TW440565B - Novel substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases - Google Patents

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經濟部中与石—Η消費合作杜印製

化學式（1 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 440565 A7 _B7 _ 五、發明説明（1 ) 本發明有關新穎經取代N—甲基一N(4—(4—. (1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 — 基）_2 —（芳基）丁基）苯醯胺衍生物（本文稱爲化合 物或化學式（1 )化合物）與其充作組織胺細胞受體拮抗 劑及急速激肽細胞受體拮抗劑之用途。此種拮抗劑適於治 療氣喘；支氣管炎：炎性腸病，包括克隆氏病及潰瘍性結 腸炎；過敏性鼻炎，包括季節性鼻炎與寶炎；過敏；以及 幅吐β 本發明化合物對其醫藥活性有利•諸如組織胺細胞受 體拮抗機制及急速激肽受體拮抗機制。組織胺之之拮抗機 制可由包圍組織胺受體激發》激肽之之拮抗機制可由包圍 急速激肽受體激發。本發明目的之一係提出一種新穎且適 用之組織胺拮抗劑。本發明另一目的係提出一種新穎且適 用之激肽拮抗劑。本發明之特殊目的係提出同時存在組織 胺與激肽受體機制之化合物· 發明之摘要說明 本發明有關化學式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 鍊 — 4 — 440565 A7 B7 五、發明説明（2 ) 之新穎經取代N_甲基一N(4—(4—(1H—苯並 咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 一基）—2 — < 芳基）丁基）苯醯胺衍生物， 其中 R /係1至3個取代基，其分別選自氫、鹵素 -0 C F 3 R ^係氫或選自由 至3個取代基，其分別選自氫、達 、Ci — Ce焼基、及C 1一 Ce院氧基 R20

•N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

N ，及 / \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中 - R2。係選自氫、Ci-Cd烷基及—cf3; 尺3係1至3個取代基，其分別選自氫、鹵素 OCF3、Cl— Ce烷基、及〇1—（：6烷氧基； A r i係選自

>ΓΝ ，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

R2 -5 - ^4 0565 經濟部中央標準局員工消費合作杜印掣 A7 B7 五、發明説明（3 )

RdSl至3個取代基，其分別選自氫、鹵素、羥基 、CF3、Ci— CB烷基、及Ci—Ce烷氧基； 尺2係1至2個取代基，其分別選自氫、鹵素、Cl — C β烷基、及 C 1— C 0烷氧基； R4 係選自氫、Ci 一 c6 院基、一（CH2) w - 0 -(CH2) tC02R8'-( c Η 2 ) j C N ' -(CH2) u C02Re' -(C H 2) u C (0) N R ! β R 1 7 ' -(C H 2 ) pAr2' - (CH2) w-0-RT' -ch2cf3、- ch2ch2ch2cf3、 -(CH2) 2CH=CH2' - CH2CH = CH2' -CH2CH=CHCH3' -ch2ch= chch2ch3、 —ch2ch = c(ch3)2、及 _(CH2) gS (O)kR10 之基團 其中 w係由2至5之整數； t係由1至3之整數； j係由1至5之整數： u係由1至5之整數； P係1或2 ; g係2或3 ; k係0、1或2之整數； R· 6係氫或C i _ C 4院基； 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1. ^--------.裝-- '1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -6 - 44 05 65 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 )尺7係氫、（；1一（：4烷基、一（（：112)^-〇卩3、 ch2cn或選自 (CH2)v 及/ 之基團，其_中 V係1至3之整數； y係0至2之整數； R14選自氫、_素、Ci-Cd烷基及一0021115其 中R15係氫或Cl — c4烷基； R 8係氫或C 1 — C 4烷基； R 1B係氫或C 1 — C 4烷基； 係氬或Ci-C4烷基； A r 2選自

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、-& 其中 本紙張尺度適用中國國家標準（_娜（靡刪 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

4d〇56E A7 _B7___ 五、發明説明（5 ) R9選自氫、鹵素、CF3、Ci—Ce烷基、Ci-Ce 烷氧基及一 c 02R13其中R13係選自氫或C c4烷基

Ri。係1至2個取代基，其分別選自氫、鹵素、Ci —Ce焼基、及Ci 一 Ce燒氧基ί r12係選自氫、- ch3及- ch2oh;

Rn係選自氫、Cl — C 4烷基及苄基： R18係選自氫、鹵素、—〇：113及—CH2OH : R 19係C 2 — C 4烷基或化學式 之基團 與立體異構物，及其轚學上可接受鹽類。 如原已熟悉本技藝者所認可，化學式（1 )之N —甲 基一 N (4— (4 —（1H — 苯並咪哩一 2 —基）〔1 ， 4〕二氮雜革一 1—基）—2 —(芳基）丁基）苯醯胺存 在異構物。特別是，已知該N—甲基一 N(4_(4-(1H -苯並咪唑—2-基）〔1，4〕二氮雜草—1 — 基）—2 —(芳基）丁基）苯醯胺存在位於丁基的2 —位 置（即芳基取代基連接之位置）之異構物。此應用中所參 考之任何化學式（1 )化合物意指特殊異構物或異構物之 混合物。 該特殊立體異構物可使用純粹鏡像原材料或富含鏡像 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂---- 44 05 65 經濟部中央標準局員工消費合作社印m A7 B7 五、發明説明（6 ) 原材料立體異構合成製備之。該原材料或產物之特殊立體 異構物可以該技藝中已知之技術解析並復原，諸如於對掌 性靜止相之層析、酶解析或有目的使用試劑所形成加成鹽 之分結晶。本技藝中已知適於解析或復原特殊異構物之方 法，宜描沭於有機化合物之立體毐構物，E· L. El iel 與S. H. ffilen，ffilev(1994)及鏡像異構物、消旋物及解 l，J. Jacques，A. Collet 及 S. H. ffilen，Wiley(1981) 。如本應用中所使用： a ) 1鹵素〃一辭係指氟原子、氯原子、溴原子或碘 原子； b ) 烷基'一辭係指含有1至6個碳原子 之分支或直鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、環戊基、環己 基等： c ) iCi—Ce烷氧基"一辭係指含有1至6個碳原 子之分支或直鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基 、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基 、己氧基、環戊氧基、環己氧基； d)命名一 C (0) —或一（0) C—係指化學式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 訂 -9 - 440565 A7 -- --B7_' 五、發明説明（7 ) 丫 {請先閲讀背面之注意事項再枝寫本頁) e ) 命名'"--*係指未命名之立體結構； f )如實施例及製備實例中所使用，下列各辭之意 義係指：爲公斤、爲公克、、mg，爲毫 克、^叾’爲微克、、mol'爲莫耳、 爲毫莫耳、、n m. 〇 1 e，爲棻莫耳、，L·係指公升' 或，mi，係指毫升、，弘L，係指微升、 及係指攝氏度數、、11£#係指滯留因素、、mp，係 指熔點、％ dec，係指分解、•係指沸點、、 mmof Hg、係指以汞之微米計之壓力、icm〃係 指公分係指某米、，〔a〕22D°，係於 2 0它1分米細胞中所得之鈉D線之特殊旋轉、* c# 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 係指濃度g/ml 、 、THF，係指四氫呋喃、、DMF "係指二甲基甲醯胺、t鹽水^係指飽和氯化鈉水溶液、 "Μ "係指莫耳、、m Μ，係指毫莫耳、* g Μ #係指 微莫耳、％ηΜ，係指某莫耳、s i#係指每平方英 尺之磅數、、TLC#係指薄層層析法、、HPLC， 高效能之液體層析法、tHRMS#係指高解析質譜、、 #Ci 〃係指微居里、ρ.ι係指腹腔內、< i v."係指靜脈內、而，DPM〃係指每分鐘分裂 度； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - 44 0565 at B7 五、發明説明（8 ) g ) 命名 1 5 係指苯基或經取代苯基，己知該基團連接於1_位 置，而該取代基或由R表示之取代基可連接於2、3、4 、5或6任一個位置； h ) 命名 j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 係指吡啶、經吡啶、吡啶基或經取代吡啶基，且已知該可 連接於2 —位置、3 -位置或4 -位置任一，另外已知當 該基團連接於2 -位置時，由R表示之該取代基或取代基 可連接於3、4、5或6任一個位置，當該基團連接於3 一位置時，由R表示之該取代基或取代基可連接於2、4 、5或6任一個位置，而當該基團連接於4 一位置時，由 R表示之該取代基或取代基可連接於2、3、5或6任一 個位置： 本紙張尺度適用中國國家摇準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） -11 - 440565 A7 _____B7 五、發明説明（9 ) i )命名

係指睡吩或瞎嗯基，已知該基團連接於2或3 -位置上； j )命名

(請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -裝_ _ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 係指棻、取代棻·、某基或經取代菓基•已知該基團連接於 1 一位置或2 —位置上，另外已知當該基團連接於1 一位 置時，由R表示之該取代基或取代基可連接於2、4、5 、6、7或8任一個位置，而當該基團連接於2 —位置時 ’由R表示之該取代基或取代基可連接於1、3、4、5 、6、7或8任一個位置； k ) '^過量鏡像#或，6 6^—辭係指二種鏡像異 構物混合物（E 1加E 2)之一 E 1百分吡過量，諸如 {(E1-E2)+(E1+E2)}X 100%=ee 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -12 - ψ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 440565 Α7 ____Β7_ 五、發明説明（10 ) 其中，（+ ) 指加上異構物，而* (― ) _#係指 減去異構物； 1) *(：1一（：4烷基<>一辭係指含有1至4個碳原子 之分支或直鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、s —丁基、異丁基及第三丁基； m ) 命名一 C02R&—C(〇)〇R係指化學式 之基團： 人/ η ) 命名一 C(0)NRR係指化學式： 之基團； 0 ) 命名

係指呋喃或呋喃基，已知其連接於2 -位置或3 —位置； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13 - A7 B7 〇56b 五、發明説明（11 ) P ) t醫藥上可接受之鹽類^ 一辭係指酸加成鹽或 鹼加成鹽6 •醫藥上可接受酸加成鹽^ 一辭係指使用化學式（1 )基底化合物任何無毒有機或無機酸加成鹽或其中間產物 "適用鹽類之無機酸實例包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷 酸，以及金屬之酸鹽類，諸如一氫正磷酸鈉和氫硫酸鉀。 形成適用鹽類之有機酸鹽類之實例包括一、二或三羧酸。 此類酸之實例係如，醋酸、乙二酸、乳酸、丙酮酸、丙二 酸、琥珀酸、戊二酸、甲酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、 抗壞血酸、順式丁烯二酸、羥基順式丁烯二酸、苯酸、羥 基苯酸、苯基醋酸、肉桂酸、水楊酸、2 —苯氧基苯酸、 偏甲苯磺酸及磺酸類，諸如甲醇磺酸和2 —羥甲醇磺酸。 此種鹽類可以含水或大致無水之形式存在· 一般而言，此 類化合物之酸加成鹽可溶於水或多種親水性有機溶劑，而 且與其自由底質形式相較*該加成鹽一般具有較高熔點。 ^醫藥上可接受鹼加成鹽# —辭係指使用化學式（1 )基底化合物任何無毒有機或無機鹼加成鹽或其中間產物 。形成適用鹼加成鹽之鹼實例包括鹸金屬或鹼土金屬之氫 氧化物，諸如鈉、鉀 '鈣、鎂或鈀之氫氧化物；氨及脂族 、脂環或芳族有機胺，諸如甲胺、二甲胺、三甲胺及皮考 啉。 化學式（1 )之較佳實例如下： 只4爲_((：}12)评一0 — 117之化合物較隹。 本紙張尺度適用宁國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -14 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 dA〇665 Λ7 B7 五、發明説明（l2 ) r4爲一（ch2) w_ ◦ —r7之化合物且贾爲2更佳； 爲—（CH2) p A ]^2之化合物較佳； R4爲一（C H2) p A r 2較佳且p爲1之化合物更佳； 尺4爲一（（：112)卩厶1：2較佳其中？爲1而人112爲呋喃 一 2 —基、呋哺3 —基、5 —羥甲基呋喃3 -基或吡啶2 一基之化合物最佳。 本發明所涵括之化合物實例包括下列。已知該實例包 括本化合物之（+ )-異構物及（-)—異構物及其混合 物β此列表僅供代表，並不限制本發明範圍： Ν-甲基-Ν - (4 —（4 — (1 一（5 —羥甲基呋喃一 2 —基甲基）一1Η —苯並咪唑一2 —基）〔1,4〕二 氮雜草一1一基）一2—苯丁基）苯醯胺： Ν —甲基一 Ν —（4 一（4 — (1 一（5 —經甲基咲喃一 2 —基甲基）一1Η—苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二 氮雜草一1 一基）一2 —苯丁基）一 3，4，5 —三甲氧 基苯醯胺； Ν —甲基一Ν - (4—（4 — (1- (5-羥甲基呋喃一 2 —基甲基）一1Η—苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二 氮雜草_1 一基）一 2 —（4 一氟苯基）丁基）苯醯胺； Ν —甲基一Ν — (4 — (4 — (1_ (5 —羥甲基咲喃一 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ —15 - 4 4 05 65 A7 B7 五、發明説明（〗3 ) 2 —基甲基）一 1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二 氮雜革一1—基）_2 —（4 一氟苯基）丁基）一3，4 ，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基—N- (4 —（4 一（1- (5-羥甲基呋喃— 2 -基甲基）_1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二 氮雜革一 I-—基）_2_ (3，4 一 一氣苯基）丁基）苯 醯胺； N —甲基一N — (4 — (4—（1 一（5 —羥甲基呋喃一 2_基甲基）一1Η—苯並咪唑_2-基）〔1，4〕二 氮雜革_1 一基）一(3，4 一二氟苯基）丁基）3 ，4，5_甲氧基苯醯胺； N-甲基一N— (4 — (4 - (1- (5 —羥甲基呋喃_ 2—基甲基）一1H—苯並咪唑_2_基）〔1，4〕二 氮雜草—1—基）一2_ (3 -氯苯基）丁基）苯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基—N —（4 - (4 — (1一（5-羥甲基呋喃一 2-基甲基）一1Η —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二 氮雜革_1 一基）—2_ (3 -氯苯基）丁基）_3，4 ，5 -三苯醯胺； N —甲基一N —（4一（4_ (1— (5—羥甲基呋喃一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) -16 - f d4〇5 6 5 a? B7 五、發明説明（14 ) 2 —基甲基）_1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二 氮雜革一 1 一基）一2— (4 —氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N— (4 — (4_ (1— (5 —經甲基映喃一 2 -基甲基）—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二 氮雜草—1 一基）一2 —（3 —氯苯基）丁基）—3，4 ，5 —三甲氧基苯醯胺； N-甲基一N —（4— (4- (1— (5 —羥甲基呋喃一 2—基甲基）-1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二 氮雜革_1 —基）—2— (3，4 —二氯苯基）丁基）苯 醯胺； N —甲基一N —（4 一（4— (1— (5 —羥甲基呋喃一 2—基甲基）_1H_苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二 氮雜草一 1 一基）—2_ (3_氯苯基）丁基）3，4， 5 _三甲氧基苯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基一N— (4 —（4 — (1— (5 —經甲基块喃一 2 —基甲基）一1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二 氮雜草_1 一基）_2_(3，4 一二氯苯基）丁基） 一3 ，5 —雙（三氟甲基）苯醯胺； N —甲基一N - (4 — (4 - (1— (5 —羥甲基呋喃一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -17 - 440565 G 9 9017^ ί A7 __B7_ 五、發明説明（15 ) 2 —基甲基）一1H -苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二 氮雜革一 1 一基）一 2—（3，4 一二氯苯基）丁基） —4 _氯苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 —（1 一（5 —經甲基咲喃一 2_基甲基）一1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二 氮雜草_1_—基）一2 — (.3，4 一二氯苯基 ）丁基） —4 —甲基苯醯胺： N —甲基一N —（4一（4 一（1一（5 —羥甲基呋喃一 2—基甲基）一 1H —苯並咪唑一2-基）〔1 ，4〕二 氮雜革一1 一基）一 2 —（3，4 —二氯苯基）丁基） _4_第三丁基苯醯胺： N —甲基—N- (4 —（4 一（1 一（5 —羥甲基呋喃― 2 —基甲基）_1H_苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二 氮雜革一1—基）一 2-（3，4 —二氯苯基）丁基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —2，4 一二甲氧基苯醯胺； N-甲基一N - (4—（4一（1- (5-羥甲基呋喃一 2 —基甲基）一 1H —苯並咪唑-2—基）〔1，4〕二 氮雜革一1_基）一2 — (4 —甲氧苯基）丁基）一苯醯 胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44 05 6 5 A? __B7 五、發明説明（16 ) N —甲基一 N- (4—（4— (1一（5 —羥甲基呋喃一. 2_基甲基）一1. Η —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二 氮雜革一1 一基）一2 —（4 一甲氧苯基）丁基）_3， 4 * 5 —三甲氧基苯醯胺； Ν-甲基一 Ν —（4 一（4 一（1 一（5 —羥甲基呋喃一 2_基甲基）一1Η —苯並咪唑_2_基）〔1，4〕二 氮雜草一 1—基）一2 —（3 —甲氧苯基）丁基）_苯醯 胺； Ν —甲基一 Ν- (4- (4 — (1- (5 —羥甲基呋喃一 基甲基）一 1Η —苯並咪唑一2_基）〔1 ，4〕二 氮雜革-1 一基）一 2_ (3 —甲氧苯基）丁基）一3， 4，5 -三甲氧基苯醯胺： Ν —甲基一Ν— (4 —（4 一（1一（5—經甲基咲喃一 2_基甲基）_1Η_苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二 氮雜草一1—基）一2 — (3，4 一二甲氧苯基）丁基） 一苯醯胺； Ν —甲基一Ν- (4 —（4 一（1— (5-羥甲基呋喃一 2 —基甲基）一 1Η —苯並咪唑一2_基）〔1 ，4〕二 氮雜革一1 一基）一2— (3，4 一二甲氧苯基）丁基） —3 ，4，5_三甲氧基苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 -19 - 44 05 8 5 A7 B7 五、發明説明（17 ) N —甲基一N — (4 — (4 - (1— (5-羥甲基呋喃一 2 —基甲基）一1H—苯並咪唑一基）〔1 ，4〕二 氮雜草―1 一基）一2 -（苯並〔1，3]二噁茂一 5 — 基）丁基）苯醯胺； N -甲基一-N —（4 — (4 - (1- (5 -羥甲基呋喃-2—基甲基）一1H —苯並咪唑-2 —基）〔1，4〕二 氮雜革一Γ一基）一2 —（苯並〔1，3]二噁茂一5 — 基）丁基一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N-甲基一N - (4 - (4 — (1- (5 —羥甲基呋喃一 2 —基甲基）一 1H—苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二 氮雜革_1_基）一 2 —（菓—2基）丁基苯醯胺； 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基一 N— (4 — (4 — (1 —（5 —羥甲基呋喃一 2_基甲基）—1H -苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二 氮雜革—1 一基）—2 —（3 —三氟甲基苯基）丁基）一 3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N - (4 — (4 - (1— (5 —羥甲基呋喃一 2 —基甲基）一1Η—苯並咪唑—2_基）〔1，4〕二 氮雜革—1_基）_2—（4一三氟甲基苯基）丁基）— 3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20 - β5 Α7 ___Β7_ 五、發明説明（18) Ν —甲基一 Ν— (4 — (4 - (1- (5-羥甲基呋喃一 2 —基甲基）—1Η-苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二 氮雜革一1-基）一2 — (I«嗯一 2 —基）丁基）-3 * 4，5_三甲氧基苯醯胺； Ν —甲基一-Ν —（4 一（4 — (1— (5 —經甲基咲喃一 2—基甲基）-1Η-苯並咪唑-2-基）〔1，4〕二 氮雜革一 1 一基）_2 —（吡啶—2_基）丁基）苯醯胺 t N —甲基一N — (4 - (4 —（1— (5 —羥甲基呋喃一 2 —基甲基）一-ΙΗ —苯並咪唑—2_基）〔1 ，4〕二 氮雜草一1 一基）_2_ (吡啶一 2 —基）丁基）_3 ’ 4，5 -三甲氧基苯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基一N - (4 —（4 一（1— (5 —經甲基映喃— 2 —基甲基）一1H —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二 氮雜草一1—基）一2 —（吡啶_3_基）丁基）苯醯胺 N —甲基一N — (4 —（4 — (1一（5 —羥甲基呋喃一 2 —基甲基）—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ’ 4〕二 氮雜革—1—基）—2 -（社陡_3_基）丁.基）—3 ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -21 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44 05 6 5 A7 B7 五、發明説明（19 ) 4，5—三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N - (4 — (4 - (1 —（5 —羥甲基呋喃一 2 —基甲基）一1H—、苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二 氮雜革-1—基）—2 —(吡陡—4 —基）丁基）—3 ’ 4，5_三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N_ (4 — (4 — (1 —（5 —經甲基咲喃一 2-基甲基）—1H —苯並咪唑—2-基）〔1 ，4〕二 氮雜革—1 一基）—2 —（吡啶—4 —基）丁基）苯醯胺 » N —甲基一 N — -(4 — (4 — (1— (5~羥甲基呋喃一 2 —基甲基）一1H —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二 氮雜革一1—基）一2 —（3，4 一二甲苯基）丁基）一 3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基—N — (4 — (4-（1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1，4〕二氮雜軍一 1 一基）—2-苯丁基）苯醯胺 1 N —甲基一 N — (4— (4 — (1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1，4〕二氮雜革—1 一基）—2 —苯丁基）—3， 4，5_三甲氧基苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

ST -22 - A7 B7 4405S5 五、發明説明（2〇 ) N —甲基一N —（4一（4 一（1H —苯並咪唑一2 —基 )〔1 ，4〕二氣雜革一1—基）一 2— (4—氟苯基） 丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4— (1H —苯並咪唑一2 —基 )〔1，4-〕二氮雜革一 1_基）—2 — (4 —氟苯基） 丁基）_3，4，5 -三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4—（1H —苯並咪唑一2 —基 )〔1，4〕二氮雜草―1—基）—2— (3，4 一二氟 苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4 —（1H —苯並咪唑一2 —基 )〔1，4〕二氮雜革一1—基）一2—(3，4一二氟 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝- 訂---- 苯基）丁基） 3 5 —三甲氧基苯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印黎 N —甲基一N — (4—（4— (1H —苯並咪唑一2 —基 )〔1，4〕二氮雜革—1—基）—2-（3—氯苯基） 丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 —（4 — (1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1，4〕二氮雜革—1 一基）—2— (3_氯苯基） 丁基）_3 ，4，5 —三甲氧基苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -23 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ^40565 at B7 五、發明説明（21 ) N —甲基一 N —（4 一（4一（1H-苯並咪唑—2_基 )〔1，4〕二氮雜革—1—基）一 2— (4 —氯苯基） 丁基）苯醯胺； N —甲基_N — (4 — (4 — (1H —苯並咪唑—2 -基 )〔1 ，4〕二氮雜革一1 一基）一 2_ (4 —氯苯基） 丁基）一3，4，5 -三甲氧基苯醢胺： N —甲基一N —（4 — (4一（1H -苯並咪唑一2 —基 )〔1，4〕二氮雜革一1_基）一2—（3’ 4 —二 氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N —（4 — (4 一（1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1，4〕二氮雜革—1—基）—2 —（3，4 —二氯 苯基）丁基）一 3，4，5 -三甲氧基苯醯胺； ^一甲基一1^一（4—.(4—(1只一苯並咪唑一2—基 )〔1，4〕二氮雜革—1 一基）一 2— (3，4 一二氯 苯基）丁基）一 3，5 —雙（三氟甲基）苯醯胺； N -甲基一 N - (4—(4 — (1H —苯並咪唑一 2-基 )〔1，4〕二氮雜革—1—基）—2—(3，4—二氯 苯基）丁基）一 4 —氯苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 -24 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44〇565 a7 B7 五、發明説明（22 ) N —甲基一N —（4 一（4 一（1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1，4〕二氮雜革—1 一基）-2-(3，4 —二氯 苯基）丁基）_4 —甲基苯醯胺： N —甲基一 N — (4— (4— (1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1，4〕二氮雜革—1 一基）—2 — (3，4 —二氯 苯基）丁基）一4_第三丁基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4 — (1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1，4〕二氮雜革一1—基）一2—(3’4一二氯 苯基）丁基）一2，4 一二甲氧基苯醯胺； N —甲基一N - (4 - (4 - (1H —苯並咪唑一2 -基 )〔1 ，4〕二氮雜革一1—基）—2— (4 —甲氧基苯 基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N - （4 一（4— (1H —苯並咪唑一2 —基 )〔1，4〕二氮雜革一1—基）一2—（4一甲氧基苯 基）丁基）一3 ，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N - (4— (4 — (1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1 ，4〕二氮雜草一1—基）一 2— (3-甲氧基苯 基）丁基）苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 -25 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44〇565五、發明说明（23 ) N —甲基一N —（4一（4 一（1H_苯並咪唑一2 —基 )〔1 ，4〕二氮雜革—1—基）一2— (3 —甲氧基苯 基）丁基）一 3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基—N —（4 一（4 一（1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1 ，4〜〕二氮雜革一1 一基）一 2 —（3 ’ 4 —二甲 氧基苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N— (4 —（4一（1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1 ，4〕二氮雜革一1—基）一2—（3 ，4 —二甲 氧基苯基）丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺；N -甲基一 N — (4 — (4 — (1H —苯並咪唑一2 -基 )〔1 ，4〕二氮雜革一1一 基）_2 —（苯並〔1 ，3 〕二噁茂—5 —基）丁基）苯醯胺； N -甲基一 N — (4— (4 —（1H —苯並咪唑一2 —基 )〔1 ，4〕二氮雜革一1 一基）一2 -（苯並〔1 ，3 〕二噁茂-5-基）丁基）一3，4，5-三甲氧基苯醯 胺； N —甲基一 N — (4 — (4 — (1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1，4〕二氮雜革—1 一基）一 2—(某-2 基）丁 A7 B7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. -訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 26 - Α7 Β7 4^〇5β5 五、發明説明（24 ) 基）苯醯胺； (請先聞讀背面之注意事項再ίΛ寫本頁) N —甲基一 N — (4— (4— (1H —苯並咪唑一2 —基 )〔1 ，4〕二氮雜革—1—基）一 2_ (3 —三氟甲基 苯基）丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N- (4— (4— (1H —苯並咪唑一2 —基 )〔1 ，4〕二氮雜草一 1—基）一 2— (4 —三氟甲基 苯基）丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4— (1H —苯並咪唑一2 -基 )〔1，4〕二氮雜革—1—基）—2 -（_嗯—2 —基 )丁基）一3 ，4，5 -三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N— (4 — (4 — (1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1，4〕二氣雜革一1—基）_2 — .（0比陡一2—基 )丁基）苯醯胺； 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 N —甲基一 N — (4— (4— (1H —苯並咪唑一2 —基 )〔1 ，4〕二氮雜革一 1—基）—2 —（UtfcB定—2_— 基 )丁基）_3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N -（4一（4 一（1H —苯並咪唑—2 —基 )〔1，4〕二氮雜箪一1 一基）一2_ (H比陡一 3 —基 本紙張尺度適用中画國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -27 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 0565 a? B7 五、發明説明（25 ) )丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4— (1H —苯並咪唑一2_基 )〔1，4〕二氣雜革一1—基）一.2_ (ϋ比淀一 3 —基 )丁基）一3，4 · 5 —三甲氧基苯醯胺； Ν —甲基一-Μ — (4 — (4 — (1Η —苯並咪唑一2 —基 )〔1 ，4〕二氮雜革—1—基）—2—(社陡一 4—基 )丁基）_3，4，5_三甲氧基苯醯胺； Ν —甲基一 Ν -（4 一（4 — (1Η -苯並味哩一2—基 )〔1，4〕二氮雜革一 1—基）一2 —（Β比陡一4 —基 )丁基）苯醯胺 Ν —甲基—Ν — (4— (4— (1Η —苯並咪唑—2 —基 )〔1 ，4〕二氮雜革-1—基）一 2— (3 ，4 —二甲 苯基）丁基）—3，4，5 -三甲氧基苯醯胺； Ν —甲基一Ν — (4 —（4 一（1— (2 —乙氧基乙基） — 1Η —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜箪—1一 基）一2-苯丁基）苯醯胺； Ν —甲基一Ν — （4 一 （4 - (1 一（2 —乙氧基乙基） —1Η —苯並咪唑_2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） 一 28 - --------”裝------ir------k (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 0565 A7 B7 五、發明説明（26 ) 基）一 2 —苯丁基）一3，4，5_三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4— （4 一（1— (2 —乙氧基乙基） 一 1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜草一1一 基）一2 — (4 —氟苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一—N— (4 — (4 —（1_ (2 —乙氧基乙基） -1H —苯並咪唑—2-基）〔1，4〕二氮雜革—1 一 基）一2 — 4 —氟苯基）丁基）_3，4，5 —三甲氧基 苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4 — (1 —（2-乙氧基乙基） 一 1H —苯並咪唑_2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1一 基）_2 -（3，4 一二氟苯基）丁基）苯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基一N — (4 — (4 — (1— (2 —乙氧基乙基） -1H—苯並咪唑一2—基）〔1，4〕二氮雜革一1_ 基）—2 —（3，4 一 二氟苯基丁基）—3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺； N —甲基一N— (4 — (4 —（1— (2 —乙氧基乙基） 一 1H—苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 一 基）一2_ (3 —氯苯基）丁基）苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） —29 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 44〇565 at B7 .五、發明説明（27 ) N —甲基一N- (4 — (4 - (1— (2 —乙氧基乙基） 一 1H —苯並咪嗖一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1一 基）-2- (3-氯苯基）丁基）—3，4，5-三甲氧 基苯醯胺； N —甲基—N — (4 — (4 — (1— (2 —乙氧基乙基） -1H-苯並咪唑-2 —基）〔1，4〕二氮雜草~1-基）一2 —（4_氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N —（4 — (4 — (1- (2 —乙氧基乙基） — 1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜草一 1一 基）—2 — (4_氯苯基）丁基）一3，4，5 —三甲氧 基苯醯胺； · N —甲基一 N — (4 —（4 — (1 一（2 —乙氧基乙基） — 1H —苯並咪唑一 2—基）〔1，4〕二氮雜罩一1一 基）_2 -（3，4 一二氯苯基）丁基）苯醯胺； N-甲基一 N — (4 —（4 — (1— (2 —乙氧基乙基） —1H -苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 — 基）一 2 — (3，4 —二氯苯基）丁基）—3，4，5 — 三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N— (4 — (4 - (1- (2 —乙氧基乙基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4現格（210 X 297公釐） —^ϋ —^ϋ ^^1·— 1 ^^^^1 it t^m .—.聲 、v&-秦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在在〇5 65五、發明説明（28 ) —1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1一. 基）—2 — (3，4_ 二氯苯基）丁基）一 3，5 -雙（ 三氟甲基）苯醯胺； N-甲基一N —（4 一（4 — (1- (2-乙氧基乙基） -1H —苯並咪唑_2 -基）〔1，4〕二氮雜革-1 一 基）一2 —（3，4 一二氯苯基）丁基）一 4 —氯苯醯胺 N —甲基一 N — (4 - (4 —（1— (2 —乙氧基乙基） —1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜草一 1 — 基）一 2 — (3，4 一二氯苯基）丁基）一 4 一甲基苯醯 胺； - N —甲基一N — （4 一 （4— (1— (2 —乙氧基乙基） —1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 — 基）_2 —（3，4 一二氯苯基）丁基）一4 —第三丁基 苯醯胺； N-甲基一N - (4 — (4 - (1— (2-乙氧基乙基） —1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1一 基）一2_ (3 ，4 —二氯苯基）丁基）一2，4 一二甲 氧基苯醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、^τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -31 - ^ ^ Ο 5 6 b a7 B7 五、發明説明（29 ) N-甲基一N— (4 — (4 — (1- (2—乙氧基乙基） —1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1一 基）一2 — (4_甲氧基苯基）丁基）苯醯胺； N-甲基一N- (4 — (4 — (1- (2 —乙氧基乙基） —1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 — 基）一 2——(4 —甲氧基苯基）丁基）一 3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 —（4 — (1— (2—乙氧基乙基） 一 1H -苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1 — 基）一 2_ (3 —甲氧基苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4 — （1— (2_乙氧基乙基） 一 1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 — 基）一2 —（3 —甲氧基苯基）丁基）一3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基一 N — (4 —（4 — (1— (2-乙氧基乙基） -1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1一 基）一 2 — (3 ，4_二甲氧基苯基）丁基）苯醯胺； N -甲基一N — (4—（4- (1— (2—乙氧基乙基） 一 1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜箪―1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 440565 at B7 五、發明説明（3〇 ) 基）一 2 — (3，4 —二甲氧基苯基）丁基）一 3 ，4， 5 _三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N —（4 一（4 — (1— (2 —乙氧基乙基） —1H -苯並咪唑—2 -基）〔1，4〕二氮雜草—1 — 基）一 2 -（苯並〔1，3〕二噁茂—5 -基）丁基）苯 醯胺； — N -甲基一N — (4 —（4 一（1— (2 —乙氧基乙基） 一 1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 — 基）—2_ (苯並〔1 ，3〕二囉茂一 5 —基）丁基）一 3，4，5_三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4 —（1— (2 —乙氧基乙基） —1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜草一 1 — 基）—2 —(某一 2 —基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N— (4 - (4—（1— (2 —乙氧基乙基） —1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 — 基）一2 —（3 —三氟甲基苯基）丁基）一 3，4，5 — 三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4 —（1 一（2 —乙氧基乙基） —1H —苯並咪嗖一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再垓寫本頁) :裝. 訂 -33 - 440565 A7 B7 五、發明説明（31 ) 基）一2 —（4 一三氟甲基苯基）丁基）一 3 ，4 ’ 5_ 三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N— (4 —（4— (1— (2 —乙氧基乙基） —1H —苯並咪唑_2 -基）〔1，4〕二氮雜革—1 — 基）—2 —(瞎嗯一2 —基）丁基）一3，4 ’ 5 —三甲 氧基苯醯胺 N —甲基一N — (4 —（4 — (1— (2-乙氧基乙基） —1H -苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜罩一 1 — 基）—2 —(吡啶-2 -基）丁基）苯醯胺； N —甲基—N — -(4 —（4 — (1— (2 —乙氧基乙基） 一 1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1一 基）一 2 —(吡啶一2-基）丁基）一3，4，5 —三甲 氧基苯醯胺； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再蜣寫本頁) N —甲基—N — (4 — (4— (1— (2 —乙氧基乙基） —1H -苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1一 基）—2 —（吡啶—3-基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N — (4 —（4- (1一（2 —乙氧基乙基） —1H -苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1一 基）一2 —（吡啶-3 —基）丁基）一3，4，5 —三甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -34 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ 44 0565 at B7 五、發明説明（32 ) 氧基苯醯胺； N —甲基一N —（4 — (4 — (1— (2 —乙氧基乙基） 一 1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1一 基）一2 —(吡啶一4 一基）丁基）—3，4，5-三甲 氧基苯醯胺； N —甲基一N- (4—（4一（1— (2 —乙氧基乙基） 一 1H —苯並咪唑_2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 — 基）一2_ (肶啶-4 —基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — （4 一 （1— (2 —乙氧基乙基） 一 1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜軍—1 — 基）一2 — (3，4 一二甲苯基）丁基）一3，4，5 — 三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N— (4- (4 —（1— (2 —乙氧基乙基） 一 1H —苯並咪唑一2_基）〔1，4〕二氮雜革—1 一 基）_2 —（4 —氟苯基）丁基）一 5_三甲氧基一 2_ 甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — （4 — (4 — (1— (2 —乙氧基乙基） 一 1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜萆—1一 基）—2 — (4 -氟苯基）丁基）2 —甲氧基一 5_ (1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝- 訂 -35 - d d Ο 5 6 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（33 ) Η —四唑—1 一基）苯醯胺； Ν —甲基一Ν— (4— (4— (1— (2 —乙氧基乙基） —1Η -苯並咪唑—2_基）〔1，4〕二氮雜革—1一 基）_2—（4 —氟苯基）丁基）2 —甲氧基—5 — (4 Η -三唑一4 一基）苯醯胺； Ν —甲基一Ν — (4 — (4—（1 一（2 —乙氧基乙基） 一 1Η -苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜箪一1一 基）—2 — (3 ，4 —二氯苯基）丁基）2 —甲氧基_5 -(1 Η 一四唑一1一基）苯醯胺； Ν -甲基一Ν--(4 - (4 — (1—（2 —乙氧基乙基） —1Η —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1一 基）一 2 — (3 ，4_二氯苯基）丁基）2_甲氧基_5 一（4Η -三唑—4 一基）苯醯胺； Ν —甲基一 Ν — (4 —（4— (1— (Ν —甲基乙醯胺基 )—1Η —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一1 一基）一2-苯丁基）苯醯胺； Ν — 甲基一Ν - (4 — (4 — (1— (Ν，Ν —甲基乙醯 胺基）—1Η —苯並咪唑_2_基）〔1，4〕二氮雜革 一 1 一基）一 2 —苯丁基）_3，4，5 —三甲氧基苯醯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐} -36 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 05 65 a7 B7 五、發明説明（34 ) 胺； N —甲基一N— (4 — (4 — (1 —（甲基乙醯胺基）一 1H-苯並咪唑—2—基）〔1，4〕二氮雜革—1—基 )一 2 — (4 —四氟苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一-N- (4 - (4 — (1 —（N -二甲基乙醯胺 基）一 1Ή —苯並咪嗖一 2_基）〔1，4〕二氮雜革— 1—基）一2 —（4 —四氟苯基）丁基）一 3，4 ’ 5 — 三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N - (4 —（4 一（1— (N，N —甲基乙醯 胺基）一1H —苯並咪唑一 2_基）〔1 ，4〕二氮雜革 -1 一基）—2 — (3 —氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N —（4 一（4— (1— (N —甲基乙醯胺基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革—1 —基）一2 — (3 —氯苯基）丁基）一 3，4，5_三甲 氧基苯醯胺； N —甲基一 N - (4—（4 — (1—(甲基乙醯胺基）一 1H —苯並咪唑—2-基）〔1，4〕二氮雜革—1一基 )一2 -（3，4二氯苯基）丁基）苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- -37 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f 440565 a? B7 五、發明説明（35 ) N -甲基一N-(4 - (4-（1- (N-甲基乙醯胺基. )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1 —基）—2 — (3，4 —二氯苯基）丁基）_3 ’ 4 ’ 5 -三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4- (1- (N —甲基乙醯胺基 )—1H--苯並咪哩-2—基）〔1，4〕二氮雜草-1 一基）一2 —（4 一甲氧基苯基）丁基）一 3，4，5 — 三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — （4 一 （4 — (1 一（N，N —甲基乙醯 胺基）一 1H —苯並咪唑一 2 -基）〔1 ，4〕二氮雜革 —1—基）一2-—（4 一甲氧基苯基）丁基）一3，4， 5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 —（4— (1—(吡啶一 2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一2 -基）〔1，4〕二氮雜革一1 —基）_2—苯丁基）苯醯胺； N —甲基一N -（4— (4_ (1— (D比π定_2 —基_甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 —基）_2 —苯丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 - (4— (1—（吡啶一2 —基甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 -38 - A7 B7 4405 65 五、發明説明（36 ) )—1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1. —基）—2 —（4 一氟苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N - (4 — (4— (1—(吡啶一2—基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革—1 —基）一 2 — ( 4 —氟苯基）丁基）_3，4，5 —三甲 氧基苯醯胺 N —甲基一N —（4 — (4_ (1—(社陡_2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 -基）—2 —（3_氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N — -(4 — (4 —（1一（吡啶一2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1 —基）一 2 — (3 —氯苯基）丁基）一 3 ，4，5_三甲 氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4—（1—(吡啶一 2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一1 —基）一2 -（3，4 一二氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 —（1_ (Π比π定一2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2_基）〔1，4〕二氮雜革―1 —基）—2 — (3，4 一二氯苯基）丁基）一3，4，5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -39 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 440565 l] 五、發明説明（耵） —三甲氧基苯醯胺： N —甲基一N — (4 —（4 一（1_ (Dtt 陡一2 —基甲基 )一 1H —苯並咪唑一 2 -基）〔1，4〕二氮雜革—1 一基）一 2_ (4 —甲氧基苯基）丁基）苯醯胺’ N —甲基一N — (4 - (4 - (1—(吡啶—2 —基甲基 )一 1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜罩一 1 一基）—2_ (4 —甲氧基苯基）丁基）一 3 ’ 4 ’ 5 — 三甲氧基苯醯胺： N —甲基一N — (4 — (4 —（1—(乙氧羰基甲基）一 1H —苯並咪唑2 —基）〔1，4〕二氮雜草一 1—基 | ) 一 2 —苯丁基）苯醯胺； N —甲基一 N — （4 — (4 一（1—(乙氧鐵基甲基）一 1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1—基 )一2_苯丁基）一 3 ，4，5_三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N- (4 — (4 - (1— (2 —乙氧羰基）乙 基）一1H_苯並咪唑_2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1—基）一 2 -（4-氟苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一(4 - (4 - (1 —（乙氧羰基甲基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） ”裝 訂 .4. (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -40 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4405 65 ΑΊ Β7 五、發明説明（38 ) 1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜草一 1—基 )一2 — (4 -氟苯基）丁基）—3，4，5_三甲氧基 苯醯胺； N —甲基一N —（4— (4— (1— (3— (4 — 氟苯氧 基）丙基）一1H —苯並咪唑_2 -基）〔1 ，4〕二氮 雜草-1-基）一2 - (3-氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N —（4一（4 一（1 一（乙氧羰基甲基）一 1H—苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1—基 )—2 —（3 -氯苯基）丁基）一3，4，5 —三甲氧基 苯醯胺； N — 甲基一N —（4 — (4 — (1 一（3 —（4 —氣I 苯氧 基）丙基）一1H-苯並咪唑_2-基）〔1’4〕二氮 雜草—1—基）—2— (3，4 一二氯苯基）丁基）苯醯 胺； N-甲基一N — (4 — (4 — (1-(乙氧羰基甲基）一 1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1—基 )一 2 —（3，4 —二氣苯基）丁基）一 3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4 — (1—（2 —苯氧乙基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） ----------^------II------.^ \ny —/ (請先閱讀背面之注意事項茬填寫本頁) -41 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^4 05 6 5 A7 B7 五、發明説明（39 ) 1H —苯並咪嗖一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1 一基. )一 2 -（4 一甲氧基苯基）丁基）苯醯胺： N —甲基一N — (4 — (4 — (1—（乙氧羰基甲基）_ 1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜草—1 一基 )一2_ (4 —甲氧基苯基）丁基）一3 ，4，5 —三甲 氧基苯醯胺 N - 甲基一 N — (4 - (4 — (1-(乙基）一 1H —苯 並咪唑一 2_基）〔1，4〕二氮雜革_1 一基）_2 — 苯丁基）苯醯胺； N —甲基一 N - -(4 — (4 — (1_ (甲基）一1H —苯 並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1-基）一2 — 苯丁基）_3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； 'N —甲基一N — (4 — (4 — （1一（甲基）一 1H — 苯 並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜¥—1 —基）—2-(4一氟苯基）丁基）苯醯胺； N — 甲基一N — (4—（4 — (1—(乙基）一1H —苯 並咪哩—2 -基）〔1，4〕二氮雜革一1 一基）一2 — (4 —氟苯基）丁基）一 3，4，5_三甲氧基苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. —42 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 440565 A7 B7 五、發明説明（40 ) N -甲基一N- (4—（4- (1—(甲基）一1H-苯 並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1—基）一 2 — (3 —氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N— (4 —（4 一（1— (H基）一1H —苯 並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜罩一 1一基）_2 — (3—氯苯基）丁基）_3，4，5-三甲氧基苯醯胺； N — 甲基一N — （4 — (4 — (1_ (甲基）一.1H —苯 並咪唑一2_基）〔1 ，4〕二氮雜革—1—基）一 2 -(3，4 一二氯苯基）丁基）苯醯胺； N~ 甲基一N — -(4 — (4 —（1—(乙基）一1H — 苯 並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革_1 一基）一2 — (3 ，4 一二氯苯基）丁基）_3，4，5 —三甲氧基苯 醯胺； N — 甲基一N — (4— (4- (1-（ 丁基）一1H —苯 並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1—基）一2 -(4_甲氧基苯基）丁基）苯醯胺； N — 甲基一N — （4 — (4 — (1—(甲基）一 1H — 苯 並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1 一基）—2 — (4 —甲氧基苯基）丁基）一 3 ，4，5 —三甲氧基苯醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 'tr -43 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) 胺； M —甲基一N— (4 — (4 — (1— (4 —氣爷基）一1 H —苯並咪哇~2_基）〔1，4〕二氮雜草一 1 一基） -2_苯丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 - (4-（1- (4一 氟苄基）一1 H —苯並咪唑-2-基）〔1，4〕二氮雜革—1—基） -2_苯丁基）_3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 —（1— (4 一氟2ΐί基）一 1 Η —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1—基） 一 2_(4 —氣苯基）j基）苯釀胺； N —甲基一 N — (4 — (4 —（1— (4—氟爷基）—1 H —苯並咪唑~2_基）〔1 ，4〕二氮雜草一1一基） —2— (4 —氟苯基）丁基）—3，4，5 —三甲氧基苯 醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 —（1— (4 一 氟爷基） 一 1 H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜草—1 一基） _2_ (3 —氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N — (4 —（4 — (1一（4—氣爷基）一1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再域寫本頁) -裝. 訂 -44 - 440505 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（42 ) Η -苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜草一1 一基） —2 — (3_氯苯基）丁基）一 3，4，5 -三甲氧基苯 醯胺； Ν —甲基一Ν — (4— (4 — (1 -（4—氟爷基）—1 Η —苯並咪唑一 2 -基）〔1，4〕二氮雜草一 1—基） —2— (3，4 —二氯苯基）丁基）苯醯胺； Ν —甲基一Ν — (4 —（4 — (1 一（4—氟爷基）一1 Η —苯並咪哇_2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 一基） 一2_ (3，4 一二氯苯基）丁基）一3，4，5 —三甲 氧基苯醯胺；Ν —甲基—Ν— (4 —（4一（1 一（4 _氟爷基）—1.Η —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮 雜罩一 1 一基）一2 — (4 —甲氧基苯基）丁基）苯醯胺 t N —甲基一N — (4 — (4 — (1— (4— 氟苄基）—1 H —苯並咪唑_2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1—基） 一 2 — (4 —甲氧基苯基）丁基）一 3 ，4 ，5 —三甲氧 基苯醯胺； N —甲基 一 N — (4 — (4 — （1_ (2 — （2 ’ 2 ’ 2 一三氟乙氧基）乙基）一 1H —苯並咪唑一2_基）〔1 ，4〕二氮雜革_1_基）一 2 —苯丁基）苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝. 訂 -45 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43 ) N —甲基一N - (4 — （4 一 （1_ (2 — (2 ’ 2 ’ 2 -三氟乙氧基）乙基）一 1H—苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一1—基）一2 —苯丁基）—3，4，5 -三甲氧基苯醯胺； N —甲基一_N — (4 — (4 — (1— (2_ (2 ，2 ，2 一三氟乙氧基）乙基）—1H —苯並咪唑-2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1_基）一 2 -（4 一氟苯基）丁基） 苯醯胺； N_ 甲基一 N_ (4 — （4 — (1— (2 — (2 ，2 ，2 —三氟乙氧基）乙基）—1H -苯並咪唑一 2 -基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1—基）—2 —（4 —氟苯基）丁基） —3 ，4，5-三甲氧基苯醯胺： N —甲基一N — (4_ (4 — （1_ (2 —（2，2 ’ 2 —三氟乙氧基）乙基）_1H —苯並咪唑一 2_基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1—基）一 2 —（3，4 —二氟苯基） 丁基）苯醯胺； N —甲基一N — （4_ (4 — (1_ (2 — （2 ，2 ，2 _三氟乙氧基）乙基）一1H —苯並咪唑一2_基）〔1 ，4〕二氮雜革—1—基）一 2— (3，4 —二氟苯基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） I 裝 訂 ；各 (請先閔讀背面之注意事項再ii;寫本頁) -46 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 05eg. A7 B7 五、發明説明（44 ) 丁基）一3，4，5_三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1 — （2_ (2 ’ 2 ’ 2 一三氟乙氧基）乙基）_1H—苯並咪唑一2—基）〔1 ，4〕二氮雜革—1 一基）一2 —（3 —氯苯基）丁基） 苯醯胺； N —甲基一 N — (4— (4— (1—（2 — （2 ’ 2 ’ 2 —三氟乙氧基）乙基）_1H_苯並咪唑_2 —基）〔1 ，4〕二氣雜革—1_基）—2 —（3~氯苯基）丁基） -3 ，4，5 —三甲氧基苯醢胺； N —甲基 _N — -(4_ (4 —（1— (2 — (2 ，2 ’ 2 _三氟乙氧基）乙基）_1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革-1 一基）_2 —（4 一氯苯基）丁基） 苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 - (1 —（2 - (2 ，2 ，2 一三氟乙氧基）乙基）一1H—苯並咪唑_2-基）〔1 ，4〕二氮雜革—1—基）一 2 -（4 一氯苯基）丁基） —3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N -甲基一N - (4— （4 — (1— (2 — (2 ，2 ，2 _三氟乙氧基）乙基）一1Η_苯並咪唑_2-基）〔1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 -47 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（45 ) ，4〕二氮雜草一 1—基）一 2_ (3，4 一二氯苯基） 丁基）苯醯胺； Ν —甲基一Ν —（4 — (4 一 （1_ (2 — (2 ，2 ，2 -三氟乙氧基）乙基）_1Η_苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1—基）一 2_ (3 ’ 4 一二氯苯基） 丁基）_3_，4，5 —三甲氧基苯醯胺； Ν —甲基一Ν — (4— （4_ (1 一（2 — (2 ’2 ’2 一三氟乙氧基）乙基）_1Η_苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革—1—基）一2_ (3，4 —二氯苯基） 丁基）_3，5_雙（三氟甲基）苯醯胺； Ν —甲基一Ν — （4_ (4 一 （1_ (2 — （2 ’ 2 ，2 一三氟乙氧基）乙基）_1Η —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜草-1—基）—2 -（3，4 —二氯苯基） 丁基）一4一氯苯醯胺； Ν —甲基一Ν — (4 — (4_ (1 —（2 — (2 ’ 2 * 2 一三氟乙氧基）乙基）一 1Η —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1—基）一2-（3，4 —二氯苯基） 丁基）_4_甲基苯醯胺： Ν -甲基一Ν - (4-(4 - (1— (2 - (2 ，2 ，2 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 -48 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4^〇5β5 Α7 Β7 五、發明説明（46 ) 一三氟乙氧基）乙基）一1Η—苯並咪唑_2—基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1—基）一 2— (3，4 一二氯苯基） 丁基）一 4 一第三丁基苯醯胺； N -甲基一N — （4 — (4 一 （1_ (2_ (2 ，2 ，2 一三氟乙氧基）乙基）一1H—苯並咪唑一2—基）〔1 ，4〕二氮雜革-1-基）一2 -（3，4一二氯苯基） 丁基）一2，4 一二甲氧基苯醯胺； N —甲基一N— (4 — (4 — （1_ (2 — （2 ，2 ，2 —三氟乙氧基）乙基）一 1H—苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氣雜革_1 一基）一2 — (4 —甲氧基苯基）丁 基）苯醯胺；- N —甲基一N — (4 — (4_ (1— (2 — (2 ，2 ，2 一三氟乙氧基）乙基）一1Η_苯並咪唑一2 -基）〔1 ，4〕二氮雜草一 1 一基）_2 -（4 —甲氧基苯基）丁 基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N — 甲基一N — (4 — (4 — (1 — （2_ (2 ，2·，2 _三氟乙氧基）乙基）一1H—苯並咪唑_2 —基）C 1 ，' 4〕二氮雜革一1-基）一2 — (3 —甲氧基苯基）丁 基）苯醯胺； 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 -49 - A7 B7 鏵逄0565 五、發明説明（47 ) N-甲基一N - (4 — （4 - (1- (2 - (2 ，2 ’ 2. —三氟乙氧基）乙基.）一1H —苯並咪唑_2_基）〔1 ，4〕二氮雜革一1—基）一 2 — (3-甲氧基苯基）丁 基）一3，4，5_三甲氧基苯醯胺： N -甲基一 N - (4 - (4 - (1— （2 — (2 ，2 ，2 一三氟乙氧基）乙基）一1H-苯並咪唑—2-基）〔1 ，4〕二氮雜革一1_基）一 2 -（3，4 —二甲氧基苯 基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N— (4 — (4_ (1— (2 — （2 ’ 2 ’ 2 一三氟乙氧基）乙基）一1H—苯並咪嗖一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜草一1—基）一2 -（3，4一二甲氧基苯 基）丁基）_3，4，5—三甲氧基苯醯胺： N-甲基一N - (4 - (4 - (1— (2 - (2 ，2 ，2 —三氟乙氧基）乙基）_1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1—基）—2_ (苯並〔1，3]二噁 茂一5—基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N— (4 — (4— （1_ (2 — (2 ’ 2 ’ 2 —三氟乙氧基）乙基）一1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一1 一基）一2 -（苯並〔1，3]二噁 茂—5_基）丁基）一 3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再禎寫本頁) 裝· -e 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 -50 - ^^0585 ^^0585 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48 ) N —甲基一 N - (4 — （4 — (1— (2 — （2 ，2 ’ 2 —三氟乙氧基）乙基）_1H —苯並咪唑一2_基）〔1 ，4〕二氮雜草一1 一基）一 2 —（某—2 —基）丁基） 苯醯胺； 1^一甲基一—1^—(4一（4_(1一（2—(2、2，2 一三氟乙氧基）乙基）一1H —苯並咪唑_2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革_1 一基）_2 —（3_三氟甲基苯基） 丁基）_3 ，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N—* 甲基一N —（4 — (4 — (1— (2 — (2 ’ 2，2 —三氟乙氧基）乙基）一1H —苯並咪唑—2_基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1—基）—2 — (4 —三氟甲基苯基） 丁基）一3 ，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N-甲基一 N - (4 - (4 — ( 1- (2 - (2 ，2 ，2 —三氟乙氧基）乙基）一 1H—苯並咪唑_2 —基）〔1 ，4〕二氮雜草一 1_基）_2-（_嗯一 2 -基）丁基 )—3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N -甲基一N — (4 — （4_ (1 一 （2_ (2 ，2 ，2 一三氟乙氧基）乙基）_1H —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜草一 1-基）—2 —（吡啶一 2 —基）丁基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· A7 B7 440585 五、發明説明（49 ) )苯醯胺； N-甲基一N — （4 - (4 — (1 一 （2 - (2 ，2 ，2 —三氟乙氧基）乙基）一 1H—苯並咪唑_2 -基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1—基）一 2 —(卩比陡一 2—基）丁基 )_3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — （4 一 （1— (2 — （2 ，2 ’ 2 一三氟乙氧基）乙基）一1H —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜箪一1 一基）_2 -（吡啶—3 -基）丁基 )苯醯胺； N —甲基一N — -(4 — (4 — （1— (2 — (2 ，2 ’ 2 -三氟乙氧基）乙基）_1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一1 一基）—2 —（社陡—3 -基）丁基 )_3，4，5_三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1_ (2 — (2 ’ 2 ’ 2 —三氟乙氧基）乙基）_1H —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜草―1_基）—2—(吡啶一4_基）丁基 )_3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — （4 - (1— (2 - (2 ，2 ，2 —三氟乙氧基）乙基）—1H —苯並咪唑一 2_基）〔1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再域寫本頁) •裝· 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -52 - 440565 A7 B7 五、發明説明（5G ) ，4〕二氣雜革一 1_基）—2 — (D比陡—4 一基）丁基. )苯醯胺； N —甲基 _N— (4 — (4 — (1 — （2 — (2 ’ 2 ，2 一三氟乙氧基）乙基）一1H-苯並咪唑一2_基）〔1 ，4〕二氦雜革一1—基）—（3，4 —二甲苯基） 丁基）—3 —，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (.4 — (4 — (1 —（2 — (2 ，2 ’ 2 -三氟乙氧基）乙基）一 1H -苯並咪唑一 2-基）〔1 ，4〕二氮雜革一1—基）一 2— (4 —氟苯基）丁基） —2 —甲氧基一5 -（1H —四唑一1 一基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4_ (1 — （2 — (2 * 2 ’ 2 一三氟乙氧基）乙基）—1H—苯並咪唑一2_基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1 一基）—2— (4 —氟苯基）丁基） —2 —甲氧基一5 — (4H —三唑一4 一基）苯醯胺； N_ 甲基 _N_ (4~ (4 — (1— (2 — （2 ’ 2 ’ 2 —三氟乙氧基）乙基）—1 Η -苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一1—基）一2— (3，4 —二氯苯基） 丁基）一2_甲氧基一 5— (1Η —四唑一 1_基）苯醯 胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------Μ裝------訂-------W C請先閱讀背面之注意事項異填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -53 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44 05 6 5_b7_ 五、發明説明（51 ) N — 甲基一N — (4 — (4 — （1 一 （2 — (2 ’ 2 ’ 2 —三氟乙氧基）乙基）一 1H —苯並咪唑一 2 -基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1_基）—2 -（3 ’ 4 一二氯苯基） 丁基）一2 —甲氧基一5 — (4H-三唑一4 —基）苯醯 胺； N —甲基 一 N — (4 — (4 — (1—(苯基）_1H —本 並咪唑一2 —基）〔1，4〕 二氮雜革一1—基）—2 一苯丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1—(苯基）一1H —苯 並咪唑一 2 -基）〔1，4〕 二氮雜革—1 一基）一 2 —苯丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4 — (1—(苯基）一1H —苯 並咪唑一 2 —基）〔1，4〕 二氮雜草_1—基）—2 一（4 一氟苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1—(苯基）一 1H —苯 並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕 二氮雜草—1—基）一2 —(4_氟苯基）丁基> —3，4，5 —三甲氧基苯醯胺 r N —甲基一 N — (4 —（4 一（1—(苯基）一 1H —苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨0X297公釐） Γ" -54 - I !* .^. ^裝 訂 、" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 44 05 6 5 五、發明説明（52 ) 並咪哇一2 —基）〔1 ，4〕 二氮雜革一1 一基）—2 一（3，4 —二氟苯基）丁基）苯醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基一N— (4 — (4 — (1—（苯基）一 1H —苯 並咪哩一2 —基）〔1，4〕 二氮雜草一 1—基）一 2 一（3，4_二氟苯基）丁基）一 3，4，5 —三甲氧基 苯醯胺； N — 甲基一N — (4 — (4 — (1—(苯基）_1H —苯 並咪唑-2 —基）〔1 ，4〕 二氮雜革—1—基）一2 —(3 —氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N — -(4 — (4 —（1—(苯基）一1H —苯 並咪唑一2-基）〔1 ，4〕 二氮雜革—1—基）一2 一（3 —氯苯基）丁基）—3，4，5 —三甲氧基苯醯胺

