TW440452B

TW440452B - Alkaline ophthalmic suspensions

Info

Publication number: TW440452B
Application number: TW083101394A
Authority: TW
Inventors: Rajesh Patel; Lyle M Bowman; Margarita Vildaver; Raymond Chen
Original assignee: Insite Vision Inc
Priority date: 1993-02-08
Filing date: 1994-02-17
Publication date: 2001-06-16
Also published as: JPH08506588A; DE69424275D1; EP0682512A1; EP0682512B1; US5474764A; ZA94809B; AU685779B2; PH30473A; AU6134694A; CA2155179A1; DE69424275T2; WO1994017785A1; ATE192332T1; US5340572A; MY110062A; EP0682512A4

Description

440452 A6 B6 鐘濟部中夹棣準渴典工消费合作杜卹« 五、發明説明（1 ) 發明領域本發明是有關供局部眼用之新穎的鹼性聚合凝膠懸浮液，及其製法。更特別地，本發明是有關經以可信賴之滴或螺帶型式投予後可供一種以上藥物有控制性持續釋出之局部眼用遞送系統。發明背景於眼睛之局部投藥方面，有許多因素十分重要。道些因素包括舒適、稠度及正確劑置，任何視覺干擾之型式及時間、投薬方便與否、及遞送之適時。先前的眼用遞送賦形劑在一種以上的m些領域中已遭到挫折。如，呈水溶液或懸液型式之滴眼劑通常可爲淚水所快速洗去。油育或乳劑會模糊視線，且在眼中的駐留時間相當短。明膠片或其他薄膜或薄片，眼內插入物及非水性懸液劑及乳劑均會造成立即之疼痛及不斷的不舒適感，且會干擾視線。因此對於眼睛之局部投薬不斷有新的及改進的方法及系統之硏究。近年來，有較多的注意力集中在以聚合物爲基礎之局部眼用遞送系統。已證明某些聚合系統對各種應用是有用的。然而特別適合所有應用的若有的話僅是少數系統。因此，將不斷有新的系統被發展。

Schoenwald eta丨.，於美國專利案No. ， 4，271，143 及 4，407，792 (分別玲 1 9 8 1年6月2日及1 9 8 3年1 0月4日公告）揭示 (请先Mitff面之注意事項存碘寫本S) 裝- 訂· 本纸張人度適用中8國家«準彳CNS)甲4規格（210 X 297公藿） 3 82. 9, 6,000 A6 B6 4^〇45 2 五、發明説明（2) 含有眼藥及高分子量聚合物之水性分散相之眼用遞送系統。系統呈高度粘稠，即4 0，000至300，000 cps，凝膠具有由約4. 5至約8. 5之較佳pH値。然而，在30，OOOcps以上之粘度時，呈滴劑型式之可信賴投藥充其量是難以達成最壞則是不可行。因此，道些系統難以提供一致及正確劑量之投藥，且也會造成投予之不舒適。

Toko，於 UK 專利案 No. GB2 0 0 7 0 9 1A，描述一種含有羧乙烯基聚合物之眼用組成物，其呈凝膠型式具有5至8之pH値及1 ，0 0 0至1 0 0，0 00 cps之粘度。具1，00 0至10，000粘度之相當低粘度之製劑據稱有良好的流動性，且逋合以滴劑型式直接應用至眼球四週之粘膜上。具有1 0，0 0 0至 1 0 0，0 0 0 c p s粘度之製劑據稱逋合以習知之油寶型式應用至眼臉。然而在較髙及較低粘度的二狀況下其陳述浸水會液化凝膠。因此，爲持嫌效力其建議製劑中使用氣化鈉，因據稱於組成物應用至眼之粘膜時，氯化鈉可延遲凝膠之分解。然而，氯化鈉也可將凝膠轉化成液髅，而使粘度大大的減低。因此，當加氣化鈉至組成物時，建議增加聚合物用量以補償加入氯化鈉所致之粘度減低。雖然使用Toko之敎示延遲一定粘度凝膠之分解可能有些益處，也就是可影響是採用滴劑型可信賴投藥或採油育般投藥之一定粘度，加上其劑量問題均可受指牟。於 Toko中聲稱之與氯化鈉添加物有關之持縝效力之優點；是 (蜻先聞讀背面之注意寧項再項寫本頁〕 .裝· 訂.

炷濟部中央揉準扃w?工消費合作杜印R 本紙張尺度適用中Η ®家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公* > 82. 9. 6,000 A6 B6 44 045 2 五、發明説明（3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 否甚至可在適合滴劑投予之粘度下完成，在Toko敎示中根本未交待清楚。然而，即使在以滴劑投予之粘度下，以 Toko調和物可達到此一優點，而初粘度夠低足採滴劑投予之事資則本身受限於所謂的持縯效力。確寅，如Toko文件中所陳述的，當施用製劑時，淚水即液化凝膠。氣化鈉僅是可延緩此分解動作。

Has 1 am etal.於 US 專利案 4，474，751 ( 公告於1 9 8 4年1 0月2日）揭示一種利用熱固凝膠之眼用槊物遞送系統。薬物遞送系統由在人懷溫下會形成半固體凝膠之澄潸液體所組成。溶膠-凝膠轉變溫度及凝膠之剛度，可由變化聚合物滴度、調整P Η値及/或溶液離子强度而修飾。於遞送系統中所使用之聚合物包括各種經取代之未飽和烷基二胺之經四取代之衍生物，如乙二胺及丙二胺。所使用之經取代二胺系統具有pH値由2至9，較好是4至8。和Haslam et a丨.所揭示之以二胺爲底之系統相反的，Davis etal.於國際申請案W0 8 9/ 0 0 9 0 4及 W 0 9 2/0 0 0 4 4 (分別在專利合作條約下於經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 9 8 9年8月1 0日及1 9 9 2年1月9日發表〉揭示以滴劑型式投予之新的局部槊物遞送系統，且一旦與眼中淚液接觸後，可在眼中快速膠結至較所投予滴劑粘度還大之程度。

Davis et I a .的局部眼用薬物遞送系統包括含有由約〇. 1%至約6. 5%按重計（依懸液之總重計）之含羧本紙張尺度迫用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210x297公楚·） A6 B6 d4 045 2 五、發明説明（4) I:請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基聚合物之水性懸液，其係由一種以上含羧基之單稀未飽和單髏與約5 %按重計以下之交聯劑經由聚合而製成。聚合物在相當球型直徑中具有不超過約5 0微米之平均粒子大小，且略微交聯如此懸浮液可以滴劑型式被投予。在投藥前，懸浮液在相當低pH値下，即由3至6. 5之pH 値，且一旦與眼接觸即加速凝膠化°

