎳於乙醇中，於室溫下處 理30分，製備標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 709。 實例137 式（ΙΙΠ化合物：B = D = E = H，A = (4 -喳啉基）羧甲基， R1 =甲氣基，R2 =氫 自實例63化合物（式（III)化合物·，A=羥甲基， B = D = E = H，R1:甲氧基，R2 =氫），與喹啉-4-羧酸，於二 環己基碳化二亞胺及二甲胺基吡啶存在下、於室溫 CH2C12中酯化，接著分離，並以迴流之甲醇處理中間物 24小時’製備標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 823。 實例1-38 式ΠΙΠ化合物：B = D = E = H，A = (4-吡啶基）羧曱篡， R1 =甲氫基，R2 =氫 ___- 165-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（2丨OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 Γ本頁) -裝· 訂 線 • JT— I J f . 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 442^9 0 A7 _______B7_ 五、發明説明（163) 自實例63化合物（式（ΠΙ)化合物；羥甲基， B = D = E = H，Ri=甲氧基，R2=氫），於CH2Cl2中與吡啶 甲酸於二環己基碳化二亞胺與二甲胺基吡啶存在下、於室 溫下酯化，接著分離，並以迴流之甲醇處理中間物2 4小 時’製備標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 773。 實例139 式（III)化合物：B = D = E = H，A =苄氧甲基，只丨=甲氣 基，R2 =氫 自實例63化合物（式（ΠΙ)化合物；A=幾甲基， B = D = E = H，RL甲氧基，r2 =氫），於CH2C12中與笨 酸’於二環己基碳化二亞胺及二甲胺基吡啶存在下、於室 溫下酯化，接著分離，並以迴流之甲醇處理中間物2 4小 時，製備標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 772。 實例140 式（III)化合物：B = D = E = H，A = 4-硝苯醯氳甲其， £]=甲氣基，R2=氫 自實例63化合物（式（III)化合物.；A=羥甲基， B = D = E = H，R1=曱氧基，R2 =氫）於CH2C12與4 -硝苯酸 於二環己基碳化二亞胺及二甲胺基吡啶於室溫下酯化，接 著分離並以迴流之甲醇處理中間物2 4小時，製備標題化合 物。MS m/z (M+H)+ : 817。 實例141 式（ΙΙΠ化合物：B = D = E = H，4-氣笨醯氩甲篡，
Rk甲氣基，R2=氫 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4规格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 e本頁) -裝- 1T- ▼ II*- - I (J— » 經濟部中央標準局属工消費合作社印裝 A7 ___B7__ 五、發明説明（164 ) 自實例63化合物（式（III)化合物；A=經甲基， B = D = E = H，Ri=曱氧基，r2=氫）於CH2C144-氣苯酸 於二環己基碳化二亞胺及二甲胺基吡啶存在下、於室溫酯 化’接著分離並以迴流之甲醇處理中間物2 4小時，製備標 題化合物。MS m/z (M+H)+ : 806。 實例142 式（ΙΙΠ化合物：B = D = E = H ’ A = (2-p奎啦基）费甲基， E,1 =甲氧基，R2 =氳 自實例63化合物（式（III)化合物；a=羥甲基， B = D = E = H，R、甲氧基，R2 =氫）於CH2C12中與哇啉-2- 幾酸於二環己基碳化二亞胺及二甲胺基7比咬存在下，於室 溫下酯化’接著分離並以迴流之甲醇處理中間物2 4小時， 製備標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 823。 實例143 A(III)化合物：B = D = E = H，Α = Π-甲某-2 -吲嗓基m 甲基，RL甲氧基，R2=氦 自實例63化合物（式（III)化合物；八=禮甲基， B = D = E = H ’ R、甲氧基’ R2=氫）於CH2Cl2中與^甲基· 2- ^丨哚羧酸於二環己基碳化二亞胺存在下，於室溫下酯 化’接著分離並以迴流之曱醇處理中間物2 4小時，製備標 題化合物。MS m/z (M+H)+ : 825。 實例144 匕合物：B = D = E = H，A = (4-吋卜呆基）教甲基, R、曱氧基，R2=蔚 ______ -167-— 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) ( 21〇χ297公疫） ' -- ---ΊΙ—----裝------訂------線 <請先聞讀背面之注意事項再 C本買) 442490 A7 B7 經濟部t夬樣準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（165) 自實例63化合物（式（III)化合物；a=經甲基， B = D = E = H ’ R1-甲氧基，R2=氫）於CH2C12中與4_十来 幾於一 ％己基碳化二亞胺及二甲胺基P比咬存在下，於室 溫下酯化，接著分離並以迴流之甲醇處理中間物2 4小時， 製備標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 811。 實例145 式（III)化合物：B = D = E = H ’（2-弓卜朵基、藉甲莘, R、甲氧基，R2=氩 自實例63化合物（式（III)化合物；a=羥甲基， B = D = E = H，Rk甲氧基，R2=氫）於CH2C12中與2-啕哚 羧酸於二環己基碳化二亞胺及二曱胺基吡啶存在下於室溫 下酯化，接著分離並以迴流之甲醇處理中間物2 4小時，製 備標題化合物。 實例146 式（ΙΙΠ化合物：B = D = H，A = E =苹氧甲基， R1:甲氧基，R2=氫 自實例57化合物以H2於10% Pd/C上、NaHC03存在下、 乙醇中室溫下處理，製備標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 878。 實例147 式（III)化合物：A = E = H，B = D = (4-氪）芊氧甲基， 甲氧基R2=I. j_47a· (S，S)-( + V 1.4-雙-0-(4-氣芊基）-2.3-丁二脖 依實例10步驟a-c之方法，以（S，S)-( + )- l，4 -雙- 〇- (4- -168- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再 芍本頁} -裝 訂 A7 B7 44249 Ο 五、發明説明（166 ) :11.~訂 〔请先閔讀背面之注意事項再 t本萸) 氣苄基）-蘇糖醇（Aldrich)代其内消旋·2,3-丁二醇，得標題 化合物。 147b.式 ΠΙΙ)化合物：A = F, = H，B = D = (4-氣）爷 甲氧基，R2=氫 依實例10步驟d-f之方法，以步驟147a之二胺代内消旋_ 2，3 - 丁二胺，製備標題化合物。MS m/z (M+H)+ : 946。 實例148 式（III)化合物：B = E = H ’ A = D = (4-氣）苄氧曱基 =甲氫基’ r2=氫 148a· (S.R)-( + )-l,4-雙-D“4-氣芊基）-2,3-丁二乾 依實例1 0步驟a - c之方法，以内消旋-1，4 -雙-0 - (4 -氣苄 基）-蘇糖醇（Aldrich)代其内消旋-2,3-丁二醇’得標題化合 物。 ， 148b.式（III)化合物：R = R = H，A = D = (4 -氣）苄氧曱基， bJ =甲氧基，r2 =氫 依實例1 0步驟d - f之方法，以步騍148a之二胺代内消旋-2,3-丁二胺（步驟1〇(1)，製備標題化合物。1^111/2 (M+H)+ : 946。 經濟部中央標準局®;工消費合作社印策 • 實例149 試管内測定抗細菌活性 本發明之代表性化合物，試管内測定抗細菌活性如下： 製備12個含與1〇毫升滅菌之腦心輸注（BHI)瓊脂（Difc〇 0418-01-5 )混合之連續稀釋之試驗化合物水溶液之皮氏培 養皿。各培養皿以高至32種不同微生物之1 : 100(或對於 -169- 本紙張Xjt適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} A7 442490 _______B7 五、發明説明（167 ) — '— 緩慢生長之菌株如微球菌及鏈球菌爲1 : 1〇)稀釋液，用 Steers複製基因塊接種。接種之培養皿於35_37χ：培育2〇 至24小時。此外，製備使用不含試驗化合物之Bm瓊脂之 對照培養皿，並於各試驗之開始及結束時培養9 亦製備另外含對待測試生物具已知感受性型之化合物且 屬於如同試驗化合物之抗生素類之培養皿，並加以培養作 爲另外之對照組，及提供試驗與試驗間之比較性。用紅黴 素A供此目的。 培養後，各培養m以肉眼審查。最小抑制濃度（MIC)定 義爲與生長對照组比較，於接種物點上無生物、產生微模 糊或稀少之單離菌落之藥物之最低濃度。此測定結果，示 於下表1中，證明本發明化合物之抗細菌活性。 於分開之測定中，本發明之代表性化合物試管内測定對 柷H. Influenza Dill AMP R菌株之抗細菌活性，根據上述之 實驗計畫書。此測定之結果，示於下表2中，證明本發明 化合物對抗H. Influenza Dill AMP R生物之抗細菌活性。 -J丨裝-- f诗先閲讀背面之注意事項再 Γ本頁) -訂· 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 -—1 —1 . ___-170- 本紙張t 關家標準（CNS ) ( 21QX297公;) 4 9 0 A7 B7 五、發明説明（168 ) 表1經選擇化合物之抗細菌活性（ΜIC 1S ) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印衆 微生物 紅徽素A(參 實例1 實例3 實例4 實例5 實例6 實例7 考標準品) 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC 6538P 0*2 6.2 0.39 0.2 0.2 0.1 3.1 金黃色葡萄球菌A5177 6.2 6,2 0.39 0.2 na 0.05 na 金黃色葡萄球菌A-5278 >100 >100 >100 >100 >100 >100 100 金黃色葡萄球菌CMX 642A 0.39 62 0.39 0.78 0.2 0.1 3.1 金黃色葡萄球菌NCTC 10649M 0.2 62 0.39 0.78 0.2 0.1 3.1 金黃色葡萄球菌CMX 553 0.2 6.2 0.39 0.78 0.2 0.2 3.1 金黃色葡萄球菌1775 >100 >100 >100 >100 >100 >100 100 表皮葡萄球菌3519 0.39 12.5 0.39 0.78 0.2 0,1 1,56 屎腸球菌ATCC 8043 0.05 0.78 0.05 0.1 0.05 0.1 0.39 牛鏈球菌A-5169 0.05 0.39 0.02 0.02 0.01 0.01 0.2 無乳鏈球菌CMX 508 0.05 0.39 0.01 0.005 0.02 0.02 0.2 線膿鏈球茵EES61 0.05 0.39 0-01 0.05 0.02 0.02 0.2 釀膿鏈球菌930 >100 >100 100 >100 >100 >100 50 釀膿鏈球菌PIU 2548 6.2 0.78 na na 0.39 0.39 1.56 藤黃微球菌ATCC 9341 0.02 0.39 0.1 0,1 0.05 0.02 0.39 藤黃微球菌ATCC 4698 0.2 0.39 0.39 0.39 0.2 0.1 1,56 大腸桿菌JUHL 100 na >100 >100 12.5 12.5 >100 大腾桿菌SS 0.2 na na na 0.39 0.02 3.1 大腸桿菌DC-2 >100 0.78 >100 100 12,5 12.5 >100 大腸桿菌H560 25 50 >100 25 3.1 3.1 >100 大腸桿菌KNK437 50 25 >100 >100 6.2 6.2 >100 產氣腸桿菌ATCC 13048 100 >100 >100 100 50 12.5 >100 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 100 >100 >100 >100 50 12.5 >100 普羅威登斯菌CMX 640 >100 100 >100 >100 >100 100 >100 銅綠假單胞菌BMH10 >100 >100 >100 >100 50 50 >100 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 銅綠假單胞菌K799/WT 50 >100 >100 >100 50 25 >100 銅綠假單胞菌K799/61 0.78 >100 3,1 1.56 0.78 0.39 6.2 洋葸假單胞菌2961 >100 12.5 >100 >100 25 50 >100 乙酸鈣不動桿菌CMX 669 6.2 >100 >100 25 12.5 12.5 50 銅綠假單胞菌DPHD-5263 >100 50 >100 >100 >100 12.5 >100 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 白假絲酵母菌CCH 442 >100 >100 >100 100 >100 >100 >100 恥垢分枝桿菌ATCC 114 0.02 3.1 >100 na 0.2 na 1.56 ----J — Ί,----裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再 π本頁) -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > Α4規格（21 〇 X 297公釐} 五、發明説明（169) A7 B7 表1 經選擇化合物之抗細菌活性（ΜIC ’ s) 經濟部中央橾準局月工消費合作社印製 微生物 紅撒素A(參 .實例9 實例10 實例11 實例13 實例14 實例16 考標準品） 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC 6538Ρ 0.78 0.39 0.39 0.39 0.78 0.1 0.2 金黃色葡萄球菌Α5177 0.78 0,39 na 0.39 0.78 6.2 0.39 金黃色葡萄球菌Α-5278 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 金黃色葡萄球菌CMX 642Α 0.78 0.39 0.39 0.39 0.78 0.2 0,2 金黄色葡萄球菌NCTC 10649Μ 0.78 0.2 0.39 0.39 0.78 0.2 0.2 金黃色葡萄球菌CMX553 0.78 0.39 0.39 0.39 0.78 0.1 0.39 金黃色葡萄球菌1775 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 表皮葡萄球菌3519 0.78 0.39 0.39 0.39 0.78 0.2 0.2 屎腸球菌ATCC 8043 0.78 0.05 na 0.1 0.1 0.05 0.2 牛鏈球菌Α-5169 0-1 na 0.05 0.01 <-0.005 0.02 無乳鏈球菌CMX 508 0.1 0.01 na 0.05 0.02 0.01 0.05 釀膿鏈球菌EES61 0.1 0.01 na 0.005 i 0.02 <-0.005 0,01 瓖膿鏈球菌930 >100 >100 >100 >100 >100 • >100 釀膿鏈球菌PIU 2548 0.78 0.39 0.39 0,39 0.2 1.56 - 藤黃微球菌ATCC 9341 1.56 0.1 0.1 0.2 0.2 0.78 0.02 藤黃微球菌ATCC 4698 1.56 0.39 0.2 0.39 0.78 0.78 0.2 大腸桿菌JUHL 100 na 25 25 50 50 12,5 大腸桿菌SS 0.78 na 0.2 0.39 0.39 0.39 0.1 大腸桿菌DC-2 50 25 25 25 100 50 12.5 大腸桿菌Η560 25 25 25 6.2 50 50 6.2 大腸桿菌ΚΝΚ437 100 100 na 25 100 100 12.5 產氣腸桿菌ATCC 13048 100 25 50 25 100 100 12.5 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 100 25 na 12.5 100 25 12.5 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌BMH10 100 100 >100 >100 >100 100 50 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌K799/WT 100 100 na >100 >100 100 100 銅綠假單胞菌K799/61 na 6.2 na na 3.1 3.1 0,39 洋葱假單胞菌2961 >100 >100 100 >100 >100 - >100 乙酸鈣不動桿菌CMX 669 25 12.5 25 6.2 >100 12.5 12.5 铜綠假單胞菌DPHD-5263 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 白假絲酵母菌CCH 442 >100 >100 >100 >100 3.1 >100 >100 恥垢分枝桿菌ATCC 114 6.2 3*1 6.2 6.2 0.39 3.1 1.56 ---JIJ----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注項再 ^本頁) -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2丨OX297公釐） 442 A9 0 A7 