TW415940B - Condensed cyclic carboxylic acid compound or salt thereof, and medical composition containing which - Google Patents

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A7 -Ψ 用7曰 五、發明説明（154) "一1 合物（260)的二鹽酸邇以0.5&1»1(0.58|«_〇丨）的“的氳氧化 納水溶液加水分解而得28isg的化合物（261)的二鹽酸鹽的 無色固體（收率為43 %)。 I R ( K B r ) : 3 6 0 0 - 2 6 0 0 , 1 6 8 0，1 6 1 0 · 1 5 7 0 c b，1 ^-HMR (DMSO-de,5 0 0MHz) δ 9.64(bs,2H), 9.43(bs,2H), 8. δ 5(d,J=2.2 Ηz , 1 Η ), 8.83(bs,lH), 8.73(d , J = 2 . 2Hzf1H) , 7.77(s,lH), 3 . 83-3 . 7 1 (a , 1 H) , 2 , 35 - 2 . 20 ( m,2H) , 1 . 9 5 - 1 . 70 ( a ,4H), 1.50-1.35(u，4H), 1.08-0_95(b,2H)。 熔點：250ΌΜ上 K下表示上述表1〜表14中之化合物之一部分的HMR數 據0 化合物tB逋1 ϋ ^-NHRiDHSO-de, 200MHz)5ths： 10.60(s,1H), 9.40 -8.90 (,4H) , 8.40 - 8 . 30 ( * , 1 Η ). 8 . 00 -7 . 8 5 ( , 3H) , 7.72 - 7.68 ( m , 2 Η ) , 6 . 9 5 - 6 . 89 ( , 1 Η ), 4 . 68 (s , 2Η) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 化合物埴铀1 ft 'H-HHR (DMSO-de, 200ΜΗζ)δ tms： 10.60(s,1H), 9 . 40 -8.90 ( , 4H) , 8.42 - 8 . 3 1 ( ,1H), 8.00-7 . 80 ( , 2H) , 7.63 - 7.54 (η, 2H) , 6.80 - 6 . 73 ( , 2H), 4.67(s,2H) 化合物埴聃 1 H-NHR (DHSO-de, 200HHz)5tms： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0'乂297公釐） 154 (修正頁） 415940 A7 B7 3 /(V明説明發 '五 城 領0 抟 之 此 含 及 Μ 類 鹽 其 或 物 合 化 酸 羧 環 合 縮 明 有 係 明 發 本 其 或 物 合 化 酸 羧 瓌 合 縮 類 新 關 有 乃 明 發 本 ο » 者之 物言 成詳 組更 0 醫 途治 用防 藥預 «的 其等 及者 Κ患 物病 成疾 組性 藥栓 轚血 其闞 , 有 類馀 鹽明 的發 用本 使 -許之 容 言 上詳 學再 理。 藥者 新翳 之其 成 ， 形類 栓馥 血的 療用 治使 防許 預容 等上 時學 環理 循蕖 液其 血或 外物 嫌合 或化 時酸 刀羧 開環 ’ 合 等縮 療穎 者 途 用 藥 其 及 以 物 成 組 藥 白 蛋 糖0 板 小 血 / b

下 M (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標隼局貝工消費合作社印聚 稱體子血或 簡受鐮藉P) 為 / b 胞 细 穿 貫 JS 而 體 受 胞 细 關 有 接 粘 的 間 質 -基貝 胞 一 细的 和族 間家 胞體 细受 鈣 上 面 表 板 小 血 在 下 在 存 質份 異部 成傷 形受 聚二 3 ( Θ 酸 lfas 1二 α _ 為 5 稱甘 又腺 * 到 鼸受 再 η I I / b Ti Tl p G 該 乃膜 管時 血激 在剌 接等 粘SI 板血 小凝 包天 和- K 可 為 成酸 - 胺 化精 變D( 的RG 上 構 结 體 立 生 tisl 連 會 的 等 乙 因 VI 第 血 η 或 原 白 § 維 纖 括

酸 胺 冬 0J P b 1—t 酸 胺 甘 在 在 /{ 合 結 基 合 配 的 合 結 基 合 0 述 上 和 會 序ar 用劑 作槩 聚的 凝la 板II 小b/ 血II 的GP 段該 階在 終合 最結 的基 fe 剌ijit 接 三 31. 下 態 狀 澈 激 剌 继 傳 導 誘 合 配 述 上 制 抑 有 具 此 因 即 / b 成 能0 抗 拮 市 問0 蕖基 。 種胺 劑各醢 板有甲 小已笨 血點基 抗觀甲 的此 N 異據· 優 為 基 脒 基 醢 乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 如 諸 之 例 舉 基 氧二 _—J 基 笨 伸 I 鄰 3 (修正頁） 對 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 415940 A7 B7五、發明説明（4 ) 乙酸（R043-8857) * [[1-[H-(對-脒基苯甲醚基）-L-路胺醣 基]-4-哌啶基]氧基]乙酸（R〇44-9883)(參照Leo Alig等人 ，J.Medicinal Cheeistry.35(23) ,4393〜4407，1992年） ，H-(正丁烷磺釀基）-0-(4-(4-哌啶基）-丁基）-(S)-胳胺 酸（L-700 , 462; MK383 )(參照 G.D.Hartmans 等人· J. Medicinai Chenistry.35(24),4640〜4642,1992年 >，（ 3S,5S>-5-(4，-胖基-4-朕笨基 > 氧基甲基-3-[(甲氧基鑛基 )甲基]-2 -吡咯烷醑（ΒΙΒϋ-52)(參照特開平4-264068號公 報），4-脒基-4’-[(4-嫌基瓖己基）胺基兼基]眹笨鹽酸鹽（ 參照特開平4-334351虢公報）等。 然而上述藥麵，就其藥效，蕖效持纘性，副作用•娌 口投與之困難等各種方面而言*均很難令人满意。 本發明有鑑及此*其目的在提供具有更優異的GPIIb/ Ilia拮抗作用的新穎化合物，其轚藥組成物以及GPIIb/ Ilia拮抗劑。 發明之捃沄 本發明研究者為達成上述目的，經多方研究结果發現 具有特定结嫌的縮合瑭羧酸化合物具備優異的GPIIb/ Ilia拮抗作用，且毒性低而完成本發明。 換言之，本發明乃有醐下列化學式（I)所示縮合瓌羧 酸化合物或其藥理學上容許使用的期類者， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中国國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐} 4 (修正頁） 415940 A7 B7五、發明説明（5 ) [上式中，A示下式（1)所代表基NH I!E-HN-C- (1) (上式中，E示氫原子，烷基，或對於脒基，胍基或胺 基的保護基）， 或下式（2 )所代表基， NH II-HN — NH — (2) ---------装-- (請先閱讀背面之注意事項再f本頁) (上式中，E所示意義同前述） B示下式（3)所代表基，

(3) ij [上式中，D示下式（i)所代表基， 經濟部令央橾率局身工消ik合作社印製 —CQ) p~(CHi) , —(CH) r — C00R! (i) (上式中，R5示氫原子，烷基，環烷基或芳烷基（ aralkyl), Q示-0-, -S-或-NR6-U6示氳原子，烷基，環 烷基，芳烷基，烷基磺醛基.芳烷基磺醛基，芳基磺醯银 ,酿基或-(CH2)d-C00R7(R7示氳原子.烷基，環烷基或芳 本紙張尺度適用中國國家榡準{ CNS ) A4規格（2丨Ο X 29?公釐） 5 415940 A7 B7五、發明説明（6 ) 烷基，d示1, 2或3)。G示氫原子，羥基，烷基，環烷基， 苯基，聯苯基，吡啶基，芳烷基或示E'-NR8-(式中， 氫原子，烷基，或胺基的保護基，R8示氫原子，烷基，環 烷基或芳烷基），P和Γ分吸獨自代表0或1, q示0, 1, 2或 3。但P垆0時，q和Γ的至少一値也不為零}, W示= CH-或= N-,R3和ίϊ4可為相同或不同構造，分別代表氫原子，烷基， 鹵素，醯基或烷氣基，e示1或2},或示式（4)所代表的基

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装_ 訂 經濟部中夬樣準局貝工消费合作社印製 (上式中，T示-CH〈或-N<。D所示意義如同前式（i)所 記載相同，但T示-N〈時，P = 0。R3所示意義如同前述，f示 1 , 2或 3), L示-0-, -NR9-(R9示氫原子，烷基.環烷基，芳烷基 或醯基）或示-S -. Μ示-NR1D-UiC^氫原子，烷基，環烷基或芳烷基\ -0 -或-S -, u 示=CH_ 或= R 1和R 2可為相同或不同構造，分別代表Μ原子，羥基 ，烷基，鹵素原子，胺基、，醯基或烷氣基。] 本發明又有開上式（I)中，Β示式（3 )或式（4 )所代表基 ,且由式（i)所代表D中.P+q + rS3的上述縮合環羧酸化合 本紙張尺度適用中國國家樣皁（CNS ) A4规格（210X297公釐> 6 415940 經濟部中央標準局工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) 物或其藥理學上容許使用的鹽類；式（I)中.B為式（3)所 代表基，且由式（ί)所代表D中，Pyr = 2的上述縮合環羧 酸化合物或其藥理學上容許使用的鹽類；式（I)中，B為式 (4)所代表基，f = 2,且由式U)所代表D中，P + q + r= 2的上 述縮合環羧酸化合物或其藥理學上容許使用的鹽類；式（ I)中，L為-0-的上述縮合環羧酸化合物或其藥理學上容許 使用的鹽類者。 另外，本發明也和下式（I ’）所示化合物[以下式簡稱 化合抅（I ')]或其鹽類，NHHiN (Π [上式中，R5示氫原子，烷基，環烷基或芳烷基.Q示 -S -或- NR6-(R67H氣原子，院基，環院基，芳院基， 烷基磺醛基，芳烷基磺醛基，芳基磺醛基，醯基或 -(CH2)d-C00R7(R7示氫原子.烷基，環烷基或芳烷基，d 示1，2或3)), L示- 0- , -NR9-(R9示氫原子，烷基，環烷 基或芳烷基，或示醛基），或示-S-, Μ示-HR1QMR1D示氫 原子，烷基，環烷基或芳烷基）.-〇 -或- S- , R1和R2可為 相同或不同構造，分別代表氫原子，羥基，烷基.鹵素跤 子，胺基，Μ氣或烷氣基]。以及環糊精或其衍生物所形 成的包涵體有關者。 又，本發明fe和含上述（I)所示化合物[以下簡稱為化 裝 I . 線 (請先Μ讀背面之注意事項再^k本頁) ί 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規>格（210Χ 297公釐） 7 415940 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印氧 五、 發明説明（8 ) 1 | v\ 物 U)]或其藥理學 上 容 許 使 用 的 鹽 類 的 翳 藥 組 成 物 » 包 1 1 括 上 述 包 涵 體 的 醫 m 組 成 物 * 以 及 其 藥 用 途 * 特 別 是 1 1 GPIIb/IIIa拮抗劑 * 起 因 於 血 小 板 的 血 栓 形 成 有 關 疾 病 的 ! 1 請 1 I 預 防 0 治 療 劑 有 關 者 〇 先 閱 1 1 讀 1 本 發 明 的 詳 細 說 明 中 所 使 用 各 代 號 的 意 義 說 明 如 下 - 背 1 1 之 ] R 1 •"W R 1 0 N E, E , > G中所示烷基指硝數為1 6的低级 注 旁 1 事 1 烷 基 1 不 分 直 鍵 狀 或 岐 鐽 狀 均 可 使 用 0 具 髖 而 -^r % 諸 如 項 再 1 I 甲 基 * 乙 基 I 丙 基 1 異 丙 基 * 正 丁 基 t 異 丁 基 9 第 三 丁 基 V 本 ! 裝 f 正 戊 基 ， 正 己 基 > 2- 甲 基 丙 基 1 1， 1 二甲基丙基， 1 頁 1 1 2， 2 -三甲基丙基等。 其中以甲基， 乙基， 丙基， 異丙基 1 1 > 正 丁 基 為 適 宜 0 又 上 述 院 基 可 具 有 羥 基 等 的 取 代 基 0 1 [ R 1 R4 中 的 齒 素 原 子 指 氟 、 氛 > 溴 碘 0 訂 I R 1 R4 R6 R9 中 的 m 基 指 烷 醯 基 、 芳 烷 m 基 \ 芳 醯 1 1 1 基 雜 芳 基 羰 基 等 ΰ 具 醴 B 之 1 院 m 基 有 碩 數 為 1〜&的低 1 1 I 级 院 m 基 » 可 包 括 直 鐽 狀 或 岐 鏈 狀 1 例 如 甲 基 m 基 Ή 乙 m 基 ( 1 1 康 1 丙 醯 基 S 丁 m 基 > 戊 醯 基 三 甲 基 乙 m 、 己 m 基 等 0 芳 院 醯 基 中 的 烷 m 基 部 如 同 前 述 t 例 如 苯 基 乙 m 基 > 3 - 笨 1 1 基 丙 醯 基 9 4- 苯 基 丁 m 基 等 0 芳 醯 基 的 例 舉 有 苯 甲 m t 1 ! 甲 苯 m 基 1 二 甲 苯 醯 基 t 水 揚 m 基 ， 肉 桂 酷 基 > m 基 等 1 I Q 雜 芳 基 羰 基 的 例 舉 有 呋 喃 甲 醯 基 1 B m 基 1 異 酷 基 9 1 1 I nS 吩 甲 m 基 等 0 其 中 以 乙 酷 基 » 丙 m 基 9 丁 m 基 > 苯 基 乙 1 i m 基 ， 3 - 苯 基 丙 m 基 苯 甲 m 基 對 -甲苯甲醯基等為適 1 1 用 0 1 1 R 1 R4 中 的 院 氣 基 指 數 為 1〜6的 低 级 烷 氣 基 可 包 1 1 本紙張尺度逋用中國图家榡準（CNS ) A4規洛（210X297公釐） 8 415940 經濟部中央橾隼局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) 括直鐽狀和岐鏈狀的烷氧基。具體而言，諸如甲氣基，乙 氧基丙氣基，異丙氣基，正丁氣基，異丁氣基，第三丁氣 基，戊氣基，己氧基等。其中以甲氧基，乙氣基，丙氣基 ,異丙氣基等為適用。 RS〜R10, G中的環烷基以磺數為3〜8的環烷基為適宜 ,具體言之，例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，琛 庚基，環辛基等。又上述環烷基可具有烷基（如同前述種 類），羥基等之取代基。 R5〜R1Q, G中的芳烷基，其烷基部份如同前述，具醴 而言，例如苯甲基，苯乙基，3 -苯基丙基，4 -苯基丁基， 二笨甲基，三苯甲基等。又上述芳烷基也可具有烷基（如 同前述），鹵素原子（如同前述），硝基，氰基，烷氣基（如 同前述）等之取代基。 R6中的烷基磺醛基，其烷基部分如同前述，具體而言 ,諸如甲基磺醯基，乙基磺醛基，丙基磺醯基，丁基磺醯 基，戊基磺醛基，己基磺醯基等。 的芳烷基磺醯基，其芳烷基部分如同前述，具體言 之，例如苯甲基磺醛基，苯乙基磺醯基，3 -苯基丙基磺醯 基，4-苯基丁基磺醯基，二苯甲基磺醛基，三苯甲基磺醯 葙等。 R6中的芳基磺醯基，其芳基部分指苯基，甲苯基，二 甲苯基，萘基等，具體言之.例如苯基磺醯基，禁基磺醯 葙等。又上述芳基磺醯基可具有烷基（如同前述），鹵素原 子（如同前述）.硝基，氰基，烷氣基（如同前述）等之取代 本紙張尺度適用中國國家揉率（CMS ) A4規格（210X297公釐） 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 415940 經濟部中央搮準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（10 ) 基。 G中的苯基、聯苯基，吡啶基也可具有烷基（如同前述 ),鹵素原子（如同前述），硝基，氛基，烷氣基（如同前述 )等之取代基。 E, E’中的眯基，胍基或胺基上的保護基指可具有取 代基的芳烷基（例如苯甲基，對-氣苯甲基，對-氣苯甲基 ，間-三氣甲氣苯甲基，苯乙基，1-苯基乙基，二苯甲基 ，三苯甲基等），烷醛基（例如甲醛基，乙醯基，丙醯基， 丁醛基，戊醛基，三甲基乙醯基，己醯基等），齒化烷醯 基（例如氛乙醯基，三氟乙醯基等）。哌啶基氧基烷醛基（ 例如4 -哌啶基氧基乙醯基等），烯基氣基羰基（例如丙烯基 氣基羰基等），烷氣基羰基（例如甲氣基羰基，乙氣基羰基 ，第三丁氧基羰基，己氣基羰基等），醯氣基烷氣基羰基（ 例如乙醯氣基甲氣基羰基，丙醛氧基甲氧基羰基，三甲氣 乙醛氧基甲氣基羰基，丁醛氣基甲氣基玻基，異丁醛氣基 甲氧基羰基等），鹵化烷氧基羰基（例如氣甲氣基羰基，三 氮乙氣基羰基等），可具有取代基的芳醯基（例如苯甲醛基 ，甲苯甲醯基，二甲苯甲醯基，萘醯基，酞酷基等），可 具有取代基的苯基烷酷基（例如苯基乙醛基，3 -苯基丙醯 基，3-(對-甲氣苯基）丙醛基，3-(對-氛苯基）丙醯基等） .可具有取代基的雜芳基羰基（例如菸酷基，異於醯基， 6-氮《醯基，呋喃甲醯基，I*吩甲醯基等），雜芳烷醯基（ 例如《嗯基乙醯基，眯唑基乙酷基，呋喃基乙醱基，三唑 基乙醯基，脞基乙醯基，1®二唑異丙烯基等），可具有 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS ) A4現格（2I0X297公釐） Γ0 I 訂 線 y/\ Jck (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 415940 A7 B7 五、發明説明（11 ) 取代基的芳基氧基羰基（例如苯氣羰基，萘氧基羰基等）。 的 基), 代等 取基 有醯 具丙 可基 基 醯 烷 基 氣 苯 基 代 取 有 具 可 基0 乙基 基醯 氧li 苯乙 如基 例芳 /is 的 氣 苯 乙 基 苯 如 例 基 氧 烷 基 苯 的 基 代 取 有 具 可 等 基 醯0 乙 基 禁 基00 甲 苯 基 硝- 對 基 羰 基 氣 基 乙 苯 基 羰 基 氣 甲 苯 如 例 /rv 基 羰 基0 磺 基 烷 V)/ 等 基 羰 基 氣 基 甲 苯 基 氧 甲 I 對 基 羰 基 氣 基 基 醯 磺 基 甲 如 例 等 基0 磺 基 戊 基 基 0 J 例 磺 ί 基基 丙醯 , 磺 基基 醯烷 磺化 基鹵 乙 - 0 磺 基 丁 0 磺 基 甲 氟 三 如 基0 磺 基 甲 苯 如 例-一 /l\ f 基基 醯醛 磺磺 基基 烷乙 芳苯 的 ’ 基基 代醅 取磺 有基 具 甲 可苯 ,0 .)/ 一 等對 基 - 基 醛 磺 基 甲 苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 例 /IV 基 醯 磺 基 芳 的 基 代 取 有 具 可 基0 磺 基 ).苯 等氮 甲二 基0 磺 基 苯 甲 對 磺 基 , 禁 基 ， 醛基 磺醛 基磺 苯基 如苯 訂 等 \»/ 等 基 醯 部 外 基另 氣 ， 烷者 - 级 分低 部的 6 基 0 1 烷為 , 數 份磺 部用 氣適 烷 ， 的之 中例 基舉 機 ， 有份 各部 , 基 又醛 分 L 烷 為基 數苯 磺有 用者 適宜 也較 分中 部其 基 烯 經濟部中央橾準扃貝工消费合作社印製 基 氧0 基 羰 基 。 氣 基烷 烯 ， 级基 低羰 的 基烷基 基正基 e 氣基醯羰 ，甲 基苯 烷以 芳其 , 尤 基 ， 醯等 烷基 化醯 鹵磺 , 基 基芳 醯 ， 基 醯 苯磺 - 基 基烷 0 芳 烷 ， - 基 基 _ 羰磺 基基 氣烷 烷 ， 基基 氣羰 丁基 三 氣 第甲 , 基 基氣 羧醛 基乙 氣基 Ψ 甲 苯基 ,0 基磺 醛基 乙己 氟 正 三 -, 基 基醅 醯磺 丙基 佳 為 等 基0 磺 基 苯 甲 I 對 三 基 , 苯 基 3 羰 ， 基基 氣醯 甲己 基正 氣 ， 醯基 乙醯 , 戊 正 丁 * 正基 ,0 基磺 甲基 苯苯 三 -, 基 基醯 乙磺 苯基 , 甲 苯 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS)A4規格（210X297公釐） 415940 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 五、 發明説明（12 ) - t 1 又 » 可 具有 取代基的 芳烷 基，芳醯 基，苯 基 院 m 基， - 1 1 雜 芳 基 羰 基 ，芳 氣基羰基 ,苯 氣基烷醯 基，芳 基 乙 醯基 I 1 I 苯 基 烷 氣 基羰 基，芳烷 基磺 醯基，芳 基磺醯 基 中 的 取代 1 I 請 1 1 基 • 舉 例 之 ，諸 如硝基， 三氟 甲基，烷 基（如同前述） ,苯 先 閱 1 I 讀 I 1 基 $ 烷 氣 基 (如同前述）， 鹵素 原子（如同前述） • 院 m 基（ 背 1 1 之 1 如 同 前 述 )等。 注 意 1 1 化 合 物 (I)的理學上容許使用的鹽類，舉例之， 諸如 項 苒 1 § ( 1 無 機 酸 加 成 鹽類 (例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸， 硫酸， wt 装 1 1 酸 等 鹽 類 ), 胺基酸加成鹽（例 如麩胺酸 ,天冬 m 胺 酸 等鹽 I 類 ), 有機酸加成鹽（例如 甲磺 酸，苯磺 酸，對 -甲苯磺酸 1 1 食 甲 酸 * 乙 酸. 三氟乙酸 ，草 酸，檸樺 酸，丙 二 酸 i 富馬 1 f 酸 > 谷 胺 酸 ,己 二胺，馬 來酸 ,酒石酸 ，琥珀 酸 ) 扁 桃酸 4 訂 I 1 蘋 果 酸 等 的鹽 類）。 1 I 另 外 1 具有 游離羧基 之化 合物（I)之藥理學上容許使 1 1 I 用 的 鹽 類 9 舉例 之，諸如 齡金 屬鹽類（例如納、 鉀等鹽類） / 1 1 > 土 金 屬 鹽類 (例如0 , 鎂等鹽類）， 有機鹺 的 鹽 類 (例 ( .泉 1 如 甲 胺 • 三 甲胺 ，乙胺， 二乙 胺，三乙 胺，二 環 己 胺 * 1 I 吡 啶 1 皮 考 咐， 乙二胺等 的鹽 類），銨鹽等。 1 | 又 9 化 合物 (I)或其鹽類， 如有各種異構物（例 如 順式 ί 1 反 式 異 構 物； 因不對稱 磺原 子存在而 造成的 光 學 異 構物 1 Ι 等 )存在時， 皆包括在本發明範圍不待說明。 1 1 本 發 明 化合 物（I)中， 化學式（I)所 示化合 物 當 B為 1 1 式 (3)或式（4)所代表，且 由式 (i )所代表的D中 P + q + Γ = 2的 1 t 化 合 物 m 取 為 適宜 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） 12 經濟部中央橾隼局負工消费合作社印製 415940 A7 A7 B7五、發明説明（13 ) 本發明化合物（I)中，式（I)所示中以L代表-0 -的化合 物為適宜。 又，本發明化合物（I)中，Μ示- NR1G-U1G所示意義如 同前述）或-〇-為適宜。 另外，化學式（I)中，各取代基的结合位置並無特別 限制，但以- C0-M-B所示有機基對L而言在2位置，以A所示 有機基對L而言在5位置或6位置者為適宜。 本發明化合物（I)得依照下述方法合成之

或（II)式所示羧酸 之活性衍生物

⑴ [上式中，A ’和前述A代表相同意義，或示鹵素，氡基 η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210X297公釐） ---------裝------訂------康 (請先閱讀背面之注意事項再填苑本貫) ( 415940 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印装 A7 B7五、發明説明（I4 ) ，具有保護基的胺基，其他代號意義與前述相同]。 換言之，由式（II)所示羧酸[以下或簡稱羧酸（II)或 其活性衍生物，和式（III)所示化合物[以下或簡稱化合物 (III)]進行縮合反應，直接或經由前驅體而合成得化合物 (I) 〇 羧酸（II)或其活性衍生物以及化合物（III)的原料用 量，通常可採用等莫耳量，但必要時可將任意一方提升到 另一方的1.1〜3倍量。 直接使用羧酸（II)為反應原料時；可在下列縮合劑的 共存下進行反應。縮合劑的例舉有2 -氯-4, 6 -二甲氧基- 1, 3，5-三阱，鄰-苯駢三唑-卜基m·,Ν’-四甲基尿 繪六氟磷酸酯，PyBOP(苯駢三唑-卜基-氧基-三個（吡咯烷 )辚六氣磷酸酯，B 0 P (苯駢三唑-：1 -基-氣基-三個（二甲胺 基）耧六氟磷酸酯），PyBroP(溴化-三個（吡咯烷）耧六氟磷 酸酯），N.N -二環己硝化二亞胺，Ν,Ν -二異丙基磺化二亞 胺，1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基硪化二亞胺甲碘化物， 1-乙基- 3- (3 -二甲胺基丙基）硪化二亞胺鹽酸鹽，N -環己 基-N'-(2 -嗎啉基乙基）碩化二亞胺，對-甲苯磺酸鹽等。 羧酸（II)得依照周知方法轉變為酐、活性酯、醯齒化 物等活性衍生物後提後反應用途。 上述肝類，例如跟三甲基乙酸所形成酐，或和《I{酸異 丁酯所形成酐等均可利用。上述活性酯類，例如對-硝基 苯酯，2, 4, 5-三氮苯酯，Ν-羥基琥珀醯亞胺酯，羥基 酞醯亞胺酯，I羥基-5-原冰Η烯-2, 3-二羧基亞胺酯等 本紙浪尺度適用中國困家標率（CNS > Α4说格（210X297公釐） Π ---------,------ΪΤ------β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f A7 B7 經濟部中央橾準局身工消费合作社印製 五、 發明説明（1 5 ) 1 | 可 採 用 〇 m 鹵 化 物 類 例 如 醯 氛 9 m 溴 等 可 供 利 用 0 1 1 I 化 合 物 (I I I )中， 以B所 示 有 機 基 中 包 括 游 離 的 羧 基 或 I 1 其 m 基 ， 但 利 用 縮 合 劑 和 羧 酸 (I I) 反 應 性 • 以 利 用 酯 基 者 I I 請 1 1 為 適 宜 0 先 閲 1 [ 1 I 反 應 用 溶 劑 在 任 何 情 形 下 » 均 可 採 用 N， N - 二 甲 基 甲 m 背 面 1 I 之 1 胺 » Η , Η - 二 甲 基 乙 m 胺 * 二 甲 亞 m 1 甲 基 磷 酸 三 m 胺 1 注 意 1 事 1 吡 啶 » 二 II咢 院 1 四 氬 呋 喃 * 乙 腈 • 氛 仿 二 氣 甲 烷 * 二 項 再 1 $ ( I 1 甲 氣 基 乙 院 » 苯 ， 乙 酸 乙 酯 > 四 氫 味 吩 ' 1 » 1 - 二 氣 化 物 等 寫 本 装 頁 1 或 上 述 之 混 合 溶 劑 0 其 中 以 採 N， N - 二 甲 基 甲 酸 按 * 二 氛 1 甲 院 > 四 氫 呋 喃 » 乙 腈 為 適 宜 0 1 1 反 m 溫 度 · 般 在 大 約 〇〜ιοου 範 圍 > 反 應 時 間 在 數 小 1 1 時 «»W 3曰範圍。 訂 I 另 外 » 上 述 反 應 中 > 使 用 縮 合 劑 或 羧 酸 (I I) 的 活 性 酯 1 I 類 時 9 尚 可 採 用 N- 甲 基 嗎 咐 ) 1 - 羥 基 苯 駢 三 唑 • 4- 二 甲 基 1 1 I 胺 基 吡 啶 等 反 應 肋 劑 0 1 1 ( ..泉 採 用 羧 酸 (I I) 的 酐 時 可 利 用 4- 二 甲 基 胺 基 吡 啶 » 1 - 1 羥 基 駢 三 唑 等 的 反 應 助 劑 0 1 1 採 用 羧 酸 (I I) 的 醯 鹵 化 物 時 可 利 用 二 乙 胺 吡 啶 * 1 1 皮 考 啉 * 磺 酸 氫 納 等 做 為 化 氫 截 留 劑 進 行 反 應 為 宜 0 1 I 羧 酸 (I I) 或 其 活 性 衍 生 物 中 的 A ' 所 示 鹵 素 原 子 • 氮 基 | 或 可 具 有 保 護 基 的 胺 基 I 在 合 成 反 應 中 的 適 當 時 期 裡 t 被 I 1 1 轉 變 為 化 學 式 (I)中的A所 示 的 脒 基 1 胍 基 或 具 有 保 護 基 的 1 1 脒 基 或 胍 基 0 1 1 上 述 眯 基 * 胍 基 * 胺 基 的 保 護 基 如 同 前 述 0 又 脒 基 1 1 本紙張尺度適用t國國家梯準< CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 15 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（16 ) 胍基，胺基的保護基.必要時随時可以去除。除去保護基 的方法，例如加氫法，酸分解法，鹼分解法或加水分解法 等，均可按照一般常用方法進行。 羧酸（II)或其活性衍生物和化合物（III)反應後形成 反應生成物的過程，或反匾前在羧酸（II)的過程中，由上 述A ’轉變為A的方法說明如下。又，後者以羧酸（Π)的狀 態下轉換外，為保護其羧基而轉變為烷酯化物後也能轉變 。轉變成脒基或胍基後，必要時再用保護基保護後，或為 保護其羧基變成烷酷化物時，再轉變成羧酸（Π)後，提供 與化合物（III)反應之用途亦可。另外，羧酸（II)己如前 述.必要時先轉變為活性衍生物後，提供與化合物（ill) 之反應使用。 方法T 此乃將A’所示鹵素原子，胺基，氰基轉變為A所示脒 基之方法。 ---------装------ΪΤ------β. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

[上式中，X示鹵素原子（如同前述）或胺基，Y示下式（π), 本紙浪尺度適用t國國家橾準（CNS) Α4規格（2丨ΟΧ 297公釐） 16 415940 A7 B7 經濟部中央標準局Λ工消费合作社印製 五、， 资明説明（17 ) - 1 1 -C0 - Μ- B (i i ) - 1 I (上式中， Β和 Μ所示意義如同前述） 或 示 下式 (i i ί ) 1 1 1 -C00R 1 1 (i Π) 1 1 請 1 | (上式中， R 11 示 氫 原 子或烷 基 (如同前述））， 其他代 先 閱 1 I 讀 1 I 號 所 示 意 義 皆 同 前 0 ] 背 I 1 之 1 氰 化 反 應 説 明 如 下 ： 注 意 1 事 1 上 式 中 1 X示鹵素原子時，可利用金屬氰化物進行取 項 再 1 ! 代 反 應 而 合 成 其 氡 化 物 0 本 '装 頁 1 上 述 金 鼷 氰 化 物 可 採 用如氣 化 亞 銅 9 氰 化鉀 氣 化 鈉 I | 等 〇 反 應 溶 劑 可 採 用 1， 3 -二甲基-2 * 眯 唑 烷 酮. N , N - 二 1 1 甲 基 甲 m 按 1 Η- 甲 基 ^ 2 -格院酮等。 反應溫度在室溫- 1 1 大 約 2 50 t範圍， 反應時間在數小時- -3 曰 範 圍， 但 最 好 在 訂 ί 大 約 80 2 3 0 t：下進行數小時〜1 Β 的 反 應 〇 1 I X示胺基時， 上述氣化反應可藉尚梅耶氏反應（ 1 1 Sa n d me ye Γ re a c t 1 on)而進行。將原料的胺基化物的鹽酸 泉 鹽 t 硫 酸 鹽 等 鹽 類 * 利 用 亞硝酸 化 納 重 氮 化 成的 重 氮 鹽 類 1 後 * 再 添 加 金 1 银 化 物 而 合成氰 化 物 0 1 1 金 靥 氰 化 物 以 使 用 氡 化亞銅 1 氣 化 押 1 氛化 納 等 為 宜 1 1 1 也 可 以 採 用 氡 化 鉀 和 氛 化錁， 硫 酸 錁 1 氛 化鎳 等 之 絡 合 1 1 物 0 反 應 溶 劑 最 好 使 用 水 ,必要 時 可 利 用 四 氫呋 喃 * 二 1 Df 院 ， 乙 醇 等 和 水 混 合 使 用。為 防 止 發 生 氰 酸， 在 添 加 金 1 I 屬 氡 化 物 之 fc Λ. 刖 * 利 用 碩 酸 納中和 或 使 用 金 屬 氟化 物 的 m m I 1 納 緩 衝 液 0 反 應 溫 度 在 室 溫以下 1 最 好 在 冰 冷下 進 行 9 反 1 1 應 時 間 大 約 在 0 . 5〜5小 時 範圍。 最 後 在 大 約 4 0〜 60 下 大 1 ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Μ規格（2丨OX297公釐） j 了 415940 B7 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 五、發明説明（1S ) 1 | 約 加 熱 0 . 5〜1小 時 而 結 束 反 醮 之 進 行 〇 t 1 其 次 » 就 脒 化 反 應 說 明 如 下 〇 本 反 應 可 利 用 經 由 亞 1 1 | 酸 酯 或 硫 代 氨 甲 m 基 化 合 物 的 己 知 方 法 進 行 (參照 請 1 1 \ Or g a n i C F u n c t ί on el G Γ 0 u P P r e pa r a t 1 on s , I II t 先 閱 1 | 讀 1 | A c ad e τη i c Cha P e r 6或 A 1 i g等人， j .Μ e d i C i η a 1 背 1 I 之 1 1 Ch e坩 is t Γ y . 1992 .35(23)， 4 39 7 4 40 7 頁 )0 注 意 1 1 事 1 上 述 經 由 亞 胺 酸 酯 化 合 物 的 方 法 # 以 氰 化 物 為 原 料 項 再 1 填 f ( 装 在 氛 化 氫 溴 化 氫 等 鹵 化 氫 的 存 在 下 1 和 當 量 至 過 量 的 頁 1 甲 醇 * 乙 醇 ί 丙 醇 » 丁 醇 的 醇 類 反 應 而 獲 得 亞 胺 酸 酯 0 必 w1 1 1 I 要 時 可 使 用 乙 m 等 脂 族 醚 類 t 氣 仿 ， 二 氯 甲 院 等 鹵 化 烴 類 1 1 » 苯 等 的 非 質 子 性 溶 劑 C 反 應 溫 度 在 大 約 *10, + 30 t： 範 圍 1 1 ， 反 應 時 間 為 數 小 時 2曰左右。 最好在冰冷至室溫範圍 訂 1 下 ， 進 行 大 約 8〜1 5小時的反應。 1 I 其 次 * 所 得 亞 胺 酸 酯 和 氨 反 應 而 製 得 脒 化 物 0 溶 媒 可 1 1 使 用 甲 醇 * 乙 醇 % 丙 醇 等 醇 類 > 乙 醚 等 脂 族 m 類 » 氛 仿 ί ( ( I 泉 氯 甲 院 等 鹵 化 烴 類 $ 苯 等 非 質 子 性 溶 劑 ， Η， Κ- 二 甲 基 1 甲 m 胺 1 二 甲 亞 通 等 0 上 述 和 氨 的 反 應 過 程 以 氮 化 锻 的 共 ! 1 存 下 進 行 為 宜 0 反 應 溫 度 在 大 約 -10 〜loot 範 圍 9 反 應 1 1 間 由 數 小 時至20小時 0 最 好 在 甲 醇 t 乙 醇 或 丙 醇 中 9 以 大 I 1 約 50 8 0 υ 範 圍 下 進 行 數 小 時 的 反 應 為 宜 〇 I 經 由 硫 代 氛 甲 m 基 化 合 物 的 方 法 乃 在 吡 啶 ， 三 乙 胺 I I ， N， Η - 二甲基甲醯胺等溶劑或其混合物劑中， 以氰化物 1 ! I 和 硫 化 氫 反 應 而 製 得 硫 代 氨 甲 m 基 化 合 物 0 反 應 溫 度 在 冰 1 1 冷 室 溫 範 圍 » 反 應 時 間 大 約 5小時〜1 曰 範 圍 〇 取 好 在 1 1 本紙張尺度逋用中國國家楯率（CNS) A4規格（210·Χ297公釐） 經濟部中央樣隼局貝工消费合作杜印製 415940 A7 B7 五、發明説明（〗9 ) 溫下大約反應1 0〜2 0小時而完成。 其次，所得硫代氨甲醯基化合物在丙酮，二烷，内 氫呋喃等溶劑中，以碘化甲烷，溴化乙烷等鹵化烷類反應 之。反應溫度在大約50〜lOOt：範圍，反應時間為大約 0 . 5〜1 0小時。所得中間化合物可經分離後，或不經分離 而直接逛下反應，即和氨，或乙酸銨，氣化銨等氨化物反 應而製得脒化物。溶劑可使用甲酵，乙醇，丙醇等醇類， Ν,Ν -二甲基甲醛胺等。最好是在甲醇或乙醇溶劑中和乙酸 鉸進行反應。反應溫度在大約5 0〜1 0 0 t ,反應時間為數 小時〜10小時範圍。 方法2 此乃A'所示可具有保護基的按基轉變為A所示胍基之 方法。

[上式中，E’示胺基的保護基（如同前述），其他各種 代號意義亦如同前述。] 首先，胺基上的保護基的去除可按照前述常用方法而 進行。其次，轉變為胍化物的作用，可依照已知方法使月J 本紙伕尺度適用中國國家梯準（CNS)A4現格（210X297公釐） 1~9 ----------Λ衣-------^------I /f ·· /1, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼扃員工消费合作杜印製 A7 B7五、發明説明（2〇 ) 氙基氰，甲脒化亞磺酸或胺基亞胺基甲磺酸等而進行（參 照 T.Hakayana等人.Chem.Pharm.Bull.41(l) ,117〜125頁 ,1 9 9 3 年，或 A.E.Mieler 等人，Synthesis, 19δ6,7 7 7 〜 7 7 9頁）。 例如，使用胺化物原子的鹽酸，硫酸等鹽和氨基氡反 應而製成胍化物時，溶媒可使用甲醇，乙醇等醇類。反應 溫度大約在6 0〜8 0 t ,反應時間為數小時〜1日範圍。 上述製法中，胺基的保護和去除保護基，羧酸的酯化 反應和酯化物的加水分解反應等，視需要面按照常見方法 進行。 另外，原料的羧酸（Π)和其活性衍生物，與化合物 (III)的反應也可依據已往周知方法進行。但是可成為特別 有用的原料化合物，例如苯核上具有氣基的苯駢呋喃羧酸 ，吲睬羧酸，苯駢[b]i*吩基羧酸，或吡啶核上具有氡基 的呋[2, 3-b]吡啶基羧酸可依據文獻所記載方法而合成（ 參照 O.Dann等人，Liebigs Ann. Chem.1982年，1836〜 1869頁，0.Dann 等人，Liebigs Ann.Chem.1986年 438〜 455 頁，A.J.Bridges 等人，Tetrahedron Letter·,33(49), 7499〜7502頁，1992年，J.Heterocyclic Chem.3,202〜 205頁，日本專利特開平5-208945號公報）。 依據上述方法所合成本發明化合物（I)可禎己知分離 純化方法.例如濃縮、萃取、色層分離、再沈殺、再結品 處理等方法實施而製得任意純度的化合物。 另外，本發明化合物（I)的藥理學上容許使用的鹽類 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4洗格{ 210X297公釐） 0 0 - . i · 1 I — ^ , 線 /{, {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 415940 A7 B7 五、發明説明（21 ) 也依照周知方法製成。又，該化合物（I)的各種化學異構 物也可按照已知方法製造之。 表 及 以 4 11 表 一 IX 表 如 示 舉 例 體 具 的 \ϊ/ _—! fv· 物 合 化 明 發 本 氣 。 基 述烯 赘丙 待 不E2 内 ， 圍基 範羰 該基 在氣 定甲 限基 不氣 圍醯 範乙 明 ： 發E! 本中 但表 〇 下 中 - 8 , 1 又 基 羰 基 基 羰 基 氧 νϊ/ 基 乙 基 氣0 乙 羰 基 氣 甲 基 基 羰 基 氧 甲 基 氣 醯 乙 基 甲 三 正 甲 基 氣β 基 羰 基 氧 甲 苯 Ζ 基 羰 基 氣 三 第 基 甲 基 乙 基 丙 異 基基 羰 丁 基正 氣 ： (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) • --- 基 丁 三 第 基 己 環 態 中 表 又 Β 指 η ，所 β 9 Ρ 基 4 Π } 0 ，乙 和 η 基 戊 正 基 己 正 組 對 絶 示同 Ζ 相 U基 ),機 (S有 , 示 基所 甲R3 苯和 訂 旅 經濟部中央標準扃兵工消费合作社印裝 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 415940 A7 B7 五、發明説明（22 ) 表1

CO—M-8 經濟部中央橾率局貝工消費合作杜印製 化合物 編號 Α (結合位置） L CO之 結合位置 R' R* Μ J 1 Bn-HNCHN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 7 2 Z-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 3 E^HNCHN^C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ V 4 Z-HN(HN=)C- C5) 0 2 Η Η ΝΗ ^ 5 Bn-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 6 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ -7 H2N(HN=)C- (5) Q 2 Η Η ΝΗ ν 8 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 9 H2N(HN-)C- (6) 0 2 Η Η ΝΗ 10 HiNCHN=)C- C5) 0 2 Η Η ΝΗ 11 H2N(HN=)C- ¢5) 0 3 Η Η ΝΗ 12 H2N(HN=)C- (6) 0 2 Η Η ΝΗ -13 HiN(HN=)C- (5) 0 2 Η 3-«e ΝΗ 14 H2NCHN=)C- (5) 0 2 ' Η 3-CI ΝΗ 15 H2N(HN=)C- C5) 0 2 Η 3-ΟΗ ΝΗ • 16 M(HN=)C- (5) 0 2 Η 3~Me ΝΗ 17 HiNCHN=)C- (5) 0. 2 Η 3-OMe ΝΗ 18 HiN(HN=)C- (5) 0 2 7-Ci Η ΝΗ 19 HiN(HN=)C- (5) 0 2 7-OMe Η ΝΗ /20 Η!Ν(ΗΝ=)〇- (5) 0 2 Η Η N-Me B R5 B | Et B, Et B H Bi H Bi tBu

Me Et tBu tBu tBu 本紙張尺度適用中國囷家標率（CNS ) ( 2丨OX29?公釐） 22 415940 A7 B7 五、發明说明（23 )