Davis et al.於國際案 WO 9 2/0 0 7 0 7 (於專利合作條約下於1 9 9 2年1月2 3日發表）揭示另一含有水性眼用凝膠懸液之新的局部藥物遞送系統，可用於乾眼施薬且可以滴劑型式投予，如此可釋出含於其中之水及一種以上的眼用血管收縮劑。含有眼用血管收縮劑之乾眼遞送系統，包括含有由約〇.1%至約6. 5%按重計 (以懸液之總重計）之含羧基聚合物之水性懸液。其係由一種以上含羧基之單乙烯不飽和單髏與約5 %按重計以下之交聯劑經聚合而製成。懸液具有由約6. 6至約8. 0 之P Η値。經濟部中央標準局負工消費合作社印樂雖然在與某些眼用薬物配合下，上述各眼用調和物可針對某些目的被接受，但對其他目的可能是不被接受的，如，投藥難易及可性度，舒適及/或持縯之效力均要考慮本發明目的及總覽本發明目的是提出新穎的蠊性局部眼用藥物.遞送方法及系統（及其製法），其可克服或減少先前所述之各種難本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） A6 B6 44 045 2 五、發明說明（5 ) (請先W讀背面之注意事項再填窝本頁) 題。特別地本發明目的是提出特別適合與聚合物系統意外反應之藥物之投予之新穎的鹼性局部眼用藥物遞送系統。本發明目的也是提出可以滴劑型容易投至眼部之新穎的局部眼用藥物遞送方法及系統。本發明再一目的提出此種新穎的局部眼用藥物遞送方法及系統，其中應用含有眼用槊物之特別略交聯的丙烯酸或其他之聚合物之水性懸液。此種具有p Η値等於或大於 7. 5之系統，特別適合含胺槊物之投予，如某些抗生素如妥布撇索（tobramycin)，其意外地被發現當於較低 p Η下以相似系統並無法有效地投予。同時此種系統特別適合遞送二種以上的藥物，如抗生索（如妥布徽索）及皮質類固醇强的松龍（prednisolone))，其到目前爲止在較低P Η値下尙無法以相似系統有效地投予。又本發明的另一目的是提出一種可以滴劑型式容易投予之新的局部眼用藥物遞送系統，且經與眼中淚液接觸後，在眼中可長期保持凝膠型式。又本發明的另一目的是提出一種可以滴劑型式容易投予之新的局部眼用藥物遞送系統，且對於在PH 7. 5以經濟部中央標準局員工消費合作杜印製下之系統中無法有效投予之藥物可會其持續投予。本發明再一目的是提出此種新穎局部眼用槊物遞送系統之製法。本發明附加的目的是提出以新穎的局部眼用懸液劑投予藥物及治療各種眼疾之方法。依據本發明較隹型式，欲完成至少某些前述目的，其本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐)~- 7 - 44〇45 2 βΙ 五'發明説明（6) 爲一種持績性釋出之局部眼用槊物遞送系統，係包括一種水性懸液，PH値等於或大於7. 5,較好等於或大於約 8. 0，且更好介於約8. 4及約9. 3之間，且有由約 1 0至約4 0 OmOSM之滲透壓，其含有以懸液總重計由約0. 05至約10%按重計之略交聯的含羧基聚合物經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ，其係由一種以上含羧基之單乙烯不飽和單健及約5 %按重計以下交聯劑經聚合而成，單髄的此重董百分率以所聚合單髅之總重爲準。在投藥前，懸液具有由約1，0 0 0 至約1 0 0，0 0 0厘泊之粘度，且可以滴劑或蜾帶型式投予至眼中。較好粘度爲由約5，0 0 0至約 30，000厘泊，更好約5，00 0至約1 5，000 厘泊，且以滴劑型式投予至眼中。聚合物具有不超過約 5 0微米之平均粒子，較好在相當球型直徑中不超過約 3 0微米。一旦懸液與眼中淚液接觸後，懸液可長期保持凝膠狀。經長時間接觸可提供舒適及一種以上藥物之持績釋出，否則此藥物係無法如此容易投予的。聚合物較好是製備自至少約5 0%按重計，更好至少約9 0%按重計之一種以上的含羧基單乙烯不飽和單懷。希望聚合物是由丙烯酸及非一聚烯基聚醚雙官能交聯劑聚合而成之懸液或乳液，在相當於球型直徑中粒子大小不超過約5 0微米，較好不超過約3 0微米。較佳之交聯劑爲二乙烯基甘醇。希望高達約4 0%按重計之含羧基之單乙烯不飽和單體可爲一種以上含非羧基之單乙烯不飽和單體所取代，其僅含生理及眼科上無害之組份。本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐)~. g _~ ΐ、發明説明（7 ) β处04 5 2 較好滲透壓可利用生理及眼科可接受之鹽來達成，劑量爲以懸液總重計之由約0. 01%至約1%。較佳之鹽 (誚先閱請背而之注意事項再硪寫本頁} 爲氯化te · 懸液包括藥學上有效劑置的一種以上眼用薬物，至少 —種薬物具有多個胺基。薬物可以欲求劑量存在，較好是在懸液總重計之0. 005%至約10%*較佳之藥物包括含胺之抗生素或含胺抗生素及一種以上皮質類固醇之組合。於本發明一個較佳具體實例中，在持續釋出之局部眼用藥物遞送系中採用抗生素，抗生素係選自由下列組成之族群中：尹米羅（emilorde)、四環徽素、金徵素、桿菌肽、丁胺卡那徽素、新黴索、多粘菌素、多粘菌素B、短桿菌肽、土徽素、氯黴素、健大徽素、青徽素、紅徽素、礎胺醋醯、妥布徽索、托司派多徽素（trospectomycin) 、萬古徽素、思若辛（enoracin)及氣林可黴素*妥巴徽素爲較佳者· 於本發明某些方面，較好可額外地使用抗炎藥，較好是選自由下列組成之族群中：異丁苯丙酸、雙氯滅痛（ diclofenac)、氣雙苯丙酸（flurbiprofen)、那浦辛（ napoxen )、異丁苯丙酸酯、甲氧某丙酸*、酮若雷（ ketorolac )、休伯芬（suprofen)、干提索及 I L 1 — r a · 當應用皮質類固醇時，較佳者係選自由下列組成之族群：箱I米松龍（fluorometholone )'、地塞米松（本紙张尺度诚/Π中國S1家標嘹{ (’NS Μ4規格（210X297公釐） 9 A6 B6 4 4 〇4 5 2 五、發明説明（8 ) ' I:請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) dexamethasone )、氳化可的松、Μ辛尼龍（ fluorocinolone)、米川松（medrysone )、醋酸强的松龍及甲基强的松龍。以醋酸强的松龍爲特佳者。和其他系統相反的，本發明提出一種不僅具有以滴劑型式投予之傻點，同時不會因在滴劑適合之粘度下投予而有分解限制之虞的眼用遞送系統。因爲在懸液中有粒子之存在，因此窬有某程度之交聯，如此可避免整合物實質上之解離。另一方面，由於凝膠化是欲求的，因此交聯程度必須不致大到妨礙凝膠化之程度。再者，若聚合物粒子太大，所誘生之泡脹會傾向於佔據互相接觸之大粒子間之空隙，而非使泡脹造成凝膠化。經濟部中央標準局員Η消费合作社印焚於本發明一個最佳型式中，粒子不僅受上述最大镰稹之限制，也受粒子大小狹窄分佈之限。粒子單分散相之此用法，其係有助於良好粒子之塡充，可造成懸液一旦與淚水接觸後粘度可有最大程度之增加，並增加在眼中之駐留時間。至少約8 0%，較好至少約9 0%且更好至少約9 .5 %的粒子應在不超過約1 〇微米之主要粒子大小分佈帶之內，且整體而言，即在此帶之內及之外的所有顧及之粒子應不超過約2 0 %，較好不超過約1 〇 %且更好不超過約5 %細肩*即1微米以下之粒子。由於平均粒子大小較 5 0微米之上限低（較好是3 0微米之上限），因此降低大小如6微米也是較好的，如此主要粒子之大小分佈帶也可變窄，如至5微米◊在主要粒子分佈帶內之粒子較佳大小爲少於約3 0微米，較好少於約2 (3微米，更好是由約本纸張尺度適用中國囷家操準(CNS)甲4規格(210x297公货）-1〇 - 44 04 5 2 A6 B6 五、發明說明（9 ) 1微米至約5微米。 {請先閃磺背面之注意事項再填窝本頁) 本發明前述及其他方面，目的及優點，以及其本質，範圍及利用，由以下之詳細說明及所附之申請專利範圍中可更加明白。發明之詳細說明用於本發明中之丙烯酸或其他之略交聯的聚合物，大體上是技藝中熟知的。