TW434018B - Pharmaceutical composition for treating chronic progressive vascular diseases - Google Patents
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Description
經濟部中央梯车局貝工消費合作社印裝 43401Q i A7 __B7__ 五、發明説明(1 ) 發明背景 1.發明領域 本發明係闞於一種治療慢性進行性血管疾病之方法和 轚蕖姐成物。 2.先前技術之描述 慢性進行性血管疾病(CPVD)乃侵害世界已開發國家之 數種最常見疾病併發症•包括辘尿病,商血壓*多種高脂 血症等。目前處理CPVD的治療棋式係針對潛在病因。不幸 ,泰半並無已知之治癒之道,或其防治極其難K於一般人 群逹成。此外,當CPVD接受B療時*不僅巳確定患病同時 也已惡化。如此•僅能W試治療繼發併發症,而CPVD的繼 發併發症最嚴重,導致蹵衰竭,中風*心臓病*和目盲。 —般而言* CPVD之特徴為血管平滑肌细胞改變。最主 要變化之一為:合成的结締組嫌盪增加與類型改變。如此 導致结疤與功能顯著改變。於血管,如此導致弹性喪失· 血管不會伸嫌,血管增厚而管腔縮窄。最終结果是血流減 少或完全姐斷。具有此等病理生理過程特徵之血管疾病範 例有悝性進行性蹵小球疾病,例如,糖尿病誘發S小球硬 化症(结疤)臓移植後的進行性聚衰竭;阻塞分流用 來處理接受血液透析的爾病末期病人之血管;其它慢性小 血管病(例如,某些髙血懕病人);曾經接受冠狀動脈繞 道手術病人復發再度狹窄;和糖尿病性腎病。 CPVD的主要治療目檷係:減少業已形成的過量胞外基 霣(结疤)俾恢復正常血管形狀與功能。然而•目前並無 本紙張尺度逋用中國國家橾準(CNS ) A4规格(2丨0><297公嫠) 1 « -----! (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 、1T. 經濟部中央揉率局真工消费合作社印装 434018 A7 ___B7_五、發明説明(2 ) 直接方法可干涉平滑肌組級代謝異常或調控结締組继的合 成·雖言其對慢性進行性疾病相當要緊。慢性進行性疾病 的進行既無可避免也不可逆。 肝素及其若干類似物發現可抑制平滑肌增.生(例如參 見 Castellot et al.,J. Cell· Biol. . 1 0 2 : 1 9 7 9- 1 984 , 1986)。然而,此等發琨僅能應用於預防血管疾病,一般 經腸外投藥途徑*而非治療與逆轉已經確立的病變。因風 險病人發生CPVD的比率低於50% |也無法精確預測何人將 發生此病,無法預測其進行速度,故預防性治療計盡不切 實際。此外,除非救命藥物(例如*胰島素)*否則大半 病人無法接受每日注射輪藥。因此,特別要緊必須開發 CPVD治療計畫*較佳,採口服低毒性藥劑•該藥劑係經由 引起桌經確立的病變退行與分解而有效治療與逆轉CPVD。 戊聚糖多碕酸嫌(PPS)乃高度疏酸化半合成多糖,依 分雛棋式而定*分子量於約1,500至6,0 0 0道爾頓之範圃。 PPS可能屬於肝素和類肝素同一大類,但PPS與肝素間就化 學结構、衍生方法與物化性質有多種差異。肝素通常分難 自晡乳類姐嫌,例如,牛和豬之肉、肝與臈;PPS乃半合 成化合物,其多醣主鍵一聚木耱係荦取自山毛禪樹皮或其 它植物來源,然後· Μ硫酸化麵,例如,氣磺酸或硫醸三 氣和硫酸處理。确酸化後> PPS通常Μ氩氧化納處理而得 納鹽。 如下式示例說明之, (請先閱面之注意事項再填寫本頁) -装· 丁 - ^4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 434018 A7 B7 五、發明説明(3 ) --〇 —^ 嘛 ch2oso^^igU§L I OS〇3Na M [jso^0 , 肝素