經濟部中央揉準局真工消资合作杜印製 化合物 編號 Α (結合位置） L CO之 結合位® R> R* Μ Β R5 '21 H2N(HN=)C~ (5) 0 2 Η Η N-Me Β, Η 22 HiNCHN^C- (5) 0 2 Η Η Ν-Ργ Β, Η 23 Η2Ν(ΗΝ=)〇- C5) 0 2 Η Η ΝΗ Βί Η 24 HiN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βα Η 25 H2N(HN=)C- (5) a 2 Η Η ΝΗ Β* Η 26 Bn-HNCHN=)C- C5) 0 2 Η Η ΝΗ Β5 Η 27 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β, Et 1 28 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β5 tBu '29 H2NCHN=)C- ¢5) 0 2 Η Η ΝΗ Β, Η 30 H2N(HN=)C-⑹ 0 2 Η Η ΝΗ β6 Η 31 H2NCHN=)C- C5) 0 2 7-Me Η ΝΗ Β« Η 32 H2N(HN=)C- (5) 0 2 7-OMe Η ΝΗ Β5 Η 33 E2-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β« Η 34 Bn-HNCHN=)C- (5) 0 2 . Η Η ΝΗ Β, Η -35 M⑽=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β, Me 36 HaN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β, Βη -37 H2NCHN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β« Η 38 H2KCHN=)C- ¢6) 0 2 Η Η ΝΗ Β« Η 39 HaNCHN^C- (5) 0 2 7-〇Ac Η ΝΗ Β, Η ν 40 HiN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βτ Me ----------装-------訂------Λ //\ ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國囤家梯準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） 23 415-940 A7 B7 五、發明説明（24 )

經濟部中央標準局貞工消费合作社印製

41 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH BtCS) Et 42 H2N(HN-)C- C5) 0 2 H H NH B22(S) Et -43 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B3(S) Et 44 H2NCHN=)C- ¢5) 0 2 H H NH Bla(S) Et 45 H：NCHN=)C- (5) 0 2 H H NH Bm(S) Et ^ 46 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH BmCS) H 47 HiNCHN=)C- C5) 0 2 H H NH B.CS) H ^ 48 H2N(HN=)C- C5) 0 2 H H NH B7 H 49 H2_=)C- (5) 0 2 H H NH Bt(S) H 50 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH Bt(R) H 51 H2_=)C- (5) 0 2 H H NH Bl 2 H 52 HiN(HN=)C- (6) 0 2 H H NH Bi a H 53 ΗϊΝ(ΗΝ=)〇- (5) 0 2 H H NH Bm H ^ 54 H2N(HN=)C- (5) 0 2 . H H NH B.*(S) Et -55 H2NCHN=)C- (5) 0 2 H H NH B"(S) H 56 HiNCHN=)C- (5) 0 2 H H NH B,〇(S) H 57 HaNCHN=)C- (5) 0 2 H H NH B| 4 H 58 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B.tCS) H 59 H2NCHN=)C- C5) 0 2 H H NH Bls H 60 Η,Ν(ΗΝ=)〇- (5) 0 2 H H NH B \ 2 H J 6i HiN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B,(S) H I---------1-------1T------.^ (_先閲讀背面之注意事項再Ϊ寫本頁) 丨 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 2 4 415940 A7 B7 五、發明説明（25 )

經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 化合物 編號 A (結合位置） L CO之 結合位置 R1 R1 Μ Β Rs 62 HiN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΜΗ Β2 0 Η 63 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ ι Η 64 H2N(HN=)C- C5) 0 2 Η Η ΝΗ Β22 Η 65 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β! 3 Η 66 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 824 Η 67 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βζ 5 Η y 68 H?N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βζ, Et 、69 Z-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βΐ7 Et 70 H2NCHN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Big Η 71 H2NCHN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β2 9 Η 72 HiN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ ΰ Η 73 HiNCHN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 6s 1 Η -74 HiN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β2« Η 75 H2N(HN=)C- ¢5) 0 2 ' Η Η ΝΗ Βΐ 2 Η 76 E,-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η 0 Bi Et 77 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η 0 Β. Et 78 H2NCHN=)C- (5) 0 2 Η Η 0 Βι Η 79 HiNCHN^C- ¢5) 0 2 Η Η 0 Β, Et 80 (5) 0 2 Η Η α 8, Η 81 HzN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η 0 Β. Η ---------¢--------ΐτ-------^ (請先閲讀背面之注意事項再'^(寫本頁) ί 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 25 415940 at B7 五、發明説明（26 )

經濟部中央標準局属工消費合作社印製

{匕合物 -號 A (結合位置) L CO之 結合位S R1 R* M B Rs 82 H2N(HN-)C- ⑸ 0 2 H H 0 Bt(S) H /83 H2N(HN=)C-NH- ⑸ 0 2 H H NH Bi tBu -84 H2N(HN=)C-NH- ⑸ 0 2 H H NH B, H 85 h2nchn=)c-nh- (6) 0 2 H H NH Bi H 86 E!-HNCHN=)C-NH- (5) 0 2 H H NH Bs Et 87 H2N(HN=)C-NH- (5) 0 2 H H NH Bs H 88 HiNCHN=)C-NK- ⑸ 0 2 H H NH R- u Λ i 89 H2N ⑽=)C-NH- ⑸ 0 2 H H NH Bt H 90 E^-HNCHNOC- (5) m 2 H H NH B! Et 91 Ee-HNCHN=)C- ⑹ NH 2 H H NH B. Et 92 H2NCHN=)C- C6) NH 2 H H NH B. Et ^ 93 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH B, tBu 94 H2N(HN=)C- ⑹ NH 2 H H NH B, c.Hex 95 H2N(HN-)C- (6) NH 2 . H H NH H 96 H2N(HN=)C- (6) NH 3 H H NH B, H 97 h2nchn=)c- (6) NH 2 H 3-Me NH Bt Et 98 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H 3-C1 NH Bt H 99 H*N(HN=)C- (6) NH 2 H 3-Me NH B, H 100 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH Bs Et 101 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH Bs H 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再^(寫本頁) ί 本紙張尺度逋用中國®家標準（CNS ) A4Jtt格（2丨0Χ297公釐） 26 415940 A7 B7 五、發明説明（27 )

經濟部中央梂準局負工消费合作社印製

化合物 編號 A (結合位置） L H 位% R1 R* M B R5 102 ΗίΝ(ΗΝ=)〇- (6) NH 2 H H NH B, Bn 103 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH B< H 104 H2N(HN=)C- ¢6) NK 2 H 3-C1 NH B, H 105 Bn-HN(HN=)C- (6) NH 2 H H NH Bt H 106 HaNCHN=)C- (6) NH 2 H H NH Bt Me 107 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH BtCS) H 108 H2NCHN=)C- (6) m 2 H 3~Me NH Bt H 109 HiN(HN=)C- (6) NH 2 H H NH b12(s) H 110 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH B.7 H 111 H!_=)C-⑹ NH 2 H H NH Baa H 112 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H 0 Bt H 113 H2N(HN=)C-NH- (5) NH 2 H H NH Bi H Π4 H2N(HN=)C-NH- (6) NH 2 H H NH Bs H 115 H2N(HN=)C-NH- (5) NH 2 . H H NH B. H 116 Boc-HN(HN=)C- C5) N-Me 2 H H NH B, Et 117 HaN(HN=)C- (6) N-Me 2 H H NH B, t8u 118 H2N(HN=)C- (6) N-Me 2 H H NH Bi H 119 C6) N-Me 2 H 3-C1 NH B, H 120 H2N(HN=)C- (6) N-Me 2 H 3-Me NH B, H 121 HiN(HN=)C- (6) N'Me 2 H 3-OAc NH Bi H ----------裝------tr------^ f1i. {請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) ( 本紙張尺度逍用中國國家梂準（〇奶）八4規格（210><297公釐） 27 415940 A7 A7 B7 五、發明説明（2 S )

經濟部t央橾隼局員工消費合作社印製

化合物 編號 A (結合位置） L CO之 結合位S R1 R* M B Rs 122 H2NCHN=)C- (5) N-Me 2 H H NH Bs H 123 H2N(HN=)C- (6) N-Me 2 H H NH Bs H 124 H,NCHN=)C- (6) N-Me 2 H H NH B* H 125 HZNCHN=)C- (6) N-Me 2 H H m B7 Ue 126 HiN(HN=)C-NH- (6) N-Me 2 H H NH B, H 127 H2N(HN=)C-NH- ⑸ N-Me 2 H H NH Bs H 128 h2_=)c-nh- (6) N-Me 2 H H NH Bs H 129 H2N(HN=)C-NH- C6) N-Me 2 H H NH Bt H 130 E,-HN(HN=)C- (5) S 2 H H NH B, H 131 H2N(HN=)C- ⑸ S 2 H H NH Bi tBu 132 H2NCHN=)C- (6) S 2 H H NH B, tBu 133 HiN(HN=)C- (6) S 2 H H NH Bi c. Hex 134 H2N(HN=)C- ⑸ S 2 H H NH B, H 135 HzN(HN=)C- (6) S 2 . H H NH Bi H 136 ErHN(HN=)C- (6) S 2 H H NH 6s Et 137 H2N(HN=)C- (6) s 2 H H NH Bs Et 138 H2N(HN=)C- (6) s 2 H H NH Be H 139 H2N(HN=)C' (6) s 2 H H NH B. H 140 HiN(HN=)C- (6) s 2 H H NH Bt(S) H 141 HjNCHN^C- (6) s 2 H H NH B i ^ H ---------^-------ΐτ------.^ Ί ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210 X 2?7公釐） 28 415940 Ί Α7 Β7 五、發明説明（29 )

經濟部中央橾準局負工消费合作杜印製 化合物 編號 A (結合位置） L c◦之 '結合位置 R1 R2 Μ Β R5 142 H2N(HN=)C- (6) S 2 Η Η ΝΗ B17(S) Η 143 HiNCHN^C- (6) S 2 Η Η ΝΗ Βϊ 4 Η 144 H：N(HN=)C- C6) S 2 Η Η m Β3 2 Η 145 HiNCHN^C-NH- ⑸ S 2 Η Η ΝΗ Β, Et 146 HiNCHN^C-NH- (5) S 2 Η Η ΝΗ Β, Η 147 H2N(HN=)C-NH- (5) s 2 Η Η ΝΗ Β5 Η 148 H2NCHN=)C-NH- (6) s 2 Η Η ΝΗ Bs Η 149 HiN(HN=)C-NH- (6) s 2 Η Η ΝΗ Β< Η 150 H2N(HN=)C-NH- C6) s 2 Η Η 0 Β, Η 151 H2NCHN=)C- C5) 0 2 Η Η 0 Β35 tBu 152 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η 0 Β] 6 Η 153 H2N(HN=)C- ¢5) 0 2 Η Η 0 Βμ Η v 154 Z-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Bs 9 Et 155 E,-HN(HN=)C- (5) 0 2 . Η Η ΝΗ Β3 8 Bt 156 E,-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 63 % Et 157 Bn-HNCHN=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ Β31 Et 〆158 H2N(HN=)C- ¢5) 0 2 Η Η ΝΗ Ba β Me ^ 159 HiNCHN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βΐ 9 Et 160 h2_=)c- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βΐ β isoPr ^ 161 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Bs 9 tBu 1^1 : - ^^^1 ^^^1 I ^n - - - nn ^n -- HI- mf .^n -Mi /iK (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度速用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 415940 a? B7 五、發明説明（30 )

經濟部中央.樣隼扁貝工消费合作社印裝 化合物 編號 A (結合位S) L CO之 結合位置 R1 R2 Μ Β Rs -162 HaN(HN=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ Βα 3 c. Hex ，163 h2nchn=)c- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βΐ« -ch2ch2〇h -164 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βα η -ch2ch2〇h ^ 165 • H2NCHN=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ Β3 a Η 166 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ β4〇 Η -167 H2N(HN=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ Βΐ 9 Η 168 h2nchn=)c- (6) 0 3 Η Η ΝΗ 6〇 a Η 169 h2_=)c- (5) 0 2 Η 3-Me ΝΗ Bs a Η ^ 170 Z-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 63 β tBu 171 Bn-HN(HN=)C- ¢5) 0 2 Η Η ΝΗ 6} β tBu 172 Z-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 63« Η ^ 173 Bn-HN(HN=)C- C5) 0 2 Η Η ΝΗ Β? β Η -174 h2_=)c- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βΐ β Et -175 HaN(HN=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ « nBu -.176 HjN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ BJ4 tBu 177 HiNCHN=)C- ¢5) 0 2 Η Η ΝΗ 63« Bn 178 HifKHN^C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 837 Η ^ 179 HiNCHN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βΐ 4 Η 180 H2NCHN=)C- (6) 0 2 Η Η ΝΗ Bs« Η 181 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η 3_Me ΝΗ Β3 β tBu 裝 I 訂 . 次 -fv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS)A4说格（210X 297公釐） 30 415940 A7 B7 五、發明説明（31 ) 表1 0

C0 —Μ—B 經濟部中央棣準局負工消费合作社印製 化合物 編號 A (結合位匱） L co^ 結合位置 Rl R2 M B R5 182 HaN(HN=)C- (5) 0 2 H 3-Me NH Ba $ H 183 H2N(HN=)C- ¢5) 0 2 H 3-OMe NH B3 4 tBu 184 HZNCHN=)C- (5) 0 2 H 3-OMe NH Βα β H 185 Ei-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B4 1 Et -186 Z-HNCHN=)C- (5) 0 2 H H NH Et 、187 E*-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B4 1 Et 188 Bn-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B4 1 Et -189 Z-HNCHN=)C- ¢5) 0 2 H H NH B4 1 H 190 Bn-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B4 1 H -191 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B4 1 Et 192 H2N(HN=)C- ⑸ 0 2 H H NH B*t H 193 h2_=)c- (5) 0 2 H H 0 B4 1 Et 194 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B42 tBu 195 H2N(HN=)C- (5) 0 2 . H H NH B4 2 H 196 H2N(HN=)C- ⑸ 0 2 H H NH B‘ 4 H ^ 197 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B4 5 tBu /198 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B4 9 H 199 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B4 4 H 200 ΗίΝ(ΗΝ=)〇- (5) 0 2 H H NH B4 7 H 201 Z-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B〇 tBu 裝 訂 . 旅 v/i> li\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法尺度適用中國國家樓準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 1 415940 at B7 五、發明説明（32 )

CO—M-B 經濟部中央揉隼局貝工消费合作社印製

化合物 編號 A (結合位置） L CO^ 結合位S R1 R1 M B R5 202 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B‘ a Et ^ 203 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH %i e tBu -204 H2N(HN-)C- (5) 0 2 H H NH 3 H 205 H2N(HN=)C- ¢5) 0 2 H H NH B4 3 H 206 Η!Ν(ΗΝ=)〇- C6) NH 2 H 3~Me NH B3 fl H 207 Boc-HN(HN=)C- (6) NH 2 H H NH Βΐ5 Et 208 Bn-HN(HN=)C- (6) NH 2 H H NH t H 209 HiN(HN=)C- ¢6) NH 2 H H NH B3« Et ^ 210 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH B3 S tBu 211 H2N(HN=)C- ⑸ NH 2 H H NH Bst H 212 H!_=)C- (6) NH 2 H H NH B3 a H 213 E5-HNCHN=)C- (6) NH 2 H H NH B*t Et 214 H2NCHN=)C- (6) NH 2 H H NH B4. Et 215 Hi_=)C- ¢6) NH 2 ' H H NH B4 1 H 216 H^CHN^C- (6) NH 2 H H NH B4 3 H 217 h2n(hn=)c- (6) NH 2 H H NH 84 4 H 218 E,-HH(HN=)C- (6) NH 2 H H NH Ba s Et 219 H!N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH B3 a Et 220 H,N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH 63 11 H 221 HiN(HN=)C- (6) NH 2 H H 0 Bs a H ----------^------1T------Λ .( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格U10X297公釐） 32 415940 A7 _ B7五、發明説明（33 ) 表1 2

經濟部中央標準局負工消费合作社印策

&合物 S號 Α (結合位置） L結〇 合0 位之置 R1 R2 M B Rs 222 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H 0 BJS H 223 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H 0 B4 2 H 224 H2NCHN=)C- C6) N-Me 2 H H NH 6tt a H 225 Bn-HNCHN=)C- (6) S 2 H H NH B3 a H 226 H2N(HN=)C- (6) S 2 H H NH B3 3 Et 227 H2N(HN=)C- (6) S 2 H H 仰 B3 9 Et 22S H2N(HN=)C- (6) S 3 H H NH B3 S H 229 H2N(HN=)C- (6) S 2 H H NH B3 β nHex 230 H2NCHN=)C- ¢6) S 2 H H NH B? * Et 231 HiN(HN=)C- ⑸ S 2 H H NH Ba 5 H "232 H2N(HN=)C- (6) S 2 H H NH 63 e H 233 H2N(HN=)C- (6) s 2 H H NH Bn H 234 H!_=)c- (6) s 2 H H NH B3 s H 235 Bn-HN(HN=)C- (6) s 2 ' H H NH B«i H I --[ /ί' (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部t央標準局負工消費合作社印掣

五、發明説明（34 ) 表1 3 〆 T 1 CO Μ 8 化合物 A (結合位置） L C 0之 R1 R2 Μ Β Rs 編號 結合位置 236 E3-HN(HN=)C- ¢5) 0 2 Η Η ΝΗ Β, H 237 Bn-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βι H 238 Η細=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β, tBu 239 Η細=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β! H 240 H 测=)C- (5) 0 2 Η Η 0 Β, H 241 H2N(HN=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ Bs Et 242 H2N(HN=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ Bs H 243 Z-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ β3‘ Et 244 H2NCHN=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ Βΐ 4 Bn 245 H2N(HN=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ Ba i Et 246 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 4 H 247 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ β< H 248 HiN(HN-)C- (5) 0 2 Η Η 0 Β< H 249 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Bu Et 250 HiNOQHC- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βτ H 251 HaN(HN=)C- ⑸ Q 2 Η Η ΝΗ Βΐ a H 252 Boc-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Bs e Et 253 HjN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βΐ 4 c. Hex 254 HiN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β % i tBu 255 HiN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Bj 4 H 256 H,N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η N-Me But H 裝-- ---i (婧先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦> ---訂 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 34 415940 A7 B7

五、發明説明（35 ) 表1 4 A

化合物 編號 A (結合位置） L CO之 結合位置 R1 R2 Μ Β R5 257 Z-HN(HN=)C- C5) 0 2 Η Η m 3 Et 258 E^HNCHN^C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 6} 3 Η 259 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β3 9 isoPr 260 HiNCHN=)C- ¢5) 0 2 Η Η ΝΗ Β} 9 Et 261 H2N(HN=)C- C5) 0 2 Η Η ΝΗ Β3 9 Η 262 Ei-HN(HN=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ Β〇 Η 263 H2_=)C- (5) Q 2 Η Η ΝΚ Β* ί U 264 HiNCHNOC- ¢5) 0 2 Η Η ΝΗ Β‘ 3 Et 265 HiN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ β*3 Η 266 H2NCHN=)C- ¢5) 0 2 Η Η ΝΗ Βο tBu 267 h2_=)c- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β〇 Η 268 h2_=)c- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β‘‘ Η 269 H2N(HN=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ Β4τ Η I---------裝-- .fv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中決橾準局真工消费合作.社印製 本紙張尺度通用中國國家棣準（CNS > A4说格（210 X 297公釐） 35 415940 A7 B7 五、發明説明（36 ) 表1 5

Ο 八 COORs XX:二 b3 B4

0、/C00Rs 、COORS BS

COOR5

HN

n8u，S〇2 COORs HN'

Me SOj COORJ 5

Bt

Bg OMe

----------^------IT------,A ii- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)

H 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印裝 c,x\

COOR3

HN-

SOz COOR5 日12 本紙張尺度逋用中國團家標準（CNS > A4洗格（210 X 297公釐） 36 A7 B7 五、發明説明（37 ) 表1 6

日13

Me

cf3

HN

,,#S〇2 COOR5

B 15

HN、0 COOR3

n Pen HN人。 COOR3 a

HN人。 COO闩 5

B 16

Bi

B ia a

-I (^^1 ^11^1 ^11 I .^ϋ ^^^1· n^i HI、一eJn^— I ^^^1 1^^1- r/\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社卬製 B21

HN

B 22

CO〇RS

本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS } A4况格（210X297公釐） 37 415940 五、發明説明（38 表1 7 A7 B7

XX nBu B26

XOOR 0 5

XI N 八 COORs I Z 日27 XI, 'COOR3

XI N COOR5 Η N COOR Me s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂隼局具工消費合作社印製 日28 日29 日30 ^^N^COOR5 /S〇2 n Bu 八 COORs ^^^^COOR3 日31 巳32 B33 '^^N^O^COOR5 Ύ1 '。八 COORs . "Π B34 B35 日36 ^^O^COOR5 τι COOR5 ΤΙ B37 日30 B39 訂 本紙張尺度適用t國國家搞準（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐> 38 415940 A7 B7 五、發明説明（39 表1 8

COOR5

α N "COOR3 I Boc B42 N^COOR5 Η

十八COORs Me a N^COOR5 u (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本貧) 装· B43 B44 日45 訂

^COOR 5 a N ^COOR5 S〇2

XX nBu 日46 B47 N 八 COOR5 ^COOR7 經濟部中央樣隼局員工消费合作社印製 iy 八 coors COOR7 B49 本紙張尺度遑用中國國家標率（CNS ) A4说格（21〇X297公釐） 39 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 415940 A7 B7五、發明説明（40 ) 上述化合物中，最適宜的化合物舉例如下。 化合物（10): 4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣 基乙酸 化合物（29): [[4-[(5 -脒基-2 -苯駢呋喃基）羰基胺基]-鄰 -伸苯基]二氧基]二乙酸化合物（48): 3-[4-[(5_胖基- 2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯基]-2-(正丁基磺1胺基）丙酸 化合物（159):反式- 3- [4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰战 胺基]環己基]丙酸乙酯 化合物（167):反式- 3- [4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基 胺基]環己基]丙酸 化合物（174):反式-〔4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺 基]環己氣基]乙酸乙酯 化合物（179):反式-[4-U5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺 基]環己氣基]乙酸 化合物（192): 3-[4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基]羰基胺基] 哌啶基]丙酸 化合物（203):反式-[4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羧基胺 基]環己胺基]二乙酸二第三丁酯 化合物（204):反式-[4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺 基]環己胺基]二乙酸 化合物（232):反式-[4-[(6 -脒基苯駢〔b]«嗯-2-基）羰基 胺基]環己氣基]乙酸 本發明化合物（I)以及其藥理學上容許使用的鹽類， 對於哺乳動物（例如人，鼠類，兔，狗，猫等）具有優異的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝

S1T 旅 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 40 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 415940 a7 B7五、發明説明（41 ) GPIIb/IIIa拮抗作用。又由於毒性低，可經口投藥，且在 血液中的藥效長而延長出血時間等副作用少。 因此，化合物（I)和其藥理學上容許使用的鹽類可供 GPIIb/IIIa拮抗劑有益用途，在發學上使用於預防。治療 下列疾病方面，例如防止血小板血栓的産生，起因於産生 血小板血栓的各種疾病（例如血栓症，發作，心不全，炎 症以及動脈硬化症等）。 本發明化合物（I)和其藥理學上容許使用的鹽類可適 用的具體疾病說明如下：例如虛血性心疾病[狹心症（不安 定性，勞累性），心肌梗塞，PTC A (經皮性經管性冠狀動脈 擴張開刀）開刀後]，腦血管障礙[TIA(—過性腦虛血性發 作），腦梗塞（血栓，塞栓），蜘蛛膜下出血（血管擊縮）]， 心、血管外科手術[心瓣更換術，A-C旁道手術（冠狀動脈 旁道手術後支管閉塞之預防），血行復建手術，動靜脈短 絡術，末梢動脈閉塞（AS 0 (閉塞性動脈硬化症，包格氏（ Burser)病），深部靜脈血栓，動脈管依賴性先天性心疾病 ],呼吸器官疾病[肺塞栓，支氣管氣喘，肺水腫，ARDS( 成人呼趿窮迫症候群），肺高血壓症]，醫病[贤症候群， 腎血管球炎],瞟原病[SLE(全身性紅斑症），RA(慢性關節 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 症 Μ 風 臟 内 Η 人 氏 諾 雷], /IV } 析 症透 皮 Η 硬人 性， 身肺 金心 S(H PS人 他 其 象 現 血 板 KJ 血 性 態 本 , 群 病 症候尿 病 斑 紫 性 少 減 板 小 血 性 栓 血 症 毒 尿 性 血 溶 植 移 1C臟 D内 群 候 症 固 凝 液 血 内 管 血 性 種 播 症 克 休 病 動 振 化 i Φ 0 脈 動 納縮 , 收 病宮 崎子 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 41 ο 4 9 5 1 4-

7 7 A B 症 丨瘍 42潰明消 發 * 、 症 五 子 因 化活 原0 溶 白 蛋 維 m 血 雜 組 等 相 子 貪 功 強 增 的 物移 合轉 化的 明胞 發細 本瘍 *Hwtl 礙 阻 fcIK 類 鹽 的 用 使 許 容 上 學 J· I 理 其 和 bb 4DT 又 時 同 〇 ί 效 之 傷 創 療 台 91 進 促 能 又 途 用 療 醫 的 症 鬆 疏 骨 在 用 利 以 可 Ti 以 f 所物 , 合 化化 劣明 的發 骨本 防 預 具 所 類 鹽 的 用 使 許 容 上 學 理 藥 其 的 的 有 的 板 小 血 定 法 方 知 已0 可 用 作 抗 拮

對等 原18 白 A E 5 ο 隹 e 袖 L 纗述 丨 前 性照 活參^3 之 Γ' ®瞭r 罾而入 磷性an 一一活tin 礙ar -5阻 Η 苷合D. 腺結 G 的 板 小 血 獻 文 的 人 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 物 合 化 括 包 所 中 11/ T1 /(\ 物 合 化 明 發 本 外 另 鹽 其 或 涵或 包精 成糊 製環 物以 生類 衍鹽 其其 或或 精') 糊(I 環物 用 合 利化 以俗 可劑 ， 涵 性包 溶述 水上 其 ， 升外 提另 為 〇 類削 的 用 使 許 容 上 學 理 藥 述 前 舉 可 類 〇 鹽 者的 成') 製 ( 而物 涵 合 包 化 物述 生上 衍 其 環- α 如 例 物 生 衍 其 或 精 糊 環 的 用 使 所 劑 涵 〇 包 類製 鹽調 同 相 訂 泉 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 的 Θ 基 - 殘 精糖 糊萄 精 糊 環 基 羥 生 衍物 其合 及化 以類 - 酯 精的 糊成 環而 -合 結 所 7 0 和 如 例 物 化 基0 乙 如 例 羥 物 合 化 基 乙 羥 物 合 化 基 甲 如 例 /IV 物 合 化 類 醚 Λ—/ 物 合 , 羧 等5 1) 伊 精 ί 糊物 環 合 基化 甲氣 基含 胺 ，^ 0 物酸 合硫 化精 氮糊 含環 , 如 >例 等 t 物物 厶口 合 化 化 基硫 丙含 糖 露 甘 物 合 化 基 糖 如 例 /IV 物 合 化 糖 含 等 精 糊 環 基 Π— 等 物 合 化 基 本紙张尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 42 A7 B7 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 五、 發明説明（43 ) 1 I 調 製 包 涵 劑 的 方 法 並無恃 別 限 制 • 得 依 照 本身 為已 知 1 1 1 方 法 實 施 之 Q 但 化 合 物 U’）或其鹽類和環糊精或其衍，生 物 1 1 間 的 混 合 比 率 宜 保 持 在 1 ： 0.5 1 ： 50範圍， 其中以1 : 1 1 | 請 1 | "'—I 1 ： 10範 圍 為 尤 佳 〇 先 閲 1 \ 讀 1 1 本 發 明 化 合 物 (I)和其_理學上容許使用的鹽類做為 背 面 1 I 之 1 上 述 包 涵 劑 而 提 供 上 述 段療藥 劑 用 途 時 i 尚 可 和藥 理學 上 注 A 1 事 I 容 許 使 用 的 載 劑 ， 賦 形 劑，稀 釋 劑 等 添 加 劑 等 製藥 上必 須 項 再 1 填 / 1 t 成 分 適 當 混 合 後 製 成 粉 劑，顆 粒 劑 t 錠 劑 1 膠 囊劑 ,糖 漿 寫 jL '裝 頁 I 劑 1 注 射 劑 r 軟 音 劑 1 乳油剤 等 各 種 劑 型 而 做 為醫 藥組 成 1 物 1 以 經 P 或 非 經 Π 方 式服用 之 0 上 述 製 劑 中 調配 以有 效 1 1 虽 的 本 發 明 化 合 物 (I)或其藥理學上容許使用的鹽類自不 1 1 待 赘 述 0 訂 | 上 述 化 合 物 (I)或其築理學上容許使用的鹽類的投藥 ί ] 量 視 服 用 方 式 t 病 狀 1 患者體 重 或 年 龄 等 而 有 異， 視投 築 1 1 I S 的 而 可 以 適 宜 調 整 設 定。但 一 般 對 於 成 人 經 口投 與， 大 1 1 i 約 在 0 . 01 w_> 1000mg/kg體重 /日 範 圍 其 中 以 0 . 05〜 500 v . Λ 1 m g / k S體重/ B 範 圍 每 曰分為 1 一 -數次服用為較宜。 1 1 上 述 化 合 物 ⑴中， 以A所 示 有 機 基 分 為 具 有胺 基保 護 1 1 m 或 不 具 有 保 護 基 者 * 以B所示有機基&分為具有游離羧 1 I 基 或 其 酯 類 者 t 上 述 有 機基可 考 踵 其 藥 效 9 藥 效持 久性 * f 1 I 毒 性 ， 溶 解 性 » 穩 定 性 ,吸收 性 等 1 再 視 投 m 方式 ,疾 病 1 1 I 種 類 治 療 巨 的 等 而 irM 適 當1擇 使 用 之 0 本 發 明 的任 何化 合 1 1 物 (I)都屬有益的GPIIb/IIIa拮抗劑。 1 1 本 發 明 Μ 宵 施 例 更 具體説 明 如 下 f 但 本 發 明不 受其 丨似 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS > Μ洗格（210X297公釐） 4 3 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 415940 A7 B7五、發明説明（4 4 ) 制不待贅述。 另外，倘若沒有待別說明，1 Η - N M R的測定皆在 200MHz下進行。 奮旃例1 (1) 4-胺基苯氣基乙酸第三丁酯 溶解13.9g(100mmol)的4-硝基苯酚於20ml的Ν,Ν -二 甲基甲醯胺中，加人29.3s(150min〇I)的溴化乙酸第三丁 酷和27.6g(200mii〇l)的硪酸鉀，並在70t下撗拌4小時。 反應液以100ml的乙酸乙酯稀釋，再用水洗碟，水層用乙 酸乙酯萃取，合併該萃取液和前面的有機層，再以水洗滌 ,經無水硫酸鎂脱水乾燥，過濾，濾液在減壓下蒸餾去除 低沸點成分，殘渣經矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯= 5/1)精製，再從乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑中再結晶而 得21.8g的4 -硝基苯氣基乙酸第三丁酯的淡黃色結晶（86¾) 〇 IR(KBr)： 1740,1590,1500,1330,1240,1160cm-1 1 H-NMR (DMSO-de) 5 ms： 8 . 2 1 ( d , J ^ 7 . 1 Η z , 2 Η ), 7.13(d,J=7.1Hz,2H),4.86(s,2H),1.43(s,9H) 溶解19.3g(76.〇m〇iol)的4 -硝基苯氣基乙酸第三丁酯 於100ml的乙醇中，加入1.0s的10¾把碩，在氫氣中室溫下 攪拌18小時。反應液過濾後，減膣下自濾液蒸餾去除低 沸點成分而得16.的4 -胺基苯氧基乙酸第三丁酯的淡褐 色固髖（9 9 3；)。 IR(meat) : 3350,2950 ,1740 ,1510, 1220, U50CH1-1 ---------^--------1T------A /rt\ .n» (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家搮準{ CNS ) A4说格（210 X 297公釐） 44 經濟部中央橾準局属工消費合作社印製 415940 A7 B7 五、發明説明U5 ) 1H-NMR (DMSO-de ) δ tms： 6.62(d,J=6.6H2,2H),6.49(d,J=6.6Hz,2H),4.63(s,2H), 4.43 (s,2H) , 1.41 (s , 9H) (2) 4-[(5-«基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣基乙酸第 三丁酯 溶解300π^(1.60[απι〇1)的5-氰基-2-苯駢呋喃羧酸和 395mg(1.76mmol)的4-胺基苯氧基乙酸第三丁酯於40ml的 Ν,Ν-二甲基甲醯胺中，加入238mg(1.76mnioI)的卜羥基-1 Η -苯駢三唑和342ids( 1.76^01)的1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碩化二亞胺，並在室溫下攪拌18小時。反_液中加 入100ml的水，用乙酸乙_萃取之。萃取液依序用水，飽 和食鹽水洗淨，經無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾後，由濾液 在減壓下蒸餾去除低沸點成分，殘渣以矽膠管柱屬析法精 製（正己烷/乙酸乙酯=1/1)而得512mg的4-[(5-«基-2-苯 駢呋喃基）羰基胺基]苯氧基乙酸第三丁酯的淡黃色固髖（ 82¾) 〇 IR(KBr) ： 2200,1750, 1680, 1605,1530, 1505cin-1 ^-HMR (CDcls) δ ths ： 8.07(d,J=0.8Hz，lH) ,7.75〜7.60(m，5H) ,6.94(d，2H), 4，53 (s，2H) , 1,50 (s，9H)。 (3) 4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣基乙酸第 三丁酯[化合物（8 )] 溶解430ms(1.10niB〇l)的4-[(5 -氰基-2-苯駢呋喃基） 羰基胺基]苯氣基乙酸第三丁 _於30ml的吡啶和7ml的三乙

---------裳--- (請先閱讀背面之注意Ϋ項再本頁J 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X29?公釐） 45 · A7 415940 B7 五、發明説明（4 6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺的混合溶液中，在室溫下導人碕化氫氣體10分鐘於上述 混合液後攢拌18小時。減壓下自反應液中蒸餾去除低沸點 成分，溶解殘渣於乙酸乙酯中，再依序用2H的硫酸氫鉀水 溶液，水，飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂脱水乾燥， 過濾後，自濾液在減壓下蒸餾去除低沸點成分而得4-[(5-硫代氨甲醯基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基苯氣基乙酸第三丁 酯的黃色固體。溶解上述化合物於50ml的丙酮中，加入 2ml的碘化甲烷，加熱邇流40分鐘。減壓下蒸餾去除低沸 點成分而得4-[(5-[(卜甲硫基）亞胺甲基]-2 -苯駢呋喃基] 羰基胺基]苯氧基乙酸第三丁酯的黃色固體。其中加入 30ml的甲醇和280ms(3.64nimol)的乙酸较，加熱還流3小時 。減壓下自反液中蒸豳去除低沸點成分，殘渣用矽膠宵 柱層析法精製（氨仿/甲醇二100/3〜3/1)而得596mg的化合 物（8)的碘氫酸鹽的黃色固體（收率為定量）。 IR(KB「）： 3700〜2900, 1730, 1640, 1600CUT1 ^-NHR (DMSO-de) δ tms ： 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 8.32(s，lH),8,00〜7.80(m.3H),7.69(d,2H),6,93(d，2H)， 4 . 65 (s，2H)，1 · 44 (s，9H) 曹旃俐2 4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]笨氣基乙酸[化合物 (10)] 加入25ml的二氛甲烷於537^8(1.00^01)的化合物（3) 的碘氳酸鹽，再加入8ml的三氟乙酸，並在室溫下{«拌2小 時。反應液中加人lOOnl的乙醚，榭拌10分鐘，濾取析出 46 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 五、發明説明（47 ) 物，用乙醚洗淨而得380mg的化合物（10)的碘氫酸鹽的淡 褐色固體（79¾)。 熔點：超過2 50 1C IR(KBr)： 1740,1690,1610,1540,1505c!-1 1 H-HHR (DHS〇-de,500 MHz) 5 tms： 10.57(s,lH),9.38(bs,2H),9.11(bs,2H), 8.34(d,J=1.7Hz,lH),7.97(d.J=8.8Hz,lH),7.91(s,lH), 7_89(dd,J = 1.7,8.8Hz.lH) .7.72〜7_69U，2H), 6.97- 6,93(m,2H),4.67(s,2H) 啻掄俐3 4-[(5-脒基-3-甲基-2-苯駢呋喃基）玻基胺基]苯氣基乙酸 第三丁酯[化合物（13)] 按照實施例1(2)所述柑同方法，以427π^(1·86βπιο1) 的5 -氣基-3-甲基-2-苯駢呋喃羧酸和500ms(2.24inico丨）的 4 -胺基苯氧基乙酸第三丁酯縮合，再用矽醪管柱層析法精 製（正己烷/乙酸乙酯= 7/ 3)而得562ig的4-[(5 -氰基-3 -甲 基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣基乙酸第三丁酯的無色 固體（74¾ )。 IR(KBr) ： 2450,1715,1660,1610,1535,1505,1210, 1150cm'1 1 H-NMR (DHSO-ds) δ tms： 8.23(s,lH)_8.00〜7.99(m,lH), 7.72(dd,J=1.6,8.6Hz，lH),7.63〜7.59(»,3H), G.95〜6.9lU,2H),4.52(s，2K),2.69(s.3H)，1.50(s,9H) (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 /11 本紙伕尺度適用中困國家梯準（CNS M4規格（210XM7公釐） 47 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印装 415940 a7 B7 ________ 五、發明説明（48 ) 再按照實施例1(3)所述相同方法，將550mg (1.35mni〇l)的4-[(5-氣基-3-甲基-2-苯駢呋喃基）羰基 胺基]苯氧基乙酸第三丁酯的氰基轉變成脒基.經矽膠管 柱層析法精製（氨仿/甲醇= 95/5〜85/15)而得520ng的化合 物（13)的碘氪酸鹽的淡褐色固體（收率：三步驟計70¾)。 1H-KMR(DMSO-de) 5 tms： 9.32(bs,4H)，8.33〜8.32(m,lH),7.gi~7.89(B，2H)， 7.71(d,J=9.1Hz,2H)，6‘81(d，J=9.1Hz，2H)，4.65(s.2H)， 2.64(s,3H)，1·44 (s,9H) 奮旃例4 4-[(5-眯基-3-甲基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣基乙酸 [化合物（1 6 )] 按照實施例2所述相同方法，將510ng(〇.925ni«ol)的 化合物（13)的碘氫酸鹽以6ml的三氣乙酸處理而得382mg的 化合物（16)的碘氫酸鹽的褐色固髖（83Ji)。 熔點：2 2 0〜2 2 8 1C (分解） IR(KBr)： 3300,3100,1730,1670,1610,1535,1510, 1205,1140cm-1 lH-HMR(DHS0-d6,500MHz) δ tms：10.42(s,1H), 9.38(bs.2H),9.14(bs,2H).8.34(d,J=1.8Hz,lH),7.92( dd,J=1.8,8.6Hz,lH),7.90(d,J=8.6Hz,lH), 7.73 〜7,70U,2H),6.94 〜6.91(m,2H) ,4.67(s,2H), 2.64 (s , 3H ) 奮旃俐5 本紙張尺度遍用中國國家標率（CNS > A4规格（2丨〇><297公釐） 48 ---------装------ir------β (锖先閲讀背面之注意事項存填寫本f) ( B7 五、發明説明（49 ) (1) 4-(甲胺基）苯氣基乙酸第三丁酯 加入7.00s(31.4raiiiol)的4-胺基苯氧基乙酸第三丁酯 和3.11s(31.4mni〇l)的琥珀醯亞胺於40ml的乙醇中，再加 入2 . 5 5 s ( 3 1 . 4 b πι ο 1 )的3 7 S；甲醛水溶液，並加熱還流4小時 。減壓下自反應液中蒸餾去除低沸點成分，殘渣以矽膠管 柱層析法精製（乙酸乙酯）而得8.37s的4-(琥珀醯亞胺甲胺 基）苯氣基乙酸第三丁酯的黃色固體U4)。溶解8.30g( 26.ObidioI)的上述化合物於50ml的二甲亞碾中，加人 989ros(26.0ramol)的硼氫化鈉，在100C下JS拌30分鐘。冷 卻後，注水於反應液中，以乙K萃取，荦取液經水，飽和 食鹽水洗淨，再用無水硫酸鎂脱水乾燥之。過濾後，在減 壓下自濂液蒸餾去除低沸點成分，殘渣以矽膠管柱層析法 (正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製，而得3.62s的4-(甲胺基）苯 氣基乙酸第三丁酯的黃色油狀物（593!)。 1 H-NMR (DMSO-de) δ ths ： 6.69(d,2H),6,45(d,2H),4.51(s,2H), 2.61(d,J = 5.2Hz,3H).U42(s，9H)。 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 (2) 4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基-N-甲胺基]苯氣基乙 酸第三丁酷[化合物（20)] 按照實施例1(2)中所述相同方法，將300mg( 1.60mn〇l)的 5 -氰基- 2- g 駢呋喃羧酸和 417ing(1.76Mi«ol) 的4-(甲胺基）苯氣基乙酸第三丁酣縮合，經矽膠営柱層析 法（氛仿/甲醇=10/1)精製而得S52nig的4-[(5 -氰基-2-苯駢 呋喃基）羰基-N-甲胺基]苯氣基乙酸第三丁酯的黃色固體（ 本紙張尺度逍用中國困家梂準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 49 經濟部中央梂隼局負工消资合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 收量為定量）。 1H-NMR(DMSO-de) δ tms： 8.15(s，lH),7.96(s，lH),7.82〜7.65U，2H),7.31(d,2H)， 6.95(d,2H),4.69(s，2H),3.36(s,3H)，1.40(s,9H)。 按照實施例1(3)中所述相同方法，將652ug 的4-[(5-氣基-2-苯駢呋喃基）羰基-N-甲胺基] 苯氣基乙酸第三丁酯上的氰基轉變為脒基而得392nig的化 合物（20)的碘氫酸鹽的黃色固體（收率三步驟計44¾)。 Mi-NMRiDHSO-de) δ rns： 8.08(s,lH),7.76(s,2H),6.46(bs,lH),7.31(d,2H),6.96( d,2H),4‘69(s,2H),3.37(s,3H),1.42(s，9H)。

