JP3205217B2 - ヘリコバクター・ピロリ感染又は胃若しくは十二指腸潰瘍治療剤 - Google Patents

ヘリコバクター・ピロリ感染又は胃若しくは十二指腸潰瘍治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、公知のナフチリジンカ
ルボン酸抗菌性化合物を含有する、ヘリコバクター（Ｈ
ｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）属に属する微生物感染の新規
の治療剤及び前記公知化合物を含有する、胃潰瘍及び十
二指腸潰瘍の新規の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏ
ｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）は１９８２年に発見され
た病原性微生物であり、ヒトの胃潰瘍及び十二指腸潰瘍
の原因であることが確認されている。臨床試験では、こ
の微生物を根絶すると、潰瘍が治り、再発率が低いこと
が示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】非常に多くの抗菌剤
が、個々に、イン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）のヘリ
コバクター属に属する微生物の増殖を阻害するが、これ
らの抗菌剤は、単独で薬剤投与した場合、イン・ビボ
（ｉｎ ｖｉｖｏ）のヒト及び動物試験では、通常有効
性が低い。動物での感染は、関連する微生物が引き起こ
す。例えば、ヘリコバクター・ムステレ（Ｈｅｌｉｃｏ
ｂａｃｔｅｒ ｍｕｓｔｅｌａｅ）は白イタチの病原で
あり、ヘリコバクター・フェリス（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃ
ｔｅｒ ｆｅｌｉｓ）はネコの病原である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明で使用する化合物
は、米国特許第５，１６４，４０２号明細書に記載され
ている。本発明は、式
【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子又はメチル基であり、Ｒ2 は水
素原子又はＬ−アラニン−Ｌ−アラニル基である）で表
される化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩
（活性化合物）を含有するヘリコバクター・ピロリ感染
治療剤に関する。本発明の特定の態様での活性化合物
は、７−（〔１α，５α，６α〕−６−アミノ−３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキシ−３−イル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸メタンスルホネートである。
【０００５】また、本発明は、前記活性化合物を含有す
る、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍治療剤に関する。本発明の
特定の態様で用いられる化合物は、７−（〔１α，５
α，６α〕−６−アミノ−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキシ−３−イル）−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスル
ホネートである。前記活性化合物及びその製造方法は、
米国特許第５，１６４，４０２号明細書に記載されてい
る。
【０００６】米国特許第５，１６４，４０２号明細書に
記載されているように、式（Ｉ）で表される化合物は、
薬剤学的に許容される酸付加塩を形成する。前記塩は、
すべてが本発明の範囲内であり、米国特許第５，１６
４，４０２号明細書に記載された方法で調製することが
できる。適当な酸の例としては、酢酸、乳酸、コハク
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アス
コルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩
酸、臭化水素、ヨウ化水素、スルファミン酸及びスルホ
ン酸を挙げることができる。
【０００７】本発明によれば、前記活性化合物を第二の
抗菌剤と組合せて使用することができる。このような第
二の抗菌剤としては、例えば、ニトロイミダゾール抗生
物質（例えば、チニダゾール及びメトロニダゾール）、
テトラサイクリン類（例えば、テトラサイクリン、ドキ
シサイクリン及びミノサイクリン）、ペニシリン類（例
えば、アモキシシリン、アンピシリン及びメズロシリ
ン）、セファロスポリン類（例えば、セファクロル、セ
ファドロキシル、セファドリン、セフロキシム、セフロ
キシムアクセチル、セファレキシン、セフポドキシムプ
ロキセチル、セフタジジム及びセフトリアクソン）、カ
ルバペネム類（例えば、イミペネム及びメロペネム）、
アミノグリコシド類（例えば、パロモマイシン）、マク
ロリド抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリス
ロマイシン及びアジスロマイシン）、リンコサミド抗生
物質（例えば、クリンダマイシン）、リファマイシン類
（例えば、リファンピシン）並びにニトロフラントイン
