TW411334B

TW411334B - Sulfonamide endothelin antagonists

Info

Publication number: TW411334B
Application number: TW083107856A
Authority: TW
Inventors: John Thomas Hunt
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1993-08-30
Filing date: 1994-08-26
Publication date: 2000-11-11
Also published as: HUT68421A; AU680522B2; CZ194894A3; NO943190L; KR950005811A; FI943926A; IL110743A; NO305317B1; HU9402486D0; JPH07109263A; CN1057295C; CZ288478B6; US5965732A; AU7147194A; RU2141953C1; NO943190D0; IL110743A0; ZA946571B; EP0640596A1; RU94031102A

Description

411334 ]ίΨ 附件二Α:第83107856號專利申請案中文補充資料 87年5月呈分析使用製備自A10大型鼠胸腔主動脈平滑肌細胞(ETA)及製自大型鼠小腦(ETB)之薄膜，依照下述文獻所揭示之方法，進行受體結合分析。藉著符合一或二部位結合模式之重複性曲線，來分析競爭性結合數據。由 IC50 値計算抑制常數(Ki)。Stein，P. D.; Floy山 D. M.; Bisaha， S.; Dickey, J.; Girotra, R.; Gougoutas, J. Z.; Kozlowski, M.; Lee, V. G.; Liu, E. C. K.; Malley, M.F.; McMullen, D.; Mitchell, C.; Moreland, S.; Murugesan, N.; Serafino, R.; Webb, M. L.; Zhang, R.; Hunt, J. T., ‘‘Discovery and Structure-Activity Relationships of Sulfonamide ETA-selective Antagonists,,5 J. Med. Chew., 1995, 38, 1344-1354 0 數據對於與ETA受體結合之抑制作用IC50値示於化合物名之後： N-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(二甲基胺)-1-萘磺醯胺，IC50=0.46 μΜ ; Ν-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-(二甲基胺)-1-萘磺醯胺，IC50=7,1 μΜ : Ν-(6-氯-4-甲基-3-噠嗪基)-5-(二甲基胺)-1-萘磺醯胺，Κ50=1·6μΜ: Ν-(6-氯-3-噠嗪基)Π，1’-聯苯基]-2-基-磺醯胺，Κ：50=2.8μΜ:及 Ν-(6-氯冬噠嗪基）-4’-(2-甲基丙基）[1，Γ-聯苯基]-2-基-磺醯胺， IC50=0.4〇 VM。 Λ7 B7 Μ請委員明示，本案修正後是否變吏原實寶由容 87. 5. 28 五、發明説明（i ) 本發明的領域本發明係關於內皮素拮抗劑能有效地治療高血壓本發明的綱要陳述化學式所示之化合物：