審旃例R 4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基-N-甲胺基]苯氣基乙酸[ 化合物（2 1)] 按照實施例2所述相同方法，將390mg(0.708ia[n〇l)的 化合物（20)的碘氫酸鹽以5ml的三氟乙酸處理而得281nis的 化合物（21)的碘氫酸鹽的黃色固體（80S；)。 熔點：185〜195 t (分解） IR(KB「）： 3700〜2800,1750,1690,1640,1505cm-1 1H-NHR {DMSO-de,5 0 0 HHz) d tms: 13.11(bs,lH) ,9.26(bs,2H) ,9.16(bs,2H)t8.10(s,lH), 7.76(s,2H) ,7.32(d,2H) ,6.97(d,2H) ,6.43(bs,lH) ,4.71 ( s,2H) ，3.37(s,3H)。 本紙張尺度適用十國圉家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 50 ---------^-------ir------Λ /f\ /1. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作杜印製 415940 A7 B7 五、發明説明（51 ) (1) [U -胺基-鄰伸苯基）二氣基]二乙酸二第三丁酯 溶解7.95g(51.3miB〇l)的4-硝基苯鄰二酚和25.0s( 128mm〇l)的溴乙酸第三丁酯於100ml的Ν,Ν-二甲基甲醯胺 中，加人19.7g(143minol)的碩酸鉀，並在室溫下攪拌24小 時。注水於反應液中；再用乙醚萃取之。乙醚萃取液經水 ，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂脫水乾燥之。過濾後， 減壓下自濾液蒸餾去除低沸點成分，殘渣用正已烷和乙酸 乙酯的混合液再结晶處理，而得13. 10g的[(4-硝基-鄰伸 苯基）二氣基]二乙酸二第三丁酯的無色結晶（61¾)。溶解 13.10g(34.1mmo丨）的上述化合物於70η〖的乙酸乙酯中，加 入1.3g的10¾耙磺，氳氣環境下在室溫攪拌5小時。反應液 用矽藻土過濾，減壓下自濾液蒸餾去除低沸點成分，而得 11.81g的[(4 -胺基-鄰伸苯基）二氧基]二乙酸二第三酯的 無色油狀物（9 8 3；)。 IR(KBr) : 3350,3000 ,1740, 1510, 1150cm-1。 Η 1 -NHR (CDc 1 3) d tms： 6.79U，lH),6‘27〜6.20(ni,2H)，4.54(s，2H)，4.50(s，2H), 1 . 48(s，1 Η)，1 · 47(s,9H)。 (2) [[4-[(5 -脒基-2 -苯駢呋喃基）羰基胺基]-郯伸苯基] 二氣基]二乙酸二第三丁酯[化合物（28)] 按照實施例1 ( 2 >中所述相同方法，將2 0 0 ni S (1.07minol)的 5-氰基-2-苯駢呋喃羧酸和 415nisU.17iDinol) 的〔（4-胺基-鄰伸苯基）二氣基]二乙酸二第三丁酸縮合， 經矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=3 / 1〜1 / 1 )精製而Γ.ί 本紙張尺度適用中國國家梯準{ CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） 51 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再t本頁) ί 經濟部中央標隼局只工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52 ) 473mg的[(4-[(5_氰基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]-郯伸苯 基]二氣基]二乙酸二第三丁酯的無色固體（84¾)。 IRUBr): 2220 ,1740 ,1735 ,1640 ,1275 〜1215cm-1 1H-NMR (DMSO-de) δ tms： 8.07(s,lH),7.7卜 7.66(m，2H),7.61(s，lH), 7.52(d>J=2.4Hz,lH),7.15(dd,J-8.7,2.4Hz,lH), 6.90(d,J=8.7Hz,lH),4.65(s,2H)l4.61(s,2H), 1 .50 (s, 9H) , 1 . 48 (s, 9H)。 按照實施例1 ( 3 )中所述相同方法，將4 6 3 ra g (0.881mm〇I)的[[4-[(5-氯基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]-鄰伸苯基]二氣基]二乙酸二第三丁酯的氰基轉變為脒基， 經矽膠管柱靥析法（氣彷/甲醇= 95/5〜85/15)精製而得 244raS的化合物（28)的碘氫酸豔的黃色固體（三步驟計42¾) 〇 1 H-HMR (DMSO-de) δ τπξ： 10.52(bs,lH) ,9.34{bs,4H),8.33(s,lH) t 8.00〜7,δ5(η，3Η)，7.52(d,J = 2,lHz,lH), 7.35(dd,J = 8.9,2.1Hz,lH) ,6.93(d,J = 8.9Hz,lH), 4.66 (s,4H) , 1 . 45 (s , 9H ) , 1 . 44 (s , 9H ) 甯旃例8 [[4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]-鄰伸苯基]二氣 基]二乙酸[化合物（29)] 按照實施例2所述柑同方法，將187ng(0.280ininol)的 化合物（2 8 )的碘氫酸鹽以3 in 1的三氣乙酸處理而得1 2 7 m g的 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) A4規格（210X297公嫠） 52 ---------裝--------訂------,,i ί "it—·... {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 415940 B7 五、發明説明（53 ) 化合物（29)的碘氫酸鹽的淡褐色固體（82¾)。 熔點：2 5 ο υ以上 IR(KBr)： 3300,1660,1200,1135cm-1 1H-NMR (DHSO-de,5 0 0 HHz) δ tms： 13.01(bs,lH),13.00(bs,lH),10.55(bs,lH),9.38fs,2H)， 9.24(s,2H),8.33(d,J=1.7Hz,lH),7.96(d,J=8.8H2,lH), 7.89(dd,J = 1.7,8.8Hz,lH) ,7.89(s,lH), 7.43〜7.41(u，2H),6.93(d，J=9.5Hz，lH)，4.69(s,2H), 4.68(s,2H)〇 篱旃例9 (1) 3- (4-胺基苯基）丙酸甲酯 將15.0g(77.6mniol)的4 -胺基肉桂酸加人250ml的甲酑 和150ral的氛仿所成混合溶液中，再加人3πι1的硫酸，加熱 還流47小時。減壓下濃縮反應，殘渣以飽和磺醇氫鈉水溶 液調整為弱鹼性後，用乙酸乙酯萃取，萃取液經水，飽和 食鹽水洗淨，再用無水硫酸鎂脱水乾燥之。過施後，減壓 下自濾液蒸餾去除低沸點成分，而得7.84s的4 -胺基肉桂 酸甲酯的黃色固體（72¾)。溶解7.80g(44.1mmol>的上述化 合物於250ml的甲醇中，加人780mg的10¾钯碳，在氫氣條 件中，室溫下1拌19小時。反應液以矽藻土過濾，減壓下 自逋液蒸餾去除低沸點成分，殘渣用的膠管柱層析法（正 己烷/乙酸乙酯= 3/1)精製而得到5.98g的3-(4 -胺基苯基） 丙酸甲酯的無色固體（76¾)。

熔點：47〜49.5C ---------裝-------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再Μ寫本頁) { 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐> 53 415940 α7 Β7 __ 五、發明説明（54 ) IR(KBr)：3700-2500, 1710, 1600,1500,1425cm-1 ^-NMRCCDcla) δ tms ： 6.97(d,2H),6.61(d,2H),3.66(s,3H),2.83(t,J=6.8H2, 2H),2.57(t,J=6.8Hz,2H)〇 (2) 3-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基（羰基胺基）苯基]丙酸 甲醴[化合物（3 5 )] 按照實施例1(2)中所述相同方法，將2 0 0 mg (1.07nmol)的5-氣基-2-苯駢呋喃羰酸和211ras( l.Uraraol)的3-(4-胺基苯基）丙酸甲酯縮合而得371ngKl k [4-[(5-氰基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯基]丙酸甲 黃色固體（收率為定量）。 IR(KBr) ： 2200,1735,1685,1600,1520c·"1 1 H-NMR (DHSO-de) δ ths； 10.59(bs,lH),8.44(s,lH),7.94(s,2H)，7.86(s，1H) ’ 7.69(d(2H),7.22(d,2H).3.59(s,3H), 2.84(t,J=7.0Hzf2H).2.63(t,J=7.0Hz,2H)〇 經濟部令央橾準扃負工消费合作杜印製 按照實施例1 (3)中所述相同方法，將3 50 mg (l.Oliimol)的3-[4-[(5-氣基苯餅咲喃基）玻基胺® 基]丙酸甲酯中的氮基轉變為脒基，再經矽膠管柱1 二氮甲烷/甲酵=1〇〇/3〜5/1)精製而得206mg的化合物（35) 的碘氫酸鹽的黄色固艟（三步驟計41¾)。 IR UBr) ; 1 7 0 0, 1 6 4 5. 1 6 0 0. 1 5 3 5 cb-1 1 H-NMR (DMSO-de) δ tms: 10_59(bs，lH)，9_36(bs，2H),8.92(bs，2H),8.33(s，lH)’ 54 (请先閱讀背面之注f項再^W本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯牟（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐） 415940 Α7 Β7 經濟部中央梂準局負工消费合作杜印褽 五、發明説明（55 ) 8.01-7.85(ni,3H) ,7.70(d,2H) ,7.24(d,2H) ,3.59(s,3H), 2.85(t.J=7.4Hz,2H)，2:64(t,J=7_4Hz,2H)0 奮掄俐1 o 3_[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）贤基胺基]苯基]丙酸[化合 物（37 )] 將162ms(0.329an〇l)的化合物（35)的碘氫酸鹽懸濁在 6ml的四氫呋喃中，加入3.0inl(3.0raiB〇l)的1N的氩氧化納 水溶液，並在室溫下攛拌1小時。反應液以1H鹽酸調整為 Ρ Η z後減壓下濃縮之。濾取析jfj物，用水洗淨而得s 2 mg的 化合物（37)的鹽酸鹽的黃色固體（6U)。 熔點：2 50 T以上 IR(KBr) : 3600-2700,1700,1650,1600,1535CB·1 1 H-NMR (DMSO-de) δ tms： 12.11(bs,lH)，10.67(s，lH)，9.47(bs,2H)，9.26(bs，2H), 8.37(d，J=1.8Hz,lH)，8.02(s,lH)，7.97(d,J=8,8Hz.lH), 7.91(dd,J = 1.8,8.8Hz,lH) ,7.73{d,2H) ,7.23(d,2H), 2.82(t,J=7.7Hz,2H),2.57(t,J=7.7HzI2H) 審偷俐1 1 (1) 3-(4-胺基苯基）-2-(正丁基磺醯胺基）丙酸甲酯 將4.60s(2l.9ni«ol)的2-胺基-3-(4-硝基苯基）丙酸加 入100ml的甲醇和50ml的氛仿的混合液中，再加入3ml的硫 酸.加熱還流3 0小時。減壓下濃縮度應液，殘液中加水， 以1Ν的氲氣化納水溶液調整為ρΗ8〜9後，再經無機硫酸妓 脫水乾燥之。過濾後，減®下自濾液蒸皤去除低沸點成分 (请先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •1Τ Α 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（2丨0><297公釐） 55 經濟部中央橾隼局員工消费合作社印11 415940 A7 B7 五、發明説明（56 ) ，而得4.06g的2 -胺基- 3- (4 -硝基苯基）丙酸甲酯的黃色狀 物（83¾)。溶解4.00g(17.8mnio丨）的上述化合物於56ml的乙 腈中，依序加人1.7611(21.41^01)的吡啶和2.80g (17.31^〇1)的正丁基磺醛氯，在70^：下攪拌4.5小時。冷 卻後，反應液注入70 ml的水中，用乙酸乙酯萃取之。醉取 液用水，飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸镁脫水乾燥之。 過濾後，在減壓下自濾液蒸餾去除低沸點成分而得4.06s 的2-(正丁基磺醯胺基）-3-(4-硝基苯基）丙酸甲酯的橙色 油狀物（66¾)。溶解3.40g(9.8Smmol)的上述化合物於 130ml的乙酸中，再加人1.5s的10¾¾碩，在氫氣條件下攪 拌3曰。反應液用矽藻土過濾，減壓下自濾液蒸餾去除乙 酸而得3. 16g的3-(4 -胺基苯基）-2-(正丁基磺醯胺基）丙酸 甲酯的褐色固體（定量）。 1H-NMR(CDcl3)5 iris： 7.50-7.25(m,4H) ,4.25-4.05(m,lH),3.65(s,3K), 3.04(dd,J=5.6,13.6Hz,lH),2.84(dd,J=9.6,13.6Hz,lH)l 2.72(t,J = 7.4H2,2H) , 1.60-1. 10(m,4H), 0 . 81 (t,J = 7.2Hz,3H) 0 (2) 3-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯基]-2-( 正丁基磺醯胺基）丙酸甲酯[化合物（40)] 按照實施例1(2)中所述相同方法，将200rag (1.07mmol)的 5-氟基-2-苯駢呋喃羧酸和 371rag(l,18niiiiol) 的3-(4 -胺基苯基）-2-(正丁基磺酷忮基）丙酸甲酯縮合而 得188ios的2-(正丁基磺醯胺基）-3-[4-[(5 -氰基-2-苯駢 ---------^-------1T------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 56 A7 415940 B7 五 '發明説明（57 ) 呋喃基）羰基胺基]苯基]丙酸甲酯的黃色固體（36¾)。 ^-NHR (DHSO-ds) δ tms ： 10.63(s,lH),8.36(s,lH),8.00-7.30([n,7H), 4.22-3.97(m，lH) ,3.66(s,3H) ,3,00-2.60(m，4H), 1 . 5 0 - 1 . 0 5 U, 4H)，0 . 85-0 · 65 U, 3H)。 按照實施例1 ( 3 )中所述相同方法。將2 2 5 in g ( 0 . 4 6 6 m m 〇 1 )的 2- (正丁基磺醯胺基）-3-[4-[5-氮基-2-苯駢呋喃基）羰基 胺基]苯基]丙酸甲酯中的氰基改變成脒基，經矽膠管柱騎 法精製（氣仿/甲酵=10/1)而得89ms的化合物（40)的碘氫酸 鹽的黃色固體（三步驟計30¾)。 1 H-NMR (DMS0-d6) S tms: 10.62(s,lH),8.33(s,lH),8.2〇-7.60(m,5H),7.29(d(2H), 4.30-4.00(ιπ,1Η) ,3.66(s,3H) ,3.0〇-2.60(m,4H), 1.50-1.00U，4H),0.85-0.70(m，3H)。 管旆俐1 2 3- [4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯基]-2-(正丁 基磺醯胺基）丙酸[化合物（48)] 懸濁89mg(0.14mmol)的化合物（40)的碘氫酸盏於2ml 的四氫呋喃中，加人溶解在4m丨的水中的15mg(0.34niinol) 的氳氣化锂水溶液，並在室溫下搜拌1.5小時。反應液用 乙酸乙酯洗淨，水餍用1N的鹽酸調整為pH2之後，減壓下 濃縮之。腌取析出物，用水洗淨而得35mg的化合物（4S)的 鹽酸鹽的無色固體（47¾)。 熔點：2 5 0 C以上 本紙浪尺度適用中國國家橾率< CNS ) Α4说格（2丨0X297公釐） ---------^-------ΐτ------Λ ./1. Λί—, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消资合作杜印装 57 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印裝 415940 a7 _B7_ 五、發明説明（5 8 ) IR(KBr) ： 3700-2700, 1740, I860,1605,1540cm-1 ^-NHRtDHSO-de ,500MHz) δ τπξ ： 10.67(bs>lH),9.44(bs,2H),9.16(bst2H),8.00(s,lH), 7.98(d,J = 8.6Hz,lH) ,7.91(dd,J = 1.9,8.6Hz,lH), 7.75(d,2H),7.60(d,J = 9.2Hz,lH) ,7.30(d,2H), 4.00(d,J = 5.0Hz,lH) ,3.04(dd,J = 5.0,13.8Hz,lH), 2.77(dd,J = 10.0，13.8Hz，lH)，2.64(t,J = 7.6Hz,2H), 1.40-1.20(m,2H),l.20-1.15(m,2H), 0.76(t,J=7.8Hz,3H)o g旃例1 :¾ (1) 3-(4-胺基環己基）丙酸第三丁酯 在27.8g(81.1mmol)的（甲氣基甲基）三苯基氣化耧加 以280ml的四氫呋喃，再於- 401C下利用30分鐘滴加含有 1.6M的正丁基趣的正已烷溶液50.0njl(80.0mmol),绀缅保 拌1小時。通之，利用3 0分鐘滴加溶有2 0 . 0 g ( 8 1 . 0 m m ο 1 )的 4-(苯甲氣基羰基胺基）環己酮的200ial的四氳呋喃溶液， 然後提升至室溫並播拌3.5小時。反應液注入飽和氣化銨 水溶液中，取得有機層，再用乙酸乙酯萃取水層，萃取液 和有機層合併，用水，飽和食鹽水洗淨，經無水硫酸ΪΙ脫 水乾燥之。過濾後，減壓下自濾液蒸餾去除低沸點成分， 殘渣用矽嚷管柱層析法（正己烷/乙酸乙酷= 4/1)精製而得 7,02s的4-(苯甲氣基羰基胺基）環亞己基甲基甲醚的無色 固體（3 2 % )。 IR(neat) ： 3600-3100,2900, 1670,1530,1300cm-1 ----------^--------1T------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梂串 ( CNS )八4規格（210 X 297公釐） 58 經濟部中央樣隼局貝工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（5 9 ) 'H-NHR (CDc \s) δ tms： 7.33(ic,5H),5.77(s,lH) ,5.10(s,2H) ,4.69(bs,lH), 3.63(m,lH) ,3.53(s,3H) ,2.20-1.80(m,6H), 1 , 3 4 - 1 . 0 5 (in , 2 H )。 溶解7.00G(25.5mm〇l)的4-(苯甲氣基羰基胺基）環亞 己基甲基甲醚於50ml的四氫呋喃中，加人25ml的4N鹽酸， 並在室溫下擻拌4小時，反應液中加入飽和磺酸氫鈉水溶 液變為弱鹼性後，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水，飽和食 鹽水洗淨，經無水硫酸鎂脱水乾燥之。過濾後，在減壓下 自瀘液蒸餾去除低沸點成分而得6.25g的4-(苯甲氧基羰基 胺基）環己基甲醛所成無色固體（94¾)。 1 H-NMR (CDc 1 3) δ tms: 9.65,9.61(ggs，lH),7.34U，5H)，5.02(s,2H)， 4.73U,lH),3.50(m，lH),2.30-1.10(ni，9H)o 將1.17g(28.9iorool)的60¾氫化納懸濁於240ml的四氫 呋喃中，冰冷下利用1 5分鐘時間滴加溶解有6 . 1 5 g ( 25.8mmol)的95¾純度的二乙基亞磷羧基乙酸第三丁酯的四 氫呋喃溶液6 0 m 1 ,然後提升至室溫，«拌3 0分鐘。反應液 再冷卽後，利用4 5分鐘時間滴加溶解有6 . 1 5 s ( 2 3 . 4 m m ο 1 ) 的4-(苯甲氣基羰基胺基）環己基甲醛的四氬呋喃溶液 50ml,然後在室溫下拌1小時。減壓下自反應蒸餾去除 低沸點成分，殘渣中加入乙酸乙酯和飽和食盥水，分離打 機層，用水和飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸纟I脱水乾燥， 過濂後，在減壓下自濾液蒸餾去除低沸點成分，殘渣用矽 本紙張尺度遥用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） 59 ----------^-------tr------Λ /(IV .fv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 415940 A7 B7 五、發明说明（6〇 ) (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 膠管柱靥析法（正己烷/乙酸乙酯= 4/1)精製而得7.02S的/3 -[4-(苯甲氣基羰基胺基）環己基]丙烯酸第三丁酯的無色 固體（32¾)。 IR(KBr)：370〇-3100,2900,1710, 1700, 1650,1510cm-1 1H-NHR (CDc 13) δ tus： 7.34(m,5H) ,6.83(dd,J = 6.8,15.8H2,0.5H), 6.75(dd,J=6.8,15.8H2,0.5H), 5.72 (dd,J = 1 . 3 , 15.8Hz , 0 . 5H), 5.68(dd, J=1.3, 15.8Hz, 0.5H), 5.08(s,2H), 4.85,4.75(各為03,11〇,3,31,3.45(各為&5，1[〇， l.'4 8(s,9H), 2.30-1.10(m,8H)〇 溶解7.00g(19.5min〇l)的/9 - [4-(苯甲氣基羰基胺基） 環己基]丙烯酸第三丁酯於200ml的甲醇中，加人700ms的 10¾耙硪，在氫氣條件中室溫下攪拌24小時。反應液過濾 後，在減壓下自濾液蒸蹓去除低沸點成分，殘渣利用正已 己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗淨而得3.78s的3-U -胺基環 己基）丙酸第三丁酯的無色固體（85¾)。 經濟部中夬梂隼局員工消費合作社印製 熔點：3 9 - 4 0 t： IR(KBr)： 2900,1720,1360,1160cm-1 1H-NHR (COc 1 3) δ tms： 8.00(bs，2H) ,2.88U,1H) ,2.19(m,2H), 1.91(d,J=9.9Hz,2H),1.73(d,J=9.9Hz,2H),1.39(s,9H), 1 . 6 0 - 0 . 8 0 ( m , 8 H )。 (2) 3-[4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己基]丙 60 本紙張尺度逋用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央揉隼局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（61 ) 酸甲酯[化合物U58)] 按照實施例1(2)中所述相同方法，將203mg (1.08mmol)的5-氛基-2-苯駢呋喃羧酸和295mg(1.30mmol) 的3-(4-胺基環己基）丙酸第三丁酯縮合，經矽膠管柱層析 法（正己烷/乙酸乙酯= 2/1)精製而得165mg的3-[4-[(5 -氰 基-2 -苯駢呋喃基）羰基胺基]璟己基]丙酸第三丁酯的無色 固體（38¾)。 IR(KBr) ： 2910,2210,1715,1680,1595,1505,1455, 8 8 5 c m ~ 1 1 H-NMR (CDc la) δ tms ： 8.04(s,lH),7.71-7.57(ni,2H),7.50(s)lH),6.68, 6.42(各為 d,J=8.0Hz,lH),4.29-4.21， 3‘98-3.90(各為 m,lH),2.30-1.08(m,13H),1.45(s,9H)。 溶解 160nu(0.403mmol)的 3-[4-[(5-氰基-2-苯餅呋喃 基）羰基胺基]環己基]丙酸第三丁酯於40ml的甲醇中，溶 液經冰冷後用2 0分鐘時間導入氮化氫氣體，然後攪拌3小 時。減壓下自反應液蒸餾去除低沸點成分，殘渣中加入 20ml的氩仿，20ral的飽和磺酸氫鈉水溶液，並搜拌30分鐘 。分離有機層，水層用氛仿萃取，合併有機層和萃取層， 用水，飽和食鹽水洗淨，以無水碕酸鎂水乾燥之。過濾後

，在減壓下自濾液蒸蹓去除低沸點成分，殘渣中加入60mS (1.12minol)的氛化妓，10il的氨的甲醇溶液，20ml的甲醇 .並加熱還流3小時。減壓下自反應液蒸皤去除低沸點成 分，殘渣用的謬管柱層析法（氛仿/甲醇= 95/5〜85/15)精 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） R ! n^i (n - 11^1 utt I ^—K ^^^1 ^^^1 u ml V 濞 ^i //% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 415940 A7 B7_____ 五、發明説明（6 2 ) 製而得54mg的化合物（158)的鹽酸鹽的無色固體（二步驟計 為 33¾)0 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-KMR (DMSO-de , 50 0 MHz) 5 tms： 8.66,8.48(各為（1,11 = 7.6112,11〇,8.33-8.31(111，：^)， 7.92-7.88(«1,2[〇,7.78-7.75(各為5,：^),4.09-3‘72(111， lH)，3.60,3.59(&gs，3H)，2.33(t,J=8.2Hz,2H),1.85-0. 97(m, 1H) 〇 富旃梱1 4 3-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己基]丙酸[化 合物（165)] 按照實施例10中所述相同方法.將5〇Bg(〇.12nii〇l)的 化合物（158)的鹽酸鹽以2.0nl(2.0inmol)的1N的氳氧化納 水溶液加水分解而得14ms的化合物（165)的鹽酸S的無色 固體（29¾)。 熔點：2 5 0 t以上 IR(RBr)： 3250,3050,2910,1670,1635,1590,1520, 1450cm-1 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 1 H-HMR (DMSO-de) δ τπξ： 9.4nbs,2H),9.16(bs,2H),8.65, 8.50(SSd，J=8.5Hz,lH),7.94-7.84)m,2H), 7,76,7.73(各為5,1^0,3.93-3.76(111，：1[〇, 2.24(t,J = 7.5Hz,2H),1.88-0.98(iH,llH)<3 奮掄例1 5 (1) 4-胺基苯氣基乙酸乙酯 62 本紙张尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） . A 7 415940_B7_ 五、發明説明（63 ) 溶解25.0s(l80miH〇l)的4-硝基苯酚和20.0mi ( 180mmol)的溴化乙酸乙酯於40ml的Ν,Ν -二甲基甲醛胺中， 加人27.4g(193inmol)的磺酸鉀，在氮氣中室溫下！S拌16小 時。反應液注入l〇〇ml的水中，用正己烷和乙酸乙酯的混 合液萃取，萃取液用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸錢 脱水乾燥之。過濾後，在減壓下自濾液蒸餾去除低沸點成 分而得40.5g的4 -胺基苯氣基乙酸乙酯的無色固體（定量） Ο IR(KBr) ： 3700-2900, 1 755, 1 590, iSOOcm-1 1 H-NMR (DHSO-de) 3 rns： 8.25-8. 18(ra,2H) (7.20-7.12(ffi,2H) ,4.99(s,2H), 4.18(q,J=7.1Hz,2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H) (2) 5-(苯甲氧基羰基脒基）-2-苯駢呋喃羧酸 經濟部中央標皁局負工消费合作社印製 加4.0g(18.6mmol)的5 -氣基-2-苯駢呋喃羧酸乙酯於 100ml的乙醇中，冰冷後導人氬化氫氣體15分鐘，然後在 室溫下携拌14小時。減壓下自反應液中蒸餾去除低沸點成 分，殘渣溶解於200ml的氛仿中，加入200m丨的飽和碩酸氳 鈉水溶液，並闱拌1〇分鐘。分離有機層，用水和飽和食鹽 水洗淨，經無水硫酸鎂脱水乾燥之。過濾後，減壓下自濾 液蒸餾去除低沸點成分而得4.85^的5-[(卜乙氧基）亞胺 甲基]-2 -苯駢呋喃羧酸乙酯的黃色固體（定量）。 IR(KBr) ： 3700-3100,2590,1710,1635,157501-1 ^-NHR (DMSO-dfi , 5 0 0 ΜΗζ) δ ths： 8.28(d,J=1.8Hz,lH),8.04(dd,J=1.8,8.8Hz,lH), 63 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4说格{ 210X 297公釐） 415940 A7 B7 五、發明説明（6 4 ) 7.82(s,lH),7.78(d,J=8.8Hz,lH),4.38(q,J=7.2Hz,2H), 4.27(q,J = 7.1Hz,2H),1.40-1.30U,6H)o (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 加入1.058(19.5111[11〇1)的氣化銨，14.2|11]的含氨乙醇 溶液，100m丨的乙醇於4.85g(18.6mnol)的5-[(l -乙氣基） 亞胺甲基]-2 -苯駢呋喃羧酸乙酯中，繼在氩氣中加熱還流 2小時。減®下自反應液蒸餾去除低沸點成分，殘渣用乙 醚洗淨而得4.85s的5 -脒基-2-苯駢呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽的 淡黃色固體（97¾)。 I R ( K B r ) · 3 6 0 0 - 2 8 0 0 , 1 7 1 0 , 1 6 9 0 , 1 6 5 0 , 1 6 1 0 c m ' 1 M-NMMDMSO-ds,500MHz) δ tms: 10.00-8.40(bs,4H)J8.34(s,lH) ,8.00(d.J = 8.9Hz,lH), 7.97-7.93)m,2H) ,4.39)d,J = 7.2Hz,2H), 1.36(t，J = 7·2Hz , 3H)。 經濟部中失橾率局負工消费合作杜印製 加人7·5πι1的四氫呋喃和7.5ml(7.5mmol的IK的氫氣化 鈉水溶液於l.〇〇g(3.72mmol)的5-脒基-2-苯駢呋喃羧酸乙 酯鹽酸鹽中，在室溫下Μ拌1小時。減壓下濃縮反應至大 約一半量，用氛仿洗淨，水層用1Ν鹽酸調整為ρΗ2〜3。胨 取析出物，用水洗淨而得791ing的5 -脒基-2 -苯駢呋喃羧酸 鹽酸鹽的淡黃色固體（88¾)。 IR(KBr)：360〇-2600, 1710, 1690,1610,1570cm-1 ^-NMRiDHSO-de.SOOMHz) δ ms-9.52(bs,2H),9.38(bs,2H) ,8.34(d,J = 1.7Hz,lH), 7.97(d,J=8.8Hz,lH),7.94tdd,,J=1.7,8.8HzIlH), 7 . 84 (s , 1H) 〇 64 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4*t格（210X297公釐） 經濟部中央揉隼局貝工消资合作社印策 415940 ΑΊ Β7 五、發明説明（65 ) 加人200m丨的四氳呋喃於7.55s(31.4mni〇n的5-脒基-2 -苯駢呋喃羧酸鹽酸鹽中冰冷後加入1 N的氫氣化納水溶液 維持在pHIO下利用大約15分鐘時間滴加6.74ml (47.0mm〇t> 的苯甲氧羰基氣。然後同溫下攪拌30分鐘，繼之在室溫下 Μ拌2小時，反應液在減壓下濃縮，濾取析出物，用水， 正己烷和乙酸乙酯的等量混合液洗淨而得7.94g的5-(苯甲 氣基羰基脒基）-2 -苯駢呋喃羧酸的淡黃色固體（75¾)。 IR(KBr)：3600-2900, 1650, 1600,1560c!-1 1 Η - NMR ( DMSO-d6) δ tms: 9,23(bs,2H),8.32(d,J=1.7Hz,lH), 7.96(dd,J = l,7,8.8Hz,lH) ,7.61(d,J = 8.8Hz,lH), 7.45-7.30(m,5H),7.07(s，lH),5.12(s，2H)。 (3) 4-[[5-(苯甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃基]羰基胺基 ]苯氣基乙酸乙醴[化合物（2)] 溶解2.00s(6.18inraol)的5-(苯甲氣基羰基脒）-2 -苯駢 呋喃羧酸和1.32s(6.79mm〇l)的4 -胺基苯氧基乙酸乙酯於 100ml的二甲基甲IS胺中，加入919mg(6.7)mino丨）的1-羥基-1H-苯駢三唑和1.30s(6.79raroo丨）的1-(3-二甲胺基丙 葙）-3 -乙基硪化二亞胺，並在室溫下搜拌14小時。反應液 中加入250ml的水，濾取析出物，用水洗淨而得2.73S的化 合物（2)的無色固體（91¾)。 IR(KB「）： 3700〜3000, 1750,1650,1605cm-1 1 H-NMR (CDSO-ds) δ ms ： 10.51 (bs.lH) ,9.23(bs,2H) ,8.49(d,J = 1.4Hz,lH), 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 65 ii l—1 I I -- - 1^1 I—i n^i I 衣 -- I---- I-- (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) A7 415940 B7 五、發明説明（S6 ) 8.11(dd,J = 1.4,8.8Hz,lH),7.85-7.80(ni,2H), 7.73-7.65U,2H),6.99-6.92(m,2H),5.13(s,2H)， ---------- 名-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 . 77 (s , 2H) , 4 . 17 (q，J=7 ‘ 0Hz,2H), 1.22(t,J=7‘0Hz,3H)。

MS (S IHS) (m/z) 516 (MHM 窨旆M 1 4-[[5-(苯甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃基]羰基胺基]苯 氧基乙酸[化合物（4)] 按照實施例10中所述相同方法，將540n^(1.05mni〇l) 的化合物（2)加水分解而得493is的化合物（4)的黃色固體（ 9 6 % ) 〇 I R U B r ) : 3 7 0 0 - 2 4 0 0，1 7 4 0 , 1 6 7 0 c ία - 1 1 H -NHR (DMSO-de) δ tms： 10.57(s,lH), 8.39(s,lH),8.05-7.85(m,3H), 7 . 7 2 -7 . 66 (m , 2H) , 7 . 47 - 7 . 37 ( e , 5H) , 6 . 9 7 - 6 . 9 0 ( m , 2H), 5.29(s,2H), 4.67(s,2H) 啻旃例1 7 經濟部中央樣牟局貝工消费合作社印策 4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣基乙酸乙酯[化 合物（7)] 加入300ml的四氫呋喃，7ral(7nraol)的鹽酸，10¾ 的把碩於2.70s(5.24mmoI)的化合物（2)中，在氫氣中室溫 卜'攪拌2小時。反應液用矽藻土過濾.減歷下自濾液蒸蹓 去除低沸點部份，殘渣用矽膠管柱層析法（氛彷/甲醇= 4/1)精製而得1.55s的化合物（7)的淡黃色固體（71% )。 66 本紙张尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） A7 415940 B7 五、發明説明（67 ) IR(KBr)： 3700-2800, 1740, 1680, 1650cm-1 'H-NHR (DHSO-de) δ tms： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0 . 70 (bs , 1H) , 9.35(bs,4H), 8 . 36 ( d , J = 1 . 0H2 , 1 H), 8 . 0 0 -7 . 9 0 (m , 3H) , 7 . 7 6 - 7 . 7 0 (1 , 2H) , 6 . 93 - 6 . 7 0 ( m , 2H), 4.77(s,2H), 4. 17 (q , J=7 . 1Hz , 2H) , 1 . 23 (t , J = 7 . 1 H2 , 3H)

Q

奮旃例1 S 4-[(5-苯甲基脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣基乙酸 乙酯[化合物（1 )] 溶解830ns(4.43ntin〇l)的5 -氡基-2-苯駢呋喃羧酸和 910«^(4.6611111〇1)的4-胺基苯氣基乙酸乙酯於401!1丨的^-二甲基甲醯胺中，再加入630mg(4.66mnol)的1-羥基-1H-苯駢三唑，893mg(4.66niiol)的1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙 基硕化二亞胺，並在室溫下攪拌13小時。加入lOOral的水 於反應液中，濾取析出物，用水洗淨而得1.49g的4-[(5-氮基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣基乙酸乙酯的無色固 體（92 % )。 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印^ 1H-NMR (DHSO-de) δ tms ： 10.59(s,lH), 8.43(s,lH), 7.93(s,2H), 7.84(s,lH), 7.70(d,J=9.0Hz,2H) , 6.95(d,J = 9.0Hz,2H), 4.18(q,J = 7.1Hz,2H) , 1.22(t,J = 7.1Hz,3H)。 溶解1.49s(4.09mno丨）的4-[(5-氰基-2-苯駢呋喃基） 羰基胺基]苯氣基乙酸乙酯於50ial的吡啶和5ml的三乙胺所 構成混合溶劑中，在室溫下導人碕化氫氣醱10分鐘後，攪 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 67 A7 ^15940 B7 五、發明説明（68 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌1 6小時。減顧下自反應液中蒸餾去除低沸點成分而得4 -[(5 -硫代氨甲醯基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣基乙酸 乙酯的黃色固體。上述化合物中加以100ml的丙酮，l〇ml 的碘化甲烷，加熱還流2小時。反應液降低至室溫，濾取 析出物而得4-[[5-(卜甲硫基）亞胺甲基]-2 -苯駢呋喃基] 羰基胺基]苯氣基乙酸乙酯的黃色固體。上述化合物中加 以50ml的乙醇和0.5m〖（4.6fflffl〇〖）的苯甲胺，並加熱還流2 小時。減壓下濃縮反應液至大約1 0 π 1 ,再加入4 0 m 1的乙 ，濾取析出物而得化合饬（1 )的碘氫酸鹽的黃色固體1 . 7 0 s (三步驟計6 9 % )。 ^-NHRCDHSO-de) δ tms： 10.57(s,1H), 9 . 8 2 - 9 . 5 5 (in , 3H) , 8 . 3 1 ( d , J = 2 . 0 H z , 1 H ), 7.98 (d,J = 9 . 0Hz , 1 H) , 7.9 1 (s , 1H ), 7.86(dd,J=2.0,9.0HztlH) , 7.71(d,J = 9.0Hz,2H), 7.47 - 7 . 3 6 (m, 5H) , 6 . 96 ( d,J = 9.0Hz , 2H ) , 4.78(s,2H), 4.71(s,2H), 4.18(q,J=7.1Hz,2H), 1.22(t,J=7.1Hz,3H)〇 竇例1 9 經濟部中央梯隼局貝工消费合作社印裝 /1~[(5-苯甲基脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣基乙酸[ 化合物（5 )] 按照實施例1 0所述相同方法，將5 0 2 w ( 0 · 3 3 7 m m ο 1 )的 化合物（1)的碘氫酸鹽加水分解而得400ms的化合物（5)的 锞酸鹽的無色固體（定量）。 1 H-NHR (DMSO-ds) δ ms ： 10.66(s,lH), 10.30-9.30(ra,3H), 8.34(s,lH). 68 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央橾率局tec工消費合作社印製 五、 發明説明（6 9 ) I 7 . 97 -7 • 8 7 ( m， 3 H ) ,7 .71 (d , J = 9 .0 Hz ,2H ), 1 ί 7 . 52 -7 .3 2 ( m , 5H ) ，6 .90 (d , J = 9 .0 Η z ,2Η), 4 . 75 (s,2H), 1 1 4 . 58 (s ,2H)。 1 I 請 1 I 奮 旅 例 2 0 先 閲 1 1 (1) 6 - 脒基-2 -苯 駢咕 ί喃羧酸 背 τ6 1 1 之 1 按 照實施 例1 5 ( 2 )所述相同 方法 進 行。 換 言 之，氣化 >王 意 1 1 氬 氣 體 存在下 由乙 醇和 1 3 5 m g (0.628 m m ο 1 )的6 -氛基_ 項 1 填 \ 1 苯 駢 呋 喃羧酸 乙酯反 應而 得 137 m g的 6- [(1 -乙 氧 基）亞胺甲 ''4. 頁 1 基 )J _2 -苯駢呋喃 羧酸乙酯的橙 色固 體 (84 % ) 0 1 1 Η -HHR (CDC1 3 ) δ Τ Μ Ξ * 1 1 8 . 03 -8 .0 2 ( m , 1H) ，7 .30- 7 . 20 ( 1 . 1 Η ), 7 . 5 3 ( S , 1H), 1 1 1 4 . 45 (q ,J = 7 . 1 Hz , 2Η) ，4 . 36 (q， J = 7 . 1 Η z , 2H), 訂 1 1 . 50 -1 _ 4 0 (in， 6H) 1 I 由 氣和1 3 7 m g (0 . 5 2 5 tn mo 1 )的 6-[ (1 -乙 氣基） 亞胺甲基） 1 1 I ]- 2- 苯 駢呋喃 羧酸乙 酯反 應 而得132 m g 的6 -胖 基 -2-笨駢呋 1 f 喃 羧 酸 乙酯鹽 酸鹽的 黃色 固 體（9 4 % )0 1 . i 1 Η -NMR (DHS0 -d 6 ) δ τ M S ； 1 1 9 . 33 (b s，4H), 8 . 26 (s , 1 Η )， 8 . 0 1 (d ,J =8 . 4Hz ,1 Η ), 1 1 7 . 87 (d ,J = 1 . 4Hz , 1 Η ) , 7 . 76 (dd ,J = 1 .4 ,δ . 6Hz ,1 Η), 1 I 4 . 38 (q ,J = 7 . 2Hz , 2Η ) ,1 . 34 (t, J = 7 . 2Η ζ , 3Η ) ί I 將 1 2 9 m g ( 0.4 8 0 π mol) 的 6-脒基- 2 - 苯駢呋 喃 羧酸乙酯 1 1 镧 酸 鹽 以IN的 氫氣化 納水 溶 液加水分解而 得6 5 m s的6 -胖基 1 1 -2 -笨駢呋喃羧酸 鹽酸鹽的褐色 固體 (56 % )0 1 1 IR UB「）： 37 00 - 2 7 0 0 » 1680, 1 5 9 0 c m -1 1 1 本紙張尺度適用中圉國家梯车（CNS )八4規<格（210X297公釐） 6 9 415940 A7 B7 五、發明説明（70 ) 1 H-NMR (DMSO-de) S tms： 9.46(bs,2H), 9.18(bs,2H), 8.24(s,lH), 8.02(d,J=8.3Hz,lH), 7.92-7.74(m,2H) (2) 4-[(6 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氧基乙酸第 三丁酯[化合物（9 )] 按照實施例15(3)所述相同方法，將63mg(0.26mmol) 的6 -脒基-2-苯駢呋喃羧酸鹽酸鹽和66mg(0.30mmol)的4-胺基苯氧基乙酸第三丁酯縮合，經矽膠管柱層析法（氛仿/ 甲醇=100/3〜3/1)精製而得109ms的化合物（9)的鹽酸鹽的 無色固體（91 % )。 IR(KBr): 1750, 1710, 1630cm-1 1H-NMR(DMSO-de) δ ths： 10.65(bs,1H) , 8.20(s,lH), 8.05 (d,J=7.8Hz , 1 H), 7.90(s,lH), 7.8 0 - 7. 6 0 (m , 3H) , 6.97 - 6.90 ( π , 2H ), 4.65(m，2H), 1.44(s,9H)。 啻掄M ?. 1 4-[(6 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣基乙酸[化合物 (12)] 按照實施例2所述相同方法，將109ms(2.45miE〇l)的 化合物（9)的鹽酸鹽用2.5ml的三氤乙酸處理而得96mg的化 合物（12)的鹽酸鹽的淡黃色固體（定量）。 熔點：2 5 0 以上 lR(K8r)： 3700-2800, 1730, 1690,1520, 1505cm-1 1H-NMR(DMSO-de, 500HHz) δ tms： 70 ---------Λ-------訂 .-fn. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本s ) 經濟部中央標準局貝工消f合作社印装 本紙張尺度遙用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X W7公釐> 經濟部中夹橾隼局貝工消费合作社印装 415940 a7 B7 五、發明説明（71 ) 10 . 63 (bs , 1H) , 9.45(bs,2H), 9.32(bs,2H), 8.20(s,lH), 8.06(d,J=8.3Hz,lH), 7.89(d,J=1.6Hz,lH), 7.79(dd,J = 1.6,8.3Hz,lH), 7.72-7.69(in,2H), 697-6 ‘ 93 (ra , 2H) , 4·67 (s , 2H)。 W W M 22 (1)反式- (4-胺基環己氣基）乙酸第三丁酯 加入200ml的甲苯於由5.00g(43.4raniol)的反式-4-胺 基環己醇，3.82s(43.4iamoI)的-二甲基尿素，50ml的 37% 福馬林，9.54mI(86.8miD〇l)的 N -甲基嗎啉，10ml 的二 垮烷所構成混合液中，共沸下一面去除所産生水分大約加 熱反應5小時。減壓下自反應液蒸餾去除低沸點成分，殘 渣用矽_管柱層析法（二氮甲烷/甲醇= 50/1〜10/1)精製而 得7.4〇g的反式- 5- (4 -羥基環己基）-1，3 -二甲基六氫-2-氣 基-1,3,5-三畊的無色固體（75¾ >。 1 H-NHR (CDC 1 3) δ tms： 4.21(s,4H), 3 . 68-3 . 55 (in , 1 Η ) , 3 . 4 6 ( d , J = 4 . 6 Η z , 1 Η ), 2.85(s,6H), 2 . 9 0 - 2 . 74 (m , 1H) , 2. 1 3 - 1 . 88 ( m , 4H ), 1 . 4 6 - 1 . 2 3 ( m，4 H )。 溶解1.00s(4.40mmol)的反式- 5- (4-羥基環己基）-1, 3-二甲基六氫-2-氣基-1,3,5-三讲和1.29g(6.60mmo丨）的 溴化乙酸第三丁酯於13ml的甲苯中，加入45[Qg(0.13min〇l) 的硫酸氫四正丁基妓，再滴加溶解有13.2g(330mm〇l)氮氣 化納的1 3 . 2 m 1的水溶液，並在室溫下攪拌1 5小時。分離有 機層，用水洗淨，再以無水硫酸镁脫水乾燥之。過濂後， 本紙悵尺度遙用中國國家梂準（CNS ) Α4洗格（2丨Ο X 297公釐） 7 ] i 1^1 tn In ί ζ ί ^^^1 I a^f— 1 、 ^ 、ν3 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 415940 B7 五、發明説明（72 ) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 減壓下自濾液蒸餾去除低沸點成分，殘渣用矽膠管柱層析 法（二氣甲烷/甲醇= 20/1)精製而得680w的反式-5- [4-[( 第三丁氣基羰基）甲氣基]環己基]-1,3-二甲基六氫-2-氧 基-1,3,5-三畊的無色固體（45% )。 ^-KMRiCDClsjS τπξ： 4.20(s,4H), 3.98(s,2H), 3 . 49 - 3 . 2 3 (m, 1 Η ), 2.84(s,6H), 2 . 8 8 - 2 . 7 5 (m, 1H) , 2.18 - 2 . 06 ( m , 2H), 2 . 0 6 - 1 _ 9 3 (ns，2 H ) , 1 . 4 7 ( s , 9 H ) , 1 . 4 4 - 1 . 1 6 (i , 4 H )。 溶解300mg(0,879iniiiol)的反式-5-[4-[(第三丁氣基羰 基）甲氣基]環己基]-1,3-二甲基六氫-2-氣基-1,3,5-三畊 於5ml的第三丁醇中.加入5nii的飽和氛化銨水溶液，並加 熱還流2小時。反應液以1 N的氫氧化納水溶液調整為ρ Η 1 0 後，用苯萃取，萃取液以水，飽和食鹽水洗淨，用無水硫 酸纟I脱水乾燥之。過濾後，減壓下自濾液蒸皤去除低沸點 成分，殘渣用矽嘐管柱層析法（二氣甲烷/甲醇=10/1〜5/ 1)精製而得130m的反式- (4-胺基環己氣基）乙酸第三丁酯 的無色固體（5 7 % 。 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 ^-NHRiCDCU) δ ms ： 3.98(s,2H), 4. 2 4 - 3. 4 2 (a, 1H) , 2 . 8 8 - 2 . 6 9 ( hi , 1 H ), 2 · 4 5 - 1 . 3 2 U，6 H ) , 1，4 7 ( s , 9 H ) , 1 . 5 0 - 1 . 0 7 (i，4 H )。 (2)反式-[4-[[5-(苯甲氣基羰基脒基）-2 -苯駢呋喃基]羰 基胺基]環己氣基]乙酸第三丁酯[化合物（170)] 按照實施例1 5 ( 3 )所述相同方法進行，將1 8 3 m s ( O.SUmmol)的5-(苯甲氣基羰基脒基）-2 -苯駢呋喃羧酸和 本紙浪尺度速用中國®家橾车（CNS ) A4規格（210X297公釐） 72 415940 A7 B7 五、發明説明（73 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 124mg(0.541mniol)的反式- (4-胺基環己氣基）乙酸第三丁 酯縮合，經矽膠管柱層析法（二氣甲烷/甲醇= 30/1〜10/1) 精製而得251mg的化合物（170)的無色固體（84¾ )。 1H-NHR (CDC 1 3) δ τπξ： 8.21 (d,J = 1.3Hz, 1Η) , 7.95(dd, J = 1.3,8.8 Ηζ , 1 Η ), 7.6 0 - 7.2 7 (m,7Η) , 6.45 ( d,J = 8.0 Ηζ , 1 Η ) , 5.22(s,2H), 4_00(s,2H), 4.05-3.92(m,lH). 3.48-3.30(m,lH)， 2.25-2.17U,4H), 1.48(s.9H), 1.6 0 - 1.24 U.4H)。 反式-[4[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己氧基]乙 酸[化合物（1 7 9 )] 135rog(0.246miuol)的化合物（170)中，加人13ml的第 三丁醇，20ms的10%耙碩，在氫氣中加熱還流？小時。反 應液用矽藻土過濾，減壓下自濾液蒸餾去除低沸點成分。 繼之，加入111的三氟乙酸於殘渣中.室溫下攪拌1小時 。反應液中加入乙醚，濾取析出物，用乙醚洗淨而得 103mg的化合物（179)的三氟乙酸鹽的無色固體（88¾ )。 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 ^-NMRfDHSO-de, 5 00 ΗΗζ) δ τ h s ： 1 2 . 9 0 - 1 2 . 0 0 (m, 1 Η) , 9.36(bs,2H), 9.18(bs,2H), 8.64(d,J=8.ΟΗζ, 1Η) , 8.28(s,lH), 7.97 - 7.8 2 ( m , 2 Η ), 7 , 7 1 ( s，1 Η ) , 4 . 0 3 ( s , 2 Η ) , 3 · 9 0 - 3 . 6 5 ( m，1 Η ), 3 5 5，3 . 2 5 ( m , 1 Η ) , 2 . 1 3 - 1 . 9 6 ( m , 2 Η ) , 1 . 9 6 - 1 . 8 1 ( m , 2 Η )， 1 . 57-1，15 U，4Η)。 將100ms(0.2llinin〇l)的化合物（179)的三氤乙酸鹽在 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > Α4ϋ格（210 X 297公釐） 73 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印装 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS) A4現格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（74 ) 70t下溶解於5ml的乙酸中，再慢慢加入31mg(0.317mm〇l) 的濃硫酸，並搜拌30分鐘。反應液降至室溫，然後加入乙 醚20ml,所析出沈澱再用乙醚洗淨，濾取得92mg的化合物 (179)的硫酸鹽的無色固體（95¾ )。 1 Η-N MR(DMSO-de) δ τns： 9.35(bs,2H), 8.94(bs,2H), 8.64(d,J = 8 . 0Hz , 1 H ), 8.28(d,J=1.8H2,lH), 7.92(d,J=8.8H2,lH), 7.84(dd,J=8.8.1.8Hz,1H), 7.72(s,lH), 4.04(s,2H), 3 . 9 5 - 3 . 6 5 (m , 1H) , 3 . 4 5 - 3 . 2 0 ( m , 1 H ) , 2 . 1 5 - 1 . 7 5 ( π , 4 H ), 1 ‘ 6 0 - 1 . 1 5 ( π , 4 H )。 甯旃例24 (1) 5-胍基-2-苯駢呋喃羧酸 加入30ml的乙醇和298mg(7.09mmol)的氨基氰於356mg (3.54min〇l)的5-胺基-2-苯駢呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽，此混 合液在大約501C下加熱攪拌24小時。滅壓下自反應液中蒸 餾去除低沸點成分，殘渣用矽膠管柱層析法（氛仿/甲醇= 100/3〜3/1)精製而得902rag的5 -胍基-2-苯駢呋喃羧酸乙 酯鹽酸鹽的無色固體（90% )。 IR(KBr)： 2500,1720,1670,1630,1600,1560cm-1 1H-NMR (DMSO-de) δ tms: 8.00-7.90(m,2H) , 7.68(d,J = 2.1Hz,lH), 7.38(dd,J=2.1,8.6Hz,lH), 8.00-7.00(bs,2H), 4.38(q,J=7.2Hz,2H), 1.35(t，J=7.2Hz,3H)。 9001^(3.181^01)的5-胍基-2-苯駢呋喃羧酸乙酯鹽酸 74 (請先閲讀背面之注意事項再琅：寫本頁〕 Λ 良 A7 415940 B7 五、發明説明（7 6 ) 奮掄例25 ^^1 nn ^^^1 - H ........ II 必々二 _ - -- -- - I nn. ^^^1 i^n •it. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-[(5 -胍基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣基乙酸[化合物 (84)] 按照實施例2中所述相同方法，將140mg(0.304mmol)的 化合物（83)的鹽酸鹽用2.8ml的三氣乙酸處理而得123mg的 化合物（84)的鹽酸鹽的淡黃色固體（定量）。 熔點：135〜145 t (分解） IR(KBr)： 3700-3000, 1670, 1510cm-1 1 H-NMR (DHSO-de, 5 00 HHz) δ τns： 10.50 (bs, 1Η) , 9.97(bs,lH), 7.79 - 7.7 7 ( m , 2 Η ), 7.73-7.70(m,3H), 7.65-7.36(bs,4H), 7.35(dd,J = 2.2,8.9Hz,lH) , 6.95-6.92(®,2H), 4.66(s，2H)。 官掄例2ft 4-[<6-眯基-2-»?丨睬基）羰基胺基]苯氣基乙酸第三丁酯[化 合物（93)] 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 按照實施例1 ( 2 )所述相同方法進行，將2 9 5 m s (1 . 5 9 mmol)的6-気基-2-吲睬羧酸和386n^(1.74mmol)4-胺基苯 氣基乙酸第三丁酯縮合，經矽瞟管柱層析法（正己烷/乙酸 乙酯=1/2)精製而得622〇^的4-[(6 -氰基- 2-B引睬基）羰基胺 基]苯氣基乙酸第三丁酯的淡褐色固體（定置）。 IR(KBr)： 3700-2900, 2200, 1730, 1650, 1540cm'1 1 H-NMR (DMSO-de) δ τηξ： 1 2 . 2 3 ( b s , 1 Η ) , 1 0 . 3 2 ( b s , 1 Η ) , 8 . 0 0 - 7 . 8 5 ( m , 2 H ), 本紙張尺度適用中國S家樣隼（CNS ) A4規格（2I0X2?7公釐） 76 415940