を挙げることができる。また、酸に関連した疾患の治療
に用いられる医薬化合物〔例えば、酸ポンプ阻害剤（例
えば、オメプラゾール及びランソプラゾール）又はＨ2
アンタゴニスト（例えば、ラニチジン、シメチジン及び
ファモチジン）〕と前記活性化合物との組合せも、本発
明の範囲内に含まれる。
【０００８】本発明の好ましい組合せは、７−（〔１
α，５α，６α〕−６−アミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキシ−３−イル）−１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
メタンスルホネートとアモキシシリンである。
【０００９】本発明の第二の組合せは、７−（〔１α，
５α，６α〕−６−アミノ−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキシ−３−イル）−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタン
スルホネートとテトラサイクリンである。
【００１０】本発明の第三の好ましい組合せは、７−
（〔１α，５α，６α〕−６−アミノ−３−アザビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキシ−３−イル）−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸メタンスルホネートとオメプラゾールである。
【００１１】前記活性化合物は、ヒトにおけるヘリコバ
クター・ピロリ及び動物における関連するヘリコバクタ
ー属に属する微生物感染の治療に有用である。また、前
記活性化合物は、胃及び十二指腸潰瘍の治療にも有用で
ある。本明細書において、「治療」とは、ヘリコバクタ
ー属に属する微生物の根絶と胃及び十二指腸潰瘍の緩和
とを包含する意味で用いる。
【００１２】本発明の活性化合物は、単独で投与するこ
とができるが、意図する投与経路及び薬剤学の標準的方
法に従って選択される薬剤学的担体との混合物として投
与することが一般的である。例えば、前記活性化合物
は、賦形剤（例えば、スターチ又はラクトース）を含有
する錠剤形状で、あるいは単独若しくは賦形剤との混合
物のいずれかのカプセルで、あるいは香料又は着色剤を
含有するエリキシル剤又は懸濁液の形状で、経口投与す
ることができる。動物の場合、動物飼料又は飲料水に５
〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２５〜５００ｐｐｍの濃
度で、効果的に含有させる。
【００１３】Ｒ2 がＬ−アラニン−Ｌ−アラニル基であ
る活性化合物は、非経口的（例えば、筋肉内、静脈内又
は皮下）に注入することができる。非経口投与用には、
滅菌した水溶液の形状で使用するのが最も好ましく、こ
の水溶液は、他の溶質（例えば、溶液を等張にするのに
十分な塩又はグルコース）を含有することができる。動
物の場合、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは
１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、一日当り投与量を単
回で又は３回以下の回数に分けて、筋肉内又は皮下に、
前記化合物を投与することができる。
【００１４】本発明の化合物は、経口又は非経口のいず
れかの経路でヒトに投与することができ、約０．１〜５
０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の
投与量で、一日当り投与量を単回で又は３回以下の回数
に分けて、経口投与することができる。筋肉内又は静脈
内投与のためには、投与量は、約０．１〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ／日、好ましくは１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。筋肉
内投与は投与量を単回又は３回以下に分けることができ
るが、静脈内投与には連続的な点滴を含めることができ
る。治療の対象生物の体重及び症状並びに選択される特
定の投与経路に従って、変化させる必要があることは、
当業者には理解されよう。
【００１５】前記活性化合物のイン・ビトロ活性は、以
下の方法により示すことができる。抗菌物質の寒天希釈 評価する化合物６ｍｇを１００％ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）０．６ｍｌに可溶化してから、滅菌したブ
ルセラ・ブロス（ｂｒｕｃｅｌｌａ ｂｒｏｔｈ）で６
ｍｌに合わせ、溶解度を記録する。ＤＭＳＯの終濃度
は、全容量の１０％である。次に、一連の２倍希釈液
（化合物３ｍｌ＋ブルセラ・ブロス３ｍｌ）を、滅菌し
たブルセラ・ブロス中に調製した。前記シリーズ内の各
ブロス希釈液２ｍｌを分取し、別々の滅菌ペトリ皿に入
れ、そこに、溶融して冷却した（約５０℃）ブルセラ寒
天（７％ウマ血液を含む）１８ｍｌを加える。これによ
り、最終的に、寒天中に１：１０希釈の化合物が得ら
れ、ＤＭＳＯの最終濃度は１％となる。例えば、最も高
い濃度（最初のブロス希釈液）が１０００μｇ／ｍｌ
で、寒天中で１：１０に希釈する場合、寒天中の薬物の
最終濃度は１００μｇ／ｍｌである。寒天プレートは、
接種の１日前に調製し、一晩冷蔵庫中に保管することが
できる。