於一個較佳具谶寅例中，此聚合物係由按所存在單體總重計之至少約9 0 %且較好約9 5 % 至約9 9. 9 %的一種以上含羧基之單乙烯基不飽和單體所製備。丙烯酸是較佳的含羧基單乙烯基不飽和和單體，但其他的不飽和、可聚合之含羧基單體也可加上或取代丙烯酸使用，如：異丁烯酸、乙基丙烯酸、/?—甲基丙烯酸 (巴豆酸）、順式一 α —甲基巴豆酸（當歸酸）、反式— 甲基巴豆酸（慯各酸）、α- 丁基巴豆酸、β —苯基丙烯酸、α -苄基丙烯酸、環苯基丙烯酸、/? 一苯基丙烯酸（肉桂酸）、香豆酸（鄰位一羥基肉桂酸）、撤形酸（對位一羥基香豆酸）及其他。經濟部中央標準局員工消費合作杜印製此種聚合物利用少比率之多官能交聯劑交聯，即按所存在之單體總重計少於約5%，如由約0. 01%或由約 0.1%至約5%，且較好由約0. 2%至約2%。此種交聯劑包括有非一聚烯基聚醚雙官能交聯單體，如二乙烯基甘醇；2，3 -二殘基己一 1，5 -二烯；2，5 -二甲基—1 ，5 —己二烯；二乙烯基苯；Ν，Ν -二烯丙基本紙張尺度適用中國囷家標準(CNSJW規格（210x297公釐）-11 - 44 〇45 2 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 k、發明說明（10) 丙烯醯胺：N，N —二烯丙基異丁烯醯胺及其他。也包括每分子含二個以上烯基醚之聚烯基聚醚交聯劑，較好是含末端H2C = C<基團之烯基醚基團，係由含有至少4個碳原子及至少3個羥基之多羥醇與烯基鹵（如烯丙基溴或其他）經醚化而成，如聚丙烯基蔗糖，聚丙烯基季戊四醇，或其他：如見Brown美國專利N 〇 . 2，79 8 ，0 53。具有分子量由約4 0 0至約 8，0 0 0之二烯属之非親水性巨聚合交聯劑，如二醇及多元醇之不溶性二及多丙烯酸酯，二異氣酸鹽一羥烷基丙烯酸酯或異丁烯酸酯反應產物，及衍自聚酿二醉類，聚醚二醇類或聚矽氧烷二醇類之異氣酸鹽終結之預聚物與羥基烷基異丁烯酸酯及其他之反應產物，也可充作交聯劑：如見 Muelieretal.美國專利 No. 4，192，827 及 4，1 3 6，2 5 0 〇略交聯的聚合物當然可由含羥基之單體爲唯一存在之單乙烯基不飽和單體，與交聯劑而製成。其他可是其中含羧基之單乙烯基不飽和單體中有多達約4 0 %，且較好是由約0 %至約2 0 %按重計爲僅含生理及眼科學上無害組份之一種以上含非羧基之單乙烯不飽和單體所取代之聚合物，包括丙烯酸及異丁烯酸酯，如異丁烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、2 _乙基己基丙烯酸酯、異丁烯酸辛酯、異丁烯酸2 —羥基乙基酯、3 —羥基丙基丙烯酸醭等，醋酸乙烯基酯、N —乙烯基吡咯啶酮等：見Mueller etal.美國專利案No. 4，548，990有些種額本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)平4規格(210x297公釐）-12 - (請先閱讀卄面之注意事項再填莴本頁) 裝· •訂. .線* 440452 A6 B6 _5r^發明説明（11) (請先間讀背面之注竞事項再填寫本页) 外的單乙烯基不飽和單體更詳盡之表列。特佳之聚合物爲略交聯之丙烯酸聚合物，其中交聯的單體是2，3 -二羥基己一1 ，5 —二烯或2，二甲基己一1，5 —二烯 0 用於寅行本發明之略交聯的聚合物，較好是由利甩習知自由基聚合作用催化劑；經懸液或乳液聚合單體至乾粒子大小不超過約5 0微米（於相當球型之直徑中）而製成的，如以提供乾聚合物粒子大小在由約1至約3 0微米，且較好由約3至約2 0微米（於相當球型之直徑中）範圍內。一般而言，此種聚合物之分子量範園據估計在約 2，000，000 至約 4，000，000，然某些聚合物可有較髙分子S。經濟部中央標準局貝工消费合作社印製由懸液或乳液聚合作用所製備之聚合物粒子，其平均乾粒子大小在相當球形直徑中爲略大於約5 0微米，其水性懸液當投予至眼中時，較組成相同，但聚合物粒子之相當球形直徑平均在約5 0微米以下之懸液較不舒服。再者，在5 0微米平均大小以上，於投藥後粘度大增之儍點尙未得到。也已發現，丙烯酸或其他之略交聯的聚合物製成乾粒子大小略大於約5 0微米（於相當球形直徑）且再減少體稹（如以機械輾磨或搗碎）至粒子大小，不超過約 5 0微米（於相當球形直徑）無法如由水性懸浮中製成之聚合物一樣好。雖然吾等在解釋本發明之目的上不欲爲任何理論或先前機制所縛，而對於此種機械辗磨或搗碎聚合物粒子爲所存在之唯一粒子聚合物之差異的一個可能解釋本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公货）-13 - A6 B6 440452 a?·. - -ϊ~- ... .一 .... ·- -. 五、發明说吶（12) (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 是捣碎會瓦解大於約5 0微米略交聯聚合物粒子之空間幾何或構型，可能是經由移去聚合物鏈之未交聯分支，產生具尖綠或突出之粒子，或產生大小粒子範圍大抵上太宽之粒子，以致無法提供令人滿意之遞送系性能。於任何狀況下，此種機械減少之粒子較由懸液或乳液聚合作用製成適合大小之粒子更不易在水性懸液中水合，且一旦凝膠化不如利用本發明水性懸液所產生之凝膠來得舒服。然而於資行本發明時此種經輾磨或搗碎之聚合物粒子可有多至約 4 0%按重計，如由約6%至2 0%按重計以上（依所存在之略交聯粒子總重計）可與具乾粒子直徑不超過約5 0 微米之以溶液或乳液聚合之聚合粒子摻合。此種混合物在眼用藥物遞送系統中也可提供令人滿意之粘度水平，並有容易及令人舒服之投予及藥物令人滿意地持縯釋出至眼，特別是當此種呈乾燥型式之經輾磨或搗碎之聚合物粒子於相當球形直徑中爲平均由約〇_ 01至約30微米，且較好由約1至約5微米時。經濟部中央標準局角工消費合作社印製於本發明最佳之具雔實例中，粒子係具有一個窄的大小分佈範圍，在1 0微米主要粒子分佈帶之內，其中含至少8 0%，較好至少9 0%，更好至少9 5%的粒子。同時此中不超過2 0 %，較好不超過1 0 %，且更好不超過 5 %粒子，其大小在1微米以下。估不論此，使用單分散相分子可有最大之粘度，且一定粒子大小之眼用薬物遞送系統其眼中駐留時間也增加。單分散相粒子以具_粒子大小在3 0微米以下爲最佳。窄的粒子大小分佈有助於粒子良本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐）· 14 - 440452 A6 ___B6 无、發'明笼明（13) 好之充塡。本發明水性懸液中略交聯聚合物粒子含量，在按水性懸液總重計下可爲由約0. 05%至約10%按重計，且較好是由約0. 5至約6. 5，且更好是由約0.1%至約4. 5%。利用純的，無菌水，較好是去離子或經蒸餾的，無生理上或眼科有害組份，來製備是較好的，且可利用任何生理上及眼科學上可接受之Ρ Η調整用酸、鹸或緩衝溶液將pH値調整至約7. 5以上，或較好8. 0以上，且更好是由約8. 4至約9. 3，如酸有：酿酸、硼酸、檸様酸、乳酸、磷酸、鹽酸，等，鹸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸樣酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈉，THAM (¾ 羥甲基胺基甲烷）或其他，及鹽及緩衝溶液，如檸檬酸/ 右旋糖，碳酸氫鈉、氯化銨及上述酸及鹸之混合物。置入眼中之物質對pH値9. 3以上通常不佳，因可能會發生對眼中組織之傷害或無法接受之不舒適感。經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 當調和本發明之水性懸液時，其滲透壓（κ )可由適量的生理及眼科學上可接受之鹽調整至由約1 OmOsM 至約4 0 OmOsM，且較好由約1 0 0至約2 5 0 mOsM。