I OSO^Nq h OSO^Q 戊聚糖多磙酸鹽 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印«. 肝素乃重禊雙重耱單《--(D)葡萄耱胺和(D)葡萄耱醛酸( 皆雇六碳己糖)之疏酸化聚合物,而葡萄糖胺上有僩胺基 官鹿基:PPS乃(D)木耱(圼嚒喃糖形的》五碳戊糖)重複軍 一單體的硫酸化媒性聚合物。肝素K右旋方向旋轉平面極 化光,而PPSM左旋方向旋光。 就生物方面性霣而言,PPS延長部分成栓霣時間*曾 用來镇防深部靜脈血栓•但抗凝血強度僅約肝素之1/15 ( 概略參見 Wardle,J. Tnt.. Rss. . 20 :381-370, 1992 )。亦曾掲示PPS可用於治療尿路感染和間質性膀胱炎( 美國專利第5,180,715號)·與血管抑制性類固酵可合併 用於停止血管生成與毛细管、细胞或膜滲漏(美國専利第 4,820,693 號卜 g研究學者驗證PPS可抑制平滑肌细胞增生•減少 高脂而植基於此•提示PPS可能可用於預防性限制 動脈粥硬化斑之形成,抑制血管中縝细胞增生,及預 防膠原生成與帑小球硬化(Paul et al.,Thromb—. Res^· 46: 793-801,1987 ; Wardle同文)。然而,過去未曾考It 逆轉血管结疤,亦即,未曾有人考處PPS用於此方面。 ---k------丨_ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) . 本紙張尺度逍用中國國苯標準(CNS ) A4規格(2H)X297公釐) 434018 - A7 B7 五、發明説明(4 ) 發明槪述 1. 發明目的 本發明之目的係提供一種CPVD之治療方法,其不僅中 止病程,同時真正逆轉病程,並使既有的结疤或病變退行 。本發明之又一個目的係提供一棰療法,其使用市售藥劑 *該蕖劑可藉習知手段投藥,無毒•不畲引起嚴簠副作用 ,且可高度有效地用於治療CPVD。 2. 發明簡述 欲達成此等及其它於後文中將_然自明的目的,簡言 之,本發明係闢於一種治療患有慢性進行性血管疾病(CPVD) 之哺乳類病患之方法•其特激為中止病程的進展,與鑀解 病變器官或血管床已經形成的结疤或嫌雄變性病變,該方 法包括對病人投予含有有效血管疾病治療量之戊聚耱多疏 酸»(PPS)或其》藥可接受性鼸之鬍藥組成物。例如圼錠 劑、膠囊、或液劑經口投予PPS乃較佳投藥模式。 圖式之簡車說明 娌濟部中央揉準局男工消费合作社印«. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.-fA 第1圖反映經由於得自正常五週龄小齷之十分之一腎 小球進行競爭性聚合酶連鎖反應(PCR)而定畺《 t IV膠原 iRiiA (如下實例1所述)*閫明: 3)上_,反應計晝與PCII放大後之對應溴化乙錠染色 凝膠;及 b)下画,毎個胬小球之突變型膠原cDNA-對-輸入含全 部PCR轼劑之九根試眘各試管之突變型CDJ3A董之比值之線 圖。 本紙張尺度逍用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) ^ 4340 1 8 A7 _B7_ 五、發明説明(5) 第2圔閎明 a) 上圖中*得自兩個患腎癌之费切除檢體之PAS染色 腎臓剖面(A:下常腎小球組嫌;B:明顧硬化); b) 中鼷中(C-D),相同聚臓之抗IV型膠原抗體之免疫 螢光顯撤相片;及 c) 下圖(E)中,反映相同费臓之硬化指數的柱狀圓; α «IV膠原cDliA係由50片顯微切片的轚小球進行競爭性PCR 定量測定(數值:145±2 2相對於1048±74Χ10 * attomol. /腎小球)。 