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —甲基一N — (4 — (4 — (1 —（苯基）一 1H —苯 並咪唑一2—基）〔1，4〕 二氮雜¥—1_基）一2 一（4 一氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4—（4 一（1_ (苯基）一1H —苯 並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕 二氮雜革一 1—基）一2 —(4 —氯苯基）丁基）—3，4，5 -三甲氧基苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規ϋ 2丨0X297公釐）_ 55 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ! 440565 A7 B7 五、發明説明（53 ) 1 N —甲基一N— (4-（4 — (1一（苯基）一1H —苯 並咪哩一2 -基）〔1，4〕 二氮雜革一 1_基）一 2 一（3，4 一二氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 - (4 — (1 -（苯基）一1H —苯 並咪嗤一 基）〔1，4〕 二氮雜革一 1—基）—2 —(3 ，4 一二氯苯基）丁基）一3，4，5 —三甲氧基 苯醯胺： N — 甲基一N —（4 — (4 - (1—(苯基）一1H —苯 並咪哩一 2 —基）〔1，4〕 二氣雜革一 1—基）—2 _ (3，4 —二氯苯基）丁基）一 3，5 -雙（三氟甲基 )苯醯胺： N —甲基一N— (4— (4—（1—(苯基）一1H -苯 並咪唑一 2 -基）〔1 ，4〕 二氮雜革—1_基）一2 一（3，4_二氯苯基）丁基）_4 一氯苯醯胺； N-甲基一 N - (4-（4 — (1—(苯基）一1H —苯 並咪唑_2 —基）〔1，4〕 二氮雜革一 1 一基）—2 —(3 ，4_二氯苯基）丁基）_4 一甲基苯醯胺； 本紙張纽適用中國國家標準（胁（训谓公幻 ---------^裝------1T------^ (請先聞讀背面之注意事項再ii寫本頁) A7 B7 44 05 65 五、發明説明（54 ) N —甲基一 N — (4—（4 — (1—(苯基）一 1H —苯 並咪哩一 2 —基）〔1 ，4〕 二氮雜草一 1—基）_2 —(3，4_二氯苯基）丁基）—4_第三丁基苯醯胺； N 一甲基一N— (4 — (4 -（1—(苯基）一1H -苯 並咪唑—2 —基）〔1，4〕 二氮雜革一 1 一基）一2 一（3，4 一二氯苯基）丁基）_2，4 一二甲氧基苯醯 胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1 —（苯基）一 1H —苯 並咪唑—2 —基）〔1，4〕 二氮雜革一 1 一基）—2 —(4 一甲氧基苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N— (4 — (4 -（1—(苯基）一1H —苯 並咪唑—2 —基）〔1，4〕 二氮雜草一1 一基）一2 _ (4 一甲氧基苯基）丁基）_3，4，5_三甲氧基苯 醯胺； N — 甲基一N — (4 - （4 — (1 一（苯基）一1H —苯 並咪唑一2—基）〔1 ，4〕 二氮雜革一1 一基）一2 一（3_甲氧基苯基）丁基）苯醯胺： N —甲基一 N -（4_ (4 — (1 一（苯基）-1H —苯 並咪唑—2-基）〔1 ，4〕 二氮雜草-1—基）一2

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） crT -Of- — I ^裝 I 訂11 !备 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 44 05 G5 五、發明説明（55 ) 一（3 —甲氧基苯基）丁基）一 3，4，5 —三甲氧基苯 醯胺； N —甲基一 N— (4—（4 一（1—(苯基）_1H -苯 並咪唑—2 —基）〔1，4〕.二氮雜革一1 一基）一2 —(3 · 4 —二甲氧基苯基）丁基）苯醯胺； N—.甲基一 N — (4 — (4 —（1—(苯基）一1H —苯 並咪嗖一 2 —基）〔1，4〕 二氮雜革一 1_基）一 2 -(3 ，4 —二甲氧基苯基）丁基）一3 ，4，5 —三甲 氧基苯醯胺： N —甲基—N — .（4 — (4 — (1—(苯基）一 1H —苯 並咪唑一2 —基）〔1，4〕 二氮雜罩一1—基）—2 —(苯並〔1 ，3]二噁茂—5 —基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 —（1—(苯基）一1H — 苯 並咪唑—2 -基）〔1 ，4〕 二氮雜革—1—基）一2 一（苯並〔1 ，3]二噁茂一5 —基）丁基）—3，4， 5 _三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N— (4— (4 — (1—(苯基）一1H —苯 並咪唑—2_基）〔1，4〕 二氮雜革一 1_基）一 2 一（某_2 -基）丁基）苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I — I ^裝 I ^ H .^ί ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -58 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂

Zl 4 Ο 5 S S A7 B7 五、發明説明（56 ) N —甲基一N — (4 — (4 — (1—(苯基）一1H -苯 並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕 二氮雜草―1 一基）一2 一（3 —三氟甲基苯基）丁基）一3 * 4，5 —三甲氧基 苯醯胺； N — 甲基一 N— (4- (4—（1—(苯基）一1H —苯 並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕 二氮雜箪—1—基）—2 —(4 —三氟甲基苯基）丁基）一 3 ，4，5 —三甲氧基 苯醯胺： N —甲基—N — (4 — (4 —（1—(苯基）—1H—·苯 並咪唑—2_基）〔1 ，4〕 二氮雜革_1_基）一 2 —(PS嗯一 2 -基）丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯 胺； N —甲基—N — (4 —（4一（1—(苯基）一1H —苯 並咪唑一 2_基）〔1 ，4〕 二氮雜革一 1—基）—2 —(吡啶_2—基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N — (4 - (4 —（1—(苯基）_1H_ 苯 並咪唑一2 —基）〔1，4〕 二氮雜草一 1_基）一2 _ (吡啶_2_基）丁基）_3，4，5-三甲氧基苯醯 胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNsTM—Umx靖） _ 1. Π 裝 訂 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在 d〇565 A7 B7 五、發明説明（57 ) N —甲基一 N -（4 — (4 — (1一（苯基）一1H —苯 並咪哩一2 —基）〔1，4〕 二氮雜革一 1 一基）—2 —(毗啶一 3 —基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N - ‘（4 — (4 — (1—(苯基）一1H —本 並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕 二氮雜草—1—基）一2 —(吡啶一 3 —基）丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯 胺； N —甲基一 N- (4 —（4 — (1-(苯基）—1H —苯 並咪唑—2 -基）〔1 ，4〕 二氮雜革—1 一基）—2 —(吡啶一 4-基）丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯 胺； N —甲基一N - (4 — (4_ (1—（苯基）一1H —苯 並咪唑一 2 —基）〔1 ，4] 二氮雜革一 1-基）—2 一（肶啶一 4-基）丁基）苯醯胺： N —甲基一N — (4 - (4 —（1 一（苯基）—1H —苯 並味哩—2 —基）〔1*4〕 二氮雜革—1_基）_2 -(3 ，4 一二甲苯基）丁基）一3 ，4，5 —三甲氧基 苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） . 訂 線 {諳先間讀背面之注意事項再与寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 -60 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 4 0565 a? 五、發明説明（58 ) N —甲基一N — (4 — (4 — (1—(苯基）一1H —苯 並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕 二氮雜革一1 一基）—2 —(4—氟苯基）丁基）一2 —甲氧基—5 — (1H —四 唑—1 —基）苯醯胺； N — 甲基一 N — (4 — (4 —（1— (苯基）一1H — 苯 並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕 二氮雜箪一 1—基）—2 一（4 —氟苯基）丁基）—2_甲氧基一5 -（4H—三 唑一 4 —基）苯醯胺； N — 甲基一N —（4 — (4 — (1-(苯基）一 1H —苯 並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕 二氮雜革—1一基）一2 _ (3 ，4 一二氯苯基）丁基）一2_甲氧基一5 — (1 Η -四唑一1 一基）苯醯胺； Ν — 甲基一Ν —（4 — (4 一（1—(苯基）一 1Η —苯 並咪唑—2 -基）〔1 ，4〕 二氮雜箪一1 一基）一2 一（3 * 4 —二氯苯基）丁基）一 2 —甲氧基一 5_ (4 Η -三唑—4 一基）苯醯胺： Ν —甲基一Ν — (4—（4 一（1—(咲喃一 3_基甲基 )—1Η —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1 _基）—2 —苯丁基）苯酸胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -61 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 4 0 5 6 5 a7 B7 五、發明説明（59 ) N —甲基一N — (4 — (4 —（1 一（咲喃一 3—基甲基 )—1H—苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 —基）一2 —苯丁基）一3，4，5 -三甲氧基苯醯胺： N —甲基一 N — (4 — (4 — (1 —（呋喃一3 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ’ 4〕二氮雜革一1 —基）_2 — (4 -氟苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N - (4 — (4 — (1—（呋喃一 3 —基甲基 )_1H_苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 —基）一2 — (4 —氟苯基）丁基）—3，4 ’ 5 —三甲 氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4 —（1—(咲喃一3 —基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜罩—1 一基）_2 -（3，4 —二氟苯基）丁基）苯醯胺； N-甲基一N — (4 - (4 — (1 —（呋喃一3 —基甲基 )—1H -苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 —基）-2 — (3，4 —二氟苯基）丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 —（4 — (_1—(咲喃一 3 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I 裝 訂 膝 (請先閲讀背面之注意事項再楨寫本頁) -OL· - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r 在 A Ο 5 6 5 b77 五、發明説明（6〇) —基）(3 —氯苯基）丁基）苯醯胺； Ν —甲基一Ν— (4 —（4 — (1—(映喃—3—基甲基 )—1Η —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 一基）一 2_ (3 —氣苯基）丁基）一 3 ’ 4 ’ 5 -三甲 氧基苯醯胺； Ν —甲基—Ν— (4 — (4 - (1-(呋喃一3 —基甲基 )—1Η —苯並咪唑一2 -基）〔1，4〕二氮雜革一1 一基）_2 —（4_氯苯基）丁基）苯釀胺； Ν —甲基一 Ν — (4 -（4 — (1—(咲喃一 3 —基甲基 )—1Η —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1 —基）—2 — (4 —氯苯基）丁基）一3，4，5 —三甲 氧基苯醯胺； Ν —甲基一Ν —（4 — (4 一（1-(呋喃一3-基甲基 )-1Η —苯並咪唑—2 -基）〔1，4〕二氮雜草一1 —基）一 2 — (3，4 一二氯苯基）丁基）苯醯胺； Ν —甲基-Ν —（4一（4 — (1一（呋喃一 3—基甲基 )一 1Η -苯並咪唑_2 -基）〔1，4〕二氮雜革_1 一基）—2 -（3，4 —二氯苯基丁基）一3，4，5 -三甲氧基苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "裝. 訂 -63 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44 05 6 5 A7 B7 五、發明説明（61 ) N -甲基—N — (4 — (4 — (1—(映喃—3_基甲基 )—1Η —苯並咪唑—2 -基）〔1，4〕二氮雜革一1 —基）一2 -（3，4 一二氯苯基）丁基）一3 ’ 5 —雙 (三氟甲基）苯醯胺； N -甲基一N— (4 —（4 — (1—(呋喃一 3-基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 一基）一2 — (3，4_二氯苯基）丁基）—4 一氯苯醯 胺； N —甲基一 N — (4 — (4 —（1—(呋喃一3 —基甲基 )—1H —苯並咪唑—2_基）〔1，4〕二氮雜革一 1 —基）—2 —（3，4 一二氯苯基）丁基）一4 —甲基苯 醯胺； N —甲基—N — (4 — (4_ ( 1 —（咲喃一3 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2_基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1 一基）—2 — (3，4_二氯苯基）丁基）—4_第三丁 基苯醯胺； N —甲基—N — (4 —（4 — (1—(咲喃一3 —基甲基 )—1H—苯並咪唑_2_基）〔1，4〕二氮雜革_1 —基）—2 -（3，4 一二氯苯基）丁基）一2，4 —二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） n -64 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 腺. 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 ) 甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 - (4 - (1 —（呋喃—3 —基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革_1 —基）一2_ (4 —甲氧基苯基）丁基）苯醯胺： N —甲基一N — (4 —（4 — (1—(咲喃_3 —基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 -基）一 2_ (4 —甲氧基苯基）丁基）一 3，4，5 — 三甲氧基苯醯胺： N-甲基一 N — (4 —（4 - (1 一（呋喃一3 —基甲基 )—1H_苯並咪唑一 2_基）〔1 ，4〕二氮雜革一1 —基）—2 — (3_甲氧基苯基）丁基）苯醯胺： N -甲基一N — (4 —（4 — (1_ (咲喃一3 —基甲基 )—1H —苯並咪唑_2 -基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1 —基）一2 — (3 —甲氧基苯基）丁基）_3，4，5 — 三甲氧基苯醯胺； N-甲基一N— (4 - (4—（1-(映喃一 3 —基甲基 )一 1H—苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 —基）一 2 —（3，4 一二甲氧基苯基）丁基）苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） . -65 - 111 I 11 ^ / — 11 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 f ΆΛ 五、發明説明（63 ) N —甲基一N —（4 一（4 一（1_ (咲喃—3_基甲基 )_ 1 Η —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1 一基）_2 —（3，4 —二甲氧基苯基）丁基）一 3 ’ 4 ，5 —三甲氧基苯醯胺： Ν-甲基—Ν —（4 一（4 — (1—(呋喃_3—基甲基 )-1Η -苯並咪哩—2 -基）〔1，4〕二氮雜革-1 -基）—2 —(苯並〔1 ，4]二噁茂一5_基）丁基） 苯醯胺； Ν —甲基一Ν — (4 — (4 — (1—(咲喃一 3_基甲基 )—1Η —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革_1 一基）—2 —（苯並〔1，3]二噁茂一 5_基）丁基） _3，4，5_三甲氧基苯醢胺； Ν-甲基一Ν - (4 —（4 - (1 一（呋喃—3 —基甲基 )—1Η -苯並咪唑一 2_基）〔1 ，4〕二氮雜箪—1 —基）—2 -（某一 2-基）丁基）苯醯胺： Ν —甲基—Ν —（4 一（4一（1—(呋喃一 3—基甲基 )_1Η_苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 —基）一2 —（3 —三氟甲苯基）丁基）_3 ，4 ，5 — 三甲氧基苯醯胺； 本紙張尺度適用中國囯家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） I 裝 II 訂 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -66 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 440565 B7五、發明説明（64 ) N —甲基一N — (4 —（4 一（1—(呋喃_3—基甲基 )_1H_苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 —基）一 2 — (4 —氟甲苯基）丁基）—3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4_ (1 —（咲喃_3 —基甲基 )一 1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 —基）—2 — (_嗯一2-基）丁基）一3，4，5 -三 甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1 —（映喃—3_基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 —基）—2 —(吡啶一2 -基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4—（4 一（1—(呋喃_3—基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 -基）—2 —(吡啶—2 -基）丁基）—3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺； N —甲基一N —（4 — (4 — (1—(咲喃—3—基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一1 —基）_2-（吡啶—3 —基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N - (4 —（4 一（1-(呋喃一3 —基甲基 A7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -67 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Γ 4405 6 5 a? Β7 五、發明説明（65 ) )—1H -苯並咪唑一 2 -基）〔1 ，4〕二氮雜草—1 —基）—2 -(吡啶一3 —基）丁基）一 3，4 ’ 5 —三 甲氧基苯醯胺： Ν' —甲基一N— (4 — (4 — (1—(映喃一 3 —基甲基 )_ 1Η —苯並咪唑一 2_基）〔1 ，4〕二氮雜革—1 —基）-2 —（吡啶一 4-基）丁基）一3，4，5-三 甲氧基苯醯胺； Ν —甲基—Ν —（4 — (4 — (1一（呋喃一 3 —基甲基 )—1Η —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1 一基）—2 —(吡啶—4 —基）丁基）苯醯胺； Ν —甲基一Ν — (4 — (4—（1一（呋喃—3—基甲基 )—1Η —苯並咪唑一 2 -基）〔1 * 4〕二氮雜革一1 一基）一2 —（ 3，4 一二甲苯基）丁基）一3 ’ 4 ’ 5 一三甲氧基苯醯胺； Ν —甲基一 Ν — (4—（4 — (1—(呋喃一3—基甲基 )一 1Η -苯並咪唑一 2_基）〔1 ，4〕二氮雜¥— 1 —基）一2_ (4 —氟苯基）丁基）一5_三氟甲氧基苯 醯胺； Ν —甲基一 Ν — (4 —（4 - (1一（呋喃-3-基甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I. I— in 1111 n ^ I n n 11Ϊ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -68 - 4 4 05 6 5_B7_ 五、發明説明（66) )_1H—苯並咪唑_2-基）〔1，4〕二氮雜草_1 —基）一 2 —（4 —氟苯基）丁基）—2 -甲氧基—5_ (1H —四唑—1_基）苯醯胺； N —甲基一N— (4 —（4— (1—(咲喃一 3—基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 -基）〔1，4〕二氮雜草_1 一基）一 2 — (4 -氟苯基）丁基）—2 -甲氧基一 5-(4H —三唑—4 —基）苯醯胺； N —甲基一N— (4 — (4 — (1—(呋喃一3 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 —基）一2 -（3，4 —二氯苯基）丁基）一2_甲氧基 —5— (1H —四唑_1 一基）苯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N-甲基-N — (4 - (4 — (1—(呋喃—3 —基甲基 )—1H -苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革—1 一基）一2 —（3，4 一二氯苯基）丁基）一2 -甲氧基 —5— (4H —三唑—4_基）苯醯胺； N —甲基一N - (4-（4 — (1—(呋喃—2-基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 一基）一 2 —苯丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1 —（呋喃一2 —基甲基 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS > Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ΑΛ 05 6 5_-_：_ 五、發明説明（67 ) )_1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革_1 —基）一2 —苯丁基）一 3，4，5 —三甲氧基苯醯胺： N —甲基一N — (4 —（4 — (1—.(咲喃一 2 —基甲基 )-1H -苯並咪唑一2 -基.）〔1 ，4〕二氮雜革一1 一基）一 2 — (4_氣萃基）丁基）苯酿胺： N —甲基—N — (4 — (4 —（1-(呋喃一 2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ’ 4〕二氮雜革一1 —基）一2 — (4_氟苯基）丁基）一 3，4，5 -三甲 氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 —（4 — (1 一（呋喃一 2 —基甲基 )—1Η_苯並咪唑_2—基）〔1，4〕二氮雜革一1 —基）—2_ (3 * 4—二氣苯基）丁基）苯酿胺； N —甲基一N —（4 — (4 一（1—(咲喃一 2 —基甲基 )_1H_苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜草—1 一基）一 2— (3，4_ 二氣苯基）丁基）_3，4 ’ 5 一三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N— (4 —（4 — (1一（呋喃_2—基甲基 )—1H —苯並咪唑_2 -基）〔1 ，4〕二氮雜革—1 一基）_2 —（3 —氯苯基）丁基）苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線.. - 70 - A7 4 05 6 5 B7 五、發明説明（68 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基一 N — (4 — (4 —（1—(呋喃一2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 -基）〔1，4〕二氮雜革一 1 —基）一 2 — (3 —氯苯基）丁基）一 3，4，5 —三甲 氧基苯醯胺； N-甲基一N- (4 - (4—（1-(呋喃一 2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 —基）一 2 -（4 —氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基—N — (4 — (4 — (1—(咲喃一 2 —基甲基 )—1Η —苯並咪唑-2-基）〔1，4〕二氮雜革—1 一基）_2~ (4_氯苯基）丁基）一 3，4，5 —三甲 氧基苯醯胺； 經濟.邓中央標準局員工消費合作社印製 N —甲基一N —（4 — (4 一（1_ (映喃一 2_基甲基 )—1H —苯並咪唑-2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革—1 —基）—2 —（ 3，4 一二氯苯基）丁基）苯酸胺； N —甲基一N - (4 - (4 - (1 —（呋喃—2-基甲基 )—1H —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革—1 一基）—2 —（3，4 —二氯苯基）丁基）一 3，4，5 -三甲氧基苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 - 經濟部中夾標隼局員工消費合作社印製 f 44 05 6 5 a? B7 五、發明説明（69 ) N —甲基一N -（4 — (4 — (1—(映喃一2 —基甲基 )-1H -苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 —基）一2 — (3 ’ 4 一二氯苯基）丁基）—3 ’ 5 —雙 C三氟甲基）苯醯胺； N-甲基一N —（4— (4 — (1-(呋喃—2 —基甲基 )— 1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革—1 -基）—2 - (3，4 一二氯苯基）丁基）—4 —氯苯醯 胺； N —甲基一N — (4 — (4_ (1_ (映喃_2 —基甲基 )—1Η -苯並咪唑—2 —基）〔.1，4〕二氮雜革一1 一基）一 2_ (3，4 一二氯苯基）丁基）_4一甲基苯 醯胺： N —甲基一N - (4 — (4 — (1—（呋喃一 2 —基甲基 )—1H -苯並咪唑—2 -基）〔1，4〕二氮雜革―1 —基）一2 — (3，4 —二氯苯基）丁基）一 4 —第三丁 基苯醯胺： N —甲基一N —（4 - (4 — (1—(呋喃一2-基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 -基）〔1 ，4〕二氮雜¥— 1 —基）-2 —（3，4 —二氯苯基）丁基）一 2，4 —二 甲氧基苯醯胺： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U10X297公釐） ) — τί I —1 II "r n —1 . Ϊ—· ί . , n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -72 - Γ 4405 65 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（) N —甲基-N — (4 —（4 一（1_ (咲喃—2—基甲基 )—1Η —苯並咪唑—2_基）〔1，4〕二氮雜箪一 1 —基）一2 -（4_甲氧基苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N - (4 — (4 — (1-(呋喃—2 —基甲基 )一 1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜¥ — 1 —基）一2 —（4 —甲氧基苯基）丁基）一 3 ’ 4，5 — 三甲氧基苯醯胺； N-甲基—N — （4 - (4 — (1-(呋喃—2 —基甲基 )_1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革_1 —基）一2_ (3 —甲氧基苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N —（4 — (4 一（·1—(呋喃一2 —基甲基 )—1Η —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一1 —基）一(3 —甲氧基苯基）丁基）一3 ’ 4 ’ 5 — 三甲氧基苯醯胺； Ν —甲基一Ν — (4 - (4 —（1—(呋喃—2-基甲基 )—1Η —苯並咪唑_2_基）〔1，4〕二氮雜革_1 —基）一 2 - (3，4_二甲氧基苯基）丁基）苯醯胺； Ν-甲基一Ν — (4 —（4 - (1一（呋喃一2 —基甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（0阳）八4規格（210/297公釐）_73_ 11 I I ί I ^ n I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44 05 6 5 A7 B7 五、發明説明（71 ) )一 1H -苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜箪一 1 —基）一2 — (3，4 一二甲氧基苯基）丁基）一3，4. ，5 -三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4— (1—(映喃一2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 -基）〔1’4〕二氮雜革一 1 —基）一2 -（苯並〔1 ，3]二噁茂一5 —基）丁基） 苯醯胺； N —甲基一N —（4 一（4 一（1—(咲喃一2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革—1 —基）—2 —(苯並〔1 ，3]二噁茂_5 —基）丁基） —3 ，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N —（4一（4 一（1—(映喃一2—基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1 -基）—2 —(棻一 2-基）丁基）苯醯胺； N -甲基一N — (4— (4— (1 —（呋喃一 2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 -基）〔1，4〕二氮雜革一 1 —基）一2 —（3 —三氟甲苯基）丁基）_3 ，4，5 — 三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 —（4 — (1—(呋喃一2 —基.甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線_ -74 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 0 5 6 5. A7 B7 五、發明説明（72 ) )—1H—苯並咪唑一 2 -基）〔1 ，4〕二氮雜革—1 —基）一.2 —（4 —氟甲苯基）丁基）一3 ，4 ’ 5 —三 甲氧基苯醯胺； N —甲基一N— (4 —（4 — (1—(咲喃一2 —基甲基 )-1Η —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 一基）一2 — (_嗯—2 —基）丁基）一3 ’ 4，5-三 甲氧基苯醯胺： N —甲基一N - (4 - (4 — (1 —（呋喃一2_基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜草—1 一基）一 2 -(吡啶-2 -基）丁基）苯醯胺； N-甲基一 N - (4 —（4 一（1—(呋喃_2—基甲基 )—1Η_苯並咪唑一 2 -基）〔1，4〕二氮雜革一 1 —基）一2 —（吡啶—2 —基）丁基）-3，4 ’ 5 —三 甲氧基苯醯胺； N —甲基一N— (4 — （4 — (1—(咲喃一2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革_1 一基）一2 —(吡啶—3-基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1—(映喃一2_基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I» I~I * 訂 , i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -75 - r 4405 65 五、發明説明（73) -基）一2 —(吡啶一 3 —基）丁基）—3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4—（4 一（1— (映喃—2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑一2 -基.）〔1 ，4〕二氮雜箪一 1 —基）—2 —(吡啶一 4 —基）丁基）一3，4，5-三 甲氧基苯醯胺； N —甲基一N— (4 —（4 一（1—(呋喃一 2 —基甲基 )一 1H -苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1 —基）一2-（吡啶一 4 一基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N — -(4— (4 — (1—(咲喃一2 —基甲基 )一 1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜¥-1 —基）一2— ( 3，4_ 二甲苯基）丁基）一3 ，4，5 一三甲氧基苯醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基一N —（4 — (4 — ( 1—(块喃一2 —基甲基 )一 1H —苯並咪唑—2_基）〔1，4〕二氮雜革—1 —基）—2 — (4 —氟苯基）丁基）—5 —三氟甲氧基一 2—甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1—(陕喃一2 —基甲基 )-1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（ 210X297公釐> _ _ A7 440565 五、發明説明（74) —基）一2 —（4 —氟苯基）丁基）一2 —甲氧基-5 — (1H —四唑一 1-基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1—（咲喃—2—基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2_基）〔1 ，4〕二氮雜革_1 一基）—2— (4 —氟苯基）丁基）一2_甲氧基一5 — (4H —三唑一 4_基）苯醯胺： N —甲基一 N— (4—（4 一（1-(呋喃一2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑—2 -基）〔1 ，4〕二氮雜軍_1 一基）—2 - ( 3，4—二氯苯基）丁基）—2 —甲氧基 —5 — (1H —四唑一 1—基）苯醯胺； N —甲基一N —（4 - (4 - (1一（呋喃一 2 —基甲基 )一 1H —苯並咪唑—2 -基）〔1 ，4〕二氮雜革_1 -基）—2 —（3，4 一二氯苯基）丁基）一 2 —甲氧基 —5_ (4H —三唑—4 —基）苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — （4— (1 一 （2 ，2 ，2_ 二氟 乙基）一1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革 一 1—基）一2 —苯丁基）苯醯胺； N —甲基一 N_( 4— (4 - (1 一（2，2，2—三氟乙基）—1H —苯 並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革—1—基）—2 — 苯丁基）_3，4，5—三甲氧基苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210X297公釐> _ 了了 _ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂---- 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7