對大約生理液而言氯化鈉爲較佳，且含量可爲按水性懸液總重計由約〇· 0 1%至約1.%，且較好由約 0. 05%至約5. 0 %，可生成在上述範圍內之滲透應。由陽離子如鉀、銨及陰離子如氯化物、檸檬酸鹽、抗壤血酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、.硫代硫酸鹽、亞硫酸氫鹽等所組成的一種以上的鹽，如氣化鉀、硫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐)~- 15 - 4^〇452 A6 ___ _!_-- _. 趣.¾. ... .. ;.- =、-··.:'·.?- Λ - «. · - ·~ ..· .-2Γ-. -rw _ - 五、"4明政明（14) 代硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、硫酸銨等，以相當含置也可加上或取代氣化鈉，達到在上述範圍內之滲透壓。略交聯聚合物粒子、選自上述範圍之p Η及滲透壓，可互相有關係，並與交聯程度有關，以生成粘度範圍由約 1. 00 0至約30，000厘泊，較好由約5，00 〇至約3 0 ，0 0 0厘泊，且更好由約5，0 0 0至約 1 5，0 0 0厘泊之水性懸液，此粘度係在室溫下（約 2 5 °C )利用 Brookf i e丨d Digi tal LV-CP粘度計來測定，其並配備有一個5 2號心軸及在1. 5 r pm之下。含於本發明藥物遞送系統中之藥物，可以依據以下因素而定之速率自凝膠中釋出，如業物本身及其物理型式，藥物充塡程度及系統之p Η値，以及任何藥物遞送佐劑，如與眼球表面可相容的離子交換樹脂，其也可能存在。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 {請先《讀背面之注意事項再琪寫本页) 藥物一用於治療或舒緩疾病或轚學狀況之物質一包括用以治療性處理眼睛本身或其周圍組織之藥物，及經用眼途徑投以治療性處理渉及眼以外局部狀況之菜物，通常可以治療活性劑量納入本發明之局部遞送系中，其劑量係可與以其他劑型投予時相比的，通常在按調和物總重計之由約0. 005%至約10%按重計，且較好由約0· 01 %至約5 %按重計。此種藥物之說明但並非詳述表列包括有：潤滑槊（以舒緩*乾眼#>、抗生素、抗病毒劑、類固醇'胺基經取代之類固醉，包括抗炎劑、肽類、多肽、强心築、降血壓本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货）.]g _ 4^〇462 Ά6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五 '發明説明Γ 15) 薬、抗過敏藥、制劑、眼用藥物、眼用潤滑劑、明中之特異藥物肽、丁胺卡那徽桿菌肽、土徽素磺胺醋醯、妥巴、氯林可徽素、的松、氟辛尼龍基强的松龍、丙類固醇、雌二醉丁苯丙酸、那浦、色甘酸、乙醯、如干擾素、I 之鹽。前藥之對所謂^藥學會嚴重的或有害力等）。可利用包括如：氯化物酸鹽、硬脂酸鹽望可使用槊物之或極性特性。用於本發明所使用的藥物中 —及/3 -腎上腺素能阻斷劑、碳酸酐抑如抗白眼用局如：氨索、新、氯徽徽素、異氟磷、米可酸氟地、異丁辛及氟唑胺、 L - 1 內障劑部或面氯吡胖黴素、索、健托司派酸、氟松、强卡松、苯丙酸雙苯丙阿巴龍，抗青光眼域麻醉劑，、四環微素多粘菌索、大徽素、青多徽素、萬米松龍、地的松龍、醋倍他米松、、氟雙苯丙酸之酯，及丁、或抗炎，及其無毒劑及眼用抗炎劑等。可用於本發、金徽素、桿菌多粘菌素Β、短徽素、紅徽素、古徽素、恩若辛塞米松、氫化可酸强的松龍、甲氟羥脫氫皮質酸、那浦辛、異酮若雷、休伯芬性多肽或蛋白質，藥學上可接受應部份也包括在本發明之範圍內。上可接受之鹽係指母化合物的鹽，其不的影響母化合物之藥學特性（如毒性、效本發明水性懸液抗予之薬學上可接受之鹽、碘化物、溴化物、鹽酸鹽、醋酸鹽、硝、雙羥某酸鹽、磷酸鹽及硫酸鹽。有時希適合鹽型，其可增加自由態藥物之水溶性中之藥物，或者若使用一種以上蕖物，則至少一種具有可與所使用之聚合物交互作本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） I:請先Μ讀背面之注意事項再填窝本育) 〇4 5 p A6 B6 個以上）胺基◊因此，於某些例子中本發明上述各槊物，本發明打算於所有例子中使用合物在pH約7. 5以下交互作用之藥物，在pH約7. 5以上賁質反應（或交聯）的欲爲理論所縛，咸信某些菜物具有可在低質子化作用之基團，即約7. 5或8. 0或 ρ Η値。當質子化時，這些基團可與解離之，並將藥物物理性鍵結至聚合物*如此薬物種苐物包括含胺之抗生素，如四環徽索、金、新徽索、多粘菌素、多粘菌索Β、丁胺卡素、健大徽素、青黴索、磺胺酿醣、妥布徽徽素、萬古徽素、西甫弗辛（ciprofUxacin (Olfloxacin)及甲諾辛（enoxacin)。當薬物頃發現可與此聚合物在PH7. 5或 4以下交互作用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —一 ' 五、1明說明（16) 用之多重（一雖然打算使用可實質上與聚而非與聚合物薬物。雖然不 P Η値下接受 8 . 4以下之羧酸交互作用不會釋出。此徽素、桿菌肽那徽素、土徽素、托司派多 )、歐弗克辛然，其他此種 8 . 0 或 8 . 再次，雖 Ρ Η値下與聚低ρ Η値下，再與經解離之之聚合物上。。因此，含胺，即特別是Ρ 好是介於約8 會被質子化。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 不欲爲理論所縛，咸信，含胺之藥物在低合物交互作用（或交聯）而生成懸浮液。在咸信胺基經質子化成爲NH3 +基。NH3+基羧酸反應，並物理上結合（或交聯）至交聯此現象以具有一個以上胺基之藥物可観察到薬物並非完全可用於釋出。在更鹸性條件下 Η約7. 5以上，較好是8. 0以上，且更 .4及約9. 3之間，大部份的多重胺基不因此，含胺苐物不會交互作用及結合至聚合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货）-18 - 440452 ~X6 B6 私;-幺 ' ~發明報明（17> 物。因此，寅質上所有的藥物可用於釋出。在鹸性pH値下，特別是pH8. 0或8. 4以上使用本發明懸浮液之結果，含多重胺之抗生素和相同聚合物系統在低P Η値下使用比較，前者意外地呈現出長時期下加强的持續遞送性。再者，頃意外地發現，本發明之遞送系較迄今已知之遞送系還佳，因爲本發明之系統可供二種以上槊物控制性释出。如，意外地發現上述之含胺蕖物，可配合皮質類固醇以持績控制劑量自相同懸液中歷長期地有益投予。含胺抗生素與皮質類固醇之較隹組合爲妥布徽素及醅酸强的松龍之組合。其他較佳之皮質類固醇包括氟米松龍，地塞米松、i化可的松、氟辛尼龍、米川松、强的松龍及甲基强的松龍。經濟部中央樣準局貝Η消費合作社印製 ί諳先Μ讀背面之注竟事項再填其本頁) 本發明的水性懸液局部眼用藥物遞送系統，可以許多方式中任一方式調和。如，藥物、略交聯之聚合物粒子，及調整滲透壓之鹽可以乾型式預拌合，加入所有或部份的水，並劇烈搅拌直到表現之聚合物分散相已完全爲止，可由無可見之聚合物凝集團而證知。有漸以增加充份的P Η 値調整劑，以達到欲求之Ρ Η値，且此時若必要時可加入更多的水以達到1 0 0 %處方重量。另一合宜的方法涉及將藥物加至最終水體稹之約9 5 %，並撹拌一段充份時間以飽和溶液。可以已知之方式決定溶液之飽和度，如利用分光光度計。略交聯之聚合物粒子及滲透壓調整用鹽先以乾型式拌合，再加至飽和有藥物之懸液中，並搅拌直到表本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS)T4規格（210x297公釐）-19 - A6 -B6-