第3圖為反映五名聚小球未硬化病人與五名患费小球 硬化症病人比較之賢臓硬化指數之柱狀圖,係MS小球相 對细胞數目和a ,IV除原cDM濃度表示。 窠4画為反映得自患臃性蹵小球轚炎(《Ν)與耱尿病性 腎瘌(DM)病人,與得自患资小球硬化症(NX GS)與未患腎 小球硬化病(NX U1)之腎切除的资小球β/α 3IV膠原iiRNA 比之柱狀圓。 第5圔為反映PPS對正常血管中_细睢之DNA合成之影 響之柱狀围,係_氚化胸腺核苷之合併量澜定(培育24小 畤)並以氚化數目/分鐘/1〇8细胞相對於PPS濃度(微克 /毫升)作睡。 第6画為反映PPS對正常血管中膜细胞之细胞生長的 影響之柱狀酾,培育三日後细睢數對PPS添加濃度(撖克 /奄升)作圃。 第7圖為反映比較PPS與肝素(有届未處理對照姐) 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS > A4规格(210X297公釐) -8 - ---V------1 表-----訂·------«X (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局舅工消費合作杜印装 434018 A7 __B7___ 五、發明説明(6 ) 於培育3和5日後•對正常血管中膜细胞之细胞生長的影 響之柱狀圖。 第8園為正常血管中膜细胞與血淸和PPS共同培育比 較對照組细胞僅與血濟共同培育時•细胞嫌時間之增生之 線圖。 第9_為得自暴露於PPS(10Q撤克/奄升)經歷不等 時間且經反錄的正常血管中膜细胞之aRNA之圔表,反映 cc iIV* α j膠原uRNA,除原酶(金雇蛋白酶)72 KDa和 92 Oa aRNA·生長因子TGF-/3 ffiRNA·和细胞蛋白卢肌動 蛋白bRNA之濃度之增減或無變化。 第10圖為柱狀圔,反映软水中投予PPS之GH轉移基因 小鼠的腎小球比較接受未處理水之對照組小留的费小球之 聚小球檷記指數(桶記细胞百分率)。 第11匯蘭明於PPS處理組GH轉移基因小鼠的蹵小球中 ,各型膠原、腰原酶和基底膜耱蛋白之競爭性PCR檢定分 析结果,使用雷射密度計分析。 第12围闞明於PPS處理姐GH轉移基因小鼠的醫小球中 ,各型生長因子和肌動蛋白之競爭性PCR檢定分析结果, 經濟部中央橾率局員工消费合作社印製 h n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —, 使用雷射密度計分析。 第13圖為柱狀匾,反映欧水中投予PPS之GH轉移基因 小鼠的努小球與未處理之對照組小鼠的资小球之ct i IV膠 原nBNA相對最之比較。 第14圈為柱吠圖,反映(a)四頭飲水中投予PPS之GH轉 移基因小鼠(兩頭2通而兩頭4通)·(b)—頭未處理之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) 4340 1 8 經濟部中央榡準局員工消費合作社印策 A7 £7__五、發明説明(7 ) 對照姐小鼠•輿(c)兩頭M PPS處理4遇的小鼠的腎小球之 昆布胺酸I ηϋΝΑ相對最之比較。 第15圆為柱狀園,反映飲水中投予PPS之GH轉移基因 小鼠的腎小球與未處理之對照組小鼠的哿小球之血小板衍 生生長因子PDGF-jS aENA相對霣之比較。 第16圈為柱狀圃,反映飲水中投予PPS之GH轉移基因 小鼠的费小球與未處理之對照姐小鼠的S小球之生長因子 TGF-/3 ·ΒΝΑ相對量之比較。 發明之詳细說明 本發明係閨於一種治療患有Μ在患部器官或血管床有 结疤及/或纖維變性為特激之慢性進行性血管疾病(CPVD) 的哺乳類病患之方法,俾Κ中止病程的進展•並使已經形 成的结疤或嫌維變性病變媛解。該方法包括對病人投藥Μ 含有有效血管疾病治療董之戊聚耱多硫酸鹽(PPS)或其Κ 藥可接受性鹽之醫藥組成物。 