【００１６】接種材料の調製 ヘリコバクター・ピロリのカルチャーを、トリプチカー
ゼ・ソイ（ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ ｓｏｙ）−５％ヒツ
ジ血液寒天プレート上で維持し、４８時間毎に植え継
ぐ。ヘリコバクター・ムステレのカルチャーを、同じ寒
天上で維持し、植え継ぐ前の増殖の状態に応じて、４８
〜６０時間毎に植え継ぐ。水（１０ｍｌ）で活性化した
キャンピ・パック・プラス（ＣａｍｐｙＰａｋ Ｐｌｕ
ｓ：ＢＢＬマイクロバイオシステムズ社）エンベロープ
（パラジウム触媒を有する）を有するガスパック（Ｇａ
ｓＰａｋ）ジャー中で３７℃にてプレートをインキュベ
ートする。
【００１７】ヘリコバクター属に属する微生物のカルチ
ャーは、深底のペトリ皿内で１０％ウシ胎児血清を含む
ブルセラ・ブロス１０ｍｌ中で増殖させることができ
る。このプレートを、５０ｒｐｍの震盪器上で、水（１
０ｍｌ）で活性化したキャンピ・パック・プラスエンベ
ロープ（パラジウム触媒を有する）を有するガスパック
ジャー中で３７℃にて１８〜２０時間インキュベートす
る。
【００１８】一晩経過したカルチャー（約１０8 ＣＦＵ
／ｍｌ）を、スクリューキャップ付きチューブ内でブル
セラ・ブロスで１０倍希釈し、標準接種材料として用い
る。スティーレ・レプリケーター（Ｓｔｅｅｒｅ ｒｅ
ｐｌｉｃａｔｏｒ）のウエルを、希釈した微生物０．８
ｍｌで満たし、細胞（約２×１０4 個／０．００２ｍ
ｌ）を寒天表面に蒔く。接種したプレートを、水（１０
ｍｌ）で活性化したキャンピ・パック・プラスエンベロ
ープ（パラジウム触媒を有する）を予め加えたガスパッ
クジャー中に置き、３７℃で４８時間インキュベートす
る。
【００１９】結果分析 インキュベーション後、全試験プレートを、化合物を含
まない増殖対照プレートと比較する。ＭＩＣは、対照プ
レートと比較した、増殖を阻害する濃度である。より高
い濃度では、増殖の薄い膜が見えるかもしれないが、こ
れは計数せず、真のＭＩＣとみなさないものとした。対
照微生物も各プレート上に接種し、これらを１, ０００
倍に希釈して接種材料として使用した。対照微生物とし
て、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂ
ａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ：＃６６８６）、並びにスク
リーニングカルチャーであるイー・コリ（Ｅ．ｃｏｌ
ｉ：＃５１Ａ２６６及び＃５１Ａ４７０）、エンテロバ
クター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａ
ｅｒｏｇｅｎｅｓ：＃６７Ａ０４０）、イー・クロアセ
（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ：＃６７８００９）、プロビデン
シア・スチュアルティ（＃７７Ａ０１３）及びピー・レ
トゲリ（Ｐ．ｒｅｔｔｇｅｒｉ：＃７７Ｃ０２５）を挙
げた。プレート及び／又は接種材料の移動物は、微好気
性の環境外に２時間を越えて置いてはならない。また、
ヘリコバクター属に属する微生物の培養を含むすべての
操作を層流のフード中で行ない、培養物がかびで汚染さ
れる機会を減らすことが好ましい。この結果ＭＩＣ90は
０．２５μｇ／ｍｌであった。
【００２０】リー（Ｌｅｅ）らのマウスモデル（Ｇａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９９，１３１５−２３，
１９９０）を用いて、ヒトでのヘリコバクター・ピロリ
に対する化合物のイン・ビボ活性の予測を行なう。
【００２１】ヘリコバクター・フェリスは、１０％ウシ
胎児血清を含むブルセラ・ブロス中で増殖する。冷凍し
たカルチャーを急速に解凍し、カルチャーの運動性を確
認し、解凍した冷凍カルチャー０．５ｃｃを、ブルセラ
／血清混合物９．５ｃｃを含む深底の組織培養皿に接種
する。この培養皿をキャンピパックジャー（ＢＢＬ）に
入れ、微好気性雰囲気を保証する。ジャーは、３７℃イ
ンキュベーター内の回転震盪器（６０ｒｐｍ）上に置
く。１８時間後には濁りが見えるはずである。カルチャ
ーの純度と運動性を（位相）顕微鏡下で確認し、続いて
フラスコに溜める。スイスウエブスター（Ｓｗｉｓｓ−
Ｗｅｂｓｔｅｒ）雌マウス（１８−２０ｇ）に、感染前
１８時間は餌を与えないでおき、一週間にわたって一日
おきに３回感染させる。最後の微生物投与から２週間後
に投与を開始する。治療は、１４日間連続して１日１回
行なう。治療処理の完了から、約３週間後に屠殺する。
各マウスについて、胃を切除し、大弯に沿って切開す
る。プラグ（ｐｌｕｇ）（３ｍｍの組織切片）を、胃の
幽門洞領域から取り出す。プラグの表面を洗浄し、細か
く刻み、ウレアーゼ試薬１００μｌの入ったチューブに
落とす。ウレアーゼ試薬はハーゼルらの試薬（Ａｍ．
Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，８２，２９２
−２９６，１９８２）である。ウレアーゼ試薬（ｐＨ
６．３〜６．５）は、尿素とフェノールレッドとを含有
する。ヘリコバクター属に属する微生物が存在すると、
ウレアーゼは尿素を分解し、ｐＨの変化が起こる。紫色
（アルカリ性）がヘリコバクター属に属する微生物に関
して陽性であり、赤／黄色（変化なし）が陰性である。
色変化はすべて、１８時間後に記録する。治療グループ