現之聚合物水化完全爲止。漸增地添加充份的p Η値調整劑以達欲求之Ρ Η値之後，加入其餘的水（搅拌下加入）以使懸液達到1 0 0%處方重量。水性懸液可包裝於無保藏劑、單劑量且不可再關閉之容器中。此令單一劑量之藥物可以一次一滴方式遞送至眼，而使用後容器可丟棄。此種容器可消除角膜上皮與保藏劑有關之刺激及敏感之潛在性，發生此種潛在性特別可見於含有汞保藏劑之眼藥。若必要時也可使用多劑量容器，特別是因爲本發明水性懸液相當低之粘度，使得必要時每天可多次將固定、正確的劑量逐滴投予至眼中。在欲包括有保藏劑之懸液中，適合的保藏劑有：氯丁醇、Polyguat 、氯苄烷銨、十六烷基渙，等。爲了使精藝者更完全了解本發明各方面，示出以下寅例。這些實例僅供說明目的，且除非如示於所附申請專利範圍時不應視爲限制。

賨例I

製備水合之聚合分散相，係將1. 0克NQveonTM 經濟部中央標準局員Η消費合作杜印製 I:請先聞讀背面之注竞聿項再瑱寫本頁) AA- 1型聚合物緩慢分散至含有去離子水之燒杯中，其並配備有過頂式攪拌器而攪拌1小時。之後，加0.10 克乙底酸二鈉至分散相中，再攪拌10分鐘。再加〇. 05克硫酸鈉至分散相中並搅拌10分鐘。之後，加入1. 5克硼酸鈉至分散相，再搅拌3 0分。凝藤在 1 2 1°C下滅菌2 0分。凝膠之PH値經由加入1 ON氫本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐）.2〇 - 44〇45 2 B6 19) 氧化鈉由約7. 5調整至約8. 0。另外，0. 33克妥巴徽索溶於去離子水中。緩緩地，將妥巴徽索溶液加至凝膠中並搅拌2 0分，經以去離子水潤濕含妥巴徽素溶液之小瓶後，潤濕的水加至凝膠中。最終調和物批次體稹以水調至10 0克。生成之凝膠pH値爲約8. 2。pH値以 1 0N氫氧化鈉調至8. 7。經滅菌後所有組份以無菌過瀘方式加入。表1示出調和物中各組份之含量。表2示出調和物各種特性。表 1 調和物中各鉬份舍曼 {請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本页) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製組份重量百分率（％妥布黴素，USP 0.33 Noveon™ AA-1 1.00 乙底酸二鈉，USP 0.10 硼酸鈉，USP 1 .50 硫酸鈉，USP 0.05 去離子水，適量 100.00 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐）-21 - 44 04 5 2 7^6 ：B6 m：::^ 表樾數調和物特性外觀粘稠凝膠顔色無色澄清度透明 pH 8.7 粘度 9750 cps1^ 滲透壓 223 roOsM /^ (請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁) *裝· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製製備水合配備有過頂式離子水中，並 NoveonTM 型聚，並攬拌1小中，再搅拌1 相中，再攪拌，再攪拌1 0 〇 · 6 0克醋膠中製成分散去離子水潤濕 !_/ LV-CP-52 1.5rpm，0·7毫升樣品實例之趣乙基纖維素，係在6 0 0毫升燒杯（其搅拌器）中加入0· 2克羥乙基纖維素至去搅拌混合物歷一夜。次日，1. 〇克合物緩慢分散至含羥乙基纖維素之混合物中時。之後，加0.1克乙底酸二鈉至混合物 0分。之後，加0·1克亞硫酸氫鈉至分散 1 0分，並加0. 0 5克硫酸鈉至分散相中分鏟。如此形成的產物是凝膠。之後將酸强的松龍（p r e d π i s 〇丨〇 u e )分散於部份凝相，係利用匀漿機歷1 . 5小時。匀漿機以，再將潤濕水加至分散相中。接下來，凝膠本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(21〇χ297公釐）_ 22 - 訂* •線· 〇4S 2 B6 五、發明說明（21) 及分散相於4 0 0毫升器，並搅拌2 0分。之並搅拌3 0分。產物ρ °C下滅菌2 0分，並使經由加入1 Ο N氫氧化克妥布徵素溶於去離子微米濾膜，以無菌過濾離子水潤濕，其也加入由1 ON氫氧化鈉調至調至1 0 0克。所有添表3示出調和物之性。燒杯中混合，其配後加1 . 5克硼酸 Η値約6 . 1 4。達到室溫溫度。之鈉使達8 . 0。另水中製成溶液。之方式將溶液加至凝。之後，產物搅拌 8 . 7。調和物最加物均經由無菌濾各組份含量。表4 備有過頂式撹拌鈉至混合物中，此產物在1 2 1 後凝膠之Ρ Η値外，將0 . 3 3 後，經由0 . 2 膠中。小瓶以去 2 0分，ρ Η値終批次大小以水膜加入。示出調和物各特 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局月工消費合作杜印製組份 % 醋酸强的松龍，USP 0 .60 妥巴徽素 0.33 羥基乙基繊維素，HF 0.20 Noveon™ AA-1 1.00 乙底酸二鈉，USP 0.10 亞硫酸氫鈉，USP 0.10 硼酸鈉，USP 1 .50 硫酸鈉，USP 0 . 05 去離子水，適量 t 100.00 調和物中各組份之含量 / 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)T4規格(210x297公釐）-23 ;5 m ¥1