五、發明説明（77 ) 7.68(d,2H), 7.55-7.35(m,2H) , 6.94(d,2H), 4.64 (s , 2H) . 1 . 44 (s , 9H) ^1- l»^i 1^1 —ϋ —ftl 1^1 tl^i I HI - I- 1..^1 n n (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 桉照實施例1(3)所述相同方法進行，将630ng(l.ei ΒΒ〇1)的4-[(6-«基-2-吲睬基）羰基胺基]苯氣基乙酸第三 丁醋的镢基轉變為脒基而得89lBg的化合物（93)的氪碘酸 皤的褐色粘稠油狀物（三步驟計為定量）。 1 H -NMR (DMSO-de) δ tms： !〇,33 (bs , 1H) , 7.95-7.86 (® , 2H) . 7.69(d,2H), 7.51(s,1H), 7.43 (d,J = 9.2Hz, 1H) , 6.94(d,2H), 4.65(s,2H), 1.44(s，9H)〇 4-[(6-脒基-2-吲睬基）羰基胺基]苯氧基乙酸[化合物（95)] 按照實施例2所述相同方法進行，將891·8(1·6ΐΒΐη〇Ιί 的化合物（93)的氫碘酸鹽以10ml的三氟乙酸處理而得489 mg的化合物（95)的氳碘酸鹽的掲色固睡（63% )。 熔點：20 5〜245 T3 (分解） IR(KBr)： 3700-3100, 1660, 1520, 1400c*-1 經濟部中央橾準局工消費合作社印装 1 H-HMR (DHSO-de, 50 0HHz)5tms： 10 . 33 (bs , 1H) . 9.27(bs,2H), 8.82(bs,2H), 7.95(s,lH), 7.91 id , J = 8.4Hz , 1H), 7.70(d,2H), 7.5(s,lH), 7.45 (dd , J = 1 . 3 , 8.4Hz, 1H). 6.95(d,2H), 4.67(s,2H)

O 謇偷锎28 4-[(6-脒基M-甲基- 2-b?丨味基）羰基胺基]苯《基乙酸第三 S» — 77 本紙張尺度適用中國a家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準扃負工消费合作社印製 A7 B7_五、發明説明（75) 齧懸濁於8ml的四氳呋喃中，加入8.0ml(8.0nno丨）的1N的 氳氣化納水溶液，並在室溫下攪拌2小時。反應液用1K的 盏酸調整為PH2〜3後，減壓下級缩之。濾取析出物，用水 洗淨而336ig的5-胍基-2-苯駢呋喃羧酸豳酸鹽的無色固體 (41 « > 0 IR(KBr)： 3700-300, 2300, 1720, 1685, 1630cm-1 ^-NHRfDHSO-ds) δ ths! 10.07 (bs, 1Η) , 7 . 8 0 -7 . 3 0 (bs , 4H) , 7.77td,J = δ .9 Ηz , 1 Η ), 7.70-7.65(m,2H), 7.37(dd,J=2.2,8.9Hz,lH)〇 (2) 4-[(5-胍基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯氣基乙酸第 三丁酯[化合物（83)] * 溶解100ms(0.39lBmol)的5 -胍基-2-苯駢呋喃羧酸鹽 酸鹽和96.〇Bst(0.431mtt〇l)的4 -胺基苯氣基乙酸第三丁酯 於4b1的Ν,Ν -二甲基甲醛中，再加入58.2ng(0.431n^ol)的 卜羥基-1H-苯駢三唑和54.3ms(0.43lBiol)的二異丙基硪 化二亞胺，在大約50 t下攪拌15小時。減壓下自反懕液蒸 皤去除低沸點成分，殘渣用矽隳管柱雇析法（氦仿/甲酵= 100/3〜3/1)精製而得144«g的化合物（83)的S酸鹽的無色 固醴（80 » )。 IR{RBr)： 3700-3000, 1740, 1600, 1605. 1510cm-1 1 H-NHR (DHSO-de) δ tms： 10.53 (bs , 1 Η ) , 7 . 7 9 - 7.6 5 (m , 3Η ) , 7.65 - 7.40 ( bs,4 Η ), 7.34(dd,J=2.1,9.0Hz,lH), 6.95-6.87(·,2Η), 4,64(s,2H)，l,44(s，9H) 0 本紙張尺度遑用中Η國家樣隼（CNS ) Α4规格（210X297公ϊΓΐ ?1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) 415940 經濟部中央棣準局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（78 ) 丁酯[化合物（1 1 7 )] 按照實施例1(2)所述相同方法進行，將52mg(0.26 1^〇1)的6-氡基-1-甲基-2-11引睬基羧酸和63|^(0.29111111〇1) 的4 -胺基苯氣基乙酸第三丁酯縮合而得109ms的4-[(6_氣 基_卜甲基-2-吲睬基）羰基胺基]苯氧基乙酸第三丁酯的無 色固體（定量）。 IR(KBr)： 3700-3000, 2200, 1740, 1505cm-1 1 Η - K HR (CDC 1 3) 3 τπξ：7 . 8 5 - 7 . 7 0 (m , 2H) , ?.53(d,2H), 7.39 ( d,J = 9.0Hz , 1 H ), 7.26(s,lH), 6.93(d,2H), 4.52(s,2H), 4.11(s,3H), 1.50 (s , 9H) 〇 按照實施例1(3)所述相同方法進行，將105ms(0.259 nmol)的4-[(6 -氣基-1-甲基-2 -吲睬基）羰基胺基]苯氣基 乙酸第三丁酯的《基轉變為脒基而得2 40 ag的化合物（117 )的氫碘酸鹽的褐色固簏（三步驟計為定量）。 IR(KBr)： 3700-2900, 1640, 1400cm-1 1 H-NMR (DMSO-de) δ τπε： 10 . 23 (bs , 1Η) , 8.18(s,lH), 7.91 ( d,J=8 . 8 Ηζ , 1 Η ), 7.67(d,2H), 7.54 (d,J = 8 . 8Ηζ , 1Η) , 7.36(s,lH), 6.92(d.2H), 4.64(s,2H), 4.09(s,3H), 1.44(s,9H)。 窖旃例29 4-[(6 -脒基-卜甲基-2-吲睬基）羰基胺基]苯氣基乙酸[化 合物（1 18)] 按照實施例2所述相同方法，將24〇ms(0.26ramol>的化 1^1 l^i 1^1 m I—I 1^1 I— [ - HI T4 ^"B I：請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（cm} A4現格（2 !0X297公釐） 78 A7 415940 B7 五、發明説明（7 9 ) 合物（117)的氫碘酸鹽以2ml的三氟乙酸處理，而得128ms 的化合物Π18)的氫碘酸鹽的黃色固體（定量）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點：250t：以上 IR(KBr)： 3700-2800, 1640, 1505, 1390οβ_1 1H-HHR(DMSO-de, 500HHz)5Tns： 9.28(bs,2H), S.90(bs,2H), 8.19(s,lH), 7.92(d,J=8.4Hz,lH), 7.67(d,2H), 7 . 54 (dd,J = 1 .5,8.4Hz,1H) , 7.37(s,lH), 6.94(d,2H), 4.64(s,2H)t 4.09(s,3H)。 4- [(5-脒基苯駢[b]〇*嗯-2-基）羰基胺基]苯氱基乙酸第三 丁酯[化合物（1 3 1)] 按實施例1(2)相同方法進行，將52〇Bg(2.56mnol)的 5- 氣基苯駢[b]««-2-狻酸和632Bg(2.82Bll〇l)的4-胺基 苯氧基乙酸第三丁酯縮合而得888ag的4-[(5-氰基苯駢[b] «咱-2-基）羰基胺基]笨氧基乙酸第三丁酯的橙色固體（ 8 5 % ) 〇 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 IR(KBr)： 2200, 1740, 1635, 1600, 1500ca_1 lH-NMR(DMS0-de)5 tus： 10.59 (bs.1H) , 8.61(d,J = 1.5Hz, 1H) , 8.40(s,1H), 8.30(d,J = 8‘4Hz，lH) , 7.83(dd,J = 1.5,8.4Hz, 1H), 7.65(d,2H), 6.94(d,2H), 4.65(s,2H), 1.44(s>9H)〇 按照實施例1(3)所述相同方法進行，將850dis(2.〇8 ramol)的4-[(5-氡基苯駢[b]l*嚕-2-基）玻基胺基]苯氣基 79 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Μ規格（2丨0X297公釐） 415940 A7 __B7 _ 五、發明説明（8 0 ) 乙酸第三丁酯的気基改變成眯基而得469ag的化合物（131) 的氫碘酸鹽的黃色固體（三步驟計為41¾ )。 IR(KBr)： 1755, 1604, 1510, 1230, 1160c»-1 ^-HMRiDHSO-de) δ tms*' 8.45(s,1H), δ . 3 5 - 8.2 6 («, 1H) , 7.84(d.J = 8.4 Ηz . 1 Η ), 7.66(d,2H), 6.93(d,2H), 4.63(s,2H), 1.45(s，9H)。 審旆俐m 4-[(5 -脒基苯駢[b]ia噍-2-基）羰基胺基]苯氣基乙酸[化 合物（134)] 按照實施例2所述相同方法進行，將459mg(0.83〇 mmol)的化合物（131)的氫碘酸鹽以7ml的三氟乙酸處理而 得338ms的化合物（134)的氳碘酸鹽的揭色固醱（84¾ 熔點：21〇υ以上（分解） IR(KBr)： 3700-2700, 1680, 1640. 1510cm-1 1 Η-NMR ( DHS0-d6, 500ΜΗζ)δ ths^ 10.58(bs,1H) , 9.42(bs,2H), 9.28(bs,2H), 8.42 ( m . 2H), 8.32(d,J=8.6H2,lH)> 7.84(dd,J=1.8,8.6Hz(lH), 經濟部中央橾準扃貝工消费合作社印製 7 . 6 8 - 7 . 6 5 U , 2 H ) , 6 . 9 7 - 6 . 9 3 U , 2 H ) , 4 . 6 7 ( s，2 H ) 〇 官掄例32 4-[(6-脒基苯駢[b]l*嗶-2-基）羰基胺基]苯氣基乙酸第三 丁酯[化合物U 3 2 )] 按照實施例1 ( 2 >所述柑同方法進行，將2 8 0 π g ( 1 _ 3 8 mmol)的6-氰基苯駢[b]a«喟-2-羧酸和341ms(1.52nn〇l)的 4 -胺基苯氧基乙酸第三丁酯縮合，經矽膠管柱層析法（正 80 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國Η家標率（CMS ) 格（2丨0><297公嫠） 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 415940 A7 B7五、發明説明（SI ) 己烷/乙酸乙酯=1/3)精製而得485mg的4-[(6-氰基苯駢[b] 1«嗶-2-基）羰基胺基]苯氣基乙酸第三丁酯的黃色固體（ 9 0 % ) 〇 IR(KBr)： 2 2 0 0, 1 7 4 0 , 1 6 35, 1 5 0 0 c in ' 1 'H-NHRiDMSO-de) δ tms'· 10 . 6 (s , 1H) , 8 . 70 (s , 1H) , 8 . 41 (s , 1H), 8 . 19 (d , J = 8 . 4Hz,1H) , 7 . 82 ( dd , J = 1 . 4 , 8.4Hz, 1H), 7.65(d,2H), 6.93(d,2H), 4.65(s,2H), 1.44(s,9H>。 按照實施例1 (3)所述相同方法進行，將475ms (1 . 22 mmol)的4-[(6-氰基苯駢[b]〇*嗯-2-基）羰基胺基]苯氧基 乙酸第三丁酯的氰基改變為脒基而得46 2 mg的化合物（132) 的氣碘酸鹽的黃色固體（三步驟計為68¾ )。 IRUBr): 3700-2700，1730，1635, 1500cm-1 iH-HMR (DMSO-de) δ ms： 10.58(s,lH), 10.0-8.50 (bs , 4H) , 8.57(s,lH), 8.43(s,lH), 8 . 24 (d , J = 8 . 5Hz , 1H) , 7.81 ( d , J = 8 . 5Hz , 1 H), 7.66(d，2H), 6.96(d，2H), 4,65(s，2H), 1.44(s，9H)。 酋旃例33 4-[(6 -脒基苯駢[b]D*[®-2 -基）羰基胺基]苯氣基乙酸〔化 合物（135)] 按照實施例2所述相同方法進行，將4 0 7 ® g ( 0 . 7 3 6 mmol)的化合物（132)的氫碘酸鹽以7ml的三氣乙酸處理而 得345rag的化合物（135)的氫碘酸鹽的紅褐色固體（94% )。 熔點：2 5 0 I：以上 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） g 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 415940 經濟部中央梯準局貝工消费合作杜印製 A7 B7五、發明説明（8 2 ) IR(lCBr)： 3 70 0 - 2 8 0 0, 1 7 40, 1 680, 1 6 3 5, 1 5 0 0 cm-1 1H-NHR (DHSO-de, 5 0 0 MHz) δ τπξ： 10.59(s,lH), 9.41(bs,2H), 9.21(bs.2H), 8.58(s,lH), 8.44(s,lH), 8.23(d,J = 8. 5Hz , 1H), 7.81 (dd, J = 1 . 5 , 8 . 5Hz, 1H) , 7.67(d,2H), 6.95id,2H), 4·67 (s，2H)。 酋旃例34 反式- 3-[4-[[5-(苯甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃基]羰基 胺基]琛己基]丙酸乙酷[化合物U54)] 按照實施例15(3)所述相同方法進行，將3.98(11.8 araol)的5-(苯甲氣基羰基眯基）-2-苯駢呋喃羧酸和3.00g( 14. lmmol)的反式- 3-(4-胺基環己基）丙酸乙酯縮合，經矽 膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=1/1〜0/1)精製而得4.66 g的化合物（154)的無色固體（76¾ )。 IR(KBr): 1730, 1640, 1600, 1530cm-1 ^-NHRCCDCla, 500MHz) 5 tms： 8.23(d,J=1.7Hz,lH), 7.95(dd,J=8.8,1.7Hz,lH), 7.53(d,J = 8.8H2,lH) , 7.50-7.25(m,6H), 6.47 ( d , J = 7 . 0 Hz , 1 H) , 5.22(s,2H), 4 . 1 3 ( q , J = 7 . 1 H2 , 2H), 3 . 93-3 . 90 (in , 1H) , 2 . 3 8 - 2 . 3 0 (in , 2 H ) , 2 . 1 5 - 2 . 0 5 ( ra , 2 H ), 1 .8 6 - 1 . 8 0 (m , 2H) , 1 . 48 - 1 . 40 ( m , 2H) , 1 . 3 2 - 1 . 2 2 ( m , 5H), 1.15-1.00(ra，2H)。 lift 3.5 反式- 3-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己基]丙 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS )八4说格（210X297公釐） 82 經濟部中央榡隼局貝工消资合作社印— 415940 A7 _B7_ 五、發明説明（83 ) 酸乙酯[化合物U59)] 按照實施例17所述相同方法，將2.85g(5.48mm〇I)的 化合物（154)加以還原，經矽膠管柱層析法（氛仿/甲酵=4/ 1)精製而得到2.18g的化合物U59)的鹽酸鹽的無色固體（ 94 % ) 0 熔點：2 5 0 υ以上 IR(KBr)： 3700-2600, 1 7 2 0, 1 64 0 , 1 5 2 0 cm ' 1 ^-HHR (DHSO-de , 500 HH2)5tms： Q.31(bs,4H) , 8.67(d,J = 8.1Hz,lH)，8.30(d,J = 1.8Hz，lH), 7.90(d,J=8.7Hz,lH), 7.86(dd,J=8.7,1.8Hz,lH), 7.74(s,H), 4.05 (q, J = 7. lHz,2H) , 3.78 - 3 . 7 1 ( m , 1 H ), 2.3 5 - 2.26 (m,2H) t 1.88 - 1 .7 1 (m , 4H ) , 1.48 - 1.3 5 (m,4H), 1.24-1.13U,4H), 1.07-0.97U.2H)。 窨旃例36 反式- 3- [4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己基]丙 酸[化合物（1 6 7 )] 按照實施例1 0所述相同方法進行，將1 . 5 9 s ( 3 . 7 7 mmol)的化合物（159)的鹽酸鹽加水分解而得1.45S的化合 物（167)的鹽酸鹽的淡褐色固體（67¾ )。 熔點：2 5 0 t以上 IR(KBr)： 3600-2500, 1700, 1630, 1500cm-1 1 Η-NMR (DHSO-de, 5 0 0 HHz)5ths： 9.47(bs,2H), 9.20(bs,2H), 8 . 67 (d , J = 8 . 2Hz , 1 H ), 8 . 30 (d, J = 1 . 4Hz, 1H) , 7 . 9 4 - 7 . 7 1 (in , 2 H ) , 7.63(s,lH), (請先M婧背面之注意事項再填W本頁) 本紙張尺度適用_國國家梯準（〇奶）八4说格（2!0父297公釐> 83 415940 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 B7 五、發明説明（84 ) 3.8 0 - 3,6 9 (ra,lH), 2.28-2. 19U.2H)，1.89-1.71(m，4H), 1 . 49 - 1 . 20 (in , 4H) , 1 . 2 0 - 1 . 1 0 ( m , 1 Η ) , 1 . 0 7 - 0 . 9 5 ( m , 2 Η ) 〇 將l,00s(2.54mmol)的化合物（167)的鹽酸鹽在7010下 溶解於100ml的乙酸中，慢慢加入2.71ml(50.77niniol)的濃 硫酸，跑缠攪拌至所析出結晶再溶解為止。反應液降至室 溫徐加入200nil的乙醚，所析出沈澱用乙醚洗淨，濾取得 1.15g的化合物（167)的硫酸鹽的無色固體（定量）。 1 H-NMR (DMSO-de) S tos： 9.36(bs,2H), 8.96(bs,2H), 8.63(d,J=8.1Hz,lH), 8.28(d,J=1.7Hz,lH), 7.92(d,J=8.8Hz,lH), 7.84(dd,J=8.8,1.7Hz,lH), 7.71(s,lH), 3.90-3.65(m,lH), 2.24(t,J=7.5Hz,2H), 2.00-1.65(m，4H), 1.60-0.90U，7H)o 審施例37 反式- 3- [4-[(5 -眯基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己基]丙 酸異丙酯[化合物（160)] 加入lOro丨的異丙醇於100mg(0.254iBinol)的化合物（ 167)的鹽酸鹽，導入氛化氫氣體5分鑌之後，在室溫下拟 拌14小時。減壓下自反應液蒸蹓去除低沸點成分，殘渣以 矽膠管柱層析法（《仂/甲醇= 97/3)精製而得lOlmg的化合 物（160)的鹽酸鹽的無色固體（91¾ )。 IR(KBr)： 3700-2700, 1720, 1630, 1520cm-1 'H-NMR (DMSO-de, 5 0 0 HHz) δ ths： 9.46(bsf2H), 9.21(bs,2H), 8.68(d,J=8.2Hz,lH), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國圉家橾隼（CNS ) Α4Λ格（210X25)7公釐） 84 415940 A7 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 B7 五、發明説明（85 ) 8.30 (d , J = 1 . 3Hz , 1H) , 7.9 2 - 7.8 5 ( m , 2 Η ) , 7.74(s,lH), 4.92-4.85(m,lH) , 3.77-3.72(m,lH), 2.27(t,J = 7.7Hz,2H) , 1.86Ί.73(ιη,4Η), 1 . 48 - 1 . 36 (in, 4H) , 1 . 1 9 - 1 . 1 7 ( m t 7 H ) , 1 . 1 7 - 0 . 9 7 ( m , 2 H ) 0 簠施例3 & 反式- 3- [4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己基]丙 酸環己酯[化合物（162)] 按照實施例37所述相同方法進行，以環己醇和100 mg ( 0.254mmol)的化合物（167)的鹽酸鹽反應而得l〇9mg的化合 物（162)的鹽酸鹽的無色固體（收率為90¾ )。 I R ( K B「）： 1 7 2 0 , 1 6 3 5 , 1 5 2 0 c m - 1 1 H-NHR (DHSO-de, 5 00 MHz) δ ths： 9.70-9.00(bs,4H), 8.66(d,J=8.2Hz,lH), 8.30(d,J=1.8Hz,lH), 7.90(d,J=8.8Hz,lH), 7.87(dd,J = 8.8,1.8Hz,lH), 7.73(s,lH), 4.68-4.62 (ιβ,ΙΗ) f 3.78-3.71 (m,lH), 2.29(t,J = 7.6Hz,2H), 1.88-1.81(ib,2H), 1 . 81-1 . 70 (m , 4H) , 1 . 7 0 - 1 . 6 0 ( m , 2H ) , 1 . 5 3 - 1 . 4 5 ( m,4H), 1 . 4 5 - 1 . 3 0 (m , 5H) , 1 . 30 - 1 . 1 0 ( m , 2H) , 1 .0 5 - 0.9 5 (ra,2H) o 窨旃例39 反式- 3-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基]羰基胺基]琿己基]丙 酸-2 -羥乙酯[化合物（1 6 3 )] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中囷國家標率（CNS ) A4規格（2IOX297公嫠） 85 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 415940 A7 B7五、發明説明（8 6 ) 加入3ntl的乙二醇和75mg(0.780mmol)的甲磺酸於250 ng(0.635ramol)的化合物（167)的鹽酸鹽中，在1001C下搜 拌30分鐘。自反應液中蒸餾去除乙二醇（O.SuHg減壓下， 60C殘渣用乙醚洗淨而得309mg的化合物（163)的甲磺酸鹽 的無色固髏（95 % )。 熔點：2 0 6〜2 0 9 r IR(KBr)： 3700-3150, 3100, 2900, 2850, 1710, 1680, 1638, 1595, 1527cm-1 1 Η - N M R ( D M S G - d 6 ) 5 τ μ s : 9.37(bs,2H), 9.06(bs,2H), 8 . 64 ( d,J = 7 . 9Hzt 1 H), 8.29(s,lH), 7.92(d,J=8.9Hz,lH), 7.85(dd,J=8.8,l,7H2,lH), 7.72(s,lH), 4.03(t,J-5.1Hz,2H), 3.90-3.65(m,lH), 3 . 56 (t , J = 5. 1Hz,2H) , 2.34(s,3H), 2 . 34 (t , J=7.7Hz.2H), 1.95-1.70U，4H), 1.60-0.88(n,?H)。 窨旃例40 反式- [4-U5 -脒基-2 -苯駢呋喃基）羰基胺基]環己氣基]乙 酸-2羥乙酯[化合物（164)] 按照實施例3 9所述相同方法進行，以乙二醇和5 0 m g ( 0, 106mmol)的化合物（179)的三氟乙酸鹽反應而得42ms的 化合物（164)的甲磺酸鹽的無色固體（78% >。 熔點：212〜215¾ IR(KBr)： 3700-2500, 1740, 1690, 1638, 1595, 1535, 1505cm-1 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS > A4说格（210X297公釐) Γβ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 7 ) ^-HMR (DMSO-de) 9 τμξ ： 9.35(bs,2H), 9.01(bs,2H), 8.64 ( d , J = 8 . 1 Hz , 1 H ), 8.28(d,J=1.2Hz,lH), 7.92(d,J=8.0Hz,lH), 7.84 (dd , J = 8 . 8 , 1 . 7Hz , 1H) , 7.72(s,lH), 4.15(s,2H), 4.10(t,J=5.1Hz,2H), 3.95-3.65(m,lH), 3.58 (t,J = 5 . OHz , 2H) , 3.40 - 3.2 5 ( m , 1 H ) , 2.35(s,3H), 2. 15-1.80(ra，4H), 1.60-1. 15(m,4H)0 奮旃例41 反式-[4-[(5 -脒基-2 -苯駢呋喃基）羧基胺基]環己氣基]乙 酸正丁酯[化合物（175)] 按照實施例39所述相同方法進行，以正丁醇和2 0 0nis( 0.422ΐΒΐηο1)的化合物（179)的三氣乙酸鹽反應而得190mg的 化合物（175)的甲磺酸鹽的無色固體（88¾)。 1H-HMR (DHSO-de) δ tos： 9.35(bs,2H)，8.98(bs,2H) ,8.70-8.55(bd，lH), 8.2S(d,J = 1.2Hz,lH),7.97-7.75(in,2H),7.72(s,lH), 4.14(s,2H),4.10(q,J = 6.5Hz,2H),3.92-3.70(iB,lH), 3.45-3.20U,lH)，2,34(s,3H)，2.12-1.78(m，4H), 1.68-：l,15U,8H)，0_90(t,J=7.2H2,3H)〇 啻施例4?. 反式-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己氧基]乙 酸乙酯[化合物U 7 4 )] 300ms(0.758mmol)的化合物（179)的鹽酸鹽加以8nl的 乙醇和2 6 0 m g ( 3 . 7 4 μ a 〇丨）的甲磺酸，加熱還流1小時。減壓 87 本紙張尺度適用中國®家標率（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂芈局8工消費合作杜印装 A7 B7五、發明説明（8 8) 下濃缩反應液至大約1/4量.再加人8ml的乙醚，所析出 沈澱以乙醚洗淨而得350ms的化合物U74)的甲磺酸鹽的無 色固體（95X)。 熔點：242〜245 1C IR(KBr)： 3600-2700,1745,1673,1635,1590. 1 520cb~ 1 1 H-NMR (DMSO-ds) δ tms： 9.36(bs,2H) ,9.06(bs,2H) ,8.65(d,J = 8.0Hz,lH), 8‘29(d，J = 1.0Hz,lH),7.95-7.80(in,2in，7,72(s,iH), 4.13(s,2H),4.12(q,J=7.1Hz，2H),3.93-3_68U，lH), 3.50-3.2〇U,lH),2.38(s,3H), 2.15-1.7δ(·,4Η>, 1.21(t，J=7.1Hz,3H),l‘60-1.15(m,4H)。 窗麻例 反式-[4-[(5-脒基-3-甲基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]琛 己氣基]乙酸第三丁酯[化合物（181)] 按照實施例1 ( 2 )所述相同方法進行，將3 1 2 n g ( 1 ·55®ιηο1)的5-氰基-3 -甲基-2-苯駢呋喃羧酸和380mg( 1.66nlB〇l)的反式- (4-胺基谋己氧基）乙酸第三丁酯縮合而 得534ng的反式-[4-[(5 -気基-3-甲基-2 -苯駢呋喃基）羰基 胺基]琛己氣基]乙酸第三丁酯的無色固體U43；)。 IR(KBr) : 3250,2900,2200,1750,1630,1120cm-1 ^-NHR (CDc Is) δ Ttts: 7.96(d,J=1.5Hz,lH).7.68(dd,J=8.6,1.5Hz,lH), 7.53(dtJ=8.6Hz,lH),6.42(d,J=7.9Hz,lH),4.01(s,2H), ---------^-------訂------ .i /\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐） 88 經濟部中央橾牟局男工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（89 ) 4.07-3.92(in,lH) ,3.45-3.34(m,lH) ,2.63(s,3H), 2.17-2.12U，4H),1.49(s，9H)，1.55-l_26(ni，4H)0 按照實施例1(3)所述相同方法進行，將530mg( 1.28mraol)的反式- [4-[(5 -氣基-3-甲基-2 -苯駢呋喃基）羰 基胺基]環己氣基]乙酸第三丁酯的氰基鞞變為脒基而得 459mg的化合物（181)的氳碘酸鹽的淡褐色固體（64¾)。 IR(KBr) ： 3250,2900,1720,1640,1600,1110cm-1 1H-NHR(DMSO-de,500MHz) 5 tms： 9.33(bs.4H) ,3.45 (d，J = 8.1Hz,lH)，8.29(d,J = 1.9Hz，lH)， 7.8S(dd,J = 8.7，1.9Hz,lH) ,7.83(d,J-8.7Hz，lH)， 4.00(s,2H),3.80-3.78(m,lH),2.58(s.3H), 2.62-2.54(m,lH) ,2.04-2.02(in,2H),1.85-1.82(in,2H), 1.43(s,9H),l.56-1.39U，2H),1.31-1.25(m，2H)。 音旃例44 反式-[4-[(5-脒基-3-甲基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環 己氧基]乙酸[化合物（182)] 按照實施例2所述相同方法，將435mg(0.780nmo丨）的 化合物（181)的氫碘酸鹽以7ml的三氟乙酸處理而得356ms 的化合物（1δ2)的氫碘酸鹽的黃色固髖（9U)。 1H-HHR (DHSO-de,5 0 0 MHz) 5 Tns： 12.52(bs,lH),9.36(s,2H),9.17(s,2H)> 8.46(d,J=8. ΙΗζ,ΙΗ) ,8.29(d,J = 1.9Hz,lH), 7.87(dd,J=8.7,1.9Hz,lH),7.83(d,J=8.7Hz,lH), 4.04(s,2H) ,3.80-3.77(m，lH) ,3.34-3,29(u，lH). I- I I I -- - I - I - - t^f 1 n \^" —^n I I In t^n 0 HI—^4J /1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS M4規/格（210X297公釐） 89 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（90 ) 2.57(s,3H)，2.05-2.03(m.2H),1.85-l,83(m，2H)。 g旃例45 (1) 5-氣基-3-甲氣基-2-苯駢呋喃羧酸 加入25.6g(129mniol)的5 -溴-2-羥基苯甲酸甲酯， 20.8s(257mm〇I)的氰化亞銅，200mg的碕酸銅於250ml的N-甲基-2 -吡咯烷酮中.氮氣條件下加熱還流2小時。反應液 調至室溫，注人500ml的水和ΙΟπιΙ的乙二胺的混合液中，過 濾後，用乙酸乙酷窣取濾液，萃取液用水，飽和食鹽水洗 淨，經無水硫酸fl脱水乾燥之。過濾後，減壓下自濾液蒸 皤去除低沸點成分，殘渣用的膠管柱層析法（乙酸乙酯/正 己烷=5/1)精製而得3.55s的5 -氰氣-2-羥基苯甲酸甲酯的 無色固體（153ί)。上述化合物取3.35s(lS.9mmot)和5,23g( 37.9imol)的碩酸鉀加人45ml的二甲基甲醯胺，再慢 慢加入2.21bi1(19.9iid〇1)的溴化乙酸乙酯，在室溫下摟拌 18小時。反應液中注入水，用乙酸乙酯和正己烷的等量混 合液萃取，萃取液用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 脱水乾燥之。過濾後，減壓下自濾液蒸皤去除低沸點成分 ，而得4 -氣基-2-甲氧基羰基苯氣基乙酸乙酯的粗製物。 再溶解上述化合物3.39s<19.3niniol)於20ml的乙醇中，慢 慢加入在溶解有622ms(27.1mnoi)的金屬納的50ml的乙醇 中，然後在室溫下1拌45分鐘。減壓下自反應液蒸餾去除 低沸點成分，殘渣中加入200ml的水，再加入稀鹽酸調整 為PH2〜3。濾取析出物而得2,93s的5 -氰基-3 -羥基-2-苯 駢呋喃羧酸乙酯的無色固體（定量）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2丨0 X 297公釐） 90 415940 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（9 i ) IR(KBr)： 2200,1680,1620,159001-1 1 H-HMR (DHSO-de,5 00MHz) δ tms： 8.38{s,1H) ,7.91(d,J = 8.7Hz,lH) ,7.80(d,J=8.7Hz,lH), 4.33(q,J=7.1Hz.2H)，1.32(t,J=7.1Hz,3H)。 加入200ms(0.866ramol)的5-氰基-3-翔基-2-苯駢呋 喃羧酸乙酯，1 3 1 m g (1 . 0 4 hi m ο 1 )的二甲基硫酸，1 3 2 m g ( 0.953ιβπι〇1)的碩酸鉀於140ml的丙酮中，加熱還流1.5小時 。減壓下自反應液蒸餾去除低沸點成分.，殘渣中加入 200«i的水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水，飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎂脱水乾燥之。過濾後，減壓下自濾液 蒸皤去除低沸點成分而得到193ms的5-氡基-3-甲氣基- 2-苯駢咲喃羧酸乙酯（91¾)。取170ids(0.694»ido1>的上述化 合物溶解在5ml的甲醇中，加人160ms(2.3SiaiB〇l)的氫氣化 鉀，加熱還流45分鐘。減壓下自反應液蒸餾去除低沸點成 分，殘渣中加入1H的鹽酸調整為pH2〜3,濾取析出物而得 123mg的5-氣基-3-甲氣基-2-苯駢呋喃羧酸的無色固體（ 82¾ ) 〇 IRUB「）： 2300,1690,1585,1490cm-1 'H-KMR (DMS0*de,5 0 0 MHz) δ tms： 8.56(s,lH),7.94(dd,J=8.8,1.7H2,lH), 7.85(d,J=8.8Hz,lH),4.22(s,3H), (2)反式-〔4-[(5-脒基-3-甲氣基-2-苯駢呋喃基）羰基胺 基]環己氧基]乙酸第三丁酯[化合物（183)]按照實施例1(2)所述相同方法進行，將220rag( 1 .Olamol)的5 -気基-3-甲氣基苯駢呋喃-2-羧酸和244mg ( 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規洛（210X297公釐） 9 1 ^lm —^ΡΓΓ .1 i -1 I 11^1 —^κ nf 1--1-^ 7-e\ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 五、 發明説明（9 2 ) 1 ‘ 06 m nt 〇 1 )的 3-(4- 胺 基 環 己基）丙酸第三丁 酯 縮合而得 3 1 6 in g的 反式 ]4-[ (5 -氰基-3-甲氣基 -2 -苯 駢 呋喃基）羰鸪 胺 基 ]環 己氣 基]乙 酸 丁 酯的無色固 體 (73¾) 〇 IR ( KBr ) ： 2 2 0 0 , 1740 ,1640,1540 cm 叫 1 Η- HMR (DHSO- d 6 ，5 0 0 MHz) δ tms： 8 . 48 (d , J = 1 . 3Hz , 1 Η)，7 ,90(ddtJ=8.6 ,1 .3H Z , 1 Η ), 7 . 80 (d , J =8 . 6Hz , 1 Η) ，4 .20 (s , 3H) , 3 _ 35 -3 . 25 U , 1 Η ), 3 . 82 -3 . 73 (m ，1H), 2 . 05 -1 .95 (m , 2H ), 1 . 90- 1 . 80 (m , 2Η ) 1 1 . 43 (s , 9H), 1 . 5 0 - 1 . 10 (a ,4H) 0 按照實施例1 (3 ) 所 述 相同方法進 行 ,將3 1 0 m g ( 0 . 7 2 4 in m 〇l)的反式 -[4 [5 -氰基-3-甲 氣 基- 2- 苯駢呋喃 基） 欺 基 胺基]環 己氣基]乙 酸 第三丁酯的 氰 基轉變為脒基， 經 矽 膠 (Ch r o m a t o r e x ,Ν Η 型， 曰本富士西利西 亞 化學）管柱層 析 法 (氯 仿/甲醇=30/ 1〜 -1 / 1)精製而得1 8 5m g的化合物（1 8 3 ) 的 無 色固體（ 57¾)。 IR (KBr) :17 4 0 ,1 6 40 , 1520cm-1 NHR (CDc 1 3 )5 T n s • * 8 . 05 (s f 1H), 7 . 67 (dd ,j =8 ,7 , 1 , 5 H z，1 Η) 1 7 . 5 1 (d , J = 8 . 7Hz , 1 Η) • 7 •79-7.60(ro,l Η) 4.29 (s，3H ), 4 . 10 -4 . 0 0 ( m ，1H)， 4 . 0 1 (s ，2Η) ,3 . 45- 3 . 3 5 ( Φ , 1H), 2 . 窗 20 -2 . 加1 A 0 0 ( m c ，4H)， 1 . 49 (s ,9Η) , 1 . 70 - 1 . 30 ( in P 4 Η ) 〇 反 JffiL 式 JZ!L_i -[4 JL· -[(5 -眯基 -3 -ΐ i氧基-2-苯駢 呋 喃基） 羰基胺基 ]環 己 氧 基] 乙酸 [化合 物 (1 84 )] 本紙張尺度適用中國圃家標隼（CNS ) A4说格（21 O X 297公釐） 415940 經濟部中央標牟局貝工消资合作社印製 A7 B7____ 五、發明説明（9 3 ) 按照資施例2所述柑同方法進行，將1 8 0 m g ( 0.404·η〇1)的化合物（183)以2ul的三氣乙酸處理而捋 I79mg的化合物（184)的三氟乙酸锂的無色固體（86%)。 熔點：1 3 0〜1 3 1 C IR(KBr): 1720,1640,1530CB·1 1 H-HMR (DMSO-de , 500MHz) δ ms： 12.50(bs，lH)，9.38(bs，2H)，9_15(bs,2H), 8.35(d,J=1.8H2,lH),7.98(d,J=8.0Hz,lH), 7.88(dd,J=8.8,1.8Hz,lH),7.84(d,J=8.8Hz,lH), 4.27(s,3H),4.03(s,2H),3.85-3.70(n,lH), 3,40-3.30U,lH),2.10-2.00(a,2H)，l.90-1.80(n,2H). 1.50-1.43(n,2H),l.43-1.20(b,2H)。 窨掄俐d7 反式- [4-[(5-苯甲基脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己 氧基]乙酸第三丁酯[化合物（171)] 按照實施例U所述相同方法進行。将749is( 4.00mm〇l)的5-氰基-2-苯駢呋喃羧酸和917b^(4.00iibo1) 的反式- (4-胺基琛己氣基）乙酸第三丁酯绾合而得1.24s的 反式-[4-[(5-匍基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]瓌己氣基]乙 酸第三丁酯的無色固體（7 8 !Π。 I8(KBr)： 3600-3100,2900,2200,1740,1640,1562, 1 5 24 cm - 1 ^-NMR (CDcla) 5 tms ： 8.04(d,J=1.4Hz,lH),7.69(dd,J=8.6,1.6Hz,lH), -^1-. 1^1 1 1^1 mV t^n /-0% {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中團因家梯率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 93 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