可根據新穎方法治療之疾病包含但非僅限於糖尿病誘 發臀小球硬化症(结疤);臀臓移植後的進行性腎衰竭; 用來處理接受血液透析的»病末期病人之血管的阻塞分流 ;其它慢性小血管病(例如,某些高血壓病人);曾經接 受冠狀動脈镰道手術病人復發再度狹窄;和耱尿病性胬病 〇 此處使用的「有效血管疾病治療董」一辭表示PPS或 其鹽於Β藥組成物之攙混霣,該量當以每日一或多次投予 病人經歷一段規定時間時可有效中止與逆轉结疤型CPVD之 (讀先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^" 本紙張尺度逍用中國國家揉率(CNS ) Α4规格(210X297公釐) 10 4 3 4 Ο 1 8 < at Β7 五、發明説明_( 8 ) 進行性症狀者。用於人類病人·每日鑲劑量約5G至約1200 毫克,較佳約100至約6QQ毫克PPS平分一至四次投藥可有 效達成治療與逆轉CPVD之治療目檷。用於較小型晡乳類, 两量範可依體重、種類、和病情性質向下調整。然而, 本發明非僅限於任何特定PPS劑量範園,反而廣義涵蓋投 予PPS作為哺乳類之CPVD的有效治療藥劑。 新穎療法之較佳具鱷例中*投予病人一種包括有效最 之PPS與至少一種醫藥可接受性惰性成分之醫藥組成物。 姐成物可里任何欏準B蕖劑型|但較佳為口眼劑型。 口服輪蕖劑型包含習知绽劑•包衣錠、膝囊或小囊, 持讀釋放錠、膠囊或小囊,舌下錠•液劑•醮劑,或任何 其它B槩楽界巳知之口服爾型。 奎於B藥可接受性惰性成分,包含不會干擾PPS之CPVD 治療活性之填充劑·黏结劑•溶劑,等。又,若有所爾, 填充爾,例如*黏土或矽藻土可用來調整劑型大小。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 可能铺要其它成分*例如*賦形劑和載劑來劑型賦與 所酹物理性質。物理性質*例如,釋放逋率•質地*和大 小,等。可用於口服麵型之賦形_和載劑範例有蠼,例如 ,蜂嫌,苠麻钃,糖蠼•和巴西棕櫚蟠;期維素化合物· 例如•甲基纖維素•乙基纖維素,羧甲基纖維素,钃維素 乙酸酯肽酸醅•羥丙基钃維素·和羥丙基甲基鑲維素,聚 乙烯基氣,聚乙烯吡咯啶_ •硬睢酵,甘油-硬化酸醣; 甲代丙烯酸系化合物•例如,聚甲代丙烯酸_,甲代丙烯 酸甲酯,和乙二酵二甲代丙烯酸酷,聚乙二酵,和親水腰 11 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家樣準(CNS ) A4规格(210X297公釐} 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 434018 ^ A7 _ B7__ 五、發明説明(9 ) Ο 本發明之組成物中,PPS之較佳存在量為每劑董軍位 約50至妁300奄克。個別病人之確切投藥量將依接受治療 的病情*及病人的身體特點•例如*年齡與體重決定。 活性«藥成分可為PPS或其B藥可接受性鹽*例如* 納醣。用於本發明之方法之較佳口服劑型為Elmiron明瞜 膠囊(Baker Norton藥品公司,佛州遵阿密)*含有100 毫克PPS納和作為賦形劑的微晶纖維素和硬脂酸鎂。 雖Μ口服投藥途徑為佳,本療法亦包括經臈外、綬皮 、經黏膜•或經任何其它內科與藥界已知且習用之投藥途 徑投予PPS或其《。同理·本發明之組成物包含PPS於Β蕖 可接受性經睡外、經皮、娌黏膜*或其它習知媒劑及連同 逋當惰性溶劑,賦形劑和添加劑之劑型。《藥可接受性媒 劑範例見於雷明頓第物學(17版,1985年)及其它禰準害 目。無输使用何種投藥途徑或Β蕖劑型* PPS活性成分之 劑量範圍由約50至約1 2 0 0毫克/日·較佳約100至約60 0毫 克/日*但腸外投蕖時可能使用該範園之近低限值。 本發明之方法使用的轚第組成物可包含PPS或PPS翳Μ 外的活性成分,例如,其它CPVD處理用藥。 