V m 數外覩粘稠狀凝膠顏色乳白色澄明度不透明 PH 8.7 粘度 11,800 cps2/ V LV-CP-52 1 .Srpm, 0 .7毫升樣品滲透壓 245 ibOsM/公斤粒子大小分佈 <5微米96¾ <10 微米 100¾ ϋ請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製窗例製備水合之聚合凝膠，係將1 . 0克NoveonTM AA-1 型聚合物緩慢分散至含有去離子水之燒杯中，其配備有過頂式搅拌器並攪拌1小時。之後0.1克乙底酸二鈉加至凝膠中，並攪拌10分鐘。之後，加0. 05克硫酸鈉至凝膠中，並攪拌10分鐘。之後加1. 5克硼酸鈉至凝膠，並搅拌30分鐘。接下去，1. 0克醋酸强的松龍分散於凝膠中，歷3 0分。懸浮液在1 2 1°C下滅菌2 0分。 pH値再加1 ON氣氧化鈉至8. 0。另外，0. 33克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐）-24 - 44045 2 * B6 五、發明說·明（23) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 妥布徽素溶於去離子水中。緩緩地加妥布徵素至凝膠中，並搅拌2 ϋ分。經以去離子水潤濕含妥巴黴素溶液之小瓶後，將潤濕水加至凝膠中。最終pH値以1 ON氫氧化鈉調至約8. 7。終調和物批次大小以水調至100克。於滅菌後最終之添加經由無菌濾膜達成。窗例4 製備水合之聚合凝膠，係將1 . 0克NoveGiiTM AA-1 型聚合物緩緩分散於配備有過頂式攪拌器之含去離子水之燒杯中，並攪拌1小時。之後0· 2克了7丨〇\&?〇丨^溶於去離子水中，加至凝膠並撹拌10分鐘。接下來，1. 0 克醋酸强的松龍以1， 5小時期分散至部份凝膠中。含酯酸强的松龍之凝膠加至其餘凝膠中並攪拌2 0分。之後加 0.10克乙底酸二鈉至凝膠，再攪拌10分。之後加 0 . 2 5克氯化鈉至凝膠，再攪拌1 0分。之後加 0. 25克硫酸鈉至凝膠，再攙拌10分鐘。之後加 0. 5克硼酸鈉至凝膠，再撹拌30分。接下去，調和物經濟部中央揉準局黃工消費合作杜印製在1 2 leC下滅菌1 5分，pH値則加1 ON氫氧化鈉調至8. 0。另外，0. 33克妥布徽素溶於去離子水中。妥布徽素溶液經由滅菌濾膜（0. 2微米）過濾加至凝膠，再攪拌20分。pH値加10N氩氧化鈉調至8. 9。最終調和物批次體積以水調至1 〇〇克。所有的添加均於滅菌後以無菌濾膜達成。實例3 — 4調和物中各組份之置示於表5。本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)〒4規格(210x297公Ϊ)~~「25 - 440452

π五、+發明説明（24) Μ_5__ 調和物中各組份之童製備水合聚合凝膠，係將1 _ 〇克Novecn AA-1型聚合物緩緩分散於配備有過頂式攪拌器之含去離子水之燒杯中，並撹拌1小時。之後，〇 . 2克Tyl〇xapolTM溶於去經濟部中央標準局貝Η消費合作杜印製調和物_ F.y . 3(a；ff/w) Ex. 4(%ff/ff ) Noveon AA-1 1 .00 1.00 T y1〇 xa ρ ο 1 一 0.20 乙底酸二鈉 0.10 0 .10 硫酸鈉 0.05 0.25 氣化鈉 - 0.25 硼酸鈉 1 .50 0.50 醋酸强的松龍 1 .00 1.00 妥布徽素 0.33 0.33 去離子水，適量 100.00 100.00 官例5 (請先聞讀背面之注意事項再棋寫本頁) 離子水中，加至凝膠並攪拌10分鐘。接下來，加Q.1 克乙底酸二鈉至凝膠中，再攪拌1 〇分。接下來，加 0. 05克硫酸鈉至凝膠，再攪拌20分。接下去，於 1. 5小時期加0. 1克地塞米松至凝膠。之後加1. 5 克確酸鈉至凝膠，再撹拌3 0分。調和物在1 2 1°C下滅菌2 0分鐘。pH値加1 0N氫氧化鈉調至8. 0。另外，0 . 3 3克妥布，徽素溶於去離子水中，加至凝膠並攪拌本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐）-26 - 2 5 4ο 44

終入最加 0 攄 7 過 . 菌 8 無至以値物 Η 加 Ρ添整有調所鈉且化，氧克 Μο Ν ο ο 1 1 至 rn周方^s ,-丨再水 il f 7 參(2。以lff* * 磬。和 ii發2調 )..¾ 6 表於示量之份組各中物和罔 5 例寅表 6 童之份組各中物和調物和調 ο ο t請先聞續背面之注意事項再填寫本頁) T y1〇 xa ρ ο 1 0 .20 乙底酸二鈉 0.10 硫酸鈉 0.05 硼酸鈉 1.50 地塞米松 0.10 妥布徽素 0 .33 去離子水，適量 100.00 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製窗例6 — 8 不同程度之羥丙基甲基嫌維素（HPMC)納入調和物中以塗覆醋酸强的松龍粒子，形成包園各懸浮粒子之保護性水合層。調和物之製備係在燒杯上配備過頂式攪拌器，並加入一部份去離子水。之後緩緩加入HPMC(若有列出時）並撹# 1小時。再加Noveon AA-1型聚合物，並再搅拌1小時。之，後加TyloxapolTM (—種界面活性劑）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐)- 27 -

(於溶於水中後）至凝膠並撹拌10分鐘。再加醋酸强的松龍至凝膠並搅拌2 0分。再依序加入乙底酸二鈉、硫酸鈉及硼酸鈉，分別撹拌1 0分，1 0分及3 0分。接下來，凝膠在1 2 1°C下滅菌2 0分鐘，並使達室溫溫度。凝膠之PH値加1 ON氫氧化鈉調至pH8.0。另外妥布徽素於溶於水中後加至凝膠。妥布徽素溶液係經由〇. 2 微米無菌濾膜過濾而加入。凝膠再撹拌2 0分，且pH値加1 ON氫氧化鈉調整。最終之調和物批次大小以水調至 3 0 0 克。寅例6 — 8各調和物之各組份含貴及特性示於表7中【請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印K 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐）-28 - 4 0452 ΐ"''¥ΗΜ8Λ"( 27) 表 8各調和物之各錨份含i及特件調和物 Ex‘6 Ex .7 Ex. 8 %w/w_%v/w_%v/w 窗例6 組份

Noveon™ AA-1 羥丙基甲基纖維素乙底酸二鈉USP 硫酸鈉USP 硼酸鈉，NF 氯化鈉，USP Ty1o x a ρ ο 1 妥布徽素醋酸强的松龍，USP 去離子水，適量__ 00 1.00 1.00 1 .00 0 .20 10 0.10 0.10 05 0 .25 0 . 05 50 0.50 1.50 0.25 - 2 0.2 0.2 33 0.33 0.33 60 0 .60 0 .60 00 100.00 100.00 (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •裝· 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 pH 8.7 8.8 8.7

Osm. , mOsm/公斤 21 8 292 2 1 8 粘度（CP - 5 2 , 1 . 5 r pm ) c ps 8,220 17700 1 070 0 批次大小，克 300 300 300 無菌是的是是外觀稠厚粘稠厚粘稠厚粘稠凝膠稠凝膠稠凝膠顏色乳白乳白乳白澄明度，不透明不透明不透明本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS)甲4規格（210x297公釐）-29 -

4 4 04 5 2 (丨l^MW赚N ^¾¾辦管窗例9 — 1 4 製備寅例1 0、1 1及 HEC)水合於去離子水中聚合物並攪拌1小時以形成地塞米松至部份凝膠，利用置去離子水洗勻漿機，再加膠中並搅拌2 0分。之後，酸鈉依序加入，於各加完後携拌3 0分。之後，凝膠在其達室溫溫度；且P Η値以。妥布徽素溶於水，經由〇加至調和物中，再搅拌20 化鈉調至8. 7。終調和物實例9及1 3如寅例1 沾濕於熱水中（9 0 °C )直水以極冷水型式加入。實例不加Η E C以外。德_賴讓 1 4，係將羥歴一夜，加入凝膠。再分散勻漿器歷1 . 水至分散相。乙底酸二鈉、攪拌1 0分鐘 1 2 1 °C下滅加1 ο N氫氧 .2微米濾膜分。P Η値由批次大小以水 0所述般製備到得到平滑糊 1 2如實例1 乙基纖維 Ν ο ν e ο η 醋酸强的 5小時，分敗相再亞硫酸氫。再加硼菌2 0分化鈉調至以無菌過加入1 0 調至1 5 ，除了 Η 劑爲止。〇般製備素（ ΑΑ-1 型松龍或並以少加至凝納及硫酸鈉並，並令 8.0 濾方式 Ν氫氧 0克。 P M C 其餘的，除了 (請先W讀卄面之注意事項再填寫本百) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)f 4規格(210x297公发) ' 30 - 44 〇4 5 2