A7 B7____ 五、發明説明（94 ) 7.60(d,J=8.5Hz.lH),7.51(s,lH),6.43(d,J=7.9Hz,lH), 4.02(s.2H),4.10-3.85(b,1H),3.50-3.30(io,1H), 2.28-2.15(n,4H),1.49(s,9H),1.78-1.20(m,4H)〇 繼之，將1.24g(3.1lBmol)的反式- [4-[(5-氰基-2-苯 駢呋喃基）羰基胺基]環己氣基]乙酸第三丁酯的氰基轉變 成苯甲基脒基，經矽腠管柱層析法（氣仿/甲醇：50/1〜 5/1),再用矽匾（Chromatorex.HH型，富士西利西亞化學 製品）管柱層析法（氛仿/甲醇=100/1〜20/1)精製而得 701ing的化合物（171 )的無色固體（收率為4430。 IR(KBr)： 3700-3000,2920,1740,1640,1590, 1525cm"1 ^-NHRtDMSO-de) δ tms^ 8.49(d,lH) ,8.31(s,lH) ,7.97(d,J=8.8Hz,lH), 7.64(d,J=8.8Hz(lH),7.57(s,lH),7.50-7.15(B,5H)> 6.80-6.40(ni,2H),4.38(s,2H).4.0〇(s,2H), 3,90-3.68(m,lH)，3.50-3.30(n,lH),2.12-1.78U，4H)， 1·43 (s , 9H) , 1.60-1.10 (，4H)〇 逋旃例dS 反式- [4-[(5-苯甲基脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]琛己 氣基]乙酸[化合物（173)] 按照實施例2所述相同方法進行，將420 Bg( 0,831«n〇l)的化合物（171)以3ml的三氟乙酸芘理而得 395mg的化合物（173)的三氟乙酸鹽的無色固體（84ΪΠ。 熔點：1 0 2 - 1 05 TC — '衣-------訂 /i\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS } A4規你（210X297公釐） 94 經濟部中央樣隼扃貞工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（95 ) IR(KBr)：3600-2700,1640, 1590, 1520cm-1 1H-NHR(DHSO-de,500MHz) 5 ths： 10.31(t,J = 5.2Hz,lH) ,9.64(s,lH) ,9.24(s,lH), 8.66(d,J=8.0Hz,lH),8.25(d.J-1.7H2,lH), 7.91(d,J=8.8Hz,lH))7.83(dd,J=8.7,1.8Hz,lH), 7.71(s，lH).7.50-7.30(m,5H).4.70(d,J=5.9Hz，2H)· 4.04(s,2H),3.85-3.72(m，lH)，3.40-3.20U,lH)， 2,10-1.80(in,4H),1.50-1.20(m，4H)。 啻旃例49 (1) 3- (4-胺基呢啶基）丙酸乙酯 加入 10.0g(73.7nimol)的 4-哌啶酮和 30.6g(221m!nol) 的碩酸鉀於100al的Ν,Ν -二甲基甲醯胺中，再加入10.0nl( 78.〇1^〇1)的3-溴化丙酸乙酯.並在60它下搜拌4.5小時。 反應液過濾，濾液中加入1 5 0 u 1的碩酸氩鈉飽和水溶液， 並用乙酸乙酯萃取之。萃取液以飽和食鹽水洗淨，經無水 硫酸鎂脱水乾燥之。過濾後，減壓下自濾液蒸餾去除低沸 點成分，殘渣以矽膠管柱層析法（氣仂/甲醇=19/1)精製而 得9.70g的3-U -氣基哌啶基）丙酸乙酯的淡黃色油狀物（66¾) 0 其次，將溶解有1.29g(6.47mino])的3-(4 -氣基哌啶基 )丙酸乙酯和0.85ml(7.78ininol)的苯甲胺的40m丨的乙醇中 ,室溫下，加入溶解有256ms(4.22ramol)的氰基硼氫化鈣 的20ml的乙醇溶液，再加入lml的乙酸使成為PH6〜7。在 室溫下攪拌18小時後，加入3m丨的濃鹽酸使成為PH1〜2。 本紙張尺度逍用中國囷家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） n^i -L nl^p 1 —^—r 1— «^ΙΓ4 ml r^ ./fv (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 95 經濟部中央橾率局属工消費合作杜印製 415940 A7 B7五、發明説明（96 ) 濾取析出物，加入150ml的硪酸氫鈉飽和水溶液使成為 PH8〜9後，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸镁脱水乾燥之。過濾後，減壓下自濾液蒸g留去 除低沸點成分而得1.39g的3-(4 -苯甲胺基哌啶基）丙酸乙 酯的無色油狀物（74%)。溶解上述化合物1.11^(3.82^01) 於120ml的乙醇中，加人320mg的10JK®碩，在氫氣中加熱 還流5小時。反應液過濾後，減壓下自濾液蒸皤去除低 沸點成分而得到617ms的3-(4-胺基哌啶基）丙酸乙酯的無 色油狀物（8 U )。 IR(neat) ： 3300,2900,1720,1600cm-1 ^-NMRiCDcla)^ tms· 4.14(q,J = 7.1Hz,2H) ,2.87-1.79(m,2H) ,2.72-2.63(m.3H) ,2.52-2.44(m,2H),2.05(td,J=11.6,2.4Hz,2H)> 1.83-1.77(m,2H),l.45-1.29(ra,2H),1.25(t,J=7.1Hz,3H) o (2) 3-[4-[[5-(苯甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃基]羰基 胺基]哌啶基]丙酸乙酯[化合物（186)] 按照實施例15(3)所述相同方法進行，將1.08s( 3.19mmol)的5-(苯甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃羧酸和 610w(3,05min〇l)的3-(4-胺基哌啶基）丙酸乙酯縮合而得 1.10s的化合物U36)的無色固體（69¾)。 IR(KBr) ： 3300,2930,1725,1660,1 6 35,1520, 1250cm-1 lH-NHR((CDcl3)5 tus： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙依尺度適用t囷國家梯準（CNS }八4见格（2IOX297公釐） 96 415940 經濟部中央樣準局貝工消资合作杜印製 A7 B7五、發明説明（97 ) 8.24(d.J = 1.9Hz,lH) ,7.96(dd,J = 8.8,1.9Hz,lH), 7.55(d,J=8.8Hz,lH),7.48-7.30(m,6H), 6.48(d,J = 8.3H2,lH)，5.23(s,2H)，4‘15(<i,J = 7.2Hz,2H), 4.03-3.99U,lH)，2.93-2.87(m,2H), 2.73(t,J = 7.0Hz,2H) ,2.51 (t,J = 7.0Hz,2H), 2.23(td,J = 11.5,2.1Hz,2H) ,2.07-2.02(m,2H), 窨倫例 3-[4-[(5-眯基-2-苯駢玦喃基）羰基胺基]哌啶基]丙 酸乙酯[化合物（191)] 溶解400ms(0.768minol)的化合物（186)於100ml的乙醇 中，加人80is的碩，在氫氣中室溫下樓拌4小時。反 應液過濾後，減壓下自濾液蒸餾去除低沸點成分，殘渣以 矽_ (Chromat〇「ex,NH型，富士西利西亞化學製品）管柱層 析法（氣仿/甲醇= 9/1)精製而得246ms的化合物（191)的無 色固體（83¾)。 IR(KBr) ： 3240,2920, 1725, 1635, lUOcin-1 1 H-NHR (CDc13) d tms ： 7.93(d,J=1.7Hz,lH),7.70(dd,J=8.7,1.7Hz,lH), 7.53(d,J=8.7Hz,lH),7.47(d,J=0.6Hz,lH),6.52(bs,lH), 4.31(bs,3H) ,4.15(q,J = 7.2Hz,2H) ,4.06-3.94(m,lH), 2.92-2.86(m,2H),2,73(t,J=6.7Hz,2H), 2.50(t,J = 6.7Hz,2H), 2.28-2.16(ddd,J=12.0,11.4,2.2Hz)2H),本紙張尺度通用中國國家榡準（CNS ) A4说格（210X2W公釐) ^ 1^1 i ml -- n^— t 11^44 1^1 - I TJ ^ i .· ft(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 415940 A7 B7五、發明説明（9δ ) 2- 07-2.02(m,2H),l.70-1. 51(rn,2H)t1.27(t,J = 7.2Hzi3H) ο 官掄例fn 3- [4-[(5 -眯基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]哌啶基]丙酸[化 合物（192)] 按照實施例10所述相同方法，將142nLg(0.367nimol)的 化合物（191)加水分解而得到50mg的化合物（192)的二鹽酸 鹽的無色固體（95¾)。 熔點：2 50 Ό以上 IR(KBr)： 3250,1715,1660,1195cm-1 1H-NMR (DHSO-de,50 0 MHz) 6 ths： 11.10(bs,lH) ,9.47(bz,2H) ,7.25(bs,2H), 9.06(d,J = 7.5Hz,lH),8.33(s,lH) ,7.92(d,J=8.8Hz,lH), 7.89(d,J=8.8Hz,lH),7.85{s,lH),4.10-4.07(n,lH), 3.48-3.23(m,4H) ,3,13-3.06(m,2H), 2.86(t,J = 7.5Hz,2H),2.06-2.01(iii,4H)〇 窨旃例52 3-[4-[[5-(苯甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃基]羰基胺基] 哌啶基]丙酸[化合物（189)] 按照實施例10所述相同方法，將150mg(0.288mmol)的 化合物（186)加水分解，殘渣用管柱層析法（氣仿/甲醇= 1/1)精製而得UOmg的化合物（189)的鹽酸鹽的黃色固體（ 78¾) 〇 IRUBr): 3600-2500,1750,1570,1520cm-1 ---------衣！ //I. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 98 經濟部中央櫺丰局貝工消费合作社印製 415940 A7 __B7_ 五、發明説明（9 9 ) 1 H-HMR (DMSO-de.500 MHz) δ tms： 9.23(bs,2H),8,84(d,J=7.7Hz，lH)，8.45(d，J=1.8Hz,lH), 8.09(dd,J=8.9,1.8HE,lH)7.73(d,J=8.9HztlH), 7.71(s,lH),7.45-7.30U,5H),5.12(s,2H), 4.10-3.90(bs,lH) ,3.60-3.40(in,2H) ,3.10-2.95(m,2H), 2. 90 - 2 . 7 0 (in, 2H) , 2. 0 0 - 1 . 8 0 (π, 4H) 〇 窗fe锎M (1) 5-(甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃羧酸 2ml的二氯甲烷加入1〇〇β^(0.372πιπιο1)的5 -脒基-2 -苯 駢呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽中，逛之，在室溫下加入30»1( 〇_391mmol)的氣化硪酸甲酯，繼之加人〇.391ml( 0.782mia〇i)的0.2N的氫氣化納水溶液，激烈《拌10分鑌。 反應液中加入15bi1的二氣甲烷，用水洗淨後以無水硫酸鎂 脫水乾燥之。過濾後，減壓下自濾液蒸晡去除低沸點成分 而得88.Omg的5-(甲氣基羰基脒基）-2 -苯駢呋喃羧酸乙酯 的無色固鳢（823!)。上述化合物取其73.0ms(0.252mB〇I)加 入2al的四簋呋喃，2nl的水，2ml(2mraol)的的匍：氣化鈉 水溶液，在室溫下播拌1小時。反應液中加入1N的鹽酸使 成為PH2〜3,減®下蒸蹓去除低沸點成分而得183mg的5-( 甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃羧酸的黃色固體（含食鹽 iR(KBr) :1730,1680,1550,1240cm-1 1 H-NMR (DMSO-de,5 0 0 MHz) 3 Tns： 10.40(s,lH),9.59(bs.lH),9.46(bs,lH), 8.38-8,35(m，lH),7.98-7.93(in,2H),7.89-7.85(B,lH). {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遴用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 99 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印装 415940 A7 B7 五、發明説明（1 0 0) 3.86 (s,3H)。 (2) 3-[4-[[5-(甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃基]羰基胺 基]哌啶基]丙酸乙酯[化合物（187] 將 14ml 的 Ν,Η-二甲基甲醯胺和 0.57ml(5.20mniol)的 N-甲基嗎啉於567ms(2.08iniiol)的3-(4-胺基哌啶基）丙酸乙 酯的二鹽酸鹽中，在氮氣中60T：下贤拌20分鐘。上述溶液 加入含有364mg(1.39miD〇l)的5-(甲氧基羰基脒基）-2 -苯駢 呋喃羧酸，207ms(1.54nimol)的1-羥基-1H-苯駢三唑， 294mg(1.54miaoi)的1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碩化二亞 胺的15ml的Ν,Ν-二甲基甲醯胺的混合液中，並在室溫下搜 拌18小時，反應液中加入100ml的水以乙酸乙酯萃取。萃 取液用水，泡和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂脱水乾燥之。 過濾後.減壓下自濾液蒸餾去除低沸點成分，殘渣以管柱 層析法（氯仿/甲醇=10/1)精製而得338ms的化合物（187)的 黃色固體（55¾)。 IR (KBr) ： 1 700 , 1 620 , 1 4 9 0 c in ' 1 ^-NHR (DMSO-de , 500 MHz) δ ths ： 9.15(bs,2H),8.60(d,J=8.0Hz,lH),8.41(d,J=1.7Hz,lH)f 8.06(dd,J = 8.5,1.7Hz,lH) ,7.73(d,J=8.5Hz,lH), 7.65(s,lH) ,4.07(q,J = 7.1Hz,2H),3.82-3.72(m,lH), 2.93-2.75(m,2H),2.60-2.40(ni,4H) ,2.10-1.93(ro,2H), 1.80-1.70(m,2H),l.65-1.50(m,2H),1.19(t,J=7.1H2,3H) 0

音旃例fU ----------^-------訂------泉 ί { (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS)A4規格（2丨ΟΧ297公釐） 100 415940 經濟部中央橾隼局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（101) (1) 5-苯甲基脒基-2-苯駢呋喃羧酸 30ml的乙醇加於689nig(3.68mmol)的5 -氰基-2-苯駢呋 喃羧酸中，冰冷下導入氛化氫氣體15分鐘，並在室溫下m 拌16小時。減壓下自反應液中蒸蹓去除低沸點成分，殘渣 溶解在25ml的乙醇中，冰冷下加入1.58(14,的苯 甲胺，同溫下攪拌1小時。繼之，在室溫下攛拌2小時。減 壓下自反應液中蒸皤去除低沸點成分，殘渣用矽醪管柱靥 析法（氯仿/甲醇=100/3〜4/1)精製而得361iag的5-苯甲基 脒基-2-苯駢呋喃羧酸乙酯鹽酸鹽的無色固體（303；)。 1 H-NHR (DMSO-de,5 0 0 MHz) 3 τμξ： 9.75(s,lH),9.45(s,lH),8.37(s,lH),8.04-7.99(m,lH), 7.98-7.90(m,2H) ,7.55-7.45(i,5H), 4.75(d,J=5.8Hz,2H) ,4.40(q,J=7.2Hz,2H), 1 · 36 (t , J=7 . 2Hz,3H)。 5ml的四氫呋喃加於325ins(1.21nimol)的5 -苯甲基脒基 -2 -苯駢咲喃淺酸乙酯，再加入10ml(5mmol)的0.5M的氣氣 化鈉水溶液。在室溫下攪拌45分鐘。反應液中加人1N的鹽 酸使成為PH2〜3後，减壓下蒸蹓去除低沸點成分，濾取析 出物，用水洗淨而得213mg的5 -苯甲基脒基-2-苯駢呋喃羧 酸鹽酸鹽的無色固體（53¾)。 IR(KBr)： 1680,1635,1580,1400cm-1 ^-NHRiDHSO-de.BOOMHz) δ tus： 10.40(s(1H),9.69(s,1H),9.37(s,1H), 8.28(d,J = 1.6Hz,lH) ,7.97(d,J = 8.8Hz,lH), 10 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製

415940 A7 B7五、發明説明（102) 7.89(dd,J=8.8,1.6Hz,lH) ,7.85(s,lH), 7.50-7.30(ra,5H),4.73(d,J=5.7Hz，2H)。 (2) 3-[4-[(5-苯甲基脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]哌啶 基]丙酸乙酯[化合物（188)] 按照實施例53(2)所述相同方法，將210mg( 0.635mm〇l)的5 -苯甲基脒基-2-苯駢呋喃羧酸和173π^( 0.635mmol)的3-(4 -胺基哌啶基）丙酸乙酯二鹽酸鹽縮合 而得160mg的化合物（188)的黃色固體（53：£)。 IR(KBr) ： 1695,1625,1580,1500,1430cm-1 1 H-NMR (DMSO-de,5 0 0 MHz) 5 tms： 8.54(d,J = 8.0Hz,lH),8.20(s,lH),8.00-7.90(n1,lH), 7.64(d,J=8.7H2,lH),7.58(s,lH),7.43(d,J=7.4Hz,lH), 7.33(dd,J=7.4HE,lH),7.21(t,J=7.4Hz,lH),4.37(s,2H), 4.06(q,J = 7.1Hz,2H) ,3.8〇-3.70(io,lH) ,3.00-2.80(m,2H), 2.60-2.45(m,4H) ,2.08-1.97(t,J = 8.5Hz,2H), 1.80-1.70(m,2H),l.68-1.57(m,2H),1.19(t,J = 7.1H2,3H) 0 管施例 3-[4-[(5-苯甲基脒基-2-苯駢呋喃基]羰基胺基]哌啶基] 丙酸[化合物（1 9 0 )] 按照實施例10所述相同方法，將140mg(0.294roniol)的 化合物（188)加水分解而得150mg的化合物（190)的二鹽酸 的黃色固醴（98¾)。 熔點：18卜184C (請先閱请背面之注意事項再填寫本頁) i Μ衣， 、1Τ 本紙伕尺度適用中國囷家標率（CNS ) Α4現格（210X2517公釐） 102 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 415940 A7 B7 五、發明説明（103) IR(KBr)： 1710,1620,1520cm-1 ^-NHRtDHSO-de.SOOOHHz) δ tus： 10.46(s，1H)，9‘73(s,1H),9.42(s,1H), 9.09(d,J = 7.5H2tlH) ,8.31(s,lH) ,7.90(d,J = 8.8Hz,lH), 7.87(d,J = 8.7Hz,lH) ,7.83(s,lH) ,7.49(d,J=7.4H2,2H), 7.43(t,J = 7.4Hz,2H) ,7.35(t,J = 7.4H2,lH), 4.75(d,J = 5.8Hz,2H) ,4.14-4.00(m,lH), 3.55-3.40(m,2H) ,3.30-3. 18(m,2H) ,3.15-3.05(m,2H), 2.89(t,J=8.1Hz，2H).2.13-1.95(m，4H)。 窨旃俐56 (1)順式和反式-(4-胺基環己胺基）二乙酸二第三丁酯 溶解24.0g(210mm〇l)的1, 4-二胺基環己烷（順式，反 式混合物）和16.3nl(117inmol)的三乙胺於400π1的二氛甲 烷中。冰冷下滴加溶解有32.5g(117mmol)的氣化三苯基甲 酯的ΙΟΟιπΙ二氮甲烷溶液，同溫下攪拌15分鐘，逛之，在 室溫下攪拌45分鐘。反應液過濾後，減壓下自濾液蒸餾去 除低沸點成分，殘渣中加入ΙΟΟίΒΐ的水，用氛仿萃取之。 萃取液用無水碕酸鈉脱水乾燥之。過濾後，減壓下自濾液 中蒸蹄去除低沸點成分，殘瘡用砂駿（Chromatorex, NH型 ，富士西利亞化學製品）管柱層析法（氛仿/正己烷=5/1〜 10/1)精製而得18.4s的卜胺基- 4- (三苯基甲基胺基）環己 烷的淡黃色油狀物（2 5 3!)。 184g(51.7miB〇l)的卜胺基- 4- (三苯基甲基胺基）環己 烷和15.(U(108.6raniol)的碳酸鉀加於250ml的Ν,Ν-二甲基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中圃國家橾準（CNS ) Α4说格（210 X 297公釐） 103 經濟部中央橾準局R工消費合作社印製 415940 A7 B7五、發明説明（104) 币醯胺中，冰冷下滴加20.7g(106.0mmol)的溴化乙酸第三 丁酯，同溫下攪拌10分鐘，龃於室溫下攪拌2.5小時。加 人14.8ml(106niid〇l)三乙胺，並攪拌1.5小時。反應液過濾 後，加入500ml的水於濾液中，用乙酸乙酯萃取之。萃取 液用水，飽和食鹽水洗淨，以無水碕酸鎂脱水乾燥之。過 濾後，自濾液在減®下蒸蹓去除低沸點成分，殘渣用矽膠 管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯= 50/1〜5/1)精製而得3.56s 的反式- [4M三苯基甲基胺基）環己胺基]二乙酸二第三丁醋 的無色固髖（12¾)和16.23g的顒式-[4-(三苯基甲基胺基） 環己胺基]二乙酸二第三丁酯的淡黃色粘稠性油狀物（54¾) 0 溶解3.46g(5.92mm〇I)的反式-[4-(三苯基甲基胺基） 璟己胺基]二乙酸二第三丁酯於100ml的甲醇中，加入 0.75g的10¾鈀磺，在氩氣中加熱遼流7小時。反應液用矽 藻土過濾後，減壓下自濾液中蒸蹓去除低沸點成分，殘 渣中加人30ml的1N鹽酸和50ml的水，用乙醚洗淨，水靥中 加入碩酸氫鈉使成為鹼性後，以食鹽飽和後，用氣仿萃取 ，萃取液以無水硫酸鈉脫水乾燥之。過濾後，減壓下自濾 液中蒸皤去除低沸點成分而得2. 13g的反式- (4 -胺基環己 胺基）二乙酸二第三丁酯的淡黃色油狀物（定置）。 按照上述相同方法，自135ms(0,165ittrao〗）的順式- [4-(.三苯基甲基胺基）環己胺基]二乙酸二第三丁酯製得89mg 的順式- (4 -胺基環己胺基）二乙酸二第三丁酯的無色油狀 物（定量）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS )八^規^格（210X297公釐） 104 緩濟部中央樣率局貝工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（1〇5) 反式化合物 IR(CHcl3) ： 2910, 1725, 1590,1480, 1442cni-i XH-NMR(CDcl3) δ tms： 3.45(s,4H) ,2.78-2.50(m,2H) ,2.00-1,80(m，4H)， 1 . 45 (s , 1 8H) , 1 . 65 - 0 . 95 (in, 4H) 〇 順式化合物 IR(neat)： 2975,2925,2850,1730,1670,1450,1390, 1 36 5,1 250,1 2 1 5,1 1 50cb- 1 U-NMRiCDcIs) δ Tfis: 3.46(s,4H),2.98-2.68(B,2H),1.85-1.18(m,8H). 1.45 (s，1SH)。 (2)反式-[-[[5-(苯甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃基]羰 基胺基]環己胺基]二乙酸二第三丁酯[化合物（201)] 按照實施例15(3)所述相同方法，將2,04g(6.04nmol) 的5-(苯甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃羧酸和2.07g(6. 04hb〇1)的反式- (4-胺基環己胺基）二乙酸二第三丁酯縮合 ，經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/正己烷M/2〜2/1)精製而 得2.04s的化合物（201)的無色固體（5U)。 IR(KBr)： 3700-3000,2910,1722,1657,1618,1587, 1510cm-1 'H-HMRCCDcls) δ tms'· 8.23(d,J=1.5H2,lH),7.95(dd,J=8.8,1.9Hz,lH), 7.60-7.25(ra,7H),6.41(d,J=8.3Hz,lH),5.23(s,2H), 4.05-3.80(dl,1H),3.47(s,4H),2.95-2.60(®,1H), ^^1 ^1- -- ^^^1 I I - I I^n I - I- - i _^· i —.1 HI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 105 415940 A7 _B7_ 五、發明説明（1 〇 6) 2.25-1.90(m,4H),1.46(s,18H),l.60-1.15(m，4H)。 苜旃例 反式-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己胺基]二 乙酸二第三丁酯[化合物（203)] 溶解1.608(2.41η·ο1)的化合物（201)於l〇〇m丨的第三 丁醇中，加人0.56g的10¾耙碩，在氫氣中加熱還流14小時 。反應液用矽藻土過濾，減壓下自濾液中蒸蹓去除低沸點 成分，殘渣用矽瞟（Chromato「ex,NH型，富士西利西亞化 學製品）管柱層析法（氣彷/甲醇= 5/1〜3/1)精製而得 1.20g的化合物（203)的淡褐色固體（943；)。 熔黏： IR(KBr) ： 3700-3000,3960,3910,1725,1638,1590, 1 5 7 0 , 1 5 2 0 cm- 1 lH-NMR (CDcls) d tms： 經濟部中央榣準局貝工消*-:合作社印製 - -I. I - I I - - I I -I f *民- - - 1^1 in a^ia (請先閱讀背面之注意事項再填竓本頁) 7.93(s,lH),7.69(d,J = 8.3Hz,lH) ,7.53(d,J=8.8Hz,lH), 7.47(s,lH) ,6.44(d,J = 6.2Hz,lH) ,4.07-3.85(m,lH), 3.47(s，4H),2.88-2.65(m，lH),2‘28-1.95U，4H), 1.46(s，18H), 1.60-1. 15(m,4H)。 審旆例58 反式-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己胺基]二 乙酸[化合物（204)] 按照實施例2所述相同方法，將1 . 1 7 g ( 2 · 2 2 m m ο 1 )的化 合物（203)以14m丨的三氣乙酸處理而得l.llg的化合物（ 204)的二-三氟乙酸鹽的無色固體（77¾)。 本紙張尺度適用中國囷家梂牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 106 415940 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 _ B7___ 五、發明説明（107) IR(KBr) : 3700-2500,1658.1592,1528,1450c·-1 1H-NMR(DHS0-de)5 ms： 9.37(bs,2H),9.17(bs,2H)，8.69(d,J=8.1Hz,lH), δ . 28 (s,1H) , 7 . 92 (d,J = 8.7Hz,1H), 7.85(dd,J=8.8,1.7Hz>lH).7.71(s,lH), 3.81(s,4H)，3.10-2.90(m，lH),2.10-1.72(B,4H), 1.65-1.30 U.4H)。 10ml的乙醇加於200ins(0.310mnol)的化合物（204)的 二-三氟乙酸塩，在70"C下加熱之下，加人1.63g(16. 95 miiol)的甲磺酸。反應液變成透明而完全溶解時調溫至 室溫，加入50ια丨的乙醚.所析出沈澱物用乙醚和四氫呋 喃依序洗淨，濾取得2Ung的化合物（ 20 4 )的二甲磺酸鹽的 淡灰色固饈（定量）。 熔點：2 5 0 t：以上 IR(KBr) ：3700-2100,1720,1680,1635,1600,1585, 1 5 3 0cm- 1 ^-HMRiDMSO-de,500MHz) 5 tus： 9.36(s,2H))8.98(s(2H),8.74(d,J=8.1H2,lH), 8.29(d,J=1.5Hz,lH),7.91(d,J=8.8Hz,lH), 7.86(dd.J-8.8,1.8Hz,lH),7.72(s,lH),4.18(s14H), 3.97-3.85(κ,1Η),3.48-3.35(ϋΐ,1Η),2.36(5,6Η), 2.10-1.90(id,4H),1.80-1.45(b,4H)〇 反式-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羧基胺基]環己按基]二 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度遢用中圃國家標率（CNS ) A4说格（210X297公釐） 107 經濟部中央揉隼局貝工消費合作社印裝 A7 B7______ 五、發明説明（108) 乙酸二乙酯[化合物（2 0 2 )] 8nl的乙醇和654mg(6.80ininol>的甲磺酸加於131nis( 0.216ηιη〇1)的化合物（204)的二甲磺酸鹽中，加熱還流6小 時。反應液降至室溫，加入乙醚40nl,所析出沈澱以乙醚 和四氫呋喃依序洗淨，濾取得75mg的化合物（202)的二甲 磺酸鹽的無色固體（52¾)。 熔點：1 0 0 - 1 0 2 ¾ IR(KBr) ： 3700- 2,5 00, 1738,1640,1592, 1570,1525, 1 4 5 0 c 1" 1 1 H-HMR (DMSO-de) δ τns： 9.37(bs,2H),9.10(bs,2H),8.76(d,J=8.2H2,lH), 8.30(s,lH) ,8.00-7.90(ia,2H) ,7.73(s,lH) ,4.26(s,4H). 4.24(q,J=7.1Hz,4H).3.55-3.40(n.lH),2.37(s,6H), 2.12-1.83(in,4H),1.80-1.35(«i>4H),1.26(t,J = 7.1Hz,6H) O 富掄M ftO 順式-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己胺基]二 乙酸[化合物（ 205 )] 按照》施例15(3)所述相同方法，将27.8Bg( 0.0822β·ο1)的5-(苯甲氧基羰基脒基）-2 -苯駢呋喃羧酸和 27.6Μ(0.080δΒϊΐοΙ)的顒式- (4-胺基環己胺基）二乙酸二 第二丁醋縮合而得34.0ms的順式- [4-[[5M苯甲氧基数基 脒基）-2 -苯駢呋喃基]猓基胺基]環己胺基]二乙酸二第三 丁酯的無色油狀物（64¾ )。按照實施例57所述相同方法， 本紙張尺度遑用中國®家標準（CNS)A4洗格（210X297公釐) ~ ' ^ϋ· J^l _ —^1 · 1 In I 1^^—» a^nj t^i— ^τψ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局真工消费合作社印衷 415940 A7 B7 五、發明説明（109) 將34.0n^(0.05Umni〇l)的上述化合物進行氫氣還原而得 28.4mg的順式-[4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環 己胺基]二乙酸二第三丁脂的淡褐色油狀物（定量 〇.8ral的二氛甲烷和0.8ml的三氟乙酸加28.4mg( 0.0513mmol)的上述化合物中，並在室溫下樓拌3小時減® 下自反應液中蒸餾去除低沸點成分，殘渣溶解於4ml的水 中。經凍結乾燥而得29.3ms的化合物（205)的二*三氟乙 酸鹽的無色固體（89 %)。 iR(KBr)： 3350, 1665, 1520, 1450, 1320, 1265, 1 1 9 5 , 1 1 3 0 ci~ 1 ^-NMRiDMSO-de,500MHz) 5 τπξ： 9.37(s,2H), 9.19(s,2H), 8.55 ( d , J = 7 . 6 Ηz, 1 Η ), 8.29(s.lH), 7.94(d,J=8.8Hz,lH), 7 . 86 (dd , J = 8 . 8,1.8Hz,1H) , 7.78(s,lH), 4.09(s,lH), 3.84(s,4H), 3.13(s,lH), 1 . 8 6 (in , 2 H ) , 1 . 7 6 ( m , 2 H ), 1.70(bs,2K) , 1.6 (a ,2H) 啻掄例fil (1)反式-[4-胺基環己基-N-(第三丁氣基羰基）胺基]乙酸 第三丁酯 2.738(7.66mmoI)的反式- 4-(三苯基甲基胺基）環己胺 和2.22s(16.08mmol)的硪酸鉀加於100m丨的Η,Ν-二甲基甲 酸胺中，再於冰冷下滴加1 . 5 7 g ( 8 . 0 4 m πι ο 1 )的溴化乙酸第 三丁酯，在同溫下11拌30分鐘，繼之在室溫下攪拌30分鐘 u反應液過濾後，加入200nl的水於濾液中，用乙酸乙酯 -----i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用t國國家梯準（CNS ) A4規格（210X2?7公釐） 109 ^15940 經濟部中央輮隼局爲工消费合作杜印製 A7 B7五、發明説明（1 1 0) 萃取之，萃取液用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥之。過濾後.减®下自濾液蒸餾去除低沸點成分，殘渣 用矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯= 20/1〜1/1)精製而 得2.98s的反式-[4-(三苯基甲基胺基）環己胺基]乙酸第三 丁酯的無色固體（83¾ )。溶解2.40g(5.10ininol)的上述化合 物，0.31s(2.55ninol)的 4 -二甲胺基吡啶，〇.81g( 10.20πιιη〇1)的吡啶於40ml的二氮甲烷中，冰冷下滴加溶解 有1.17s(5.35miaol)的二硪酸二第三丁酯的10mi的二氣甲 烷溶液，同溫下掇拌2小時。反應液中加入100ml的水和 20ntl的1N鹽酸，用氯仿萃取，萃取液用無水硫酸鎂脫水乾 燥之。過逋後，在減壓下蒸餾去除低沸點成分，殘渣以矽 膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=10/1〜5/1)精製，而得 1.82s的反式-[4-(三苯基甲基胺基）環己基-N-(第三丁氧 基羰基）胺基]乙酸第三丁酯的無色固體（63¾)。溶解 l_82s(3.19nmol)的上述化合物於60ml的乙醇中，加入 0 . 4 0«:的1 0 %的把硪，在氫氣中加熱環流1 6小時。反應液用 矽藻土過濾，減壓下自濾液中蒸餾去除低沸點成分，殘渣 中加入20ml的水和10ml的1H鹽酸，用乙醚萃取之，水層中 加人磺酸氳鈉水溶液使成為鹼性，再用氡仿萃取，萃取液 用無水硫酸鎂乾燥脱水之。過濾後，減颳下自濾液中蒸餾 去除低沸點成分而得0.67s的反式- [4 -胺基環己基(第 三丁氣基羰基）胺基]乙酸第三丁酯的淡黃色固體（64« )。 IR(KBr)： 3400, 2900, 1738, 1690, 1435cm-1 iH-NMR (CDCla) δ tms: 110 本紙張尺度通用中國囤家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 訂 經濟部中央橾準局兵工消资合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4规格（2丨Ο X 2们公釐） 415940 A7 B7 五、發明说明（1 1 1) 4 . 15-3 . 90 (m , 1H) , 3.65(s,2H), 2 . 7 0 - 2 . 4 5 ( m , 1 Η ), 2 . 0 0 - 1 . 7 0 (ι, 4Η) , 1.46(s,9H), 1.44(s,9H), 1 . 5 5 - 0 , 8 0 ( ra , 4 Η )。 (2)反式-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己基-Ν-(第三丁氣基羰基）胺基]乙酸第三丁酯[化合物（194)] 按照實施例15(3)所述相同方法，將690mg(2.04miii〇l) 的5-(苯甲氣基羰基脒基）-2 -苯駢呋喃羧酸和670mg( 2.04mmol)的反式- [4-胺基環己基-N-(第三丁氣基羰基）胺 基]乙酸第三丁酯縮合，绖矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸 乙酯= 2/3)精製而得493ms的反式-[4-[[5-(苯甲氣基激基 脒基）-2-苯駢呋喃基]羰基胺基]環己基-N-(第三丁氣基羰 基）胺基]乙酸第三丁酯的無色固體（37% )。 IR(KBr)： 3600-3100, 2910, 1740, 1650, 1620, 1 58 5 , 1 5 1 0, 1 4 3 8 cm- 1 1 H-NMR (CDC 1 3) δ τμξ： 10.2-9.70(br,2H), 8.21(d,J=1.6Hz,lH), 7.95(dd,J = 8.8,1.6H2,lH) , 7.55-7.25(m,7H), 6 . 54 (d , J = 8 . 3HZ , 1H) , 5 . 22 (s , 2H), 4 . 2 5 -4 . 0 2 (m, 1H) , 4 . 0 2 - 3 . 7 5 ( m , 1 H ) , 3.68(s,2H), 2 _ 2 5 - 1 _ 7 5 U , 4 H ) , 1 . 4 8 ( s , 9 H ) , 1 . 4 5 ( s，9 H ), 1 . 60 - 0 . 80 (m , 4H) 0 反式-[4-[[5-(苯甲氣基玻基眯基）-2 -苯駢呋喃基]羰 基胺基]環己基-N-(第三丁氣基羰基）胺基]乙酸第三丁酯 482mg(0.743mmol)溶解於20ml的乙酵中，加人150mg的10¾ 111 I * 裝 訂 - ^ (請先Μ讀背面之注意事項再一^本頁) ί 415940 A7 B7 五、發明説明（112) 耙碩，在氫氣中加熱還流1 6小時。反應液用矽藻土過濾， 減壓下自濾液蒸蹓去除低沸點成分，殘渣用矽膠（ C h r 0 m a t 〇「e χ，Ν Η型，富士西利西亞化學製品）管柱層析法 (氛彷/甲醇= 5/1)精製，而得328mg的化合物（194)的淡黃 色固體（8 6 % )。 IR(KBr)： 3600-3000, 2920, 1735, 1635, 1590, 1520, 1432cm-1 · ^-HMR (CDCls) δ tms ： 7.94(s,lH), 7 . 70 (d , J = 8 , 9Hz , 1 H ) , 7.52(m,lH), 7.45(s,lH), 6 . 7 5 - 6.30 (m , 1H) , 5.2 0 - 4 . 30 ( m , 3H ), 4. 3 0 - 4.03 (m, 1H) , 4 . 0 3 - 3 . 8 0 ( m , 1 H) , 3.68(s,2H), 2 . 3 0 - 1 . 7 0 (in, 4H) , 1.48(s,9H), 1.45(s,9H), 1.70-0.80 U，4H)。 音掄例62 反式-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己胺基]乙 酸[化合物（1 9 5 )] 經濟部中央梂隼局貞工消费合作社印製 溶解216mg(0.420iamol)的化合物（194)於8ml的二氛甲 烷中，加入4ml的三氣乙酸，在室溫下攪拌23小時。減壓 下濃縮反應液至大約1/3,加人50ml的乙醚，所析出沈澱 用乙醚洗淨，滹取得219ng的化合物（195)的二-三氣乙酸 鹽的無色固體（89¾ )。 IR(KBr)=3600-2600, 1665, 1530, 1450CM-' 1 H -NHR (DMSO -de , 5 0 0 MH z) 5 tus： 9.37(bs,2H), 9.21(bs,2H), 8.96(bst2H), 本紙浪尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 1 1 2 415940 A7 B7 五、發明説明（113) 8.74(d,J=8.0Hz,lH), 8.29(d,J=1.8Hz,lH), 7.91(d,J = 8.8Hz,lH) , 7.86(dd,J = 8.8,1.8Hz,lH), 7.72(s,lH), 3.94(s,2H), 3.8 3 - 3.70 ( m , 1 H ), 3. 12-3.00 (m, 1H) , 2 . 2 0 - 2.0 0 (m,2H ) , 2 . 0 0 - 1.8 8 (m,2H), 1.56-1.37 (m,4H) l〇ml的乙酸和148as(1.54nimol)的甲磺酸加於200ms的 化合物（195)的二-三氣乙酸鹽中，在501C下攪拌至反應液 變成透明溶液。反應液降至室溫，加人50ml的乙醚，所析 出沈澱用乙醚洗淨，濾取，溶解於20ml的水中，凍结乾燥 而得140ml的化合物（195)的二甲磺酸鹽的無色固體（75¾ ) 0 1H-NMR(DMSO-de) δ τμξ： 9.36(bs,2H), 9.08(bs,2H), 8.91(bs,2H), 8.75(d,J=8.1Hz,lH), 8.30(s,lH), 7.92(d,J=8.8Hz,lH), 7 . 85(dd , J=8 . 8 , 1 . 7Hz , 1H) , 7.73(s,lH), 3.94(bs,2H), 3 . 9 0 - 3 . 65 (m , 1H) , 3 . 2 0 - 2 . 9 5 ( m , 1 H) , 2.36(s,6H), 2.2 7 - 1.8 0 (m,4H) , 1 .70 - 1 .3 0 ( m,4H) 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 審掄例 (S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯基]-2-( 正丁基磺醛胺基）丙酸乙酯[化合物（41)] 按照實施例15(3)所述相同方法，將462ms(1.36mmol) 的5-(苯甲氣基羰基）-2-苯駢呋喃羧酸和448mg(1.36ni]nol) 的（S)-3-(4 -胺基苯基）-2-(正丁基磺醯胺基）丙酸乙酯縮 合而得886mg的（S)-3-[4-[[5-(苯甲氧基羰基脒基）-2-苯 本紙張尺度適用中國因家標準（CNS ) 格（210X297公釐） 113 經濟部中央橾準局真工消費合作社印製 本紙伕尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（114) 駢呋喃基]羰基胺基]苯基]-2-(正丁基磺醛胺基）丙酸乙酯 的無色固體（定量）。830mg(1.28miol)的上述化合物中加 入2〇[〇1的乙醇，10〇1!11的氣仿，26〇1^的10%把碩，211|1的 1N鹽酸.在Μ氣中室溫下搜拌30小時。反應液過濾，減壓 下自濾液蒸餾去除低沸點成分，殘渣以矽膠管柱層析法（ 氣仿/甲醇=9/1〜1/1)精製而得524mg的化合物（41)的鹽酸 鹽的無色固醱（74¾ )。 1H -NHR (DMSO-de ) δ tms： 10.72 (bs , 1H) , 9.33(bs,4H), 8.38 ( d,J = 1 . 5Hz , 1 H ), 8.03(s,lH)t 7.97(d,J=10.0Hz,lH), 7.93(dd,J = 10,1.5HE,lH) , 7.78(d,J = 8.4Hz,2H), 7.29(d,J = 8.4H2,2H) , 4.16-4.05(m,3H), 2.97(dd,J = 13‘6,5.9Hz，：lH), 2.85(dd,J = 13‘6,9.3Hz，lH), 2.68(t,J=6.8Hz,2H), 1.41-1.13(m,7H)1 0‘76(t.J=7_0Hz，3H)。