B7 五、發明说明（17Q) ------裝------訂------線 (请先閲讀背面之注意事項再 ΙΓ本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 微生物 金黃色葡萄球菌ATCC 6538P 金黃色葡萄球菌A5177 金黃色葡萄球菌A-5278 金黃色葡萄球菌CMX642A 金黃色葡萄球菌NCTC 10649M 金黃色葡萄球菌CMX 553 金黃色葡萄球菌1775 表皮葡萄球菌3519 屎腸球菌ATCC 8043 牛鏈球菌A-5169 無乳鏈球菌CMX508 稂腺鏈球菌EES61 睃腹鏈球菌930 璩膿鏈球菌PIU 2548 藤黃微球菌ATCC9341 藤黃微球菌ATCC 4698 大腸桿菌JOHL 大腸桿菌SS 大腸桿菌DC-2 大腸桿菌H560 大腸桿菌KNK437 產氣腸桿菌ATCC 13048 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 普羅威登斯菌CMX 640 銅綠假單胞菌BMH10 銅綠假單胞菌5007 銅綠假單胞菌K799/WT 銅綠假單胞菌K799/61 洋葸假單胞菌2961 乙酸鈣不動样菌CMX 669 銅綠假單胞菌DPHD-5263 銅綠假單胞菌DPHD-2862 白假絲酵母菌CCH442 恥垢分枝桿菌ATCC 114 實例I7 實例18實例19 化合物 化合物 化合物 0.78 0.39 0.39 0.78 0.78 0.39 >100 >100 >100 0.78 0.78 0.39 0.78 0.78 0.39 0.78 0.78 0.39 >100 >100 >100 0.78 0.78 0.39 0.2 0.1 0,05 0.02 0.05 0.005 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 >100 >100 >100 0.39 0,39 0.78 0.1 0.05 0.1 0,78 0.78 0.2 >100 12,5 0,78 0.78 0,2 >100 >100 6.2 100 >100 3,1 >100 >100 6.2 >100 >100 12.5 >100 >100 12.5 >100 >100 >100 >100 >100 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100 12.5 6.2 0.39 >100 >100 >100 100 >100 6.2 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 12.5 3.1 3.1 表1經選擇化合物之抗細菌活性（MIC、） 實例20 贲例21 實例23 實例24 化合物 化合物 化合物 化合物 156 0.78 0,2 0.78 0.78 0.78 0.2 0.78 >100 >100 >100 >100 1.56 6.2 0.2 0.78 1.56 0.78 0.2 0.78 1.56 0.78 0.2 0.78 >100 >100 >100 >100 0.78 0.78 0.78 0,78 3.9 0.2 0,05 0.2 0.1 0.05 <=0.005 0.05 0.1 0,05 <=0.GO5 0.2 0.005 0.01 <=0.005 0.05 >100 100 >100 100 0,78 0.39 0.78 0.78 0.39 0*78 0.05 0.2 0.78 3.1 0.2 0.78 >100 >100 50 >100 3.1 1.56 0.05 6.2 >100 100 12.5 >100 100 50 6.2 >100 >100 >100 25 >100 >100 >100 100 >100 >100 >]〇0 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 6.2 3.1 0.2 6.2 >100 >100 100 >100 100 50 6.2 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 3.1 0.39 1.56 -173- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44249 0 A7 _________B7 五、發明説明（171 ) 表1 經選擇化合物之抗細菌活性（ΜIC，s) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 微生物 實例25 實例35 實例36 實例37 實例39 實例40 實例41 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC6538P 0.78 039 0.2 0.1 0.78 0.78 0.05 金黃色葡萄球菌Α5Ι77 0.78 - 0.1 0.39 0.78 0.05 金黃色葡萄球菌Α-5278 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 金黃色葡萄球菌CMX642A 0.78 0.78 0-2 0.1 0.78 0.78 0.05 金黃色葡萄球菌NCTC 10649Μ 0.39 0.78 0,2 0.1 0.39 0.78 0.05 金黃色葡萄球菌CMX 553 0.78 - 0.1 0.39 0,78 0.05 金黃色葡萄球菌Π75 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 表皮葡萄球菌3519 0.78 0,39 0.2 0.1 0.78 0.39 - 屎腸球菌ATCC8043 0.1 0.2 0.2 0.05 0.1 0.05 0.02 牛鏈球菌Α-5169 0.1 0.1 0.01 <=0.005 0.01 0.02 <=0.005 無乳鏈球菌CMX 508 0.1 0.02 0.05 0.02 0,05 0.05 0.02 釀膿鏈球菌EES61 0.05 - - <=0.005 0,01 0.02 0.01 醸膿鏈球菌930 >100 50 50 100 100 100 >100 釀膿鏈球菌PIU 2548 0.78 0.39 0.39 0.39 0.2 0.2 0.2 藤黃微球菌ATCC9341 0.1 0.2 0.05 0,01 0.1 0.05 0.01 藤黃微球菌ATCC4698 0.39 - - 0.2 0.2 0,39 0.1 大腸桿菌JUHL >100 >100 50 50 100 >100 62 大腸桿茵SS 0.78 - - 0.39 0.39 0.78 0.2 大腸桿菌DC-2 >100 - - 25 100 100 3.1 大腸桿菌Η560 100 50 25 25 25 25 L56 大腸桿菌ΚΝΚ437 >100 100 12.5 25 100 >100 6.2 產氣腸桿菌ATCC 13048 >100 100 25 50 >100 >100 12.5 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 >100 >100 50 50 >100 >100 25 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 100 >100 >100 >100 50 銅綠假單胞菌ΒΜΗ10 >100 >100 50 50 50 >100 50 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 100 >100 >100 >100 50 銅綠假單胞菌K799/WT 100 >100 50 >100 100 >100 12.5 銅綠假單胞菌Κ799/61 0.78 3.1 1.56 0.78 1.56 0.78 0.2 洋葱假單胞菌2961 >100 100 50 100 100 >100 12.5 乙酸鈣不動桿菌CMX 669 100 50 50 25 50 50 6.2 銅綠假單胞菌DPHD-5263 >100 >100 50 >100 >100 >100 12.5 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 50 >100 >100 >100 50 白假絲酵母菌CCH 442 >100 >100 100 >100 >100 >100 >100 恥垢分枚桿菌ATCC 114 3.1 0.39 0,39 0.39 0,39 0.39 0.2 | ~^~I 装 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項真 C本頁) ____-174- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公楚"Τ " 442 4 9 0 A7 _____B7 五、發明説明（172 ) 表1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經選擇化合物之抗細菌活性（Μ Τ Γ，<；、 微生物 實例52 實例58 實例62 實例63 實例64 實例65 實例66 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC 6538P 0.78 0.78 0.2 0.78 0.39 0 39 0 1 金黃色葡萄球菌A5177 0.78 0.78 0.2 0.78 0.2 0 39 0 1 金黃色葡萄球菌A-5278 >100 >100 >100 >100 5 >100 >100 金黃色葡萄球菌CMX 642A 0.78 0.78 0.2 1.56 0.39 0.39 0 2 金黃色葡萄球菌NCTC I0649M 0.78 0.78 0.2 0.78 0.2 0 39 0 1 金黃色葡萄球菌CMX 553 0,78 0.78 0.2 1,56 0.2 0.39 0,2 金黃色葡萄球菌17乃 >100 >100 >100 >100 50 >100 >100 表皮葡萄球菌3519 0.78 0.78 0.2 0.78 0.39 0.39 0.2 屎腸球菌ATCC 8043 0.2 0.2 0.1 0.2 0.2 0/1 0.02 牛鏈球菌A-5169 0.05 0.01 0.1 0.05 0.1 0.01 0.01 無乳鏈球菌CMX508 0.05 0.02 0.1 0.2 0.1 0.02 0.01 釀膿鏈球菌EES61 0.05 0.01 0.1 0.1 0.05 0.02 0.01 釀膿鏈球菌930 >100 >100 >100 >100 25 >100 >100 穰膿鏈球菌PIU 2548 1.56 0.39 0.2 - 0.78 1,56 0.39 藤黃微球菌ATCC 9341 0,1 0.1 0.01 0.2 0，1 0.05 0.02 藤黃微球菌ATCC 4698 0.39 0.39 0.02 0.78 0.78 0.39 0.2 大腸桿菌JUHL 100 >100 12.5 - • 50 25 大腸桿菌SS 0.39 0.39 0.2 0.78 6.2 0.39 0.39 大腸桿菌DC-2 100 . >100 50 >100 >100 50 12.5 大腸桿菌H560 50 50 100 50 >100 50 12.5 大腸样菌KNK437 100 >100 100 >100 >100 100 25 產氣腸桿菌ATCC 13048 >100 >100 25 >100 >100 >100 >100 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 >100 >100 25 >100 >100 >100 >100 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 铜綠假單胞菌BMH10 >100 >100 100 >100 >100 >100 100 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌K799/WT >100 >100 25 >100 >100 >100 100 铜綠假單胞菌K799/61 1.56 3,1 0.2 1.56 12.5 0.78 0.39 洋葱假單胞菌2961 >100 >100 12.5 >100 >100 100 100 乙酸鈣不動桿菌CMX 669 50 >100 12.5 100 >100 100 25 铜綠假單皰菌DPHD-5263 >100 >100 50 >100 >100 >100 100 飼綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 100 >100 >100 >100 >100 白假絲酵母菌CCH 442 >100 >100 >100 >100 50 >100 >100 恥垢分枝桿菌ATCC 114 12.5 3.1 0Λ 6.2 1.56 6.2 0.39 ----J—Ί-----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項苒 f本頁) -175- 本紙張尺度適用中國固家橾準（CNS ) Α4规格（2丨0Χ 297公釐） A7 442490 ______B7 五、發明説明（173) 表1經選擇化合物之抗細菌活性（MIC's) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 微生物 實例68 實例69 實例70 實例71 實例72 實例73 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC 6538P 0.2 0.2 0.1 0.1 0,1 0Λ 金黃色葡萄球菌A5177 0.2 0.2 0.1 0.1 0,1 0.1 金黃色葡萄球菌A-5278 >100 >100 100 >100 >100 >100 金黃色葡萄球菌CMX642A 0.2 0.39 0.2 0.1 0.1 0-1 金黃色葡萄球苗NCTC 10649M 0.2 0-2 0.2 0.1 0.1 0.1 金黃色葡萄球菌CMX 553 0.2 0.2 0.2 0Λ 0.1 0.1 金黃色葡萄球菌1775 >100 >100 100 >100 >100 >100 表皮葡萄球菌3519 0.39 0,2 0.2 0.1 0.2 0.1 屎腸球菌ATCC 8043 0.2 0.1 0.1 0.05 0.05 0.05 牛鏈球菌A-5169 0,05 0.01 0.01 0.02 <=0.005 0.01 無乳鏈球菌CMX 508 0.05 0.02 0,05 0.01 0.01 <=0.005 釀膿鏈球菌EES61 0.1 0.02 0,02 0.01 0.01 <=0.005 i膿鏈球菌930 50 >100 50 25 50 100 辕膿鏈球菌PIU 2548 0.78 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 藤黃微球菌ATCC 9341 0.1 0.05 0,1 0.01 <=0.005 0,01 藤黃微球菌ATCC 4698 0.39 0.2 0,2 0.1 0.2 0.1 大腸样菌JUHL 100 100 25 50 50 大腸桿菌SS 1.56 0.39 1.56 0.39 0.39 0.2 大腸桿菌DC-2 100 50 50 12.5 25 25 大腸样菌H560 50 50 50 12,5 12.5 12.5 大腸桿菌KNK437 >100 >100 >100 25 50 50 產氣腸桿菌ATCC 13048 >100 >100 100 50 50 100 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 >100 >100 100 50 50 100 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 >100 100 >100 >100 铜綠假單胞菌BMH10 >100 >100 100 50 50 100 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 100 100 100 >100 铜綠假單胞菌K799/WT >100 >100 >100 100 50 >100 銅綠假單胞菌K799/61 3.1 0.78 0.78 0.78 0.39 0.39 洋葸假單胞菌2961 >100 >100 50 25 50 25 乙酸鈣不動桿菌CMX 669 100 25 50 12.5 25 50 鋼綠假單胞菌DPHD-5263 >100 >100 100 >100 >100 100 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 100 100 >100 100 白假絲酵母菌CCH442 >100 >100 100 >100 >100 >100 恥垢分枝样菌ATCC 114 3.1 3,1 0.2 0.2 0.39 0.39 (請先閲讀背面之注意事項真 C本頁) -裝. ir _- 176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 442490 A7 _____B7 五、發明説明（174 ) 表1 經選擇化合物之抗細菌活性（ΜIC ’ S) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 微生物 實例74 實例75 實例76 實例77 實例78 實例79 實例80 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC6538P 0.2 0.78 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 金黃色葡萄球菌A5177 0.1 0.78 0.39 0.2 _ 擎 金黄色葡萄球菌A-5278 >100 >100 >100 >100 100 100 100 金黃色葡萄球菌CMX642A 0.2 0.7 0.39 0,39 0.78 0.39 0.39 金黃色葡萄球菌NCTC 10649M 0.1 0.78 0.2. 