和相關藥學上可接受鹽係內皮素受器拮抗劑，是有效的抗高血壓藥劑。在整個說明之中，上列的符號定義如下。 R是苯基，某基，或聯苯基，每一個均可經 R 2，和R 3所取代； R1，R2，和R3，每個均爲獨立的 (a )氫； (b )烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，環焼基烷基，環烯基，環烯基烷基，芳基’芳氧基’芳烷基，或芳烷氧基，每一個均可被Z1，Z2，和Z3經取代； (c )鹵基； (d )羥基； (e )氣基； (f )硝基； (g) — C (〇）Η 或一C (◦) R6; (h ) 一 C02H 或一 C〇2R6，本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS )从規格（21〇ΧΜ7公釐） I- -- - J - i- I - 1^1 - ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'V5 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -4 - 411334 經濟部中央標隼局貞工消资合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) (i)-SH，-S(0)nR6， -S ( Ο ) »- Ο Η > - S (Ο ) m- Ο R 6 » -Ο - S (0)m-R6，一〇一S (〇）™〇Η，或 -O-S (O)m-OR6； (j ) - Z4-NR7R8;或 (k ) - Z 4- N ( R 11 ) - Z 5 - N R 9 R 1 0 ； R4，R5和R6，每個均爲獨立的 (a )氣； (b)烷基，烷基，炔基，烷氧基，環烷基，環烷基烷基，環烯基，環烯基烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，或芳烷氧基，每一個均可被Z1，Z2，和Z 3所取代 (c )鹵基； (d )羥基； (e)氣基： (f )硝基； (g) — C (Ο) Η 或-C (0) R6; (h) -C〇2H 或一 C〇2Re: (i ) - S Η > - S ( 0 ) 〇 R 6 > -S (0)m — 〇H，一 S (〇）n, — OR6， -0-S (0) mTR6> - 0- S (O)mOH，或 —0 — S (0) m - OR6: (i ) - Z 4 - N R 7 R 8 ； (k ) — Z4-N (R11) - Z5— NR9R10;或 (J? ) R 4和R 5，或R 5和R 起爲伸烷基或伸烯 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝〇線本纸張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4C格（210Χ 297公釐） 411334 A7 經濟部中央樣準扃只工消费合作社印製 B7 五、發明説明（3 ) 基（任一個均可被Ζ^Ζ2，和Z3取代），與它們所連接的碳原子一起完成飽和的，不飽和的，或芳香族的4 一到8 _員環：當R是苯基時，提供至少R4，R5和R12中的兩個爲氫除外的基； R是燒基》嫌基》块基》燒氧基，環燒基，環燒基烷基，環烯基，環烯基烷基，芳基，或芳烷基，其中任— 個均可被Ζ1，Ζ2，和Ζ 3所取代； R 7是 (a )氣： (b )烷基，烷基，炔基，烷氧基，環烷基，環燒基焼基’環嫌基 > 環德基焼基，芳基，芳氧基，芳焼基，或芳烷氧基，其中任一個均可被z1，Z2，和Z 3取代 (c )氟基； (d )羥基： (e) - C (〇）Η 或一C (0) Rs; (f ) - C 0 2 R 6 ;或 (i)-SH，—S(〇)nR6， -S (0)m— 〇R6，-〇-s (0)m— R6，或 —o_s (o)m—or6:除了當 24是„3 (ο)。— · R 8是 (a )氣； (B) — C (◦) H 或一C (〇）R6，除了當 24是 —C (Ο)-和 R7是 ~c (〇) H，-C (0) 或— 本紙铁尺度通用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公4 ) (請-先閲讀背面之注意事項HI. 寫本頁) -裝 '•t. 〇線經濟部中央標準局負工消費合作社印袈 411334 at Β7五、發明説明（4 ) C〇2 R 6 ;或 (c)烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，環烷基烷基，環烯基，環烯基烷基，芳基，或芳烷基，其中任一個均可被Z1，Z2，和Z 3取代；或 R 7和R8—起是爲伸烷基或伸烯基（其中任一個均可被Ζ^Ζ2，和Z3取代），與它們所連接的氮原子一起完成飽和的，不飽和的，或芳族的3 —到8 —員環； R 9是 (a )氫； (b )羥基； (c) 一 C(〇）H 或一C(〇）R6; (d ) - C 0 2 R e ； (e) - SH，-S ( 0 ) n R 6 > -S (0)m-〇Rs，一0-S (〇）m-R6，或 -0 - S (0)m— 〇R6;或 (f) 烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，環烷基烷基，環烯基，環烯基烷基，芳基，或芳烷基，其中任一個均可被Z1，Z2，和Z 3取代； R 是 (a )氫： (b) — C (〇）Η 或一 C (0) R6，除了當 Z5 是 —C (0)—和 R9 是—C (Ο) Η，— C (0) R6 或一 C 0 2 R 6 ;或 (c) 烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，環烷基 (請先"讀背面之注意事項寫太頁} Ρ 裝 *1Τ ο 線本紙浪尺度適用中國國家標半（CNS ) Α·ί規格（2丨0父297公董） 411334 at B7 經濟部中央標隼局貞工消f合作社印製五、發明説明（5 ) 烷基，環烯基，環烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任一個均可被Z1，Z2，和Z3取代： η (a )氫： (b )羥基或一 C〇2R6，除了當R9和其中之 —爲羥基或一 C〇2R6;(c) 一 C (Ο) Η 或一C (0) R6:或 (d) 烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，環焼基烷基，環烯基，環烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任—個均可被Z1，Z2，和Z3取代；或R9，R1。，和R 11中任兩個一起爲伸垸基或伸烯基（其中任一個均可被Z1，Z2，和Z 3取代），與它們所連接的原子一起完成飽和的，不飽和的，或芳香族的3 —到8 —員環： Z 1，Z 2和Z 3每個均爲獨立的 (a )氣； (b )鹵基； (c )羥基； (d )院基，嫌基，芳焼基，焼氧基，芳氧基或芳焼氧基： (e) -SH*-S(0)n26. —S (0)m— 〇H，一S (0)m— 〇Z6，-〇一s (〇）m— z6，一〇-S (〇）m0H，或一 0— S ( 0 ) m - 〇 2 6 ：夂紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2I0X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) .裝〇線 411334 A7 _B7_ 五、發明説明（6 ) (f )酮基； (g )碕基： (h )瓴基： (i ) - C (Ο) Η 或-C (〇) Z6; (j ) — C.O2H 或—CO2Z6;或 (k ) - 24-NZ7Zs； - Z4-N ( Z 11 )-Z s Z 6或 ~ Z 4~ N (Z11) -Z5-NZ7Z8； 2 4和Z5均爲獨立的 (a )單鍵： (b ) - Z9-S ( 0 ) ,n- Z 10 ； (c) - Z9-C (〇) - Z 10 ； (d) - z9-c (s) - z10； (e) - Z 9 - 0 - Z 10 ： (f ) - z 9- s - z 10 ； (g) -z9-o-c (〇）一z10:或