f 4405F 五、發明説明（75 ) N —甲基一N — (4 — (4 — (1 —（2 ，2 ’ 2—二氣 乙基）_1H_苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜¥ _1 一基）一2 — (4 —氟苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N— (4 — (4 — (1— (2，2 ，2 —二氣 乙基）一 1 Η —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革 —1—基）—2 — (4 —氟苯基）丁基）—3 ’ 4，5 — 三甲氧基苯醯胺； Ν —甲基一 Ν — (4 —（4 - (1 一（2，2 ，2 —三氟 乙基）一1Η —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革 —1—基）一 2 — (3 —氯苯基）丁基）苯醯胺； Ν —甲基一Ν —（4 — (4 一 （1_ (2 ’ 2 ，2 —二鎮 乙基）_1Η —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜箪 -1-基）-2 - (3 —氯苯基）丁基）—3，4，5 — 三甲氧基苯醯胺； Ν —甲基 _Ν — (4 — (4 — (1 — （2 ，2 ’ 2 —二氣 乙基）一1Η -苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革 —1 一基）_2_ (3，4_二氯苯基）丁基）苯醯胺： Ν —甲基一Ν -（4 - (4 一（1_ (2，2，2 —三氟 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐> _ 78 _ ^ 裝 訂 *~破 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 440565 % 五、發明説明（76 ) 乙基）一 1H -苯並咪唑一2_基）〔1 ’ 4〕二氮雜革 一 1一 基）—2 —（3 ’ 4 —二氯苯基）丁基）_3，4 ，5 _三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N- (4- (4— (1- (2，2，2— 三氟 乙基）一1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革 —1—基）一 2— (4 —甲氧基苯基）丁基）一3 ，4， 5 —三甲氧基苯醯胺； N — 甲基一N— (4 —（4— (1— (2，2 ，2 —三氟 乙基）—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革 —1—基）—2— (4 —氟苯基）丁基）—5 -三氟甲氧 基一2—甲氧基苯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 旅 N-甲基-N— (4—（4— (1- (2 ，2，2 —三氟 乙基）一1H —苯並咪唑一 2_基）〔1，4〕二氮雜革 —1—基）一2— (4 —氟苯基）丁基）一2 —甲氧基一 5 -（1H —四唑一1—基）苯醯胺； N —甲基一N— (4.— (4_ (1_ (2 ，2，2 —二氣 乙基）一1H_苯並咪唑一2_基）〔1 ，4〕二氮雜箪 —1—基）—2 —（4 一氟苯基）丁基）—2 —甲氧基一 5— (4H —三唑一 4 —基）苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 44 05 6 5 ΑΊ A 7 Β7 五、發明説明（77 ) N-甲基一N— (4- (4 - (1— (2，2，2 —三氟 乙基）一1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ’ 4〕二氮雜革 —1—基）一2 —（3 ’ 4 —二氯苯基）丁基）一2 —甲 氧基_5 -（1H —四唑一 1—基）苯醯胺； N 一 甲基一N— (4 _ (4 —（1— (2，2 ，2 —二氣 乙基）—1H —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革 —1-基）一 2 —（3，4 —二氯苯基）丁基）一2 —甲 氧基一 5-（4H —三唑—4_基）苯醯胺； N-甲基一N- (4— (4— (1- (2-(三氟甲氧基 )乙基）一1H -苯並咪唑一 2 -基）〔1 ，4〕二氮雜 革一1 一基）一2_苯丁基）苯醯胺； N —甲基-N— (4 —（4- (Γ— (2-(三氟甲氧基 )乙基）-1H-苯並咪唑-2 -基）〔1，4〕二氮雜 革一 1 一基）一2 —苯丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯 醯胺； N —甲基一 N— (4— (4— (1—（2—(三氟甲氧基 )乙基）一1H —苯並咪唑—2_基）〔1，4〕二氮雜 革一1-基）一2— (4-氟苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N— (4— (4— (1— (2 —（三氟甲氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〇n I.------------裝------訂------康 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 44 05 65 a7 B7 五、發明説明（78 ) )乙基）_1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ’ 4〕二氮雜 軍一 1—基）一2 — (4 -氟苯基）丁基）一3 ’ 4，5 一三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4—（4 一（1 一（2—(三氟甲氧基 )乙基）一1H —苯並咪唑一2 —基）〔1 ’ 4〕二氮雜 箪—1—基）一2 — (3_氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N— (4 —（4 一（1— (2—(二氣甲氧基 )乙基）一1H-苯並咪唑一2 —基）〔1 ’ 4〕二氮雜 草—1—基）一 2 — (3 —氯苯基）丁基）—3，4，5 _三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4 — （1— (2_ (二氣甲氧基 )乙基）一1H -苯並咪唑_2 —基）〔1 ，4〕二氮雜 ¥— 1 -基）—2 -（3，4 —二氟苯基）丁基）苯醯胺 » N —甲基一N — (4 — (4 — (1— (2—(二氟甲氧基 )乙基）一 1H —苯並咪唑一 2_基）〔1 ，4〕二氮雜 革一 1—基）一2 — (3 ，4 一二氟苯基）丁基）一3 ， 4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 —（1— (2—(三氟甲氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A.4規格（2丨0X297公釐）_ Q1 _ I 裝 訂 滅 {諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r S4 05 65 A7 B7 五、發明説明（79 ) )乙基）一1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜 草一 1—基）一2 —（4 —甲氧基苯基）丁基）一3，4 ，5_三甲氧基苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4 — .（1— (2_ (二氣I 甲氧基 )乙基）一1H —苯並咪唑_2 -基）〔1 ，4〕二氮雜 革一 1—基）一2 — (4 —氟苯基）丁基）一5 —三氟甲 氧基一2 _甲氧基苯醯胺； N -甲基一N — (4 - (4 — (1- (2 —(三氟甲氧基 )乙基）——苯並咪唑—2 -基）〔1 ，4〕二氮雜 革一 1 一基）_2—（4 一氟苯基）丁基）一 2 —甲氧基 —5 —（1H —四唑一 1—基）苯醯胺； N — 甲基一N — (4 — (4 — (1 — （2 —(二氟甲氧基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )乙基）—1H —苯並咪唑-2 —基）〔1 ，4〕二氮雜 革一 1 一基）一2 -（4 一氟苯基）丁基）一2 —甲氧基 —5_ (4H —三唑—4 —基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — （1— (2 —(三氟甲氧基 )乙基）_1H_苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜 革一 1 一基）一 2 — (3，4 —二氯苯基）丁基）一 2 — 甲氧基一 5 —（1H —四唑_1 一基）苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） _ 82 - 4 4 05 6 5 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) N —甲基一N — (4 — (4 — (1— (2 —(二氟甲氧基 )乙基）一1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ’ 4〕二氮雜 革—1 一基）—2 — (3，4 一二氯苯基）丁基）_2 -甲氧基—5_ (4H —三唑一4 一基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1 —（2 -苯磺醯基乙基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜箪一1 —基）_2—苯丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 —（4 一（1— (2—苯磺醯基乙基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革_1 一基）一 2 —苯丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺： N —甲基一 N — (4 —（4 一（1 一（2 —苯礦酿基乙基 )—1Η —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 —基）_2—（4_氟苯基）丁基）苯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基—N — (4 —（4 一（1— (2 -苯擴酶基乙基 )—1H —苯並咪唑_2_基）〔1，4〕二氮雜¥— 1 —基）一2 — (4 —氟苯基）丁基）一 3，4，5 —三甲 氧基.苯醯胺； N —甲基一N —（4 — (4 _ (1 一（2 -苯墙酿基乙基 )—1H -苯並咪唑—2_基）〔1，4〕二氮雜革一1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 83 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 440565 A7 B7 五、發明説明（SI ) 一基）一2 -（3 —氯苯基）丁基）苯醯胺； N-甲基一 N — (4—（4 — (1一（2 —苯磺醯基乙基 )—1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1 —基）—2_ (3 —氯苯基）丁基）一3，4，5 —三甲 氧基苯醯胺•‘ N -甲基一N —（4 — (4_ (1— (2 —苯磺醯基乙基 )—1H —苯並咪嗖一 2_基）〔1，4〕二氮雜革一1 —基）—2 —（3，4 —二氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N —（4 — (4_ (1— (2 -苯磺醯基乙基 )—1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 —基）—2 — ( 3，4 —二氯苯基）丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 —（4 — (1— (2 —苯磺醯基乙基 )—1H —苯並咪唑一2_基）〔1 ，4〕二氮雜革—1 —基）一2 — (4_甲氧基苯基）丁基）苯醯胺： N —甲基一N— (4 — (4 -（1_ (2 —苯礦酸基乙基 )—1H—苯並咪唑_2_基）〔1，4〕二氮雜革—1 —基）一2 — (4 —甲氧基苯基）丁基）—3，4，5_ 三甲氧基苯醯聘； 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 84 _ I ~^裝 ί _ 訂 —k (請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4405 65 . A? B7 五、發明説明（82 ) N —甲基一N — (4 —（4— (1— (2 —乙磺醢基乙基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1 —基）一2_苯丁基）苯醯胺； N —甲基一N —（4 — (4 — (1 一（2 —甲礦酿基乙基 )_1H_苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜¥— 1 —基）—2 —苯丁基）_3，4，5 -三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 —（4 — (1— (2 —乙礦酿基乙基 )—1H —苯並咪唑—2 -基）〔1 ，4〕二氮雜革一1 一基）_2 —（4_氣苯基）丁基）苯酿胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1—（2 —甲磺醯基乙基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1 一基）一 2 — (4 —氟苯基）丁基）—3，4，5 —三甲 氧基苯醯胺； N —甲基一N" — （4 — (4 — (1— (2 —甲擴酿基乙基 )_1H_苯並咪唑—2 -基）〔1，4〕二氮雜革—1 一基）一2_ (3 -氣苯基）丁基）苯酸胺； N —甲基一N —（4 — (4 — (1 一（2-乙磺醯基乙基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜草—1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4规格（210X297公釐） nr -85 - (讀先聞讀背面之注意事項再续寫本頁) 訂--- A7 B7 440585 五、發明説明（83 ) —基）一2_ (3 —氯苯基）丁基）_3，4 ’ 5 —三甲 氧基苯醯胺； N -甲基一N— (4 — (4_ (1— (2_甲磺醯基乙基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一1 一基）—2_ (3，4 —二氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N —（4 — (4 — (1一（2 —甲磺醯基乙基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕4二氮雜革—1 一基）一2— (3，4 —二氯苯基）丁基）一3 ’ 4，5 —三甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 —（4 一（1— (2 —甲磺醯基乙基 )一 1H —苯並咪唑一2 -基）〔1’4〕二氮雜罩一 1 一基）_2 -（4_甲氧基苯基）丁基）苯醯胺： N —甲基—N — (4 — (4 — (1— (2 —乙磺醯基乙基 )—1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一1 —基）一2 — (4 —甲氧基苯基）丁基）一3，4，5 — 三甲氧基苯醯胺； N — 甲基一N— (4 —（4 — (1— ( 丁 一 2 —嫌 _1_ 基）一 1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革— 1 一基）一 2_ (4 —氟苯基）丁基）苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家等準：（CMS ) A4規格（210X297公釐> ~ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k裝· 訂 經濟部中央標率局舅工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4405 65 A7 B7 五、發明説明（84 ) N —甲基一N — (4 — (4 —（1— ( 丁 — 2 —嫌一1 — 基）一1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革— 1—基）一2 —（4 —氟苯基）丁基）—3 ’ 4 ’ 5 —三 甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1 —（丁 一 2 —烯—1 — 基）一1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1 一基）—2 —（3，4 —二氯苯基）丁基）一3，4， 5 —三甲氧基苯醯胺； N — 甲基一N— (4 — (4 — (1— ( 丁 — 2 —嫌一1 — 基）—1H -苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革— 1_基）一2 — (4 —氟苯基）丁基）一5 —三氟甲氧基 一 2 —甲氧基苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 —（1— ( 丁 —2 —嫌一 1 — 基）一1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1—基）一2 — (4 —氟苯基）丁基）—2 —甲氧基一 5 .一（1H —四唑一1 一基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 —（1— ( 丁 一 2 —烯一 1 — 基）一 1H—苯並咪唑—2_基）〔1，4〕二氮雜革一 1 一基）_2 —（4_氟苯基）丁基）—2-甲氧基—5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐> (請先閱讀背面之注意事項再ίΛ寫本頁) 厂裝· 訂 -87 - A7 4405B5 B7 五、發明説明（85 ) —(4H —三唑一 4 一基）苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4— (1— ( 丁 一 2 —嫌一I-基）一1H—苯並咪唑—2 -基）〔1 ’ 4〕二氮雜革— 1 一基）一2 — (3，4 —二氯苯基）丁基）一 2 —甲氧 基—5 —（1H -四哇—1 一基）苯醯胺； N — 甲基一N — (4 — (4 — (1 —（丁一 2 —嫌—1 一 基）一1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革_ 1 一基）一2 -（3，4 一二氯苯基）丁基）一2 —甲氧 基—5-（4H —三唑一4 —基）苯醯胺： N — 甲基一N- <4 —（4 一（1-(烯丙基）-1H — 苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1—基）一 2 _ (4 —氟苯基）丁基）苯醯胺： N-甲基-N - (4 - (4 - (1-(烯丙基）-1H-苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革一1 一基）—2 _ (4 —氟苯基）丁基）一3，4，5_三甲氧基苯醯胺 N-甲基一 N - (4 — (4 — (1 —（烯丙基）一1H — 苯並咪哩'-2-基）〔1，4〕二氮雜革—1一基）—2 一（3 ，4 —二氯苯基）丁基）一 3，4，5 —三甲氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝- 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 ^ 44 05 6 5 五、發明説明（86 ) 苯醯胺； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) N — 甲基—N — (4—（4 — (1—(燃两基）—1H — 苯並咪唑_2 —基）〔1，4〕二氮雜革一 1_基）一 2 —(4 一氟苯基）丁基）_5 —三氟甲氧基—2 —甲氧基 苯醯胺； N —甲基一 N — (4 — (4 — (·1—(嫌丙基）一1H — 苯並咪唑—2 -基）〔1，4〕二氮雜革一 1_基） 一（4_氟苯基）丁基）一 2 —甲氧基一 5 — (1Η —四 唑一 1—基）苯醯胺； Ν —甲基—Ν —〈4— (4 一（1—(嫌丙基）一1Η — 苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1_基）一 2 _ (4 一氟苯基）丁基）一2 —甲氧基一 5 — (4Η_三 唑_4一基）苯醯胺： 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 Ν — 甲基-Ν— (4— (4 — (1-(烯丙基）一1Η — 苯並咪唑_2 -基）〔1，4〕二氮雜草—1_基）一2 —(3 ，4 —二氯苯基）丁基）一2-甲氧基一 5 - (1 Η—四嗖_1一基）苯醯胺； Ν —甲基一Ν— (4— (4 —（1_ (燦丙基）一1H — 苯並咪唑—2 -基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1_基）—2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2[0Χ297公釐）_ 89 _ 44 05 6 5 A7 B7 五、發明説明（8〇 —(3，4一二氯苯基）丁基）一2-甲氧基_5—（4 Η-三唑一4一基）苯醯胺； Ν —甲基一 Ν —（4 一（4 — (1 一 （2 —氰乙基）一1 Η —苯並咪哇—2 —基）〔1 ，4〕二氣雜革—1 一基） _2—苯丁基）苯醯胺； Ν —甲基一Ν— (4 — (4 — (1— (2 —氰乙基）一1 Η —苯並咪唑_2 —基）〔1，4〕二氮雜草—1—基） —2 —苯丁基）一3 ，4，5 —三甲氧基苯醯胺： Ν-甲基一Ν —（4 - (4 - (1— (2 — 氰乙基）一1 Η —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1—基） _2 —（4_氣苯基）丁基）本酸胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν —甲基 _Ν_ (4 — (4 —（1_ (2 —氨乙基）一1 Η —苯並咪唑一2 -基）〔1 ，4〕二氮雜草—1 一基） 一 2 —（4 —氟苯基）丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯 醯胺； Ν-甲基一 Ν - (4 — （4 — (1— (2 —氰乙基）一1 Η —苯並咪唑_2_基）〔1，4〕二氮雜革—1 一基） 一 2 —（3 -氯苯基）丁基）苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家#率（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐）_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 4 0565 a? B7 五、發明説明（88 ) N —甲基一N — (4— (4. —（1— (2 —氛乙基）—1 H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜草一1—基） —2_ (3_氯苯基）丁基）一 3，4，5 —三甲氧基苯 醯胺； N-甲基一N— (4 - (4 — (1— (2_ 氰乙基）一1 H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革—1 一基） —2 — (3，4_二氯苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一 N — (4 —（4 - (1一（2-氰乙基）-1 H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革_1一基） —2 — (3 ，4 一二氯苯基）丁基）一3，4，5 —三甲 氧基苯醯胺； - N-甲基一N— (4—（4 - (1一（2 —氰乙基）一1 H—苯並咪唑一2—基）〔1，4〕二氮雜革一1_基） 一 2 —（4 —甲氧基苯基）丁基）苯醯胺； N —甲基一N — (4 — (4 — (1— (2 — 氰乙基）一1 H —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1—基） -2 -（4 一甲氧基苯基）丁基）一3，4，5-三甲氧 基苯醯胺。 製備此等化學式（1 )化合物之一般合成程序如反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -yi - i. - 7^装 訂— 烏 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化學式（1) 44ΰ·5β5 f μ Β7 五、發明説明（89) 概要A所示。該試劑及原材料爲熟悉本技藝者容易取得者 。反應概要Α中，除非另有標示，否則所有取代基如先前 定義。

反應概要A 〇 (2)

步驟1

化學式（1)或受 ,保護化學式⑴

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! Ο X 297公釐） l. 訂 ^ 膝 (讀先鬩讀背面之注意事項再读寫本頁) 92 — 44〇5 65 A7 B7 五、發明説明（90 ) 於反應概要A之步驟1中，將結構2適當醇類之羥基轉化 爲適當之脫離基，製成結構2 a。結構2中之適當醇類爲 其中立體化學物質係化學式（1 )之最終產物與r -、 R#要求之一，且A r 1係化學式（1)之最終產物所要 求者。或者’結構2之適當醇類可爲其中解析於化學式（ 1 )之最終產物與R >、R "要求之立體化學物質之立體 化學物質之一，且A r 1係化學式（1 )之最終產物所要 求者。結構2之適當醇類亦爲其中該立體化學物質與R 一 及R -如化學式（1 )之最終產物所要求者之一，且 A r 1係化學式（1 )之最終產物所要求的A r 1之去保護 者。或者，結構2中之適當醇類爲其中立體化學物質解析 於化學式（1)之最終產物所要求者，而 如 化學式（1 )之最終產物所要求者，A r “系化學式（1 )之最終產物所要求的A r 1之去保護者。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結構2之適當醇類可由本文所述之方法製備，或由本 技藝中已廣爲人知並得到認可之方法製備*諸如美國專利 5，317，020 號及 5，236，921 號，本文中 提出以供參考；歐洲專利申請案0 428 434 ( 1991，5月22日公告），〇 630887( 1994，12 月 28 曰公告），0 559 5 3 8 ( 1993，9月8曰公告）；？（：1'申請案 W Q 9417045 (1994，8月4日公告），W〇 95415961 (1995，6 月 15 日公告）； B i 〇 organ i c & Medicinal Chemistry Letters’ 本纸張尺度適用中國國家榉準（CNS >八4規格（2l〇x297公釐）_ 44〇565 A7 B7 五、發明説明（耵） 3 ， 319—322(1993);及Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,3,925-930(1993) (請先聞讀背面之注意事項再敏寫本頁) 適當之脫離基Li係可由結構3之4 - (1H —苯並 咪唑—2 -基）〔1，4〕一二氮雜革取代而製成化學式 (1 )化合物者*適當之脫離基Li包括氯基 '溴基 '碘 基、甲磺醯酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等。將羥基轉化 爲脫離基，諸如氯基、溴基、碘基、甲磺醯酸鹽、甲苯磺 酸鹽及苯磺酸鹽於本技藝中已廣爲人知且受認可。 例如，L1爲溴基之化合物係將結構2之適當醇類與 1. 0至1. 5莫耳當量之四溴化碳及1. 0至1_ 75 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 莫耳當量之三苯基膦接觸製備。（P. J. Kocienski等J. 〇rg. Chem. ,42,353-355( 1 977))。該反應係於適當溶劑 (諸如二氯甲烷或氯仿）中混合結構2之醇與四溴化碳， 然後加入於適當溶劑（諸如二氯甲烷或氯仿）中之三苯基 膦溶液。一般而言，該反應於_ 1 0°C至室溫之溫度下進 行*通常該反應由5分鐘至2 4小時。該產物可由本技藝 中已知之技術分離或純化，諸如萃取、蒸發、碾製、層析 及再結晶》 L i爲溴基之化合物係將結構2之適當醇類與稍微莫 耳過量之二溴化三苯基膦接觸製備。（R. F Borch等 J .Am. Chem. Soc. , 99，1 61 2- 1 6 1 9 ( 1 977 ))。該反應 係將適當2之醇與預先製備之二溴化三苯基膦接觸進行。 該反應係於適當溶劑（諸如四氫呋喃及二乙醚）中進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） 440565 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（92 ) 通常，該反應係於0°C至5 0°C溫度下進行《通常該反應 由5分鐘至2 4小時。該產物可由本技藝中已知之技術分 離或純化，諸如萃取、蒸發、碾製、層析及再結晶β 或者，例如Li爲甲磺醯酸鹽之化合物係將結構2之 適當醇類與莫耳超量之甲烷磺醯氯接觸製得。該反應係於 適當溶劑（諸如二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯或吡啶）中進 行。該反應係於存在適用之鹸（諸如三乙胺、二異丙基乙 胺或吡啶）下進行。逋常，該反應係於_20°C至50°C 溫度下進行。逋常該反應由1小時至2 4小時。該產物可 由本技藝中已知之技術分離或純化，諸如萃取、蒸發、碾 製、層析及再結晶。

Li爲碘之結構2 a化合物可藉由交換作用（諸如芬 凱斯坦反應）*L1爲甲磺醢鹽、氯基或溴基之結構2 a 化合物製備· 例如將Li爲甲磺醯鹽、氯基或溴基之結構2 a化合 物與1. 0至10. 0莫耳當量之碘鹽（諸如碘化鈉或碘 化鉀）接觸。該反應係於適當溶劑（諸如丙酮、丁酮、四 氫呋喃、四氫呋喃/水混合物及乙腈）中進行。逋常，該 反應係於室溫至該溶劑之回流溫度下進行。通常該反應由 1小時至2 4小時。該產物可由本技藝中已知之技術分離 或純化，諸如萃取、蒸發、碾製、層析及再結晶。 反應概要A之步驟2中，結構2 a之化合物與適當之 結構3之4— (1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕— 二氮雜草化合物及其鹽類反應，製得受保護化學式（1 ) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 95

----------W 裝-- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^ ^ Q5 β5 a? Β7 五、發明説明（93 ) 化合物或化學式（1 )化合物。 適當之結構3之4 一（1H -苯並咪唑一 2 -基）〔 1，4〕一二氮雜革化合物及其鹽類係其中Ra與R4爲如 化學式（1 )之最終產物所需要者’或者R 4爲化學式（ 1 )最終產物中去保護或經改良之R·*»適當之結構3之 4 — (1H —苯並咪嗥—2 —基）〔1’ 4〕一二氮雜革 類係本技藝中廣爲人知且受認可者。適當之結構3之4 一 (1H —苯並咪唑一 2_基）〔1 ’ 4〕一二氮雜革類可 由該技藝中之已知方法製備，諸如J- Med· ChfeJL- 29, 117 8-1183。986)及 Chem. Pharm. BuiL. . 37 962-966 ( 1 989 ));及由類似此等方法和類似本文中所述方法，藉由進 行去保護作用、保護作用及烷基化作用，及其改良（諸如 本技藝中已知之酯類還原作用），使其爲形成製備適當之 結構3之4- (1H-苯並咪唑—2-基）〔1，4〕一 二氮雜革所需之順序及數量。 例如，將結構2之化合物與適當之結構3之4 -( 1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕一二氮雜革或其鹽 類接觸，製得受保護化學式（1 )化合物或化學式（1 ) 化合物。該反應係於適當溶劑下進行，諸如二噁烷、四氫 呋喃、、四氫呋喃/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、 乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、吡啶、乙睛、甲苯、甲 苯/水混合物、氯苯或二甲基甲醯胺，以乙睛較佳。該反 應係於存在1. 0至6. 〇莫耳當量之適當鹸下進行，諸 如碳酸鈉、重碳酸鈉、碳酸鉀、重碳酸鉀' 三乙胺、吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公緩） ^裝·~ 訂Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -96 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Δ 4 Α7 Β7 五、發明説明（94 ) 或二異丙基乙胺，以二異丙基乙胺較佳》使用適當之結構 3之4 — (1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕一二氮 雜罩時’可能需要過量的適當鹼吸收該鹽類釋放之酸。可 添加催化用量（〇· 1至0. 5莫耳當量）之碘鹽（諸如 碘化鈉、碘化鉀或碘化四丁胺）促進該反應。通常，該反 應係於室溫至該溶劑之回流溫度下進行。通常該反應由1 至7 2小時。該產物可由本技藝中已知之技術分離或純化 ，諸如萃取、蒸發、碾製、層析及再結晶/ 反應概要Α之非必要步驟3中* 爲氫之化學式（ 1 )化合物或受保護化學式（1 )化合物係經改良，R4 製得不爲氫之化學式（1 )化合物或受保護化學式（1 ) 化合物。亦如反應概要A.1之非必要步驟3所包括，受 保護化學式（1 )化合物係經去保護，製得化學式（1 ) 化合物。 改良反應包括醯胺之形成及苯並咪唑氮之烷基化。由 酯類與酸類形成醯胺係本技藝中已廣爲人知且經認可之技 術》使用適當烷基化劑烷基化苯並咪唑氮係本技藝中已廣 爲人知且經認可之技術。 將R 4爲氫之化學式（1 )化合物與適當之烷基化劑 接觸*適當之烷基化劑係可將基團R 4轉化爲化學式（1 )最終產物所需之R 4者*適當之烷基化劑包括（但不受 限於）苄基溴、笮基氯' 4 —甲基笮基溴、4 -甲氧基笮 基氯、苄基溴 '笮基氯、4_氟笮基溴、4 一氟苄基氯、 2 —(氯甲基）呋喃、3— （氯甲基）呋喃、2—(溴甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐} ---------裝— \—/· (祷先聞讀背面之注意事項再>离本頁) 訂 腺 -97 - 4〇se5 ____B7 五、發明説明（95 ) 基）_嗯、3 —(氯甲基）瞎嗯、2—(氯甲基）吡啶、 3 -（氯甲基）吡啶、4 一（氯甲基）吡啶、2-氯乙基 乙醚、2_氯乙基甲醚、苄基氯、4 —甲氧基笮基氯、氯 醋乙酯、溴醋酸第三丁酯、溴醋酸甲酯 '甲基碘、乙基碘 、西基碘、異两基碟、丁基漠、戊基溴、戊基雜、己基溴 、2，2，2 —三氟乙基溴、2，2，2 —三氟乙基碘、 2，2，2—三氟乙基三氟甲烷磺酸酯、4，4，4 一三 氟丁基溴、4，4，4 一三氟丁基碘、2 —異丙基氧代乙 基氯' 2 —苯氧乙基氯、2_ (4 —氟苯氧基）乙基溴、 2 —（氯甲基）苯酸甲酯、3 —（氯甲基）苯酸甲酯、4 一（氯甲基）苯酸甲酯、2 —(氯甲基）苯酸乙酯、2 — (氯甲基）苯酸丙酯、N，N —二甲基一 4 —(氯甲基） 苯醯胺、碘乙醯胺。該反應係於適當溶劑下進行，諸如二 噁烷、四氫呋喃、、四氫呋喃/水混合物、丙酮或乙腈β 該反應係於存在1. 0至6. 0莫耳當量之適當鹼下進行 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注ί項再填寫本頁) ，諸如碳酸鈉、重碳酸鈉、碳酸鉀、重碳酸鉀、三乙胺、 1，8_二氮雜雙環〔5‘4_0〕十——7 —烯、1， 5—二氮雜雙環〔4. 3· 0〕壬一5—烯、氫氧化鈉、 氫氧化鉀、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀、雙（三甲基甲 矽烷基）醯胺鋰或二異丙基乙胺。該反應通常係於 一 7 8°C至該溶劑之回流溫度下進行。通常該反應由1至 7 2小時。該產物可由本技藝中已知之技術分離或純化， 諸如萃取、蒸發、碾製、層析及再結晶。 苯並咪唑氮之烷基化作用包括使用α，万一不飽和親 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) /\4胁（21GX297公釐) * - 98 - 44〇5θ5 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明（06 ) 電子劑之邁克莆添加作用·適當之烷基化劑係可將基團R 4轉化爲化學式（1 )最終產物所需者，或將受保護基團 只4去保護後轉化爲化學式（1 )最終產物所需者，諸如 乙睛、丙烯酸甲酯、丙烯酸第三丁酯、甲基乙烯基亞砚、 苯基乙烯基亞砚等《該反應係於適當溶劑下進行，諸如四 氫呋喃或二乙醚》該反應係於存在1.0至6. 0莫耳當 量之適當鹼下進行，諸如氫化鈉、氫化鉀、雙（三甲基甲 矽烷基）醯胺鉀、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰、另丁基 鋰。該反應通常係於- 7 8 °C至該溶劑之回流溫度下進行 。通常該反應由1至7 2小時•該產物可由本技藝中已知 之技術分離或純化，諸如萃取、蒸發、碾製、層析及再結 晶。 去保護反應係本技藝中已廣爲人知且受認可者，諸如 使用適當保護基（如由T. Green所著之有機合成中之保護 1中所述之基團）去除保護基或水解酯類。 製備結構2醇類之一般合成程序如反應概要B所示。 該試劑及原材料爲熟悉本技藝者容易取得者。反應概要B 中，除非另有標示，否則所有取代基如先前定義。 ---------Η裝-- (請先閱讀背面之注意事項再棼寫本頁) 訂 .蟓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -99 - 44〇5 A7 B7 五、發明説明（97 )

反應概要B

Ar!

