TW420610B - A pharmaceutical composition for treating a H. pylori infection or gastric or duodenal ulcers - Google Patents

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Description

42〇6 |〇 Α7 Β7 五、發明説明（ 本發明是利用一種已知的羧酸萘啶抗菌化合物來治療 Helicobacter感染之新方法*並且利用這些化合物來治療 胃及十二指腸潰瘍的新方法。 H. Pvlori是k丨982年被發現的一種致病性細菌，該 細菌也己被確認可Μ引起人類的胃及十二指腸潰瘍，臨床 上的試驗#只有完全去除該徹生物，才能逹到完全治療的 效果，雖然有許多的抗菌藥劑可在活體外抑制Helicobacter 之生長。但是，如果動物或人類服用這類藥劑時*往往無 法抑制活體内Helicobacter之生長。 相關的細菌也可以引起其他動物的感染，例如IL BL^UlaeS白鼬之致病菌，而貓的致病菌。 本發明所採用之化合物已在美國專利案策5. 164,402 號中被揭露。 本發明是關於一棰治療Helicobacter pylori^.方法 ，其包含，施用治療所需之有效劑量的下列分子式化合物 —.— —— — — — 111^— — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚
C00H ί ,系：.：^-:_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 42〇6 1〇 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作杜中製 五、發明説明（ 其中，為氫原子或甲基，Ra為氫原子或卜丙胺酸-L-丙 肢醯基，或藥物學上可接受的酸加成鹽（有栝性的化合物） 之型式。 本發明的待別實例之一，其有活性的化合物爲7-([1 α ,5α ,6α」-6-胺基-3-氣雜雙環[3.1.0]_己基）-卜（2 ，4-雙氟笨基）-6-氟-1,4-二氳-4-氧-1,8-萘啶-3-羧酸甲 基磺酸。 本發明是關於一種治療胃及十二指腸浪瘍之方法，其 可藉由施用冶療所需之有效劑量的活性化合物而達到治療 效果。在一個特別的實例中，該化合物為7-([lei', 5ct ,6 σ ]-6-胺基-3-氦雜雙環[3. 1.0]-己-3-基）_卜（2, 4-雙氟 苯基卜6-氟-1,4-二氫氧-1,8-萘啶-3-狻酸甲基磺酸。 該活性化合物及其製備方法已被揭發於美國專利案第 5,164,402號。 於已揭發的美國專利案第5,164,402_^>，如構造式 I之化合物可Μ形成藥學上可接受的酸力，所有該等 鹽類均被包含在本發明中*其製備方法於美國專利案第 5,164,402號中有詳細描述。合適的酸之實例包括醋酸、 乳酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、梓檬酸、葡萄糖酸、抗 壞血酸、苯環酸、甲基磺酸、對位-甲苯磺酸、肉桂酸、 反式-丁烯二酸、磷酸、氫氣酸、氫溴睃、氫碘酸、胺基 磺酸、及磺酸。 本發明中之活性化合物可與第二種抗撤生藥劑混合使 用，這些抗撤生藥劑包含有硝基眯唑之抗生素，例如硝風 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） n HI n m In 1 I t I ml —a^i* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部t央標準局員工消費合作社印掣 4206 10 A7 _B7 ___五、發明説明（） 咏睡（tinidazole)及美佐尼逹睡（*etronidazole> ;四琢 素類，例如四環素，去氧土徽素（doxycycline)及二甲胺 四環素（·ίη〇〇(：1ίηβ);胄徽素類，例如羥胺苄青徽素 (a*oxicillin> *氨竿氤徽素及美吉羅西林（《ezlocillin) ;頭孢®素類，例如西法羅（cefaclor)，西法卓西 (cefadroxil)，西法真（cephadrine)，頭抱胺呋后 (cefuroxiie)，联抱胺 B夫污艾墓提（cefuroxime