0,39 0.39 0.39 金黃色葡萄球菌CMX553 0.1 0.78 0.39 0.39 0.7 0.39 0,39 金黃色葡萄球菌Π75 >100 >100 >100 >100 100 100 100 表皮葡萄球菌3519 0.2 0.78 0.39 0.39 0.39 0.39 0,39 屎腸球菌ATCC8043 0.02 0.39 0.1 0.05 0.05 0.1 0,05 牛鏈球菌A-5I69 <=0.005 0.05 0.01 <=0.005 <=0.005 0.01 <=0.005 無乳鏈球菌CMX 508 0-02 0.39 0.1 0.01 <=0,005 <=0,005 <=0.005 釀膿鏈球菌EES61 <=0.005 0.1 0.1 <0.005 <=0.005 0.01 0.01 釀膿鏈球菌930 >100 >100 >100 >100 2.5 50 50 穰膿鏈球菌PIU 2548 - 1.56 0.39 • 0.2 0.39 0.2 藤黃微球菌ATCC 9341 0.02 0.39 0.2 0.05 0.02 0.05 0.05 藤黃微球菌ATCC 4698 0.39 3.1 0.39 0.39 0.39 0.39 0,2 大勝桿菌JUHL >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 大腸桿菌SS 0.39 12.5 0.39 0,39 1.56 1.56 1.56 大腸桿菌DC-2 100 >100 >100 100 >100 >100 >100 大腸桿菌H560 100 >100 50 50 >100 >100 >100 大腸桿菌KNK437 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 產氣暘桿菌ATCC 13048 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 肺炎克雷伯氏菌ATCC8045 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌BMH10 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌K799AVT 100 >100 >100 100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌K799/61 3.1 6.2 1.56 1.56 3.1 3*1 3.1 洋葱假單胞菌2961 50 >100 >100 >100 >100 100 100 乙酸鈣不動桿菌CMX669 50 >100 25 25 100 100 100 銅綠假單胞菌DPHD-5263 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 白假絲酵母菌CCH 442 >100 >100 >100 >100 100 100 100 恥垢分枝桿菌ATCC 114 0.39 3.1 6.2 0.78 0.78 0.78 1.56 (讀先閲讀背面之注項再 f本頁) .裝. 、1Τ 線 -177- 本紙張X度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210X297公釐） 442 4 9 0 A7 B7 五、發明説明（175) 表1 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印裝 經選擇化合物之抗細菌活性（μ IC，s ) 微生物 實例81 實例82 實例83 實例84 實例85 賁例86 實例87 金黃.色葡萄球菌ATCC 6538Ρ 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 0.39 0.39 0.2 0.2 0.2 0.39 1.56 金黃色葡萄球菌Α5177 0.39 0.39 0.2 0.2 0.2 0,2 1.56 金黃色葡萄球菌Α-5278 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 金黃色葡萄球菌CMX642A 0.39 0.39 0,2 0.2 0.2 0.69 1.56 金黃色葡萄球菌NCTC 10649Μ 0.39 0.39 0,2 0.2 0.39 0,39 156 金黃色葡萄球菌CMX 553 0.39 0.39 0.2 0.2 0.2 0.39 1.56 金黃色葡萄球菌1775 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 表皮葡萄球菌3519 0.39 0.39 0.39 0.39 0.2 0.39 1.56 屎腸球菌ATCC 8043 0.05 0,05 0.05 0.05 0.02 005 0.39 牛鏈球菌Α-5169 0.05 0,05 0.02 <=0.005 0.01 <=0.005 0.05 無乳鏈球菌CMX508 0.05 0.05 0.01 0.02 0.02 0.01 0.2 骧腹鏈球菌EES61 0.05 0.05 0.01 0.02 <=0.005 <0.005 0.2 釀膿鏈球菌930 >100 >100 100 100 100 >100 >100 穰膿鏈球菌PIU 2548 0.39 0.39 0.39 0.2 0.1 3.1 藤黃微球菌ATCC 9341 0.05 0.05 0.05 0.1 0.02 0.05 0.1 藤黃微球菌ATCC 4698 0.39 0.39 0.39 0.39 0.78 0.39 1.56 大腸桿菌JUHL >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 大腸桿菌SS 1.56 0.78 1.56 1-56 0.78 0.39 1.56 大腸样菌DC-2 >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 大腸桿菌H560 50 >100 >100 >100 >100 50 >100 大腸桿菌KNK437 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 產氣腸桿菌ATCC 13048 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 師炎克雷伯氏菌ATCC 8045 - - >100 >100 >100 >100 >100 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌BMH10 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌K799/WT >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 銅綠假單胞菌K799/61 3,1 3.1 6.2 3.1 3.1 L56 3.1 洋葸假單胞菌2961 >100 >100 50 >100 100 >100 >100 乙酸巧不動桿菌CMX 669 100 >100 100 >100 100 25 >100 铜綠假單胞菌DPHD-5263 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 白假絲酵母菌CCH 442 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 恥垢分枝桿菌ATCC 114 3.1 3.1 0.39 0,78 3.1 0.7S 12.5 ---;-τ — Ί·----裝------訂------線 <请先閱讀背面之注意事項再 c本頁) -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(210X297公釐） 4A2^90 A7 B7 五、發明説明（17β) 表1 經選擇化合物之抗細菌活性（Μ I C、） 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 微生物 實例88 實例89 實例90 實例91 實例92 實例93 實例94 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC6538P 0.39 0.39 0.39 0.78 0.39 0,78 0.78 金黃色葡萄球菌Α5177 0.2 0.39 0.39 0.78 0.2 0.78 0.78 金黃色葡萄球菌Α-5278 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 金黃色葡萄球菌CMX 642Α 0.39 0.39 0.39 0.78 0.39 0.78 0.78 金黃色葡萄球菌NCTC 10649Μ 0.2 0.39 0.78 0.78 0.39 0.78 0.78 金黃色葡萄球菌CMX553 0.2 0.39 0.39 0.78 0,39 0.78 0.78 金黃色葡萄球菌1775 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 表皮葡萄球菌3519 0.39 0,39 0.39 0.78 .0.39 0.78 0.78 屎腸球菌ATCC 8043 0.2 0.1 0.02 0.1 0.1 0.39 0.2 牛鏈球菌Α-5169 0.02 0Ό1 - 0.01 0.05 0.02 0.01 無乳鏈球菌CMX 508 0.05 0.01 0,02 0.05 0.05 0.1 0,02 釀膿鏈球菌EES61 <=.005 0.02 «,005 0.05 0.05 0.02 0.01 ‘膿鏈球菌930 100 - 100 100 >100 >100 “腺鏈球菌PIU 2548 0.2 0.78 0.39 0.39 3.1 0.39 藤黃微球菌ATCC 9341 0.1 0.05 0.1 0.1 0.05 0.1 0.1 藤黃微球菌ATCC4698 0.2 0.39 0.78 0.39 0J9 0.78 0.39 大腸桿菌JUHL >100 100 >100 >100 >100 >100 >100 大腸桿菌SS 1.56 0.39 0.78 3.1 1.56 0.78 0.39 大腸桿菌DC-2 >100 100 >100 >100 >100 >100 >100 大腸桿菌Η560 100 25 50 >100 >100 100 50 大腸桿菌ΚΝΚ 437 >100 100 >100 >100 >100 >100 >100 產氣腸桿菌ATCC 13048 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 普羅烕登斯菌CMX 640 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌ΒΜΗ10 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌K799/WT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌Κ799/61 6.2 1,56 6.2 12,5 6.2 3.1 3.1 洋茏假單胞菌2961 100 25 >100 >100 >100 >100 >100 乙酸鈣不動桿菌CMX 669 100 25 100 >100 >100 50 >100 銅綠假單胞菌DPHD-5263 >100 100 >100 >100 >100 >100 >100 鋼綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 白假絲酵母菌CCH442 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 恥垢分枝桿菌ATCC 114 0.39 0.78 0,78 L56 1.56 12.5 3.1 -179- 本紙浪尺度適用中固國家標準（CNS ) Α4规格（2〖〇Χ297公釐） --J — —.----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再 π本頁) A7 B7 442^90 磁濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（177) 表1 1 I 1 1 I 1 1 經撰擇化合物之抗細菌活性（ΜICf s ) 請 先 1 微生物 賁例95 實例96 實例97 實例98 實例99實例100實例101 聞 讀 背 J 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 [ 金黃色葡萄球菌ATCC6538P 0.39 0.2 0.2 0.78 0.39 0.1 0.05 面 金黃色葡萄球菌Α5177 0.39 0.2 0,2 0.78 0.39 0.1 0.05 之 金黃色葡萄球菌Α-5278 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 意 1 I 金黃色葡萄球菌CMX642A 0.39 0.39 0.2 0.78 0,39 0.2 0.1 事 1 金黃色葡萄球菌NCTC 10649Μ 0,39 0.39 0.78 0-78 0.39 0.05 0.05 苒 1 金黃色葡萄球菌CMX 553 0.39 0.39 0.39 0.78 0.39 0-1 0.05 | 金黃色葡萄球菌1775 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 裝 I 表皮葡萄球菌3519 0..39 0.39 0-39 0.78 0.39 0.2 0.1 本 屎腸球菌ATCC 8043 0.2 0.1 0.1 0-2 0.1 0.01 <=0.005 頁 1 牛鏈球菌Α-5169 0.02 0.01 0.01 0.05 0.05 0-01 <=0.005 1 無乳鏈球菌CMX 508 0.1 0.05 0.02 0.05 0.05 0.01 <=0.005 1 釀膿鏈球菌EES61 0.05 0.02 0.02 0,05 0.05 0.01 <=0.005 I 瓖膜鏈球菌930 >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 I 磙膿鏈球菌PIU 2548 0.39 0.39 0.2 1.56 0,39 0.2 0.05 1 I 藤黃微球菌ATCC 9341 0.1 0,02 0.05 0.1 0.1 <0.005 <=0,005 1 訂 藤黃微球菌ATCC 4698 0.39 0.39 0.78 0.39 0.39 0.1 0.02 大腸桿菌JUHL 100 25 50 100 >100 >100 >100 1 大腸桿菌SS 0.39 0.39 0.39 0.39 0.78 1.56 0.2 I 大腸桿菌DC-2 >100 25 50 100 >100 >100 >100 1 I 大腸桴菌Η560 50 12.5 25 50 >100 50 100 1 1 大腸桿菌ΚΝΚ437 >100 50 50 100 >100 >100 >100 1 產氣腸桿菌ATCC 13048 >100 100 100 >100 >100 >100 >100 1 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 >100 100 100 >100 >100 >100 >100 1 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 線 銅綠假單胞菌BMH10 >100 100 >100 >100 >100 >100 >100 1 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 1 J 銅綠假單胞菌K799/WT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 1 銅綠假單胞菌K799/61 1.56 0.78 0.78 L56 6.2 1.56 1,56 1 洋葱假單胞菌2%1 >100 >100 >100 >100 >100 100 100 \ 乙酸鈣不動桿菌CMX 669 25 12,5 25 50 100 100 100 1 銅綠假單胞菌DPHD-5263 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 P 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 \ 白假絲酵母菌CCH 442 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 1 恥垢分枝桿菌ATCC 114 3.1 3.1 12.5 12.5 3.1 0.78 0.39 1 1 1 1 -180 1 t 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 4 424 9 0 Α7 Β7 五、發明説明（178) 表1經選擇化合物之抗細菌活性（ΜIC ’ s) 經濟部t央標率局貝工消費合作社印製 微生物 實例102 實例103 實例104 實例105 化合物 化合物 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC 6538Ρ 0.2 0-05 0.05 0.05 金黃色葡萄球菌Α5177 0,1 0.05 0.05 0.05 金黃色葡萄球菌Α-5278 >100 100 100 100 金黃色葡萄球菌CMX642A 0.2 0.05 0.05 0.05 金黃色葡萄球菌NCTC 10649Μ 0.1 0Ό5 0.05 0.02 金黃色葡萄球菌CMX 553 0.1 0.05 0.05 0.05 金黃色葡萄球菌1775 >100 100 100 100 表皮葡萄球菌3519 0.2 0.05 0.05 0.05 屎腸球菌ATCC 8043 0.01 <=0,05 0.01 <=0.05 牛鏈球菌Α-5169 0.01 <=0.05 0.01 <-0.05 無乳鏈球菌CMX 508 0Ό1 <=0.05 0,01 <=0.05 骧膿鏈球菌EES61 0.01 <=0.05 0.01 <=0,05 釀膿鏈球茵930 >100 25 25 25 骧膿鏈球菌PIU 2548 0.2 0.05 0.05 0.05 藤黃微球菌ATCC 9341 <=0.005 <=0.05 0.02 <=0,05 藤黃微球菌ATCC 4698 0.02 <=0.05 0.1 <-0.05 大腸桿菌JUHL 100 100 100 100 大腸桿菌SS 0,39 0.39 0.78 0.39 大腸桿菌DC-2 >100 100 100 100 大腸桿菌H560 50 100 50 50 大腸桿菌KNK437 >100 >100 >100 >100 產氣掊桿菌ATCC 13048 >100 >100 >100 >100 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 >100 >100 >100 >100 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌BMH10 >100 >100 >100 >100 飼綠假單胞菌5007 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌K799/WT >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌K799/61 3.1 0.78 3.1 1.56 洋葱假單胞菌2%1 50 50 100 100 乙酸鈣不動桿菌CMX669 50 50 100 100 銅綠假單胞菌DPHD-5263 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 >100 >100 白假絲酵母菌CCH 442 >100 50 100 100 恥垢分枝桿菌ATCC 114 0.01 0.2 0,39 0.78 -181 - (請先閲讀背面之注意事項再 β本頁} 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（179) A7 B7 表1 經選擇化合物之抗細菌活性（MIC1 s) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 微生物 實例106實例107實例108實例109實例11〇實例hi實例112 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC 6538Ρ 0.2 0.78 0.39 0.39 0.2 0.39 金黃色葡萄球菌Α5177 0.2 0.78 0.39 0.39 0.2 0.2 0.39 金黄色葡萄球菌Α-5278 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 金黃色葡萄球菌CMX642A 0.39 0.78 0.78 0.39 0.39 0.39 0.78 金黃色葡萄球菌NCTC 10649Μ 0.2 0,78 0.78 0,39 0.2 0.78 金黃色葡萄球菌CMX553 0.2 0.78 0.78 0.7S 0.2 0.2 0.78 金黃色葡萄球菌1775 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 表皮葡萄球菌3519 0.2 0.78 1.56 0.39 0.2 • 0.78 屎腸球菌ATCC 8043 0.05 0.1 0.2 0.1 0.05 0.1 0.1 牛鏈球菌Α-5169 <=.005 0.01 0.02 0.05 0.02 0.01 <=0.005 無乳鏈球菌CMX 508 0.02 0.02 0.1 0.1 0.02 0.05 0.02 瓖腹鏈球菌EES61 <=005 0.02 0,1 0.05 0.005 0.02 0.02 釀膿鏈球菌930 >100 >100 >100 >100 50 50 >100 瓖膿鏈球菌PIU 2548 - 0.39 0.39 0.78 0.2 0.39 0.2 藤黃微球菌ATCC 9341 0.05 0.05 0.1 0.05 0,05 0.05 0-1 藤黃微球菌ATCC4698 0.39 0.39 0.78 0.2 0.78 0.39 0-2 大腸桿菌JUHL 25 >100 - 25 50 100 100 大腸桿菌SS 0.39 0.39 0.78 0.2 0.2 0.39 0.39 大腸桿菌DC-2 25 >100 >100 12.5 25 100 >100 大腸桿菌Η560 12.5 50 >100 6,2 12.5 50 50 大腸桿菌ΚΝΚ437 25 >100 >100 25 50 >100 100 產氣腸桿菌ATCC 13048 50 >100 >100 25 >100 100 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 100 >100 >100 25 >100 >100 100 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌BIViHIO 100 >100 >100 50 50 >100 100 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 銅綠假單胞菌K799/WT 100 >100 >100 >100 >100 1.56 >100 銅綠假單胞菌K799/61 0.78 6.2 6.2 0.39 1.56 50 0.78 洋葱假單胞菌2961 100 >100 >100 >100 50 25 100 乙酸鈣不動桿菌CMX 669 12.5 50 100 25 25 >100 50 銅綠假單胞菌DPHD-5263 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 白假絲酵母菌CCH 442 >100 >100 >100 >100 >100 0.39 100 恥垢分枝桿菌ATCC 114 3.1 1.56 12.5 3.1 - 039 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4规格（2!〇Χ297公釐> 裝 . 訂 線 <請先聞讀背面之注意事項真 t本頁) 2 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印聚 4 4 9 0 A7 ____B7 五、發明説明（18()) 表1 經選擇化合物之抗細菌活性（ΜI (T s) 微生物 實例113實例114實例115實例116實例117實例118實例119 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC 6538Ρ 0.78 1.56 L56 0.78 0.78 0.39 0.39 金黄色葡萄球菌Α5177 0.39 0,78 - 0.78 0.78 0-2 0.39 金黃色葡萄琢菌Α-5278 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 金黃色葡萄球菌CMX 642A 0.78 1.56 1,56 0.78 0.78 0.39 0.39 金黃色葡萄球菌NCTC10649M 0.78 1.56 0J8 0.39 0.78 0.39 0.2 金黃色葡萄球菌CMX 553 0.78 1.56 1.56 0,78 0.78 0.39 0.2 金黃色葡萄球菌Π75 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 表皮葡萄球菌3519 L56 1.56 1.56 0.78 1.56 0.39 0.39 屎暗球菌ATCC 8043 0.2 0.2 0.1 0.2 0.2 0,2 0.1 牛鏈球菌Α-5169 0.01 0.02 <=0.005 <=0.005 0.05 <=0.005 0.02 無乳鏈球菌CMX 508 0.2 0.1 0.05 0.05 0.05 0.02 0.02 釀膜鏈球菌EES61 0.05 0.05 0.05 - _ 0-05 0.02 釀膿鏈球菌930 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 瓖腺鏈球菌PIU 2548 0.39 1.56 0.78 0.78 0.78 0.78 0.78 藤黄微球菌ATCC 9341 0.1 0.1 0-1 0.2 0,2 0.05 0.05 藤黃微球菌ATCC 4698 0.78 1.56 0.9 0.39 0.39 0.2 0.39 大腸桿菌JUHL >100 100 >100 50 >100 100 100 大腸桿菌SS 1.56 0.78 0.39 0.39 L56 0.78 0.78 大腸桿菌DC-2 >100 100 5 100 >100 >100 >100 大腸桿菌H560 50 50 12.5 50 50 100 >100 大腸桿菌KNK437 >100 100 25 >100 >100 >100 >100 產氣腸桿菌ATCC 13048 >100 100 50 >100 >100 >100 >100 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 >100 >100 50 >100 >100 >100 >100 普羅威登斯菌CMX640 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 鋼綠假單胞菌BMH10 >100 >100 >100 100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅缘假單胞菌K799/WT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌K799/61 3.1 6.2 0-78 3.1 3.1 0.78 0.78 洋葸假單胞菌2961 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 乙酸鈣不動桿菌CMX 669 50 25 25 50 >100 50 100 飼綠假單胞菌DPHD-5263 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 白假絲酵母菌CCH 442 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 恥垢分枝桿菌ATCC 114 1.56 6.2 12.5 1,56 3.1 0J8 0.78 -183- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐〉 ^ _.. .V I~ 裝 訂 線 {請先Μ讀背面之注意事項-S-€本頁) 442 4 9 Ο Α7 Β7 五、發明説明（81 ) 表1經選擇化合物之抗細菌活性（Μ I s) 經涛部中央橾準局貝工消費合作社印製 微生物 實例120實例121實例122實例Π3實例124實例125實例126 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC 6538Ρ 0.2 0,78 0.39 1.56 0.78 12.5 1.56 金黃色葡萄球菌Α5177 0.2 0,78 0.39 1.56 1.56 6.2 1.56 金黃色葡萄球菌Α-5278 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 金黃色葡萄球菌CMX642A 0.2 0.78 0.78 3.1 0.78 12.5 1.56 金黃色葡萄球菌NCTC Ι0649Μ 0.2 0.78 0.78 3.1 0.78 6.2 1.56 金黃色葡萄球菌CMX553 0.2 0.78 0.78 3.1 0.78 6.2 1.56 金黃色葡萄球菌1775 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 表皮葡萄球菌3519 0.39 0.78 0.78 3.1 3,1 6.2 1.56 屎腸球菌ATCC 8043 0.05 0.05 0.78 0.39 0.2 1.56 0.2 牛鏈球菌Α-5169 0,01 0-01 0.02 0.1 0.05 0.2 0.02 無乳鏈球菌CMX508 0.01 0.02 0.1 0,1 0.1 0.39 0.05 釀膿鏈球菌EES61 0.01 0.02 0.02 0.1 0.02 0.1 0.05 稂膿鏈球菌930 >100 >100 100 >100 >100 >100 >100 釀膿鏈球菌PIU 254S 0.39 0.78 6.2 3.1 3.1 1.56 藤黃微球菌ATCC 9341 0.02 0.05 0.05 0.39 0,1 0.78 0.2 藤―微球菌ATCC 4698 0.2 0.2 1.56 1.56 0.39 6.2 0.78 大腸桿菌JUHL 50 50 100 >100 100 >100 >100 大腸桿菌SS 0,39 0.2 0-78 6.2 0.78 0.78 0J8 大腸桿菌DC-2 50 50 100 >100 100 >100 >100 大腸桿菌Η560 50 25 50 >100 50 >100 >100 大腸桿菌ΚΝΚ437 >100 50 50 >100 100 >100 >100 產氣腸桿菌ATCC 13048 >100 100 100 >100 >100 >100 >100 胖炎克雷伯氏菌ATCC 8045 >100 100 >100 >100 >100 >100 >100 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 飼綠假單胞菌ΒΜΗ10 >100 100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌K799/WT >100 >100 >100 >100 100 >100 >100 銅綠假單胞菌Κ799/61 0.78 0.39 0.78 25 0.78 6.2 3.1 洋葸假單胞菌2961 100 100 >100 >100 >100 >100 >100 乙酸鈣不動桿菌CMX 669 50 12.5 25 >100 12.5 100 100 飼綠假單胞菌DPHD-5263 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 白假絲酵母菌CCH 442 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 恥垢分枝桿菌ATCC 114 0,78 6.2 25 12,5 25 50 12.5 -184- 本紙張尺度逋用中圉圏家標準（CNS > Α4規格（210_〆297公釐） (请先閱讀背面之注意事項再 Θ本頁) A7 44249 0 B7 五、發明说明（182) 表1 經選擇化合物之抗細菌活性（ΜIC ' s) 經濟部中夬標準局貞工消费合作社印繁
微生物 實例127實例U8實例129實例130實例131實例〗32實例133 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC 6538Ρ 3.1 0.39 1.56 L56 0.39 0.39 0.78 金黃色葡萄球菌Α5177 1.56 0.39 1,56 0.78 0.39 0.39 0.78 金黃色葡萄球菌Α-5278 >100 >100 >100 >100 >100 100 25 金黃色葡萄球菌CMX 642Α 3.1 039 1.56 1.56 0.39 0,39 1.56 金黃色葡萄球菌NCTC 10649Μ L56 0.39 1.56 1.56 0.39 0.39 1.56 金黃色葡萄球菌CMX 553 1-56 0.39 1.56 1.56 0.39 0.39 1.56 金黃色葡萄球菌Π75 >100 >100 >100 >100 >100 100 25 表皮葡萄球菌3519 1.56 0.39 1.56 3.1 0.39 0.39 1.56 屎腸球菌ATCC8043 0.39 0.1 0.39 0.2 0.1 0.1 0.1 牛鏈球菌Α-5169 0.1 <=0.005 0.05 0.1 - 0.01 - 無乳鏈球菌CMX508 0.2 - 0.05 0.1 0,05 0.02 - 釀膿鏈球菌EES61 0.1 <=0.005 0.02 0.1 0.02 0.02 0.02 釀膿鏈球菌930 >100 >100 >100 >100 >100 50 6.2 釀膿鏈球菌PIU 2548 1.56 0.78 3.1 6.2 0.78 0.78 1.56 藤黃微球菌ATCC 9341 0.39 0.05 0.2 0.2 0.02 0.05 0.2 藤黃微球菌ATCC 4698 1.56 0.39 1.56 0.78 0.2 0.2 1-56 大腸桿菌JUHL >100 100 100 >100 50 100 >100 大腸桿菌SS 1.56 1-56 0.78 0-78 0.2 0.78 12.5 大腸样菌DC-2 >100 >100 50 >100 25 100 >100 大腸桿菌Η560 >100 >100 50 >100 12.5 50 >100 大腸桿菌ΚΝΚ437 >100 >100 >100 >100 25 >100 >100 產氣腸桿菌ATCC 13048 >100 >100 100 >100 50 >100 >100 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 >100 >100 100 >100 50 >100 >100 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌ΒΜΗΙ0 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌K799/WT >100 >100 >100 >100 50 100 >100 銅綠假單胞菌K799/61 3.1 6,2 1.56 3.1 0.78 1.56 12.5 洋葱假單胞菌2961 >100 >100 >100 >100 25 >100 >100 乙酸鈣不動捍菌CMX 669 50 100 12.5 50 25 50 >100 銅綠假單胞菌DPHD-5263 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 白假絲酵母菌CCH 442 >100 >100 >100 >100 >100 >100 50 恥垢分枝桿菌ATCC 114 25 1.56 50 25 1.56 0,78 0.7S ---—ΤΙΊ.