新穎方法可使患有各型CPVD病人得到方便、安全、有 效的治療* CPVD於許多病例可能致命或危及器官。鞴由本 方法,證货具有低毒性和低副作用發生率的蕖劑不僅可用 於中止長久以來視為不可改變的慢性血管疾病的進行,而 且確實分解業已形成的结疤與病變而恢復正常血管彌性與 本紙張又度逋用中國國家標率(CNS) Α4規格(210Χ297公釐) -12 - (锖先閎讀背面之注項再填寫本頁) 訂 ^扁 A7 434018 * _B7___ 五、發明説明(1〇) 功能。 m· m ^^^1 i·^— n^i ^Λ1: 1_1 ·1 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 下列實例包含:(a)敘述翳藥文獻已公開的實驗,其 證實某些競爭性PCR (聚合酶達鎖反應)技術用於定Μ甯 小球的结疤型膠原·ΒΝΑ與相闕因子*及其驗證相Μ醫小球 细胞數目非與结疤型膝原的產董有交互鼷係;及(b)由發 明人或由其螯督進行的實驗,其驗證PPS用於向下調整结 疤型膠原和细_生長因子·Μ及向上調整除原酶活性而分 解已有的结疤型除原沈積物之試管試驗和活艚試驗效果。 然而•此等實例絕非意圖陳述實施本發明時必須使用的材 料、技術或劑最範圃,或限制本發明。 實例1 膠原之定量 經濟部中央標率局負工消费合作社印装 如所述,小鼠Μ小球的ct dV膠原和a aIV膠原可藉下 述方法定量:表示得自正常五遇龄小鼠之十分之一腎小球 中之aRNA的cDNA數量,和禰準量之aiIV膠原或aaIV膠原 引子加至含有全部得自GeneAmp DNA放大套件組(康ffl諾 瓦克Perliin-Elner Cetus)之各根試管。含新的限剪酶割 裂位置或刪失的突變cDHA之系列稀釋於放大(反應画示於 第1圄上)前加至此琨合物。突變型潇度係於設定含括相 等點(y= 1)的先前實騄抉定。 於PCR放大後,整個反應混合物直接載至H5 Horizon 凝膠裝置(生命技術公司)內之4% KuSIeve : Seakem ( 3:1)(生物產品公司,緬因卅洛克蘭)瓊脂凝膠上,並 接受電泳。DN A帶Μ溴化乙錨染色和紫外光(UV)透射觀察 13 本紙張尺度逋用中國圉家標準(CNS ) A4说格(210X297公釐) 434018 1 雉濟部中央標率局貝工消费合作杜印— A7 B7五、發明説明(11) 。以正/負55 Polaroid底片(麻省創播Polaroid)拍相 片(參見第1圈中)。陰性反應凝謬以一維雷射密度計掃 描供進行競爭性PCR檢定分析(馬里蘭州哥倫比亞ShUadzu %學儀器公司)〇 計算試驗带和突變帶之密度計畺值•各反應管之比值 呈突變型横販添加曼之函數作圈(第1圈下)cct*IV膠 原突變型之密度計最帶強度澜量值*於突變帶/試驗帶比 作豳前· Μ因數562/ 479校正。《iIV突變箱之密度計董 值於除Κ野生型(試驗)帶值之前加上。藏線性回鼸分析 畫直線。試驗樣品之cDHA含盪係以突變箝/試驗箱密度比 等於1之量求得。競爭性PCK檢定分析係重複二或三次進 行。 實例2 硬化的轚小球之變化 如 Peten et al·, J· Exp. Med.. 178:1571-1576 ( 1932)所述*由病人取得單側腎癌之甯切除檢體。病人有 窗小球病相闞的糖尿病*高血颳或其它系統性疾病病史。 遠離明顯鼸瘤的皮質組嫌樣品置於Carnoy氐固定劑埋於甲 代丙烯酸酯或石蠛·切片以過碘酸-席夫(PAS)染色。«小 球硬化的存在(定義為血管中膜母質擴大)分別藉組織檢 査PAS染色物質(第2圖頂)Μ及暴露於抗IV型膠原抗» (ΡΗΜ-12,Silenus,紐約州西伯利)後·賴免疫费光顧 微術評估(第2 中)。 