經濟部中央梯準扃負工消費合作社印5L (h〉烷基：烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，環烯基，環烯基烷基，芳基或芳烷基，其中任一個均可被 z 1，Z 2，和 Z 3取代； . Z 6，Z 7和Z 8均爲獨立的氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，環烯基，環烯基烷基，芳基或芳烷基，或Z 7和Z 8 —起爲伸焼基或伸綠基，與它們所連接的氮原子一起完成飽和的，不飽和的，或芳香族的3 _到g —員環：· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公« ) 411334 A7 ____ B7____ 五、發明説明（7 ) Z9和Z1Q@爲獨立的單鍵，伸烷基，伸烯基或伸炔基， Z 11是 (a )氣； (b )羥基； (c) - C (0) H，-C (0) Zl-C〇2Z6 ，提供當Z11是一 C〇2Z6，而Z6非爲氫：或 (d) 烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，環烷基烷基，環烯基，環烯基烷基，芳基或芳烷基；或Z7，28和2 11中任兩個一起爲伸烷基或伸烯基，與它們所連接的原子一起完成飽和的，不飽和的，或芳香族的3—到8_員環； m是1或2 ;以及 η 是 0，1，或 2。對於化合物I ，當R是

較傾向將磺醯胺接在位置1或2，而R1，R2和R3其中之一接在位置5或6 ; R1，R2和 R3之一是 NR7R8: R4，R5和R12是獨立的氫，烷基或鹵基： R7和R8是獨立的氫，烷基，或一C (0) R6，其請先閱讀背面之注意事項寫本頁裝 ,ιτ 〇經濟部令央標準局貝工消费合作社印震本紙張尺度適用中國國家搮芈（CNS ) Α4規格（210X297公瘦） 10 A7