axetil) *胺基苯乙醯去乙酸頭孢餹素（cephalexin) *西笑波多辛 波軎提（cef podox i *e proxet i 1 >，西芙塔己汀（cef taz i d i ·β} 及四芙柴松（ceftriaxone);卡巴本南（carbapenems)類， 例如衣米本南Ueipenei)及美若本南（aeropenen);胺基 醣苷類，例如巴鼸蘭素（paronoiycin);巨環内醏類抗生 素，例如紅撤素（erythroiycin)，卡利索徽素 (clarithroiycin)及眄基梭徽素（azithromycin};林絲胺 類抗生素，例如《林可徽素（(；1111(^衫<^11> ;利福徽素 (rifa«ycins)類，例如利福平（rifaipicin)及硝基块喃妥 因本發明之活性化合物亦可舆治療酸性不平衡之藥物混合 使用，比如酸泵抑制削〔例如歐美怕D$<o*eprazoIe>及磨 索粕_ (lansoprazole)〕或H*_拮抗劑〔例如糖硝烯二胺 (ranitidine)，甲猜眯® (ciaetidUe)及法其提汀 (faaotidine)〕。 本發明中較佳之混合使用藥黼為7-([l〇(,5a,6ct]-6 -胺基-3，免雜雙環[3_ 1.0]-己-3-基）-1-(2,4-¾氟苯基）-6-氰-1,4-二氳-4-氧-1,8-萘啶-3-羧酸甲基磺酸與羥胺苄 本紙張尺度適用中國國家梯準（CMS ) Μ規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本f ) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ^20611 A7 B7五、發明説明（） 青徽素混合使用。 本發明中第二種混合使用之藥劑爲7-<[1〇(,5«,6〇(] -6-胺基-3-気雜雙環[3. 1.0]-己-3-基）-卜（2, 4-雙氟苯基 )-6-氟-1,4-二氫-4-氧-1,8-禁啶-3-羧酸甲基磺酸與四環 素之混合使用。 本發明中第三種較佳的混合使用藥劑為7-([Ια,5α, 6 ct ]-6-胺基-3-氮雜雙環[3· 1.0]-己-3-基）-：l-(2,4-雙氟 苯基）-6-氟-1,4-二氫-4-氧-1,8-禁啶-3-羧酸甲基磺酸與 歐美帕唑之混合使用。 . 本栝性化合物於人類R. pylori^治療上非常有效， 而且也可用於其他動物相關之Helicobacter之治療。這些 化合物在胃及十二指腸潰瘍之治療上亦極具療效*此處所 提及之“治療”意思是包含He Π cobacter•撒生物之去除並 減經胃與十二指腸潰瘍。 本發明之'活性化合物也可以單獨施用，但通常會依施 用之方法及檫準配藥學之等略而與配_學之擄帶物混合施 用*例如它們可以直接口服，或添加澱粉或乳糖而製成藥 片服用，亦可單獨製成嘐囊或混合輔藥物製成膠囊，亦可 添加香味及顔色製成掖體或懸浮液。若於動物上施用，最 好添加在其飼料或飲水中，其濃度為5〜500ΡΡΠΙ ，最好彘 25〜500ppm ° .丨賢 於丙胺酸-L-丙胺醯之該活性化合物，可以經 由注射方式施用，例如肌肉注射，靜脈注射或皮下注射， 若是經由非腸胃#合1藥法，最好是Μ無菌溶液之方式施用 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準i CNS ) Α4规格（210 X 297公釐）
S 4206 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（) ，其亦可包含其他的溶液，例如可以形成等張溶液之®類 或葡萄糖。在動物的例子中，該化合物可M0.1〜50毫克 /公斤/天之阐量對動物進行肌肉或皮下注射，較佳之劑 量為一天一次1〜5毫克/公斤/天，亦可分三次施用。 本發明之化合物可經由口服或非膊胃之给藥法施用於 人類，口服劑量範圍約0. 1〜50毫克/公斤/天*較佳之 劑量為一天一次1〜5毫克/公斤/天，亦可分三次施用。 若是肌肉或靜脲注射之给藥法，其劑量範圍為〇〜50毫克 /公斤/天，較佳之劑量為1〜5毫克/公斤/天，肌肉注 射可以给予單次劑量或分三次之劑量*而靜脈注射可Μ加 在點滴中施用，依接受治療病患之體重或身體狀況而有不 同之情況與特殊的給_方法。 括性化合物之髏外活性測試，可經由下列步驟而測得 〇 微生物之洋菜稀釋·· 於取6mg之化合物*溶於0. 