實旃例（U (l)(S)-3-(4-胺基苯基）-2-(苯甲氣基羰基胺基）丙酸乙酯 溶解 l.〇〇g(3.64miiiol)的（S)-2 -胺基- 3- (4-硝基苯基） 丙酸乙酯鹽酸鹽於由的四氫呋喃，10nl的水，3.64ml 的1 N氫氣化納水溶液所成混合液中，冰冷下同時滴加溶解 有0.57ml(3.99mmol)的苯甲氧基羰醯氮的3.5^1的四氳呋 喃和3 . 6 4 m丨（3 . 6 4 ra m ο I )的U的氩氣化鈉水溶液，然後在室 溫下攪拌4小時。反應液中加入硪酸氫納鉋和溶液3 0 m 1後， 用乙酸乙酯萃取之。萃取液用飽和食鹽水洗淨，以無水硫 114 I ^ 裝 訂 線 /sm\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 經濟部中夬樣隼局貝工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS) A4現格（2IOX297公釐） 415940 A7 B7 五、發明説明（115) 酸鎂脱水乾燥之。過濾後，減壓下自濾液中蒸餾去除低沸 點成分，殘渣以矽膠管柱層析法（正己烷/ ¾酸乙酯=1/1) 精製而得743ig的（S)-2-(苯甲氣基羰基胺基）-3-(4 -硝基 苯基）丙酸乙酯的無色固體（55% )。724ng(l.g4niniol)的上 述化合物溶解於120ml的乙醇和30H的水所成混合液中， 加入 6.4〇g(97.9mmol)的鈴和 2.00g(18.0mmol)的氣化好， 加熱還流3.5小時。反應液降至室溫，過濾，濃縮濾液， 加入100ml的水，再用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂脫水乾燥之。過濾後，減壓下蒸餾 去除低沸點成分而得572^的（S)-3-(4-胺基苯基）-2-(苯 甲氣基羰基胺基）丙酸乙酯的淡黃色油狀物（36% )。 IR(neat)： 3 3 2 0, 1 7 1 0, 1 6 2 0, 1 5 1 0 cΗ~ 1 HMR (CDC13) 5 tms : 7.34-7.29(m,5H), 6.88(d,J=8.4Hz,2H), 6.58 (d,J = 8 . 4Hz , 2H ) , 5 . 2 1 ( d , J=8.0Hz , 1 H ) , 5.09(s,2H)t 4.62-4.52(m,lH), 4.16(q,J=7.1Hz,2H), 2.99(d，J=5.7Hz，2H), 1.24(t,J=7.1Hz，3H)。 (2)(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯基]-2-(苯甲氧基羰基胺基）丙酸乙酯[化合物（42)] 387mg(1.61inmol)的5 -脒基-2-苯駢呋喃羧酸鹽酸鹽和 550mg(1.61ininol)的（S)-3-(4-胺基苯基）-2-(苯甲氧基珉 基胺基）丙酸乙酯加於20ml的Ν,Ν -二甲基甲醯胺中，再加 入0.30ml(1.94mniol)的二異丙基硪化二亞胺和260mg( 1.92idbio1)的卜羥基-1H -苯駢三唑，並在室溫下fS拌12小 115 ----------衣-- -,1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部申央棟準局貝工消费合作社印製 415940 A7 B7 五、發明説明（1 16) 時，谢之在60t下攪拌4小時。減壓下自反應液中蒸餾去 除Ν,Ν-二甲基甲酿胺，殘渣用砂駿（Chromatorex, NH型， 富士西利西亞化學製品）管柱層析法（氮仿/甲醇= 9/1)精製 ,再加入10il的含鹽酸之乙醇溶液使成為鹽酸鹽，減壓下 自溶液中蒸餾去除低沸點成分，殘渣用矽_管柱層析法（ 氣仿/甲醇= 5/2)精製而得343mg的化合物（42)的鹽酸鹽的 淡黃色固體（3 8 % )。 IR(KBr)： 3200, 1710, 1660, 1600, 1520cm-1 'H-NMR (DHSO-de) δ τ rt s ： 10.72 (bs, 1H) , 9.40(bs,4H), 8.39(s,lH), 8.06-7.78(m,4H), 7.75(d,J=8.3Hz,2H), 7 . 3 5 -7 . 2 4 (in , 7H ) , 5.00(s,2H), 4 . 3 1 - 4 . 1 9 ( m , 1 H ), 4.09(q,J=7.1Hz,2H), 3.09-2.81(i,2H), 1.14(t,J = 7·1Hz，3H)。

音旃M (S)-3-[4-[5-脒基-2-苯駢呋喃基）玻基胺基]苯基]-2-胺 基丙酸乙酯[化合物（45)] 溶解335rag(0.593mniol)的化合物（42)的鹽酸鹽於 40ml的乙醇和甲醇的等量混合液中，再加入100ms的10 %耙 硪。在簠氣中室溫下搜拌15小時，反應液過濾後。減鼷下 自濾液蒸皤去除低沸點成分而得239ms的化合物（45)的單 鹽酸鹽的淡綠色固醱（9 4%)。 IRUBH: 3150，1720, 1660，1600，1520cm·1 1H-NHR (DHSO-de) 8 ths： 本紙伕尺度逍用中國國家梂準（CNS )八4说格（2丨0 X 297公釐） 116 ^ 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) { 415940 A7 B7 五、發明説明（11?) 10 . 70 (bs , 1H) , 9.33(fas,4H), 8 . 38 ( d , J = 1 . 7 Ηz , 1 Η ), 8.03(s,lH), 7.98(d,J=9.0Hz,lH), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.92(dd,J = 9.0,1.7HZ,lH) , 7.73(d,J = 8.5Hz,2H), 7.19(d,J = 8.5Hz,2H) , 4.04(q,J = 7.1Hz,2H), 3.60-3.53(fn,lH), 2.85-2.76(m,2H), 1 . 14(t,J =7.1Hz,3H) 啻旃例 超濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（210 X 297公釐） 415940 B7 五、發明説明（118) 入3.40g(24.6nrao丨）的碩酸鉀後，在50〜60t下攪拌4小時 ，繼之在室溫下攪拌1 4小時。反應液過濾後，濾液加入飽 和食鹽水100ml中，以乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸 镁脱水乾燥之。過濾後，減壓下自濾液中蒸餾去除低沸點 成分，殘渣以矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯= 4/1)精 製而得1.35g的3-(4 -甲氣基苯基）丙酸甲酯的無色固體（ 85% )。1.30s(6.69mra〇l)的上述化合物溶解於10ml的四氫 映喃中，加入7.0inl(7.0mmol)的1N的氫氣化鈉水溶液，在 室溫下1拌2小時。反應液中加入1N的鹽酸使成為PH2〜3 後，濾取析出物，用水洗淨而得1.1U的3-(4 -甲氧基苯基 )丙酸的無色固形物（92¾ )。 經濟部中央橾牟局貝工消費合作社印裝 其次，將330mg(1.83iiiniol)的3-(4 -甲氣基苯基）丙酸 和500mg(l,82mniol)的（S)-2 -胺基- 3- (4-硝基苯基）丙酸乙 酯的鹽酸鹽溶解在30il的Ν,Ν -二甲基甲Μ胺中.加入 384mg(2.00mffl〇l)的1-(3-二甲基胺基丙基）-3_乙基硝化二 亞胺，2 7 0 ms ( 2 . 0 0 m m ο 1 )的 1 -羥基-1 Η -苯駢三唑，0 . 2 5 ία 1 ( 2.27mni〇l)的N -甲基暍啉，並在室溫下提拌21小時。反應 液中加入lOOuil的水，再用乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和 食鹽水洗淨，用無水硫酸脱水乾燥之。過濾後，減壓下 自濾液中蒸蹓去除低沸點成分，殘渣用矽膠管柱層析法（ 正己烷/乙酸乙酯= 2/1)精製而得292ms的（S)-2-[3(4 -甲氧 基苯基）丙醛胺基]-3-(4-硝基苯基]丙酸乙酯的無色固體（ 40% )。280mg(0.699mraol)的上述化合物溶解在30ml的乙醇 中，加入100ms的10 %把硪，在氫氣中加熱還流14小時。反 118 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS}A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中夬橾準局Λ工消费合作杜印裝 415940 A7 __B7___ 五、發明説明（119) 應液降至室溫，過濾，减壓下自濾液中蒸皤去除低沸點成 分，殘渣以矽腠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=1/1〜3/7) 精製而得191ng的（S)-3-(4-胺基苯基）-2-[3-(4-甲氣基苯 基）丙醯胺基]丙酸乙酯的無色固體（δ6« )。 IR(KB「）： 3350， 3300， 3200, 1740, 1640， 1510， 1 2 5 0 cm- 1 ^-HMR (CDCla) δ tus： 7.11 (d,J = 8.6Hz,2H) , 6.82(d,J = 8.6Hz,2H), 6.73(d,J=8.4Hz,2H), 6.55(d,J=8.4Hz,2H), 5.80(d,J=7.7Hz,lH), 4.83-4.74{®,lH), 4.15(q,J=7.1Hz,2H), 3.78(s,3H),3.59(bs,2H), 2.97^2.85 (b»4H) · 2.49~2.39(i,2H) > 1.25(t,J=7.1Hz,3H) (2)(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯基]-2-[3-(4 -甲氧基苯基）丙醒胺基]丙酸乙酯[化合物（43)] 溶解151mg(0.447mnol)的5-(苯甲氣基欺基味基）-2-苯駢呋喃羧酸和165β8(〇.445··ο1)的（S)-3-(4-胺基苯基） -2-[3-(4 -甲氣基苯基）丙醯胺基]丙酸乙酯於l〇ml的Ν,Ν-二甲基甲酸胺中，加人225BS(0.490_mol)的PyB0P(苯駢三 唑-卜基-氧基-參（吡咯烷基）雔六氰磷酸鹽）和〇.〇5ml( 0.455aiinol)的ff -甲基嗎咐，在室溫下搜伴15小時。反應液 中加入20nti的水，濾取析出物，用水洗淨而得271«g的（S) -3-[4-[[5-(苯甲氣基玻基脒基）-2-苯駢呋喃基]羰基胺基 ]苯基]-2·[3-(4-甲氣基笨基）丙醯胺基]丙酸乙酯的無色 本紙伕尺度通用中國國家揉準（CNS ) Α4洗格（210X 297公釐） JYq ---------- ^------tr------A----_------------. /1 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 415940 A7 B7五、發明説明（120) 固體（8 8 % )。 IR(KBr)： 3300, 1730, 1650, 1620, 1580, 1510,1250cm-1 ^-NMR (DMSO-de) δ τκξ ： 10.56(s,lH), 9.26(bs,2H), 8 . 30 ( d , J=7 . 7 Ηz , 1 Η ), 8.11(dd,J=8.9)1.8Hz,lH)I 7.86(s,lH), 7.8〗（d，J=8.9Hz,lH), 7.71(d,J=8.5Hz，2H), 7.44-7.32(m,5H), 7.19(d,J=8.5Hz,2H), 7.06(d,J=8.6Hz,2H), 6.79(d,J=8.6Hz,2H),5.14(s,2H), 4 . 48 -4 . 4 0 (ία , 1H) , 4 . 0 6 ( a , J = 7 . 1 H z , 2 H ) , 3.69{s,3H)( 3.00-2.87(ra,2H) , 2.69(t,J = 7.0Hz,2H), 2.35(t,J=7.0Hz，2H), 1.13(t,J=7.1Hz，3H)。 按照實施例17所述相同方法，將267mg(0.387miii〇I)的 (S)-3-[4-[[5-(苯甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃基]羰基 胺基]苯基]-2-[3-(4 -甲氣基苯基）丙醯胺基]丙酸乙酯加 以氫化還原而得23〇!^的化合物（43)的鹽酸鹽（定量）。 1 H-NMR (DMSO-ds) δ τns： 1 0‘84 (s. 1 Η ) , 9 . 60(bs,2 Η ) , 9 . 44(bs，2 Η ) , 8 . 42 (s，1H)， 8 . 38(d,J = 6 . 9Hz , 1H) , 8.15(s,lH), 7.97(s,2H), 7.78(d,J=8.5Hz,2H), 7.20(d,J=8.5Hz,2H), 7.06(d,J = 8.5Hz,2H) , 6.80(d,J = 8.5Hz,2H), 4 . 4 8 - 4 . 4 0 ( m , 1H) , 4.06 ( q , J = 7 . 1 Hz , 2H) , 3.69(s,3H), 3.11-2.89(ra,2H) , 2.69(t,J = 7.2Hz,2H), 2.36(t,J=7.2Hz,2H), l‘l3(t，J=7.1Hz,3K)。 -- n - I I n n n ___ I n n __ T i _ n I n (I 0¾-5 髮 (請先閲讀背面之注意事項再^寫本頁) ΐ 本紙張尺度適用中國囤家橾準（CNS ) Α4说格（2丨0 X 297公釐> 120 經濟部中央樣隼局負工消費合作社印製 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（12 1) 窖施例_a.s (S)-3-[4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯基]-2-[ 3-(4 -甲氧基苯基）丙醯胺基]丙酸[化合物（61)] 按照實施例10所述相同方法，將230n^(0.387mmol) 的化合物（43)的鹽酸鹽加水分解而得96mg的化合物（61)的 鹽酸鹽的無色固體（44% )。 熔點：187-191tM分解） IR(KBr)： 3200, 1710, 1640, 1560, 1510cm-1 1 H-NMR (DMSO-de) δ τμξ： 10.70(s,Hl), 9.74(bs,2H), 9.37(bs,2H), 8.37(s,lH), 8.10(d,J = 7.0Hz,lH), 8.00-7.87(m,3H), 7.72(d,J=8.5Hz,2H) , 7.20(dd,J=8.5Hz,2H), 7,06(d,J=8.5Hz,2H), 6.80(d,J=8.5Hz,2H), 4 . 4 5 - 4 . 3 6 (m, 1H) , 3.69(s,3H), 3 . 06 ( dd,J = 1 2 , 4 . 0Hz , 1 H ), 2.84(dd,J=12,8.0Hz,lH), 2.69(t,J=7.2Hz,2H), 2.35 (t , J=7 . 2Hz , 2H)。 窖掄例69 (l)(S)-3-(4 -胺基苯基）-2-[(N -苯甲氣基羰基-4-瞅啶氣 基）乙酸胺基]丙酸乙酯 將521mg(2.42mmo丨）的4 -哌啶氣基乙酸第三丁酯和 〇,4〇ial(2.9ininol)的三乙胺溶解在20m丨的二氮甲烷中再加 入0.41m丨（2.9mm〇l)的苯甲氧基羰基氮，並在室溫下搜伴 7 4小時。反應液中加入5 0 m 1的硝酸氫鈉飽和水溶液，再川 乙酸乙酯萃取之。萃取液用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 12 1 ----------<------1T------A H- /\· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局只工消費合作社印裝 415940 A7 B7 五、發明説明（1 2 2) 鎂脱水乾燥，過灞後，減壓下自濾液中蒸餾去除低沸點成 分，殘渣用矽膠管柱靥析法（正己烷/乙酸乙61=2/1)精製， 而得710mg的[N -苯甲氣基羰基-4 -哌啶氣基]乙酸第三丁酯 的無色油狀物（84¾ )。692ms(1.99iDmol)的上述化合物加以 30ral的二氨甲烷和10ml的三氣乙酸，並在室溫下攪拌17小 時。減壓下自反應液中蒸蹓去除低沸點成分而得555^的[ N -苯甲氣基羰基-4-哌啶氣基]乙酸的無色固體（96% )。 按照實施例67(1)所述相同方法，將530rag(1.81iniii〇i) 的[N -苯甲氣基羰基-4-哌啶氣基]乙酸和500mg(1.82mmol) 的（S)-2-胺基-3-(4-硝基苯基）丙酸乙酯鹽酸鹽縮合，而 得707m的（S)-2-[(N -苯甲氣基羰基-4-哌啶氣基）乙醛胺 基]-3-(4 -硝基苯基）丙酸乙酯的黃色油狀物（76¾ )。 按照實施例64(1)所述相同方法，將685iBg(1.33m[nol) 的（S)-2-[(卜苯甲氧基羰基-4-哌啶氣基）乙醯胺基]-3-( 4 -硝基苯基）丙酸乙酯的硝基改變為胺基而得558rag的（S)-3-U-胺基苯基）-2-[U-苯甲氣基羰基-4-哌啶氣基）乙醛 胺基]丙酸乙酯的淡黃色油狀物（87¾ )。 IR(neat)： 3 3 5 0, 2 9 2 0, 1 7 3 5, 1 6 8 0 - 1 6 6 0, 1 1 0 0 cπ~ ^-NHRiCDCiaJS tms： 7.37-7.29(m,5H), 6.95(d,J=8.0H2,lH), 6 . 86 (d , J = 8.4Hz , 2H) , 6 . 53 ( d , J=8 . 4Hz , 2H ) , 5.12(s,2H), 4 . 82-4 . 73 ( m, 1 H) , 4 . 1 7 ( q , J=7 . 2Hz , 2H ) , 3.93(s,2H), 3 . 6 8 - 3 . 5 8 (in , 4H ) , 3 . 4 9 - 3 . 4 2 (i , 1 H ) , 3 . 2 9 - 3 . 1 6 ( m , 2 H ), 3.02(d,J = 5.8Hz,2H), 1.78-1.67(in,2H), 本紙張尺度逍用中圉國家橾準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X 297公釐） 『 装 訂 头 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 122 415940 A7 B7 五、發明説明（123) 1.55-1.43(m，2H). 1.25(t，J=7.2Hz,3H)。 (2)(S)-3-[4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯基]-2-[(4 -呢啶氣基）乙醛胺基]丙酸乙酯[化合物（44)] 按照實施例15(3)中所述相同方法，將187nig( 0.553^01)的5-(苯甲氣基玻基脒基）-2 -苯駢呋喃羧酸和 258rog(0.533ininol)的（S)-3-(4-胺基苯基）-2-[(N-苯甲氣 基羰基-4-哌啶氣基）乙輮胺基]丙酸乙酯縮合，經矽®管 柱層析法（氣彷/甲醇= 99/1)精製而得238ms的（S)-3-[4-[[ 5-(苯甲氣基羰基牀基）-2-苯駢呋喃基]羰基胺基]苯基]-2-[(N-苯甲氣基羰基-4-呢啶氧基）乙醯胺基]丙酸乙酯的 無色固體（5 6 % )。 IR(KBr)： 3 3 8 0, 1 7 3 0, 1 6 8 0 - 1 6 6 0, 1 6 2 0, 1 1 0 0 cm~ 1 1H -NMR (CDC 1 3) δ ths： 9.07(bs,2H), 8.45(bs,lH), 8.27 ( d,J = 1 . 9Hz , 1 H ), 7.99(dd,J=9.1,1.9Hz,lH), 7.62-7.56(m,4H), 7.48-7.30(m,10H) , 7.14(d.J=8.5Hz,2H), 7.00 (d, J=8. 1Hz, 1H) , 5.24(s,2H), 5.11(s,2H), 4.9 2 - 4.8 3 (m, 1H) , 4.20 (q, J = 5.2Hz , 2H) , 3.96(s,2H), 經濟部中央橾隼局月工消费合作社印装 —II : -- - - -1- - - -- - - - HI -Λί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3. 78-3. 63 (m, 2H) , 3 . 5 3 - 3 . 4 9 (in , 1 H ) , 3 . 3 0 - 3 . 1 3 ( m , 4 H ), 1 . 78-1 . 71 (ία, 2H) , 1 . 5 7 - 1 . 5 1 ( m , 2 H ), l‘27(t,J=5.2Hz，3H)。 溶解 230mg(0.286mnol)的（S)-3-[4-[[5-(苯甲氣基羰 基脒基）-2 -苯駢呋喃基]羰基胺基]苯基]-2-[(N -苯甲氣驻 羰基-4 -哌啶氣基]乙酷胺基]丙酸乙酯於50int的乙醇中， 加入40mg的10%钯硪，在氫氣中室溫下攪拌22小時p反應 本紙伕尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） 123 415940 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印掣 A7 B7 五、發明説明（124) 液過濾後，減壓下自濾液中蒸蹓去除低沸點成分，殘渣用 矽膠（(：(1「〇|1131〇「〃，？1(1型，富士西利西亞化學製品）管柱層 析法（氣仿/甲醇= 85/15)精製而得85m的化合物（44)的無 色固體（5 5 % )。 IR(KBr)： 3 3 5 0, 1 7 2 5, 1 6 5 0, 1 5 2 0, 1 0 9 0 cm~ 1 ^-NHR (CDC13) δ tms： 7.97(s,lH), 7. 7 6 - 7. 5 5 (m, 5H) , 7.1 δ ( d , J = 8 . 5Hz , 2H ), 7.19-7.08(m,lH), 4.95-4.85(m,lH), 4.20(q,J = 7.2H2,2H), 3.96(Sj2H), 3.43-3.34(in,lH), 3. 16-3. 14 (m, 2H) , 3.0 δ - 2.97 ( m,2H ) , 2.6 4 - 2.5 2 (m,2H), 1 . 87-1 . 8 1 (m , 2H) , 1 .4 5 - 1 . 32 ( m , 2H), 1·27(t,J =7.2Hz，3H)。 莆偷例70 (S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯基]-2-[( 4 -峤啶氣基）έ酷胺基]丙酸[化合物（56)] 按照實施例1 0所述相同方法，將8 3 m s ( 0 . 1 5 5 m m ο 1 )的 化合物（44)加水分解而得90mg的化合物（56)的二鹽酸鹽的 無色固體（定量）。 熔點：2 5 0 TC以上 IR(KBr)： 3 3 5 0, 1 7 2 0, 1 6 5 5, 1 5 3 0 , 1 1 0 0 c κι ' 1 1 H-NHR (DMSO-de , 500 HHz) 8 ms ： 12 . 90 (bs , 1 H) , 10.83(s,lH), 9.54(bs,2H), 9.34(bs,2H), 9 . 0 6 - 8 . 9 8 ( b , 2 H ) , 8 _ 4 0 ( d , J = 1 , 7 K z , 1 H ) , S . 1 5 ( s，1 H ), 7.97(d,J = 8.9Hz,lH), 7.94(dd,J = 8.9,1.7Hz,lH), 裝 訂 線 'f\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） 124