An

Pgi〇一 ⑷ ⑸ 'CN 步霖 1 Pg1〇-

CN (6) 步驟2 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂

本紙張尺度適用中國國家標準（⑽娜（21〇x赠）_ (請先閲讀背面之注意事項再楨寫本頁) 訂 腺' 44 OSes 44 OSes 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） A7 __B7_ 五、發明説明（98 ) 反應概要B之步驟1中，以適當結構4之受保護醇類 烷基化結構5之腈類，製得結構6之4 -（受保護羥基） 丁腈。 適當之結構5睛類係其中A r 1如化學式（1 )之最 終產物所需者，或A r 1經去保護後成爲化學式（1 )最 終產物所需者。適當之結構4之受保護醇類係其中脫離基 L2可由適當結構5之睛衍生之陰離子所顯示者。適當之 脫離基包括（但不受限於）氯基、溴基、碘基及甲磺醯酸 鹽，以溴基和碘基較佳。適當保護基P g i (如由T. 所著之有機合成中之保護基中所述之某團）之選用 係本技藝中已廣爲人知且經認可之技術。使用四氫吡喃一 2 -基和第三丁基二甲基甲矽烷基羥保護基通常較佳* 例如，於相轉化催化條件下，將適當之結構5睛類與 0. 8至1. 2莫耳當量之適當受保護結構4醇類接觸* 該反應係於存在2 — 1 0倍莫耳超量之適當鹼（諸如，氫 氧化鈉或氫氧化鉀）下進行。該反應係於溶劑中進行，諸 如水、乙酸乙酯/水之混合物、二氯甲烷/水之混合物或 四氫呋喃/水之混合物。該反應係於存在適當相轉化觸媒 之下進行，諸如苄基三乙銨氯、笮基三乙銨溴、韦基三乙 銨碘，苄基三甲銨氯' 笮基三丁銨氯、四丁銨氯、四丁銨 溴、四丁銨碘、硫酸氫四丁銨等。該反應逋常係於 _2 0°C至6 0°C之溫度下進行。通常該反應由1至7 2 小時。該產物可由本技藝中已知之技術分離或純化，諸如 萃取、蒸發、碾製、層析及再結晶。 -101 - ^裝 I 訂 敗 (辞先閑磺背面之注意事if再核寫本頁j 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 本紙張尺度適用中國國家學準（CNS ) Α4規格（210X297公釐} f 05G5 。 A7 ____B7___ 五、發明説明（"） 或者，適當之結構5腈類與0. 8至1. 2莫耳當量 之適當受保護結構4醇類接觸。該反應係於存在等莫耳量 之適當鹸下進行，諸如氫化鈉、氫化鉀、雙（三甲基甲矽 烷基）醯胺鈉、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀、4 一丁氧 化鉀、另丁基鋰及二異丙醯胺鋰。該反應係於適當溶劑下 進行，諸如二甲基甲醯胺或四氫呋喃。該反應通常係於-7 8 °C至0°C之溫度下進行。通常該反應由1至7 2小時 。該產物可由本技藝中已知之技術分離或純化，諸如萃取 、蒸發、蒸餾、碾製、層析及再結晶》 反應概要B之步驟2中，還原結構6之4 -(受保護 羥基）丁腈，製得結構7之胺基化合物。 例如，存在適當觸媒（諸如，阮來鎳或氫氧化鉑）下 ，將結構6之4-(受保護羥基）丁腈與適當還原劑（諸 如存在氯化鈷（I I )六水合物或氫之氬硼化鈉）接觸。 結構6之化合物中，A r 1爲_嗯基和吡啶基，氫硼化鈉 中存在氯化鈷（I I )六水合物或氫之氫硼化鈉較佳。 使用存在氯化鈷之氫硼化鈉時，該反應係於適當溶劑 中進行，諸如甲醇或乙醇。該反應通常係於〇°C至5 0°C 之溫度下進行。通常該反應由1至7 2小時。該產物可由 本技藝中已知之技術分離或純化，諸如以酸萃取、蒸發、 碾製、蒸餾、層析及再結晶。 使用阮來鎳時，該反應係於含氨之適當溶劑下進行， 諸如乙醇/水性氫氧化銨或甲醇/水性氫氧化銨。該反應 一般於室溫至7. 0°C之溫度下進行。該反應於一個設計作 -102 - ---------”裝-------ST------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 44 〇565 A7 B7 五、發明説明（100) 爲在壓力下進行反應之容器（諸如，帕爾氫化裝置）中， 以壓力爲1 5 p s i至1 20p s i之氫氣進行反應°該 產物可以藉由過濾及蒸發作用小心地去除該觸媒。該產物 可由本技藝中已知之技術分離或純化，諸如萃取、蒸發、 碾製、層析及再結晶》 使用氧化鉑時，該反應係於適當溶劑下進行，諸如乙 醇、甲醇、氯仿、乙醇/氯仿混合物或甲醇/氯仿混合物 。該反應一般於室溫至5 0°C之溫度下進行。該反應於一 個設計作爲在壓力下進行反應之容器（諸如，帕爾氫化裝 置）中，以壓力爲15ps i至12〇ps i之氫氣進行 反應。通常，於此條件下製得中間產物，且其可以藉由過 濾及蒸發作用小心地去除該觸媒。一般來說，反應需時8 至4 8小時。該產物可由本技藝中已知之技術分離或純化 ，諸如萃取、蒸發、碾製、層析及再結晶。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 反應概要B之步驟3中，結構7之胺基化合物係以適 當苯醯化劑苯醯化，製得結構8之苯醯胺。適當之苯醯化 劑可將苯醯基或經取代之苯醯基轉化爲結構8之苯醯胺， 該基團諸如苯醯_化物、經取代苯醯鹵化物、苯醯酐、經 取代苯醯酐、苯醸混合酐或經取代苯醯混合酐。適當之苯 醯化劑使結構8苯醯胺之R /及R'如化學式（1 )最終 產物所需者。 例如，將結構7之胺基化合物與1至1. 5莫耳當量 之適當苯醯化劑接觸*該反應係於適當溶劑下進行，諸如 二氯甲烷、四氫呋喃、乙睛、二甲基甲醯胺或吡啶。該反 -103 - I--------”裝II (請先聞讀背面之注意事項再读寫本頁) 腺 本紙張尺度適用中國國家择準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 44〇^6s A7 ___ B7 _五、發明説明（101) 應係於存在鹸之下進行，諸如碳酸鈉、重碳酸鈉、三乙胺 、N -甲基嗎啉、二異丙基乙胺或吡啶。該反應通常於一 2 0°C至5 0°C之溫度下進行。該通常需時1至6小時。 該產物可由本技藝中已知之技術分離或純化，諸如萃取、 蒸發、碾製、層析及再結晶。 或者，於史高坦-包曼條件下，將結構7之胺基化合 物與1至1. 5莫耳當量之適當苯醯化劑接觸。該反應係 於適當溶劑下進行，諸如乙酸乙酯/水混合物、丙酮/水 混合物、四氬呋喃/水混合物、或二氯甲烷/水混合物。 該反應係於存在鹼之下進行，諸如碳酸鈉、重碳酸鈉、碳 酸鉀、重碳酸鉀或氫氧化鈉》該反應通常於0°C至該溶劑 回流之溫度下進行•該通常需時1至6小時。該產物可由 本技藝中已知之技術分離或純化，諸如萃取、蒸發、碾製 、層析及再結晶。 反應概要B之步驟4中*結構8之胺基化合物係以適 當甲基化劑甲基化*製得結構9之苯醯胺。適當之甲基劑 可將甲基轉化爲結構8之苯醯胺，包括碘代甲烷、溴代甲 烷、二甲基硫酸鹽、四氟硼酸三甲基氧翁等。 例如，將結構8之苯醯胺與1至4莫耳當量之適當甲 基化劑接觸。該反應於存在1至4莫耳當量之適當鹼下進 行，諸如氫化鈉、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉、第三丁 氧化鉀、正丁基鋰、另丁基鋰、及二異丙基酿胺鋰*以氫 化鈉及雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉較佳。該反應係於溶 劑下進行，諸如二甲基甲醯胺或四氫呋喃。該反應通常於 ^裝 —訂 11腺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙琅尺度適用中國國家樣準（CNS > A4规格（210X29：?公釐） 〇5 Α7 Β7 五、發明説明（102) -2 0ec至6 0°C之溫度下進行。該通常需時1至7 2小 時°該產物可由本技藝中已知之技術分離或純化，諸如萃 取、蒸發、碾製、層析及再結晶。 反應概要B之步驟4中，結構9之N —甲基苯醯胺去 保護’製得結構2之醇類•去保護反應係本技藝中已廣爲 人知且受認可者’諸如使用適當保護基（如由T. Green所 著之直激合成中之_保護基中所述之基團）去除羥保護基。 下列實施例及製備實例係化學式（1)化合物之代表 性合成法。此等實例僅供參考，並不限制本發明之範圍。 製備眚俐1 . 1 .4 - ί 1 - ( 2 ~ 7, Μ.基乙基）一 1 Η — 茏妝眯唑— {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 _a_—_基〔l，4 i二氤雜堇 如 R. lemura等所著 J· Med. Chem. . 29 1 1 78- 1 1 83 ( 1986)之方法，將1-氯一2 -硝基苯（69.0g，440 mm ο 1 )與2 —胺乙基乙醚（4 0 OmL)混合物並加熱 至回流。1 8小時後，將該反應混合物冷卻並以乙酸乙酯（ 4 0 0 m L )稀釋。以鹽水萃取。於n a 2S 04乾燥該有 機層’過濾並於真空中蒸發製得殘留物。在矽膠上以二氯 甲烷洗提層析該殘留物，製得N -（2 —乙氧基乙基）_ 2 -硝睛。 將N-(2 —乙氧基乙基）一硝睛（85_ 4g ’ 406mmo 1 )與乙醇（300m 1 )混合。添加 氫氧化鈉（6g)之水（60mL)溶液。加熱至回流。 本紙張尺度適用中國國家;^準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 44的65 A7 _____B7_ 五、發明説明（103) 去除加赤，並以使反應維持在回流狀態之速率逐份添加金 屬鋅（10 6g，l_ 6 2 mmol)。添加金屬鋅後 ，完全攪拌3 0分鐘。過濾該反應混合物並以水清洗之。 以乙酸乙酯萃取濾液3次。於N a2S 04乾燥該有機層， 過濾並於真空中蒸發製得殘留物。在矽膠上以乙酸乙酯洗 提層析該殘留物，製得N — (2 —乙氧基乙基）一1，2 —苯二胺。 將N— (2 —乙氧基乙基）一1，2 —苯二胺（ 55. 4g，307mmol)與腺37· 5 g， 624mmo 1 )混合。於150°C加熱。5個小時後， 冷卻至室溫並攪拌之。1 8小時後，將該反應混合物分隔 在乙酸乙酯與水之間。分離該層，並以乙酸乙酯萃取該水 層3次。混合該有機層，並以1M氫氯酸水溶液萃取》於 N a 2S 04乾燥該有機層，過濾並於真空中蒸發製得殘留 物β在矽膠上以二氯甲烷洗提層析該殘留物，製得2 —羥 基一 1 一（2 —乙氧基乙基）一1Η —苯並咪唑。 混合2 —羥基—1 一（2 —乙氧基乙基）一1Η -苯 並咪唑（36. 7 g， 177mmol)與磷醯氯（ 72mL)並使之回流。30分鐘後，冷卻至室溫，並將 該反應混合物倒入碎冰中。使用5 0%之氫氧化鈉水溶液 將pH值調整至大約9·以乙酸乙酯萃取3次》混合該有 機層，並以鹽水萃取之*於N a2S04乾燥該有機層，過 濾並於真空中蒸發製得殘留物。在矽膠上以二氯甲烷洗提 層析該殘留物，製得2 -氯—1_ (2 —乙氧基乙基）— 本故張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210父297公釐_)~~ _ 106 - ---------^裝------、訂------腺 (請先閲讀背面之注意事項再球寫本頁) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 44〇565 A7 _________B7 五、發明説明（104) 1 Η —苯並咪唑》 浪合2 —氯一 1 一（2 —乙氧基乙基）—1Η—苯並 咪唑（12. 2 g > 54. 2mmol)與〔1，4〕 二氮雜革（11. 34 g，113mmol)、l，8 一二氮雜雙環〔5，4，0〕+——7 —烯（9mL)及 吡啶（9 0 m L ) *加熱至回流。1 8小時後，冷卻至室 溫，並於真空中蒸發製得殘留物。將此些層置於1 Μ氫氧 化鈉水溶液與，乙酸乙酯間，並以乙酸乙酯萃取2次。混合 該有機層，於N a2S 04乾燥該有機層，過濾並於真空中 蒸發製得殘留物。在矽膠上依序以3 0%甲醇/乙酸乙酯 隨後以2 %濃縮氨水/甲醇洗提層析該殘留物，製得標題 化合物：Rf = 0 26 (矽膠，2%濃縮氨水/甲醇） 〇 - 或者，混合2-氯一1—(2-乙氧基乙基）一1H -苯並咪唑（15. 56 g， 69. 3111111〇1)與〔 1，4〕二氮雜草（13. 89g，138. 7mm〇i )、1 ，8 —二氮雜雙環〔5，4，0〕[---7 —烯（ 12. 34mL，83. lmmol)及 D比啶（ 200mL)。加熱至回流。18小時後，冷卻至室溫， 並於真空中蒸發製得殘留物。將此殘留物置於1M氫氧化 鈉水溶液與二氯甲烷間。分離該層並以二氯甲烷萃取2次 。混合該有機層，以1 Μ氫氧化鈉水溶液、水然後是鹽水 萃取之。於1^ a 2S 04乾燥該有機層，過濾並於真空中蒸 發製得殘留物。在矽膠上以2%濃縮氨水/甲醇洗提層析 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> 11— Η裝 訂 I ‘腺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -107 -

44〇56S A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五 •發明説明 ( 105) 1 j 該 殘 留 物 ， 製 得標 題 化 合 物 R ± ~ =0 . 2 6 (矽膠 1 1 2 % 濃 縮 氨 水 /甲 醇 ) 〇 1 1 1 請 A. 1 I 製 備 實 例 1 • 2 聞 讀 1 1 /1 ( 1 一（ 2 乙 氧 棊 乙 荜 )一 1 Η - 苯並咪 哔一 背 面 1 I 1 1 2 華 C 1 > 4 1 二 氮 雜 草 注 | 1 1 混 合 2 _ 氯- 1 Η 一 苯並 咪 唑 (2 1 .1 4 g 再 ! )1 1 3 8 4 m m 〇 丨及二甲基甲醯胺 (2 0 0 m L ) 禽 本 ά 頁 I Q 逐 份 加 入 氫 化鈉 ( 2 4 0 S 佔 油 6 0 % · 1 5， I 1 3 3 τη m 0 1 ) 0 1 5 分 鐘 後 » 加入 2 —氯 乙基乙 醚（ 1 1 2 1 9 g ，2 0 1 • 5 m m 0 1 ) 〇 加熱 至6 0 °c · 1 I 1 8 小 時 後 » 冷卻 該 反 應 混 合 物 並以 乙 酸乙 酯稀釋 。以 訂 1 飽 和 重 碳 酸鈉 水溶 液 水 以 及 鹽 水 萃取 e 於Μ g S 0 4上 1 I 乾 燥 該 有 機 層 ，過 濾並於 真 空 中 蒸 發製 得 殘留 物。在 矽膠 1 1 上 依 序 以 1 0 %乙 酸 乙 酯 / 己 焼 及 3 0 % 乙酸 乙酯己 烷洗 1 腺 1 I 提 層 析 該 殘 留 物， 製 得 2 一 氯 一 1 -( 2 -乙 氧基乙 基） — 1 Η 一 苯 並 咪唑 R = 0 . 7 4 (矽膠 ，7 / 3 乙 1 1 I 酸 乙 酯 / 己 焼 )° l 1 混 合 2 — 氯_ 1 Η — 苯 並 咪 唑 (2 2 .3 g ， 1 1 9 9 4 τη ΤΠ 0 i ) 、 1 — 甲 基 C 1 * 4 〕二 氮雜革 ( 1 1 1 9 m L t 1 5 2 8 m m 〇 1 ) 及三 乙 胺（ 7 5m L ) 1 I 0 加 熱 至 7 0 °C。 1 8 小 時 後 添 加1 一 甲基 [1， 4〕 1 1 1 二 氮 雜 箪 ( 1 0 m L ) 並 持 續 加 熱 至回 流 ° 9 6小時 後， ϊ 1 1 冷 卻 至 室 溫 Μ將 該 反 應 混 合 物 置 於水 與 乙酸 乙酯間 。分 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱） 44 〇s A7 B7 五、發明説明（106) 離該有機層，以飽和重碳酸鈉水溶液以及鹽水萃取*於 Mg S 〇4上乾燥該有機層，過濾並於真空中蒸發製得殘 留物°在矽膠上依序以5 0%乙酸乙酯/己烷及1 〇%甲 醇/二氯甲烷洗提層析該殘留物，製得1 —甲基—4〜（ 1— (2-乙氧基乙基）一1H— ( 1，4〕二氮雜革： R # = 9 0/ 於 2 -乙 0 - 5 2 (矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃縮氨水， 10/0.1)· 甲苯（20mL)中混合1 一甲基一 4 - (1一 氧基乙基）一 1H —〔 1 ，4〕二氮雜革（ 1 . 7 m L ， 卻該反 溶液萃取。於Mg S 0 4上乾燥該有機層，過濾並於真空 9 g * 5 . 9mmol)與氯甲酸乙酯（〇. 75 7 . 8 m m ο 1 )。加熱至80 °C。2小時後，冷 應混合物，並以乙酸乙酯稀釋。以飽和重碳酸鈉水 中蒸發製得1-乙氧基羥基一4 一（1— (2 —乙氧基乙 基）一1 Η -

4〕二氮雜罩：R 0 . 8 7 (矽 膠，二氯甲烷/甲醇，90/10) 於伸乙基乙二醇（2 0 OmL)中混合1 一乙氧基羥 I ! ^裝 訂 .樣 (請先閲讀背面之注$項再填寫本買) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

基一4 — (1 一（2 —乙氧基乙基）一1H 1 二氮雜革（17. 2g， 47.6mmol)、水合井 (40mL)及氫氧化鉀（40. 7g>725mmol )。加熱至回流。5小時後，冷卻該反應混合物，並以水 (5 OOmL)稀釋。以二氯甲烷萃取3次。組該二氯甲 烷層，並以飽和重碳酸鈉水溶液以及鹽水萃取。於 M g S 上乾燥該有機層，過濾並於真空中蒸發製得製 本紙張尺度適用中國國家择準（匸奶）六4規/格（210父297公嫠） -109 - 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 Α7 ______Β7_____ 五、發明説明（107) 得標題化合物：= 0. 25 (矽膠’二氯甲烷:/甲醇 ，9 〇 / 1 0 )。 製_備眚例2 合成4 — (1_ (2 —乙氧基乙基）—1—Η —〔 1 ，4 Ί 二氣雜堇之氤碘酸豳 混合4 — (1 一（2 —乙氧基乙基）一 1Η —〔1 ， 4〕二氮雜革（1. 3〇g) ，48%氫氯酸（10mL )、乙醇（lOmL)、及二乙醚（80mL)並攪拌之 。30分鐘後，加入二乙醚（800mL) ，並持續攪拌 直到製得固體》以過濾作用收集該固體·並於真空中乾燥 ，製得標化合物：mp; 156 — 163 °C。 製備實例3 合_成1 —(第三丁某二甲基申矽烷基氧代_) — 2 _复乙烷 混合咪唑（59. 9g* 880mmol)、第三 丁基甲基甲矽烷基氯（60. 3g， 4 0 0 m m ο 1 ) 及二甲基甲醯胺（300mL)。於鹽一冰槽中冷卻至 0°C »以該反應混合物溫度不會上升至高於〇°C之速率逐 滴加入二溴乙醇（50. 0g，400mmol) 。2小 時後，加溫至室溫》1 8小時後，以己烷萃取該反應混合 物3次。混合該己烷層，並以氯化銨之飽和水溶液以及鹽 水萃取3次。於Mg S 04上乾燥該有機層，過濾並於真 空中蒸發製得製得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線 110 五、發明説明（1〇8) 製備實例4 合成1 —( 物 A7 B7 基二甲基甲矽烷基氬代）_ 碰7.捺 以製備實例3之方法，使用2 -碘乙醇製得標題化合 實施例1 N二甲基一 N —（4~ (4- (1 一（2 —乙氬基乙某） __ 1- R.. —.苯 1基_噪—一 2_ 基）[1，41 二氣雜堇-Ί — 基)._r _2, —__氣苯某）丁某）一3，4，三甲氣 某苯醯胺

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二甲某甲矽烷某氣代）丁瞳 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 如 Or a.__Svs. Collective Volume VI. 8 9 7-900 (198 8)所採用之程序，於水中（1 0 0 m L )混合4 —氟苯基乙 腈（56.5g.， 418mmol)、50%氫氧化鈉水溶 液（106.3g，133〇mmol)以及苄基三乙銨氯（ 0 .9 5 g )。加熱至3 0°C，並劇烈攪拌。於3 0分鐘內 本紙張尺度適用中國國i標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)—"~7 " - _ Ί Ί 1 — ，的e5 A7 ______B7_ 五、發明説明（109) 逐滴加入1 -(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）一 2 —溴乙 醇（50g，209mino 1)。添加作用完成時，加溫至 大約4 0°C，並持績劇烈攪拌^ 18小時後，以乙酸乙酯稀 釋該反應混合物。3 0分鐘後，分離該有機層，並以氯化銨 之飽和水溶液萃取3次，以飽和重碳酸鈉水溶液萃取2次， 以及鹽水萃取之。於Mg S 04上乾燥該有機層，過濾並於 真空中濃縮製得製得標題化合物：b p :於 〇. 22mmHg 下爲 100 — 1 1 5°C。Rf = 0 - 3 5 (矽膠，1/1二氯甲烷/甲醇）。 1 ^ _1 一 2 —合成2 —（4 —氟苯某）—4 —(筮三丁某 二申基甲矽烷某氬代）丁瞳 混合4 一氟苯基乙睛（5. 〇g，37. Ommol )與四氫呋喃（4 5mL )。使用乾冰/丙酮槽冷卻至大 約一 6 5 °C »加入雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀溶液（ 8 9 m L » 於甲苯中 0. 5 M，44. 5mm〇l)。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線_ 1小時後，添加1 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）_ 2-碘乙醇（12. 7g，44. 4mmol)於四氫u夫 喃（1 OmL)中之溶液。1 8小時後，以乙酸乙醋稀釋 該反應混合物，並以飽和重碳酸鈉水溶液萃取3次，然後 鹽水萃取2次。於MgS04上乾燥該有機層，過濾並於 真空中濃縮製得製得殘留物》在矽膠上以二氯甲燒/己燒 洗提層析該殘留物，製得標題化合物》 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0X2S*7公釐} -112 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44〇565 A7 ______B7_ 五、發明説明（110) ___1-· 3合成2 -（4 一氟苯某）一 4 —(第三丁某二 g基甲矽烷甚氩什）丁睛 混合4 —氟苯基乙睛（1. 〇g， 7 . 4 m m ο 1 )與四氫呋喃（9mL)。使用乾冰/丙酮槽冷卻至大約 一 7 0°C。加入雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀溶液（ 14. 8mL，於甲苯中〇 5 Μ，7· 4mmol)

"2小時後，經由c a nnu 1 a將上述製備之溶液加入 經冷卻1—(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）_2 —碘乙 醇（2. lg，7. 4mmol)於四氫呋喃（10mL )中之溶液。1~ (第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）一 2 -碘乙醇之添加作用完全後，加溫至室溫。1 8小時後， 以四氯甲烷稀釋該皮應混合物，並以飽和氯化銨水溶液萃 取3次，然後鹽水萃取2次。於M g S 0 4上乾燥該有機 層，過濾並於真空中濃縮製得製得殘留物》在矽膠上以二 氯甲烷/己烷洗提層析該殘留物，製得標題化合物。 1 , 1. 4合成2 — (4 -氩笨某）一 4 一（第三丁基二 甲基甲矽烷某氬代）丁瞎 混合4—氟苯基乙腈（1. 0g，7. 4mmol) 與四氫呋喃（9mL)。使用乾冰/丙酮槽冷卻至大約 —70 °C。加入另丁基鋰（6. 3 m L · 於環己烷中爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）~~ - _ 1 1 Q _ I ϋτ .裝 I1T. 11 棘 {請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 440565 at ____B7 五、發明説明（111) 1. 3M， 8·1ηιιηο1)溶液》2小時後，經由can nula將上述製備之溶液加入經冷卻1-(第三丁基二甲基 甲矽烷基氧代）一2 —碘乙醇（2. lg， 7. 4mmol)於四氫呋喃（4mL)中之溶液*2小 時後*加溫至室溫。1 8小時後，以乙酸乙酯稀釋該反應 混合物*並以飽和氯化銨水溶液萃取2次，然後鹽水萃取 2次》於Mg S 04上乾燥該有機層，過濾並於真空中濃 縮製得製得殘留物》在矽膠上以二氯甲烷/己烷洗提層析 該殘留物，製得標題化合物· 1.2 合成2 -（4 一氩苯基）一 4—(第三丁某二甲 基甲矽烷某氬代）丁胺 於帕爾瓶中混合2 -（4 一氟苯基）—4 一（第三丁 基二甲基甲矽烷基氧代）丁腈（40. 3g* 146. 5 mmo 1 )及乙醇（200mL)。於該反應混合物中加 入阮來鎳（129 g)。添加濃縮氫氧化銨溶液（ 4 0 m L )。以5〇p si於帕爾瓶中氫化。24小時後 ，經由_里板過濾，並以乙醇清洗該固體。於真空中濃縮 過濾液，製得標題化合物。 ’ 1 3合成N — (2 — (4 —氟苯基）—4 一 .（第三丁 甚一田甚串矽镋某氣代）丁基）一3，4，5 —三甲氧基 苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^裝 i ^ I 據 (請先聞讀背面之注意事項再樣寫本頁) 114 4405 65 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（m) 於4/1乙酸乙酯/水（400mL)中混合2—( 4 一氟苯基）一 4 —(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁 腈（7. 33g，24. 6mmol)與碳酸鈉（ 2 . 61g， 24. 6mmol)。以鹽冰槽將該反應 混合物冷卻至0°C。以該反應混合物溫度不高於5 °C之速 率，緩慢加入於乙酸乙酯（50ml)中之3，4，5 — 三甲氧基苯醯氯（5. 96g， 25. 9mmol)溶 液。2小時後，加溫至室溫》1 8小時後，分離該層，並 以飽和氯化銨水溶液萃取2次，以飽和重碳酸鈉水溶液萃 取2次，然以鹽水萃取。於N a2S0 4上乾燥該有機層’ 過濾並於真空中濃縮製得製得殘留物·在矽膠上以5 〇 % 乙酸乙醋/己烷洗提層析該殘留物，乾燥後製得標題化合 物：mp;113 — 114eC。 C 2βΗ aeF Ν Ο a S i之原素分析爲： C 6 3. 5 1 ； Η 7 . 7 9 ； Ν 2-85； 發現：C 63.43;H7.51;N 2·66° R f = 0 . 30 (矽膠，50%乙酸乙酯/己烷）。 1 . 4合成N —申某—N — (2 — (4 —氟苯基）一^_1- ~ (第三丁某二申某甲矽镋某氧代）丁基）’ 4 且 -三甲氩某苯醏胺 混合經清洗之之氫化鈉（〇· 48g’佔油之50% > 10. Ommol)及二甲基甲醯胺（5ml) °以 本紙張尺度適用中國國家榉準（CNS)A4規格（2丨〇><297公釐）_ - I. nnnruM^ ^11 —I—-訂— II II (請先閱讀背面之注意事項再蜣寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 440565 A7 _________B7_^__ 五、發明説明（113) 鹽冰槽將該反應混合物冷卻至〇°c。緩慢加入於二甲基甲 醯胺（10ml )中之3，4，5 —三甲氧基苯醯氯（ 4 . 0 g * 8 . lmmol)溶液。攪拌至氣體釋放結 束爲止°添加碘甲焼（0. 62ml ，10. Ommol )» 1 6小時後，以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，並以水 隨後以鹽水萃取3次》於N a2S Ο 4上乾燥該有機層，過 濾並於真空中濃縮製得製得殘留物。在矽膠上以1/1乙 酸乙酯/己烷洗提層析該殘留物，乾燥後製得標題化合物 :Rf=0. 15 (砂膠，1/1乙酸乙酯/己烷）。 C27H4()F N 03s i之原素分析爲： C 64. 13；H 7. 97； N 2. 77； 發現：C 63.73;H 7.90:N 2.88。 1 · 5合成N —甲某一N — (2—（4一氟苯某）一 4 —羥丁某）—3，4，5 —三甲氬某苯醯胳 混合N —甲基—N — (2 —（4 一氟苯基）一 4一（ 第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基）一3，4，5_三 甲氧基苯醯胺（3, 9 g > 7. 65mmol)與甲醇 (40ml)。添加氟化銨（1. 71g， 46. Ommol)。加熱至回流。20小時後，於真空 中濃縮製得製得殘留物。將該殘留物與水及二氯甲烷混合 。分離該層，並以二氯甲烷萃取該水層2次。混合該有機 層，並於N a 2S 04上乾燥之，過濾並於真空中濃縮製得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁J 訂 ·腺 -116 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4405 65 a? B7 五、發明説明（114) 標題化合物：mp ; 30 — 35 °C^Rf=0. 30 (矽 膠，10/1乙酸乙酯/甲醇）。 1. 6合成N —甲某一N —（2— (4_氟苯基）一 4 一甲烷碏醯某丁某）一 3，4，5 —三甲氣某苯醯胺 混合N —甲基一N— (2 -（4 —氟苯基）一4 —羥 丁基）一3 ，4，5 —三甲氧基苯醯胺（2. 5g， 6. 36mmol)、二異丙基乙胺（2. 4ml ， 14. Ommol)及二氛甲院（25ml)。以冰槽冷 卻至0°Ce緩慢加入甲烷磺醯氯（〇. 69ml， 8. 9 mmol) 。1小時後，以二氯甲烷稀釋該反應 混合物，以1M氫氯水溶液萃取3次，以飽和重碳酸鈉溶 液萃取2次，然後以鹽水萃取之。於N a 2S 04上乾燥該 有機層，過濾並於真空中濃縮製得檫題化合物： R f= 0 . 43 (矽膠，10/1乙酸乙酯/甲醇）。 1. 7 合成 N -甲某一— (2- 乙氣某乙基）一1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4Ί二 氣雜罩一 1—基）—2 — (4_氟苯某）丁基）_3，4 ，5 —三甲氧基苯醯胺 混合N —甲基一 N — (2 —（4_氟苯基）一4 一（ 第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基）一3 ，4，5 —三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）, " -Ilf Λ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 4 4 Ο 5 6 5 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、 發明説明（ 115) 1 1 甲 氧 基 苯 醯胺 (0 .5 3 S 1 . 1 7 m m 〇 ] ) 1 | 異 丙 基 乙 胺（ 1 . 2 2 m 1 7 . 0 mm 0 1 ) 及 於 乙 1 I 睛 ( 2 0 ml )中 之4 — ( 1 -( 2 —乙氧 基 乙 基 ) — 1 S 請 1 1 | Η 一 苯 並 咪唑 一 2 一基 C 1 » 4〕 二氮雜革 氫 rtft 供 酸 m ( 先 閱 讀 1 1 0 9 6 S , 1 . 7 6 m m 0 1 ) » 1 8小 時後 以 乙 酸 背 © 1 I 之 1 | 乙 酯 稀 釋 該反 應混 合物 並 以 飽和 重氮酸鈉 溶 液 隨 後 以 鹽 意 孝 1 i 水 萃 取 〇 於N a a S 0 4 上 乾 燥 該有 機層，過 濾 並 於 真 空 中 再 1 )i 濃 縮 製 得 製得 殘留 物。 在 矽 膠 上以 1 / 2乙 酸 乙 酯 / 甲 醇 本 裝 頁 I 洗 提 層 析 該殘 留物 ，乾 燥 後 製 得標 題化合物 s.__- 1 I R f = C ). 2 5 (矽膠 ] L/2乙酸乙酯/甲醇） C 1 1 1 I 1 8合成N —甲某- -N - (4 - -(4 — (] - - (2 - 1 訂 | 乙 氧 華 乙 —1 Η - 苯 並 咪 唑一 2 -基） ( 1 4 ) 二 1 1 1 氣 雜 革 1 - 華） -2 ( 4 一氣 苯某）丁 華 ) 3 4 1 ί 5 甲氣 基苯 醯胺 Z 甲 院 磺酸 鹽 1 1 )線 I 混 合 N - 甲基 -Ν — ( 4 -( 4 - ( 1 — ( 2 _ 乙 氧 1 1 基 乙 基 ) -1 Η - 苯並 咪 唑一 2 — 基）〔1 4 二 氣 雜 1 1 罩 — 1 — 基） -2 一（ 4 — 氟 苯基 )丁基） — 3 4 5 1 I — 甲 氧 基苯 醯胺 (0 雷 5 2 g * 0.79 m m 0 1 ) 1 I 及 1 0 % 甲醇 /乙 酸乙 酯 ( 2 2 m 1 )。加 入 甲 院 磺 酸 ( 1 1 I 0 - 1 2 ml ，1 .7 m m 0 1 ) ，並攪拌 之 0 1 8 小 時 1 1 I 後 * 於 真 空中 濃縮 製得 製 得 殘 留物 。以二乙 醚 碾 製 該 殘 留 1 I 物 製 得 固 體》 傾析 該溶劑 並 加 入更 多二乙醚 二 次 〇 傾 析 該 1 1 紙 本 準 標_ 家 國 國 中 用 通 釐 公 97 經濟部中央標牟局貝工消費合作社印製 440565 A7 _______B7_____ 五、發明説明（116) 溶劑並冷卻至〇°C。1 8小時後，收集該固體並乾燥之， 製得標題化合物：mp : 60 - 70 °C» 製備眚例5 合成1 —(四喃，一某氣代）一2 -滇乙烷 於二氯甲焼（2〇ml)中混合二溴乙醇（14. 2 ml’ 200mm〇i)與二氫吡喃（is. 25ml ’200Him〇i)。添加鄰甲苯磺酸吡啶翁（5 g， 20mxn〇l) 5小時後，以二乙醚稀釋該反應混 合物’並以水’1/1水/鹽水，水及鹽水萃取。於 Mg S04乾燥該有機層，過濾並於真空中蒸發製得殘留 物。蒸飽該殘留物製得標題化合物：b p ;於1 5 -2〇mmHg 爲 眚施例2 χ裝 —訂 I ~~~線 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) I 一 ！基了―^4 — (4 — (1一（2 —乙氬甚 7.甚） -一1 Ij 一 .苯並晚1 -2 —某）[1，4]二氣雜堇-1-基）—2 — ( 3__j_4 —二氯苯某丁某）苯醯胺

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1合成2— (3，4 —二氛苯某）一4一（四氤吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） — - _ I 1 Ω _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（117) _一 一某氣代）丁睛 混合氫化鈉（1· 2g，5〇mmo 1)與四氫呋喃 (20ml) ·於0。(：逐滴加入於四氫呋喃（50ml) 中之3，4 一二氯苯基乙腈（8. 9g， 47. 8mmo 1 )溶液。添加作用完成時’加溫至室溫 並攪拌之。2 . 5小時後*冷卻至〇 t ’並加入1 —(四 氫吡喃—2 —基）一1_溴乙烷（1〇· 〇g，47. 9 mmol)。加溫至室溫。16小時後’將該反應混合物 倒入飽和氯化銨中，並以二乙醚萃取*分離該有機層’並 以水與鹽水萃取。於M g S 〇4乾燥該有機層’過濾並於 真空中蒸發製得殘留物。在矽膠上以1 0%乙酸乙酯/己 烷及佔己烷2 0%之乙酸乙酯洗提層析該殘留物，製得標 題化合物。 2. 2合成2—（3，4_二氤苯某）一4—(四氤吡 喃_2-某氣代）丁胺 於帕爾瓶中混合2 -（3，4 一二氯苯基）一 4 一（ 四氫吡喃一2_基氧代）丁腈（7g)與乙醇（20m 1 )。於該反應混合物中加入阮來鎳（lg)。添加濃縮氫 氧化銨溶液（3. 5ml)。於帕爾振動器中以 50p s i氫化。24小時後，經由噻里板過濾，並以乙 醇清洗。於真宰濃縮該濾液，製得殘留物。於真空中，在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X四7公釐） - 120 - I--------------tr------腺 (#先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 44 0565 B7_ 五、發明説明（m) 矽膠上以5 〇%乙酸乙酯/己烷及1 〇%甲醇/二氯甲烷 洗提層析該殘留物，製得標題化合物。 2.3 合成2 —（3，4 一二氛苯某）一4 一（四氫吡 喃-2 -某氣代）丁某）苯醯胺 於無水二氯甲焼（25ml )中混合2 — (3，4 — 二氯苯基）一4 —(四氫吡喃7 2 —基氧代）丁胺（ 3· 05g， 9· 6mmol)及 N — 甲基嗎啉（ 2. 2ml， 2〇mmol)。以鹽—冰槽冷卻至〇°C «緩慢加入苯醯氯（1. 2ml， 10. 3 m m ο 1 ) 。1小時後，以飽和重碳酸鈉隨後以水萃取該反應混合物 。於M g S 0 4乾·燥該有機層，過濾，並於真空濃縮該濾 液，製得殘留物。在矽膠上以3 5%乙酸乙酯/己烷然後 以5 0%乙酸乙酯/己烷洗提層析該殘留物，製得標題化 合物。 2 . 4合成N —甲某—N— (2 — C3，4_二氲苯基 )~4 一（四氤吡喃一2 —某氬代）丁某）苯醯胺 混合2— (3，4 —二氯苯基）一4_ (四氫吡喃— 2 —基氧代）丁基）苯醯胺（3. 84g)與四氫呋喃（ 20ml)。添加氫化鈉（〇· 28β， 11. 5mmo1)並攪拌至氣體釋放結束爲止。添加碘 -121 - ---------Η裝------訂------觫 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家择準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 44056S at B7 五、發明説明（119) 甲烷（1.5ml， 24.1mmol)*6 小時後’ 以二乙醚稀釋該反應混合物，並以氯化銨萃取之。分離該 有機層，並以重碳酸鈉溶液、水與鹽水萃取。於 Mg S 04乾燥該有機層，過濾並於真空中濃縮製得標題 化合物。 _2_ . 5合成N —甲某—N — ( 2 - ( 3，4 —二氢茱甚 )—羥丁基）¾繭胳 混合N —甲基一 N —（2 —（3，4 一二氯苯基）一 4 —(四氫吡喃一 2 -基氧代）丁基）苯醯胺（3. 7 g )與甲醇（30ml)。添加水合對甲苯磺酸（〇. 73 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 I---------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再>寫本頁) 線. g )並攪拌之。1 8小時後，於真空中濃縮製得殘留物。 將該殘留物與二氯甲烷混合，並以飽和重碳酸鈉溶液而後 以水萃取之》於M g S 04乾燥該有機層，過濾，並於真 空濃縮該濾液，製得殘留物。在矽膠上以5 0%乙酸乙酯 /己烷然後以乙酸乙酯洗提層析該殘留物，製得標題化合 物》 2 . 6 合成 N —甲某一 N_ C2 — (3，4 一二串.苹:y )—4 —甲烷碏醯丁某）苯醯胺 混合N —甲基—N — (2 —（3，4 一二氯苯基）— 4 —羥丁基）苯醯M(0. 5g)、二異苯基丁胺（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -122 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ^ ^ s 5 A7 _______B7_ 五、發明説明（120) 〇 3 m 1 * 1- 7mmol)與無水二氯甲燒（ 8m 1 )以冰槽冷卻至〇°c »緩慢加入甲烷磺醢氯（ 0 - 13ml - 1.7mmol)-加溫至室溫》18 小時後，添加冰驟冷該反應混合物*分離該有機層，以1 Μ氫氯水溶液萃取3次，以飽和重碳酸鈉溶液萃取2次》 於Na2S04i乾燥該有機層，過濾並於真空中濃縮製 得標題化合物· 2 . 7 合成 N —甲某一N — (4—（4-(l~(2 — 乙氣某乙某）一lH—苯柿咪唑一2—某）^：l，4：l二 氮雜罩一 1 一某）—2~ ，4 一二氛苯某丁某）苯醯 1 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基一N— (2 — (3，4 一二氯苯基）一 4 一甲烷磺醯丁基）苯醯胺與4 一（1— (2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑一 2 -基 )〔1，4〕二氮雜革之氫碘酸鹽製得標題化合物》 製備窗例6 合成4 — (1 一（5 —餺甲某眹喃一2—基甲基）一1H 一茏柿咪唑一2—某）fl，4]二氛雜革 混合2 —氯苯並咪唑（10. 〇g， 6 6 m m ο 1 )與二甲基甲醯胺（1 0 〇m 1 )。逐滴加入氫化鈉（ 1. 6 3 g ' 6 8 mmol)。氣體釋放結束後，於二 本紙張尺度適用中國國家_皁（CNS > A4規格（210X297公釐）_ 19q _ 裝 訂_, 膝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 44 〇5 e 5 A7 B7 五、發明説明（121) 甲基甲醯胺（2 Om 1 )中加入2 —氯甲基—5 —糠酸乙 酯（12. 45g， 0. 66mm〇l) 。18小時後 ，以水稀釋該反應混合物，並以二乙醚萃取4次*混合該 有機層，並以水而後以鹽水萃取。於上乾燥該有機層，過 濾並於真空中濃縮製得殘留物。在矽膠上以5 %甲醇/ 0. 2%濃縮氨水溶液/二氯甲烷洗提層析該殘留物，製 得2 —氯一 1- (5 —乙氧基羰基呋喃一 2 —基甲基）一 1 Η -苯並咪唑。 混合2 —氯一 1 一（5 —乙氧基羰基呋喃一 2 —基甲 基）一1Η — 苯並咪唑（9. 50g，31. 2mmol )及〔1*4〕二氮雜革（6.24g· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注$項再¾寫本頁) 62. 3mmol) ，1，8 —氮雜雙環[5. 4. 0〕 十——7—烯（5. 6ml ，37. 4mmol)與吡啶 (9 0 m I )。加熱至回流溫度》18小時後，冷卻至室 溫，並於真空中蒸發製得殘留物。在矽膠上依順以甲醇而 後以2%濃縮氨水/甲醇洗提層析該殘留物，製得2 —氯 一 1 一（5 —乙氧基羰基呋喃—2 -基甲基）一1H —苯 並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革。 混合2 —氯一1— (5-乙氧基羰基呋喃一2 -基甲 基）一 1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革（ 1. 〇g， 2. 7inmol)與四氫呋喃（l〇mi) 。加入氫化鋰鋁溶液（2. 7ml· 於四氫呋喃爲 1 0M’ 2 . 7mmol) 。18小時後，將該該反 應混合物倒入燒杯，以二氯甲烷稀釋，並冷卻至。邊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -124 - 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 ' B7 五、發明説明（122) 攪拌邊逐滴加入芒硝（Na2S04，l〇H2〇) *直到 氣體釋放結束爲止。添加大約雙倍體積之二氯甲烷’添力口 _里，攪拌至形成黏稠漿體並過濾之。於真空中蒸發該滤 液，製得標題化合物。 眚施例3 N —甲基一N — （4 一 （4 — ( 1— ( 2 —乙氧基乙基）

乙氧基乙基）一1H —苯並咪哗一 2 —某）[1 ，4]二 氣雜罩一1 一某）—2 — (4 —氩苯某）丁某）—3，4 ，5 —三甲氬某苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基一 N — (2 — (4 —氟苯基）一4_甲烷磺醯基丁基）一3 ，4，5 — 三甲氧基苯醯胺與4 — (1— (5 —羥甲基呋喃—2 —基 甲基）一 1H —苯並咪唑一 2_基）〔1 ，4〕二氮雜革 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------------ir------條 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44 〇5 A7 B7 五、發明説明（l23) 製備標題化合物。 眚施例4 N —甲基一N —（4— (4一（1- (2 —乙氧某乙基） -1H —苯並咪唑一2_基）ί 1，41二氮雜革一 1 — 某）_2—（4_氟苯某）丁基）苯醯胺 och3

4. 1合成2 — (4 —甲氣某苯基）一 4 一（第三丁某 二甲某甲矽烷基氣代）丁睛 以實施例1. 1. 1之方法，使用4 —甲氧基苯基丁 腈與1—(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）一2—溴乙烷 製得標題化合物。 4. 2 合成2 — (4_甲氣某苯基）—4 一（第三丁基 二甲基甲矽烷基氣代）丁胺 以實施例1. 2之方法，使用2_ (4 —甲氧基苯基 )_4_(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁睛製得標題 化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐) 7~ " -lib - I- Hi li n [ n^— ^ I n.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 05G5 A7 B7 五、發明説明（124) 4 . 3 合成N-(2-(4—甲氣某苯某）一4 —(第 三丁某二甲某甲矽烷某氬代）丁基）苯醯胺 以實施例1. 3之方法’使用2— (4 —甲氧基苯基 )—4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁胺與苯醯氯 製得標題化合物。 4 · 4合成N -甲某一N - ( 2 - ( 4 -甲氬基苯基） 一 4_ (第三丁某二甲某申矽烷基皇代）丁某）苯醯胺 以實施例1. 4之方法，使用N - (2 — (4 —甲氧 基苯基）一 4 一〈第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基） 苯醯胺製得標題化合物。 4 5合成N —甲某一N— (2 —（4 —甲氣基苯基） —4 一羥丁某）苯醯胺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 腺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以實施例1 . 5之方法’使用N-甲基一 N — ( 2 - (4 一甲氧基苯基）一 4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧 代）丁基）苯醯胺製得標題化合物。 4 R合成N —甲某一N — (2 — ( 4 —甲氣某本某） _ 4 一甲榇碏醯丁基）苯醯胺... 本紙浪尺度適用中_家#準（CNS ) A4· (210x297公瘦）-127 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 44〇565 A7 B7 五、發明説明（125) 以實施例1 . 6之方法，使用N_甲基一 N_ ( 2 — (4_甲氧基苯基）一4-羥丁基）苯醯胺與甲烷磺醯氯 製得標題化合物。 4 . 7 合成 N —甲某—N— (4 - ( 4 ~ (1— ( 2 — 乙氬某乙某）一1H —笨並咪唑一2 —基）〔1 ，4Ί二 氣雜箪一 1 —基）一2 —（4_甲氧某苯某）丁基）苯醯