6m 1，100%之二甲基亞铒 (DMS0) 1再Μ無菌之布魯氏菌培養液定量至6m卜並注意 其溶解度，DMS0之終濃度爲所有塍積之10%，接箸以布魯 氏_培養液進行2倍之逐步稀釋（3b1之化合物+ 3ml之布 魯氏菌培養液），取每種逐步稀釋之稀釋液各2bi1分別置於 無菌的培養皿中，再加入含有7¾馬血液之溶解且冷却（約 50°C)的布魯氏菌洋菜，因此洋菜中之該化合物又形成1: 10之稀釋，而DMS0之終濃度為1%，例如，最高濃度（第一 個稀釋之培餐液〉爲ΙΟΟΟμ^/ιηΙ，若在洋菜中以1 : 10方式 ----------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 9 4206 1 A7 B7 五、發明説明（） 稀釋則洋菜中該藥物的終濃度為l〇〇Mg/ml *洋菜平碟可於 接種之前一天配製，並於冰箱中隔夜貯存。 接種之製備 Helicobacter ϊρυΙωγι^養在胰蛋白酶-5%綿羊血液 之洋菜平碟上，每隔48小時繼k培養一次，H e 1 i c o b a c t e r muste 1 as，同樣培養在上 養基上，並依其生長情形 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 ，每48〜60小時繼决培養一次。這些平碟均放置在37^0下 ，具有水分活化UOml)並加上鈀催化劑之Carapypak plus (BBL撤生物糸統）Gaspak廣口瓶中培育。 Helicobacter^# 10ml深度之培養皿中添加10%之牛 胎兒血清的布魯氏菌培養液中培養，這些平碟可在下 具有水分活化（10ml)並加上鈀催化劑之Canpypak plus之 Gaspak廣口瓶中進行轉速為50rpm之振盪培育。 將隔夜培養之菌液（約10eCFU/ml>M布魯氏菌液（不含 牛胎兒血清）進行10倍之稀釋，並將之置於螺旋蓋之試管 中以進行棟準接棰之用，將適當量之複製子加人0.8ml之 稀釋菌液中，其洋菜表面約每0.002b1含有2X10*之細菌 。捋接種完成之平碟置於具有水分活化（10ml)並加上耙催 化劑之Coapypak plus之Gaspak廣口瓶中，於37C下培育 48小時。 結果之解釋 在適當的培育時間後，所有的平碟均舆不含該化合物 的對照平碟進行比較。MIC是指與對照平碟比較可Μ抑制 細菌生長之濃度》在高濃度下仍可觀察到細菌之薄層生長 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 7W— .7.---^ 10 420610 A7 B7 ;^五、發明説明 () ，但是這傾並不計算也不是真正的MIC 。對照之撤生物也 同時接種在每値平碟上，其接種時之濃度是稀釋1000倍。 對照之撤生物包括Ca_mpy lobaeter .ie j un i (#6686〉及大腸 捍 ® 之筛選培養液（#51A266與 51A470) , Enterohant.Ar i'^f Έ\ (#67A040)> E. co 1 oaej 制(#678009), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (#77A〇13) (#77C025)。不論平碟或接種圭^代塔養均不要離開撤需 氧氣之環境2匍小時Μ上，另妹Μ須注意的是關於 Helicobacter培養所有操作過程最好都在無菌操作箱内進 行*以減少徽_或其他細菌之污染。 Lee. et al·,在Gastroenterology, 99， 1315〜23 (1990〉所發表之老鼠模式，可用Μ預測該化合物對人體内 H. py lori之活體内效應。 Helicobacter felis培養於含有10%牛胎兒血清之布 魯氏菌培養液中，捋冷凍之培養菌液快速回溫，檢査其流 動性後取0.5CC之回溫的冷凍培養菌液，接種於盛有9.5〇c 的布魯氐菌培養液/血清狺合培養基的深組織培皿中，將 此培養皿放入Campy pak廣口瓶中（BBL)以確使其具有檝需 氧氣之環境。將廣口瓶放置於60rpm之迴轉式振盪器上並 於37Ό下培育。經過18小時後，應可見到混濁的®液 > 利 用（相位）顯微鏡檢査培養液之純度與流動性，隨後將之倒 人一只三角瓶中。