B6

、说θ’ 4 ST·//；-二五、發明説明（29) 表 8 寅例9 -1 4之調和物及各捶特性經濟部中央榡準局兵工消费合作社印製組份 Ex.9 Ex,10 Ex.11 Ex. 12 Ex. 13 Ex.14 %v/v %v/v Xw/w %w/v %w/v %v/w Noveon™ AA-1 1.0 1.0 1.0 L0 1.0 1.0 羥丙基甲基嫌維索，USP 0.2 - - - 0.2 - 羥乙基嫌維索，USP 0.2 0.2 - - 1.0 乙底酸二納USP 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.] 0.] - 0.1 - - WEiNift, USP 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 硼麵，NF 1.5 1,5 L5 1.5 1.5 1.5 妥布徽素，USP 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33 醋酸强的松龍，USP 0.6 0.6 - 0.6 - - 注射用水.適量 _ 0.1 0.1 0.1 pH 8,7 8.7 8.8 8.8 8.8 8.7 Osm·, aOsut/公斤 238 238 217 237 213 223 粘度(CP-52, l.Srpai) 16600 8750 9150 7550 16,000 6810 m 稱厚娜 mmm 稱厚郷稠厚娜稠厚期藤稠厚凝膠顏色乳白色乳白色鮑乳白色祕澄明度不透明不透明不透明不透明不透明不透明批次大小，克 150 150 150 150 150 150 m 有有有有有有 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .装_ •打· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐）-31

|一 J..古 _···.-.一 •rf· _·. r..... · . . '五、發明説明厂30) 窗例1 5 較佳之調和物如賁例l0般製備。調和物中各組份之量示於表9 〇 9 各組份之量及百分率（w / 經濟部中央標竿局貝Η消费合作杜印製調和物 Noveon™ AA-1 1 . 0 羥乙基纖維索 0 .20 乙底酸二鈉 0.10 硫酸鈉 0.05 硼酸鈉 1.50 亞硫酸氫鈉 0.1 醋酸强的松龍 0.6 妥布徽索 0.3 去離子水.谪量 100.00 pH 8.8 粘度 14,000 滲透度，mOsm/公斤 240 粒子大小分佈 100%<20 本發明上述討論主要是針對其較佳具體實例及寅務。對於精藝者很明顯地，在確實有此中概念深植之進一步變化及修飾，在如以,下申請專利範圍所定義且不偏離本發明本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4規格(210父297公货）-32 - {請先聞讀卄面之注意事項再填寫本頁) 装· *訂：： -綵- 44 04 5 2 五、發蚵説明（ 31) 精神及範圍下可容易地達成。

(請先Μ讀卄*之注老事項再填奪本頁) •裝. -打· 經濟部中夹標準局員工消費合作杜印製 .線. 本纸張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐）-33 -

Claims

A8 BS C8 D8 44 0；4 5 2 六、申請專利範圍附件一（A):第83101394號專利申請案中文申請専利範圍修正本 ^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 _1· i ^1.^1 ^^^1- ^^^1 ^^^1 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) om f (Fi 民國88年1月修正

1. —種持績釋出之局部眼用醫薬組合物，其包括：一種水性眼用凝膠懸液*pH值在8. 0至9. 3之間’滲透壓由1 〇至4 0 OmO sM，其含有薬學上有效劑量之一種以上眼用薬物，其中至少一種薬物具有多重胺基’及按懸液總重計由0. 05%至10.0%按重計之略交聯的含羧基聚合物，及5%按重計以下之交聯劑，此重量百分率係按所聚合之單體總重爲準，該懸液在投至眼睛前具有由5 0 0 0至3 0 0 0 0厘泊之粘度•且可以滴劑型或螺帶型式投予至眼中，該聚合物具有在相當球型直徑中不超過50微米之平均粒子大小，其中一旦與眼中淚液接觸•凝膠可在眼中保持長期凝膠狀•並令其中所含的一種以上藥物持續釋出· 經濟部中央標準局貝工消费合作社STm 2. 如申請專利範圍第1項之持縯釋出之局部眼用醫藥組合物•其中含有多重胺基之薬物是抗生素· 3. 如申請專利範圃第2項之持績釋出之局部眼用轚藥組合物，其中的抗生素選自由下列組成之族群中：尹米羅（emilorde)、四環徽素、金徽素、桿菌肽、丁胺卡那徽素（amikacin)、新黴素、多粘菌素、多粘菌素B、短桿菌肽、土撤素、氯徽素、健大徽素、青徽素、紅徽素、擴胺醋醯、妥布徽素、托司派多徽素（t r 〇 s p e c t 〇 m y c i η ) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) A4規格（210 x 297公釐）_ ] _ 4〇452 il _ _SI__ 六'申請專利範圍、萬古徽素、恩若辛（enoracin)及氣林可徽素· 4. 如申請專利範圍第2項之持績釋出之局部眼用轚藥組合物|其中該抗生素是妥布徽素· 5. 如申請專利範圍第4項之持繽釋出之局部眼用醫藥組合物，其中的pH值介於8. 4至9. 3之間* 6. 如申請專利範圍第1項之持績釋出之局部眼用醫藥蛆合物，其中該組合物以滴劑型式投予至眼中· 7. 如申請專利範圍第3項之持績釋出之局部眼用醫藥組合物，其中在投予至眼中後粘度保持由5，0 0 0至 3 0，〇〇〇厘泊 * 8. 如申請専利範圍第5項之持績釋出之局部眼用醫藥組合物•其中於投予至眼中後粘度保持由5，000至 1 5，0 0 0 厘泊。 9. 如申請專利範圍第1項之持續釋出之局部眼用轚 _組合物，其中的水性眼用凝膠懸液也含有皮質類固醉薬物· 經濟部中央樣率局貝工消費合作社印衷 (請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁) 10. 如申請専利範圔第3項之持續釋出之局部眼用發1薬組合物，其中的水性眼用凝膠懸液也含有皮質類固醇藥物· 11. 如申請專利範圍第1項之持續釋出之局部眼用圏1藥組合物，其中的水性眼用凝膠懸液也含有抗炎藥* 1 2.如申請專利範圍第1 1項之持續釋出之局部眼用轚藥組合物，其中的抗炎藥選自由下列組成之族群：異丁苯丙酸、雙氣滅痛（diclofenac)、氣雙苯丙酸（本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐）〇