I 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基—N —（2_ (4 一甲氧基苯基）—4 一甲烷磺醯丁基）苯醯胺與4_ (1—(2_乙氧基乙碁）—1H—苯並咪唑一2—基） 〔1 ，4〕二氮雜革氫碘酸鹽製得標題化合物。 實施例5 N —甲某一N —（4— (4- (1~ (2 —乙氣基乙基） —1H—荥並咪啤—基）Γ1，4]二氮雜箪一1 — 基）一2—苯丁某）苯醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線_ 440565 A7 B7 五、發明説明（126) 5 . 1合成2 —苯某一4—(第三丁基二 代）丁睛 以實施例1.1.1之方法，使用苯基丁睛與1_( 第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）-2 —溴乙烷製得標題化 合物。 5 . 2合成2 —苯某一 4 —(第三丁某二甲基甲矽烷基氣 代）丁胺 以實施例1. 2之方法，使用2 —苯基_4 一（第三 丁基二.甲基甲矽烷基氧代）丁腈製得標題化合物》 5 . 3合成N— 2 —苯基一 4 一（第三丁某二甲基甲砍焼 基氧代）丁某）茏醯胺 I 裝 11 11 —tr (請先聞讀背面之注意事項再续寫本頁) 線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 以實施例1· 3之方法，使用2 -苯基_4 一（第三 丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁胺與苯醯氯製得標題化合物 5. 4合成N —申某一 N— 2-苯某_4_(第三工 _S_政烷某氬代）丁某）苯醯胺 以實施例 4之方法，使用N - (2 -苯基—4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -129 - 44 05 6 5 A7 B7 五、發明説明（127) (第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基）苯醯胺製得標題 化合物。 B . 5合成N —甲某一N —（2 —苯基一4 一羥丁基）苯 醯胺 以實施例1· 5之方法，使用N —甲基一 N— (2 — 苯基一 4_ (第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基）苯醯 胺製得標題化合物。 5. 6合成N —申某-N — (2 -苯某-4 -甲烷碏醯丁 某）苯醯胺 以實施例1. 6之方法，使用N —甲基一 N_(2_ 苯基- 4 -羥丁基）苯醯胺與甲烷磺醯氯製得標題化合物 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 . 7 合成 N —甲基一N —（4 — (4 — ( 1— (2 — 乙 氣基乙基）一 1H_苯並咪唑一 2 —某）ί 1 ，4]二氮 雜茧一1_某）一2_苯基丁某）苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用Ν —甲基—Ν — (2 — 苯基一4 —甲烷磺醯丁基）苯醯胺與4 — (1— (2 —乙 氧基乙基）一1Η_苯並咪嗖一2_基）〔1，4〕二氮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） - 130 - A7 B7 440565 五、發明説明（128) 雜革氫碘酸鹽製#標題化合物* (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 實施例6_ N —申華一N - (4_ (4 — (1— (2 —乙氬某乙基） 一 1 Η —笨#咪哔—2 —某）f 1，4Ί二氮雜革一1二 甚）一 2 —（3，4二甲氬某苯基）T某）苯醯胺_ och3

fi 1合成2—（3，4—二甲氣基苯甚）一4一（第^ 丁某二甲某甲矽烷某氩代）丁睛 -線. 以實施例1.1.1之方法，使用3，4一二甲氧基 苯基丁睛與1一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）一 2 — 溴乙烷製得標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6. 2合成2—（3，4 —二甲氬某苯某）一4_(第三 丁某二甲某甲矽谠某氧代）丁胺 以實施例1. 2之方法，使用2 -（3，4 一二甲氧 基苯基）一4—(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁睛製 得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐) - _ Ί 9 Ί _·_ 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 本紙張尺度適用中國國家夢华（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44 05 6 5 A? _B7__ 五、發明説明（U9) 6 . 3 合成 N — 2一一 (3_，4 —二甲氧基苹基 _) 一 .4 一（ 第三丁基二甲某甲砂#I_Θ > 了$ 1 $Μ@ 以實施例1. 3之方法’使用2 —（3 ’ 4 一二甲氧 基苯基）一4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁胺與 苯醯氯製得標題化合物° 6. 4合成Ν —申基一 Ν — 2 — (3，4 —二甲氧基苯基 )—4_ 二丁基二甲某甲矽烷基氩代）丁基）苯醯胺 以實施例1. 4之方法，使用Ν— (2 — (3，4 — 二甲氧基苯基）一 4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代） 丁基）苯醯胺製得標題化合物。 6. 5合昽Ν —甲基-Ν —（2_ (3 ，4 一二甲氣基苯 某）一4_镡丁某）苯醯胺 以實施例1. 5之方法，使用Ν-甲基_Ν_(2_ (3，4 —二甲氧基苯基）一 4 一（第三丁基二甲基甲矽 烷基氧代）丁基）苯醯胺製得標題化合物。 8 . 6合成Ν —申某一Ν — (2 - ，4_二甲氬某苯 某）_4_甲烷碏醯丁基）苯醯胺 -132 - · 裝 訂 I I 腺 (請先鬩讀背面之注意事項再镇寫本頁) A7 B7 ^40565 五、發明説明（130) 以實施例1. 6之方法，使用N —甲基一 N —（2_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3，4 一二甲氧基苯基）一 4 —羥丁基）苯醯胺與甲烷 磺醯氯製得標題化合物" 6. 7 合成 N—.甲基一N—(4 — （4 — (1— (2 —乙 氧某乙某）一1 Η —苯並咪哗一 2 —某）f 1 ，41二氣 雜堇—1 —基） —2 — C3 ，4 一二甲氣某苯基）丁基） 苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基一N — (2 — (3 ，4 一二甲氧基苯基）一 4 一甲烷磺醯丁基）苯醯胺 與4 一（1一（2 —乙氧基乙基）—1H -苯並咪唑—2 -基）〔1，4〕二氮雜革氫碘酸鹽製得標題化合物。 實施例7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 N —甲某一N— (4— (4 - (1 — （2 —乙氩基乙基） 一 1H —苯並咪哗一 2 —基）[1 ，4Ί二氮雜簞一1 一 某）—（苯並〔1 » 3]二噁茂—5 —基）丁基）苯

醯胺

Ο 本紙張尺度適用中國國家榉準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ 133 _ 44 05 65 A7 ___B7_ 五、發明説明（131) 7 1 合成 2 —(苯#「1 ，3]二囉茂 一5 -某）一 4 一（第三丁某二甲某甲矽烷某氧代）丁睛 以實施例1.1.1之方法，使用苯並〔1*3〕二 噁茂一 5 —基丁睛與1—(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代 )一 2 -溴乙烷製得標題化合物。 7. 2合成2 —（苯並「1 ，31二囉茂一 5 —某）一4 —(_第三丁甚二申某甲矽烷某氣代）丁胺 以實施例1. 2之方法，使用2_(苯並〔1，3〕 二噁茂一5 -基）一 4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代 )丁腈製得標題化合物。 7. 3合成N~2_ (苯並il » 3]二螺茂—5 -某） —4 -(第三丁某二甲某甲矽烷某氣代）丁基）苯醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諳先閲讀背面之注意事項再读寫本頁) 以實施例1. 3之方法，使用2 —(苯並〔1 ，3〕 二噁茂一 5 —基）一 4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代 )丁胺與苯醯氯製得標題化合物。 7 . 4合成Ν —甲基一 Ν — 2 —(苯並〔1 ’ 3] 一嚼茂 一 5 -某）—4 —(第三丁某二甲某甲矽烷基氧代）丁基 )苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4说格（210Χ297公嫠） 44〇565 A7 B7 五、發明説明（132) 以實施例1. 4之方法，使用N -（2 —(苯並〔1 ，3〕二噁茂_5 —基）一 4_ (第三丁基二甲基甲矽烷 基氧代）丁基）苯醯胺製得標題化合物， 7. 5合成N —甲某一 N— (2—(苯並[1 ，3Ί二噁 茂一5 —某）一 4 —羥丁某）苯醯胺 以實施例1· 5之方法，使用N —甲基—N—(2_ (苯並〔1 ，3〕.二嚼茂一 5_基）—4 —(第二丁基二 甲基甲矽烷基氧代）丁基）苯醯胺製得標題化合物。 7. 6合成N —甲某一 N — (2 —(苯並I： 1 ，3]二噁 茂—5 —某）一4 一甲烷碏醯丁某）苯醯胺 以實施例1. 6之方法，使用N -甲基一N -（2 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (苯並〔1，3〕二噁茂一 5 —基）_4一羥丁基）苯醯 胺與甲烷磺醯氯製得標題化合物。 7. 7 合成 N —甲某一N — （4 — (4 - (1 一 （2 —乙 氣某乙某）_ 1 Η —苯並咪哗_ 2 一某） [1，4 ]二氮 雜m— 1 -某）一2 —(苯並「1 ，3 Ί 二囉茂—5 —基 )丁某）苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） - —135 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印m 4^〇565 A7 ____B7_ 五、發明説明（133) 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基_N -（2 — (苯並〔1 ，3〕二噁茂一 5 —基）一4_甲烷磺醯丁基 )苯醯胺與4 一（1一（2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並 咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜罩氫碘酸鹽製得標題化 合物。 製備實例7 合成4 一（ 1 Η —苯#咪哗一 2 —基）Γ 1 ，4Ί二氤雜 罩氫碘酸鹽 將〔1 ，4〕二氮雜草（3 3 · 9 g， 34〇mmo 1 )與水（250ml )混合。添加曱基橙 ，並使用3M氫氯酸水溶液調整pH，直到顯示劑轉紅爲 止。於大約2. 5小時內逐滴加入氯甲酸乙酯（38ml * 4 0 0 m m ο 1 )，並使用第一水性醋酸鈉，然後以氫 氧化鈉水溶液維持p Η。添加作用完成後，使用氫氧化鈉 水溶液將Ρ Η調整爲8，並以二乙醚萃取3次》拋棄該萃 取物，並以碳酸鉀使該水層飽和。以二乙醚萃取3次。混 合第二次萃取之有機層，於N a2S04上乾燥、過濾，並 於真空中蒸發製得1 一乙氧基羰基〔1 ，4〕二氮雜革β 將1—乙氧基羰基〔1，4〕二氮雜革（36. 6g ，212mmol)與2 —氯苯並咪唑（18. Og， 106mmo 1 )混合。加熱至130°C。4小時後，冷 卻至室溫，並加入熱甲醇以溶解該反應混合物。將該甲酵 溶液置於二氯甲烷（700m 1 )與水（5 00m 1 )中 紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐> "'^ + - 136 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 像 A7 B7 五、發明説明（l34) 之氫氧化鈉（2〇g)溶液中。分離該層，並以二氯甲焼 萃取該水層3次。混合該有機層，以鹽水萃取之’於 N a 2S 〇4上乾燥、過濾，並於真空中蒸發製得固體。以 乙酸乙酯（1 00m 1 )碾磨該固體，並冷卻至〇eC °以 過濾作用收集該固體，並於真空中乾燥製得1 一乙氧基凝 基一 4 一（ 1H —苯並咪唑一 2_基）〔1，4〕二氮雜 革。 混合1 —乙氧基羰基一4-( 1 Η -苯並咪唑一2 — 基）〔1，4〕二氮雜革（16. 7g，58mmol) 與氫溴酸溶液（80ml) »加熱至回流。3小時後’冷 卻至室溫，加入乙醇（700ml)，並冷卻至Ot：製得 固體。混合該具有4 8%氫碘酸（8 〇m 1 )之固體與水 (150ml) »於蒸氣中加熱。1小時後，冷卻至室溫 ，以乙醇（500ml )稀釋，並加入二乙醚（8L)製 得固體β以過濾作用收集該固體，並於真空中乾燥製得標 題化合物：mp ; >290 °C* 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 眚施例8 N —申基一 N — (4—（4 一（1H—苯並咪唑一2 —某 )「ΐ ，4Ί 二氣雜K— 1 一某）一2 — (4 -氟苯基） 丁甚）一3，4，5 —三甲氣基苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家帑準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）_ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（135)

F

8 . 1合成N —甲基—N — ( 4 ~ (4 一（1H —苯並 咪啤一 2 —某）〔1，41二氣雜罩—1 一基）—2 —( 4 一氩苯某）丁某）一3，4，5 —三甲氧某苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基一N_(4_ (4 — (1H —苯並咪唑一 2 -基）〔1，4〕二氮雜革 —1_基）_2—（4_氟苯基）—4 一甲烷磺醯丁基） 一 3 * 4，5 —三甲氧基苯醯胺與4_ (1 Η -苯並咪唑 _2 —基）〔1 ，4〕二氮雜罩氫碘酸鹽製得標題化合物 〇 管施例9 Ν —甲某一Ν— (4— (4 —（1 Η —苯並咪唑一2 —基 )[1，4]二氡雜罩一1—某）-2—（3，4一二氛 I. *1! ^裝 訂 κ 1 H ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯某）丁基）一3，4，5 —三甲氬某苯醯胺 C1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規格（210Χ297公釐） ' 一 Ι38 440565 A7 B7 五、發明説明（136) 唑—2 —某）il，4〕二氮雜革—1_基） -2 — ( 3 ，4-二氛苯某）丁基）一 3，4，5 —三甲 氬某苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基一 N— (4 — (4 一（1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革 —1 一基）一2 — (3，4 一二氯苯基）—4 一甲烷磺醯 丁基）一3 ，4，5 —三甲氧基苯醯胺與4_ (1H —苯 並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革氫碘酸鹽製得標題 化合物。 實施例 N —甲基一N — (4-（4 一（1H —苯並咪唑一2 —基 )「1，4]二氛雜罩一1-基）一2— (4 —甲氧基苯 某）丁基）—3，4，5 —三甲氧基苯醯胺 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 och3

0 10. 1 合成 N — 甲某一N —（4 — (4 一（1H —苯並 咪哔一2_基）C1 ，4〕二氮雜簞一1 一基）一2 —( 4 —甲氧某苯某）丁某） 3 5 - 甲氩某苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N_甲基_N—(4— 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -139 — r 4 4 05 5 A 7 _ B7 五、發明说明（137) (4 一（1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革 一 1 一基）一2 —（4 一甲氧基苯基）一4 一甲烷磺醯丁 基）一 3，4，5 —三甲氧基苯醯胺與4 一（1H —苯並 味唑—2_基）〔1，4〕二氮雜革氫碘酸鹽製得標題化 合物。 眚施例1 1 1^一申某一1^—(4一（4—(1一（2—乙氧基乙華、_ —1H —茏#眯唑一2 —某）[1，4〕二氮雜罩 某）_2 -（葚一 2_基）丁基）苯酪胺

基甲矽烷甚氬代）丁晴 以實施例1. 1. 1之方法’使用菓—2 -基丁腈與 1 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）—2 —溴乙烷製得 標題化合物。 1 1. . 2会成？.一（荽一 2 —基）一 4_ (第三丁甚二^ 基烷甚氬代）丁1 ”裝------ΐτ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 140 經濟部中央標準局員工消费合作杜印裝 440565 A7 __B7_ 五、發明説明（l38) 以實施.例1. 2之方法，使用2-（棻-2-基）- 4 _(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁睛製得標題化合 物。 1 1 . 3合成N — 2 -（棻-2 -基）-4—(第三丁某 二甲某申矽烷某氧代）丁基）苯醯胺 以實施例1. 3之方法，使用2 —(棻—2 —基）_ 4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁胺與苯醯氯製得 標題化合物。 1 1 . 4 合成 N —甲基—N— 2—(莫—2 —某）—4 — Γ第三丁某二甲基申矽烷某氣代）丁某）苯醯胺 以實施例1. 4之方法，使用N — (2 —（某—2 — 基）_4_ (第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基）苯醯 胺製得標題化合物。 11. 5 合成 N —甲基—N — (2 - C 奚—2 —基）—4 _鄉T某）苯醯胺 以實施例1 . 5之方.法，使用N —甲基一N- (2 — (某一2 —基）一4_ (第三丁基二甲基甲矽烷基氧代） 本紙張尺度適用中國國家學準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ j _ IT. HI ^ (#先閲讀背面之注意事項再>寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 440565 A7 B7 五、發明説明（139) 丁基）苯醯胺製得標題化合物。 11. 6 合成 N —甲某一N-(2—(葚一 2 —基）一4 -申烷碏醯丁基）苯醯胺 以實施例1. 6之方法，使用N —甲基一N —（2 — (棻一 2 —基）一4 —羥丁基）苯醯胺與甲烷磺醯氯製得 標題化合物。 1 1 . 7 合成 N —甲基一N — (4 — ( 4 — (1— (2 — 乙氬基乙某）一1 H —苯並咪唑—2 —某）「1，41 氣雜m —1 一某） 一 2 —(荽_2_某）丁某）苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基一N —（2 — (某—2_基）—4 —甲烷磺醯丁基）苯醯胺與4_ (1 _(2_乙氧基乙基）_1H—苯並咪唑_2—基）〔1 ，4〕二氮雜革製得標題化合物。 實施例1 2 N —甲基一N— (4— (4— (1 — （2 —乙氣甚乙某） -1H —苯並咪唑-2—基）[1 ，4〕二氮雜罩―1_ )—2_ ，4 —二氛苯某）丁某）一 3 ，5 -雙（三 氩甲基）苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------^裝------1T------線. {諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -142 - 44 0565 經濟部中央標率局舅工消費合作社印製 五、發明説明（H0)

CI

12.1合成讨一2-(3，4一二^^^)—4-—」I 三丁某二申甚申矽烷某氬代）丁基）二’ 5 —雙.（三篚L 甲基）苯醯胺 以實施例1. 3之方法’使用2 —（3 ’ 4 一二氣苯 基）_4_ (第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁胺與苯酸 氯製得標題化合物》 12. 2合成N —甲基一N - 2 - ( 3 ，4 —二氯.莖^立 —4—(镇三丁某二甲某甲矽烷基氧代）丁基）—3 1 5 -雙（三氩申甚）苯醯胺 以實施例1. 4之方法，使用N —（2— (3 ’ 4_ 二氯苯基）一4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基 )—3，5 —雙（三氟甲基）苯醯胺製得檩題化合物。 12. 3合成N —甲基一N — (2 —3，4 —二氢苯某 )—4 —蹿丁甚）一3，5_雙（三氟甲某）茏醯胺 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -143 〜 {讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 44〇5_65_^_ 五、發明説明（ui) 以實施例1. 5之方法，使用N —甲基一 N — (2 — (3，4 一二氯苯基）一 4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基 氧代）丁基）一 3，5 —雙（三氟甲基）苯醯胺製得標題 化合物。 1 2 . 4合成N —甲基一 N — (2— (3，4 —二氛苯基 )—4 一甲烷碏醯丁某）一3，5 —雙（三氟甲基）苯醯 [ 以實施例1. 6之方法，使用N —甲基—N— (2 — (3，4 一二氯苯基）—4一羥丁基）_3，5 —雙（三 氟甲基）苯醯胺與甲烷磺醯氯製得標題化合物。 12.· 5 合成 N —甲基—N — (4 -（4 一（1 一（2 — 乙氧某乙基）一1 Η —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4] 氣雜革一1 一基）一 2 —（3，4 —二氛苯某）丁基）一 3，5 —雙（三氩甲甚）苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用Ν —甲基一Ν —（2 — (3，4 —二氯苯基）一4_甲烷磺醯丁基）一3 ，5 — 雙（三氟甲基）苯醯胺與4_ ( 1 — ( 2_乙氧基乙基） 一 1Η —苯並咪唑—2 -基）〔1，4〕二氮雜草製得標 化合物。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS >A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Μ -144 - A7 B7 44 0565 五、發明説明（142) 實施例1 .a_ ΝΓ -田甚一N — ( 4 — ( 4_— ( 1 — ( 2 一乙氣某乙基）

一甲甚申矽烷基氬代）丁腈 經濟部中央榇隼局員工消費合作社印裝 以實施例1_ 1.1之方法，使用3-三氟甲苯基丁 睛與1—(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）一 2 —溴乙烷 製得標題化合物* ?.合成2 — (3 —三氟甲茏甚）一 4一（第三 一田甚甲矽烷某氯代）丁胺 以實施例1. 2之方法，使用2_ (3 —三·氟甲苯基 )一 4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁睛製得標題 化合物。 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS>A4現格（210X297公嫠）_ 145 _ 經濟部中央摞隼局員工消费合作社印裝 • A7 ---- —__B7 五、發明説明（143) 1 3_ 3_合成—N ( 3 —三氩甲茏甚）—4 一 f第三 丁基一甲-碁院代）丁華）-3 ,4 ’ 5 —三甲氬 某苯醯胺 以實施例1· 3之方法，使用2_ (3 —三氟甲苯基 )_4_ (第三T基二甲基甲矽烷基氧代）丁胺與苯醯氯 製得標題化合物。 1 3 . 4合成N. 基—n— 2 — (3 —三氟申苯某）一 4 一（第_三基甲矽烷某氢代）丁某）一3，4 » 5 -三甲氣基苯醯胳__ 以實施例1·· 4之方法，使用N -（2_ (3 —三氟 甲苯基）_4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基） 一 3，4 ’ 5 —三甲氧基苯醯胺製得標題化合物》 13. 5合成Ν —甲某一 Ν —（2 —（3 —三氣甲苯基） —4—羥丁某）一3，4，5 —三甲氬某茏醯脓 以實施例1. 5之方法，使用Ν —甲基一Ν — (2 — (3 —三氟甲苯基）_4 —(第三丁基二甲基甲矽烷基氧 代）丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺製得標題化合 物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（UOXM7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂 -腺· 05 6 5 A7 B7 五、發明説明（H4) 13. 6合成N —甲某一 N— (2 —（3 —三氩甲苯基） —4 —甲烷碏醯丁某）一3 ，4，5—三甲氣某苯醯胺 以實施例1. 6之方法，使用N—甲基一N—(2_ (3 —三氟甲苯基）_4 一羥丁基）一3，4 ，5 —三甲 氧基苯醯胺與甲烷磺醯氯製得標題化合物。 1 3 . 7 合成 N —甲某—N — ( 4 — ( 4 — ( 1 ~ ( 2 — 乙氩葚乙某）_1 H —苯並咪唑一 2 —甚）ί 1 ，41 二氮雜革一1 一基）一2— (3_三氟甲苯基）丁基）_ 3，4，5 —三甲氧基苯醯胺 以實施例1.-7之方法，使用Ν —甲基一 Ν — (2 -(3 —三氟甲苯基）一4_甲烷磺醯丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺與4 一（1 一（2 -乙氧基乙基）一1 Η —苯並咪唑一 2 -基）〔1 * 4〕二氮雜革製得標題化 合物。 實施例1 4 Ν —甲某一Ν — (4 — (4 —（1- (2-乙氧某乙某） — 1Η —苯並咪啤—2 -某）「1，4Ί二氮雜罩―1 — 基）一2 —(嗥嗯一2-基）Τ基）一3，4，5 —三甲 氧某苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準{ CMS > Α4規格（210X297公釐），ΛΓ7 - -147 - ----------^裝------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 44 05 65 A7 B7 OCH3

五、發明説明（145)

1 Λ 1合成2 —（_嗯一2 —某4—(第三丁某二 田甚甲矽烷基氧代）丁睛 以實施例1. 1. 1之方法，使用睡嗯-2 —基丁睛 與1一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）一 2 —溴乙烷製 得標題化合物。 1 4 . 2合成2 —嗯一 2 —甚）—4 —(第三丁某二 申某甲矽烷基氧代）丁胺 將2 —（噻嗯一2-基）一 4一（第三丁基二甲基甲 矽烷基氧代）丁腈（3. 24mmol)與氯化鈷（II )六水合物（1- 54g，6. 48mmol)於甲醇（ 50ml )中混合。以冰槽使溫度維持低於20 °C，並逐 滴加入氫硼化鈉（2. 17g，57mmol)。添加作 用完成後，使該反應混合物維持室溫1 8小時。於真空中 蒸發該反應混合物得到殘留物。將該殘留物置於二氯甲烷 與飽和氯化銨溶液中。使用1 Μ氫氯酸水溶液將該水層之 Ρ Η調整爲8。皆離該層，並以二氯甲烷萃取該水層數次 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2!0Χ297公釐） " -148 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 44 05 65 f A7 B7_ 五、發明説明（146) ，組該有機層，於N a 2S 04上乾燥、過濾，並於真空中 濃縮製得標題化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 14. 3合成N — 2 —(睐嗯_2 —基）一4 一（第三丁 y —田甚甲矽烷某氬代）丁基）一 3，4，5_三甲氧基 苯醯胺 以實施例1. 3之方法’使用2 -（_嗯-2-基） 一 4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁胺與3，4， 5 —三甲氧基苯醯氯製得標題化合物。 1 4 . 4合成·Ν —甲某一N — 2 —(腺嗯一2 —基）一4 _(筮三丁某二甲某甲矽烷基氧代）丁基）一 3，4，5 -三甲氬基苯醯胺 腺' 以實施例1. 4之方法’使用Ν — (2_(噻嗯一 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —棊）—4一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基）一 3，4，5_三甲氧基苯醯胺製得標題化合物。 14. 5 合成 Ν —甲基一Ν— (2-(_嗯一2 —某）一 4 —雜丁某）_3，4，5 -三甲氣某茏醯胺 以實施例1. 5之方法，使用N —甲基_N — (2 — (_嗯_2 —基）一4 —(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~~~ ' -149 - 440565 A7 B7 五、發明説明（l47) )丁基）一3，4，5 甲氧基苯醯胺製得標題化合物 14. 6 舍成 N-甲基一N- (2—（_嗯-2 —基）一 4 —苹烷碏醯丁甚）一3，4，5 -三甲氧基苯醯胺 以實施例1· 6之方法，使用Ν -甲基一 Ν — (2 — (瞎嗯一 2 —基）一4_羥丁基）一3 ，4，5 —三甲氧 基苯醯胺與甲烷磺醯氯製得標題化合物。 乙氧基乙基）一1 Η -苯並咪唑一2 —某）「1，4] 氖難m - 1 —基） —2 - 嗯—2 -某）丁某）一3 · 4，5 —三甲氣某苯醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消賢合作社印製 以實施例1. 7之方法，使用Ν-甲基一Ν—(2_ (噻嗯一2 —基）一4 —甲烷磺醯丁基）一3，4，5_ 三甲氧基苯醯胺與4 一（1- (2 —乙氧基乙基）-1Η —苯並咪唑一 基）〔1 * 4〕二氮雜革製得標題化合 物。 實施例1 5 Ν —甲某一Ν— (4 — (4 — (1— (2 —乙氣某乙某） —1Η—苯並咪唑—2—某）[1 ，4Ί二氮雜罩一 1 — 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 150 - och3

440565 A7 ___B7_ 五、發明説明（148) 甚）一2 —（吡啶一3 —某）丁某）—3，4，5 —三甲 氬某苯醯胺

15. 1合成2 —(吡啶一 3 —某4—(第三丁某二 甲某甲矽烷基氬代）丁_ 以實施例1. 1. 2之方法，使用毗啶—3-基乙腈 與1 一（第三丁基二甲基甲矽院基氧代）一 2 —溴乙烷製 得標題化合物。- 15· 2合成2 —（吡啶—3 —某）一4 一（第三丁某二 甲某甲矽烷基氧代）丁盹 以實施例14. 2之方法，使用2 —(吡啶一3_基 )-4_ (第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁睛製得標題 化合物。 15. 3合成N— 2—(吡啶—3 —某）一4一（第三丁 基二甲基甲矽烷某氧代）丁某）一 3，4，5 —三甲氧基 苯醯胺 本纸^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公爱)~~ • - 151 - ----------^装------，訂-------'據 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 44 0565 A7B7 五、發明説明（149) 以實施例1. 3之方法，使用2~(阳；陡一3 —基） 5 -三甲氧基苯醯氯製得標題化合物 5. 4合成N —甲某一 N— 2 J比啶 —基）—4 一（第三丁某二申某甲矽烷某氣代）丁甚）4 —三甲氣某苯醯脓 5 以實施例1. 4之方法，使用N~(2 —(吡陡~3 一基）—4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基）一 3，4，5—三甲氧基苯醯胺製得檩題化合物。 15· 5合成N —甲某一N —（2 -（帆睡一3~芊 4 一羥丁基）一3，4，5 —三甲氬葚架醯胺 — ^裝 (II —訂 ~»1* ^ 腺 (請先閣讀背面之注$項再填寫本頁) 經 濟 央_ 橾 準 局 員 工 合 作 社 以實施例1. 5之方法，使用N -甲基一 N — (2- (吡啶—3 -基）一 4_ (第三丁基二甲基甲矽烷基氧代 )丁基）—3，4，5_三甲氧基苯醯胺製得檩題化合物 4 —甲烷碏醯丁某）一3 » 4，5 申氬基茏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐} -152 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 440565 A7 B7 五、發明説明（1δ〇) 以實施例1. 6之方法，使用Ν -甲基一Ν—(2_ (吡啶一 3 —基）一 4 —羥丁基）—3，4 ’ 5 —三甲氧 基苯醯胺與甲烷磺醯氯製得標題化合物。 15. 7 合成 Ν —甲基—Ν — (4 — (4 — (.1— (2 — 乙氧某乙某）_1 Η -苯並咪唑一 2 -基）fl，41 氣雜革—1—基）—2 — ( 11比晚—3 —基）丁某）~ 3， 4，5 —三甲氣某苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基一N — (2 — (吡啶一 3_基）一 4一甲烷磺醯丁基）一3 ，4，5_ 三甲氧基苯醯胺與4 一（1_ (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑_2 —基）〔1 ，4〕二氮雜草製得標題化合 物。 實施例1 6 N —甲基一N — (4 — （4 — (1— (2 —乙氧基乙基） 一 1 Η —苯並咪唑一 2_某）[1 ，4〕二氛雜Η—1 — 某）—2— (3，4 —二氲苯某）丁某）—3，4，5 — 三甲氣某苯醯胺 r.

本紙張尺度適用中國國家_準（〇奶）八4規格（210><297公釐）_153 111 — I ^1^11 l ^ n I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4405 65 A7 B7 五、發明説明（1S1) 16. 1 合成 N — 2— (3，4 一二氛苯基）—4 —(第 三丁某二甲某申矽烷基氧代）丁甚）~3，4，二甲 氣基苯醯胺 以實施例1. 3之方法，使用2 — (3，4 一二氯苯 基）-4 —(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁胺與3， 4，5 —三甲氧基苯醯氯製得標題化合物。 16. 2 合成 N —甲基一N-2 — (3 ，4 —二：tL 宠甚、 -4-(第三丁基二甲基甲矽烷甚氬代）丁某、一3 , 4 ，5 —三申氬某苯醯胺 以實施例1.-4之方法，使用N— (2 — (3，4 — 二氯苯基）一 4 —(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基 )一 3，4，5 -三甲氧基苯醯胺製得標題化合物。 16. 3合成N-甲基一N — (2 — (3，4 —二氣苯基 經濟部中央標举扃貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )一 4 —禪丁某）一3，4，5 —三甲氣某茏醯胺 以實施例1. 5之方法，使用N —甲基一N— (2 — (3 ，4_二氯苯基）一4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基 氧代）丁基）一 3，4，5 —三甲氧基苯醯胺製得標題化 合物。 本紙張尺度適用中國國家榉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 154 440565 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l52) 16. 4合成N —甲某一 N — (2 — (3 ，4-二氯苯基 )—4 —甲烷碏醯丁某）~3，4，5_三甲氣某苯醯胺 以 實 施 例 1 6 之 方法 ，使用 N — 甲 基- N - (2 - ( 3 9 4 — 二 氯 苯 基 ) -4 一羥丁 基） — 3， 4， 5 -三 甲 氧 基 苯 醯 胺 ffrl 興 甲 烷 CM： 傾 酿氯 製得標 題化 合 物。 1 f? 5 入 成 N 甲 蓋 -N -(4 一（ 4 —( 1 - (2 - 7, 氧 基 荜 ) 1 Η - •苯命 ϊ.咪唑- 2 - -某) r 1 -4 Ί 氮 雜 草 1 棊 ) _ 2 - (3 ， 4 - 二 氛苯 棊） 丁某） 一 3 ，4，5 —三申氣某苯醯胺 以實施例1，7之方法，使用N —甲基—N — (2 — (3 ，4 —二氯苯基）一4一甲烷磺醯丁基）一3，4， 5 —三甲氧基苯醯胺與4 一（ 1一（ 2_乙氧基乙基）一 1H—苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革製得標題 化合物。 實施例1 7 N —甲基一N —（4_ (4 — (1一（2 —乙氣基乙某） —1H—苯並咪唑_2_基）[1，4]二氛雜革一1 — 某）_2~苯丁某）_3，4，F5_三甲氧某苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------批本------1T------^ (請先聞讀背面之注意事項再智寫本頁) -155 - A7 B7 440565 五、發明説明（】53)

och3

(請先閲讀背面之注意事項再楨寫本頁} 17.]合成N_2 —苯基一 4一（第三丁基二甲基甲矽 烷甚氬代）丁某）一3 ，4，5 —三甲氩某苯醯胺 以實施例1. 3之方法，使用2 —苯基一 4_(第三 丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁胺與3，4，5 —三甲氧基 苯醯氯製得標題化合物。 17. 2合成N -甲某一 N-2 -苯基_4一（第三丁基 二甲基甲矽烷某氧代）丁基）一 3，4，5 —三申氧某苯 醯胺 以實施例1. 4之方法，使用N -（2 —苯基—4 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基）一 3，4，5 — 三甲氧基苯醯胺製得標題化合物。 17. 3合成Ν_甲基一 Ν_(2 —苯某一 4 —羥丁基） 一 3，4，5_三甲氣某苯醯胺 以實施例1. 5之方法，使用Ν —甲基一 Ν — (2 — 苯基—4_ (箄三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基）_ 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 156 _ 440565 A7 ___B7_ 五、發明説明（154) ，4，5 -三甲氧基苯醯胺製得標題化合物β 17. 4合成Ν -甲基_Ν — (2 —苯基一4 —甲烷磺醯 丁甚）一3 ，4，5—三甲氧基苯醯胺 以實施例1. 6之方法，使用Ν -甲基一Ν —（2 — 苯基一4 一羥丁基）一3，4，5—三甲氧基苯醯胺與甲 烷磺醯氯製得標題化合物。 17. 5 合成 Ν_ 甲某一N-C4 — (4 —（1— (2 — 乙氧某乙某）一 1 Η —苯並眯唑一2 —某）〔1 ，4] 二氮雜罩一 1 一某）一2 —苯丁某）-3，4，5 —三甲 氫基苯醯胺 - 以實施例1. 7之方法，使用Ν—甲基_Ν_(2_ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (讀先閲讀背面之注意事項再J/寫本頁) 苯基一 4 —甲烷磺醯丁基）一 3，4，5 —三甲氧基苯醯 胺與4 — (1- (2 —乙氧基乙基）—1Η-苯並咪哩一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革製得標題化合物。 製備實例8 合成甲碏醯酸2 _甲基磺醯乙酯 混合2 —甲基磺醯乙醇（7· 7g， 6 2 m m ο 1 )與二氯甲烷（5 0m 1 )。於冰槽中冷卻。加入甲烷磺 醯氯（7. 81g，68. 2mmol)。加入二異丙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

440565 A7 ___B7_ 五、發明説明（l55) 乙胺（8. 0g，62mmo 1)。二異丙基乙胺添加之 後，加溫至室溫。12小時後，添加水並分離該層。以飽 和重碳酸鈉溶液萃取該有機層。於N a 2S 〇4上乾燥該有 機層，過濾並於真空中蒸發，製得標題化合物：mp; 5 5 — 5 7。。。 眚施例1 8 N —甲某一N — (4~ (4 — (1 —（2-甲碏醯某乙基 )_1 H —苯並眯唑一 2 —某）Γ ] ，4 1二氣雜罩一 1 一某）一苯丁基）一3，4，5 -三甲氢某苯醯胺 H3C—S02 18. 1 合成 N —甲某一N-(4-(4 — (1—（2 一甲碏醯某乙某）一1H —苯並咪哗—2 —基）[1 ，4 ]二氮雜罩一 1 一基）一2 —苯丁基）—3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺 混合N —甲基一 N — (4 —（4 一（1H —苯並咪唑 一 2 -基）〔1 ，4〕二氮雜罩一1—基）一 2 —苯丁基 )-3，4，5 -三甲氧基苯醯胺（0. 09mmo 1 ) 與四氫呋喃（5ml)。以鹽一冰/丙酮槽冷卻至—78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^裝------，訂------嫩 (請先閱讀背面之注意事項再球寫本頁) 經濟部中夬樣準局貝工消費合作杜印製 -158 - 附件 44 0585 補充 A:第 86 1 0 1 884 號專利申請案 中文說明書修正頁 、民國..抄__年_丄^呈 五、發明說明（156) _ °C »逐滴加入另丁基鋰溶液（0 . 1 5 g， 1 . 3 Μ， 0. 18mmoi)。當另丁基鋰之添加作用完成時，添 加於四氫呋喃（2m 1 )中之甲磺醯酸2 —甲基磺醯乙酯 (0 . 0 2 g - 0. lOmmol)。將該反應混合物 加熱至回流。1 2小時後，冷卻並添加另丁基鋰（ 0. 10ml)與甲磺醯酸2 —甲基磺醯乙酯（ 0. 0 2 g · 0 . lOmmol)，而且再次加熱該反應 混合物至回流。1 2小時後冷卻並添加水，分離該層並以 乙酸乙酯萃取2次。混合該有機層，於Na2S04上乾 燥該有機層，過濾並於真空中蒸發’製得標題化合物》

實施例1 8 A N ~甲基_ N — (4 - (4 - (1- C2-乙碏醯某乙基 )—1Η —茏並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氣雜1 一基）一2 —茏丁基）—3，4，5 -三甲氧基苯醯胺

18. 1 合成 N -甲基一N — (4 — (4-(1-(2 —乙碏醯某7.某）—1H —苯並咪唑_2 -基）〔1 ，4 〕二氛雜墓—1 一.基）—2 —苯丁基）_ 3，4，5 —三 甲氧某苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί I n I I I I n n 1 I ) n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，159 "

r 4405SS , A7 _____B7 五、發明説明（157) 混合N —甲基一N_ (4 —（4一（1H_苯並咪唑 -2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一 1—基）一2 —苯丁基 )-3，4，5 —三甲氧基苯醯胺（1. Ommol)與 四氫呋喃（1 〇m 1 )»以鹽一冰/丙酮槽冷卻至一 78 °C»逐滴加入另丁基鋰溶液（1. 2 6g，l. 3M， 1. 64mmol)。當另丁基鋰之添加作用完成時，添 加於四氫呋喃（2m 1 )中之乙基乙烯基亞硕（ 0· 37g，3. 08mmol)。將該反應混合物加熱 至回流並以橡膠隔板密封。1 8小時後，冷卻並添加乙基 乙嫌基亞硕（0. 37g，3. 08mmol)，而且再 次加熱該反應混合物至回流。6小時後冷卻並添加水，分 離該層並以乙酸乙酯萃取2次》混合該有機層，於 N a 2 S 〇 4上乾燥該有機層，過濾並於真空中蒸發，製 得標題化合物* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 滅_ 9 1 例 施 眚 經濟部中央標丰局貝工消費合作社印製

440565 OCH3

0 A7 B7 五、發明説明（l58)

1 9 . 1 合成 N — 甲某一N-C4 —（4一（1一Γ2- 苯碏醯某乙某〕一1H_苯並咪唑一2—某） 「1 ，4] 二氛雜罩—1—基）一 .2_苯丁甚）—3，4，5 -三甲 氧基苯醯胺 混合N —甲基一 N — (4 —（4 一（1H —苯並咪唑 —2-基）〔1，4〕二氮雜草一 1—基）—2 —苯丁基 )一3，4，5—三甲氧基苯醯胺（1.〇7111111〇1) 與四氫咲喃（1 〇m 1 )。以鹽一冰/西酮槽冷卻至一 7 8°C。逐滴加入另丁基鋰溶液（1.23g， 1 . 3 Μ ，1. 61m〇l)。當另丁基鋰之添加作用完成時，添 加於四氫呋喃（2ml)中之苯基乙烯基亞碉（〇. 36 g， 2.14mmol)°將該反應混合物加熱至回流 。：12小時後，冷卻並添加苯基乙烯基亞碉（〇. 3 6 g ，2.14mmol) 。3小時後，冷卻並添加苯基乙烯 基亞 ¢1(0. 36g， 2 . 1 4 m m ο 1 )，而且再次 加熱該反應混合物至回流。2. 5小時後冷卻並添加水， 分離該層並以乙酸乙酯萃取2次。混合該有機層，於N a 2S04上乾燥該有機層，過濾並於真空中蒸發’製得標 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐> ,” - -161 ---------装-- JJ. (請先聞讀背面之注$項再垓寫本育) 訂· 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 440565 A7 B7 五、發明説明（159) 題化合物。 "裝-- (詩先閲讀背面之注意事項再«寫本頁) 謇施例2 0 N —甲某一N— (4— （4 一 （1一 —氤乙基）一] H-笨並咪哇一 2_基）Γ1，41二氮雜堇—1 一基） —2 —苯丁某）一 3，4，5 —三_ Μ某笨醯1

2 Π . 1 合成 Ν-甲基一Ν— (4— (4 —（1 一（2 — 氣乙基）—1Η —苯並味哩—2 —某）Γ 1，4__J__”氣雜 革—1—基）—2_苯丁基）—3，4，5_二甲氣基本 醯胺 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 混合Ν —甲基一 Ν — (4 — (4 -（1Η -苯並咪唑 —2 —基）〔1，4〕二氮雜革-1-基）一 2 —苯丁基 )—3，4 ，5 —三甲氧基苯醯胺（0· 09mm〇 1 ) 與四氫呋喃（4ml) »以鹽—冰/丙酮槽冷卻至一 7 8 °C。逐滴加入另丁基鋰溶液（0· 08g，l_ 3 Μ * 〇. 1 〇 m m ο 1 )。當另丁基鋰之添加作用完成時，將 該反應混合物加溫至室溫。添加两烯睛（〇 . 0 〇 5 g ’ 〇. 1 Ommo 1 )並將該反應混合物加熱至回流。1 2 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS > A4規格（2丨0 X 297公釐）_ 1 62 Γ 440565 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（160) 小時後，冷卻並添加丙烯腈（0. oig， 0. 2 0 m in ο 1 )，而且加熱該反應混合物至回流。1 2小時後冷卻並添加水，分離該層並以乙酸乙酯萃取2次 =混合該有機層，於N a2SO 4上乾燥該有機層，過濾並 於真空中蒸發，製得標題化合物》 實施例2 1 N —甲基—N— (4— ( 4 — ( 1 ~ (Π比旋—2 —基甲基 )—1H —苯並咪唑_2—某：）〔1，4]二氣雜簞—1 一基）一 2 —苯丁基）一3，4，5 —三甲氣某苯醯胺