瑞士韋伯斯特的雌性小老鼠（18〜20g) 在感染病菌前先禁赛IS小時，將小老鼠在一個星期内於不 同一天分別感染，共感染3次，最後一次感染細菌後，開 f; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 420610 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社中裝 始為期2個星期之藥物治療，治療之方式是連續14天每天 冶療一次，完成治療後之三星期卽可取樣分析，將每隻老 鼠之胃部切除後，延箸胃大彆之部位切開，並自胃腔中截 取一小塊組雜（3BIH1的組織物片），將此塊小組織清洗乾淨 後切碎，並放入裝有ΙΟΟμΙ之脲酶試劑的試管中，該瞬[酶 試劑是 Hazell et al.於 Am. J. Gastroenterology 82， 292〜296 ( 1982〉所發表之試劑，脲酶試劑（PH6.3〜6.5) 含有尿素與酚紅，如果有He! icohant^r#在，脲酶會分解 尿素而造成pH值之改變，紫色（碱性）表示有 存在，紅/黃色（未改變）表示不存在。18小時後任何顔色 之改變均做詳細之記錄，每種處理通常有20隻老鼠，每種 處理中呈現陽性反應的直分比亦詳細記錄。 有許多方法可用於臨床上檢定是否Helicobacter pylori 存在於人體内*這可協助在治療前初步診斷是否受到感染 ，並可決定能否將微生物自病人體内成功的完全去除。 尿素氣息測試與放射性尿素之攝取有關，H. pylori 可以產生一種脲酶而分解尿素，而哺乳類的胃部細胞不含 有此種酵素，因此當有放射性之二氧化磺（根據施用之放 射性，Μ由質譜分析或放射線量之測定）釋放出時，即表 不有 H . pylori# 在0 血清學也可用Μ評估是否有H. pylori之感染，藉由 pylori之血清抗體，例如I gG與I g A，並以酵素結合 免疫吸附分析法（ELISA)來測定，許多不同的H, PYl〇「j_之 蛋白質均可用以當做抗原。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公蔆） 12 420610 A7 B7 五'發明説明（） 藉由內視鏡可以取出病人組織之樣品並培養在微氣氣 之環境中Μ診斷是否受到H. pylori之感染。另外，樣品 也可藉由Giemsa或蘇木素-曙紅’:染色法來進行組織學上之 檢査，尿素測試法也可用以pylani產生之脲酶， 此測試主要之依據是因尿素分解產生氨，而導致pH值之改 變。 ^ΙΓ· - - I I ι^ϋ I 私 ^ni i - ^^1 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 420610 表 1 藥物治療 劑量（w g / k g) 脲海測試 陽性/總數 治癒率 CP-99,219-27 50 1/20 95¾ ft 25 2/20 90¾ // 12 . 5 3/20 85¾ 〇 6,25 19/20 5% 希普弗辛 50 11/20 45¾ // 25 20/20 0¾ // 12.5 19/20 5¾ 6.25 19/20 5¾ 羥氨苄青黴素 25 13/20 35¾ 未經治療 --- 24/25 4¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS、A4規格（210 X 297公釐） 4206 10 表 2 藥物治療 劑量（以g / k g) 脲酶潮試 治癒率 陽性/總數 CP-99,219-27 12.5 0/20 100¾ +羥氨苄青黴素 25 CP-99,219-27 6.5 0/20 100¾ +羥氨苄青激素 25 CP-99,219-27 3.12 0/20 100¾ +羥氨苄青黴素 25 CP-99,219-27 1 . 56 2/20 90¾ +羥氨苄青徽素 25 希普弗辛 12.5 17/20 15¾ +羥氨罕青徽素 25 希普弗辛 6.25 15/20 25¾ +羥氨苄青黴素 25 希普弗辛 3. 12 14/20 30¾ +羥氨苄青徵素 25 希普弗辛 1.56 18/20 10¾ +羥氨苄青黴素 25 經氨苄青徽素 25 15/20 25¾ 未經治療 -- 25/26 4% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙朵尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 420610 ABCD 修正補充 申請專利範圍 第84102800號專利再審査案申請專利範圍修正本 修正日期· 86年4月 1 · 一種兩 S4 ( i )幽門螺旋捍菌（jj e 1 i c 〇 b a c t e η ejUjulU 感染或（ii )胃或十二指腸潰瘍之治療的藥學缒成物， 其包含有一有治療有效量的—種具有下列化學式之化 合物：