415940 A7 B7 經濟部中央樣车局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（1 25) 7.80(d,J=8.3H2,lH), 7.76(d,J=8.5Hz,2H), 7,24(d,J=8.5H2,2H), 4,55-4.51(m，lH), 3.91(d,J = 15.2Hz,lH) , 3.88(d,J = 15.2Hz,lH), 3.55-3.53(m,lH), 3.14-3.10(n,2H), 3,12(dd,J=13.7,4.8Hz,lH), 3.01(dd,J=13.7,9.0H2,lH), 2.96-2.91U，2H), 1.95-1.89U.2H), 1.76-1.73U,2H)。 窗掄例71 (1)[4-胺基-N-(正戊醯基）苯胺基]乙酸乙酯 將25.08(13 11〇111〇1)的4-硝基苯胺和10.01111(90,5|1»11>〇1) 的溴化乙酸乙酯的混合液在氮氣中，80-9013下®拌20小 時。反應液中加入30ml的乙酸乙酯加熱還流10分鐘後.濾 取固體，自乙醇中再結晶處理而得13.U的（4-硝基笨胺基 )乙酸乙酯的黃色固體（64%)。1.00g(4.46mm〇l)的上述化 合物和1.12g(9.36mmol)的正戊醯氛混合液在氮氣中，80-9〇υ下攛拌2小時。反應液經矽膠管柱層析法（正己烷/乙 酸乙酯=1/1)精製而得948ms的[4 -硝基-Ν-(正戊醯基）苯胺 基]乙酸乙酯的淡黃色固體（69¾ )。851rag(2.76mmoI)的上 述化合物溶解在2 0 m 1的氮仿和3 0 ra 1的乙醇混合液中，加人 的10 %钯硝，在氫氣中室溫下攪拌60小時。過濾後， 減壓下自濾液中蒸蹓去除低沸點成分，而得759mg的[4 -胺 基-N-(正戊醯基）苯胺基]乙酸乙酯的無色油狀物（99% )。 IR(neat): 3600-2300， 1730cm-1 1H -NHR (DMSO-de) δ tms： 7. 4 5 - 7.2 5 (m,4H) , 4.30(sf2H), 4 . 1 0 ( q(J=7 . 1 Hz , 2H ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#見格（210 X 297公釐〉 1 25 經洚部中央樣率局員工消资合作社印製 415940 A7 B7 五、發明説明（126) 2.08(t，J = 7.1Hz，2H), 1.38(quint,J = 7.4Hz，2H), 1.30-1.03(m,5H), 0.76(t,J=7.1Hz,3H) (2)[4-[(5-眯基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]-N-(正戊醯基） 苯胺基]乙酸乙酯[化合物（68)] 按照實施例1 5 ( 3 )中所述相同方法，將4 2 1 m s ( 1.24πιια〇1)的5-(苯甲氣基羰基脒基）-2 -苯駢呋喃羧酸和 346n^(1.24mniol)的[4-胺基-N-(正戊醯基）笨胺基]乙酸乙 酯縮合，經矽瞟管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=3/1〜1/1) 精製，而得308ms的[4-[[5-(苯甲氣基羰基脒基）-2 -苯駢 呋喃基]羰基胺基]-N-(正戊醯基）苯胺基]乙酸乙酯的淡黃 色固體（42 % )。 IR(KBr)： 3600-2700. 1740, 1610cm-1 ^-NMRtCDCla)^ τπξ： 8.80(s,1H), 8.21(s,lH), 7 . 96 ( d , J = 9 . 0 Ηz , 1 Η ), 7 . 8 5 -7 . 7 5 (m , 2H) , 7 . 60 - 7 . 1 8 ( m , 4H>5H ) , 5.22(s,2H), 4.35(s,2H), 4 . 17 (q , J=7 . 0Hz , 2H) , 2. 1 4 (t , J = 7 . 2Hz , 2H ), 1.54(quint,J=7.2Hz,2H), 1.40-1.10(m,5H), 0.78(t,J=7.2Hz，3H)。 25ml的氛仿和25ml的甲醇加於351n^(0.587mraoi)的[4-[[5-(苯甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃基]羰基胺基]-N-( 正成醛基）苯胺基]乙酸乙酯中，再加入30ms的10 %把磺和 1.2ιπ1(1.2ιηηι〇1)的1N的鹽酸，在氫氣中，室溫下IS伴1小 時。反應液過濾後，減壓下自濾液中蒸腩去除低沸點成分 ，殘渣用矽膠管柱層析法（氛仿/甲醇= 4/1)精製，而得 ----------^------II------Λ /tx /i. (請先閲讀背面之注意事項再填将本頁) 本紙張尺度通用中圉國家橾芈（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 126 415940 A7 B7 五、發明说明（12 7) 281nts的化合物（68)的鹽酸鹽的黃色固體（95% )。 IR(KBr): 3600-2800, 1730, 1640， 1505cm-1 1 Η - N M R ( D M S 0 - d 6 , 5 Ο Ο Μ Η z ) δ τ ii s : 8.38(s,lH), 8.08(s,lH), 8. Ο 0 ( d,J=5 Ηz, 1 Η ), 7 · 9 5 - 7 . 8 8 ( η，3 Η ) , 7 . 4 0 - 7 . 3 5 ( , 2 Η ) , 4 · 3 2 (s , 2 Η ), 4.11(q,J=7.3H2,2H), 2.10(t,J=7.3Hz,2H), 1.43(quint,J=7.3Hz,2H), 1.25-1.12(m,5K), 0‘77(t,J=7.3Hz.3H)。 竇掄拥 [4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]-H-(正戊醛基）苯 胺基]乙酸[化合物（74)] 按照實施例10所述箱同方法，將202i»g(0.404ianol)的 化合物（68)的鹽酸鹽加水分解，經逆相（Chro«atorex-ODS DM1020T,富士西利西亞化學製品）啻柱層析法（水〜乙 腈）精製而得60isg的化合物（74)的鹽酸鹽的黄色固腥（28¾ ) Ο 熔點：216〜230 t)(分解） 經濟部中央揉準局Λ工消費合作社印装 . - ! ί 1^1 ^^1 i^i ^^1 I an n^i m /V (請先閲讀背面之注意事項再專寫本頁) I R ( K B r ) : 3 6 0 0 - 2 5 0 0 , 1 6 5 0 , 1 6 0 0 c 頂 1 iH-HHR (DHSO-de,50 0 HHz) 5 tws： 9.41(bs,2H), 9.13(bs,2H), 8.35(s,lH), 8 . 0 5 - 7 . 8 5 ( n , 5 H ) , 7.4 5 - 7 . 3 6 ( m , 2 H ) , 4 . 2 0 (s , 2 H ), 2.09(t,J-7.5Hz,2H) , 1.50-1.40(b,2H), 1.26-1 . 13 (m , 2H) , 0.83 - 0.7 3 ( * , 3H) 富掄俐73 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) A4说格（210XM7公釐） 127 經濟部中央橾隼局員工消費合作杜印製 415940 A7 B7 五、發明説明（l28) (1) [4-胺基(苯甲氣基羰基）苯胺基]乙酸乙酯 將 25.0g(181mmol)的 4-硝基苯胺和 10.0ml (90.5mrool) 的溴化乙酸乙酯在氪氣中，80-90t下！S拌20小時。反應 液中加入30m丨的乙酸乙酯，加熱還流10分鐘，濾取所得N 彤物，由乙醇再結晶而得13. lg的（4 -硝基苯胺基）乙酸乙 酯的黃色固體（64% )。1.00gU.46mni〇l)的上述化合物和 8ml的苯甲氧基羰基氮在氮氣中，80-90t下棵拌1.5小時 。反應液中加入20ml的甲苯後，減壓下蒸蹓去除低沸點成 分，殘渣以矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=5/2)精製 而得962mg的[4 -硝基-N-(苯甲氧基羰基）苯胺基]乙酸乙酯 的黃色油狀物（定置）。？16nis(2.00iBinol)的上述化合物中 加入100ml的乙醇和30ml的水，再加人6.55g(100mmol)的 活性鋅和2.22s(20.0mmol)的氣化鈣，加熱還流2小時。反 應液過濾後，減壓下自濾液中蒸餾去除低沸點成分，殘浈 中加入100ml的水，用乙酸乙酯萃取之。萃取液用水和飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂脱水乾燥之。過濾後，自濾 液在減壓下蒸蹓去除低沸點成分而得576nu的[4 -胺基- N- ( 苯甲氧基羰基）苯胺基]乙酸乙酯的黃色油狀物（38¾ )。 1 H-HHR (DMSO-de,5 0 0 ΗΗζ) 5 τπξ： 7 · 3 5 - 7 . 2 0 ( m , 5 H )，6 ‘ 9 7 - 6 . 9 1 (m，2 Η ) , 6 . 5 3 - 6 . 4 7 U , 2 Η ). 5.06(s,2H), 4.23(s,2H), 4. 11 (ς,J = 7. 1 Η2,2 Η ), 1.17(t,J=7.1H2,3H)0 (2) [4-[[5-(苯甲氣基玻基脒基）-2 -苯駢呋喃基]羰基胺基 ]-N-(苯甲氧基玻基）苯胺基]乙酸乙酯[化合物（69)] 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） i 2 8 — 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再瑣#本頁) ί 經濟部中失標準局貝工消费合作社印裝 415940 A7 B7 五、發明説明（129) 按照實施例15(3)所述相同方法，將567mg(1.68mm〇l) 的5-(苯甲氣基羰基眯基）-2 -苯駢呋喃羧酸和550ms( 1.68mi〇l)的[4 -胺基-N-(苯甲氣基羰基）苯胺基]乙酸乙酯 縮合，經矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=2/1〜1/1)精 製而得857mg的化合物（69)的黃色固體（82% U 1 H-NHR (DMSO-de,5 0 0 MHz) δ tms： 8.50(s,lH), 8 . 13-8 . 11 (m, 1H) , 7 . 8 8 - 7 . ? 8 (in , 4 H ), 7 . 45 - 7 . 30 (m,12H) , 5.13 (s, 2 Ηx 2) , 4.39(s,2H), 4_03(q，J=7.1H2,2H), l‘19(t，J=7.1H2,3H)。 啻旃例74 [4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯胺基]乙酸[化合 物（70)] 按照實施例17所述相同方法，將857mg(1.32mniol)的 化合物（69)加氫還原使成為[4-[(5 -脒基-2 -苯駢呋喃基） 羰基胺基]苯胺基]乙酸乙酯，趙按照實施例10所述相同方 法進行加水分解，而得1 2 5 u s的化合物（7 0 )的二鹽酸鹽的 黃色固體（2 2 % )。 熔點：235t以上（分解） IRCKBr)： 1 7 3 0, 1 6 5 0, 1 6 1 0, 1 5 8 0 c ni ~ 1 1 H-NHR (DHSO-ds,5 0 0 MHz) 5 τπξ： 10.44(s,lH), 9,45(bs,2H), 9.20(bs,2H), 8.34(s,lH), 8 . 1 0-7 , 87 (ib , 4H ) , 7 . 5 5 - 7 . 5 3 ( m , 2 H ) , 6 . 6 6 - 6 . 6 3 ( oi , 2 H ), 3 . 84 (s，2H)。 奮旃例75 i m nn . 1^1 ^m- f^n M J. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 129 415940 A7 B7 五、發明説明（uo) (1) (4-羥基環己氣基）乙酸第三丁酯 溶解5.7g(0.14raol)的氫氣化納於&nl的水中，其中加 入15.〇s(〇. 13ml)的1.4 -環己二醇（順式/反式= 6/ 4),在室 溫下攪拌30分鐘。繼之，加入20.8g(0.065mol)的溴化四 丁基銨和24.5ml(0.13m〇l)的溴化乙酸第三丁酯，在室溫 下搜拌1小時。反應液用乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫 酸镁脱水乾燥之。過濾後，減壓下自濂液中蒸餾去除低沸 點成分，殘猹以矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯= 5/1〜 2/1)精裂而得2. 13s的（4 -羥基環己基）乙酸第三丁酯的透 明油狀物（7 % )。 I R ( K B「）： 3 4 0 0 , 2 9 1 0 , 2 8 5 0 , 1 7 4 0 c m - 1 iH-HMRfCDCls) δ tus： 3.98,3.97(各為3,2[〇,3.85-3.61(111，1[1), 3.58-3.27(ιπ，1Η), 2. 18-1.10U，17H) (2) [4- [(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基氧基]環己氣基]乙酸 第三丁酯[化合物（151)] 經濟部中失橾準局員Μ消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) 8ml(110mmol)的硫 ® 氣加於 1.00g(5.34mmol)的 5 -氰 基-2-苯駢呋喃羧酸中，加熱還流30分鐘。減壓下自反應 液中蒸餾去除多餘硫醯氣，加入3ml的甲苯，再於減壓下 蒸餾去除，而得5 -氰基-2 -苯駢呋喃醯氣。溶解於2 0 m 1的 甲苯中，再加入0.86ml(10.7mmol)的啦症，131mg;( 1.07ntB〇l)的4-二甲胺基吡啶，丨，35g(5.88mmo!)的4 -羥基 環己基乙酸第三丁酯，加熱還流1小時。反應液中加人水， 用乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鎂脱水乾燥之。過濾 本紙张尺度通用中囷國家橾隼（CMS ) Α4規格（210X297公釐） 130 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印装 415940 A7 B7_五、發明説明（m) 後，減_下自濾液中蒸脯去除低沸點成分，殘渣用矽膠管 柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=10/1〜5/1)精製，而得 1.12s的[4-[(5-氣基-2-苯駢呋喃基）羧基氣基]環己氧基] 乙酸第三丁酯的黃色固膿（52¾)。 IR(KBr)： 3400, 2950, 2200, 1740, 1719, 1620,1580cm'1 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) δ τ m s ： 8.10-8.02(m,lH), 7.78-7.63(m,2H), 7.55(d,J=2.0Hz，lH), 5.23-5.00(w，lH), 4.02,4,01(各為5,21〇,3.53-3.40(11!,1}〇, 2.27 - 1.52 (m,8H) , 1.49 (s , 9H) 〇 按照實施例1(3)所述相同方法，將1.00g(2.50mm〇l) 的[4-[(5-银基-2-苯駢呋喃基）羧基氣基]環己氣基]乙酸 第三丁酯的氣基轉變成脒基，而得1.00s的化合物（151)的 筮碘酸鹽的淡褐色固體（73¾ )。 IR(KBr)： 3200, 2950, 1720, 1670cm-1 1H-NMR(CDC Is) δ rns： 12.0-8. 40(bs,4H) , 8.30(s,lH), 8.0 8 - 7 . 7 9 ( m , 3H ), 5. 19-4.90(m, 1H) , 4.02(s,2H), 3.6 5 - 3.3 5 (m, 1H), 2. 15-1 . 25 U, 17H)。 宵油？例7fi U-[(5 -脒基-2 -苯駢呋喃基）羰基氧基]琿己氧基]乙酸[化 合物（152)] 按照實施例2所述相同方法，將1.00s(1.84ni«ol)的化13 1 本紙張尺度通用中國®家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (请先Μ讀背面之注意事項再填tr本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 415940 A7 A7 B7五、發明説明（132) 合物（151)的氫碘酸鹽以10ml的三氣乙酸處理而得520mg的 化合物（152)的氫碘酸鹽的淡褐色固體（58% )。 ^-NMR (DHSO-de) δ ths ： 9 · 3 9 ( s，2 Η ) , 9 . 1 0 ( s , 2 Η ) , δ . 3 0 ( s , 1 Η ) , 8 . 0 9 - 7 . 8 1 ( m，3 Η )， 5 . 15-4 . 88 (m , 1 Η) , 4.05(s,2H), 3 . 6 5 - 3 . 3 5 (in , 1 Η ), 2. 17-1.31 (m , 8H) MS(SIMS, m/z) ： 361 (M + H) 於300ms(0.61minol)之化合物（152)氫碘酸鹽中加入 iOml乙酸及I2ml(0.23tninoi)濃硫酸，在90¾攪拌10分鐘， 反應回至室溫，加入50ml乙醚，析出之沈澱以乙醚洗淨， 過濾得220nts化合物（152)之硫酸鹽之無色固體（7S% )。 9.39(s,2H)f 9.06(s,2H), 8.31(s,lH), 8 . 09-7 . 8 1 (in , 3H ) , 5 . 1 5 - 4 . 8 8 (1 , 1 Η ) , 4.05(s,2H), 3.35-3.65(s,lH), 2.17-l,12(m,8H) (順式/反式化合物大約為各半） 管掄俐77 3-[4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基氣基]哌啶基]丙酸乙 酯[化合物（1 9 3 )] 按照實施例7 5 ( 2 )所述相同方法，將1 . 0 0 g ( 5 . 3 4 m m ο 1 ) 的5 -氛基-2-苯駢呋喃羧酸轉變為相對應的醯氮化合物， 再和1.08g(5.77nini〇l)的3-(4-羥基哌啶基）丙酸乙酯反應， 經矽膠管柱層析法（氮仿）精製而得7 3 3 w的3 - [ 4 - [( 5 -氰基 -2 -苯駢呋喃基）1基氣基]咪啶基]丙酸乙酯的無色固體（ 3 3 % ) 〇 本紙張尺度適用中國囷家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ]~32 . 訂^ /\ (請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 415940 A7 B7 五、發明説明（13 3) 1 H-NMR (DMSO-de) ： δ tms： 8.37(s,lH), 8.00(d,J=14.4HZ,lH), 7.92(d,J = 14.4Hz,lH) , 7.84(s,lH) ,5.06-4.92(m,lH), 4.07(q,J=7.1Hz,2H), 2.73-2.58(m,6H), 2.52-2·43(ιπ，2ίη , 2,02-1.92(m，2H), 1.91(t,J=7.1Hz,3H), 1.75-1,63(m,2H)。 按照實施例1(3)所述相同方法，將723mgU.78nitn〇l) 的3-[4-[(5-氰基-2-苯駢呋喃基）羰基氣基]峤啶基]丙酸 乙酯的氛基轉變為脒基，以矽瞟（Chromatorex.NH型，富士 西利西亞化學製品）管柱層析法（氛仿/甲醇= 85/15)精製而 得140ms的化合物（193)的無色固體（20% )。 1 H-HMR (CDC 1 3) δ tms: 7.96(s,lH), 7.72 (d , J=8 . 6Hz , 1 Η ) , 7.60 ( d , J = 8 . 6Hζ , 1 Η ), 7.53(s,lH), 5. 14-5 . 04 (m, 1Η) t 4.62(bs,3H), 4.15(q,J=7.1Hz,2H), 2.82-2.63(m,4H), 2.54-2.33(m,4H), 2.11-1.80(m,4H), 1 . 27 (t , J = 7 . 1Hz , 3H)。 審掄例78 反式-[4-[(6 -脒基-2-吲睬基）羰基胺基]環己氣基]乙酸第 三丁酯[化合物（210)] 按照實施例1(2)所述相同方法，將244π^(1.31ιηιη〇1) 的6-氰基-2-吲睬羧酸和3 00 ms (1 . 31πϋΐ〇 1 )的反式-(4-胺基 環己氣基）乙酸第三丁酯縮合，以矽_管柱層析法（氛仿/ 甲醇= 50/1〜1/1)精製而得465mg的反式-[4-[(6-氰基-2- 本紙張尺度適用_國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 133 I - t— - - ίι - - . 1· I 丁— I —— .—'1 _1---- I ---- I— . I II _ »_I _ _ __ ____ __ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 415940 A7 B7 五、發明説明（13 4) 吲睬基）羰基胺基]環己氣基]乙酸第三丁酯的褐色固體（ 8 9 % ) 〇 IR(KBr)： 3600-3000, 2900, 2200, 1730, 1630, 1540cm~l ^-NMRiCDCIsJS t«s： 9.96(bs,lH), 7.79(s,lH), 7 . 7 1 ( d,J = 8 . 3Hz , 1 H ), 7.35(dd,J=8.3,1.4Hz,lH), 6.63(d,J=1.3Hz,lH), 6.09(d,J=7.9Hz,lH), 4.02(s,2H),4.12-3.90(m,lH), 3. 5 0 - 3. 3 0 (i, 1H) , 2 . 2 7 - 2 . 0 5 (nt , 4 H ) , 1.49(s,9H), 1 · 7 5 - 1 . 1 5 ( m，4 H )。 按照實施例1 ( 3 )所述相同方法，將4 6 5 m g (1 . 1 7 m m o 1 ) 的反式- [4-[(6 -氟基-2 -吲睬基）羰基胺基]環己氣基]乙酸 第三丁酯的氡基轉變為眯基而得343ras的化合物（210)的氫 碘酸鹽的褐色固體（54¾ )。 IR(KBr)： 3600-2800, 1725, 1660, 1630, 1530cm-1 ^-KHR (DMSO-de) δ τπξ ： 經濟部中央橾率局员工消費合作社印製 12 . 23 (bs , 1Η) , 9 . 5 0 - 8.4 5 (br,4Η) , 7.89(s,lH), 7.84(d,J=8.5Hz,lH), 7.41(dd,J=8.4,1.5Hz,lH), 7 . 2 8 ( s , 1 Η )，4 . 0 1 ( s , 2 Η ) , 3 9 2 - 3 , 6 7 ( m , 1 Η )， 2.10-1.80(πι,4 fl ), 1.43(s,9H), 1.55-1·10(ιπ,4Η)。 官掄例79 反式-[4-[(6 -脒基- 2-Β引睬基）羰基胺基]環己氣基]乙酸[ 化合物（2 1 2 )] 按照實施例2所述相同方法，將8 2 4 m S ( 1 . 5 2 ra m 〇丨）的化 134 (請先閲讀背面之注意事項再，填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4現格（210X29?公釐） 415940 A7 經濟部中夬標準局貝工消资合作社印裝 B7五、發明説明（1 35) 合物（210)的氫碘酸鹽以6ml的三氟乙酸處理而得641mg的 化合物（212)的氫碘酸鹽（87¾ )。 IR(KBr)： 3600-2800, 1720, 1670, 1630, 1520cm-1 1H-NHR (DMSO-de) 5 ths： 12.24(s.lH), 9.25(bs,2H), 8.89(bs,2H), δ.45 (d,J=7.6Hz, 1H) , 7.90(s,lH), 7 . 84 ( d,J = 8 . 5Hz , 1 H ), 7.41 (dd,J=8 . 4, 1.3Kz, 1 H) , 7.29(s,lH), 4.04(s,2H), 3 . 9 0 - 3 · 6 5 ( π，1 H ) , 2 · 2 0 - 1 · 7 8 ( m , 4 H ) , 1 . 5 5 - 1 . 1 0 ( m，4 H )。 音掄例《Ο 反式-[4-[(6 -眯基-2-吲睬基）羰基胺基]環己氣基]乙酸乙 酯[化合物（ 209 )] 按照實施例42所述相同方法，將641ms(1.32mniol)的 化合物（212)的氫碘酸鹽和乙醇反應，而得495ras的化合物 (209)的甲磺酸鹽的淡黃色固體（78¾ )。 熔點：263-266¾ IR(KBr)： 3600-2800, 1745, 1670, 1630, 1560,1530cm-1 1H -NHR (DHSO -de) δ tms： 12.20(bs,1H), 9.24(bs,2H), 8.83(bs,2H), 8.42(d,J=7.8Hz,lH), 7.90(s,lH), 7.84(d,J=8.4Hz,lH), 7.41(dd,J=8.5,1.5Hz,lH), 7.29(d,J=1.5Hz,lH), 4.13(s,2H), 4. 13 (q , J = 7. 1Hz.2H) , 3.9 0 - 3 . 7 0 (mt 1H) , 2.35(s,3H), 2.15-1.82(m,4H) , 1.21(t,J=7.1Hz,3H) ,1.55-1. 15(m,4H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國®家標隼（CNS ) A4^格（210X297公釐） 135 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 3 6 ) 宮掄例8 1 反式-[4-[(6-脒基苯駢[6]ι*嗯-2-基）羰基胺基]琿己氣基 ]乙酸[化合物（2 3 2 )] 按照實施例1(2)所述相同方法，將400iBg(1.97mniol) 的6-氣基苯駢嗯-2-羧酸和474mg(2.07nniol)的反式-3-(4 -胺基環己基）丙酸第三丁醋縮合，而得471π^的反式-[4-[(6-氛基苯駢[b]i«嗯-2-基）羰基胺基]環己氣基]乙酸 第三丁酯的橙色固體（58% )。 IR(KBr)： 3700-3000, 2200, 1730, 1620cm-1 ^-NHR (DHSO-de) δ tus ： 8.64 (d , J = 1 .5Hz, 1 Η) , 8.20(s,lH), 8. 1 2 ( d , J = 8 . 3Hz . 1 H), 7.79(dd,J=8.3,1.5Hz,lH), 3.80-3.70(ra,lH), 2.08 - 1.9 8 (m,3H) , 1.9 5 - 1.8 5 ( π , 2H ) , 1.43(s,9H), 1.45-1.35(m，2H), 1.33-l_23(m,2H)。 按照實施例1(3)所述相同方法，將450mg(1.09mmol) 的反式- [4-[(6-氰基苯駢[b]«嗯-2-基）羰基胺基]環己氣 基]乙酸第三丁酯的氣基改變為脒基，以矽膠（ C h r 〇 m a t 〇 r e X , N Η塑.富士西利西亞化學製品）管柱層析法（ 氣仿/甲醇= 6/1)精製而得大約147mg的反式-[4-[(6_眯基 苯駢[b]®嗯-2-基）羧基胺基]環己氣基]乙酸第三丁酯的 黃色固體。再按照實施例2所述相同方法以2 m 1的三氣乙酸 處理上述化合物而得104mg的化合物（232)的三氟乙酸鹽的 黃色固體（20% )。 熔點：2 5 0 1C以上 本紙張尺度遥用中國團家標準（CNS ) Α4说格（210 X 297公釐） 136 ----------装-------訂------泉 /1 ίν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（l37) IR(KBr)： 3 7 0 0 - 2 7 0 0, 1 7 4 0, 1 6 7 0, 1 6 00 οιη~! 1 H-HHR (DMSO-de,5 0 0 MHz) 5 tus： 9.46(bs,2H), 9.18(bs,2H), 8.69 ( d , J = 7 . 8Hz ( 1 H ), 8.53(s,lH), 8.23(s,lH), 8. 1 5 ( d , J = 8 . 5Hz , 1 H), 7.78(dd,J = 8.5,1.5Hz,lH) , 4.04(s,2H), 3.80 - 3.70 (m , 1 H) , 3 . 43 ( m , 1 H) , 2 . 1 3 - 2 . 00 (m , 2H ), 1 . 97~1 . 85 (m, 2H) , 1 . 4 5 - 1 . 3 5 ( m , 2 H ) , 1 . 3 3 - 1 . 2 0 (sn , 2 H ) 〇 音掄例8?. 反式-[4-[(6-脒基笨駢[b]l®喟-2-基）羰基胺基]環己氧基 ]乙酸乙酯[化合物（230)] 按照實施例42所述相同方法，將85ng(0.174inin〇l)的 化合物（232)的三氣乙酸鹽和乙醇反應，而得89ms的化合 物（230)的甲磺酸鹽的無色固體（定置）。 1 H-NHR (DMSO-de) δ τμξ： 9.38(bs,2H), 9.01(bs,2H)f 8.70 ( d,J = 8 . 0Hz , 1 H), 8.52(s,lH), 8.23(s,lH), 8 . 16 ( d,J = 8 . 5Hz , 1 H ), 7.78(d,J=8.5Hz,lH), 4.13(s,2H), 4 . 1 2 (q , J = 7 . 1 Hz , 2H) , 3 . 8 5 - 3 . 6 5 ( m , 1 H) , 2.35(s,3H), 2.15-1.85(m,4H), 1.21(t,J = 7.1H2,3H), 1 . 5 0 - 1 . 1 5 ( m , 4 H )。 奮掄例M (l)(S)-3-(4-胺基苯基）-2-(三氣甲基磺醛胺基）丙酸乙酯 lOOnil的乙睛加於 4.00g(14.6mmol)的（S)-2_ 胺基-3M 4 -硝基苯基）丙酸乙酯的鹽酸鹽，再加入2.5nl(23.5mm〇i) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 137 ^^1 mu : - n^i I I - - il I - n^i 一-eJ /IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 415940 a7 B7 五、發明説明（138) 的三氟甲基磺鹺氣，繼加入3.2ml(29.1mmol)的N -甲基嗎 _，並在室溫下攪拌2小時。反應液中注入1 0 0 m 1的水，以 乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗淨，以無水硫酸纟|脱水乾燥 之。過濾後，減壓下自濾液中蒸餾去除低沸點成分.殘濟 以矽瘳管柱層析法（氛仿/正己烷=2 / 1 )精製而得2 . 2 5 g的（ S)-2-(三氟甲基磺醛胺基）-3-(4-硝基苯基）丙酸乙酯的黄 色固體（42¾ )。1.97s(5.32niiB〇l)的上述化合物溶解於 100ml的乙酸中，加入750ms的10 %把碳，在氫氣中室溫下 攪拌6 6小時。反應液以矽藻土過濾.減壓下自濾液中蒸餾 去除乙酸，殘渣用水洗淨而得1.8U的（S)-3-(4 -胺基苯基 )-2-(三氟甲基磺_胺基）丙酸乙酯的黃色固體（定量）。 1 H-NHR (CDC 1 3) δ ms ： 6.90(d,J=8.4Hz,2H), 6.62(d,J=8.4Hz,2H), 4.72(bs,3H), 4.42(dd,J=5.9,5.3Hz,lH), 4.21(q,J=7.2Hz,2H), 3.10(dd,J=14.1,5.3Hz,lH), 2.98(dd,J=14.1,5.9H2,lH), 1.27(t,J-7.2Hz,3H)〇 (2)(S)-3-[4-[(5-眯基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯基]-2-(三氣甲基磺醯胺基）丙酸乙酯[化合物（54)] 按照實施例15(3)所述相同方法，將1.02g(3.01mmol) 的5-(苯甲氧基羰基脒基）-2 -苯駢呋喃羧酸和1.03s( 3·03ιηιηο1)的（S)-3-(4-胺基苯基）-2-(三氟甲基磺醯胺基） 丙酸乙酯縮合，以矽頓管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=1/ 1〜1/2)精製而得1.31g的（S)-3-[4-[[5-(笨甲氣基羧基脒 基），2 -苯駢呋喃基]玻基胺基]苯基]-2-(三氣甲基磺醯胺 13 8 I---------1------、1T------j ( { (請先閱讀背面之注意事項再+填寫本頁) 415940 經濟部中央樣隼局貝工消资合作社印製 A7 B7五、發明説明（139) 基）丙酸乙酯的無色固體（65¾ )e 1.30S(1.97uiniol)的上述 化合物中加人20〇1111的乙醇，45〇1^的10%把碩，2|111的1»鹽 酸，在氫氣中室溫下搜拌2小時。反應液過濾後，減壓下 自濾液中蒸蹓去除低沸點成分，而得l.llg的化合物（54) 的鹽酸鹽的無色固體（定童）。^-NKRtDMSO-de)^ tms： 10.71(s,1H), 10.26 (bs , 1H) , 9.46(bs,2H), 9.18(bs,2H), 8 . 37 (d , J = 1 . 3Hz , 1 H) , 8.02(s,lH), 7.99(d,J=8.6H2,lH), 7.90(dd,J=8.6,1.3Hz,lH), 7.78(d,J = 8.7Hz,2H) , 7.29(d,J = 8.7Hz,2H), 4.17(q,J=7.1Hz,2H), 3.44(dd,J=10.1,5.0H2,lH), 3.14(dd,J=13.8,5.0Hz,lH), 2.87(dd，J=13.8,10.1Hz,lH), 1.97(t,J=7‘lHz,3H)。 窖掄例84 (S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]苯基]-2-( 三氟甲基磺醯胺基）丙酸[化合物（55)] 50ml的2.5N的鹽酸和10ml的乙酸加於180mg( 0 . 3 2 0 m κι ο 1 )的化合物（5 4 )中，加熱還流3小時減壓下濃 縮反應液，所析出固體用水，稀鹽酸洗淨，而得30ns的化 合物（55)的鹽酸鹽的無色固體（18¾ )。 1 H-NMR (DMSO-de , +TFA) δ τ ti s = 10.74(s,lH), 10 . 07 (d , J = 8 . 9Ηε, 1H) , 9.50(bs,2H), 9.29(bs,2H), 8.39(d,J=1.6Hz,lH), 8.05(s,lH), 7.99(d,J=8.9Hz,lH) , 7.93(dd,J = 8.9,1.6Hz,lH), 本紙張尺度通用中國國家橾率（CNS ) A4说格（210/29"7公釐) ^ϋ— ^ίϋ Ι^— —^1 -I —κ 4 —^1 n^i In 1^^ 1--1 w * /i. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I ) 經濟部中央樣窣局貝工消资合作社印製 A7 B7 五、發明説明（140) 7.79(d,J = 8.5Hz,2H) , 7.30(d,J = 8.5Hz,2H), 4.18-4.05(m,lH), 3.18(dd,J=14.0,4.3Hz,lH), 2 . 8 4 ( d d , J = 1 4 . 0 , 1 3 ‘ 5 Η z , 1 Η )。 曹施例85 反式-[4 -〔（5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己氣基]乙 酸第三丁酯[化合物076)] 溶解925mg(1.68mmoI)的化合物（170)於120ml的第三 丁醇中，加人200ms的10 %钯碩，在氫氣中加熱還流2小時 3反應液降至室溫後用矽藻土過濾，減壓下自滿液蒸餾去 除低沸點成分，殘逢用矽膠型，富士西利 西亞化學製品）管柱層析法（氛仿/甲醇=20/1〜3/1)精製而 得665mg的化合物（176)的無色固體（95¾ )。400rag( 0.963mmol)的上述化合物溶解於24nl的四氫呋喃中，冰冷 下滴加溶解有93mg(0.963mmol)的甲磺酸的6ml的四氫呋喃 溶液，同溫下攪拌10分鐘。反應液中加入30ml的乙醚，所 析出沈澱用乙醚洗淨，濾取而得425ms的化合物（176)的甲 磺酸鹽的無色固體（86 %)。 IR(KBr)： 3600-2700, 1720, 1670, 1632, 1594, 1525cra~1 ^-NMR (DMSO-ds) δ ths ： 9.35(bs,2H), 8.95(bs,2H), 8.82 (d,J=7 . 9Hz , 1 H ), 8.28(s,lH), 7.92(d,J=8.6Hz,lH), 7.84 (dd, J = 8.8, 1.7Hz, 1H) , 7.71(s,lH), 4.00(s,2H), 3.9 0 - 3.6 8 (η, 1H) , 3.4 0 - 3.20 ( a , 1 H ) , 2.32(s.3H), ---------^-------IT------,^ /m\. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΑΊ洗格（210X297公羡） 140 經濟部中央標隼局負工消f合作社印製 415940 A7 B7 五、發明説明（14 1) 2 · 1 2 - 1 · 8 0 U，4 Η ) , 1 . 4 3 ( s，9 Η ) , 1 . 6 0 - 1 . 1 5 ( m，4 Η )。 窖掄例 (1) 反式- 3-(4-胺基環己基）丙酸第三丁酯 按照實施例1 3 (1 )所述相同方法所得6 0 . 0 g的；3 - [ 4 -( 苯甲氣基羰基胺基）環己基]丙烯酸第三丁酯由正己烷和乙 酸乙酯的混合溶液中再結晶而得2 3 . 5 g的反式化合物（環己 環）（3 9 % )。溶解上述化合物於1 5 0 m〗的甲醇中，加入 250ng的10 %钯碩，在氫氣中，室溫下}1拌20小時。反應液 過濾後，減壓下自濾液中蒸臃去除低沸點成分，而得1 4 . 9 g 的反式- 3- (4 -胺基環己基）丙酸第三丁酯的無色固體（定量 )0 1 Η - K M R ( C D C 1 3 ) δ τ n S : 7.35(s,5H), 6.78(dd,J=15.7,6.8Hz,lH), 5.70 (d,J = 15.7H2 , 1H) , 5.09(bs,lH), 4.59(bs,lH), 3. 56-3. 30 (ai, 1H) , 2 . 1 2 - 1 , 9 5 ( m , 3 H ) , 2 . 8 7 - 2 . 7 0 ( m , 2 H ), 1.45(s.lH), 1.32-1.02(m_4H)。 (2) 反式- 3- [4-[(5 -脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己基 ]丙酸第三丁酯[化合物（161)] 按照實施例15(3)所述相同方法，將3.98s(ll.8ram〇l) 的5-(苯甲®基羰基脒基）-2 -苯駢呋喃羧酸和2.70g(U. 8inm〇I)的反式-3- (4-胺基環己基）丙酸第三丁酯縮合，而 得5.04g的反式-3-[4-[[5-苯甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋 喃基]羰基胺基]環己基]丙酸第三丁酯的無色固體（78% ),」 按照實施例85所述相同方法，將4.90g(8.95(nm〇l)的 14 1 本紙张尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（2ΚΓΧ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局貝工消费合作社印製 415940 A7 B7 五、發明説明（142) 上述化合物加以加氫還原，而得3 . 5 2 g的化合物（1 6 1 )的無 色固體（95%)，繼之，在四氫咲喃溶劑中以0.82g( 8.52mmol)的甲磺酸處理，而得3.82s的化合物（161)的甲 磺酸鹽的無色固體（88¾ )。 1 H-HMR (DHSO-de) δ tms： 9.36(bs,2H), 9.00(bs,2H), 8 . 64 ( d , J = 8 . 1Hz, 1H), 8.27(s,lH), 8 . 00 -7.8 0 (m,2H) , 7.71(s,lH), 3.90 - 3.60 (m, 1H) , 2.32(s,3H), 2 . 25 - 2 . 10(ra,2H), 1.95-1.68U.4H)· 1.43(s,9H), 1.60-0.85(m，7H)。 奩掄例87 (1)反式- (4-胺基環己基-N-正丁胺基）乙酸第三丁酯 按照實施例56(1)所述相同方法，以14.7s(52.5mni〇U 的氯化三苯基甲烷和12.0g(105mm〇U的反式-1,4 -二胺基 環己烷反應，而得11.lg的反式-卜胺基-4-(三苯基甲胺基 )環己烷的無色固體（30¾ )。溶解2.00g(5.61mmol)的上述 化合物和400ms(5.61mniol)的正丁醛於70ml的乙醇中，滴 加懸濁有220ins(3.64mmol)的氰硼氫化納的30ral的乙醇溶 液，繼之加入0.6ml的乙酸調為PH6〜7,並在室溫下搜拌 14小時。反應液中加人20 0 b>1的水，減壓下濃縮至1/3,用 氣仿萃取，萃取液以無水硫酸鈉脱水乾燥之。過濾後，減 壓下自濾液中蒸餾去除低沸點成分，殘渣以矽膠（ C h「ο Π! a t 〇 r e X , N Η型，富士西利西亞化學製品）管柱層析法（ 正己烷/氣仿= 5/1)精製而得1.72s的反式-1-(正丁胺基）-4-(三苯基甲胺基）環己烷的無色油狀物（74%)。1.72s( ---------装-------訂------.,1 /§γ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 142 經濟部中央標窣局貝工消资合作社印装 A7 _B7__— 五、發明説明（143) 4.〗7nm〇l)的上述化合物和l*21g(8.75mmol)的磺酸鉀溶解 在80ml的Ν,Ν-二甲基甲醯胺中，室溫下滴加以850rag( 4.38mmol)的溴化乙酸第三丁酯，同溫下搜拌4_5小時。反 應液過逋後，加人的水於·膝液中，用乙酸乙酯举取， 萃取液用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂脱水乾燥之 。過濾後，減颳下自滹液中蒸餾去除低沸點成分，殘渣以 矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=20/1〜10/1)精製，而 得1.88g的反式-[4-(三苯基甲胺基）環己基-N-正丁胺基] 乙酸第三丁酯的無色油狀物)。的上 述化合物溶解在60nl的乙醇中，加人520®g的10%耙碩，在 氫氣中加熱蓮流4小時。反應液用矽藻土過濾，減壓下自 濾液中蒸餾去除低沸點成分，殘渣中加入30»1的水和 10ml的1N的鹽酸，用乙醚萃取，水®中加入碩酸氫銷使成 為齡性後，用氛仿萃取，萃取液以無水硫酸鈉脱水乾燥之 。過濾後，減壓下自濾液中蒸皤去除低沸點成分。而得 680mg的反式- (4-胺基環己基-N-正丁胺基）乙酸第三丁酯 的黃色油狀物（72% IR(KBr)： 3500-3000, 2900, 1730, 1590, 1450cm-1 iH-NMR(CDCl3) δ tos： 3.20(s,2H), 2 . 7 5 - 2 . 4 5 (m ( 4H) , 2.0 5 - 1.7 0 ( m , 4H), 1.45(s,9H), 1.6 0 - 1 . 00 (m , 8H) , 0.90(t,J = 7 . 6Hz , 3H ) 〇 (2)反式-[4-[(5 -脒基-2 -苯駢块喃基）坡基按基]環己基， N -正丁胺基]乙酸第三丁酯[化合物（〗97)] 按照實施例15(3)所述相同方法，將785mg(2.32itim〇n 本紙浪尺度適用中國國家橾率(CNS)A4規格(210x297公羞1 Γΰ --：--------衣— —IV (请先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) i-訂 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 415940 A7 B7 五、發明説明（144) 的5-(苯甲氣基羰基脒基）-2 -苯駢呋喃羧酸和680ng( 2.32minol)的反式- (4-胺基環己基-N-正丁胺基）乙酸第三 丁酯縮合，經矽謬管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=1/1〜 1/4)精製而得1.06g的反式-[4-[[5-(苯甲氣基羰基脒基）-2-苯駢呋喃基]羰基胺基]環己基正丁胺基]乙酸第三丁 酯的無色固體（75 %)。 IR(KBr)： 3600-3000, 2900, 1720, 1635, 1510, 1 4 4 0 c m ~ 1 ^-NMRiCDClsiS rns： 8.23(d,J=1.9Hz,lH), 7.95(dd>J=8.7,1.9Hz,lH), 7 . 60-7 . 20 (m,7H) , 6 . 43 (d , J = 8.3Hz,1H) , 5.23(s,2H), 4 . 0 5 - 3 . 8 0 (ib , 1H) , 3.23(s,2H), 2 . 8 0 - 2 . 4 5 ( m , 3 H ), 2. 3 0 - 1 .8 0 (m,4H) , 1.46(s,9H), 1 . 60 - 1 . 1 5 ( m , 8H), 1 _ 05 -0.7 5 (m,3H)。 按照實施例5 7所述相同方法，將9 4 1 m g (1 . 5 6 m πι o 1 )的 反式-[4-[[5-(苯甲氣基羰基脒基）〃2 -苯駢呋喃基]羧基胺 基]環己基-H-正丁胺基]乙酸第三丁酯加氫還原，經矽_( C h r 〇 in a t 〇 r e X , N Η型，富士西利西亞化學製品）管柱層析法（ 氣仿/甲醇=2 0 / 1〜2 / 1 )精製而得6 2 5 m S的化合物（1 9 7 )的淡 黃色固體（3 5 % )。 IR(K8r)： 3600-3000, 2900, 1720, 1635, 1520, 1450cm-11H-NHR(CDCl3)5 tms： 7.94(s,lH)t 7 . 8 0 -7 . 60 ( m , 1 H ) , ? . 6 0 - 7 . 3 5 ( id , 2 H ), ---------装-------訂------泉 ίϋ\ ...ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國囷家標率（CNS ) A4说格（210 X297公釐） 144 經濟部中央樣隼局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（145) 6.6 0 - 6 . 3 0 (m , 1H) , 4. 10 - 3.80 ( m , 1 H ) , 3.23(s,2H), 2 . 8 0 -2 . 40 (m , 3H) , 2 . 3 0 - 1 . 8 0 (ία, 4 H ) , 1.46(s,9H), 1 .65-1 . 10 (m, 8H) , 1 . 0 0 - 0 . 8 5 ( m , 3H) •窗掄例88 反式-[4-[(5-眯基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]璟己基-N-正 丁胺基]乙酸[化合物（198)] 按照實施例2所述相同方法，將100mg(0.212ram〇l)的 化合物（197)以10ml的三氟乙酸處理而得120ms的化合物（ 198)的二-三氣乙酸鹽的無色固體（8S % IR(KBr)： 3 6 0 0 - 2 8 00, 1 6 65, 1 53 0, 1 4 5 0 cm~ 1 1 H-NHR (DMSO-de , 5 00 MHz) 5 τμξ： 9.37(bs,2H), 9.29(bs,2H), 8.74 ( d , J = 8 . 1 Hz . 1 H ), 8.29(d,J=1.9H2,lH), 7.91(d,J=8.8Hz,lH), 7 . 86 (dd , J=8 . 8 , 1 . 9Hz , 1 H ) , 7.72(s,lH), 4.10(s,2H), 3 · 9 5 - 3 . 8 0 ( m , 1 H )，3 . 4 0 - 3 . 0 5 ( m , 3 H ) , 2 . 1 0 - 1 . 9 0 ( π，4 H )， 1 . 7 8 - 1 . 5 5 (m, 4H) , 1 . 5 5 - 1 . 40 ( m , 2H ) , 1.4 0 - 1 . 2 5 ( m , 2H), 0.92 (t，J = 7.4Hz . 3H)。 葚施例89 (1)4-(5 -氰基呋喃[2,3-b]吡啶-2 -羰基胺基）苯氣基乙酸 第三丁酯 溶解 108ins(0.574minol)的 5-氰基呋喃[2,3-b]Dft ® - 2-羧酸和14Ug(0.632min〇l)的4 -胺基苯氣基乙酸第三丁酯於 ΙΟιπΙ的-二甲基甲醯胺中，加入85.3ms(0,f532mino丨）的 1-羥基-1H-苯駢三唑和121mg(0,632ramol)的卜（3-二甲胺 ---------<-------1T------Λ ί, i\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國围家標準（CNS ) A*»規格{ 210 X 297公釐） I 45 415940 經濟部中央標孳局負工消费合作社印策 A7 B7五、發明説明（146) 基丙基）-3 -乙基磺化二亞胺鹽酸鹽，並在室溫下廣拌14小 時。反應液中注入IOObiI的水，用乙酸乙酯萃取，萃取液 用水和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂脫水乾燥後，滅壓下蒸 餾去除低沸點成分a殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/正 乙烷=1/1)精製而得232w的4-(5 -氰基呋喃[2,3-b]吡啶-2-羰基胺基）苯氣基乙酸第三丁酯的淡黃色固體（定量）。 1H-NMR(DMSO-de) δ ： 10.69(bs,lH), 8.96(d,J=2.0Hz,lH), 8.90(d,J = 2.0Hz,lH), 7.84(s,lH), 7.74-7.65(tn,2H), 6.9 5 - 6.8 5 (m,2H) , 4.65(s,2H), l,44(s,9H)〇 (2)4-(5 -脒基呋喃[2, 3-b]吡啶-2-羰基胺基）苯氧基乙酸 第三丁酯[化合物（238)] 溶解 430mg(1.10roniol)的 4-(5-氟基呋喃[2,3-b]吡啶-2 -羧基胺基）苯氣基乙酸第三丁酯於16ml的吡啶和4ml的三 乙胺的混合溶液中，導入硫化氳氣體10分鐘後，在室溫下 攢拌1 8小時。反應液在減壓下蒸餾去除溶劑而得4 - ( 5 -硫 代氨甲醯基呋喃[2,3-b]吡啶-2-羰基胺基）苯氣基乙酸第 三丁酯的黃色固體。继之將上述化合物溶解於15ml的丙酮 中，加入1,0ml的碘化甲烷並加熱還流1.5小時。減壓下自 反應液中蒸餾去除低沸點成分而得到4-[5-[(1-甲硫基）亞 校甲基]呋喃[2,3-b]吡啶-2 -玻基胺基]苯氣基乙酸第三丁 酯的黃色固體。上述化合物中加人15ml的甲醇和150mg( 1 . 9 5 m m ο 1 )的乙酸銨並加熱還流2小時。減壓下自反應液蒸 播去除低沸點成分，殘瘡以砂顧（Chromatorex.NH型，富士 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 146 經濟部中央棣準局月工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（147) 西利西亞化學製品）管柱層析法（氛仿/甲醇= 5/1)精裂，而 得35mg的化合物（238)的黃色固體（三步憩計11 % )。 1 H-NHR (DMSO-de) β ： 8.87(d,J=2.2Hz,lH), 8.75(d,J=2.2Hz(lH), 7.93(s,lH), 7 . 75-? . 64 (m , 2H) , 6 . 9 6 - 6 . 8 5 (at , 2 H ), 4.66 (s,2H) 1·44 (s,9H)。 音施例90 4-(5 -脒基呋喃[2,3-b]吡啶-2-羰基胺基）笨氣基乙酸[化 合物（239)] 加人1.5ml的二氣甲烷於28mg(0.068mni〇l)的化合物（ 23δ),再加入0.5ml的三氣乙酸後在室溫下撗拌2小時。反 應液中加入15ml的乙醚，攪拌10分鐘，濾取析出物而得 22mg的化合物（239)的二-三氣乙酸鹽的黃色固體（56% )。 IR (KBr) : 335 0，1 6 60 , 1 60 0 , 1 5 00 cra-1 * 1H-NMR(DHSO-de) δ ： 10 . 69 (bs , 1Η) , 9.53(bsf2H), 9.38(bs,2H), 8 . 87 (d, J = 2. 1 Hz , 1H) , 8 . 75 ( d , J = 2 . 1Hz, 1H) , 7.92(s,lH), 7 · 7 5 - 7 · 6 7 U，2 H ) , 6 . 9 7 - 6 · 9 0 ( m，2 H ) , 4 . 6 7 ( s , 2 H ) 熔點：2 5 0 t：以上 奮旃例91 (1)5 -脒基呋喃[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽 溶解 7731〇8(4.14111111〇丨）的5-氰基呋喃[2,3-1)]吡啶-2-羧酸乙酯於40ml的吡啶和8m丨的三乙胺的混合溶液中，導 入硫化氫氣體10分鐘後在室溫下攪拌14小時。反應液在減 ----------装-------訂------泉 ilx-. iv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐} 147 415940 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 A7 B7五、發明説明（148) Μ下蒸豳去除溶剤而得5 -硫代氨甲醯基呋喃[2，3 - b ] Dtt淀_ 2 -羧酸乙酯的黃色固體。加入80b1的丙酮和8.〇n丨的碑化 甲烷於上述化合物中，加熱還流1小時。減歷下自反應液 中蒸餾去除低沸點成分而得5-[(1-甲碕基）亞胺甲基]B夫喃 [2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯。加人8〇β1的甲醇和694»g( 9.00mmol)的乙酸銨於上述化合物後加熱還流小時。減 釅下自反應液中蒸皤去除低沸點成分，殘渣以砂_管柱層 析法（氣仿/甲醇=97/3〜4/1)精製，而得2.05g的5 -胖基映 喃[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽的黃色画體（三步驟 5十為6 9 % ) 0 1H-NMR(DHSO-de,500ΜΗζ) δ · 8 . 89 (s , 1Η) , δ . 73 (s , 1H) , 7 . 98 (s , 1H), 4.21(q,J=7.1Hz,2H), 1.37(t,J=7.1Hz,3H)〇 (2)5-(苯甲氣基羰基脒基）呋喃[2,3-b]吡啶-2-竣酸 32ml的四氫呋喃加於2.05g(5.：l0am〇l)的5-脒基呋喃[ 2,3-b]吡啶-2 -羧酸乙酯的鹽酸鹽中，雔之在冰冷下以1N 的氳氣化納水溶液維持在PH10〜12之下，滴加l.〇9ml( 7.65mmol)的氣化甲酸苯甲酯。然後在冰冷下攪拌30分鐘， 提升至室溫下攪拌1.5小時。反應液中加入20ml的四氫呋 喃和2 0 m丨的1 N的氫氧化納水溶液.在室溫下搜拌1 · 5小時 。用1N的鹽酸調整為PH4〜5之後，減壓T蒸蹓去除低沸點 成分。殘渣用逆相管柱（Chr〇Batorex-0DSDM1020T,富士西 利西亞化學製品）層析法（水〜乙睛）精製而得695mg的5-( 苯甲氣基羰基脒基）呋喃[2, 3-b]吡啶-2-羧酸的黃色固體（ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 泉 本紙張尺度適用中囷國家橾準（CNS ) A4说格U10X297公釐） 148 經濟部中央橾準局貝工消资合作社印製 415940 A7 B7五、發明説明（149) 3 5 % ) 〇 1H-NMR(DMSO-de,500MHz) δ ： 9.01 (d,J = 2.2Hz, 1Η) , 8.73 ( d,J = 2.2Hz , 1 H ) , 7.73(s,lH), 7 . 5 0 - 7 . 3 0 (id , 5H) , 5 . 14 (s , 2H) 〇 (3)5-[5-(笨甲氧基羰基脒基）呋喃[2,3-b]吡啶-2 -羰基胺 基]-2 -吡啶氧基乙酸乙酯[化合物（243)] 溶解100ms(0.295miaol)的5-(苯甲氣基羰基脒基）呋喃 [2,3-b]吡啶-2-羧酸和 62.3ms(0,324mffl〇l)的 5 -胺基-2-〇比 啶氧基乙酸乙酯於15ml的Ν,Ν -二甲基甲醯胺中，加入 43.7mg(0.324®niol)的卜羯基-1Η-苯駢三唑和 62.2nig( 0.324mmol)的1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基硪化二亞胺 鹽酸鹽，並在室溫下攪拌16小時。反應液中注人l〇〇m丨的 水後用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂脱水乾燥後，減壓下蒸餾去除低沸點成分。殘渣以 矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=1/1)精製而得68iag的化 合物（243)的粉紅色固體（45% )。 lH-NHR(CDCl3)5 ： 8.92,8.97(各為5,1[〇,8.53,8.67(各為3,1[{), 8.41-8.32(m,lH)，8, 10-8.03U，1H), 7.62,7.63(SSs,lH),7.45-7.30U,5H), 6.94-6.90(!11,1叼，5.25,5.28(各為5,2}〇, 4.89(s,2H), 4.24(q,J=7.1Hz,2H), 1.28(t,J=7.1Hz,3H)0 曹旃例92 5-(5 -脒基呋喃[2,3-b]吡啶-2-羰基胺基）-2 -吡啶氣基乙 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國®家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 149 經濟部中央樣準局負工消f合作杜印製 A7 B7五、發明説明（150) 酸乙酯[化合物（245)] 5ml的氛仿，5ml的乙醇，0.6ml(0.6inni〇I)的1N鹽酸以 及20mg的10¾紐碳加於68rag(0.13mffl〇l)的化合物（243)中， 在氫氣中室溫下搜拌1 . 5小時。反應混合物過濾後，減壓 下自濾液中蒸餾去除低沸點成分，殘渣以矽膠管柱層析法 (氯仿/甲醇= 4/1)精製，而得42ms的化合物（245)的三鹽酸 鹽之黃色固體（66 % )。 1 H-MMR (DMSO-de,5 0 0 MHz) δ ： 8.89(d,J = 2.2Hz,lH), 8.76(d,J = 2.2Hz,lH), 8.53(d,J=2.6Hz,lH), 8.15(dd,J=2.6,9,0Hz,lH), 7.99(s,lH), 6 . 99 (dd,J=9.0Hz, 1H) , 4.90(s,2H), 4.14U,J=7.1Hz，2H) , 1.20(t,J = 7,lHz,3H)。g旃例93 5-(5 -眯基呋喃[2,3-b]吡啶-2-羰基胺基-2 -吡啶氧基乙酸 [化合物（ 2 46 )] 0.5111丨的四氫呋喃和0.43|111(0.43|11111〇1)的1^氫氣化鈉 水溶液加於42iug(0.085mmo丨）的化合物（245)的三鹽酸鹽， 並在室溫下攪拌2小時。反應液以1H鹽酸諏整為PH2〜3之 後，減壓下濃縮之。濾取析出物而得36^的化合物（246 ) 的三鹽酸鹽的無色固體（92% )。 IR(KBr): 3600-2700, 1660, 1590, 1520(^-1 1 H-NMR (DHSO-de,5 0 0 ΗΗζ) δ ： 9.60(bs,2H), 9.37(bs,2H), 8.89(d,J = 2.2 Ηz,1 Η ), 8.77(d,J = 2.2Hz,lH) , 8.53(d,J = 2.6Hzf 1H), -I I 1 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) ί 本紙张尺度逍用中困國家梯隼（CNS > A4说格（210X2M公釐） 150 經濟部t央樣準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（151) S.14(dd,J=2.6,8.9Hz,lH) , 7.99(s,lH), 6.96 (d,J =8 ‘ 9Hz . 1 Η) , 4.79 (s , 2H) 熔點：2 5 0 t以上 實掄例94 反式-[4-(5-脒基呋喃[2,3-b]吡啶-2-羰基胺基）環己氣基 ]乙酸第三丁酯[化合物（254)] 按照實施例89(1)所述相同方法，將288fflg(1.53m!n〇l) 的5-氮基呋喃[2,3-b]吡啶-2-羧酸和4331^(1.89^01)的 反式-4-胺基環己氣基乙酸乙酯縮合而得280ing的反式- 4- ( 5 -氣基呋喃[2,3-b]吡啶-2-羰基胺基）環己氣基乙酸第三 丁酯的無色固體（46% )。 IRUB「）： 220 0，1 74 0, 1 6 5 0, 1 4 6 0cm-1 1 Η - Ν Μ !ί ( C D C l 3 ) δ : 8.72(d,J = 2.0Hz,1H) , 8.36 ( d,J = 2 . 0Hz , 1 H ) , 7.53(s,lH), 6.57(d,J = 6.3Hz, 1H) , 4.01(s,2H), 4 . 1 0 - 3.90 ( m , 1 H ), 3.5 0 - 3.30 (m, 1H) , 2.40 - 2 . 1 0 ( m , 1 H ) , 1.48(s,9H), 1 . 9 0 - 1 . 2 0 ( m , 4 H )。 繼之，按照實施例89(2)所述相同方法，將275mg( 0.69mmol)的反式- 4- (5-氰基呋喃[2,3-b]吡啶-2-羰基胺 基）環己氣基乙酸第三丁酯的氰基改變為眯基而得的 化合物（2 5 4 )的無色固體（三步驟計為2 3 % )。 IR (KBr) ： 1 7 5 0 , 1 6 5 0 cm- 1 'H-NMRiCDCla)^ ： 8. 75 (bs , 1H) , 8. 35 (bs, IK) , 7. 47 (s , 1H), 15 1 本紙伕足度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> /i: 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 装· 訂 -表 415940 A7 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印策 B7五、發明説明（152) 7 . 0 0 - 6 . 5 0 (bs , 1 H) , 5 . 5 0 - 4 . 0 0 ( bs , 3H ) , 4.01(s,2H), 4. 1 0-3 . 90 ( m , 1 Η ) , 3. 5 5 - 3.3 0 (ι, 1 Η) , 2 . 4 0 - 2 . 0 0 (m , 4 Η ). 1 · 4 9 ( s , 9 Η ) , 1 · 7 0 - 1 . 2 5 ( m，4 Η )。 窗旃例95 反式-〔4-(5 -脒基呋喃[2, 3-b]毗啶-2 -羰基胺基）環己氧基 ]乙酸[化合物（2 5 5 )] 按照實施例90所述相同方法，將65mg(0.16mmol)的化 合物（254)以1.5ml的三氟乙酸處理而得60mg的化合物（ 255)的二-三氣乙酸鹽的黃色固體（65¾ )。 IR (KBr) ： 1 6 6 0, 1 5 3 0, 1 380 cπ~ 1iH-NMRtDMSO-de)^ ： 9.54(bs*lH)t 9.22(bs,lH), 8.83(d,J = 2.0Hz, 1H ), 8 . 69 (d , J = 2 . 0Hz , 1 H) , 7.74(s,lH), 4.03(s,2H), 3 . 9 5 - 3 . 6 5 (π , 1 H) , 2 . 1 0 - 2 . 0 0 ( id , 2 H ) , 1 . 6 0 - 1 . 5 0 ( m , 2 H ), 1 . 7 0 - 1 . 0 5 ( m , 4 H )。 熔點：135〜160tM分解） 啻旃例96 反式- 3- [4-[5-(苯甲氣基羰基脒基）呋喃[2,3-b]吡啶-2-羰基胺基]環己基]丙酸乙酯[化合物（257)] 按照實施例9 1 ( 3 )所述柑同方法，將2 1 5 ms ( 0.634mmol)的5-(苯甲氧基羰基脒基）呋喃[2,3-b]吡啶- 2-羧酸和149mg(0.634minol)的反式- 3- (4-胺基環己基）丙酸 乙酯縮合而得193ms的化合物（257)的無色固體（59% ), IR (KBr) ： 1 74 5, 1 7 1 0, 1 6 2 0, 1 5 00 cm'1 -----^----1-------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 本紙張尺度適用中國囷家橾率（CNS ) Α4規格（210X29"?公釐） 152 經濟部中央樣準扃貝X消费合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（1 5 3) lH-NMR (CDCla ,50 0 MGz) δ 8.94-8.89(ιβ,1Η), 8.58,8.50(各為 s，lH)， 7.50-7.25 (m,6H) , 6.70-6.62(b,1H), 5.23,5.22(各為3,21〇，4.13(<1,』=7.1}]2,2}1), 3.95 -3.8 5 (m, 1H) , 2 . 4 5 - 2 . 2 5 (in , 2 H ) , 2 . 1 8 - 2 . 0 5 ( m , 2 H ), 1 . 9 0 - 1 . 7 5 (in . 2H) , 1 . 6 7 - 1 . 5 0 ( m , 2 H ) , 1 . 4 9 - 1 . 2 0 ( id . 6 H ), 1. 18-1 _ 05 (ra，2H)。 審袖？俐Q7 反式-3 -[4-(5 -脒基呋喃[2,3-b]吡啶-2-羰基胺基）琛己基 ]丙酸乙酯[化合物（260)] 按照實施例92所述相同方法.将183rog(0.352BB〇I)的 化合物（257)在30ng的10¾耙磺共存下加氳還原而得77Bg的 化合物（260)的二鹽酸鹽的黃色固體（48%)。S外，回收 7 〇 π g的原料化合物（2 5 7 )。 IR(KBr)： 3700-3000, 1710. 1620cm-1 ^-NMRfDMSO-de,500ΜΗζ) δ ： 9.6 0 - 9.2 0 (bs , 4H) , 8.84(s,lH), 8.8 4 - 8 . 8 0 ( m , 1 H ), 8.71(S,1H), 7.75(s,lH), 4.06 ( q,J = 7.2Hz , 2H), 3 . 9 0 - 3 . 7 0 (in , 1 H) , 2 . 3 4 - 2 . 2 7 ( b , 2 H ) , 1 . 9 0 - 1 . 7 0 (in , 4 H ), 1 .5 8 - 1 .35 (® , 4H) . 1 . 30-1 . 15 (m. 4H) . 1 . 1 3 - 0 . 95 ( m , 2H) 〇 宵旃俐Qft 反式-3-[4-(5 -脒基呋喃[2,3-b]吡啶-2-琺基胺基）環己基 ]丙酸[化合物（26 1)] 按照實施例93所述相同方法，將67n«g(0.15iBinol)的化 —i^i r. - I 1^1 i I HI 1^1 τ^ϋ t ^11 - /m% (請先閱讀背面之注意事項再填将本頁) 本紙張尺度通用令圏阖家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 153 A7 -Ψ 用7曰 五、發明説明（154) "一1 合物（260)的二鹽酸邇以0.5&1»1(0.58|«_〇丨）的“的氳氧化 納水溶液加水分解而得28isg的化合物（261)的二鹽酸鹽的 無色固體（收率為43 %)。 I R ( K B r ) : 3 6 0 0 - 2 6 0 0 , 1 6 8 0，1 6 1 0 · 1 5 7 0 c b，1 ^-HMR (DMSO-de,5 0 0MHz) δ 9.64(bs,2H), 9.43(bs,2H), 8. δ 5(d,J=2.2 Ηz , 1 Η ), 8.83(bs,lH), 8.73(d , J = 2 . 2Hzf1H) , 7.77(s,lH), 3 . 83-3 . 7 1 (a , 1 H) , 2 , 35 - 2 . 20 ( m,2H) , 1 . 9 5 - 1 . 70 ( a ,4H), 1.50-1.35(u，4H), 1.08-0_95(b,2H)。 熔點：250ΌΜ上 K下表示上述表1〜表14中之化合物之一部分的HMR數 據0 化合物tB逋1 ϋ ^-NHRiDHSO-de, 200MHz)5ths： 10.60(s,1H), 9.40 -8.90 (,4H) , 8.40 - 8 . 30 ( * , 1 Η ). 8 . 00 -7 . 8 5 ( , 3H) , 7.72 - 7.68 ( m , 2 Η ) , 6 . 9 5 - 6 . 89 ( , 1 Η ), 4 . 68 (s , 2Η) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 化合物埴铀1 ft 'H-HHR (DMSO-de, 200ΜΗζ)δ tms： 10.60(s,1H), 9 . 40 -8.90 ( , 4H) , 8.42 - 8 . 3 1 ( ,1H), 8.00-7 . 80 ( , 2H) , 7.63 - 7.54 (η, 2H) , 6.80 - 6 . 73 ( , 2H), 4.67(s,2H) 化合物埴聃 1 H-NHR (DHSO-de, 200HHz)5tms： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0'乂297公釐） 154 (修正頁） 經濟部中央標窣局貝工消費合作社印製 415940, Ab Β7 --------zzri-- 五、發明説明（155厂 10. 60(bs, 1H) , 9 . 5 3 - 9 . 25 (« , 4H) , 8.40 - 8.3 0 (ι,1 Η), δ. 0 0 -7. 9 0 (η,3Η) , 7 . 00 - 7 . 30 (,7Η) , 7 . 00 - 6,9 0 ( a,2 Η), 4 . 70 (s,2Η) 仆.合物煸被24 1 H-NMR (DMSO-de, 2 0 0HHz)5tms： 10,60(bs, 1H) , 9.55 - 9.20 (m,4H ) , 8.4 0 - 8.3 0 (i, 1 H), 8 . 00-7 . 91 (a , 3H) , 7.50 - 6.85 (b,3H) , 4.69(s,2H), 3.70 -3.50(i,2H) , 1.40 -0.7 0 (η, 7H) 化合物溫皱25 !H-NMR(DHS0-d6, 200HHz)Sths： 10 . 60 (bs,1H) , 9.40(bs,2H), 9.10(bs,2H), 8.3 5 -8.3 0 ( m.lH), 8.00-7.95(b,1H), 7.90(s,1H), 7.9〇-7.85(m,lH ),7.70-7.65U.2H), 4.68<s,2H) 化合物煸賊3 fi 1H-NMR (DMSO-de, 20 0MHz)5ths： 10. 58 (bs, 1H) , 9 . 40 -8 . 9 0 (m,4H) , 8.43(s,lH), 7.94(s, 2H), 7.86(s,lH), 7.66(d,2H), 7 . 5 4 - 7 . 30 ( « , 5H) , 7. 21(d,2H), 4.30(s,2H), 2 . 85 (t , J = 7 . 0 Ηz , 2H) , 2.64(t, J = 7 · 0Hz , 2H) 化合物煸賊 1 H-NMR (DHSO-de, 200 MHz)5tms： 10 . 70 (bs, 1H) , 9 . 40 - 9 . 00 (b, 4H) , 8 . 4 0 - 8 . 3 0 ( id , 1 H ), 8.03(s,lH), 8 . 00-7.94 (®,1H) , 7 . 94 - 7 . 90 ( m,1H) , 7.78 -7 . 76(π,2H) , 7.70 - 7.30 (ι,5H) , 7.31 - 7.29 (i , 2H ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 155 (修正頁） 1 (¾.------ΪΤ------L·, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 415940 ϊ Β7 五、發明説明（156) 4.3 0 - 4.0 0 (a ,2H) , 3.00 - 2.80 ( ,2 Η ) , 2.7 0 - 2.6 0 (ι , 1 Η ) 化合物編虢67 1 H-NHR (DMSO-de , 2 00HHz)5t«s： 10. 71 (bs,1H) , 9.40-9. 17(m,4H) , 8.41 - 8.35 (n,1H), 8.05(s,lH), 8.0 0 -7.9 5 (m,1H) . 7.9 5 - 7.90 ( n, 1 H ) , 7.80 -7 . 7 5 (通，2 H )，7 · 3 5 - 7 , 3 0 (i , 2 H ) , 3 . 0 0 - 2 . 7 5 ( a , 4 H ), 2.7 0 * 2 . 6 0 (,1H) , 1.40-1.10 (,6H) ( 0.80 - 0.70 ( n , 3H ) 化合物煸賊72 1 H-NMR (DHSO-de, 20 0 MHz)5tms： 10 . 40 (bs, 1H) , 9. 45 - 9.2 0 (a , 4H) , 8.35(s,lH), 8.15-7.85(m,4H), 7 . 60 - 7 . 30 ( m,7H) , 6 . 70 - 6 . 60 ( b,2H) , 3.90 (s,2H), 3.80(s,2H) 仆会物煸賊7 3 1H-HMR (DMSO-de, 20 0ΗHz) δ τms： 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 10.74(bs,lH), 9.40-9.20(m,4H), 8.40-8.35(a.lH), 8.05(s,lH), 8. 0 0 -7. 9 5 (m, 1H) , 7 . 9 5 - 7 . 9 0 ( hi , 1 H ) , 7.80 -7.75(i,2H), 7 . 3 4 - 7 . 2 5 (in , 2H ) , 3 . 0 0 - 2 . 9 0 ( m , 2 H ), 1.50-1.13(i,6H), 0.78(t,J=7.0Hz,3H) 仆合物编賊75 lH-NMR(DMS0-d6, 200MHz) δ tms: 10 . 58 (bs , 1H) , 9.37(bs,2H), 9.10(bs,2H), 8.37-8.31( a，1 H ) . 7 . 9 9 - 7 . 9 5 ( b , 1 H ) , 7 . 9 3 - 7 . 8 5 ( π , 1 H )， 7 . 9 0 ( s . 1H), 7.72-7.69(a,2H), 6.99-6.90(a,2H), 3.67(s.2H) 化合物煸MM 1 1 156 (修正頁） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 415940 A7 B7 五、發明説明（157) 1 H-HMR (DHSO-de, 2 0 0 HHz)5Tns： 1 2 . 00 - 1 1 . 8 0 (·, 1H) , 10 . 69(bs , 1H) , 9.40 - 8.8 0 ( a ,4H), 8.0 0 -7.7 0 (,4H) , 7.51(s,lH), 7. 4 9 - 7.4 2 ( m, 1 H) , 7.00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 . 85 (m , 2H) , 2 . 88 - 2 . 8 0 (n , 2H) , 2 . 78 - 2 . 7 0 (n , 1H ), 1 ‘ 5 5 - 1 .40 U,3H) 化合物煸賊1 7 7 1 H-NMR (DHSO-de, 200HHz)5tms： 9 . 40 -8 . 9 0 (a ,4H) , 8 . 7 0 - 8 . 60 ( m, 1 H) , 8.29(s,lH), 7.93 (d, J=8.6Hz,1H) , 7 . 85 (dd , J = 8.6,1.?Hz,1H) , 7.70(s,lH ),7.50 - 7.30 , 4.70(s,2H)t 4.02(s,2H), 3.92- 3.70(i,lH), 3 . 40 - 3 . 20 (m,1H) , 2. 1 5 - 1 . 80U , 4H) , 1.60 -1 . 1 0 ( a , 4 H ) 化合物值狨1 9 9 1H-NMR (DHSO-de, 200 HHz)5t«s：