2 1 . 1 合成 N —甲某一N— (4—（4- (1—(吡 啶一2 —某甲某）-1 Η —苯並咪唑一 2 —基）f 1 ，4 1二氣雜革一 1—某）一2 —苯丁基）_3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺 混合N —甲基一N — (4_ (4 -（1H —苯並咪唑 一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革一1—基）一 2 -苯丁基 )一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺（1. 37mmol) 與四氫呋喃（50ml)。使用冰槽冷卻至0 °C。添加氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~" - -163 - ---------^裝------ΐτ------^ (請先聞讀背面之注意事項再>寫本頁) “05S5 . A7 — B7 修正 五、發明說明（κι) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化 ( 8 2 5 m g 2 . 0 6 m m 〇 ] [) 1 1小時後 i 添 加 2 — 皮 考 基 氯 ( 17 5 m S * 1 3 7 m τη 〇 1 ) ( 其 係 於 二 氯 甲 烷 中 以 過量重 rtu 碳 酸 鈉 處 理 氣 氯 化 2 - 皮考 基 氯 ) ίΜ m 爐 並 於 真 空 中 蒸發製 得 ) 〇 加 溫 至 室 溫 ° 1 8小 時 後 添 加 化 鉀 ( 8 2 5 m g ) 2 . 0 ί 3 m m ( 〕1 ) 與 2 — 皮 考 基 氯 ( 8 7 m g，0 6 8 m m 0 1 ) « 1 8小 時 後 } 冷 卻 至 — 7 8 V ，並以 甲 醇 C 5 m 1 ) 與 嗎啉 ( 0 1 m 1 ) 隨 後 以 水 (1 5 m 1 ) 驟 冷 ο 加 溫 至室 溫， 並 於 真 空 中 蒸 發 去 除 大 部分甲 醇 〇 以 二 氯 甲 烷 萃 取2 次。 混 合 該 有 機 層 於 N a 2 S 0 4 上 乾 燥 該 有 機 層 9 過濾 並於 真 空 中 蒸 發 > 製得標題化合物< > 實 施 例 2 2 N — 甲 基 一 Ν _ ( 4 一 (4 — ( 1 _ ( P寒 嗯 _ 2 —基 甲棊 ) 1 Η 苹 並 咪 唑 2 —基 ) C 1 > 4 二 氮 雜革 -1 基 ) 2 苹 丁 碁 ) -3 > 4 5 三 甲 氧 蓋 苹醯 胺 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫未頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 164 -

44 0565 五、發明説明（162) 甲氬某苯醯胺 以實施例21. 1之方法，使用N —甲基一N— (4 一（4 — (1H —苯並咪唑_2_基）〔1，4〕二氮雜 草一 1 一基）一2_苯丁基）一 3，4，5 —三甲氧基苯 醯胺與 2 -(溴甲基）瞜吩（J. Am. Chem. Soc.，71120 1-1204 (1949))製得標題化合物。 製備眚例9 . 1 合成1 —(第三丁氧基羰基J 一 4 — (1H —苯並咪唑一 2 -某）Γ1 I 41二氣雜罩 混合於四氫呋喃（130ml)中之4 一（1H —苯 並咪唑—2 -基）〔1，4〕二氮雜革氫碘酸鹽與水（ 40ml)。添加糞碳酸鈉（4. 26g， 50. 7mmol)並使用冰槽冷卻該反應混合物至大約 5°C。添加於四氫呋喃（2 〇m 1 )中之重碳酸二第三丁 酯（5. 54g， 25· 4mmol)。該添加作用完 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 額後，使該反應混合物加溫至室溫。1 8小時後，真空中 濃縮該反應混合物以去除大部分四氫呋喃，並以水而後以 鹽水萃取該有機層。該有機層係於N a2S 0 4上乾燥’過 濾並於真空中蒸發，乾燥後製得標題化合物：m p ; 225-226 °C。 製備賨例9 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） - -165 - 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印聚 440565 ^ 五、發明説明（l63) 合成1 一第三丁氣基羰基一 4 — (1 Η—茏並眯唑一 2 — 基）〔1，4〕二氣雜罩 4— (1Η —苯並咪唑一 2-基）〔1，4]二氮雜 革氫碘酸鹽（5. 2g， 13.8mmol)與於四氫 呋喃/水（100ml， 4/1)之重碳酸鈉（3· 4 7g， 41. 3mmo 1) 。2小時後，濃縮該反應混 合物以去除大部分四氫呋喃，使用含5 %甲醇之二氯甲垸 稀釋並以水萃取♦該有機層係於N a2S 04上乾燥，過濾 並於真空中蒸發，乾燥後製得標題化合物：mp : 225 —226 °C»Rf= 0. 28 (矽膠，5% 甲醇 / 二氯甲 烷/0.1%飽和氨水）。 製備實例1 0 - 合成4— (1— (4 —氛甲基）—1H —苯並味哩_2 -基）〔1，4]二氣雜革砩碏酸鹽 混合1 一（第三丁氧基羰基）一 4 一（1H —苯並咪 唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜罩（〇. lg， 〇 - 32mmol)及二甲基甲醯胺（2ml)。添加氫 化鈉（0.05g， 0.32mmol)並攬拌之。待 氣體釋放結束後，添加1_硼一 4 一氰基丁烷（0. 05 g， 0.32mmol)»12小時後，以水稀釋並以 二氯甲烷萃取》分離該層，並以二氯甲烷萃取該水層。混 合該有機層，並且以水而後以鹽水萃取5次》該有機層係 於N a 2S 04上乾燥，過濾並於真空中蒸發製得殘留物。 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）， — 166 - I i I 裝— I —?τ— 11111 '線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f，4^05 6 5

五、發明說明（164) 在 矽 膠 上 以 0 5 % 濃 縮 氨 水 / 3 % 甲 醇 / 二 氯 甲 院 洗 提 層 析 該 殘 留 物 製 得 1 — c 第 丁 氧 基 m 基 ) — 4 — ( 1 — ( 4 — 氧 甲 基 ) — 1 Η 一 苯 並 咪 嗤 — 2 — 基 ) C 1 ί 4 二 氮 雜 草 R f = = 0 ' 7 4 (矽膠 ，0 . 1 5 %濃縮氣 水 / 5 % 甲 醇 / 二 氯 甲 烷 ) 〇 混 合 1 — ( 第 三 丁 氧 基 VLU m 基 ) — 4 — ( 1 — ( 4 — 氰 甲 基 ) — 1 Η — 苯 並 咪 哩 — 2 — 基 ) C 1 » 4 ] 二 氮 雜 革 ( 0 3 ΤΠ m 0 1 ) 與 二 氯 甲 烷 ( 5 m 1 ) 〇 添 加 4 8 % 氫 氯 酸 溶 液 ( 0 6 m m 0 1 ) 〇 加 熱 至 4 0 °c 〇 6 小 時 後 冷 卻 至 室 溫 > 以 二 乙 醚 ( 2 0 m 1 ) 稀 釋 並 收 集 該 固 體 > 製 得 標 題 化 合 物 〇 眚 艮 施 例 2 2 A N _ 甲 基 _ N 一 ( 4 — ( 4 一 ( 1 一 ( 4 一 氧 基 丁 基 ) _ 1 Η 苹 並 咪 唑 2 棊 ) Γ 1 4 ) 二 氮 雜 萃 1 基 ) 2 ( 4 甲 氧 碁 苹 碁 ) 丁 基 ) 3 * 4 > 5 —^ 甲 氣基苯醯胺 -------------4---------訂---------線- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C丨Ν

3 Η C 3 Η c ο 2 2 .基 丁 基 #; 4 /V 1 4 fv ί Ν i 基 里 I N 成 合 基 1 2 - 唑 Μ 並 莖 ~ Η 4 4_ £ 氮 本紙張尺度適用令國@家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 167

C A7 B7 五、發明説明（165) 雜箪一 1 一基）一2_— (4 —甲氬某茏甚〕丁某）一 申氬基苯醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以實施例1· 7之方法，使用N -甲基—N — (2 - (4 —甲氧基苯基）—4 一甲烷磺醯丁基）一 3，4，5 一三甲氧基苯醯胺與4 — (1 一（4—氰基丁基）—1H 一苯並咪唑一 2 —基）[1，4〕二氮雜革氫碘酸鹽製得 標題化合物》 製備苜例1 1 合成4 — ( 1 - (N —甲某乙醯胺某）一 1 H —苯並咪唑 —2 —某）「1，4Ί二氣雜堇碘碏酸曄 混合1一（第三丁氧基羰基）一4 — (1Η —苯並咪 哩-2—基）〔1，4〕二氮雜革（0· lg， 0. 32mmol)及二甲基甲醯胺（2ml)。添加氫 化鈉（0. 15g， 0 . 62mmol)並攪拌之。待 氣體釋放結束後，添加N —甲基氯乙醯胺（0. 034g 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 • 0 . 32mmo 1 ) 。12小時後，以水稀釋並以二氯 甲烷萃取。分離該層，並以二氯甲烷萃取該水層。混合該 有機層，並且以水而後以鹽水萃取5次。該有機層係於N a2S 04上乾燥，過濾並於真空中蒸發製得殘留物。在矽 膠上以0. 5%濃縮氨水/1. 5%甲醇/二氯甲烷洗提 層析該殘留物，製得1—(第三丁氧基羰基）一4 一（1 —((N —甲基乙醯胺）一1H —苯並咪唑一2 -基）〔 本紙乐尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -1 bo - A7 B7 五、發明説明（166) 1，4〕二氮雜革：Rf= 0 . 34 (矽膠，0· 5% 濃縮氨水/5%甲醇/二氯甲烷）。 混合1一（第三丁氧基激基）—4 — (1一（（N — 甲基乙醯胺）一1H—苯並咪唑一基）〔1 ，4〕二 氮雜軍（0. 6mmol)與二氯甲烷（10ml)。添 加48%氫氯酸溶液（0，6mmol)。加熱至40°C 。6小時後冷卻至室溫，以二乙醚（20m 1 )稀釋，並 收集該固體，製得標題化合物。 實施例2 3 N —甲基一N — (4 — （4 - (1~ (N —甲基乙醯胺某 )—1H —苯並咪唑一2 -某）f 1 ，41二氤雜罩―1 一某）一2 — (4 —甲氣某苯基）丁基）一3 ，4，5 — 三甲氧基苯醯胺 och3

23. 1 合成 N -甲基一N —（4一（4一 （ 1- (N- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再磺寫本頁) 甲某乙醯胺基）一1H —苯並咪唑一 2 —某）Γ 1 ，4] 二氮雜罩一1 一某）一 2 —（4-甲氩基苯某）丁某）一 3，4，5 —三甲氣基苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家夢準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 4405 65 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l67) 以實施例1. 7之方法，使用N-甲基—N —（2 — (4 —甲氧基苯基）一 4一甲烷磺醯丁基）一3，4，5 -三甲氧基苯醯胺與4一（1 一（N —甲基乙醯胺）一1 H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革氫碘酸鹽製 得標題化合物。 製備實例1 合成4一（1 一（2 —羥乙某）-1H-苯並咪皞一 基）〔1 ，4 1二氣雜堇 混合4_ (1 一（2 —乙氧基乙基）一 1 Η -苯並咪 唑-2 —基）〔1，4〕二氮雜革（5. 10g，9. 4 mmol)與48%氫溴酸（25ml) 。18小時後， 以水稀釋，並使用5M氫氧化鈉水溶液調整pH爲1 2。 以二氯甲烷萃取5次*該混合有機層於N a2S04上乾燥 ，過濾並於真空中蒸發製得殘留物。混合殘留物與甲醇（ 50ml) *添加於二噁烷中之氫氯酸溶液（5. Omi ，4M， 20mmol)。於真空中蒸發製得殘留物。 混合該殘留物與二氯甲烷。以飽和重碳酸鈉溶液萃取》該 有機層於N a 2S 04上乾燥，過濾並於真空中蒸發製得標 題化合物。 眚施例2 4 N — 甲基一N — (4 - (4 —（1— (2 —羥乙某）一1 Η —苯並映唑一 2 —某）〔1’ 4〕二氮雜箪一 1—某） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂_ -.腺_ 本紙張尺度適用中國國家荜準（CNS > Α4規格（2丨〇Χ297公釐） 170 4405 Α7 Β7 五、發明説明（168) _2 -苯丁基）一3，4，5 —三甲氣基苯醯胺

24. 1 合成 N —甲基一— (4 — — 羥乙某）一1H —苯並咪唑—2 —某）〔1 ，4〕二氮雜 革一1_基）一2—苯丁基），4，5_三甲氣基苯 醯胺 以實施例1.- 7之方法，使用N —甲基一 N— (2 — 苯基—4-甲烷磺醯丁基）—3，4，5—三甲氧基苯醯 胺與4 一（1— (2 —羥乙基）一1H —苯並咪唑一2 — 基）〔1，4〕二氮雜革製得標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再禎寫本頁) 實施例2 5 N-甲某一N - (4—（4 - (1— (2 —乙氬某乙某） 一 1H -苯並咪唑一2_基）fl，4]二氮雜革一 1_ 某）一2 —（3 —氯苯某）丁某）一3，4，5_三甲氬 某苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） ^405 65 A7 _B7 五、發明説明（l69)

P. 5 . 1合成2 — (3 —氯苯某）一4_ (苐三丁基二甲 某甲矽烷基氣代）丁腈 以實施例1.1.1之方法，使用3—氯苯基乙睛與 1-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）一2 —溴乙烷製得 標題化合物。 25. 2合成2 —氯苯某）一 4 一（第三丁基二甲 某甲矽烷某氣代）丁胺 以實施例1._2之方法，使用2_ (3 —氯苯基）— 4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁睛製得標題化合 物。 2 5 . 3合成N — 2 -（3 -氯苯某）—4 —(第三丁某 經濟部_央標準局員工消費合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腺 二甲某甲矽烷某氣代）丁基）—3，4，5 —三甲氩某苯 醯胺 以實施例1. 3之方法，使用2—(3_氯苯基）一 4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁暌與3，4，5 -三甲氧基苯醯氯製得標題化合物。 25. 4合成N —甲某一N — 2— (3_氢苯某）一4一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ~ — _ 1 _ 440565 f A7 B7_ 五、發明説明（170) (筮三丁某二甲某甲矽烷基氣代）丁某）一 3，4，R — 三甲氧某苯醯胺 以實施例1. 4之方法，使用N- (2 - (3 —氯苯 基）_4一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基）—3 ，4，5 —三甲氧基苯醯胺製得標題化合物。 25. 5合成N —申某一N- ( 2- ( 3-氯苯基）-4 一羥丁某）一 3，4，5 —三甲氣基苯醯胺 以實施例1. 5之方法，使用N -甲基一N_(2_ (3 —氯苯基）一 4 —(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代） 丁基）—3，4，5 —三甲氧基苯醯胺製得標題化舍物。 2 5. 6合成N —甲某—N— ( 2 — (3 -氛苯基）~ 4 —甲烷碏醯丁基）一3，4，5 —三甲氣某苯醯胺 以實施例1. 6之方法，使用N —甲基一 N —（2 — (3-氯苯基）—4 —羥丁基）—3，4，5_三甲氧基 苯醯胺製得標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 絳- 2 5 . 7 合成 N —甲基—N — (4 - ( 4 — (1— (2 - 乙氬基乙某）一1 H —苯並咪唑一 2 —甚）[1，4〕 二氤雜罩一1 一某）—2-（3 —氯苯基）丁基）一3， 4，5 —三甲氣某苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基—N_(2 — (3 —氯苯基），一4 —甲烷磺醯丁基）一3 ’ 4，5 —三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -173 - A7 B7 440565 五、發明説明（171) 甲氧基苯醯胺與4 一（1— (2 —乙氧基乙基）一1H — 苯並咪唑—2_基）〔1，4〕二氮雜革氫碘酸鹽製得標 題化合物。 . 眚施例2 6 N —甲某一N — (4 — (4 — (1- (2 —乙氧基乙某） —1H —苯並咪唑—2 —基）fl ，4 ] 二氮雜罩—1 一 基）一 2 — (4 —氣苯基）丁基） -3 ， 4 ，5 _三甲氣 某苯醯胺

CI

2 B . 1合成2—（4 —氯苯某）一4—(第三丁基二甲 某甲矽烷某氣代）丁睛 以實施例1.1.1之方法，使用4-氯苯基乙睛與 1 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）一 2 —溴乙烷製得 標題化合物。 2 6 . 2合成2 —（4 —氛苯某）一 4 —(第三丁基二甲 某甲矽烷某氣代）丁胺 以實施例1. 2之方法，使用2 -（4 —氯苯基）— 4-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁腈製得標題化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐），„ Λ ' -174 -

It I I I ^裝 I i 訂 n n ^ (請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Γ「44 05 广 五、發明説明（172) A7 B7 9. fi . 3合成N — 2 —―（ 4 —氲苯基）一4 —(第三丁荜 一甲某甲矽烷基氣代）丁基）一 3，4，5 —二·甲氬某某 以實施例 3之方法，使用2— (4 -氯苯基）— 4 -(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁胺與 -三甲氧基苯醯氯製得標題化合物》 4 ，5 ί諳先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 4合成N —甲基一N - 2 —（4 —氛苯某4 — ί笛三丁基二甲基甲矽烷某氧代）丁某）一 3，4，FS- =田氬基苯醯胺 以實施例1.- 4之方法，使用Ν — (2 —（4 —氯苯 基）一 4一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基）一 3 ，4，5 -三甲氧基苯醯胺製得標題化合物。 2 6. 5合成Ν —甲某一Ν -（2 —（4 —氯苯某）一 4 —羥丁某）一3，4，5 —三甲氬某茏醯胳 以實施例1. 5之方法，使用Ν —甲基一 Ν— (2 — (4_氯苯基）一 4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代） 丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺製得標題化合物* 26. 6合成Ν —申某一 Ν— (2 — (4 -氛苯基）一 4 _甲烷碏醯丁甚）一3 ，4，三甲氬某苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -_ 棘_ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -175 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4405 65 at B7 五、發明説明（】73) 以實施例1. 6之方法，使用N —甲基一 N — (2 — (4 —氯苯基）一4 —羥丁基）一 3，4，5 —三甲氧基 苯醯胺製得標題化合物。 26· 7 合成 N —甲基—N— _(4 —（4 — (1— ( 2 ~ 乙氣基乙基）一1 Η —苯並咪唑一 2 —某）f 1 ，41 二氣雜罩一 1—基）—2 —（4 —氯苯某）丁基）一 3， 4，5_三甲氧某苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基一N —（2 — (4一氯苯基）一4 一甲烷磺醯丁基）—3 ，4，5 —三 甲氧基苯醯胺與4 一（1一（2_乙氧基乙基）一 1H — 苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革氫碘酸鹽製得標 題化合物。 實施例2 7 N —甲基一N — (4 — (4 — (1 —（2 —乙氣某乙某） —1H —苯並咪唑一2—基）二氣雜罩一 1一 某）—2 — (3，4 一二甲苯某）丁某）—3 ，4，5 — 三甲氣基苯醯胺

本紙張尺度適用中國國家槔準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ (請先聞讀背面之注意事項再楨寫本頁) 訂_ ί 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 B7 440565 五、發明説明（174) 27. 1 合成 2 — (3，4 —二甲苯基）~4 一（笛 基二甲某田矽镋某氬代）丁睛 以實施例1. 1. 1之方法’使用3，4 —二甲苯基 乙腈與1一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）一2 —溴乙 烷製得標題化合物。

27. 2 合成 2 - (3 ，4 —二甲苯基）一4 -(第 FT 某二申某甲矽烷某氩代）丁胺 以實施例1. 2之方法，使用2 —（3，4 一二甲苯 基）一4-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁腈製得標 題化合物。 27. 3 合成 N — 2—（3，4—二甲苯基）一4 — f 笛 三丁某二甲某甲矽烷基氣代）丁某）一 3，4，5 —三甲 氧基苯醯胺 以實施例1. 3之方法，使用2_ (3，4 一二甲苯 基）_4_ (第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁胺與3， 4，5_三甲氧基苯醯氯製得標題化合物。 27. 4合成N —甲基一N — (3，4 —二甲苯基） —4—(第三丁某二甲某甲矽烷某氬代）丁基）一 3，4 ，5 _三甲氣某苯醯盹 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -177 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 440565 A7 B7 五、發明説明（1了5) 以實施例1. 4之方法，使用N— (2— (3 ，4 — 二甲苯基）_4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基 )_3，4，5 —三甲氧基苯醯胺製得標題化合物。 2 7. 5合成N —甲某一N —（2— (3 ，4 —二甲苯基 )一 4 —羥丁基）一3，4，5_三甲氣某苯醯胺 以實施例1. 5之方法，使用N -甲基一N - （2 — (3 ，4 —二甲苯基）一4 —(第三丁基二甲基甲矽烷基 氧代）丁基）一3，4，5 —三甲氧基苯醯胺製得標題化 合物。 27. 6合成N —甲基一N —（2 — (3，4 —二甲苯基 )_4_甲烷碏醯丁基），4，5 —三甲氧基苯醯胺 以實施例1. 6之方法，使用N —甲基一 N— (2 — (3 ，4 一二甲苯基）一 4 一 羥丁基）—3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺製得標題化合物》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 440565 B7 五、發明説明（176) 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基—N — (2 — (3，4 一二甲苯基）一4 —甲烷磺醯丁基）—3 ，4 ， 5_三甲氧基苯醯胺與4—(1—(2—乙氧基乙基）_ 1H—苯並咪唑_2 —基）〔1，4〕二氮雜革氫碘酸鹽 製得標題化合物。 眚施例2 8 N —甲某一N— (4—（4— (1 一（咪唑一 2—基甲基 )—1H —苯並咪唑一 2 —某）[1 ，4]二氣雜罩一1 一某）—2 -苯丁基）苯醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

-線. 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 28. 1 合成 N —甲某一N — (4 — （1— (1- (1 —书基咪唑—某甲某）_ 1H —苯並眯啤一2_ 某）1~1，4]二氣雜罩_1—某）_2-苯丁某）苯醯

I 以實施例21. 1之方法，使用N —甲基一N —（4 一（4_ (1H —苯並咪唑_2_基）〔1 ，4]二氮雜 ¥—1—基）_2-苯丁基）苯醯胺與氫氯化1一笮基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ' -179 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 0565 A7 B7 五、發明説明（177) 咪唑一 2 -基甲基氯製得標題化合物。 28. 2 合成 N —甲基一N— ( 4 ~ (4— (1—(咪 唑一2 —某甲某）-1H —苯並眯唑一 2 —某）Γ1 ，4 1二氡雜1—基）一2_苯丁某）苯醯胺 混合Ν' —甲基一 N — (4 —（4 — (1— (1 一爷基 咪唑一 基甲基）一1Η —苯並咪唑—2 —基）〔1 ， 4〕二氮雜革—1 一基）_2 -苯丁基）苯醯胺（5mm 〇1)與甲醇（50ml)中之10%碳上之鈀（1- 5 g )。添加無水甲酸錢（2 5111111〇1)。加熱至回流。 1 8小時後，過濾、以二氯甲烷清洗並於真空中蒸發該濾 液，製得標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ - 180 44 05 6 5 A7 _____B7_ 五、發明説明（Π8) 咪唑—2-某）il，4]二氚雜m - 1_某）一？.一广 3 -氲茏某）丁某）一 Γί，4，5 —三申氧某茉醏胳 以實施例1. 7之方法，使用Ν —甲基一Ν— (2 — (3 —氯苯基）—4 —甲烷磺醯丁基）一3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺與4 — (1 Η —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ， 4〕二氮雜革製得標題化合物。 製備實例1 _3 合成4 — ( 1 - ( 2 — （昧喃一2 —某甲氣某）乙基）一 1H -笨並咪唑—2_某）ί1，41二氮雜堇 混合糠醇（1ml ， 11. 6mmol)與四氫呋 喃（20ml)。逐滴加入氫化鈉（0· 5 7 g >於油 中爲60%，14mmol)。待氣體釋放結束後，添加 溴乙酸乙酯（1.3ml， 11.7mmol)。加熱 至回流。2. 5小時後冷卻至室溫。1 8小時後，將該反 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ---------! (讀先閲讀背面之注意事項再域寫本頁} 應混合物置於乙酸乙酯與水之間。分離該水層，並以乙酸 乙酯萃取2次》混合該有機層，以飽和氯化鈉水溶液萃取 ，於N a 2S 04上乾燥，過濾並於真空中蒸發製得殘留物 «在矽膠上以1 %乙酸乙酯/二氯甲烷洗提層析該殘留物 ，製得呋喃一2 —基甲氧基乙酸乙酯0.62( 矽膠，5%乙酸乙酯/二氯甲烷）。 混合呋喃一2 —基甲氧基乙酸乙酯（1.2g， 6 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~~~ • — Ί X Ί — 經濟部中央標準局ωκ：工消费合作社印製 44 05 6 5 A7 ______B7 五、發明説明（l79) .5mmol)與四氫呋喃（1〇nll)。於冰槽中冷卻 。逐滴加入氬化鋰鋁（8. 0ml ，於TFT中爲1. ◦M， 8.〇mm〇l)^2小時後，添加水（0.3 ml) ’添加15%氫氧化鈉瑢液（〇. 3ml)及添加 水（0. 9ml)。劇烈攪拌。15分鐘後，過濾該反應 混合物，並於於Na 2S04上乾燥，過濾，於真空中蒸 發製得殘留物*在矽膠上以2 %乙酸乙酯/二氯甲烷洗提 層析該殘留物，製得呋喃一 2 —基甲基2 —羥乙醚：Rf =〇. 22 (矽膠，5%丙酮/二氣甲烷）。 混合呋喃一 2 —基甲基2 -羥乙醚（1 Ommo 1 ) 與二異丙基乙胺（4. 0ml， 23mmol)及二氯 甲烷（20xnl)。於冰槽中冷卻。逐滴加入甲烷磺醯氯

(1. Oml ，13mmol) 。1· 5 小時後，以 1M 氫氯水溶液、飽和重碳酸鈉溶液及飽和氯化鈉水溶液萃取 。於N a 2S 04上乾燥，過濾並於真空中蒸發製得呋喃一 2 —基甲基2 —甲烷磺醯基乙醚。 混合1 一乙氧基羰基一4 一（1H -苯並咪唑一 2 — 基）〔1，4〕二氮雜革（1.6111111〇1)與四氫呋喃 (10ml)。冷卻至一 78 °C =逐滴加入雙（三甲基甲 矽烷基）醯胺鉀溶液（3. 6 ml， 於甲苯中爲0. 5 Μ， 1. 8mmol)。加溫至室溫並加熱至回流。1 8小時後冷卻至室溫，並添加水。分離該有機層’並以二 氯甲烷萃取該水層。該混合有機層於N a 2S 04上乾燥， 過濾並於真空中蒸發製得1 一乙氧基羰基一 4 一（1一（ 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS)A4规格（ 210X297公嫠）_ _

Ii nnnIi 1 n inn ^ HI—————— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r A7 B7 44Q5BF；五、發明説明（180) 2—呋喃一 2 —基甲氧基）乙基）一1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革。 混合1—乙氧基羰基一 4 - (1 一（2 —呋喃一2 -基甲氧基）乙基）一1H —苯並咪唑一 2 -基）〔1 ’ 4 〕二氮雜革（lmmol)、氫氧化鉀（1· 2mmol )及異丙醇（20ml)。加熱至回流。18小時後’於 真空中蒸發製得殘留物。混合該殘留物與水。以二氯甲烷 萃取。該混合有機層於Mg S 04上乾燥，.過濾並於真空 中蒸發製得標題化合物》 啻施例3 0 N —甲基—N -（4 — (4 — ( 1— (2~~ (映喃一*2 — 某甲氢某）乙基）一1H —苯並眯哗—2 —甚）[1 ，4 1二氮雜m - 1—某）一2 — (4-氬苯基）丁基）一3 ，4，5_三甲氧基苯醯胺 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 微 經濟部中央標準局w：工消費合作社印製

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以實施例1. 7之方法，使用N —甲基一N — (2 — (3，4_二氯苯基）一4一甲烷磺醯丁基）一3，4， 5 —三甲氧基苯醯胺與4 - (1— (2 —(呋喃一 2 —基 甲氧基）乙基）一1H —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕 本紙張尺度適用中國國家，準（CNS > A4規格（210X297公釐） 183 — f 440565： A7 __B7_ 五、發明説明（1S1) 二氮雜革製得標題化合物β 製備實例1 4 合成1 一乙氬某羰某_4— ( 1Η —苯並咪唑一 2_某） ί 1 ，4 1二氣雜罩 將1-乙氧基羰基〔1，4〕二氮雜箪（36. 6g ，212mmol)與 2— 氯苯並咪唑（18. Og，l 0 6 m m ο 1 )混合。加熱至1 3 0 °C ^ 4小時後，冷卻 至室溫，並加入熱甲醇以溶解該反應混合物。添加重碳酸 鈉飽和水溶液（150 ml)，並於真空中濃縮去除大 部分甲醇•將該水性反應混合物與9 5/5二乙醚/乙酸 乙酯混合《分離該水層，並以二氯甲烷萃取3次。混合該 二氯甲烷層，於N a2S 0 4上乾燥，過濾並於真空中蒸發 製得殘留物。以乙酸乙酯（1 0 0 m 1 )碾製該殘留物製 得固體。在矽膠上以10%甲醇/二氯甲烷/0. 1%濃

縮氨水洗提層析，製得殘留物。以9/1二乙醚/乙酸乙 酯碾製該殘留物製得固體。以過濾作用收集該固體，並於 真空中乾燥製得標題化合物：mp; 161 — 162 °C ο 製J騰實例1 5 合成4 — ( 1 — (N —甲基乙酿胺某）一1H —苯並咪唑 二2 —基）「1 ，41二氣雜罩氤碘酸鹽 _ 混合1 一（第三丁氧基羰基）一 4 — (1H —苯並咪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐）， • - I〇4 - {#先鬩讀背面之注意事項再項寫本頁) -訂 觫 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

4405SS 五、發明説明（l82) 唑一2 —基）〔 附件一 A :第861018S4號專利申請案中文說明書修正頁 民國87年」1月呈 • . - . " — 一 一一’ \ - ； —— [.；· 4〕二氮雜革（0 .

S 與二甲基甲醯胺（2 Om 添加氫化鈉（0 〇8g’ 3. 2 m m 〇 1 ) 。12 小時後，添加 N- 甲基一 1—氯乙醯胺（0. 34g， 3. 1 4 m m ο 1 )。12小時後添加N —甲基一1—氯乙醯胺（〇· 17 S ' 1- 6 mmol) 。12小時後，加 4小時後，冷卻至室溫，並將該反應混合物 ml )與二氯甲烷（100ml )之間》分 a 2S 〇4上乾燥，過濾並於真.空中蒸發製得 膠上以1. 2%甲醇/二氯甲烷/〇. 5% 熱至7 0 °C。 置於水（1 0 離該層，於N 殘留物。在矽 濃縮氨水洗提 層析該殘留物’製得1_(第三丁氧基羰基）一4_( _ (N —甲基乙醯胺基）一1 Η —苯並咪唑一 2 —基）

4〕二氮雜革：R 〇 2 4 (矽膠 (誚先閱讀背而之注意事項再"'?5本石〔 •裝

,1T V】· 1' :k il i\1· 而 J'i i' Λ. ii 卬 醇/二氯甲烷/〇. 5%飽和氨水）。 混合1—(第三丁氧基羰基）一4一（ 基乙醯胺基）一1Η_苯並咪唑—2 —基） 氮雜¥(0. 18g，0. 48mm〇l) 10ml)。添加氫氯酸（◦. 17ml， 9 5 m m 〇丨）並加溫至4 〇 °C。3小時後 並於真空中蒸發，製得殘留物。邊攪拌邊混 二乙醚’製得固體。藉由過濾作用收集該固 得檩題化合物。 實施例3 1 '1 . 8 % 甲 1 - ( N ~ 甲 〔1，4〕二 與二氯甲烷（ 5 7%· 0 . ，冷卻至室溫 合該殘留物與 體，乾燥後製 -線| 本纸取尺度適川屮阀囤家標羋（) Λ4规格（210XW7公窥） -185 - ^4 05 65 a? B7 五、發明説明（183) N —甲某一N - (4 — (4 - (1. — (N —甲某乙醯胺某 )—1H —笼並味哩—2 —基）〔1 ，4 ]二氮雜革_ 1 —某）一 2 — (4 —贏苯基）丁基） —3 ，4 ，5 —三甲 氣基苯醯臌_

Η {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 30· 1 合成 Ν —甲基一 Ν - (4— (4— (1~ (Ν- 甲某乙醯胺基）一1Η —苯並咪唑一 2 —基）f 1 ，4] 二氣雜革一 1 一某）一 2 — (4 —氩苯某）丁某）一3， 4，5 —三甲氧基苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用4 — (1_(N_甲基 乙醯胺基）—1H —苯並咪唑一2 -基）〔1 ，4〕二氮 雜革氫碘酸鹽與N -甲基—N — (2 — (4 -氟苯基）一 4 一甲烷磺醯丁基）一 3，4，5 —三甲氧基苯醯胺製得 標題化合物。 製備實例1 6 合成4 — (1 一（2_氰甲基氣代乙某）一1H —苯並咪 哔—2 —某）「1 ，41二氮雑罩氤捵酸鹽 混合4 — (1一（2 -乙氧基乙基）一1H —〔1 ， 4〕二氮雜革（5. 95g，20. 6mmol)與 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐） 一 一 186 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 44〇5β5 Α7 _____Β7___ 五、發明説明（184) %氫溴酸（50ml) »3. 5小時後，冷卻該反應混合 物，並以水（250ml)中之氫氧化鈉（23g ’ 〇 57rnmo 1)溶液稀釋之。以二氯甲烷萃取3次。混合 該水層、二氯甲烷（200ml )及氯化鈉（50g)並 攪拌之。1 8小時後，分離該層，並混合所有機層，於N a 2 S 0 4上乾燥，過濾並於真空Ψ蒸發製得4— ( 1—( 2 -羥乙基）—1H —苯並咪唑—2 -基）〔1，4〕二 氮雜革。 混合4 — (1— (2 —羥乙基）一 1H —苯並咪唑一 2 -基）〔1，4〕二氮雜革（1.30g， 5.0m mol)、四氫呋喃（40ml)及水（10ml)。逐 滴加入於四氫呋喃（1 5m 1 )中之重碳酸二第三丁酯（ 1. 09g， 5、Ommol) ·>18 小時後，於真空 中濃縮該反應混合物，以去除大部分四氫呋喃，並將該濃 縮反應混合物與二氯甲烷混合。分離該層，於N a2S 上乾燥，過濾並於真空中蒸發製得殘留物。在矽膠上以乙 酸乙酯洗提層析該殘留物，製得1 -(第三丁氧基羰基） —4一（1一（2 —羥乙基）—1H -苯並咪唑一2 —基 )〔1，4〕二氮雜革：Rf=0. 25(矽膠，乙酸乙 酯）。 或者，混合4 一（1 一（2—羥乙基）一 1H —〔1 ，4〕二氮雜革（4.92， 18.8mmol)與二 氯甲烷（120ml)。逐滴加入於二氯甲烷（20ml )中之重碳酸二第三丁酯（4. 31 g， 19. 7mm 本紙張尺度適用中國國家梦準（CNS ) A4規格（210X297公釐}~~ _ (請先聞讀背面之注f項再域寫本頁) 訂 經濟部中央標準局眞工消費合作社印製 440565 A7 B7 五1、發明説明（l85) ο 1 ) 。7 2小時後，於真空中濃縮該反應混合物製得殘 留物β在矽膠上以乙酸乙酯洗提該殘留物，製得相同之1 —(第三丁氧基羰基）—4 — (1 一（2 —羥乙基）—1 Η -苯並咪唑—2 -基）〔1，4〕二氮雜革：mp : 1 08 — 112°C°Rf= 0. 2 5(矽膠，乙酸乙酯）。 混合1一（第三丁氧基羰基）一 4-(1-(2-羥乙基）—1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氮雜 革（1. 7g， 4. 7mmol) ·、四氫呋喃（70m 1)及二甲基甲醯胺（8ml)。於冰槽中冷卻。邊攪拌 邊添加氫化鈉0. 28g， 於油中爲60%，7. mo 1 ) 。3小時後，加溫至室溫。30分鐘後，再次於 冰槽中冷卻並添加溴乙腈（1. 12g*9. 36mmo 1)。加溫至室溫》18小時後，再次於冰槽中冷卻，並 添加飽和氯化銨水溶液（5ml)，而後添加水（5ml )。於真空中濃縮該反應混合物，以去除大部分四氫呋喃 ，並以二氯甲烷（1 50ml )稀釋。以水萃取3次，該 有機層於N a2S 04上乾燥，過濾並於真空中蒸發製得殘 留物β在矽膠上以乙酸乙酯洗提層析該殘留物，製得1 一 (第三丁氧基羰基）_4一（1— (2 -氰甲基氧代乙基 )—1Η —苯並咪唑一 2 -基）〔1，4〕二氮雜革：尺 f=0. 38 (矽膠，乙酸乙酯）。 1一（第三丁氧基羰基）—4—(1_(2-氰甲 基氧代乙基）-1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二 氮雜¥(〇. 36g，0. 91mmol) ' 二氯甲烷（ 本紙張尺度適用中國國家择準（CNS ) A4规格（210X297公釐）100 一 ^ 1〇〇 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 m_ 4405 65 A7 B7 五、發明説明（‘ 186) 1 5m 1 )及甲醇（5m 1 ) β於冰槽中冷卻並添加氫碘 酸（0.25ml， 5 7%- l，86mmol)。加 溫至室溫。5小時後，於真空中濃縮該反應混合物*製得 殘留物。混合該殘留物與二乙醚（40ml)，並攪拌之 » 1 8小時後，傾析該溶劑，添加二乙醚，並攪拌之製得 固體。以過濾作用收集該固體製得標題化合物。 眚施例3 2 N —甲某一 N— (4 — （4— (1一（2 —氤甲某氧代乙 某）一 1 Η -苯Μ眯唑—2 —某）il，4]二氛雜革 —1—基）—2 ~ (4—氟苯基）丁基）一 3 * 4 1 5 — 三甲氣某苯醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