----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再^本頁) -185- 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α4規格（210X297公釐） ^ 44249 0 Α7 Β7 五、發明说明（183) 表1經選擇化令物之抗細菌活性f ΜIC，s、 經濟部中央榡準局負工消費合作社印笨 微生物 實例134 實例I35實例136實例I37實例138實例139實例140 金黃色葡萄球菌ATCC0538P 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 0.78 1.56 1.56 0.02 0.39 0.1 0.1 金黃色葡萄球菌Α5177 0.78 1.56 1,56 0.02 0,39 0.1 0.1 金黃色葡萄球菌Α-5278 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 金黃色葡萄球菌CMX642A 0.78 3.1 1.56 0.05 0.39 0.1 0.1 金黃色葡萄球菌NCTC 10649Μ 0.78 3-1 1.56 0.05 0.39 αι 0.1 金黃色葡萄球菌CMX553 0.78 3.1 1.56 0,05 0.39 0.1 0.1 金黃色葡萄球菌】775 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 表皮葡萄球菌3519 078 3.1 L56 0.05 0.39 0.1 0.1 屎腸球菌ATCC 8043 0,1 0.39 0.2 0.01 0.1 0.02 0.05 牛鏈球菌Α-5169 0.01 0.1 0.02 _ 0.01 <=0.005 <=0.005 無乳鏈球菌CMX 508 0.02 0.2 0.1 • 0.1 0.02 0.02 釀膿鏈球菌EES61 0.02 0.2 0.1 0.01 0.02 0,01 <=0.005 釀膿鏈球菌930 >100 >100 >100 6.2 >100 25 50 釀膿鏈球菌PIU 2548 0.78 1.56 1.56 0.2 1,56 0-39 0.2 藤黃微球菌ATCC 9341 0.5 0-2 0.1 0.01 0.02 0.05 0.01 藤黃微球菌ATCC 4698 0.78 1.56 0.7S 0.2 0,39 0.2 0.1 大腸桿菌JUHL 100 >100 100 25 50 25 50 大腸桿菌SS 1.56 1.56 0.78 0.02 0.78 0.39 0.78 大腸桿菌DC-2 100 >100 >100 12.5 50 25 50 大腸桿菌Η560 50 >100 100 12.5 50 25 25 大腸桿菌ΚΝΚ437 >100 >100 >100 25 50 50 50 產氣腸桿菌ATCC 13048 >100 >100 >100 100 >100 100 >100 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 >100 >100 >100 100 >100 100 >100 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 >100 100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌BMH10 >100 >100 >100 100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 >100 100 >100 >100 >100 銅綠假單胞菌K799/WT >100 >100 >100 50 >100 100 >100 铜綠假單跑菌K799/61 1.56 6,2 1.56 0.2 0.7S 0.39 039 洋葸假單胞菌2961 >100 >100 >100 50 100 25 25 乙酸鈣不動桿菌CMX 669 50 >100 25 50 50 25 25 銅線假單跑菌DPHD-5263 >100 >100 >100 100 >100 >100 >100 钢綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 >100 50 >100 100 >100 白假絲酵母菌CCH 442 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 恥垢分枝桿菌ATCC 114 0/78 1.56 6.2 0.2 3.1 0.78 0.39 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨別公釐） ----Ι1ΙΊ----裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項觅 本頁〕 -442490 A7 B7 五、發明説明（184) 表1 經選擇化合物之抗細菌活性（ΜIC · s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 微生物 金黃色葡萄球菌ATCC6538P 金黃色葡萄球菌A5177 金黃色葡萄球菌A-5278 金黃色葡萄球菌CMX.642A 金黃色葡萄球菌NCTC 10649M 金黃色葡萄球菌CMX 553 金黄色葡萄球菌1775 表皮葡萄球菌3519 屎腸球菌ATCC8043 牛鏈球菌A-5169 無乳鏈球菌CMX 508 锒膿鏈球菌EES61 釀膿鏈球菌930 壤膿鏈球菌PIU 2548 藤黃微球菌ATCC9341 藤黃微球菌ATCC 469S 大腸桿菌JUHL 大腸桿菌SS 大腸桿菌DC-2 大腸桿菌H560 大腸桿菌KNK437 產氣腸桿菌ATCC 13048 肺炎克雷伯氏菌ATCC8045 普羅威登斯菌CMX 640 飼綠假單胞菌BMH10 銅綠假單胞菌5007 飼綠假單胞菌K799/WT 銅綠假單胞菌K799/61 洋葱假單胞菌2961 ' 乙酸鈣不動桿菌CMX669 銅綠假單胞菌DPHD-5263 飼綠假單胞菌DPHD-2862 白假絲酵母菌CCH442 取垢分枝桿菌ATCC 114 實例141 化合物 0.1 1Α Ti 11 IX ο· ο0·0·0· 50 0.1 0.02 <=0.005 0.02 <=0.005 500.2 0.010.1 50 0.78 50 12.5 50 >100 100 >100 100 >100 >100 1.56 25 25 >100 >100 >100 0.2 實例142 化合物 0.2 0,2 >100 0.2 0.2 0.2 >100 0.2 0.1 0,01 0.01 0.01 >100 0.39 0,02 0.1 50 1.56 25 25 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 1.56 >100 25 >100 >100 >100 1.56 實例143 化合物 0.1 0.2 50 0.2 0.2 0.2 50 0.2 0.02 0.01 0.02 0.02 50 0.39 0.01 0.2 50 0,78 50 25 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100 1.56 50 50 >100 >100 100 0.2 實例144 化合物 0.1 0.1 >100 0.1 0.1 0.1 >100 0.1 o.i <=0.005 <=0.005 <=0.005 100 0,39 0.01 0.1 50 0.78 50 50 50 100 100 >100 >100 >100 >100 0.78 50 50 >100 >100 >100 1.56 I 實例146 化合物 0.39 50 0.39 0.39 0.39 50 0.39 0.05 0.05 0.05 0.05 12.5 0.78 0.05 0.2 50 0.78 100 25 25 >100 100 100 100 100 100 0.7Ε 25 50 100 100 50 0.39 (請先閲讀背面之注意事項真 β本頁) -裝- 訂 -187- 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 44249 0 Α7 Β7 五、發明説明（185) 表1經選擇化合物之抗細菌活性（ΜIC ' s) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 微生物 實例147 實例148 化合物 化合物 金黃色葡萄球菌ATCC 6538Ρ 1.56 1.56 金黃色葡萄球菌Α5177 1.56 1.56 金黃色葡萄球菌Α-5278 6.2 12.5 金黃色《萄球菌CMX.642A 1.56 1.56 金黃色菊萄球菌NCTC 10649Μ 1.56 1.56 金黃色葡萄球菌CMX 553 1.56 1.56 金黃色葡萄球菌1775 12.5 12.5 表皮葡萄球菌3519 1.56 1.56 屎腸球菌ATCC 8043 0.78 0.78 牛鏈球菌Α-5169 0.39 0.2 無乳鏈球菌CMX508 0.78 0.39 釀膿鏈球菌EES61 0.78 0.2 釀膿鏈球菌930 3.1 6.2 骧膿鏈球菌PIU 2548 3.1 3.1 藤黃微球菌ATCC9341 0.39 0.39 藤黃微球菌ATCC 4698 3.1 1,56 大腸桿菌JUHL >100 >100 大腸桿菌SS >100 25 大腸桿菌DC-2 >100 >100 大腸桿菌Η560 >100 >100 大腸桿菌ΚΝΚ437 >100 >100 產氣腸桿菌ATCC 13048 >100 >100 肺炎克雷伯氏菌ATCC 8045 >100 >100 普羅威登斯菌CMX 640 >100 >100 銅綠假單胞菌ΒΜΗΙ0 >100 >100 銅綠假單胞菌5007 >100 >100 銅綠假單胞菌K799/WT >100 >100 銅綠假單胞菌IC799/61 12.5 25 洋葸假單胞菌2961 >100 >100 乙酸鈣不動桿菌CMX669 >100 >100 銅綠假單胞菌DPHD-5263 >100 >100 銅綠假單胞菌DPHD-2862 >100 >100 白假絲酵母菌CCH442 50 >100 恥垢分枝桿菌ATCC 114 1.56 1.56 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公蝥） ---;-ΓίΊ,----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項真 c本頁) 442 4 9 0 五、發明説明（186 ) A7 B7 表2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將選擇化合物抗H. InHuenza Dill AMP R 之抗細菌活性（MIC’s) 實例編號 MIC 紅黴素Α標準品 4 7 64 18 8 19 16 40 4 41 2 72 2 83 16 92 32 99 32 120 4 123 128 125 128 129 64 131 4 135 64 139 2 (請先W讀背面之注意事項再^本頁) -189- 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公釐）

Claims (1)

  1. ΙΛ、. j:·第 86:¾：4 42 4v9#% Α8 Β8 Γ75號專利申請案 專利範圍修正本(9〇年4月）g88 .80. 4.，! ·> ^ 年η ~補充 申請專利範圍 1. 一種選自下式之化合物
    本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^^^^1 ^^^^1 ml 1 ml n^i« n 一' ^ 、vd (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α8 BS C8 DS 六、申請專利範圍 '' 及其醫藥上可接受鹽類及C!·6烷酯類，於上式（I)_(IV)中· A、B、D及E分別選自： (a)H ； (WCu烷基，視情況以一個下列基取代； (i) 苯基； (ii) 經C,·4烷氧基、羥基、苄氧羰胺基或鹵取代之 苯基； (i i i)吲哚基、〇塞唑基； (vi)羥基； (ix)NR3R4，其中R3與R4分別為氫及Ch6烷基， 或R3與R4與彼等所連之N原子形成4 -甲基-六 氫叶b 11井基、嗎p林基、六氫n比咬基； (d)苯基； (i)-M-R5，其中 Μ為 (bb)-NH-(CO)-； (cc)-NH-； (dd)-N(CH3)-； (ee)-O-; 經濟部中央標隼局員工消费合作社印装 III, 裝 I — ^ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (ff)-S(0)n-，其中 0-2 ; (hh)-C(0)-0-； (ii)-O-C(O)-； 及R5係為 (aaa)Ch6烷基，視情況經下列基取代； (i)苯基； -2- 本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 442490 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (ii)經鹵素、OCH3、CN、第三氧羰胺基、甲胺 基或甲氧羰基取代之苯基； (i i i) p比淀基、p奎琳基、嗎淋基； (iv)經甲基取代之喳啉基； (bbb)苯基； (C C C )經硝基或鹵素取代之苯基； (d d d) p比淀基' 林基； (e e e)經甲基取代之啕嗓基； 或 任何一對包括AB、AD、AE ' BD、BE或DE之取代 基’與彼等連接之原子一起形成3至7員環，其係視情況地 含有包括： -0 -， -NH-， -N-tCu 烷基）， -N-d-e烷基苯基）， -N-Ci-6燒基-經鹵素’ N〇2、NH2、NHAc取代 之苯基， -N - C 1 . 6烷基吡啶， 經濟部中央揉準局貞工消費合作社"製 _ N - C 1 . 6坑基咬p林； R1係選自下列所組成之群： ⑷氫； (b)羥基；及 (Ο CrCy烷氧基； -3- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（21〇><297公釐） 442490
    六、申請專利範圍 R為或、乙酿基或笨癌基； p及 限制條件為當化合物為式（I)或（III)時’則A ’ β 炫 Ε不可皆為氫，當a與Β為氫時，D與Ε不可為Ci-C3 K裒〆者 基，當A與B為氫時，D與E之一亦不可為氫，而力 為Ci-C3-燒基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式：
    m、B、D、E及R、R5係如申請專 中所定義。 5 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其. 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
    3 Η c 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^442490 A8 B3 C8 DS 六、申請專利範園 其中，A、B、D、E及R1 - R1係如申請專利範圍第1項 中所定義。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式：
    弄Τ，A 中所定義 ί> b及R -κ係如申請專利範圍第1 I I I I I I I I ' I 1 I I I 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣率局另工消費合作社印装
    1 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R 1為氯、和 或甲氧基’ R2為氫’及A ' B ' D、E與RLr1係如申 專利範圍第1項中所定義。 442490 A8 B8 C8 ___D8 _ 六、申請專利範圍 (f)羥基； (h) NR3R4，其中R3與尺4分別係氫及Ci_C0_烷基’ 或R3與R4與彼等所連接之N原子形成4 -甲基-六 虱ί比呼基、嗎《林基、六氫p比淀基；或 (k) -(CH2)r-M-(CH2)s-R7，其中 Γ = 0、1 或 2 ; s = 0、1或2，及Μ為 (bb)-NH-C(O)-； (cc) -NH-; (dd)-N(CH3)-； (ee) - Ο -; (ff) -S(0)n-，其中n為0、1 或2 ;及 (hh)-C(0)-0-;以及 R7係選自下列： (aaa) C 1 - C 3 -烧基 * (bbb)苯基； (ecc)經硝基或齒素所取代之苯基； (ddd) 〃比咬基、咬11林基； (eee)經甲基取代之嗓基。 經濟部中央榡準局男工消費合作社印製 7.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R 1為氫或甲氧 基，R2為氫，Β = Ε = Η，及Α與D在一起為選自下列： (a) -CH2-Z-CH2-，其中Z為 (bb)-C(0)-NR5- ’其中R5選自下列： (aaa^iCrCr烷基’其係視情況經一選自下列 之取代基取代： -6- 本紙張( CNS ( 21^97 公釐） 4424 9〇 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 ： '~~ (i) 苯基； (ii) 經^4燒氧基、幾基、苄氧羰胺基或卣素所取 代之苯基； (iii) 啕哚基 '嘍唑基； (bbb)苯基； (dd)-NR5-C(0)- ’其中R5係如申請利範團第丄項 中所定義； (ee) -NH-; (ff) -N(CH3)-;及 (gg) -〇-; (b) -(CH2)-N(-(CH2)S-R7)-CH2-，其中 s = 〇、ι或 2，及R7係選自由下列基團所组成之群： (aaa) C 1 - C 3 _ 燒基‘ (bbb)苯基；及 (ccc)經（^-(：4烷氧基、羥基、苄氧羰胺基或齒 素所取代之苯基； (c) -CH2-N(-(CH2)t-M-(CH2)s-R7)-CH2-，其中 r= 0、1或2 ; s = 0、1或2，而Μ與R7係如申請利 範園第1項中所定義；及 (d) -CH2-(CH2)r-CH2-，其中 Γ=0、1 或2。 8.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R1為氫或甲氧 基’ R2為氫，A = D = H，且Β與Ε —起係選自由下列基團 所组成之群： (a) -CH2-Z-CH2-，其中Z為 本纸張尺度遑用中Η國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------:衣—— (請先»5讀背面之注_項再填寫本頁} 訂 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印装 442490