当り２０匹のマウスが通常用いられ、各グループについ
て陽性の割合を記録する。
【００２２】ヘリコバクター・ピロリが、対象となるヒ
トに存在するか否かを決定する、数種の臨床的に用いら
れる方法が存在する。これらの方法は、病人から微生物
を根絶する治療が成功したかを決定するためだけでな
く、治療前の感染の初期診断にも用いられる。
【００２３】尿素呼吸テストは、放射性ラベルした尿素
の取り込みを包含する。ヘリコバクター・ピロリは尿素
を分解するウレアーゼ酵素を生成するが、哺乳類の胃の
細胞はこの酵素を含有しない。従って、ラベルした二酸
化炭素の放出（質量分析計又は用いるアイソトープに依
存する放射能により分析する）により、ヘリコバクター
・ピロリの存在が示される。
【００２４】また、血清学も、ヘリコバクター・ピロリ
の感染を評価するのに使用することができる。酵素結合
免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いて、ヘリコバクター・
ピロリに対する血清抗体（例えば、ＩｇＧ及びＩｇＡ）
を検出する。抗原として、非常に多くの異なるヘリコバ
クター・ピロリタンパク質を用いることができる。
【００２５】患者の内視鏡検査により、微好気性環境で
培養して、ヘリコバクター・ピロリ感染を診断すること
ができる、組織標本が提供される。また、この標本を、
多くの染色液（例えば、ギムザ又はヘマトキシリン−エ
オシン）の１つを用いて、組織学的に検査することもで
きる。また、尿素テスト（ヘリコバクター・ピロリによ
るウレアーゼの生成を利用する）も適用することができ
る。このテストは、尿素の加水分解によるアンモニア形
成、及びそれによるｐＨの観測可能な変化に依存するも
のである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4375 A61P 1/04 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基であり、Ｒ２は水
    素原子又はＬ−アラニン−Ｌ−アラニル基である）で表
    される化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩を
    含有するヘリコバクター・ピロリ菌が原因の胃若しくは
    十二指腸潰瘍治療剤。
  2. 【請求項２】 前記化合物が、７−（〔１α，５α，６
    α〕−６−アミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘ
    キシ−３−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニ
    ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
    １，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネ
    ートである請求項１に記載の治療剤。
  3. 【請求項３】 Ｒ２がＬ−アラニン−Ｌ−アラニル基で
    あり、非経口投与用である請求項１に記載の治療剤。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）で表される化合物に第二の抗菌
    剤を組合せる請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療
    剤。
  5. 【請求項５】 第二の抗菌剤が、チニダゾール及びメト
    ロニダゾールから選ばれるニトロイミダゾール抗生物
    質；テトラサイクリン、ドキシサイクリン及びミノサイ
    クリンから選ばれるテトラサイクリン類；アモキシシリ
    ン、アンピシリン及びメズロシリンから選ばれるペニシ
    リン類；セファクロル、セファドロキシ ル、セファドリ
    ン、セフロキシム、セフロキシムアクセチル、セファレ
    キシン、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム及
    びセフトリアクソンから選ばれるセファロスポリン類；
    イミペネム及びメロペネムから選ばれるカルバペネム
    類；パロモマイシンであるアミノグリコシド類；エリス
    ロマイシン、クラリスロマイシン及びアジスロマイシン
    から選ばれるマクロリド抗生物質；クリンダマイシンで
    あるリンコサミド抗生物質；リファンピシンであるリフ
    ァマイシン類；ニトロフラントイン；および酸に関連し
    た疾患の治療に用いられる医薬化合物〔ここで該酸に関
    連した疾患の治療に用いられる医薬化合物は、オメプラ
    ゾール及びランソプラゾールから選ばれる酸ポンプ阻害
    剤；及びラニチジン、シメチジン及びファモチジンから
    選ばれるＨ ２ アンタゴニスト〕；から選ばれる請求項４
    に記載の治療剤。
  6. 【請求項６】 前記の第二の抗菌剤がアモキシシリンで
    ある請求項５に記載の治療剤。
  7. 【請求項７】 前記の第二の抗菌剤がテトラサイクリン
    又はオメプラゾールである請求項５に記載の治療剤。
  8. 【請求項８】 前記の第二の抗菌剤がメトロニダゾール
    である請求項５に記載の治療剤。
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