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-線._ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印策 3 2 . Ί.合成 Ν -甲某一Ν - (4-(4-(1-(2- 氤甲某氣代乙某） 一 1H —苯並咪唑一2 -基）fl， 4 1二氣雜革一 1 —基）—2 —（4 一氟苯基）丁基）一 3_，4，5_三甲氧某苯醯腌 ( cs ) Λ4^ ( 21〇χ297^ ) _ _ 44 05 6^ A7 ___ _B7 ___ 五、發明説明（187) 以實施例1. 7之方法，使用4_(1_(2 —氟甲 基氧代乙基）一1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ’ 4〕二 氮雜軍氬碘酸鹽與N—甲基一N—（2—(4—氟苯基 )—4 一甲烷磺醯丁基）一 3，4，5 —三甲氧基苯醯胺 製得標題化合物。 製備實例1 7 合成2 —申氢華-5— (1H-四哗-1基）_苯酿氯 混合2 —羥基一 5 —硝苯酸（21· 5g，211m mol)、碳酸鉀（162 - 3g， 1 . 1 7 4 m m ο 1)及於丙酮（500ml)中之甲基碘（136. 8g ，96. 4mmol)。加熱至回流。56小時後’將 該反應混合物冷卻至室溫、過濾、以丙酮清洗’並於真空 中蒸發該濾液，製得殘留物。由乙醇中再結晶該殘留物製 得第二殘留物。將該第二殘留物與氯仿（大約1 〇 1 )混合、過濾、於真空中蒸發該濾液，製得2 —甲氧基-5 —硝基苯酸甲酯。Rf=0. 3 8 (矽膠，乙酸乙酯/ 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -辟 己烷1 / 1 )。 混合2 —甲氧基一5 -硝基苯酸甲酯（13. 3g， 63mmol)與甲醇。加入5%位於碳之鈀（〇. 66 g)。在50 psi之壓力裝置下氫化>17小時後， 經由噻里過濾以去除該觸媒，並於真空下蒸發該濾液製得 殘留物。將該殘留物與二氯甲烷混合，並以水萃取*該有 機層於N a 2S 0 4上乾燥，過濾並於真空中蒸發製得2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐}—"~ ' - -19U - 4-4 05 6 5 A7 B7 五·、發明説明（188) 甲氧基一5 —胺基苯酸甲酯》Rf= 〇. 18 (矽膠，乙 酸乙酯/甲醇1/1)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 頂素分析爲 CeH13N03:C， 59.66; Η · 6 12; N » 7 . 73。發現值：C， 59. 4 4 ； ；Η • 6 . 0 4； N ，7 · 6 2 ° 於冰醋酸（2 0m 1 )中混合2 —甲氧基一 5 —胺基 苯酸甲酯（3‘ 94g， 21. 7mmol)與鄰甲酸 甲酯（12. 8g，86. 7mmol) 。20 小時後’ 於真空中濃縮該反應混合物以去除乙醇。添加冰醋酸（2 0ml)與疊氮化鈉（5. 6 4 g * 8 6 . 7 m m ο 1 ) 。加熱至7 0 °C。1小時後，添加冰醋酸，並持續如熱至 70 °C。過1小時後，，冷卻該反應混合物至室溫’以水 (500ml)稀釋。以過濾作用收集該固體，以水清洗 ，並乾燥製得2_甲氧基一 5 —（1H —四唑_1—基） 苯酸甲酯》 混合2 —甲氧基—5 -（1H —四唑一1—基）苯酸 甲酯（2. 86g， 12. 2mmol)與於甲醇/水 經濟部t央標準局貝工消費合作社印装 (100ml， 5:1體積/體積）中之1M氫氧化鈉 水溶液（13. 34ml > 13. 34 mmol)。加 熱至回流。4小時後，於真空中濃縮以去除大部分甲醇， 添加水（5 〇m 1 )，並使用1M氫氯酸水溶液將pH調 整至大約爲4 »於真空中蒸發製得固體’將該固體與水製 成漿體，過濾並蒸發製得2 —甲氧基—5 —（1H-四唑 —1 一基）苯酶。_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） - -191 - 440565 A7 B7 五、發明説明（189) 或者，混合2 -甲氧基—5 —（ 1 Η -四唑一 1 一基 )苯酸甲醋（13.3g， 56.8mmol)與甲醇. (150ml)。添加1M氫氧化鈉水溶液（62. 5m 1， 62.5mm〇i)。加熱至回流。30分鐘後’ 添加甲醇（5 Om 1 )與水（5〇m 1 )並持續於回流加 熱。1小時後’於真空中濃縮以去除大部分溶劑。使用1 Μ氫氯酸水溶液將ρ η調整至大約爲1至2製得固體。以 過濾作用收集該固體，以水清洗，並乾燥製得2 _甲氧基 _5 — (1Η-四唑一 1—基）苯酸。 混合2 —甲氧基一5 -（ 1 Η —四哩一 1 一基）苯酸 (1 · 2g，5. 5mmol)與二氯甲烷（40ml) 。逐滴加入草醯氯（〇· 72ml，8. 25mmol) ，隨後加入二甲基甲磺酸（3滴）> 4小時後，於真空中 蒸發並乾燥製得標題化合物。 眚施例3 3 N —甲某一 N — (4 —（4 - (1- (2 —乙氣基乙某） I. ^裝 . 訂 赚 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —1H —苯並眯唑一 2 —某）二氮雜H—1 — 某）一 2 —（4 一氬苯某）丁某）一 2 —甲氬基一5— f 1H —四啤一1 一某）苯醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） -192 - -* 4 4 05 6 5 A7 B7 五、發明説明（190) 3 3 . 1合成N — ( 2 - ( 4 —氩荥甚)-4-(第三 丁基二甲基申矽烷基氬代）丁某）—2-申Μ甚一 5—( 1H —四唑—1 一某）苯醯胺 於丙酮（50ml )及水（50ml )中混合2 —（ 4~氟苯基）一4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁 胺（5. 0g，l_6. 8mmol)與重碳酸納（7. 〇 g’ 83mmol)"18小時後，以乙酸乙酯稀釋該 反應混合物，分離該層，並以重碳酸鈉飽和水溶液、水隨 後以鹽水萃取該有機層。於該有機層於Mg SO 4上乾燥 ，過濾並於真空中蒸發製得殘留物》在矽膠上依順以5 0 %乙酸乙酯/己烷，而後以7 5%乙酸乙酯/己烷洗提層 析，乾燥後製得標題化合物：Rf= 0，58 (矽膠，乙 酸乙酯） -3 3 . 2合成N —甲某一N- (2 — (4 —氟茏甚、一 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先聞讀背面之注意事項再球寫本頁〕 線 _4 —(第三丁某二申基申矽烷基氩代）丁某）一 p 一甲爷^ 基~5 — ( 1 Η —四唑一]—某）苯醯胺 於四氫呋喃（20ml )中混合Ν —(4~氣 苯基）—4 —(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基） 2 —甲氧基一 5 —）1H —四唑一 1—基）苯醯胺（3 5 7 g > 7. 1 3 m m ο 1 )。於乾冰/丙酮檀中冷卻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 -193 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 4 4 Ο 5 6 卜 A? ________Β7_ 五 '發明説明（m) β添加另丁基鋰（7. 2ml，於環烷爲3M， 9 • 5mm〇l) 。30分鐘後，添加碘甲烷2. 〇ml* 3 2 . lmmol)。加溫至室溫，而後加熱至回流》1 8小時後，冷卻並以乙酸乙酯稀釋該反應混合物*而且以 飽和重碳酸鈉水溶液然後以鹽水萃取之。於該有機層於 Mg S 04上乾燥，過濾並於真空中蒸發製得殘留物。在 矽膠上以3/7乙酸乙酯/己烷洗提層析，乾燥後製得標 題化合物：0 . 63 (矽膠，乙酸乙酯）。 3,3 . 3合成N-甲某一 N - (2 — (4 -氟苯基）一 4 —(舞丁某）一2 —甲氣某一5 —（1H —四唑一 1一 基）苯醅脓 以實施例1. 5之方法，使用N —甲基一N— (2 — (4 —氟苯基）一4一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代） 丁基）_2 —甲氧基一5 —）1H —四唑一 1 一基）苯醯 胺製得標題化合物Rf=0. 18 (矽膠，乙酸乙酯）。 3 . 4合成N —甲某一N— (2 — （4—氟苯基）二 4 一頃烷碏醯某丁某）一2 —甲氢基一5_ (1H_四唑 —1 一某）苯醯胺 以實施例1 _ 6之方法，使用N-甲基一N — ( 2 — (4 一氟苯基）_4_ (羥丁基）一2_甲氧基一5 —( 本紙浪尺度適用中國國家择準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ 194 _ II , ^ 裝 ϋϋ » ""線 ·—ί. (請先閲讀背面之注意事項再域寫本頁) A7 B7 4 4 〇5 6 5 五、發明説明（192) 1 Η —四唑一 1 _基）苯醯胺製得標題化合物。 3 3 . 5 合成 Ν —甲基—Ν— (4— (4— (1— (2 —乙氬某乙某）一 1Η —苯並咪唑一2 —某）[1 ，4] 二氣雜m) — 2 — C4 —氟苯某）丁某）一2 —甲氧基一

Fi — (1H —四唑一1—基）苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基—N — (2 — (4_氟苯基）_4一甲烷磺醯基丁基）_2—甲氧基一 5 - (1H —四唑一1—基）苯醯胺與4— (2 —乙氧基 )-1Η -苯並咪唑—2-基）〔1，4〕二氮雜革氫碘 酸鹽製得標題化合物。 窗施例3 4 N -甲基—N — (4 — (4 - C1— (2 —乙氣基乙基） _1H_苯並咪哗一 2 —某）[1，4]二氤雜罩_1一 某）—2 —（3，4 —二氛苯某）丁基）一2 —甲氣某_ 5 - （1H —四唑一1 一某）苯醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 腺- 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） -195 ~ Α7 Β7 44 05 6 5 五、發明説明（193) (第三丁基二甲某甲矽烷基氧代）丁甚）一2 —甲氣某一 5 — ( 1Η —四唑一1 —某）苯醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 以實施例33. 1之方法*使用Ν — (2 — (3，4 —二氯苯基）一4—(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁 胺製得標題化合物。 34. 2合成 Ν —甲基—Ν- (2 —（3 ，4 —二氯苯 基）一4 一 三丁某二甲基申矽烷某氣代）丁基）一 2 —甲氬某一5 — ( 1 H_四唑一1 一甚）苯醯胺 以實施例1. 4之方法，使用N— (2 —（3，4_ 二氯苯基）-4 -(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基 )—2 —甲氧基-5— (1H-四唑一 1-基）苯醯胺製 得標題化合物。 34. 3合成Ν_申某一 Ν — (2— (3，4 一二氯苯某 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )-4 —羥丁某）一 2 —甲氣某一FS - (1Η —四啤一1 —某）苯醯胺 以實施例1. 5之方法，使用Ν —甲基一Ν — (2 — (3，4 —二氯苯基）一4 —(第三丁基二甲基甲矽烷基 氧代）丁基）一 2 —甲氧基一5 —（1Η —四唑一 1 一基 )苯醯胺製得標題化合。. 本紙&尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐）~~~ ' _ - 196 - 44 0565 五、發明説明（194) 3 4 . 4合成Ν —甲某一Ν— (2— ，4 —二氯苯 氧 甲 1 2 - \ly 基 -胺 醯苯 磺烷基 甲 II - 唑 Μ Η ^ 基。 I 氧物 Ν 甲合 - 1 化 基 2 題 甲 I 標 I ) 得 Ν 基製 用丁胺 使羥醯 ,-·苯 法 4 > 方一基 之 5 I 6 基 1 苯 一 1 氯唑 例二四 施 --實 4 Η 以 * 1 4 /V I Ν I 基 甲 I Ν 成 51 Τ—Η (請先聞讀背面之注意事項再楨寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 —乙氬某乙某）一1H —苯並咪唑一2 —基）[1 ，4] 二氣雜H— 1 -某）_2 - ，4一二氯苯基）丁基） -2 —申氬某一 5 — (1H —四唑一1—某）苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基一 N — (2 — (3 ，4 一二氯苯基）一 4 —甲烷磺醯基丁基）一 2 —甲 氧基一5_ (1H —四唑一 1_基）苯醯胺與4一（2 — 乙氧基）一1H —苯並咪唑-2 —基）〔1 ，4〕二氮雜 革氫碘酸鹽製得標題化合物。 製備實例1 9 合成三氟甲烷碏酸2 ，2 ，2 —三氟乙酯 混合2，2，2 -三氟乙醇（12. 4ml ，170 mmol)、咽碇（13. 6ml ，170mmol).及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规核^Γ210Χ297公釐） _ - 197 - f 44 05 ^ ^ a? B7 五、發明説明（195) 二氯甲焼（4 〇m 1 )。於冰槽中冷卻。於大約4 5分鐘 內，添加三氟甲烷磺酸酐（50g，196mmol)。 1 5分鐘後，添加水，分離該層並以水萃取該有機層。於 Mg S 04上乾燥該有機層，過濾並經由短徑蒸餾製置濃 縮製得標題化合物：bp 89 — 91°C。 管施例3 5 N —甲某一N- (4- (4— (1—（2，2 ，2 —三氤 乙某）一 1H—苯並眯啤一2 —某）[1 ，4Ί二氛雜箪 —1—基）一2_苯丁某）一3 ，4，5 —三甲氧基苯醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 35. 1 合成 N —甲某一N-(4 — (4-C1— (2 ，2，2 —三氟乙某）一1H —苯#咪唑一 2 —基）[1 ，4]二氣雜革一 .1 —某）—2_ 苯丁基）一3，4，5 一三甲氩基苯醯胺 以實施例2 1. 1之方法，使用三氟甲烷磺酸2，2 ，2 —三氟乙酯製得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210XΜ?公釐_) -198 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ^ Α7 ______ _Β7 五、發明説明（196) 製備賨例2 f) 合成4 — (1 一（烯丙某）一 1H —苯並咪—^ - 2 — 碘酸鹽 於二甲基甲醯胺（l〇ml )中混合1—第三丁氧羰 基_4— (1H —苯並咪唑一2 —基）〔1，4]二氮雜 箪（0. 8 g * 2. 5mmol)。添加氫化鈉（〇. 1 3 g > 於油中爲 60%， 3,25mmol)»30 分鐘後，待氣體釋放結束後，添加烯丙溴（0. 35ml ，4. Ommol)。加熱至75eC«4小時後，以乙酸 乙酯稀釋，並以飽和重碳酸鈉水溶液及鹽水萃取》於Μ g S 04上乾燥、過濾並於真空中蒸發製得1 -第三丁氧 羰基一4 — (1—(烯丙基）一1H —苯並咪唑一 2 —基 )〔1，4]二氮雜革：Rf= 0. 83 (矽膠，10% 甲醇/二氯甲烷/〇.1%濃縮氨水）。 混合1一第三丁氧羰基—4 一（1一（烯丙基）一1 Η—苯並咪唑一2-基）〔1，4〕二氮雜¥(0 9g ，2. 5mmol)及乙醇（l〇ml) »添加水性氫碘 酸（10ml ，57%)。加熱至回流。1小時後，冷卻 至室溫，以二乙醚（250ml )稀釋，並攪拌製得固體 *以過濾作用收集該固體，以二乙醚清洗，並乾燥製得標 題化合物。 實施例3 β Ν — 甲某 ~ Ν -（4 — (4-(1—(烯丙基）-1Η 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS > A4規格（210 X 297公釐） — _ 199 - ----------^裝-- (諳先聞讀背面之注意事項再#寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 440565 A7 B7 五、發明説明（I97) —苯並咪唑—2 -某）fl ，41二氣雜革—1 一基）一 — (3，4 一二氯苯某）丁甚）一2 —甲氣基—5 —（ 1 H —四唑—1 _某）苯醯胺

3 6 . ]合成 N -甲某一N —（4 — (4-(1-(烯 丙甚）_1H~苯撖咪唑—2 —某）〔1，4]二氤雑罩 一 1—基）一2 — (4 —氟苯某）丁某）—甲氧某一 5 -（ 1H —四唑一1 一某）苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基—N — (2 — (3，4 一二氯苯基）—4-甲烷磺醯基丁基）一2_甲 氧基一 5— (1H —四唑-1—基）苯醯胺與4 一（1 一 (烯丙基）一1H —苯並咪唑_2 -基）〔1 ，4]二氮 雜箪氫碘酸鹽製得標題化合物》 製備實例2 0 合成2 —甲氣某一5_ (4H -三唑一4_某）苯醯氯 依 T. r.hem· Soc. (C), 1664(1967)之方法，於甲苯 (25ml )中混合2_甲氧基一5_胺基苯酸酯（ 2. Og， llmmol) 、N，N —二甲基甲醯胺嗪 本紙張尺度適用中國國家择準（CNS > A4規格（210X297公釐)~~~ _ - ZUU - I ^裝 ί 訂 線 {諳先鬩讀背面之注意事項再^寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 440565 A7 ___B7_ 五、發明説明（198) (1 . 56g，llmmol)、對甲苯磺酸（ 190ml)。調整具有氣體入口之容器，使該容器之頂 部空間充滿氬氣，並經由稀釋氫碘酸水溶液磨擦該流出物 。加熱至回流。2 0小時後，於真空中濃縮該反應混合物 製得殘留物。將該殘留物置於二氯甲烷及飽和重碳酸鈉水 溶液之間》以二氯甲烷萃取該水層2次、混合該有機層、 於Mg S ◦ 4上乾燥、過濾並於真空中蒸發製得殘留物。

在矽膠上依順以7 0%乙酸乙酯/二氯甲烷而後以5%甲 醇/二氯甲烷洗提層析該殘留物製得殘留物。該殘留物由 乙酸乙酯/己烷中再結晶製得2 —甲氧基一5 — (4 Η — 三唑一4 一基）苯酸甲酯：mp; 19 1 — 195. 5 °C 或者，依 J. Med. Chem. 20. 1100(19 78)之方法，混 合2 —甲氧基一5 —胺基苯酸酯（1. 8g， lOmmol)、二甲井（0. 97g， llmmol )及五氧化磷（1. 84g，13mmol)。加熱至 1 5 0°C。1 . 5小時後，冷卻該反應混合物並加入飽和 重碳酸鈉水溶液。以二氯甲烷萃取3次*於MgSO4上 乾燥該混合之有機層，過濾並於真空中蒸發製得殘留物。 在矽膠上依順以4 0%乙酸乙酯/二氯甲烷而後以5%甲 醇/二氯甲烷洗提層析該殘留物製得2 —甲氧基- 5 —（ 4H —三唑_4 一基）苯酸甲酯：mp ; 179 — 1 8 2 °C。 混合該2 —甲氧基—5— (4H —三唑一4 一基）苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐> ~ _ - 201 - (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) -訂 -腺· 44 05 65 A7 __B7_ 五、發明説明（199) 酸甲酯（56mmol)、甲醇（200ml)及水（ 50ml) »添加1M氫氧化鈉水溶液（62. 5ml， 62. 5mmol)。加熱至回流。8小時後，於真空中 濃縮去除大部分溶劑。使用1M氫氯酸水溶液將p Η調整 爲大約1至2，以二氯甲烷萃取。於Mg S041乾燥、 過濾並於真空中蒸發製得2 —甲氧基一 5 —（4H —三哩 一 4 _基）苯酸6 混合2 —甲氧基一5 — (4_H —三哩一4 一基）苯酸 (5mmo 1 )與二氯甲烷（40ml )。逐滴加入草醯 氯（0. 72ml ， 8. 25mmol)，隨後加入二 甲基甲醯胺（3滴）》4小時後*於真空中蒸發並乾燥製 得標題化合物。 眚施例3 7 (請先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 訂 N -甲基一N — (4 — (4_ ( 1— (2 —乙氬某乙某）

經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 440565 A? __'_B7_ 五、發明説明（200) 某二闲甚甲矽垸某氬代）丁基）—2 —甲氧基一5 —（4 H —三啤一 4 一某）苯醯胺 以實施例33. 1之方法，使用N- (2 — (4 —氟 苯基）一4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁胺與2 —甲氧基一 5 —（4H —三唑一 4_基）苯醃氯製得標題 化合物。 37. 2合成 N —甲某—N—C2 —（4 —氤苯基）— 4—(笙三丁基二甲某甲矽烷某氬代）丁基）一2—甲氬 某-F5 — (4H —三唑一 4_某）苯醯胺 以實施例1.- 4之方法’使用N -（2 -（4 —氟苯 基）一 4 一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基）一 2 —甲氧基一 5 —（4H_三唑一 4 —基）苯醯胺製得標題 化合物。 .9 7 合成N —甲基一N — (2 — (4 —毹茏某）一4 —鄉丁甚）—2 —甲氣某一5 — (4H —三唑一4 一某） 苯醯胺 以實施例1. 5之方法，使用N -甲基一N —（2_ (4_氟苯基）_4_ (第三丁基二甲基甲矽烷基氧代） 丁基）一 2 —甲.氧基一 5 — (4H —三唑—4 —基）苯醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐）~~ — — _ I» V _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ -腺 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（201) 胺製得標題化合》 3 7. 4合成N —甲某一N —（2 — (4 —氟苯基）一4 一申烷碏醯某丁某）一2 —甲氣某一 5 — (4H —三唑一 4 一某）苯醯胺 以實施例1. 6之方法，使用N —甲基一N — (2~ (4 —氣苯基）一4 —經丁基）_2 —甲氧基一5 — (4 Η-三唑_4一基）苯醯胺製得標題化合物。 37. 5 合成 Ν —甲基一Ν — ( 4 ~ (4 — (1— ( 2 — 乙氧某乙某）一1Η —苯並咪哗一 2 —基）[1 ，4]二 氣雜罩一1 一某）一2_ (4 —氬苯基）丁基）一2 —甲 氣某一5— (4Η —三哔一 4_基）苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用Ν —甲基一Ν— (2 — (4 一氟苯基）一 4 一甲烷磺醯基丁基）一2_甲氧基一 5 _ ( 4 Η 一 二哩—4—基）苯酸胺與 4 一（1 — ( 2 一 乙氧基）一1Η -苯並咪唑_2_基）〔1 ，4〕二氮雜 革氫碘酸鹽製得標題化合物。 製備實例2 1. 合成2 -甲氣基一5 —三氟甲氧基苯醯氯 混合2 —甲氧基_5—三氟甲氧基苯（1. 0g，5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α4規格（210X297公釐） .(請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)

-X1T -204 - A7 B7 440565 五、發明説明（202) • 2 mmol)與三氟乙酸（200ml )。緩慢逐滴加 入六伸甲基四胺（26g，185. 7 m m ο 1 )。加熱 至6 0°C。2 4小時後，冷卻至室溫並將該反應混合物到 入2M硫酸水溶液（500ml)中。冷卻並以二乙醚萃 取1 0次。於Mg S 04上乾燥該混合之有機層，過濾並 於真空中蒸發製得殘留物。在矽膠上以1 / 4乙酸乙酯/ 己烷洗提層析該殘留物，製得2 _甲氧基一 5 -三氟甲氧 基苯醛。 依雜環，16， 2091 (1981)之方法，於 第三丁醇（1 6m 1 )中混合2 —甲氧基一5 —三氟甲氧 基苯醛（0. 58g，2. 65mmol)及 2 —甲基丁 —2 -烯（37ml)。逐滴添加於水（10ml)中之 水合二氫磷酸鈉（0. 92g)與次氯化鈉（0. 42g ，4 . 7mmol)溶液。4小時後，以1MM氧化鈉 水溶液將該反應混合物之pH調整爲大約8至9。以大約 室溫於真空中蒸發該反應混合物以去除大部分第三丁醇。 添加水（40ml)並以己烷（1〇m1)萃取3次。使 用1M氫氯酸水溶液將pH調整爲大約1，以二乙醚萃取 5次。混合該有機層，於Na2S04上乾燥該混合之有 機層，過濾並於真空中蒸發製得殘留物。在矽膠上以1 / 1乙酸乙酯/含0. 5%醋酸之己烷洗提層析該殘留物， 製得2 —甲氧基一5_三氟甲氧基苯酸：Rf=0. 34 (矽膠，1/1乙酸乙酯/含0. 5%醋酸之己烷）。 混合2 —甲氧基一5 —三氟甲氧基苯酸（0. 6g， 本紙張尺度適用中國國家哮準（CNS ) A拉見格（2!0X297公釐)~~二 I I—II 裝— 111 .f I 據 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 AA0565 A7 B7 五、發明説明（203) 2. 53mmol)與二氯甲烷（10ml)。於冰槽中 冷卻。逐滴加入草醯氯（0. 6ml ’2· 53mmol )，隨後加入二甲基甲醯胺（1滴）β 3小時後，於真空 中蒸發並乾燥製得標題化合物。 眚施例3 8 Ν -甲基一Ν — (4 — (4 - ( 1— (2 —乙氧基乙基）

第三丁基二甲某甲矽焼基氬代）丁某）一 2 —甲氣基一5 —三氩甲氬基苯醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 以實施例33. 1之方法，使用N — (2 —（3，4 —二氯苯基）一4—(第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁 胺與2 -甲氧基- 5 -三氟甲氧基苯醯氯製得標題化合物 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)鐵格⑺™楚） ，以0565 A7 B7 -------—------------- 五、發明説明（204) 38. 2 合成 N - 甲某一 N_( 2二：4 _ 二氛笼 某）一4 一（第三丁基二甲某甲砂院赛氣代、丁某）—2 _甲氩基—5 —三氟申氬基茏醯胺. 以實施例1. 4之方法，使用N — (2 —（3 ’ 4 — 二氯苯基）一4一（第三丁基二甲基甲矽烷基氧代）丁基 )-2 -甲氧基_ 5 _三氟甲氧基苯醛胺製得標題化合物 〇 3 8. 3合成N-申某- N-(2_. (3，4一；氮苯基 )一4 一羥丁某）-2 —申氬基—5-=#申氧基苯醯胺 以實施例1.· 5之方法，使用N —甲基一 N_ (2 — (3，4 一二氯苯基）一4 —(第三丁基二甲基甲矽院基 氧代）丁基）一2 —甲氧基一 5 -三氟甲氧基苯醯胺製得 標題化合。 3 8.4合成1^一申某一1^—(2-(3，4一二^^ 基 )~4一甲垸碏醯甚丁某）一2 —甲氣某一 三親ϋ 基苯醯胺 以實施例1. 6之方法，使用Ν —甲基一 Ν — (2 — (3，4 —二氯苯基）一 4 一羥丁基）一 2 -甲氧基一 5 -三氟甲氧基苯醯胺製得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 -線- 鯉濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，A羼0565 A7 B7 五、發明説明（205) 3 8 . 5 合成 N —甲基—N — ( 4 — ( 4 — ( 1 ~ ( 2 ~ 乙氬某乙基）一1H —苯並咪唑一2—某）〔1 ，4〕二 氣雜1 一基）—2 —（ 3，4 一二氯苯基）丁基）一 -申氬某一 5 —三氟甲氣基苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基一N — (2 - (3 ，4 —二氯苯基）一4 —甲烷磺醯基丁基）一2_甲 氧基一 5 —三氟甲氧基苯醯胺與4 一（1 一（2_乙氧基 )—1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革氫碘 酸鹽製得標題化合物。 製備實例2 2 合成4 一（1- (2 — (2，2，2 —三氟乙氣基）乙基 )—]H —苯並咪唑—2_某）ί 1 ，4〕二氮雜簞氤碘 酸鹽 於四氫呋喃（100ml)中混合4 一 （1— (2 — 羥乙基）一1Η —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜 革（10ml)與重碳酸二第三丁酯（lOmmol)。 1 8小時後，於真空中蒸發製得1 -第三丁氧基羰基一4 —(1一（2 —羥乙基）—1H -苯並咪唑—2 —基）〔 1，4〕二氮雜革。 於甲苯（2 0m 1 )中混合1 一第三丁氧基羰基一 4 _ (1_ (2 —羥乙基）一1H —苯並咪唑一 2_基）〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ’ -208 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "44 05 6 5^------------- —— --¾研科一—— 1，4〕二氮雜草（〇.66宮，1 . 8 4 m m ο 1 ) 與1，1' 一（偶氮二駿基）二呢n定（0 50g， 2 mtn〇l)。添加三丁基膦（〇· 5ml ，2mmol) β加熱至5 5 °C。6小時後，冷卻至室溫。1 8小時後， 濃縮該反應混合物製得殘留物。在矽膠上依順以己烷而後 以3 〇%乙酸乙酯/己烷洗提層析該殘留物，製得1 -第 三丁氧基羰基—4 — (1— (2- (2，2，2 —三氟乙 氧基）乙基）~1Η —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二 氮雜箪。 於甲醇（10ml )中混合1 —第三丁氧基羰基一4 —(1— (2 — (2 ’ 2，2 —三氟乙氧基）乙基）一 1 H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜草（〇. 47 g - 1. lmmol)與氫氯酸水溶液（〇· 70ml -9 - 42mmol) 。4小時後’蒸發以去除大部分甲 醇，製得殘留物。混合該殘留物與二乙醚（5 Om 1 )並 攪拌之，製得固體。以過濾作用收集該固體，乾燥後製得 標題化合物：〇 · 39 (矽膠，10%甲醇/二氯 甲烷/ 5 %醋酸）。

窗施例3 8 A N -申某一 N— (4 - (4 — (1— (?，？.，2 -三氩 7.氬某）7,某）—1H—苯並咪唑—2 -某）「1 ，4 ]二氣雜罩一 1 ~~基）—2 - (一4—..—氣苯某）丁基）一 2 —甲氬甚_Fi- (1H —四唑一 1—基）茏醯胳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) .. . -I ^ · ^1 ϋ n 一64I I n n 1 ϋ I 1· I I n ϋ n n ϋ n n n n n ϋ I— II ϋ n · -209 - 440565 Α7 Β7 五、發明説明（207)

38. 1 合成 N —甲某一N- (4— (4 - ( 1—（2， 2，2 —三氟乙氬基）乙某）_1H_苯並咪唑一2 —基 )〔1，41 二氣雜罩—1—基）—2— (4 -氣苯基） 丁基）一2 —甲氬基一 5 —（ 1 Η —四唑一1 一某）苯醯 1 以實施例1. 7之方法，使用N —甲基一 N — (2 — (4_氟苯基）一4一甲烷磺醯基丁基）一2_甲氧基一 5 —（1H —四唑一1—基）苯醯胺與4一（1 一（2， 2，2_三氟乙氧基））一1H —苯並咪唑一 2 -基）〔 1，4〕二氮雜革製得標題化合物。 (諳先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 2 例 實 備 製 成 合 喃 咲 基 甲 氯 ( 4 8 烷 ，’ 甲 -—_氯g m 二 ο 4 於4 m 2 5 卻 V 冷 ‘ 胺中 3 乙槽 (三冰 醇與於 0)0 么 口 1 Λ—y 混 ο 1 中mo )m m 18 0 m ο 5 ο 逐 m約 3 1大 7 ( .烷 3 甲 4 氯 (二 氯以 醯， 磺後 烷時 甲 小 入 3 加。 1 反 ο 該 m 釋 m稀 2 ) IX 1 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） 一 —210 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 440565 A7 ____B7 五、發明説明（2〇8) 應混合物，並以水而後以飽和重碳酸鈉溶液萃取之。該有 機層於N a 2 S Ο 4乾燥、過濾，並於真空中以2 0 °C小心 蒸發，製得殘留物。於25 °C以0. 2mm Hg蒸餾該 殘留物，於阱中收集該蒸餾物，並以乾冰冷卻，製得立即 使用之標題化合物* 製備管例2 4 合成4 — ( 1 _ CJ£喃一 2 —基甲基）一 1 Η -苯並咪唑 —2 -某）「1，41二氣雜蓳氤碰酵_ 混合於四氫呋喃（4 5m 1 )中之1 —第三丁氧基羰 基一 4— ( 1H—苯並咪唑—2_基）〔1，4]二氮雜 草（1. 70g，5. 4mmol)與二甲基甲醯胺（5 ml)。於冰槽中冷卻。逐滴加入氫化鈉（0· 32g， 於油中爲60%， 8.1mmol)"15分鐘後，加 溫至室溫。大約3 0分鐘後，當氣體釋放結束時，加入2 一氣甲基呋喃（0. 94g， 8· lmmol) 。18 小時後，於冰槽中冷卻，添加冰而後添加飽和氯化銨水溶 液。蒸發該反應混合物以去除大部分四氫呋喃，以乙酸乙 酯稀釋並以飽和重碳酸鈉水溶液而後以鹽水萃取。該有機 層於Na2S04乾燥、過濾，並於真空中蒸發製得殘留 物。在矽膠上以5 0%乙酸乙酯/己烷洗提層析該殘留物 ，製得1—第三丁氧基羰基一4 一（1 一（呋喃—2 —基 甲基）一1H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革 :Rf= 〇. 47(矽膠，乙酸乙酯）。 本紙張尺度適用中國國家摔準（CNS )_A4規格（210 X 297公釐）_ 2 J J _ ---------”裝------'钉------Μ (請先聞讀背面之注$項再读寫本頁) 44 OSes A7 __B7__ 五、發明説明（209) 混合1—第三丁氧基羰基一 4 — ( 1 一（呋喃一 2 — 基甲基）—1Η—苯並咪唑一2-基）〔1，4〕二氮雜 草（〇 6g，l. 5mmol)與二噁烷（10ml) 。於二噁烷（6 ‘ 〇ml * 4M’ 24mmo 1 )中加入 氫氯酸。40分鐘後，添加二乙醚（50ml )製得固體 。以過濾作用收集該固體，乾燥後製得4一（1一（呋喃 一 2 —基甲基）一1H—苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕 二氮雜革氫碘酸鹽：mp ; 219 — 221 °C。 混合4 — (1 一（呋喃—2 —基甲基）一1H —苯並 咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革氫碘酸鹽（0. 57 g，1. 53mmo 1)與二氯甲烷（150ml)。以 飽和重碳酸鈉水溶液萃取，於N a2S 乾燥、過濾，並 於真空中蒸發製得殘留物。將該殘留物與甲醇（5 Om 1 )混合。於冰槽中冷卻。添加水性氫氯酸（0· 19g* 57%， 1. 52mmol) 。30分鐘後，蒸發去除 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 .腺. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mm物 ο ο 合 5 5 化 1 1 題 c C 標 醚醚得 乙乙製 二二後 以加燥 並添乾 醇劑體 甲溶固 分該該 部析集 大傾收 〇 用 體作 固濾 得過 製以 製並 碾， 9 3 例 施 實

N I 基 甲 I N 甚 甲 基 4 2 2- 喃 r1f 基一 2- 唑 咪 苯 I Η ΤΧ 4 Γν 1 2- V—^ 基 基 苯 氟 氮 二 i~\ 4 4 胺 醯 苯 基 氧 甲 三 準 標_ 家 國 國 中 用 適 度 尺¾ |釐 公 7 9 2 440565 A7 B7 五、發明説明（210)

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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 39. 1 合成 N —甲基—N— (4 — ( 4 — ( 1 ~ (2 — (眹喃一 2 —某甲某）一1H —苯#咪哔_2 -基）[1 ，41二氮雜罩一1—某）—2— (4 —氟苯某）丁某） 一3，4，5 —三甲氬某苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用N -甲基—N —（2 — (4_氟苯基）一 4 —甲烷磺醯基丁基）一 3，4，5 — 三甲氧基苯醯胺與4 — (1一（2 —（呋喃一 2 —基甲基 )一 1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二氮雜革氫碘 酸鹽製得標題化合物。 製備眚例2 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成4 — C1— (4，4，4 —三氟丁基）—1H —苯並 咪唑一 2_某1，4]二氛雜罩氤碘酸鹽 混合於四氫呋喃（45ml )中之1_第三丁氧基羰 基一4— (1H —苯並咪唑_2 -基）〔1 ，4]二氮雜 革（1.5g， 4.74mmol)與二甲基甲醯胺（ 5ml)。於冰槽中冷卻。加入氫化鈉（0. 23g， 於油中爲60%， 5. 7mmol)。加溫至室溫。大 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -213 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） S 5 A7 _____ B7_ 五、發明説明（211) 約90分鐘後，當氣體釋放結束時，加入1 一碘一 4，4 ’4 —三氟丁烷（1. 35g， 5.7mmol)。 1 8小時後，於冰槽中冷卻，添加冰而後添加飽和氯化銨 水溶液。蒸發該反應混合物以去除大部分四氫呋喃，以乙 酸乙酯稀釋並以飽和重碳酸鈉水溶液而後以鹽水萃取《該 有機層於MgS04乾燥、過濾，並於真空中蒸發製得殘 留物。在矽膠上以6 0%乙酸乙酯/己烷洗提層析該殘留 物，製得1 一第三氧丁基羰基一 4 — (1— (4，4，4 —三氟丁基）一1Η —苯並咪唑一 2 —基）〔1，4〕二 氮雜革：Rf= 0. 40 (矽膠，乙酸乙酯）。 混合1 一第三氧丁基羰基一 4 一（1— (4，4，4 —三氟丁基）一 1H —苯並咪唑一 2 —基）〔1 ，4〕二 氮雜革（1. 80g， 4. 22mmol)與甲醇（ 15ml)。於冰槽中冷卻。加入水性氫氯酸（3. 8g ，2. 23ml ， 57%，16. 9mmol)並加熱 至5 0°C。2小時後，冷卻至室溫並蒸發以去除大部分甲 醇，製得殘留物。混合該殘留物與甲醇（10ml)。添 加二乙醚並攪拌製得固體。傾析該溶劑，添加二乙醚並攪 拌，以過濾作用收集該固體，乾燥後製得標題化合物： mp ; 206-108。。。 實施例4 fi N —甲某—N— C 4 ~ ( 4 ~ ( 1 ~ ( 4 , 4，4 —二氣 丁某）—1H —苯並睐晔—2 —某）Γ1，41二氣雜箪 -214 - (請先閱靖背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 錬· 440565 A7 B7 五、發明説明（212) —1—基）一 2 — (4 —氟苯基）丁某）一 2 —甲氧基-5 -（ 1 H —四唑_1 一某）苯醯胺

40. 1 合成 N —甲某一 N — C 4 — (4 一 ( 1— (4 ’ (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 4，4 —三氤丁某）_1H_苯並咪唑一 2 —某）f 1 ， 4Ί二氣雜某）一2 —（4 —氩苯基）丁基）一 2 —甲氣某_5 — (1H —四哗一 1. 一某）苯醯胺 以實施例1.-7之方法，使用N —甲基一N— (2 — (4_氟苯基）一4_甲烷磺醯基丁基）—2 —甲氧基一 5 -（1H —四唑一 1 一基）苯醯胺與4一（1一（4， 4，4_三氟丁基）一 1H —苯並咪唑一 2_基）〔1 ， 4〕二氮雜箪製得標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備眚例2 6 合成4 — (1—(苯基一1Η -苯並咪唑-2 —某）[1 ，4 ]二氮雜革氤碘酸鹽 混合於二甲基甲醯胺（1 〇m 1 )中之1 —第三丁氧 基羰基—4 — (1H —苯並咪唑—2 —基）〔1，4]二 氮雜¥(0.8. g， 2 . 5 m m ο 1 )。加入氫化鈉（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（213) 0 . 1 3 g τ 於油中爲 60%，3. 25mmol) β 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 大 約 3 0 分 鐘 後 » 當 氣 體 釋 放 #口 束 時 V 加 入 戊 基溴 ( 0 3 4 m 1 » 2 7 4 m m 0 1 ) 〇 加 熱 至 8 0 °C 0 1 8 小 時 後 9 冷 卻 該 反 混 合物 t 以 * 氯 甲 院 稀釋 並 以鹽 水 萃 取 〇 該 有 機 層 於 Μ S S 0 4乾燥、 |過濾I |並於真空中 蒸 發 製 得 1 — 第 三 氧 丁 基 m 基 — 4 — ( 1 — ( 烯丙 基 )- 1 Η — 苯 並 咪 唑 一 2 — 基 ) ( 1 » 4 二 氮 雜 R f = 0 8 7 ( 矽 膠 5 % 甲 醇 / 二 氯 甲 焼 / 0 0 5 % 濃縮 氣 水 ) 0 混 合 1 — 第 —h 丁 氧 基 vtu m 基 — 4 — ( 1 — 苯 基- 1 Η - 苯 並 咪 唑 — 2 — 基 ) C 1 * 4 二 氮 雜 革 ( 0 .7 g ， 1 8 m m 0 1 ) 與 乙 醇 ( 5 m 1 ) 〇 加 入 氫 氯酸 ( 5 m 1 ) 〇 加 熱 至 回 流 〇 1 小 時 後 1 添 加 二 乙 醚（ 2 5 0 m 1 ) 製 得 固 體 〇 以 過 濾 作 用 收 集 該 固 體 » 以 二乙 醚 清洗 > 乾 燥 後 製 得 標 題 化 合 物 ο 實 施 例 4 1 N _ 甲 華 _ N _ ( 4 _, C 4 一 c 1 — ( 苯 華 -1 Η - -苯 並 咪 哗 2 華 ) f 1 9 4 1 二 氮 雜 ¥ 1 苹） 2 - ( 4 Μ 苯 蓋 ) 丁 棊 ) 2 甲 氧 荸 __ 5 _ ( 1 Η 四唑