    經濟部令央樣丰局爲工消費合作社印裂 六、申請專利範圍 (bb)-C(0)-NR5-，其中R5選自下列： (aaa) C 1 - C 6 -烷基’其係视情沉經一選自下列 之取代基取代： (i) 苯基； (ii) 經Κ4烷氧基、羥基、苄氧羰胺基 或鹵素所取代之苯基； (iii) 嘀哚基、噻唑基； (bbb)苯基； (dd)-NR5-C(0)- ’其中R5係如申請利範園第1項 中所定義； (ee) -NH-； (ff) -N(CH3)-;及 (gg) - ; (b) -(CH2)-N(-(CH2)s-R7)-CH2-，其中s = 〇、1或 2，及R7係選自由下列基團所組成之群： (aaa) C1 - C 3 -燒基· (bbb)苯基； (ccc)經C1-C4烷氧基、羥基、苄氧羰胺基或自素 所取代之苯基； ' (c) -CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2)s-R7)-CH2-，其中 r= 0、1或2 ; s = 0、1或2 ’而Μ與R7係如申請利 範園第1項中所定義；及 (d) -CH2-(CH2)r~CH2- ’ 其中 γ = 0、1 或2。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： n —ϋ I I— i --"· π#先閲请背vsi:注項再蜞寫本頁) -8 - 44249ο 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 Α8 BS C8 D8六、申請專利範圍 式（IV)化合物：R/=甲氧基；R2=氫；A = B = D = E = 氮； 式（III)化合物：A = B = E = H，D =苄基，rL甲氧基， R2=氫； 式（III)化合物：A = B = D = H，E=苄基，R1=甲氧基， R2=氫； 式（III)化合物：A=苄基，B=D = E = H，R、甲氧基， R2=氫； 式（III)化合物：B =苄基，A = D = E = H，R1=甲氧基， R2:氫； 式（III)化合物：A = E=苯基，B = D = H，Rk甲氧基， R2:氫； 式（III)化合物：A=甲基，B = D = E = H，Rk甲氧基， R2:氫； 式（III)化合物：B=甲基，A = D = E = H，Ri =甲氧基’ R2:氫； 式（III)化合物：A = D=甲基，B = E = H，R1=甲氧基， R2:氫； 式（III)化合物：A = E=甲基，B = D = H，R1^甲氧基， R2=氮， 式（III)化合物：B = D = H ; A與E在一起為 -CH2CH2CH2-，R]=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起為 -CH2CH2CH2CH2-，R1 =曱氧基，R2=氫； -9- (请先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 本紙浪尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） 44249ο A8 B8 C8 D8 經濟部中央標率局貞工消費合作社印策 六、申請專利範圍 式（I)化合物·· A = B = D = E =氫，R1 =氫，R2=氫； 式（III)化合物：R^OCHs，R2=H ; A = B = D = H ; E = -CH2NH2 ； 式（III)化合物：R】 = OCH3，R2=H ; A = B = E = H ; D = -CH2NH2 ； 式（III)化合物：RlOCSHh，R2=H ; B = E = H ; A與 D 在一起為-CH2CH2CH2-; 式（III)化合物：RkOCHb，R2=H ; B = E = H ; A與D 在一起為-CH2〇CH2-; 式（III)化合物：RkOCHs，R2=H ; B = E = H ; A與D 在一起為-CH2-NH-CH2-; 式（III)化合物：RkOCHs，R2=H ; B = E = H ; A與D 在一起為-CH2-N(Cbz)-CH2-; 式（ΠΙ)化合物：Ri=OCH3，R2=H ; B=E = H ; A與 D 在一起為-CH2-N(苄基）-CH2-; 式（III)化合物：rLOCHs，R2=H ; B = E = H ; A與D 在一起為- CH2-N(苯醯基）-CH2-; 式（III)化合物：R^OCHs，R2=H ; B = E = H ; A與D 在一起為-CH2-N(苯基-CH2CH2-)-CH2-; 式（III)化合物：Ri=OCH3，R2=H ; B=E = H ; A與 D 在一起為-CH2-N(4-C1-苯基-CH2-)-CH2-; 式（III)化合物：RkOCHg，R2=H ; B = E二H ;八與0 在一起為- CH2-N(4 -吡啶基- CH2-)-CH2-; 式（III)化合物·· RLQCHs，R2=H ; B=E = H ; A與 D -10 - I I 1 - n^i ^^^1 n^i n^i 1^1 一BJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 8 8 8 ABCD 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 々、申請專利範圍 在一起為-CH2-N(2-吡啶基-CH2-)-CH2-; 式（III)化合物：RkOCHs，R2=H ; B = E = H ; A與D 在一起為-CH2-NH(3-吡啶基-CH2-)-CH2-; 式（III)化合物：R^OCHs，R2=H ; B = E = H ; A與D 在一起為-CH2-N(4-哇啉基-CH2-)-CH2-; 式（III)化合物：RkOCHs，R2=H ; B = E = H ; A = D = -CH2-0-CH2-苯基； 式（III)化合物：RkOCH]，R2=H ; B = E = H ; A = D = -CH2-OH ； 式（III)化合物：RkOCH^，R2=H ; B = E = H ; A = D = -CH2-0-苯基； 式（III)化合物：RkOCHa，R2=H ; A = B = H ; D 與E 在一起為-CH2-CH2-CH2-CH2-; 式（III)化合物：RkOCHs，R2=H ; A與B在一起為-CH2-CH2-CH2-CH2- ； D = E = H ； 式（III)化合物：R^OCFb，R2=H ; A = B = H ; D與E 在一起為-ch2-o-ch2-; 式（III)化合物：R】 = OCH3，R2=H ; A=D = E = H ; B = -CH2-CH2-苯基； 式（III)化合物：RkOCHs，R2=H ; A = D = E = H ; B = -CH2-CH2-CH2-苯基； 式（III)化合物：R】 = OCH3，R2=H ; A = D = E = H ; B = -CH2-0-CH2-苯基； 式（III)化合物：RkOCHs，R2=H ; A = D = E = H ; B = -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺皮逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442490 A8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 -CH2-CH2-(4-OCH3-苯基）； (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（III)化合物：ΙΙ! = 0(：Η3，r2=h ; a=-ch2-ch2-苯基；B = D = E = H ; 式（III)化合物：R^OCHs，R2=H ; A = -CH2-CH2-CH2-苯基；B = D = E = H; 式（III)化合物：RLOCHs，R2=H ; A = -CH2-0-CH2-苯基；B = D = E = H ; 式（III)化合物：R^OCH：}，R2=H ; A = D = E = H ; B = -CH2-CH2-(4-OCH3 -苯基）； 式（ΠΙ)化合物：RkOCH〗，R2=H ; A = B = D = H ; E = -CH2CH2Ph ； 式（III)化合物：RkOCHs，R2=H ; A = B = E = H ; D = -CH2CH2Ph； 式（III)化合物：R^OCHs，R2=H ; A=B = D = H ; E = -CH2CH2CH2Ph ； 式（III)化合物：R^OCHs，R2=H ; A = B = E = H ; D = -CH2CH2CH2Ph ； 式（III)化合物：RkOCHs，R2二 H ; A = CH2CH2OPh ; B = D = E = H ; 經濟部中央標隼局員工消費合作社印11 式（III)化合物：Ri = OCH3，R2=H ; A = -CH2CH2NH2 ； B = D = E = H ； 式（III)化合物：RLOCHs，R2=H ; A = -CH2CH2NH2 ； B = D = E = H ； 式（III)化合物：R^sOCHs ， R2=H ； A = - 12- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格"T 2!OX 297公ίΰ 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 4 9 ο Α8 Β8 C8 D8六、申請專利範圍 CH2CH2OH ; B = D = E = H ; 式（III)化合物：Rl=OCH3，R2=H ; A = -CH2COOH ; B = D = E = Η ; 式（ΠΙ)化合物：R】 = OCH3 ’ R2=H ； A=- CH2CH2OH ； B = D = E = H ； 式（III)化合物：R〖 = OCH3，R2=H ; A = -CH2CH2NH(4，-吡啶基-);B = D = E = H ; 式（III)化合物：rLOCH〗，R2=H ; A = B = D = H ; E = -CH2OH ； 式（III)化合物：R^OCH〗，R2=H ; A = B = E = H ; D = -CH2OH ； 式（III)化合物：，R2=H ; A = B = E = H ; D = -CH2NH苯醯基； 式（III)化合物：RkOCl·^，R2=H ; A = B = E = H ; D = -CH2NH 苄基； 式（III)化合物：R!=OCH3，R2=H ; A = B = D = H ; E = -CH2NH苯醯基； 式（III)化合物：RLOCHs，R2=H ; A = B = D = H ; E = -CH2NH苄基； 式（III)化合物：RtOCHs，R2=H ; B = D = H ; A = E = -CH2OCH2(4-CI-苯基-); 式（III)化合物：RkOCHs，R2=H ; A = B = E = H ; D = -CH2-N(CH3)-芊基； 式（ΙΠ)化合物：R^OCHs，R2=H ; A = B = D = H ; E = -13- - I - - I - I - n^i .^D i ^^1 - In 一ySJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS )八4規>格（210X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 々、申請專利範圍 -CH2-N(CH3)-苄基； 式（III)化合物：RkoClHh，R2=H ; A = B;D = H ; E = -CH2-NH-苯基； 式（III)化合物：R^OCHs，R2=H ; A = B = E = H ; D = -CH2-NH-苯基； 式（III)化合物：A = 4-乙氧苄氧甲基，：B = D = E = H， R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A=羥甲基，B = D = E = H，Rk甲氧 基，R2=氫； .式（III)化合物：A = 4-苄氧苄基，B = D = E = H，R、甲 乳基，R2=風， 式（I.II)化合物：A = 4-羥苄基，B = D = E = H，R1 =甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A = S-芊硫氧甲基：B = D = E = H，Κ^ = 曱氧基，R2='氫； 式（111)化合物：A = 3 <.嗓甲基，B = D = E = Η，R1 =甲 氧基，RL氫； 式（III)化合物：A = 4-(CBZ-胺基）芊基， B = D = E = H，R/=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物‘· A = 4-"塞唑甲基，B = D = E = H，R1 =甲 氧基，R2=氣， 式（III)化合物：A = 4-碘苄基，B = D = E = H，R1=甲氧 基，R2=氫； 式（ΠΙ)化合物·· A = 4-氟芊氧甲基，B = D = E = H，R1 = -14- —--I------. 装------訂 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規鼻（210><297公釐） ο 9 4 2 4 8 8 00 8 ABCD 經濟部中央櫟準局貝工消费合作社印裝 々、申請專利範圍 甲氧基，r2=氫； 式（III)化合物：A = 3-氟_氧甲基，B=D = E = H，R1 = 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = 2-氟芊氧甲基，B = D = E = H，R1 = 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-氰苄氧基）甲基， R1=:甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-(第三丁氧羰基） 胺基）-苄氧基）甲基，Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-(二甲胺基）芊氧 基）甲基，R、甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-吡啶基）甲氧甲 基’R1=甲氧基，R2=氮， 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (2-氯）苄氧甲基， R、甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-氯）苄氧甲基， R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (3 -氯）苄氧甲基， Rl =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B= E = H，D = (2 -吡啶基）甲氧甲 基，R1=甲氧基* R2=氫》 式（III)化合物：A二B = E = H，D = (3-吡啶基）甲氧甲 基，=甲氧基，R2：=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-甲基-2-喳啉基） -15- is ^^^1 I -- - ^^^1 1^1 I. n n I— -I I - I I - - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用'|1國國家揉準（<：泌）六4规格（210/297公釐） 4 ο 9 4 2 ABCD 六、申請專利範圍 甲氡甲基，R1 =甲氧基，R2=氫； -I-· 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4 -甲氧羰基）苄基） 氧甲基，Ri =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-喳啉基）甲氧甲 基，Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = D = H，E = (4 -吡啶基）甲氧甲 基，R、甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (2-(N-嗎啉基）乙氧 基）甲基，Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，氧甲基，Rl =甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = D = H，E=苄氧甲基，R]=甲氧 基’ R2=風， 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-甲氧基）苄氧甲 基，R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 2-苯氧乙基，R1二甲 氧基，R2=氫； 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印¾ 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 2-(苄氧基）乙基， R1=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (4-甲基-1-六氫吡呼 基）甲基，Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = N-甲基-N-苄胺甲 基，R1 =甲氧基，R2二氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = N-嗎啉甲基，R1==甲 -16- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4见格（2IOX297公釐） ABCD ^ 42 4 9 〇 六、申請專利範圍 氧基^ R2=:氨， (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (l-六氫吡啶基）甲 基，R1=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = (N，N-二甲基）胺甲 基，甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D =羥曱基，R1=曱氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D =(甲硫氧基）甲氧甲 基，Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 3,5 -二甲氧苄氧甲 基，R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 4-氟苄氧甲基，R]= 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 2-氟苄氧甲基，R、 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 4-溴芊氧甲基，R1。 