如賁例1所述進行競爭性PCR檢定分析俾定量c* aIV ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國国家揉率(CNS ) A4規格(210X297公釐) 14 M340 丨 8 A7 B7__ 五、發明説明(Π) 結疤凿)胞外母質膠原數量。先前發現正常或硬化的资小 球内膠原型的相對濃度經测定,如第2圈下所示。 五名無蹵小球硬化者(正常)之相對细胞數量與五名 硬化症病人比較。如第3圖反映,兩姐間之费小球相對细 胞數目之差異無意裹(ρ>0.8) *但α-IV膝原cDNA之差 異具有統計學意義(0·01<Ρ< 0 . 025)。 資例3 得自正常甭與病腎之窗小球中之相對膝原iRNAlt 採用實例1和2所述方法·得自患瞑性»小球»炎( MN)與糖尿病性》病(DM)病人,與得自患资小球硬化症(KX GS)與未患賢小球硬化症(NX N1)之》切除的診瓤用生檢之 费小球a a/oc 3IV膠原mRNA比經定霣。如第4圖反映,α β /ot3IV膠原mRNA比於DM和NX GS比較NX Ν1顯著更高(*·Ρ -0.0002 · *Ρ= 0.02) ® 實例4 使用PPS之試管試驗 研究A 實驗設計: 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 正常血管中膜细胞(8)以2-2.5X1Q*细胞/孔密度接 種於24孔平板(Nunc,PGC科技公司,馬里蘭州蓋玆堡) 之基本培養基加2D%胎牛血濟(Gibco,紐的大島)。24 小時時拋棄培養基,细胞M PBS洙兩次,於含0.1%牛血淸 白蛋白UIA級,Sigma)之不含血清培養基培育24-72小 時。培着基以新製之基本培養基加20%胎牛血清(含或未 15 1.1^------「表-- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS > A4規格(210X297公釐) 434018 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明(13 ) 含5-10D微克/奄升PPB)替代,或與橘準肝素(1Q0微克 /奄升)比較。+3和+5日時重複兩次孔的细胞經胰蛋白酶 處理及於Elzone细胞計數器(Particle資料公司,伊利諾 州愛姆赫司特)計數。平行孔內,藉加入UCi/孔[3H]胸 腺核苷([甲基-3H〗胸睬核苷;2.0 Ci/nM ;杜邦·麻省波 士頓)測蓋ί3Η]胸腺核苷之合併霣。於第一或三日計數。 结果: 於第一日(24小時)·爾量-反應峰值於50微克/ ¾ 升變平(第5画>,於第三日,最大抑制反應見於25微克 /奄升(第6圚)。 未添加(對照組)與肝素(100微克/毫升)和PPS ( 100微克/奄升)間之比較顧示,Μ莫耳基準,PPS約為肝 素的兩倍強度(第7匯)。反應相當易再現(誤差柱掻緊)° 摘要圖(第8圖)比較PPS添加至血濟輿對照組细胞 (僅暴露於血清)之影響。 研究Β 正常血管中膜细胞暴露於PPS (100微克/毫升)不等 時間並反錄。對揮定细胞測ft第1日之1RHA濃度並與第3 和5日比較(參見第9画)°IV型謬原nRNA無變化.·Ι型 膠原nRNA大舾減低* TGF-点 iiRISA減少50% .而92 KDa酶 活性增高超通50%。對照組為谷肌動蛋白,其無改變,與 處理细胞無增生符合。 實例5 (請先聞讀背面之注^•項再填寫本頁) '.裝. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4规格(210X297公釐) 16 - 4340 彳 8 Α7 Β7 五、發明説明(π 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 PPS之動物研究 賨驗設計: 使用牛生長瀲素cDNA之特異性探針(其不與小鼠GH序 列交叉反應),藉PCR分析得自尾生檢的經濟潔劑萃取的 物霣,钃別12至20通龄GH轉移基因動物。