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 440565 五、發明説明（214) 4 1 . 1 合成 N —甲基一N — ( 4 ~ ( 4 ~ ( 1 ~ (苯基 一 1H —苯並咪唑一2_某）ί 1 ，4〕二氣雑革―1 — 某）一2_ (4 —氟苯某）丁基）一2_甲氣基一5 -（ 1Η —四唑一 1_某）苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用Ν —甲基—Ν — (2_ (4 一氟苯基）一4 —甲烷磺醯基丁基）一2 —甲氧基一 5 — (1Η —四唑一1 一基）苯醯胺與4_ (1—(苯基 -1Η-苯並咪唑—2 —基）〔1，4〕二氮雜革碘酸鹽 製得標題化合物。 製備實例2 7 合成4 — (1 一（4 —氟书某）—1Η —苯並咪唑—2 — 某）f 1 ，4 1二氣雜罩氤.眺酸鹽 混合於二甲基甲醯胺（20ml )中之1-第三丁氧 基羰基_4 一（1H —苯並咪唑—2 -基）〔1，4]二 氮雜革（0.82g， 2 . 6 2 m m ο 1 )。加入氫化 鈉（0. 15£*於油中爲60%，3. 7 5 m m ο 1 ) 。大約15分鐘後，當氣體釋放結束時，加入4-氟苄基 溴（0· 35ml ，2. 81mmol) » 加熱至 80°C 。18小時後，冷卻該反應混合物，以乙酸乙酯（100 m I )稀釋並以鹽水萃取5次》該有機層於Mg S 04乾 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS > A4規格（2i〇X297公釐)~~~ I 裝 1 I 訂~~ ~~棘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 440565 A7 B7 五、發明説明（215) 燥、過濾，並於真空中蒸發製得1 -第三氧丁基羰基~ 4 一（1 一（4 —氟苄基）—1H —苯並咪唑—2 —基）〔 1，4〕二氮雜革：42 (矽膠，50%乙酸 乙酯/己烷）。 混合1—第三丁氧基羰基一 4 一（1— (4~氟苄基 )—1H —苯並咪唑一2 —基）〔1 ，4〕二氮雜革（ 1 . 1 2 g « 2. 64mmol)與乙醇（l〇ml) 。加入氫氯酸（5 m 1 ’ 5 7 % )。加熱至回流* 1小 時後，冷卻至室溫，並添加二乙醚（2 5 0 m 1 )攪拌之 ，製得固體。以過濾作用收集該固體’以二乙醚清洗，乾 燥後製得標題化合物：Rf = 〇· 16(矽膠，10% 甲醇/二氯甲烷/0. 01%濃縮氨水）。 in n K (請先聞讀背面之注意事項再穿寫本頁) 實施例4 2 N - ffl g - N - (4 一（4 — (1- (4 一氩苌甚)-1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -218 - 440565 A7 ___B7 _ 五、發明説明（216) 氟韦某1H —苯並咪唑~2 —某）fl，4]二氣雜 革—1_某）—2 — (4 —氟苯某）丁某）一 2 —甲氣某 一 5 — ( 1 Η —四唑—1—某）苯醯胺 以實施例1. 7之方法，使用Ν —甲基—Ν —（2 — (4 一氟苯基）一4 一甲烷磺醯基丁基）一 2 —甲氧基一 5 — (1Η -四唑一 1—基）苯醯胺與4- (1— (4 一 三氟苄基）一 1Η —苯並咪唑一 2 -基）〔1，4〕二氮 雜軍碘酸鹽製得標題化合物* 該急速激肽係一種神經性生，其分配一般C-末端順 序，Phe-Xaa — Leu-Me t-NH2e 該急速 激肽廣泛分佈於周圍神經及中樞神經系統，其連接至少3 種受體。於該急速激肽受體中，該ΝΚι、NK2&NK3 分別以順序P、神經激肽A ( N K A )及神經激肽B ( NK B )之較佳連結親合性啶義。 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 (讀先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 嫩. 使用急速激肽拮抗劑治療多種急速激肽傳導之疾病及 病症，其包括：過敏性反應：負面免疫系統反應；氣喘； 支氣管炎；過敏性鼻炎，包括：鼻炎與寶炎；過敏症；接 觸性皮膚炎；異位性皮膚炎：炎性腸病，包括克隆氏病及 潰瘍性結腸炎；以及嘔吐。 已知該急速激肽傳導之疾病及病症係臨床上與全部或 部分與急速激狀有關之疾病及病症。此外，該急速激肽相 關症不一定會導致特殊急速激肽傳導之疾病及病症。該急 速激肽拮抗劑適於控制或治療急速激肽傳導之疾病及病症 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規祐210X297公釐) 77" ， -219 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^40565 A7 _____B7 _ 五、發明説明（217) 本發明提出新穎且適當化學式（1)之急速激肽拮抗 劑或立體異構物或其醫學上可接受之鹽類。 其它具體化實例中，本發明之急速激肽拮抗劑提供治 療急速激肽傳導之疾病及病症包括：過敏性反應：負面免 疫系統反應；氣喘；支氣管炎；過敏性鼻炎，包括；季節 性鼻炎與寶炎：過敏症；接觸性皮膚炎；異位性皮庸炎； 炎性腸病，包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎；以及嘔吐之病 患，其包括給予該病患治療有效量之化學式（1 )化合物 〇 當I g E抗體直接對無毒抗體反應時，可能發生非傳 導性過敏症》此種反應期間，通常由造成激烈發炎反應之 I g E敏感肥大細胞連績釋放藥學介質，諸如組織胺。該 反應之特徵係由反應發生及造成過敏疾病（包括過敏性鼻 炎，包括：季節性鼻炎與轚炎：肺部疾病，諸如氣喘：過 敏性皮膚炎，諸如蓴麻疹、血管神經性水腫、濕疹、異位 性皮膚炎及接觸性皮膚炎；腸胃過敏*諸如食物或藥物引 發者；痙攀：作嘔：嘔吐；及眼部過敏）之組織而啶。 經由Hi受體活化效應之組織胺係上述與非接觸性過 敏症反應相關之重要介質。過敏性鼻炎之劇烈反應中，

Hi受體拮抗劑顯示其抑制鼻癢症、鼻漏、及相關症狀之 噴嚏之效用。但是組織胺Η ,受體拮抗劑對於鼻充血較無 效6鼻炎中對過敏原之劇烈反應通常會伴隨慢性發炎反應 ，在該期間發炎之黏膜會對抗原及非特殊刺激物過敏》組 成張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） ' - -220 - 1 II . —^裝 I1ΤI ^ (請先聞讀背面之注Ϊ項再域寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作杜印製 44 05 6 5 a7 _________B7_ 五、發明説明（218) 織胺Hi受體拮抗劑亦對減輕該慢性病症無效。 本發明提出新穎且適當化學式（1 )之急速激肽拮抗 劑或立體異構物或其醫學上可接受之鹽類。 其它具體化實例中*本發明之組織胺拮抗劑提供治療 過敏性疾病包括：過敏性鼻炎，包括；季節性鼻炎與實炎 :肺部疾病，諸如氣喘；過敏性皮麻炎，諸如奪麻疹、血 管神經性水腫、濕疹、異位性皮廣炎及接觸性皮膺炎；腸 胃過敏，諸如食物或藥物引發者；痙孿；作嘔；嘔吐：及 眼部過敏之方法，其包括給予該病患治療有效量之化學式 (1 )化合物》 除了組織胺外，該急速激肽，特別是P物質對於過敏 反應及組織胺對該反應產生之症狀亦有重大貢獻。其係因 位於血管周圍及鼻黏膜內之三岔神經原之敏感神經被刺激 物或發炎介質（諸如組織胺）刺激而釋放急速激肽之故。 具有過敏性鼻炎之病患若存在發炎症狀時’其鼻中P 物質程度較高。Mris i mann 等 .T. A1 1 Mgv Cl in.__ImmuU-al S_2_，9 5 ( 1 993 ) ； Takeyamag_，J. Pharm. pharmacol. 41(1994);及WantanabeM_， Ann. Otol. Rhino! and Lflrvngol . 102· 16(1993)。人類中，局部或靜脈內給內 急速激肽會導致鼻塞 > 發炎細胞反射增進’淋巴腺隱藏及 微血管連轡之過敏性鼻炎。鼻塞係因P物質被Ν Κι受體 傳導所致 6 Brau.nsten 等 , Am. Rev, peso i r.一&.ί s ·，l ΛΑ., 630 ( 1 99 1 ); Devil 1 ierS_. , F. n r R e s 〇 i r.,__JL___L, 356 ( 1 9 88)。此外，，敏感神經傳導效應’諸如鼻刺激及過敏反 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 440565 五、發明説明（219) 應現象會於過敏反應之最後步驟發生》Anggard，Acta Otolaryngol. 1 33. 394 (1993)。給用慢性番椒晶素後鼻 敏感神經之急速激肽釋放改善受影響個體。Lacro 〖xl， Clin, and Exper. Allergy. 21. 595 (1991)。

Hi受體上之組織胺之拮抗效用適於治療過敏性疾病 ，諸如鼻炎β同樣地，急速激肽之拮抗效用（特別是較佳 受體上之Ρ物質）適於治療過敏性疾病產生之症狀。因此 ，對Hi與NHi受體皆具親和性之拮抗劑的潛在優點係減 少或避免經由此二種受體傳導之臨床過敏性疾病。 更特別的是，本發明提出一種新穎且適用之化學式（ 1 )化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受鹽類，其同 時爲急速激肽拮抗劑與組織胺拮抗劑。 其它具體化實例中，本發明提出之急速激肽拮抗劑與 組織胺拮抗劑提出治療過敏性疾病（包括：過敏性鼻炎， 包括季節性鼻炎與寶炎；與炎性腸病，包括克隆氏症與潰 瘍性結腸炎）之方法，對需此治療之病患給用治療有效量 之化學式（1 )化合物。 本文中描述之不同病病與症狀係熟悉本技藝者已熟知 且認可者。亦已知熟悉本技藝者可以藉由給用治療有效量 之化學式（1 )化合物治療目前患有此疾病病患或預防病 人患此病。 本文中’ A病患"一辭係皆溫血動物，諸如患有特殊 過敏疾病之晡乳類*已知天竺鼠、狗、貓、老鼠、馬、家 畜、羊及人類係本辭意義範圍內之動物。 本紙張尺度適用中國國家择準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^裝— (請先閲讀背面之注意事項再贫寫本頁) 訂 線_ 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家择準（〇阳）六.4規格（2丨0父297公釐> 44 05 6 5 A7 _____B7 五、發明説明（22〇) 本文中使用之化學式（1 )化合物t治療有效量〃一 辭係指可有效控制上述疾病之用量。''控制^ —辭係指使 本文中疾病減緩、中止、阻止或停止，但是不一定指消除 所有病症，且其包括預防該疾病》 治療有效量可由診斷者（熟悉本技藝者）利用習用技 術及類似條件下觀察得之結果決定》決定治療有效量時， 診斷者考慮（但不受限於）：哺乳類種類；其體積、年齡 及一般健康狀況；相關疾病；疾病嚴重度；個別病患反應 :給用之特殊化合物：給用模式；給用製備劑之生物利用 率特性；選用之劑量攝生法：使用之共存介質；及其它相 關條件等因素決定之。 化學式（1 )化合物之治療有效量期爲大約每公斤體 重每天0· 1毫克（mg/kg/天）至大約lOOmg /k g/天。較佳用量可由熟悉本技藝者決定》 有效治療患有上述疾病之病患時，可以任何形式給用 化學式（1 )化合物，或使該化合物以有效量生物利用模 式給用，其包括口服，吸入及腸外給用。例如，化學式（ 1 )化合物可口服、以霧劑或乾粉狀吸入、肌內、靜脈內 、外用、鼻內、經腸、局部等給用。口服或吸入用藥一般 爲治療此症之較佳方法。製備製備劑之熟悉本技藝者可容 易地依選用化合物特性，欲治療疾病，病程或症狀及其它 相關條件選用適用之給藥形式或模式。（Remington’ s Pharmaceutical Sciences, 18版，Mack publishing Co. ( 1 99 0 ))。 -223 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝. ，線 -41/- Α7 Β7 440565 五、發明説明（221) 本發明化合物可單獨給用，或與醫藥上可接受之載體 或賦形劑併爲醫藥組合物，其比例與性質由選用之化合物 溶解度與化學性質，選用之給薬途徑及用藥標準而定。本 發明化合物作用時，可以依安定性，結晶便利性p，加速 溶解性等目的的調配爲醫藥上可接受鹽類（酸加成鹽或鹸 加成鹽）並給用之》 其它具體化實例中，本發明提出治療有效量之醫藥化 組合物，其包括治療有效量之化學式（1 )化合物，其爲 摻合物或與一或多種醫藥可接受載體或賦形劑併用β 該醫藥可接受組合物係以藥學技藝中已知之方法製備 。該載體或賦形劑可爲固體、半固體或液體物質，其可充 作該活性組份之媒質或介質。適用之載體或賦形劑係本技 藝中已知者》該醫藥組合物可口服、吸入、腸外或局部給 用，且可以錠狀、膠囊、霧劑、吸入劑、溶液、懸浮液等 使用。 本發明化合物可與惰性稀釋劑或可食用載體口服。其 可包於膠囊中或壓成錠劑。就口服治療用藥之目的，該化 合物可與賦形劑併用，並爲錠劑、膠囊、藥劑、懸浮液、 糖漿、扁片、口嚼劑等形式給用。此製備劑必須含有至少 4%本發明化合物（活化組份），但其可依特別形式而定 ，一般爲該單位重量之4%至大約7 0%。本發明化合物 於組份中之用量係劑量。較佳本發明組合物與製備劑可由 熟悉本技藝者決定。 該錠劑、丸劑、膠襄、藥片等亦含有一或多種下列佐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ----------^裝！ (請先閲讀背面之注意事項再^寫本頁) 訂 -0 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -224 - 4405 65 A7 B7 五、發明説明（222) 助劑：黏著劑，諸如微晶纖維、黃蓍膠或凝膠；賦形劑， 諸如澱粉或乳糖，接枝劑諸如藻腕、皮蒙膠（Primogel) 、玉米澱粉等；潤滑劑，諸如硬酯酸鎂或史提洛特克斯（ Seerotex);麩朊，諸如膠體二氧化矽；及甜化劑，諸如 蔗糖或糖精，或調味劑，諸如薄荷或柑橘調味劑。藥劑單 位形式爲膠襄時，除上述物質外其可含有液體載體，諸如 聚乙烯乙二醇或脂肪油》其它藥劑單位形式可含有其它多 種改良該藥劑物理形式之物質，諸如塗層*因此，藥錠或 藥丸可以塗有糖，蟲膠或其它內塗劑。糖漿除本發明北合 物外可含有作爲甜化劑之蔗糖，染料及著色劑及調味劑。 製備這不同組合物所用之物質必須爲藥學上純粹者且爲無 毒用量。 就腸外治療目的，本發明化合物可與溶劑或懸浮液併 用》此等製備劑可含有至少0. 1 %本發明化合物，但是 其可介於總重0 . 1至大約50%。化學式（1)化合物 存在此組合物中之用量係適當用量。較佳組合物及製備劑 可由熟悉本技藝者決定。 本發明化合物亦可吸入給用，諸如以霧劑或乾粉吸入 。其可以液態或壓縮氣體或由適當泵系統傳送，其可分散 本發明化合物及其製備劑。吸入化學武（1 )化合物之給 用製備劑可以單一相’雙相或三相系統傳送。不同系統可 以藉由化學式（1 )化合物碾磨或磨碎成適當顆粒大小或 摻合該碾磨之化學式（1 )化合物與適用載體物質（諸如 乳糖）等製備之。吸入傳送包括必要之容器、活化劑、閥 -225 - 1 ^裝 訂 澈 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印犁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210 X 297公釐） 440565 A7 _____B7__ 五、發明説明（223) 、次要容器等。較佳吸入給用之霧劑及乾粉製劑可由熟悉 本技藝者決定。 本發明化合物亦可局部給用，該載體可適量包括溶劑 或膠基基*該基質例如，可包括一或多種下列物質：石油 、羊毛脂、聚乙烯乙二醇、蜂蠟、礦物油，稀釋劑，諸如 水及醇、乳化劑及安定劑》局部製備可含有化學式（1 ) 或其藥學上可接受鹽之濃度爲〇.1至大約iOw/vC 每體積重量）。 該溶液或懸浮液亦可含有一或多種下列佐助劑，諸如 注射用水、固定油、聚乙烯乙二醇、甘袖、丙烯乙二醇或 其它合成溶劑；抗噬菌劑，諸如苄基醇；抗氧化劑諸如抗 壞血酸或亞硫酸鈉；螯合劑，諸如伸乙基二胺四乙酸；緩 衝劑，諸如乙酸酯，檸檬酸酯或磷酸酯及其它調整劑，諸 如氯化鈉或右旋轉。該腸外製備劑可裝於玻，璃或塑膠製之 針藥瓶、拋棄式注射器或多劑量管瓶中。

實施例A 經濟部中央標牟局員工消費合作杜印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 〔3H〕-吡瑞拉明（Dvrilaminft)對組織胺Hn受體之餹 結受推論拮抗體拮抗之拮抗機樯 熟習此技藝者可測定所研究組織胺拮抗劑之Η 1受體 親和性，於被人類組織胺Hi受體基因轉移感染之鼠腦或 中國大頰鼠卵巢細胞（CHOp CDNA3H1 R細胞） 中評估。 就鼠腦研究而言，藉斷頭法將年輕雄鼠處死，立即取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） " -226 — 广，

4405 BB A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 五、發明説明（224) 出腦部。切開皮質，立即使用或儲存於- 2 0°C。就中國 大頰鼠卵巢細胞之研究而言，自培養燒瓶刮下新融合細胞 °該組織或細胞於20mJ? 5 OmM磷酸鉀鈉（ PH7. 4，4°C)中使用Polytron (設定6號歷經1 5 秒）均質化。均質物於4°C下於48，OOOxg離心 1 2分鐘。沈澱片狀物於培育緩衝劑（5 OmM磷酸鉀鈉 ，ΡΗ7· 4，室溫，含有〇.1%牛血清蛋白）中使用

Polytron (設定6號歷經1 5秒）再懸浮至濃度爲 40mg/mj?，立即添加於試管以起始檢定。粗製膜懸 浮液之蛋白質含量可藉0. H, Lowerv等人，·Τ. Βΐ 〇1 . CiLejL.，L9_l 265 (1951)之方法測定。 鍵結檢定係於1 2 X 7 5mm聚丙烯試管中，於含有 〇. 1%牛血清蛋白之50mM磷酸鉀鈉（pH7. 4, 室溫）中雙份地進行。放射配位體〔3H〕_吡瑞拉明於 培育緩衝劑中稀釋至2 nM濃度，添加於各試管中（5 0 W。試驗化合物於培育緩衝劑中稀釋（10-ισΜ至 10_5Μ)，添加於適當試管中（50μ)2) »藉著添加 2 5 0 ν 充分混合組織懸浮液而開始檢定。最終培育體 積爲0. 5mp。該檢定於室溫下進行30分鐘。藉著添 加3. 5 m 0 . 9%氯化鈉溶液（4 °C)，使用

Brandel細胞收取機，經已於0. 1%聚乙二亞胺預先浸 漬隔夜之GF/B濾器過濾。濾器以兩份3. 培育 緩衝劑迅速洗滌，並移至閃爍計數唯耳瓶（Vial)中》於 該唯耳瓶中添加Ecolumn(9mi2)。搖動唯耳瓶，於藉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐） n. I I -I *^1» ^^1 1^1 ^^1 II 士^1^1 n )¾ (#先閲讀背面之注意事項再肆寫本頁) 訂 -说- -227 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 r 44 0565 Λ7 ____Β7 _ 五、發明説明（225) 液體閃爍計數光度計計數之前先放置4小時。以不含試驗 化合物之試管及含1 0 ΘΜ普羅美嗪（pr〇fflethazine)之 試管間之差異決定專一性鍵結。整體膜鍵結放射活性通常 爲添加於該試管者之約5 % ·藉M.D. DeBacker等人，

Bi ochem. and B i ophvs. S. Column. . 197(3) 1601(1991 )之方法測定之專一性鍵結逋常爲整體鍵結之7 5%至 9 0%。 於篩選劑量（1 0 #M)下造成配位體鍵結之5 0% 抑制之化合物莫耳濃度爲I C 50值，針對n個個別實驗以 累積平均值（土 S. E . Μ .)表示》 實施例Β 經碘化促激肽對Ν Κ ,受體之鍵結受椎論拮杭劑拮杭之拮 抗機構 熟習此技藝者可測定所研究促激肽拮抗劑之ΝΚι受 體親和性，於天竺鼠肺內評估（Keystone Biologicals， Cleveland, OH) ^組織於15倍體積之5 OmM Tris-HC又緩衝劑（pH7. 4，4°C)中以

Polytron均質化，並離心。沈澱之片狀物於Tr i s — H C文緩衝劑中再懸浮並離心；沈澱之片狀物藉再懸浮洗 滌兩次。最終沈澱片狀物再次懸浮成4 Omg/m 培育 緩衝劑之濃度*使用前先於室溫下保持至少1 5分鐘。

受體鍵結係藉著雙份添加2 5 0 # 膜配製劑於 0 . 1 nM經 12S I-Bolton Hunter Lys-3 標記之物質 P 本紙張尺度通用中國國家學準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再辕寫本頁) Γ 440565 A7 B7 五、發明説明（226) 於最終體積500ju)2而含有50mM T r i s -HCJ?(pH7. 4，室溫），0. 1%牛血清蛋白，2 mM氯化鑑，40jtig/m5桿菌肽，4仁g/m芡留培 汀（leupeptin)及凝乳酶抑制因子（chymostatin) ，1 //Μ提歐吩（thiorphan)及各種劑量之推論促激肽拮抗 劑之緩衝劑中而起始。於室溫下進行培育9 0分鐘；藉著 添加 50mM Tr i s— HCi?緩衝劑（pH7. 4， 4 °C )，並於真空下經已預先浸漬0. 1%聚乙二亞胺之 G F/B濾器過濾而終止鍵結。鍵結於濾器之放射活性於 r-計數器中定量。非專一性鍵結定義爲於1物質p 存在下之鍵性。 專一性鍵結係自整體鍵結扣除非專一性鍵結而計算。 經碘化物質P鍵結與試驗化合物或標準物之競爭表示爲該 最大競爭值之百分比。藉非線性回歸使用反覆曲線適配程 式（GraphFAD Inpolt，San Diego, CA)針對各個試驗化 合物產生I C5。值（抑制受體鍵結之5 0%所需之濃度） » 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 {請先閱讀背面之注意事項再¥寫本頁)

實施例C 於天竺鼠洄腸Φ之組織胺（H，）掊抗機構 熟習此技藝者可決定本發明化合物爲體外Hi受體拮 抗劑，其係評估該化合物抑制由組織胺調節之平滑肌收縮 之能力。重2 0 0 - 4 5 0克之Hartley雄天竺鼠藉 C 02堂息而處死。取下一片約2 0 c m長之迴腸，並裁 本紙張尺度適用中國國家楼準< CNS } A4規格（2丨0X297公釐）_ 22g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44〇56穴_B7_ 五、發明説明（227) 成2 0 cm小片。將每塊迴腸小片置入含有Ty rode’ s溶液 之37 °C器官浴中，持續以95% 〇 2/ 5 % 002曝 氣* Tyrode· s溶液之組成爲：氯化鈉136. 9mM，氯 化鉀2. 6 81111^，氣1化錦1. 8mM，隣酸二氫鈉 0. 42mM，碳酸氫鈉11.. 9mM，及右旋糖 5 . 5 5mM。使用異構換能器（Grass Ft 03C)測定濃 度，於多功能記錄器及/或電腦上記錄。於迴腸條上負載 1 . 0克張力，於開始實驗之前先平衡至少3 0分鐘。組 織以賦形劑或不同濃度之試驗化合物預先培育，之後以組 織胺試驗。 競爭性Hi受體拮抗劑使組織胺劑量-反應曲線向右 平移，而不抑制最大反應》 拮抗機構之效能由移動之大小決定，以ΡΑ2值表示 ，該值爲使劑量反應曲線向右平移兩倍時之拮抗劑莫耳濃 度的負對數值。0厶2值係使用SchUd分析法計算。0. Arun 1 akshana 及 H. 0. Schild，Rr J . PharmaC-oL Chemnther. 1 4. 48-58 (1958)。藉 Schild 分析法所得之 線之斜率與自（1 )所得者無明顯相異時’化合物作爲競 爭型拮抗劑。

實施例D 體外由促澈肽誘發之磷脂醯Μ醇（η I )轉換體推論拮抗 劑拮抗之機構 熟習此技藝者可測定受體拮抗機構’其係測定 本紙張尺度適用中國國家亨準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 裝 n I n I 線 ---. (讀先聞讀背面之注意事項再栌离本頁) 〇5 B 5 A7 B7 五、發明説明（228) 於NK:受體拮抗劑存在及不存在下，在U C 1 1細胞中 由物質P_誘致之磷脂醯肌醇（P I ’肌醇磷酸酯）累積 。於檢定前二或三日，將細胞種植於2 4井洞培養皿上’ 1 2 5，0 0 0細胞/井洞。細胞於撿定前載以 0. 5m5 之 0. 2/ίΜ 肌一〔2— 3H(N)〕肌醇（

American Radiolabeled Chemicals Inc.，專一性活性： 20# Ci/mmoj?)歷經20 — 24小時。所培養 之細胞保持於37 °C下於5% C02環境內。 檢定日時，吸出培養基，細胞於含有4 0 M g/mJ2 桿菌肽，各4 # g/m艾之留培汀（leupeptin)及凝乳 酶抑制因子（chymostatin) ，0. 1%牛血清蛋白， 1 0 juM堤歐吩，及1 OmM氯化鋰之RPM I — 1640培養基中培育。15分鐘後，將0. lmj?體積 之試驗化合物添加於細胞中♦另外1 5分鐘後，添加各種 濃度之物質P於U C 1 1細胞中，以起始反應，隨後於 3 7°C下於5% (：02環境中以lm$最終體積培育 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注1^項再填寫本頁) 6 0分鐘。終止反應時，吸出培養基，於各井桐中添加甲 醇（0. lmP)。於井洞中添加兩份甲醇（〇. 5mj? )，將細胞收取於抗氯仿之試管中。於各試管中添加氯仿 (lmj?)，隨之二次蒸餾水（〇. 5mJ?) *試樣迴盪 15秒，於1 700xg離心1〇分鐘。取出一份水（頂 層）相（0 9mj?)，添加於二次蒸餾水（2m发）中 。迴盪該混合物，置於50% Bio— Rad AG 1 — x8 (甲酸酯形式，100 — 200目）交換管柱（ 本紙張尺度適用中國國家簪準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -231 - 〇5 G c； A7 __° B7 五、發明説明（229) B i 〇 — R a d Laboratories，Hercu 1 es，CA )上。管 柱依序使用以下物質洗滌：1) lOmp二次蒸餾水，2 )5 m J2 5mM四硼酸二鈉/ 60mM甲酸鈉，及3) 2 m ^ 1M甲酸銨/〇. 1 Μ甲酸。收集第三份提出物 ’於9mj?閃爍計數流體中計數。取出5 0 jtii?有機（底 層）相，於閃爍計數唯耳瓶中乾燥，於7mj?閃爍計數流 體中計數》 計算各個試樣於水相部分中之DPM(總肌醇磷酸酯 )相對於有機相部分中DPM (摻入之總〔3H 〕肌醇）之比例。數據以激動所誘發之〔3H〕一肌醇磷 酸酯累積相對於基本水平之百分比表示。試驗化合@及/ 或標準物存在下之比例與對照試樣（即無刺激性激動劑） 之比例對照* - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再域寫本頁) 構成劑量-反應圖|借助電腦程式決定試驗化合物抑 制由促激肽誘致之磷脂醯肌醇轉換之能力。數據以肌醇磷 酸酯總累積量相對於基本水平之刺激百分比表示，而正規 化成由物質P所產生之最大反應。使用劑量反應曲線進行 Schi Id分析，得到表示競爭型拮抗劑強度之值，以P A 2 表示，其係爲使激動劑劑量效用減低至於該激動劑劑量下 所預測值之一半之拮抗劑莫耳濃度。藉Schi Id分析法所得 之線之斜率與（1 )無明顯差異，故該化合物作爲競爭型 拮抗劑。 會施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 232 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 44〇^ss A7 __B7_ 五、發明説明（230) 體內Ηι Γ或ΝΚι)拮抗機楢之評估 熟習此技藝者可測定本發明化合物是否於體內調節直 接過敏性反應，其係於天竺鼠體內評估該化合物抑制由組 織胺誘致之蓴麻疹塊的形成之能力*該動物以戊巴比妥麻 醉（i. p.)。刮淨背部皮膚，於給用試驗化合物後* 在適當時間下於刮淨區中皮內注射組織胺（或物質P)。 可根據實驗設計改變用藥之劑量，路徑及時間。該種實驗 之設計係技藝界所熟知。皮內注射後立即於動物身上靜脈 內注射1 %伊凡氏藍（Evan’s blue )染料，以顯現奪麻 疹塊。試驗後於適當時間下，藉C 02吸入法將該動物處 死。取下皮膚，測定各個奪麻疹塊於兩個垂直方向之直徑 〇 蓴麻疹塊反應係作爲水腫反應之指數。風疹塊反應之 抑制百分比係藉著藥物處理組與賦形劑處理組對照而計算 。劑量反應抑制曲線之線性迴歸用以決定E D 5。值，以 mg/k g表示，其係抑制5 0%由組織胺誘致之皮膚風 疹塊之化合物劑量。

實施例G 體外NK，桔杭機横之評估 熟習此技藝者亦可決定本發明化合物是否爲體內 NK,受體拮抗劑，於天竺鼠氣管中評估化合物抑制由物 質P誘致之血漿蛋白質溢出之能力。經毛細管後小靜脈之 由物質P誘致；t蛋白質溢漏藉著於天竺鼠氣管中測定伊凡 -233 - 裝 訂 線 • VI/ ./ (#先閱讀背面之注意ΐ項再矽寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（231) 氏藍染料累積而評估》 靜脈內給用推論拮抗劑時，以戊巴比妥麻醉動物，注 射伊凡氏藍染料（2〇mg/kg，i. v.，於〇. 9 %氯化鈉溶液中製備）。給用染料後1分鐘，給用拮抗劑 (i. v.)，隨之物質 P(〇. 3nmoJ?/kg，i -v. ) ，5分鐘後，使用50mJJ 0 9%氯化鈉溶 液經心臟灌流而去除循環中之過量染料。取出氣管及主要 支氣管，印染乾燥並稱重/ 經口給用推論拮抗劑時*用藥後1小時以戊巴比妥麻 醉該動物，注射伊凡氏藍染料（2〇mg/kg，i. v .，於0. 9%氯化鈉溶液中製備）。給用染料後1分鐘 ，給用物質 P(〇. 3nmoj?/kg，i· v . ) ，5 分鐘後，以50mJ? 0 . 9%氯化鈉溶液經心臟灌流而 去除循環中過量之染料。取出氣管及主要支氣管，印染乾 燥並稱重。 於5 0°C下於甲醯胺中萃取組織歷經2 4小時後以分 光光度分析法（6 2 0 nm)進行染料定量。該值扣除背 景（僅有染料，無激動劑）。自線性回歸分析法計算 EDso (抑制5 0%由物質P誘致之血漿蛋白質溢出之化 合物劑量）》 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）00 ^ — -zo4 I ^裝 II 訂 n (請先聞讀背面之注意事項再V為本頁)

Claims (1)

1. 440565 A8 BS C8 D8 、申請專利範圍 附件一A : .1 第86101884號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年3月修正 .一種如式（1 )之化合物

   CH,

   R， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R -係氫或1至3個Ci_C6烷氧基 A r1係選自如下示之基團中： --------訂 11 f tff f ft < 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 "Qr, 及

   其中R1係氫或鹵素； R4係氣或_ (.CH2)W— 0 — R·?，其中w係由2至 之整數，且RT.Ci—C*; 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 - t、申請專利範圍 及其藥學上可接受之鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中w爲2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係N —甲基一N - (4 — (4 — (1— (2 -乙氧基乙基 )—1H-苯並咪唑—2_基）〔1 ，4〕二氮雜罩_1 —基）一2 — (4 —氟苯基）丁基）—3 ，4，5 —三甲 氧基苯醯胺。 4 . 一種用以治療過敏性鼻炎病患之醫藥組合物，其 包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 5 . —種用以治療氣喘病患之醫藥組合物，其包含治 療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 6 . —種用以治療嘔吐病患之醫藥組合物，其包含治 療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 7 . —種用以治療炎性腸病病患之醫藥組合物，其包 含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 附件 44 0585 補充 A:第 86 1 0 1 884 號專利申請案 中文說明書修正頁 、民國..抄__年_丄^呈 五、發明說明（156) _ °C »逐滴加入另丁基鋰溶液（0 . 1 5 g， 1 . 3 Μ， 0. 18mmoi)。當另丁基鋰之添加作用完成時，添 加於四氫呋喃（2m 1 )中之甲磺醯酸2 —甲基磺醯乙酯 (0 . 0 2 g - 0. lOmmol)。將該反應混合物 加熱至回流。1 2小時後，冷卻並添加另丁基鋰（ 0. 10ml)與甲磺醯酸2 —甲基磺醯乙酯（ 0. 0 2 g · 0 . lOmmol)，而且再次加熱該反應 混合物至回流。1 2小時後冷卻並添加水，分離該層並以 乙酸乙酯萃取2次。混合該有機層，於Na2S04上乾 燥該有機層，過濾並於真空中蒸發’製得標題化合物》 實施例1 8 A N ~甲基_ N — (4 - (4 - (1- C2-乙碏醯某乙基 )—1Η —茏並咪唑一2 —基）〔1，4〕二氣雜1 一基）一2 —茏丁基）—3，4，5 -三甲氧基苯醯胺

   18. 1 合成 N -甲基一N — (4 — (4-(1-(2 —乙碏醯某7.某）—1H —苯並咪唑_2 -基）〔1 ，4 〕二氛雜墓—1 一.基）—2 —苯丁基）_ 3，4，5 —三 甲氧某苯醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί I n I I I I n n 1 I ) n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，159 " “05S5 . A7 — B7 修正 五、發明說明（κι) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化 ( 8 2 5 m g 2 . 0 6 m m 〇 ] [) 1 1小時後 i 添 加 2 — 皮 考 基 氯 ( 17 5 m S * 1 3 7 m τη 〇 1 ) ( 其 係 於 二 氯 甲 烷 中 以 過量重 rtu 碳 酸 鈉 處 理 氣 氯 化 2 - 皮考 基 氯 ) ίΜ m 爐 並 於 真 空 中 蒸發製 得 ) 〇 加 溫 至 室 溫 ° 1 8小 時 後 添 加 化 鉀 ( 8 2 5 m g ) 2 . 0 ί 3 m m ( 〕1 ) 與 2 — 皮 考 基 氯 ( 8 7 m g，0 6 8 m m 0 1 ) « 1 8小 時 後 } 冷 卻 至 — 7 8 V ，並以 甲 醇 C 5 m 1 ) 與 嗎啉 ( 0 1 m 1 ) 隨 後 以 水 (1 5 m 1 ) 驟 冷 ο 加 溫 至室 溫， 並 於 真 空 中 蒸 發 去 除 大 部分甲 醇 〇 以 二 氯 甲 烷 萃 取2 次。 混 合 該 有 機 層 於 N a 2 S 0 4 上 乾 燥 該 有 機 層 9 過濾 並於 真 空 中 蒸 發 > 製得標題化合物< > 實 施 例 2 2 N — 甲 基 一 Ν _ ( 4 一 (4 — ( 1 _ ( P寒 嗯 _ 2 —基 甲棊 ) 1 Η 苹 並 咪 唑 2 —基 ) C 1 > 4 二 氮 雜革 -1 基 ) 2 苹 丁 碁 ) -3 > 4 5 三 甲 氧 蓋 苹醯 胺 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫未頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 164 -

   f，4^05 6 5

   五、發明說明（164) 在 矽 膠 上 以 0 5 % 濃 縮 氨 水 / 3 % 甲 醇 / 二 氯 甲 院 洗 提 層 析 該 殘 留 物 製 得 1 — c 第 丁 氧 基 m 基 ) — 4 — ( 1 — ( 4 — 氧 甲 基 ) — 1 Η 一 苯 並 咪 嗤 — 2 — 基 ) C 1 ί 4 二 氮 雜 草 R f = = 0 ' 7 4 (矽膠 ，0 . 1 5 %濃縮氣 水 / 5 % 甲 醇 / 二 氯 甲 烷 ) 〇 混 合 1 — ( 第 三 丁 氧 基 VLU m 基 ) — 4 — ( 1 — ( 4 — 氰 甲 基 ) — 1 Η — 苯 並 咪 哩 — 2 — 基 ) C 1 » 4 ] 二 氮 雜 革 ( 0 3 ΤΠ m 0 1 ) 與 二 氯 甲 烷 ( 5 m 1 ) 〇 添 加 4 8 % 氫 氯 酸 溶 液 ( 0 6 m m 0 1 ) 〇 加 熱 至 4 0 °c 〇 6 小 時 後 冷 卻 至 室 溫 > 以 二 乙 醚 ( 2 0 m 1 ) 稀 釋 並 收 集 該 固 體 > 製 得 標 題 化 合 物 〇 眚 艮 施 例 2 2 A N _ 甲 基 _ N 一 ( 4 — ( 4 一 ( 1 一 ( 4 一 氧 基 丁 基 ) _ 1 Η 苹 並 咪 唑 2 棊 ) Γ 1 4 ) 二 氮 雜 萃 1 基 ) 2 ( 4 甲 氧 碁 苹 碁 ) 丁 基 ) 3 * 4 > 5 —^ 甲 氣基苯醯胺 -------------4---------訂---------線- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   C丨Ν

   3 Η C 3 Η c ο 2 2 .基 丁 基 #; 4 /V 1 4 fv ί Ν i 基 里 I N 成 合 基 1 2 - 唑 Μ 並 莖 ~ Η 4 4_ £ 氮 本紙張尺度適用令國@家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 167 4405SS 五、發明説明（l82) 唑一2 —基）〔 附件一 A :第861018S4號專利申請案中文說明書修正頁 民國87年」1月呈 • . - . " — 一 一一’ \ - ； —— [.；· 4〕二氮雜革（0 . S 與二甲基甲醯胺（2 Om 添加氫化鈉（0 〇8g’ 3. 2 m m 〇 1 ) 。12 小時後，添加 N- 甲基一 1—氯乙醯胺（0. 34g， 3. 1 4 m m ο 1 )。12小時後添加N —甲基一1—氯乙醯胺（〇· 17 S ' 1- 6 mmol) 。12小時後，加 4小時後，冷卻至室溫，並將該反應混合物 ml )與二氯甲烷（100ml )之間》分 a 2S 〇4上乾燥，過濾並於真.空中蒸發製得 膠上以1. 2%甲醇/二氯甲烷/〇. 5% 熱至7 0 °C。 置於水（1 0 離該層，於N 殘留物。在矽 濃縮氨水洗提 層析該殘留物’製得1_(第三丁氧基羰基）一4_( _ (N —甲基乙醯胺基）一1 Η —苯並咪唑一 2 —基） 4〕二氮雜革：R 〇 2 4 (矽膠 (誚先閱讀背而之注意事項再"'?5本石〔 •裝 ,1T V】· 1' :k il i\1· 而 J'i i' Λ. ii 卬 醇/二氯甲烷/〇. 5%飽和氨水）。 混合1—(第三丁氧基羰基）一4一（ 基乙醯胺基）一1Η_苯並咪唑—2 —基） 氮雜¥(0. 18g，0. 48mm〇l) 10ml)。添加氫氯酸（◦. 17ml， 9 5 m m 〇丨）並加溫至4 〇 °C。3小時後 並於真空中蒸發，製得殘留物。邊攪拌邊混 二乙醚’製得固體。藉由過濾作用收集該固 得檩題化合物。 實施例3 1 '1 . 8 % 甲 1 - ( N ~ 甲 〔1，4〕二 與二氯甲烷（ 5 7%· 0 . ，冷卻至室溫 合該殘留物與 體，乾燥後製 -線| 本纸取尺度適川屮阀囤家標羋（) Λ4规格（210XW7公窥） -185 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "44 05 6 5^------------- —— --¾研科一—— 1，4〕二氮雜草（〇.66宮，1 . 8 4 m m ο 1 ) 與1，1' 一（偶氮二駿基）二呢n定（0 50g， 2 mtn〇l)。添加三丁基膦（〇· 5ml ，2mmol) β加熱至5 5 °C。6小時後，冷卻至室溫。1 8小時後， 濃縮該反應混合物製得殘留物。在矽膠上依順以己烷而後 以3 〇%乙酸乙酯/己烷洗提層析該殘留物，製得1 -第 三丁氧基羰基—4 — (1— (2- (2，2，2 —三氟乙 氧基）乙基）~1Η —苯並咪唑一2 —基）〔1，4〕二 氮雜箪。 於甲醇（10ml )中混合1 —第三丁氧基羰基一4 —(1— (2 — (2 ’ 2，2 —三氟乙氧基）乙基）一 1 H —苯並咪唑—2 —基）〔1 ，4〕二氮雜草（〇. 47 g - 1. lmmol)與氫氯酸水溶液（〇· 70ml -9 - 42mmol) 。4小時後’蒸發以去除大部分甲 醇，製得殘留物。混合該殘留物與二乙醚（5 Om 1 )並 攪拌之，製得固體。以過濾作用收集該固體，乾燥後製得 標題化合物：〇 · 39 (矽膠，10%甲醇/二氯 甲烷/ 5 %醋酸）。 窗施例3 8 A N -申某一 N— (4 - (4 — (1— (?，？.，2 -三氩 7.氬某）7,某）—1H—苯並咪唑—2 -某）「1 ，4 ]二氣雜罩一 1 ~~基）—2 - (一4—..—氣苯某）丁基）一 2 —甲氬甚_Fi- (1H —四唑一 1—基）茏醯胳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) .. . -I ^ · ^1 ϋ n 一64I I n n 1 ϋ I 1· I I n ϋ n n ϋ n n n n n ϋ I— II ϋ n · -209 - 440565 A8 BS C8 D8 、申請專利範圍 附件一A : .1 第86101884號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年3月修正 .一種如式（1 )之化合物

   CH,

   R， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R -係氫或1至3個Ci_C6烷氧基 A r1係選自如下示之基團中： --------訂 11 f tff f ft < 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 "Qr, 及

   其中R1係氫或鹵素； R4係氣或_ (.CH2)W— 0 — R·?，其中w係由2至 之整數，且RT.Ci—C*; 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 -