六、申請專利範圍 flurbiprofen)、那浦辛（napoxen ) *異丁苯丙酸之醋、甲氧某丙酸、酮若雷（ketorolac )、休伯芬（ suprofen)、干捶素及 I L 1 - r a * 13如申請專利範圍第1〇項之持績釋出之局部眼用醫藥組合物，其中該皮質類固醇選自由下列組成之族群 :氣米松龍（fluoromethol one )，地塞米松（ dexamethasone )、氫化可的松（hydrocortisone)、氣辛尼龍（fluorocinol’one)、米川松（medrysone )，強的松龍（prednisolone)、醋酸強的松龍、及甲基強的松龍* 14. 如申請專利範圍第4項之持績釋出之局部眼用醫藥組合物•其中的水性眼用凝膠懸液也含有強的松龍· 15. 如申請專利範圔第1項之持績釋出之局部眼用醫藥組合物*其中的水性眼用凝膠含有妥布徽素及醋酸強的松龍· 16. —種製備如申請專利範圍第1項之持續釋出之局部眼用醫薬組合物之方法，此方法包括：經濟部中央標車局貝工消費合作社印製 (請先«讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 製成水性懸液，其含有按懸液總重計由0. 05%至 10. 0 %按重計之略交聯的含羧基聚合物•與5 %按重計以下之交聯劑，此重量百分率係以所聚合之單體總重爲準，該聚合物於相當球形直徑中具有不超過5 0微米之平均粒子大小*該懸液具有由10至400 mOsM之滲透壓* 於製備中或之後加入一種以上的眼用藥物至該水性懸本紙張尺jt適用中國國家標準（CNS )从規格UI0X297公釐） Α8 Β8 C3 D8 44〇452 六、申請專利範圍液’其量係足以令藥物自懸液中長期釋出，其中至少一種藥物具有多重胺基，而且調整懸液之Ρ Η值至8 . 〇到9 . 3以間，如此該眼用組合物在投予至眼中前具有由5 〇〇〇至3 〇〇〇〇厘泊之粘度’且可以滴劑或螺帶型式投予至眼中。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之製備持續釋出之局部眼用醫藥組合物之方法’其中該藥物是含有胺基之抗生素。 1 8 .如申請專利範圍第j 7項之製備持續釋出之局部眼用醫藥組合物之方法，其中該抗生素選自由下列組成之族群：四環黴素、金黴素、桿菌肽、新黴素 '多粘菌素、多粘囷素B、健大黴素'土黴素、氯徽素'丁胺卡那黴素、青黴素' 紅黴素 '磺胺醋醯、妥布徽素、托司派多黴素、萬古黴素、西甫弗辛（Ciprofloxacin )、歐弗克辛 (olfloxacin)、尹諾辛（enoxacin)及氯林可黴素》 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之製備持續釋出之局部眼用醫藥組合物之方法，其中該抗生素是妥布黴素。 2 0 .如申請專利範圍第1 9項之製備持續釋出之局部眼用醫藥組合物之方法，其中該ρ Η值介於8 . 4及 9 . 3之間。 2 1 .如申請專利範圍第1 6項之製備持續釋出之局部眼用醫藥組合物之方法，其中於投予至眼中之前該組合物粘度爲由5，000至15，000厘泊，並可以滴劑型式投予至眼中- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21CU 297公釐） (請先閱讀背面之注s事項再填窝本頁) -------—訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4d〇452 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ8 B8 C8 D8々、申請專利範圍 2 2 ·如申請專利範圍第1 6項之製備持續釋出之局部眼用醫薬組合物之方法，其中於投予至眼中之後該粘度保持在由5，000至30 * 000厘泊* 23.如申請專利範圔第22項之製備持續釋出之局部眼用轚薬組合物之方法•其中於投予至眼中之後該粘度保持在由5，000至15 * 000厘泊* 2 4 .如申請專利範圍第2 2項之製備持績釋出之局部眼用醫薬組合物之方法，其中該水性眼用凝膠懸液含有可在pH 7 . 5以下傾向於與交聯的聚合物鍵結之槊物、及選自由下列組成之皮質類固醇：氟米松龍、地塞米松、氫化可的松、氟辛尼龍、米川松、強的松龍、醋酸強的松龍，及甲基強的松龍》 25. 如申請專利範圍第24項之製備持續釋出之局部眼用轚藥組合物之方法*其中該抗生素選自由下列組成之族群：四環徽索、金黴素、桿菌肽、新徽素、多粘菌素、多粘菌素B、丁胺卡那撤素* 土黴素、氯黴素、健大徽素、青徽素、紅徽素、磺胺醋醢、妥布徽索、托司派多徽素、萬古黴素、西甫弗辛、歐弗克辛、尹諾辛及氯林可徽素· 26. 如申請專利範圍第25項之製備持績釋出之局部眼用醫藥組合物之方法•其中該抗生素是妥布徽素且皮質類固醇是醋酸強的松龍· ---"-------衣— ---訂 (請先E讀背面之注$項再填寫本页) 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - ΐ、發明説明（7 ) β处04 5 2 較好滲透壓可利用生理及眼科可接受之鹽來達成，劑量爲以懸液總重計之由約0. 01%至約1%。較佳之鹽 (誚先閱請背而之注意事項再硪寫本頁} 爲氯化te · 懸液包括藥學上有效劑置的一種以上眼用薬物，至少 —種薬物具有多個胺基。薬物可以欲求劑量存在，較好是在懸液總重計之0. 005%至約10%*較佳之藥物包括含胺之抗生素或含胺抗生素及一種以上皮質類固醇之組合。於本發明一個較佳具體實例中，在持續釋出之局部眼用藥物遞送系中採用抗生素，抗生素係選自由下列組成之族群中：尹米羅（emilorde)、四環徽素、金徵素、桿菌肽、丁胺卡那徽素、新黴索、多粘菌素、多粘菌素B、短桿菌肽、土徽素、氯黴素、健大徽素、青徽素、紅徽素、礎胺醋醯、妥布徽索、托司派多徽素（trospectomycin) 、萬古徽素、思若辛（enoracin)及氣林可黴素*妥巴徽素爲較佳者· 於本發明某些方面，較好可額外地使用抗炎藥，較好是選自由下列組成之族群中：異丁苯丙酸、雙氯滅痛（ diclofenac)、氣雙苯丙酸（flurbiprofen)、那浦辛（ napoxen )、異丁苯丙酸酯、甲氧某丙酸*、酮若雷（ ketorolac )、休伯芬（suprofen)、干提索及 I L 1 — r a · 當應用皮質類固醇時，較佳者係選自由下列組成之族群：箱I米松龍（fluorometholone )'、地塞米松（本紙张尺度诚/Π中國S1家標嘹{ (’NS Μ4規格（210X297公釐） 9 A8 BS C8 D8 44 0；4 5 2 六、申請專利範圍附件一（A):第83101394號專利申請案中文申請専利範圍修正本 ^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 _1· i ^1.^1 ^^^1- ^^^1 ^^^1 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) om f (Fi 民國88年1月修正

1. —種持績釋出之局部眼用醫薬組合物，其包括：一種水性眼用凝膠懸液*pH值在8. 0至9. 3之間’滲透壓由1 〇至4 0 OmO sM，其含有薬學上有效劑量之一種以上眼用薬物，其中至少一種薬物具有多重胺基’及按懸液總重計由0. 05%至10.0%按重計之略交聯的含羧基聚合物，及5%按重計以下之交聯劑，此重量百分率係按所聚合之單體總重爲準，該懸液在投至眼睛前具有由5 0 0 0至3 0 0 0 0厘泊之粘度•且可以滴劑型或螺帶型式投予至眼中，該聚合物具有在相當球型直徑中不超過50微米之平均粒子大小，其中一旦與眼中淚液接觸•凝膠可在眼中保持長期凝膠狀•並令其中所含的一種以上藥物持續釋出· 經濟部中央標準局貝工消费合作社STm 2. 如申請專利範圍第1項之持縯釋出之局部眼用醫藥組合物•其中含有多重胺基之薬物是抗生素· 3. 如申請專利範圃第2項之持績釋出之局部眼用轚藥組合物，其中的抗生素選自由下列組成之族群中：尹米羅（emilorde)、四環徽素、金徽素、桿菌肽、丁胺卡那徽素（amikacin)、新黴素、多粘菌素、多粘菌素B、短桿菌肽、土撤素、氯徽素、健大徽素、青徽素、紅徽素、擴胺醋醯、妥布徽素、托司派多徽素（t r 〇 s p e c t 〇 m y c i η ) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) A4規格（210 x 297公釐）_ ] _