甲氧基，R2=氫； - 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 2-溴苄氧甲基，Ri = 甲氧基，R2=氫； 經濟部中央棣隼局貝工消費合作杜印製 式（III)化合物：A = B = E = H，D = 3-溴苄氧甲基，RL 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H，B與E在一起為 -CH2CH2CH2CH2-，R*=甲氧基，R2二氫； 式（ΠΙ)化合物：A = D = H，B與E在一起為 -17- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4424 9 A8 B8 CS D8 經濟部十央梯準局貝工消费合作社印«. 六、申請專利範圍 -CH2CH2CH2-，R*=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H，B與E在一起為 -CH2OCH2-，Rl=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H ’ B與E在一起為-CH2_nH-CH2-，R1:甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物，A=D = H ’ B與E在一起為- CH2-N(节 基）-CH2-，R]=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物· A = D = H ’ B與E在一起為- CH2-N(苯 基）-CH2CH2CH2-)-CH2-，R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E= H，A與D在一起為- CH2-N(苯 基）-CH2CH2CH2-)-CH2-，R、甲氧基，r2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D在一起為-CH2-N(苯 基-CH(CH3)-)-CH2-，R* =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起為_ch2-N(CH3)-CH2-，Rk 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起為- CH2-N(CH3CH2)-CH2-，Rk 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D在一起為- CH2-N(烯 丙基）-CH2-，Rk甲氧基，R2=氩； 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D在一起為- CH2-N(炔 丙基）-CH2-，Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起為- CH2-N(4_ NO。-苯基-CH2CH2-)-CH2-，Rk 甲氧基，r2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D在一起為_CH2-N(2- -18- 本紙张尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ洗格（210X297公釐） ----------裝------訂 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 4^249 0 A8 B8 C8 D8 經濟部中央樣準局負工消费合作社印袈 六、申請專利範圍 N02-苯基-CH2CH2-)-CH2-，RL 甲氧基，r2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D在一起為_匚^{2-1^(3-N02-苯基-CH2CH2-)-CH2-，Rk 甲氧基，!^=氫； 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D在一起為_ch2-N(4-N Η 2 -苯基-C Η 2 C Η 2 -)_ C Η 2 - ’ R 1 =甲氧基，r 2 =氫； 式（III)化合物：Β^Ε^Η，Α與D在一起為- ch2-N(4-NH(乙酿基）-萃·基- CH2_CH2_)_CH2~，=甲氧基， R2= iL ' 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D在一起為_ch2-N(2-N02-苄基 _S02-)-CH2-，Rk 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ’ A與D在一起為-ch2-N(CHO)-CH2-，R〗=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起為-CH2-N(乙 醯基）-CH2-，Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起為-CH2-N(2-甲氧乙基）-CH2-，rl甲氧基，R2=氫； 式（ΠΙ)化合物：B = E = H，A與D在一起為-CH2-N(2}2-二甲氧乙基）-CH2-，Rk甲氧基，r2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起為-CH2-N(2-苯氧乙基）-CH2- ’ Rl =甲氧基’ R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起為-CH2-N(2-二甲胺基）乙基）-CH2-，R、甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H，A與D在一起為- CH2-N(2-(乙氧截基）乙基）_CH2-，R1=甲乳基’ R氮； -19- 本紙珉尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4現格（210X297公釐） If il^^i ^flu^i I. {請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印策 六、申請專利範圍 式（III)化合物：B = D = E = H，A = N-芊胺甲基，Rk甲 氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = N-芊基-甲胺甲基， RI =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = E = H，A = N-芊基-甲胺甲基，B = 苯硫甲基，R1=曱氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D二E = H，A = N-苄基-N-甲胺甲基， B =甲基，W =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = E = H，二甲胺甲基，B =苯硫甲 基，R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = E = H，A=二甲胺甲基，B =甲基， Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = (4-喳啉基）羧甲基， R1=甲氧基，R2=氫； 式（111)化合物：B = D = E = Η，A = (4 -吡啶基）叛甲基， R、甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A =苯醯氧甲基，甲 氧基’ R2=氮， 式（III)化合物·· B = D = E = H，A = 4-硝苯醯氧甲基， Rk甲氧基，：R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = 4-氣苯醯氧甲基， Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = (2-喳啉基）羧曱基， R1 =甲氧基，R2=氫； -20- 本紙張尺度適用中國囷家揉率（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 44249〇 A8 B8 C8 D8 經濟部中央揉隼局貝工消費合作社印製 々、申請專利範圍 式（III)化合物：B = D = E = H，A = (l -甲基-2 -吲哚基） 羧甲基，Ri =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = (4 -吲哚基）羧甲基， R1=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = E = H，A = (2-吲哚基）羧甲基， R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = D = H，A = E=苄氧甲基，Ri=甲氧 基’ R2=氮， 式（III)化合物：A = E = H，B = D = (4-氣）苄氧甲基， R1 =甲氧基，R2=氫；及 式（III)化合物：B = E = H.，A = D = (4-氯）苄氧甲基， R、甲氧基，R2=氫。 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： 式（III)化合物：A =苄基，B = D = E = H，=甲氧基， R2=氫； 式（III)化合物：A = 4-碘苄基，：B = D = E = H，R、甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A=芊氧甲基，B = D = E = H，Rk甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：A=苄硫氧甲基，B = D = E = H，R1二甲 氧基，Rl氫； 式（III)化合物：A =苯醯氧甲基，B = D = E = H，R1二甲 氧基，R 2==氨； 式（III)化合物：A = 4-氟苄氧甲基，B = D = E = H， -21 - - - -- - - — - - - - — -^—^1 ^^^1 I n m^i \ J1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準{ CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 2 4 f*,· ο 9 4 8 88 8 ABCD 經濟部中央標隼局負工消费合作社印装 六、申請專利範圍 甲氧基，r2=氫； 式（III)化合物：A = 3-氟苄氧甲基，B=D = E = H，ν = 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = 2-氟苄氧甲基，B = D = E = H，Ri = 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = (4-喳啉基）羧甲基，B = D = E = H， R1=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = (4-吡啶基）羧甲基，B = D = E = H， R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = (K哚基）羧甲基，B = D = E = H， R1 =甲氧基，R2=氫； ，式（III)化合物：A = 4-硝苯醯氧甲基，B二D = E = H， R1=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物·· A = 4-氣苯醯氧甲基，B = D = E = H， R1 =甲氧基，R2=氫； 式（111)化合物：A =苯醯氧甲基’ B = D = E = Η，R 1 =甲 氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A=羥甲基，B = D = E = H，Rl=甲氧 基’ R2=氮， 式（III)化合物：A = 4-噻唑甲基，B = D = E = H，R、甲 ； 氧基，R2=氫； 式化合物：A = 3-啕哚甲基，B = D = E = H，R、甲 氧基< r2=氫； 式（III)化合物：B =苄基，A = D = E = H，R]=甲氧基， ' .22- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家棣準（CNS )八4規潘（210X297公釐） 44249〇 H C8 D8 々、申請專利範圍 R2=:星， 式（III)化合物：B =苄氧甲基，A = D = E = H，R1二甲氧 基，R2=氨， 式（III)化合物：D=羥甲基，A = B = E = H，Rk甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：D =苄基，A = B = E = H，R、甲氧基， R2=氫； 式（III)化合物：D =苄氧甲基，A = B = E = H，Rk甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：D = (2-吡啶基）甲氧甲基， A = B = E = H，Ri =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = (3 -吡啶基）甲氧甲基， A = B = E = Η，R 1 ==甲氧基，R2 =氫； 式（III)化合物：D = (4-吡啶基）甲氧甲基， A = B = E = H，R1 =曱氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = (4-氰基）苄氧甲基，A = B = E = H， Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = (2-氟）苄氧甲基，A = B = E = H， 甲氧基，R2=氫； 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印策 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（III)化合物：D = (2-氯）芊氧甲基，A = B = E = H， R]=甲氧基，氫； 式（III)化合物：D = (4-氯）芊氧甲基，A = B = E = H， =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：D = (2-溴）芊氧甲基，A = B = E = H， -23- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 42 A /™s ^ ^ 0 A8 B8 CS D8 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 Rl==甲氧基，R2=氫； v式（III)化合物：0 = (4-4啉基）甲氧甲基， A = B = E = H , Ri =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：E=苄基，A = B = D = H，Rl=甲氧基， R2=氨， 式（III)化合物：E = (4-吡啶基）甲氧甲基， A=B = D = H，Ri =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：E=苄氧甲基，A = B = D = H，Rk甲氧 基，R2=氫； 式（III)化合物：E=二甲胺甲基，A = B = D = H，R1-甲 氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = E = (4-氣）苄氧甲基，B = D = H， RL甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = E=曱基，B = D = H，Rk甲氧基， R 2;風， 式（ΠΙ)化合物：A = D=甲基，B = E = H，Rk甲氧基， R2:氫； 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起為-CH2CH2CH2-，R1。甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H ; B與E在一起為 -CH2CH2CH2-，=甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起為 -CH2CH2CH2CH2-，甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H ; B與E在一起為 -24- 本紙張>^逋用中國國家揉準（€呢）<\4規格（210/297公釐） ^^1 - - ml ^^^1 ^^^1 ——— - - - ( HI - - I ml (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 42490 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 -CH2CH2CH2CH2-，Ri==甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起為 -CH2OCH2-，Rk 甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H ; B與E在一起為 -CH2〇CH2-，R1:甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起為 -CH2NHCH2-，R* =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H ; B與E在一起為 -CH2NHCH2-，R1。