    COOH 翅濟部中夬祿準局員Η消費合作.社印复 其中L為氫原子或甲基，S2為氫或L-丙胺酸-L-丙胺 _基，或其藥學上可接受的酸加成鹽。 2. 如申請專利範圍第i項之藥學組成物，其中該化合物 為 7-(. [la ,5a，6ct ]-6-胺基_-3-氮雜雙環[3.1.〇]-己 -3 -基）-1-(2,4 -雙氣苯基）-6 -氣-1,4 -二氫-4-氧-1,S -萘啶-3-羧酸甲基磺酸鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中-丙 胺酸-L-丙胺m基，且該化合物像要以非經腸胃方式 波投藥者。 久通用中1囷苳.漂：& ί CNS 1 .Μ洗格（210Χ297公釐 V.-------------1T-----▲ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 420610 AS B8 CS _ D8 _ 七、申請專利範圍 4. 如申謓專利範圍第1、2或3項之藥學組成物*其中 具有化學式I之該化合物俗要與一種第二抗徹生物劑 被合併投藥者。 5. 如申謓專利範圍第4項之藥學組成物，其中該第二抗 黴生物劑為羥胺苄青徽素（amoxicillin)。 6. 如申請專利範圍第4項之藥學組成物*其中該第二抗 撤生物劑為四環素或歐美柏唑（〇nepra2〇le)。 夂纸崁又及这用中團蠲家橒率（CNS ) A4洗格（210x297公釐） 申诗曰期 案 號 2SOO 麵 別 以上各糲由本局填註） A4 C4 420610 第84Γ02800號發明 蓴利案修正頁 專利説明書 _日期 r年1月 中文 稱 英文 姓 名 國 籍 用於幽門蠼旋捍菌（iL. pylori)怒染或者 .费或十二指腸潰瘍之治療的蕖學組成物 A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING A IK PYLORI INFECTION OR GASTRIC OH DUODENAL ULCERS 美國 裝 發明i'9Γ 住、居所 订 姑名 (名稱> 美商•輝瓖股份有限公司 線 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印¾ 國箱· 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓名 美國紐約州紐約市東第42街235轚 亞儋J.史典傑爾 本纸張尺度速用中國躪家襟率（CNS }厶4洗格（210X297公釐） 420610 ABCD 修正補充 申請專利範圍 第84102800號專利再審査案申請專利範圍修正本 修正日期· 86年4月 1 · 一種兩 S4 ( i )幽門螺旋捍菌（jj e 1 i c 〇 b a c t e η ejUjulU 感染或（ii )胃或十二指腸潰瘍之治療的藥學缒成物， 其包含有一有治療有效量的—種具有下列化學式之化 合物：
    COOH 翅濟部中夬祿準局員Η消費合作.社印复 其中L為氫原子或甲基，S2為氫或L-丙胺酸-L-丙胺 _基，或其藥學上可接受的酸加成鹽。 2. 如申請專利範圍第i項之藥學組成物，其中該化合物 為 7-(. [la ,5a，6ct ]-6-胺基_-3-氮雜雙環[3.1.〇]-己 -3 -基）-1-(2,4 -雙氣苯基）-6 -氣-1,4 -二氫-4-氧-1,S -萘啶-3-羧酸甲基磺酸鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中-丙 胺酸-L-丙胺m基，且該化合物像要以非經腸胃方式 波投藥者。 久通用中1囷苳.漂：& ί CNS 1 .Μ洗格（210Χ297公釐 V.-------------1T-----▲ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
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