9 . 40 -8.90 (a ,4H) , 8 . 7 0 - 8 . 6 0 ( m , 1 H) , 8.29(s.lH), 7.92 (d , J=8 . 6Hz. 1 H) , 7 . 84 (dd , J=8.6, 1 . 7Hz , 1 H) , 7.72(s,lH ),7 . 50 - 7.30 (a ,5H) , 4.10(s,2H), 3 . 9 5 - 3 . 70 ( m,3H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 . 40 -3 . 2 0 (id , 1 H ) , 2 . 1 0 - 1 . 9 0 ( n , 4 H ) , 1 . 8 0 - 1 . 5 0 ( n , 4 H ) 仆合物煸賊200 1 H-NHR (DMSO-de, 2 00 ΗHz) δ τms： 9 . 40 - 8 . 90 (n,4H) , 8 . 75 - 8 . 70 ( , 1 H) , 8.29(s,lH), 7.91 (d , J = 8 . 6Hz , 1H) , 7. 85 (dd,J = 8.8, 1 . 7Hz, 1H) , 7.73(s,lH ),4.10(s,2H), 3 . 95-3. 10 (m, 4H) , 2 . 1 0 - 1 . 9 0 (si , 4 H ), 1 . 80~1 . 55 (i , 4H) , 1 . 5 5 - 1 . 4 0 ( a , 2H ) , 1.4 0 - 1 . 25 (m , 2H ), 157 (修正頁） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（158) 1.00 - 0.90 (,3H) 化合物煸« 224 1 H-NHR (DHSO-de, 200 ΜΗζ)5τηε： 9.40-δ.90(a,4Η) , 8.19(s,lH), 7.92 - 7.90 ( , 1 Η) , 7.74 (s , 1 Η ) , 7 . 5 5 7 ‘ 5 3 ( a , 1 Η ) , 7 . 3 8 ( s , 1 Η )，4 . 1 0 ( s，3 Η ), 3.80 - 3.7 0 (m, 1Η) , 2. 3 0 - 2.20 ( m,2 Η) , 1.90 - 1 .7 0 ( υ,4 Η) ,1.50 - 1.2 0 (a f 4Η) . 1.2 0 -0.9 5 (β,3Η ) 介.合物煸諕2 5β 1H-NHR (DMSO-de, 2 00 HHz)5tms： 9 . 40 - 8 . 90 (η,4H) , 8 , 65 ( d , J = 8 . 0 Ηz , 1 Η ) , 8.30(d,J = l.l Ηζ,ΙΗ), 7 . 9 5 - 7.8 0 (m,2H) , 4.13(s,2H), 3 . 9 5 - 3.60 (m, 1Η), 3.50-3.20(a,lH), 2.38(s,3H), 2.15-1.80(η,4Η), 1.60-1.10(m,4Η) 窨袖i俐99 製備含有化合物（167)及《-環糊精之組成物 將2.50g (5·49ββ〇1)的化合物（167)的磙酸鹽和 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 7 . 5 0g ( 7 . 7 1 β β ο 1 >的ct -環捆精加人3 0 0 m 1的蒸皤水中，加 熱至70t使之完全溶解。過濾此溶液，濾液經凍结乾燥而 得lO.OOg的粉末（組成物）。該粉末16Bg在室溫下可K溶解 在200b1的蒸皤水中，室溫下放置一日也無固形物析出。 奮槲例1 00 製備含有化合物（179)及2 -羥丙基-/9 -環捆精之組成物 將2.50g(5.46mnol)的化合物U79)的碗酸塩和10,00g (7.49βπο1)的 2-@ 基丙基-/3 -環湖精（Research 15S (修正頁） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Λ4規格（210X297公麓） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 Α7 ； Β7五、發明説明（159) Biocheaicals International，H-107)加人 400ml的蒸餾水 中，加熱至70C使之完全溶解。通濾此溶液.濾液經凍结 乾燥而得12.50g的粉末（組成物）。該粉末50ng在室溫下可 溶解於1*1的蒸餵水，並在室溫下放置1日也無固形物析出 來。 苜驗例1 測定人血小板的ADP凝聚抑制活性 從正常健康人於38¾撺攆酸納存在下採取的血液，以 離心法調製多血小板血漿以提供测定用途。 將表1中所記載的試驗化合物添加在多血小板血漿中， 2分鐮後添加一次凝聚能觀察到濃度的ADP(腺甘-5’-二磷 酸）1〜5μ 據此評估化合物對ADP凝聚功能的抑制情形 。改變供試化合物禳度並調査其抑制率，計算得可抑制 50¾時的化合物灌度（ICso值）做為該化合物的活性。 其结果示如表19。 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（〔\5)六4規格（210/297公釐） 159 (修正頁） 415940 A7 * B7 五、發明説明（160) 表19 經 濟 部 中 標 準 工 消 費 合 再 社 印 掣 血小板凝聚抑制作用 IC5〇(wH) 血小板凝聚抑制作用 IC5〇(y H) 化合物5 0.1 化合物163 0.45 化合物10 0.03 化合物164 0.18 化合物12 0.23 化合物165 0.01 化合物16 0.04 化合物167 0,006 化合物21 0.1 化合物179 0.01 化合物29 0.03 化合物182 0.03 化合物35 0.5 化合物184 0.15 化合物37 0.04 化合物191 0:16 化合物46 0.06 化合物192 0.02 化合物48 0.01 化合物193 0,32 化合物55 0.07 化合物195 0.02 化合物56 0.03 化合物202 0.23 化合物61 0.03 化合物203 1.75 化合物70 0.15 化合物204 0.009 化合物74 0.23 化合物209 0.1 化合物95 0.06 化合物212 0.03 化合物118 0.2 化合物232 0.02 化合物134 0.7 化合物239 0.01 化合物135 0.02 化合物246 0.03 化合物152 0.08 化合物255 0.02 化合物159 0.07 化合物261 0.01 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 160(修正頁） >—、 請 先 閱 讀 背 ΐι 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央橾準局員工消費合作社印f A7 B7五、發明説明（161) 製謂例1 :綻劑 (1) 本發明化合物（I) 10ig (2) 直接製錠贿用微粒NO · 20 9 46 . 6ig (曰本富士化學公司製品） 矽酸鋁酸鎂 20 % 玉米澱粉 30 % 乳耱 5 0 % (3>结晶狀纖维素 24.0ng (4) 羧甲基钃維素鈣 4,0»g (5) 硬脂酸鎂 0, 4ig 上述（1),(3)和（4)項均事前要篩遇100網目Uesh)的 標準篩。將（1),(3),(4)和（2)項分別乾煉至含一定水分率 後，按照上述重量比率以混合檄混合之。製成完全均質的 混合粉末後添加在（5)項以短時間（30秒鐘）混合，混合粉 末_製錠櫬（杵徑：6.3111^,6.01^10製成每綻為85ig的徒 劑。 上述錠劑在必要時可利用一般常用的甭溶性薄膜塗布 劑（例如聚乙烯乙縮醛二乙胺基乙酸鲔）或食用性色料塗布 之0 製劑12 :膠囊鑲 (1) 本發明化合物（I) 50g (2) 乳糖 9 3 5 g (3 )硬脂酸鎂 1 5 g 將上述組成分分別秤量後混合均勻，混合粉末用硬動 —-------- 裝-------,π------‘一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 161 (修正頁）

415940 表1 A、 ：! 化合物 番号 A (結合位置） L CO© 結合位置 R1 R* M B Re 1 Bn-HN(HN=)C- C5) Q 2 H H NH Bs Et 15· 2 Z-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B, Et 3 ErHN⑽普⑸ 0 2 H H NH Bt H 4 Z-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B： H ㈠ 5 Bn-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H Nil Bi H 6 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B】 Me n 7 H2M(HN=)C- (5) 0 2 H H NH Bj Bt 1 8 Ha_=)C- (5) 0 2 H H NH Bi tBu 9 H2N(HN=)C- C6) 0 2 H H NH Bi tBu X 10 H?N(HN=)C- (5) 0 2 TT n K NH Bi H Π H2NCHN=)C- (5) 0 3 H H NH B5 H Μ 12 H2NGiN=)C- (6) 0 2 H H NH Bj H 3 13 HiMCHN^C- (5) 0 2 H 3-Me NH B： tBu 14 HiNCHN^C- (5) 0 2 H 3-C1 NH B： H 15 H2N_C- (5) 0 2 H 3-OH NH Ba H H' 16 H2N(HN=)C*· (5) 0 2 H 3-Me NH Bi H I 了 H2N(HN=)C- ¢5) 0 2 H 3-OMe NH Bt H 18 H2N(HN〇C- (5) 0 2 7-C1 H NH Bx H 19 H2N(HN=)C- (5) 0 2 7-OMe H NH Bi H s 20 H2N(HN=)C- ¢5) 0 2 H H N-Me 8： tBu .η：ζ.·ΐ： W：：a£. 啡3; 2月 4三本：6:32'f員虚€3:::35S3577 ? .η：ζ.·ΐ： W：：a£. 啡3; 2月 4三本：6:32'f員虚€3:::35S3577 ?

表2

CO — Μ— B 化合物 番号 Α (結合位置） L COO 結合位置 R1 R2 M B R5 C 21 H2M(HN=)C- (5) 0 2 H H N-Me Bi H 22 H2NCHN=)C- C5) Q 2 H H N-Pr B】 H 23 H2N(HN=)C- C5) 0 2 H H NH 82 H 24 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B3 H 25 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B+ H 26 Bd-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B* H 27 H3N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B5 Et η 28 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH Bs tBu ΐ 29 KiN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH Be H 30 HSN(HN=)C- (8) 0 2 H H NH Bs H 31 H2N(HN=)C- (5) 0 2 7-Me H NH Bs H 32 H2N(HN-)C- (5) 0 2 7-OMe H NH Bs H S3 E3-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B« H 34 Bn-HN〇iN=)C- ¢5) 0 2 H H NH Be H 卞 35 KiNCHN^C- (5) 0 2 H H NH B4 Ue 36 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B? Bn 10 37 H2NCHN=)C- (5) 0 2 H H NH B* H 38 H2N(HN=)C- (6) 0 2 H H NH Ba H 39 H3N(HN-)C- ¢5) 0 2 7-OAc H NH Β» H 11 40 H2N(HN=)C* (5) 0 2 H H NH Bt Me r tma

.V、ί ；Ε：Λ： ΞΐΙ 德;3:〕3533卩7 ?:

化合物 番号 A (結合位置） L CO© 結合位置 R1 R2 M B R5 41 ΗϊΝ(ΗΝ=)〇- (5) 0 2 H H NH BT(S) Et 42 HiN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B”(S) Et 43 ΗίΝ(ΗΝ=)〇- (5) 0 2 H H NH BsCS) Et 44 H2NCHN=)C- (5) 0 2 H H NH Bt〇(S). Et 45 HiN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH BuCS) Et “ 46 HSN(HN=)C- (5) Q 2 H H NH Bu(S) H 47 H2_=)C- (5) 0 2 H H NH Ba(S) H il 48 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B? H 49 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH Bt(S) H 50 H2N(HN=)C- C5) 0 2 H H NH Bt(R) H 51 關⑽=)C- (5) 0 2 H H NH B l % H 52 H2N(HN=)C- (6) 0 2 H H NH Bl 3 H 53 H細=)C- (5) 0 2 H H NH Bm H ?3 54 H細=)C_ (5) 0 2 H H NH 8.1S(S) Et n 55 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B15(S) H 56 H -雌普⑸ 0 2 H H NH B,〇(S) H 57 H2NCHN=)C- (5) 0 2 H H NH Bi β H 58 H*N(HN=)C' (5) 0 2 H H NH Bit(S) H 59 HZN(HN普（5) 0 2 H H NH Bi, H 60 H獅普⑸ 0 2 H H NH Bl 9 H 61 HiNCHN^C- ¢5) 0 2 H H NH B»CS) H

λ - r ο c^77 V V -夕··".'</ J

化番%物 A (結合位置） L CO© 結合位置 R5 M B R5 62 H2_普（5) 0 2 H H NH Ba o H 63 HA⑽=)C-⑸ 0 2 H H m Bis H .64 H2_:)C- (5) 0 2 H H NH 3 H 65 H2N(HN-)C- (5) 0 2 H H NH B23 H 66 H2N(HN=>C- (5) 0 2 H H NH B24 H 67 H*N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B25 H Ίί 63 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B2 ί Et 03 69 Z-HN⑽=)C-⑸ 0 2 H H NH Ba 7 Et η 70 HaN(HN=)C- C5) 0 2 H H NH Bza . rt rt 71 HaNCHN=)C- (5) 0 2 H H NH B2 3 H 72 HSN(HN=)C- ¢5) 0 2 H H NH Βί 〇 H 73 H2NCHN=)C' (5) 0 2 H H NH B31 H 74 (5) 0 2 H H NH B2 e H 75 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H m B〇 3 H 76 Ea-HNCHN=)C- ¢5) 0 2 H H 0 Bi Et 77 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H 0 Ba Et 78 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H 0 Bl H 79 HaNCHN=)C~ (5) 0 2 H H 0 Bs Et 80 HaNCHN*)C* (5) 0 2 H H 0 B, H 81 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H 0 B< H 御1杳ξ PATENT 0：F!Ci 2= 4Ε!λ'：； 言I! 6:外XI#号划: ：0〇>77

化合物 番号 A (結合位置） L COO 結合位置 R1 R2 M B R3 82 H2N(HN=)C- ⑸ 0 2 H H 0 BrCS) H 碎83 H2N(HN=)C-Nti- ⑸ 0 2 H H NH tBu 2^- 84 HiNCMC-NH- ⑸ 0 2 H H NH B, H 85 H2N(HN=)C-NH- ⑻ 0 2 H H NH B! H 86 Ει-ΗΝ(ΗΝ=)0'ΝΗ- (5) 0 2 H H NH b5 Et 87 fi2N(HN=)C-NH- (5) 0 2 H H NH Bs H 88 HiNCHN=)C-NH* ¢5) 0 2 H H NH Ba H 89 H2N(HN-)C-NH^ ⑸ 0 2 H H NH B, H 90 E*-HN(HN=)C' (5) NH 2 H H NH B： Et 91 Es-HN(HN=)Cr (6) NH 2 H H NH Bt Et 92 H2NCHN=)C- (6) NH 2 H H NH B, Et 2^ 93 HaN(HN=)C- (6) NH 2 H H NH B： tBu 94 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH B, c.Hex ay 95 HaN(HN=)C- (6) NH 2 H H NH B> H 96 臟胎)〇 (6) NH 3 H H NH Bi H 97 關⑽普 ⑻ NH 2 H 3，Sie NH Bt Et 98 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H 3-C1 NH B, H 99 HaNCHN=)C- (6) NH 2 H 3-Me NH Bi H 100 HiN(HN=)C- (6) NH 2 H H NH Β» Et 101 HSN(RN=)C- ¢6) NH 2 H H NH Bs H ：ΛΛΠ>：ηΐ；νΐΛ yAiiiVi !99〇£ 7?-. 4E!^： ^f!6： SO "Mlf33035S3577

表6 A F CO M-B 化合物 3g· C3 番可 A (結合位置） 乙結° 合0晶 R1 R2 M B R3 102 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH B, Bn 103 H3N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH Bs H . 104 HZNCHN=)C~ (6) NH 2 H 3-C1 NH 83 H 105 Bn-HNCHN=)C- (6) NH 2 H H NH Bt H 106 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH Bt Me 107 HiNCHN^C- (6) NH 2 H H NH Bt(S) H 108 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H 3-Me NH Bt H 109 HSN(HN=)C- (6) NH 2 H H NH B12(S) H 110 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH Bi T H 111 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH 63 3 H 112 H2N(HN=)C- (6) NH 2 H H 0 Bi H 113 HaNCHN=)C-NH- ¢5) NH 2 H H NH Bj H 114 H2N(HN=)C-NH' (6) NH 2 H H NH Bs H 115 H2N(HN=)C-NH- (5) NH 2 H H NH B, 116 Boc-HNCHN=)C- (5) PHtfe 2 H H NH Bi Et • 117 H2NCHN=)C- (6) N'fie 2 H H NH Bt tBu 118 HiNCHN=)C- ¢6) N，Me 2 H H NH Bt H 119 H2NCHN^C- (6) N-Sie 2 H 3-C1 NH Βϊ H 120 H,NCHN=)C- (6) N*Me 2 H 3-Me NH B, H 121 ΗϊΝ(ΗΝ=)〇- (6) N-«e 2 H 3-OAc NH Bi H ]ΛΛΛ*：Γ.

rA：^； OrriCE

化合物 番号 A (結合位置） L CO© 結合位置 R1 R2 M B R5 122 Η赢勝)C- (5) N-Me 2 H H NH Bs H 123 H2N⑽普 (6) 2 H H NH Bs H 124 HzNCHN=)C- ¢6) N-Me 2 H H NH Bs H 125 H2_普 (6) N'Me 2 H H ΝΉ Bt Me 126 H2N(HN=)C-NH~ (6) N'Me 2 H H NH Bi H 127 H2N(HN=)C-NH- (5) N-Me 2 H H NH Bj H Li 128 HaN(HN=)C-NH- ⑹ N~Me 2 H H NH B« H 129 H2N(HN=)C-NH- (a) N-Jie 2 H H NH Bt H 3〇 130 Ee-HN (胸 C- ⑸ S 2 H H NH B, H 32 131 K2N(HN=)C- (5) S 2 H H NH Bi tBu 132 HiNCHN=)C- (6) S 2 H H NH B, tBu 133 H2_普 ⑹ S 2 H H NH Bi c.Hex 3, 134 H2N(HN=)C- ⑸ S 2 H H NH Bi H 33 135 H2N(HN=)C- (6) S 2 H H NH Br H 136 Ei-HNCHN^C- ¢6) S 2 H H NH B5 Et 137 HaN(HN=)C- (6) S 2 H H NH δ& Et 138 H2N(HN=)C' ⑹ S 2 H H m Bs H 1S9 HiNCHN=)C- ⑹ S 2 H H NH B, H 140 HaN(HN=)C' ⑹ S 2 H H NH BtCS) H 141 H2N(勝)C' ⑹ S 2 H H NH Bis H iai\noniiVlA IJNi L hUT OFFICE 1998? If. 4E^)16:54^.6:30.^13303583577 P 10 iai\noniiVlA IJNi L hUT OFFICE 1998? If. 4E^)16:54^.6:30.^13303583577 P 10

表8 化合物 番号 A (結合位置） L CO0 結合位置 R1 R2 M B R5 142 H2N(HN=)C- (6) S 2 H H NH Bit(S) H 143 H2N(HN=)C- (6) s 2 H H MH B24 H 144 HjNCHN^C- (6) s 2 H H NH Βϊ2 H 145 H2N(HN=)C-NH- (5) s 2 H H NH Et 146 H2N(HN=)C-NH- C5) s 2 H H NH B： H 147 HSNCHN=)C-NH- (5) s 2 H H NH Bs H 148 K2NCHN=)C-NH~ (6) s 2 H H NH Bs H 149 H2N(，)C 酱 (6) s 2 H H NH Be tt 150 H3N(HN=)C-NH- ¢6) s 2 H H 〇 B4 u n or I5i HaNCHN=)C- (5) 0 2 H H 0 Bs S tBu U 152 H 細=)C- (5) 0 2 H H 0 B3 5 H 153 HaN(HN=)C- (5) 0 2 H H 0 B41 H 外 154 Z-HN(HN=)C- ⑸ 0 2 H H NH Baa Bt 155 ErHN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B3 s Et 156 ErHK(HN=)C- (5) 0 2 H H NH Bzn Et 157 Bn-HN(HN=)C- ⑸ 0 2 H H NH 83 3 Et 158 H4N(iiN=)C- (5) 0 2 H H NH 6a i Me 159 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH Bs $ Et η 160 h2n(hn=)c- ⑸ 0 2 H H NH 6s« isoPr Η 161 HzNCHN-)C- (5) 0 2 H H NH 6ΐ a tBu :嫩 :二 X :34 藤3 C ο :嫩 :二 X :34 藤3 C ο

表9 化合物 番号 Α (結合位置） L coo 結合位置 R1 Rz M B R5 η 162 h2_:)c- (5) 0 2 H H m c,Hex 31 163 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H m -ch2ch2oh Η〇 164 H2N(HN-)C- (5) 0 2 H H m s ~CHsCH20H 165 .H!_=)c- C5) 0 2 H H NH Ba a H 166 Hi_=)C- (5) 0 2 H H NH 64 a H 167 H2N(HN=)C- C5) 0 2 H H NH 63 i H 16δ h3nchn-)c- (6) 0 3 H H NH Bz a H 169 H2NCHN=)C- (5) 0 2 H S-Ue NH 5s 3 H 22^ 170 Z-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B35 tBu 171 Bn-HN (劭=)C- (5) 0 2 H H NH B3« tBu 172 Z，(HN-)C- (5) 0 2 H H NH 63 e H Η 173 Bn-HN(HN=)C- C5) 0 2 H H KH Bs 3 H 174 H2_勢 (5) 0 2 fi H NH Bs« Et 屮I 175 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH Bs 9 nBu fs 176 H2N(HN=)C- ¢5) 0 2 H H NH Bae tBu 177 h2_* (5) 0 2 H H NH Bs« Bn 178 H*NCfiN=)C- C5) 0 2 H H NH B37 H 工3 179 H 細=)C- (5) 0 2 H H NH 〇3 3 H 180 HaNCHN=)C- (6) 0 2 H H NH Bas H 181 HiN(HN-)C- (5) 0 2 H 3-Jie NH B3 9 tBu 2 415940

表1 ο 一CO — Μ — Β 化合物 番号 A (結合位置） L CO® 結合位置 R1 R* Μ Β R5 ㈣ 182 H2N(HN=)C- ⑸ 0 2 Η 3-Me ΝΗ Β3 a H Η' 183 HiN(HN=)C- ⑸ 0 2 Η 3-QMe ΝΗ « tBu U 184 HiN(HN=)C- (5) 0 2 Η 3-OMe ΝΗ Ba ί H 185 Ei'fiNCHN^C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βμ Et 186 2,⑽=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Bi ι Et 187 E4-HNCHN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β.! Ei η 188 Bb-HN(HN=)C- ¢5) 0 2 Η Η ΝΗ Β,, Et 189 Z鐵HN督 (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β4 1 H 190 Bn-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ 54ι H 191 h2_=)c- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Βλ 1 Et ki 192 fi2_=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ δ,Ι H ni 193 HaN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η 0 Βΐ 1 Et Lt 194 HaN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Bis iBu 195 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β4 3 H 196 M(鹏 C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ Β44 H 197 HaN(HN=)C- ⑸ 0 2 Η Η ΝΗ BiS tBu n 198 H2N(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ & H 199 H2N(HN-)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ H 200 HaN〇iN=)C* (5) 0 2 Η Η ΝΗ Bi7 fi 201 Z-HN(HN=)C- (5) 0 2 Η Η ΝΗ B41 tBu

........n/1 n » 表1 1

化合物 番号 A (結合位置） L COO 結合位置 R1 Ra M B R5 202 H3NCHN=)C- (5) 0 2 H H NH B4 β Et ir? 203 H2N(HN=)C- (5) Q 2 H H NH 64 9 t8u Jrf 204 H3N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH 84 3 H 4〇 205 H2N(HN-)C- (5) 0 2 H H NH H 206 M⑽=)c- (6) NH 2 H 3'Me NH Baa H 207 Boc-HN(HN=)C~ (6) NH 2 H H NH B35 Et 208 Sq-HH ⑽=)C- ¢6) NH 2 H H NH H 209 H2N(HN=)C- C6) NH 2 H H NH . Et 210 HaN(HN=)C- (6) NR 2 H H NH Ba 9 tBu 211 h2n(_c- (5) KH 2 H H NH £3 7 H 212 H3N(HN=)C- (6) NH 2 H H NH b3· fi 213 Es-HN(HN=)C- (6) NH 2 H H NH Blt Et 214 h2_:)c- ⑹ NH 2 H H NH Et 215 H*N(HN-)C- (6) NH 2 H H NH B·* 1 H 216 H2N(HN=)C' ¢6) NH 2 H H NH B4S H 21? h2_=)o (6) NH 2 H H NH 644 H 218 e!-hn ⑽=)c- (6) NH 2 H H NH 3 Et 219 h2_=)c- (6) NH 2 fi H NH Ba s Et 220 H2NCHN-)C- C6) NH 2 H H NH H 221 HaN(HN=)C- (6) NH 2 H H 0 Ba i H ίΛλΛ.:ΠίΚΛ ίΜ ：99S- lr.

-0:583577 P \t

222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 S-\ 232 233 234 235

HiN(HN=)C- ΗϊΝ(ΗΝ=)〇- H,N(HN=)C- Bn-HNCHN-)C- K2N(HN=)C- Hi_=)C- H3N(HN=)C* ΗίΝ(ΗΝ=)0- H2NCHN=)C- H2N(HN=)C- ΗίΝ(ΗΝ-)0' H2_=)C- Bn-HN(HN=)C- C6) NH ⑹ NH (6) N-Me (6)⑹ ¢6) (6) (6) (6)⑸ (6) ⑹ (6) (6)

S S 2 2 2 2 S 3 sss 2 2 2 2 2

H H H H H H H H H H H H H H

H H H H H H H H H H H H H H

0 0 NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH

Ba 6 H Bm h B” H Bsi H Bj i Et B33 Et B “ H Bs« ofiex Bs e Et BS3 H Ba 8 H B41 H Bis H B41 H 415940

表 1 3 k、 ::

化食物 f号 A (結合位置） L CO© 結合位置 R1 R2 M B R5 236 E3-HNCHN=)C- ¢5) 0 2 H H NH B, H 237 Bn-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B： H 238 HA刪Ο (5) 0 2 H H NH Bj tBu > 239 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH h H 240 h2_=)c- (5) Q 2 fi fi 0 Bi H 241 H2N(HN-)C- (5) 0 2 H H NH Bs Bt 242 H獅=0C- (5) 0 2 H H NH Bs H V 243 Z-HNCHN 普 (5) 0 2 H H NH Bs* Et 244 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH δΐ4 Bn 245 fi2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B34 Et 246 HiN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B34 H 247 HaNCHN=)C- ¢5) 0 2 H H NH Be H 248 HaNCHN=)C- (5) 0 2 H H Q Be H 249 HiN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH Bl 7 Et 250 H,_=)C- (5) 0 2 H H NH b7 H 251 (5) 0 2 H H NH 82« H 252 Boc-HNCfiN=)C' ⑸ 0 2 H H m &3« Et 253 MCHN普 (5) 0 2 H H NH c.Hes η 254 H3N01N=)C- ¢5) 0 2 H H NH Bi e tBu is 255 HjN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH &3β H 256 h3n(hn普 (5) 0 2 H fi N-Me 6$fi H 1 ΐΛλΛί'ΠίΜΛ patent office 19932 2« 4e(x；l6：36/fIl6：3iV7«3fi035ie577 F 16

表1 4 A、 g. ：( 8〆 7 3 CO — M-B 化合物 番号 A (結合位置> L CO® 結合位置 R1 Ri M B Rs 257 Z-HN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH Bs a Et 258 ErHN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH Βΐ j H 259 H2N(HN=)C- (5) 0 2 H H NH isoPr 260 HiN(HN=)C- (5) 0 2 H H NH 639 Et 261 H3NCHN=)C- (5) 0 2 H H NH Baa H 262 BrHNCHN^C- (5) 0 2 H H NH 641 H 263 H,N(HN=)C- ⑸ 0 2 fl H NH hi H 264 H4N(HN=)C- C5) 0 2 H H NH 84¾ Et 265 H!_普 (5) 0 2 H H NH H 266 M(HN=)C- (5) 0 2 H H NH B4I tBu 267 HiNCHN^C- (5) 0 2 H H NH 649 H 268 H2N(HN=)C- ¢5) 0 2 H H NH B44 fi 269 H2N(HN-)C- (5) 0 2 H H NH B4T H

Claims (1)

1. , 經濟·邵中央標準局負工福利委與會印製 附件一

   , 經濟·邵中央標準局負工福利委與會印製 附件一

   41594U H3 基 i 碳 數 3〜S 之 環 烷 基 或 附 有 笨 基 之 碳 數 1〜f 之 直 鐽 狀 或 岐 鐽 狀 之 燒 基 1 Q示- 0- ，一 S - 或 -l· R6 -(Re ;示 氫 碳 數 1 6 之 直 鐽 狀 或 岐 m 狀 院 基 > 附 有 苯 基 之 碳 數 1〜6 之 直 鐽 狀 或 岐 鐽 狀 之 烷 基 ， 碳 數 1〜E 之 直 &* m 狀 或 岐 趣 狀 之 院 基 磺 豳 基 * 醣 基 或 -(CH2 ) d - COOR7 (R7 示 氫 * 碳 數 1〜6 之 直 鐽 狀 或 岐 掛 狀 之 基 t d 示 1 ), G示 氫 » 碳 數 1〜6 之 直 鐽 狀 或 岐 鐽 狀 之 烷 基 t 或 E 1 -NR8 -( E 1 示 氫 ，碳數1 6 之 直 m 狀 或 岐 鐽 狀 院 基 * 或 胺 基 保 護 基 > R8 示 氫 9 rm 娱 數 1〜6 之 直 鐽 狀 或 岐 踊 狀 之 院 基 * 或 附 有 基 之 职 數 1 -- 6 之 直 鏈 狀 或 叹 鐽 狀 之 烷 基 ), P 及 r分別獨自示0或 1 , q 示 0 , 1或2 i 但 p ^ 0 時 * q及「 之 至 少 一 個 並 非 為 0 }, 1ί示= CH -或= N - R2 和 R4 可 為 相 同 或 不 同 構 造 分 別 示 氫 9 碳 數 1〜6 之 直 鏈 狀 或 岐 m 狀 之 院 基 ， 鹵 素 或 釀 基 % e示1 或 2}, 或 示 式 (4 ), / 」\ J- D \ (CHO, (上式中， T示 -CH < 或 -N < ； D示 前 項 U) 式 中 所 代 表 Ο > 基 » 但 T示- κ< 時 » P = 0 ； R ί示意義如同前述， f示 C } » L示- 0 - » -NR9 -(R9 示 氫 或 碳 數 1〜6 之 直 鐽 狀 或 岐 鐽 狀 之 综 基 ), 或示- S- 4 Μ示- NR 1 0 (R 10 示 氫 或 碳 數 1〜6 之 直 滅 理 狀 或 岐 3® 狀 之 院 基 )， 或示- 〇 - t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公楚) fe濟部中央標準局Η工福利委Μ會印製 _H3_ U 示=CH -或=N -， R1和R2可為相同或不闻構造，分別示氫，羥基， 碳數1〜6之直鏈狀或岐鐽狀之烷基，鹵素，或碳數 1〜6之直鏈狀或岐鍵狀之烷氧基]。 2. 如申請專利範圍第1項之縮合環羧酸化合物和其藥理 學上容許使用之鹽類，其中式（I)中，B示式（3)或式 (4)所代表基，且式U)所示D中，p + q + rS3者。 3. 如申諳專利範圍第1項或第2項之縮合環羧酸化合物或 其藥理學上容許使用之鹽類，其中式（I)中，B示式（3) 所代表基；且式（丨）所示D中，p + q + r，2者。 4. 如申請專利範圍第1項或第2項之縮合環羧酸化合物或 其藥理學上容許使用之鹽類，其中式（ί)中，B示式（4) 所代表基，且式（i)所示D中，P + q + r= 2者。 5. 如申請專利範圍第1項或第2項之縮合環羧酸化合物或 其藥理學上容許使用的鹽類，其中式（I)中，L示-0-者。 6. 如申請專利範圍第1項或第2項之縮合環羧酸化合物或 其藥理學上容許使用的鹽類，其中由下列化合物中選 擇者： 4-[(5-脒基-2-笨駢呋喃基）羰基胺基]苯氧基乙 酸，[[4-[(5_胖基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]-鄰伸苯 基]二氧基]二乙酸，3-[4-[(5-脒基-2-笨駢呋喃基） 羰基胺基]笨基]-2-(正丁基磺醯胺基）丙酸，反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己基]丙酸 乙酯，反式-3- [4-[(5_脒基-2 -苯駢呋喃基）羰基胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公龙) 3 415940 H3 ]環己基]丙酸，反式〜[4-[(5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰 基胺基]環己氧基]乙酸乙酯，反式-[4-[(5-脒基-2-笨 駢呋喃基）羰基胺基]環己氧基]乙酸，3-[4-[(5_脒基 -2 -苯駢呋喃基）羰基胲基]哌啶基]丙酸，反式-[4-[ (5-脒基-2-苯駢呋喃基）羰基胺基]環己胺基]二乙酸 二第三丁酯，反式- U- [(5 -脒基-2 -苯駢呋喃基）羰基 胺基]環己胺基]二乙酸，K及反式-[4-[(6 -脒基苯駢 [b]BS嗯-2-基）羰基胺基]環己氧基]乙酸。 一種預防、治療起因於血小板血栓形成的疾病用醫藥 組成物；其特激為由下列（I ')式所示化合物或其鹽類 Μ及環糊精或其衍生物所構成之組成物：

   經濟部中央標準局員工福利委Μ會印製 [上式中，R5示氫，碳數1〜6之直鐽狀或岐鐽狀 之烷基，碳數3〜8之環烷基或附有苯基之碳數1〜6之 直鐽狀或岐鐽狀之烷基，Q示-0 -或-N R 6 - (I? 6示氫，碳 數1〜6之直鐽狀或岐鍵狀之烷基，附有苯基之碳數 1〜6之直鐽狀或岐鐽狀之烷基，碳數1〜6之直鏈狀或 岐鐽狀之烷基磺醢基，或-(CH2)d-C00R7(R7示氫或碳 數1〜6之直鏈狀或岐鐽狀之烷基，碳數3〜8之環烷基 或芳烷基，d示1，2或3), L示-0-, -NR9-(R9示氫或碳 數1〜6之直鐽狀或岐鐽狀之烷基），或示-S-, Μ示- NRiD-U^示氫或碳數1〜&之直鍵狀或岐键 狀之烷基），或示-0-, 本紙張尺度適用中國國家標率（CN S ) A4規格（210 X 297公釐) 415940 _H3_ R1和R2可為相同或不同構造，分別示氫，碳數 1〜6之直鏈狀或岐鏈狀之烷基或碳數1〜6之直鐽狀或 岐鐽狀之烷氧基。] 8 . 一種預防、治療起因於血小板血栓形成的疾病用轚藥 組成物，其特徼為包含有如申請專利範圍第1項的縮 合環羧酸化合物或其藥理學上容許使用之鹽類。 9.如申請專利範圍第7項或第8項的理藥組成物，係提供 血小板膜糖蛋白GPU b/ffi a拮抗劑用途者。 鲆濟郢中央標準局Μ工福利委Η會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210X 297公曼) 5