甲氧基，R2=氫； \式（111)化合物：B = E = H ; A與D在一起為_CH2N(爷 基）-CH2-，Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H ; B與E在一起為- CH2N(爷 基）-CH2-，Rk甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起為-Ch2N(4-硝苯基-CH2CH2)-CH2-，R1 =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：B=E = H ; A與D在一起為- ch2N(3-硝苯基-CH2CH2)-CH2-，甲氧基，R2=氫； 蛵濟部中央標準局員工消費合作社印装 ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起為·<：Η2Ν(4_ ΝΗ(乙醯基）苯基-CH2CH2)-CH2-，Rk甲氧基，r2= 氫； 式（III)化合物：B = E = H ; A與D在一起為- CH2N(笨 基-CH2CH2CH2)-CH2-，R* =甲氧基，R2=氫； 式（III)化合物：A = D = H ; B與E在一起為_CH2N(苯 基-CH2CH2CH2)-CH2-，甲氧基 ’ R2=氫； -25- 本紙張尺度適用中圃國家標準（CNS ) A4iWM 210X297公釐） 44249 〇 A8 B8 C8 D8 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 六、申請專利範圍 式（I)化合物·· AeBsDsE。氫，R1 =氫，R2=氩；或 式（1\〇化合物：R1==肀氧基，R2=氫；a = b = d = e = 氫。 11. 一種用以治療及/或預防哺乳類纟田菌感染之醫藥組合 物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物作為活性 成份，以及醫藥上可接受之載劑° 12. —種用以治療及/或預防哺乳類細菌感染之醫藥組合 物，其包含根據申請專利範圍第2項之化合物作為活性 成份，以及醫藥上可接受之載劑。 13. —種用以治療及/或預防哺乳類細菌感染之醫藥组合 物，其包含根據申請專利範圍第3項之化合物作為活性 成份，以及醫藥上可接受之載劑。 14. 一種用以治療及/或預防哺乳類細菌感染之醫藥組合 物，其包含根據申請專利範圍第4項之化合物作為活性 成份，以及醫藥上可接受之載劑。 15. —種用以治療及/或預防哺乳叛細菌感染之醫藥組合 物，其包含根據申請專利範圍第5項之化合物作為活性 成份，以及醫藥上、可接受之載劑。 16. —種用以治療及/或預防哺乳類細菌感染之醫藥组合 物，其包含根據申請專利範圍第6項之化合物作為活性 成份，以及醫藥上可接受之載劑。 17. —種用以治療及/或預防哺乳類細菌感染之醫藥組合 物，其包含根據申請專利範圍第7項之化合物作為活性 成份，以及醫藥上可接受之載劑。 -26- 本纸張尺度速用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1.^1 —r I 41^1 J (請先閏讀背面之注$項再填寫本頁) 442490 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍18. —種用以治療及/或預防哺乳類細菌感染之醫藥組合 物，其包含根據申請專利範圍第8項之化合物作為活性 成份，以及醫藥上可接受之載劑。19. —種製備具下式之三環大環内酯化合物之方法：
    D ?H3 R2 NMe2 ⑽，或 ^^^1 «In l^n ^^^1 ml n^i HI l ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本X ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
    CH, (IV), 27- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4424b A8 68 α —-一 _Ρ8 _ 、中請專#7範圍 ' —— 及其醫藥上可接受鹽類及Cm烷酯類，於上式（Ι)-(Ιγ)中. A、B、D及E分別選自： · (a) H ； (b) C丨_ e競基，視情況以一個下列基取代； (i)苯基； (iih.C!·4烷氧基、羥基、苄氧羰胺基或鹵取代之 苯基； (i i i) 丨嗓基、>»塞咏基； (vi)經基； (ix)NR3R4，其中R3與R4分別為氫及Cl6烷基， 或R3與R4與彼等所連之N原子形成4 -甲基六 氫吡畊基、嗎啉基、六氫吡啶基； (d)苯基； (i)-M-R5，其中 Μ為 (bb)-NH-(CO)-； (cc)-NH-； (dd)-N(CH3)-; (ee)-O-； 經濟部中央標车局員工消費合作社印装 ---------士灰------ΐτ ί請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) (ff)-S(0)n-，其中 n為 0-2 ; (hh)-C(0)-0-； (ii)-O-C(O)-； 及R5係為 (a a a) C 1 - 6烷基，視情況經下列基取代； (i)苯基； -28- 本紙張尺度速用中國國家榇半（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 44^49〇 A8 BS C8 D8 經濟部中央樣丰局β：工消費合作社印製 申請專利範圍 (ii) 經鹵素、OCH3、CN、第 基或甲氧羰基取代之苯基； (iii) 吡啶基、喹啉基、嗎啉基； (iv) 經甲基取代之喳啉基； (bbb)苯基； (CCC)經硝基或鹵素取代之苯基； (ddd)吡啶基、喳啉基； (e e e)經甲基取代之峭哚基； 或 任何一對包括AB、AD、AE、BD、BE或DE之取代 與彼等連接之原子一起形成3至7員環，其係視情況地 含有包括： -0 - > -NH·， _ N _ ( C 1 . 6 規基）’ -N-(Ci.6虎基苯基）， -N - c !. 6烷基-經鹵素 之本基， N - C I · 6燒基ρ比淀’ -N-Ct.6燒基峻p林； R1係選自下列所組成之群： ㈤氫； (b)羥基；及 (OCVC3-烷氧基； 氧羰胺基、甲胺 --聋-- C請先B讀背面之注$項再填寫本頁) 基 N〇2、NH2、NHAc取代 29- 太紙張尺jtif用申國Sst放Α ί ABi故f，1fW707八鐾、 44249ο
    六、申請專利範圍 R2為氳、乙醯基或苯醯基； 限制條件為當化合物為式（I)或（ΠI)時，則A，B，D及 E不可皆為氫，當A與B為氫時，d與E不可為Ci-C3_烷 基’當A與B為氫時，D與E之一亦不可為氫，而另一者 為C1-C3 -跪基。 除了當化合物為式（I)或（III)，則A、B、！）與£不可比 為氫，當A與B為氫時，D與E不可為Ci-C：3-燒基，卷白 與B為氫時，D與E中之一亦不可為氫而另—者為口 C 3 _燒基， 此方法包括： (a)將分別具下式之化合物： ---------装— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    訂 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印m
    CHa ，或 -30- 〇ύ〔） 本紙張尺度逋用中蹰國家揉準（CNS ) A4洗格（210X 297公釐） 4424 9 〇 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾牟局員工消費合作社印製 式中R1如上述，及R2為羥基保護基； 於非質子性溶劑中與驗反應，接著與羰基二咪峻反應， 以分別製備具下式之第一中間物：
    -31 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 申請專利範圍 ABCD
    CH3 式中R1與R2如上述；(b)將該第一中間物與具下式化合物反應 NH? βν νη2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中A、Β 二中間物： D及Ε如上述，以分別獲得具下式之二環第
    經濟部中央標準局員工消費合作社印策
    -32- 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 六、申請專利範圍 AS B8 C8 D8
    CH3 請 先 閱 之 注 f 旁 裝 式中R1與R2如上述； (c)將該第二中間物（當OR2為酯時）藉由甲醇或乙醇， 或（當R2為三烷矽烷基時）以氟化物於THF或乙腈中 處理1至2 4小時以去除保護基，而分別獲得第三中 間物： 訂 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印策
    -33- 本紙張尺度適用中a國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
    ch3
    ch3 經濟部中央榇準局貝工消费合作社印裝 及 (d)將該第三中間物藉由稀酸處理一段4小時至1 0天之 時間而予環化，以獲得所欲之上述化合物（I)、（ΠΙ) 或（IV)。 20.根據申請專利範圍第丨9項之方法，其中： 於步驟（a)中’非質子性溶劑為CH2Cl2、CHC13、 DMF、四氳呋喃（THF)、^甲基吡咯啶酮或其混合 物，反應溫度由〇。〇至室溫，反應期間為丨_8小時； 於步驟（b)中，反應於乙腈水溶液、或dmf水溶 液中進行； 於步驟⑷中’將該第二中間物予以去除保護係藉由甲 醇或乙畔（當0 R2為醋）或以氟化物於丁 H F或乙腈 R2為三烷矽烷基）處理i至2 4小時之期間及 田 於步驟⑷中，將該第三中間物環化係藉稀釋乙酸或 34- ΜΛ承尺度逋用中®困家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） ---------装------訂 (請先»讀背面之注f項再填寫本育) 8 88 8 ABCD -4424 9 〇 六、申請專利範圍 HC1於乙醇或丙醇中處理一段4小時至10天之時間，以 獲得所欲之化合物。 21. —種製備具下式之三環大環内酯之方法：
    ch3
    (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) (D, (ΙΠ)，或 經濟部中央橾準局男工消費合作社印製
    (IV)， 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨ΟΧ^7公釐） 44之49〇 Λ8 B8 C8 ------ D8 六 經濟部中央標準局員工消資合作社印策 、申請專利範圍 及其醫藥上可接受鹽類及Q.6燒酯類，於上式（I) - (IV)中： 八、8、0及£分別選自： I !_ 1^1 n - - II— t ^^1 u 1^1 I - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (a) H ； (b) C丨.6烷基，視情況以一個下列基取代； (i) 苯基； (ii) 經Ci_4燒氧基、經基、爷氧叛胺基或自取代之 苯基； (i i i)吲哚基' c塞唑基； (v i)羥基； (ix)NR3R4，其中R3與R4分別為氫及C!_6烷基， 或R3與R4與彼等所連之N原子形成4·甲基-六 氫·»比p井基、嗎p林基、六氫p比喊基； (d)苯基； (i)-M-R5，其中 Μ為 (bb)-NH-(CO)-； (cc)-NH-； (dd)-N(CH3)-； (ee)-O-； (ff)-S(0)n-，其中n為0-2 ; (hh)-C(0)-0-； (ii)-O-C(O)-； 及R5係為 (aaa)^^烷基，視情況經下列基取代； (i)苯基； -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44249ο 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (11)經由素、OCH3、CN、第三氧羰胺基、甲胺 基或甲氧羰基取代之苯基； (iii)吡啶基、喳啉基、嗎啉基； (i v)經甲基取代之喳啉基； (bbb)苯基； (C C C )經硝基或鹵素取代之苯基； (<1 d d)峨淀基、峻啦基； (eee)經甲基取代之吲哚基； 或 任何一對包括AB、AD、AE、BD、BE或DE之取代 基，與彼等連接之原子一起形成3至7員環，其係視情況地 含有包括： -0 -， -NH-， 院基）， -N-(Ci.6烷基苯基）， -N-Cu烷基-經鹵素，N02、NH2 'NHAc取代 之苯基， -N-Cr6烷基吡啶， -N-Ct.6烷基喳啉； R1係選自下列所组成之群： (a) 氫； (b) 羥基；及 0)(^-03 -烷氧基； -37- 本紙張尺度適用令國两家揉準（(：阳）以说格（21〇><297公釐) ' 丨装------訂 (請先Htt背面之注意事項再填寫本頁} 4424 9 0 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R2為氫、乙醯基或苯醯基； 限制條件為當化合物為式（I)或（111)時，則A，B，D及 E不可皆為氫，當A與B為氫時，D與E不可為C,-C3 -烷 基，當A與B為氫時，D與E之一亦不可為氫，而另一者 為Ci_C3_抚基， 此方法包括： (a)將分別具下式之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標孪局負工消費合作社印裝
    本紙張尺度適用中國圉家搮準（CNS丨A4規格（210 X 297公釐） ο 9 4 2 4 4 ABCD 申請專利範圍 式中R1如上述及R2為羥基保護基； 與鹼於非質子性溶劑中反應，接著與羰基二咪唑反應 以分別製備具下式之第一中間物： '
    或 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印«- r=\
    ch3 39- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） C b 424 1- ABCD 六、申請專利乾圍其中R1與R2如上述；(b)將該第一中間物與具下式之化合物反應， D ΝΗ2其中A、Β、D與Ε係如上述，較佳係於如乙腈水溶液、 D M F或D M F水溶液之溶媒中反應，以分別製得二環之 第二中間物： 經濟部中央梂率局貝工消費合作社印製
    -40- 本紙乐欠度逍用中國囷家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---1 (^^1 ^^^1 u nn nn I 1^1 ..... --- I rfij (請先stii背面之注意事項再填寫本頁) 442490 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍
    (C)將該二環之第二中間物之羥基藉由三苯膦及二苯磷 醯叠氮-DEAD於四氫吱喃中、於Mitsunobu反應條件 下反應，以分別製備第三中間物：.
    (请先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製
    0 ，或 -41 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Α4说格（210Χ297公釐） 44249ο 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍
    CH, (d)將具疊氮基之第三中間物還原，以製備分別具下式 之第四中間物：
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
    或 -42- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） 4 钧 49〇 A8 BS C8 D8 '申請專利範圍
    經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 及 (e)將該第四中間物藉由稀釋酸於有機溶劑中處理一段4 小時至10天之時間以予環化，而製得所欲之式（I)、 (ΙΠ)或（IV)化合物。 22.根據申請專利範圍第21項之方法，其中： 於步驟（a)中，該鹼為NaH、LiH或K2C〇3，該非質 .子落媒為CH2C12、CHC13、DMF、四氫吱喃（THF)、 N_甲基"比嘻啶酮或其混合液，反應溫度由0°C至室溫， 該反應期間由1 _ 8小時； 於步驟（b)中’該溶媒為乙腈水溶液、dm?或DMF水 溶液； 於步驟（c)中，該試劑為三苯膦及二苯磷醯疊氮、偶氮 二叛酸二乙酯於四氫呋喃中，於Mitsun〇bu反應條件 下； 於步驟（d)中’還原劑為三苯膦-水、氫與觸媒、硼氫 化麵或氫化二烷基鋁；及 於步驟（e)中’將該第三中間物藉由稀釋乙酸或hc1k 乙醇或丙醇中處理一段4小時至1〇天之時間而予環化， 以製得所欲之化合物。 -43- 本紙張纽速用宁躪國家梯準TcNS ) ( 21〇><297^^ J ' ^ n[ I 訂 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 4424 9 ο A8 BS C8 D8 申請專利範圍 23,根據申請專利範圍第2 i項之方法，其中： 將步騾（C)以兩步驟順序代替，其包括（丨）將其二環之 第二中間物之羥基與烷基或芳基磺醯氯、烷基或芳基績 肝或二氟甲％酸奸於非質子性溶'劑中、於至室 溫下反應，以獲得對應之磺酸酯，及（2 )將該磺酸酯與 疊氮化兹或疊氮化鈉於非質子性溶劑中、於至l〇〇t： 下反應，以製得第三中間物·。 (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 1 經濟部中央揉隼局負工消费合作社印装 -44- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） ΙΛ、. j:·第 86:¾：4 42 4v9#% Α8 Β8 Γ75號專利申請案 專利範圍修正本(9〇年4月）g88 .80. 4.，! ·> ^ 年η ~補充 申請專利範圍 1. 一種選自下式之化合物
    本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^^^^1 ^^^^1 ml 1 ml n^i« n 一' ^ 、vd (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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