四頭GH小鼠K飲 水中口服PPS處理(兩頭2«而兩頭4遇),四頭年齡匹 配的GH小鼠接受龍頭水歷相等時間。飲水中之PPS含量( 50^5/毫升)係經計算可給予各鼠每日50毫克PPS之相 當小球之分離·與原地反錄。 轚小球係於RHase抑制劑存在下,藉顯微切除分離。 左资K鹽水灌滾繼K含可溶HNase抑制麵之膠原酶溶液。 膠原酶灌流前移開下柱並於乾冰冷凍作酶學攝影◊於除原 酶消也後,於4¾於釩烷基核耱核苷錯合物存在下,分離 40-6Q個醫小球供反錄(RT)。原地反錄係如前進行,但於 添加反錄成分前,臀小球於丙酮/乾冰冷凍-解凍一次, 及於2 t於2 %Triton和4單位/微升人胎盤RNase抑制 劑(Boehringer Mannheiffl印州印弟安那波里)存在下* 音振處理5分鐘。微型超音波细胞破壞機(Routes·紐澤 西州藤原)用於音振處理中冷凍樣品。 檷準與競爭性PCR檢定分析: 於PCR-Mate (應用生糸公司*加州福斯特城)合成下 列之引子:小錤ct i IV膠原和otilV腰原,α平滑肌细胞肌 動蛋白,泠肌動蛋白•昆布胺酸Bl,tenascin,92 KDa金 属蛋白酶和72 KDa金羼蛋白酶nRNA,和牛生長激素基因姐 ^^^1- a^lfl 1 In mΐ ¥ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 17 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 4340 18 a? B7五、發明説明(15) DUA。各放大產物身分藉尺寸與限剪酶分析證實。刪除反 錄酶测定引子對1RNA之特異性。使用GeneAnp DNA放大套 件組(Perkin Elieer Cetus·康州諾瓦克)進行PCR。衍 生自共40-60個»小球/小鼠之CDNA最初係使用PCR放大之 對數-線性部分薄擁準PCR檢定分析。可快速非定量評估 bRNA濃度。其後,經由對各分子營造一個cDNA突變塱(有 個小内部刪失或新的限剪酶位置),競爭性PCR檢定分析 用來測量ctdV膠原,PDGF-B,α平滑肌细胞肌動蛋白* >9肌動蛋白,和昆布胺酸B1 cDNA。PCR產物分析係使用載 有Quantity One影像分析軟鱷的PDI密度計進行。競爭性 PCR檢定分析重禊二或三次。 統計學分析: 非成對學生t試驗與威爾契近似法用於各組間之比較 ,?值<0.05視為有意義。資料皆以均值土禰準差表示。 结果: 第10鼷反映PPS處理小鼠之腎小球標記指數下降(對 照 0.97±0.17%,PPS 0·64±0.05%,PC0.05)。 第11和12圃闞明凝膠顯示使用各型鏐原,金覼蛋白酶 ,基底_糖蛋白•生長因子,和肌動蛋白進行競爭性PCR 檢定分析之结果。 第13鼸黷示aiIV膠原nRNA被PPS處理降低(對照組 982± 106,PPS 738± 75,Ρ< 0·01) (attomol/賢小球)° 第14園顯示昆布胺bRNA被PPS處理降低(對照 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度適用中國®家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 18 4340 1 8 五、發明説明(l6 ) 組 1403± 453 ► PPS 861.5± 18.3 * p= 0.05) (attoiol/ 醫小球> 。 第15圓顯示?013卜8||11^4被??8處理降低(對照組53.97 ±17.21,PPS28.9土 9·4,ρ<0.04) 〇 第16圖顯示TGF-/3 aRNA被PPS處理降低(對照組181 士 35.7 · PPS 102.85± 21.61 , p< 0.05) (attOBOl/ 腎 小球> 。 /3肌動蛋白瀠度於PPS處理小鼠大》穩定,證寘降低 乃其它因素·而非细胞增生滅少的结果。 經科學證實有價值的寅驗程序结果產生的前述資料, 驗證PPS可有效降低通量胞外细胞母質膠原和某些细胞生 長因子的合成,而增高隳原分解酶活性。此等效果指示 PPS應可高度有效用於睡床治療與逆轉结疤型CPVD。 如此*提供可達成本發明之各種目的且良好設計逋合 寊用情況之方法和姐成物。 因可對前述發明做出多種可能的具«例,且可於前述 具髖例中做出多種變化,霈瞄解此處敘述的全部内容僅供 舉例說明而絕非限制性。 ——.------「嚷-----一丨訂·------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 19 -
Claims (1)
- 4340 1六、申請專利範圍 第085109390號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期:89年6月 1. 一種用以治療患有以病變器官或jk管床結疤或纖維變 性為其特徵的慢性進行性血管疾病(CPVD)之哺乳類病 患,俾以中止病程的進展與緩解已經形成的結疤或纖 維變性病變之醫藥組成物,該組成物含有一有效的血 管疾病治療量之戊聚糖多硫酸鹽(PPS)或其醫藥可接受 性鹽,其中該PPS具有約1,500至6,000道爾頓的分子量。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該疾病係擇自於 下列群中:慢性進行性腎小球疾病,其包括糖尿病誘 發腎小球硬化症(結疤);腎臟移植後的進行性腎衰 竭;用以提供接受血液透析治療的腎病末期病人之血 管入口的阻塞分流;慢性小血管病;曾經接受冠狀動 脈繞道手術的病人之再度狹窄復發;以及糖尿病性腎 病。 3.如申請專利範圍第2項之組成物’其中該疾病為慢性進 行性jk管疾病。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物,其含有—有效量之 PPS而可提供能有效治療與逆轉病人之疾病的pps或 PPS鹽之每曰總劑量之全部或大體部分。 5. 如申請專利範固第4項之組成物’其中該每日劑量為5〇 至1200毫克。 6.如申請專利範圍第5項之組成物,其中該每曰劑量為1〇〇 至600毫克。 A8§D8 4340 18 六、申請專利範圍 7_如申请專利範圍第4項之組成物,其中該每日劑量係平 分成一至四劑來投藥》 8. 如申請專利範圍第1項之組成物,其係呈口服劑型。 9. 如申請專利範圍第8項之組成物,其中該劑型係擇自傳 統的錠劑或持讀釋放錠劑、包衣錠、膠囊劑、舌下鍵、 液劑和醜劑。 10. 如申請專利範圍第8項之組成物’其中該劑型包含至一 種醫藥上可接受性惰性成份。 11. 如申請專利範圍第1 〇項之組成物,其中該惰性成分為 填充劑、黏結劑、溶劑、賦形劑或載劑。 12_如申請專利範圍第8項之組成物,其中該劑型每單位含 有50至300毫克PPS或其醫藥可接受性鹽。 13, 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該醫藥可接受性 鹽為鈉鹽》 14, 如申請專利範圍第I3項之組成物,其係呈一含有pps 鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂之明膠膠囊的形式. -------I----^表--------訂!-----線「 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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