£7. 5. 2E ________B7 _ 五、發明説明（8 ) 中R 6是烷基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 這些化合物中，最被建議使用的爲其中R1，R2和只3之一是一 NR^R8和另兩個爲氫的’ 一NR7R8係接在位置5，胺磺醯接在位置1，R4和R5是獨立的氫或甲基* R12是鹵基，而R7和Ra是氫基，甲基，甲基乙基’ 或乙醯基。對於化合物I ，當R爲聯苯基時，建議R1，R 2和 R3其中之一爲4 烷基或4 > —支鏈烷基。本發明的詳細陳述以下所列係本說明中使用之名詞的定義。這些定義係應用在本說明使用的名詞，獨立的或爲其它組織的部分，除非在其它方面限制於特殊情況·> 名詞4烷基'和 ' 烷氧基〃係指直鏈或支鏈具有1到 1 0個碳原子的碳氫群。名詞A低階的烷基〃和A低階的烷氧基"係被建議指具有1到4個碳原子的碳氫群。經濟部中央標準局員工消費合作社印製名詞"烯_'係指直鏈或支鏈之2到1 〇個碳原子的碳氫群，並至少含有一個雙鍵》建議用2到4個碳原子之碳氫群。名詞a炔基'係指直鏈或支鏈之2到1 〇個碳原子的碳氫群，並至少有一個參鍵。建議用2到4個碳原子之碳氫群。名詞"伸烷基"係指含1到5個碳原子的直鏈橋，由單鍵來作連接（例如，一（CH2) ，其中m爲1到5 本紙張尺度適用中國國家榇隼（CNS ) A4規格（2_10X 297公釐) " ' ~~ ' -11 - 經濟部中央標準局男工消贤合作社印取 411334 A7 _______ B7__ 五'發明説明（9 ) )，其可被1到3個碳原子的焼基群取代。名詞、伸燦基^係指含2到5個碳原子的直鏈橋，含有1或2個雙鍵由單鍵所連接（例如， -CH=CH2-CH=CH-CH2-CH=CH -， -ch2-ch = ch — ch2> 一 C (CH3) 2CH=CH —，和一 CH (C2n5) -（：Ιί=(：ϋ—)，其可被 1 到 3 個碳原子的烷基群取代。名詞、伸炔基^係指含2到5個碳原子的直鏈橋，含有一個參鍵，由單鍵所連接，其可被1到3個碳原子的烷基群取代。示範的伸炔基群爲一C^c—, -CHa-C-C - > - CH (CHa) - C 三 C -和 -C s c - C Η ( C 2 H s ) C H a - ° 名詞 '"烷醯基’係指化學式—C (0) _烷基的化合物群。名詞 '"環烷基’和^環烯基〃係指含有3到8個碳原子的環狀碳氫群。名詞、芳烷基’係指一烷基被一或多個芳基群取代。名詞、鹵素〃和 ''鹵基〃係指氟，氯，溴，和碘。化學式I的化合物形成的鹽，亦在本發明之範圍中。雖然其它鹽類亦有效，在分離或純化本發明的化合物時，仍建議用藥學上可接受（亦即無毒的，生理上可接受的）鹽。化學式ί的化合物可與下列物質形成鹽類，與鹼金族 (請先閱讀背面之注意事項β寫本萸) Ρ -裝1 订〇本紙汝尺度適用中國國家標準（CNS > Α4現格（2丨0X297公釐） 12 經濟部中央搮孪局员工消f合作社印製本纸乐尺度適用中國國家標準·（ CNS ) A4規格U10X297公釐） 411334 at B7 五、發明説明（10 ) 元素如鈉，鉀，和鋰，與鹼土族元素如鈣和鎂，與有機驗類如雙環己氨，二苯基伸乙基二胺，N —甲基D —葡醯胺，和水合巴胺（hydra bam丨ne )，以及與胺基酸如精胺酸，離胺酸等形成鹽類。這些鹽類可用化合物I與所需的離子在觸媒中反應來獲得，其中鹽類會沈澱出來，或用冷凍乾燥法來處理水溶液觸媒得之。當R 1到R 5或R 12取代基含有鹼性的部分，如胺基或取代的胺基時，化合物I可與多種的有機或無機酸形成鹽類。這些鹽類包括了與氫氯酸，溴化氫，甲基磺酸，硫酸，乙酸，順丁烯二酸，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，和其它不同的磺酸鹽，以及硝酸鹽，磷酸鹽，硼酸鹽，乙酸鹽，酒石酸鹽，順丁烯二酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，柳酸鹽等所形成之鹽類。這些鹽類可用化合物I與等量酸，在觸媒中反應而得，其中鹽類會沈澱出來，或用冷凍乾燥法來處理水溶液觸媒得之。此外，當R1到R5或R12取代基含有鹼性的部分，如胺基，兩性離子內鹽'）可能會形成。化合物I的某些R 1到R5或R 12取代基，含有不對稱碳原子；因此化學式I的化合物可以鏡像異構物，非鏡像異構物，和相關的消旋混合物形式存在。所有這些均屬本發明的範圍之內。化學式I的化合物係爲ET—l ，ET — 2，和/或 ET- 3的拮抗劑，在治療與ET增加有關的情況（例如透析，外傷，和外科），和所有內皮素導致的失調方面有 -13 - (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁 ,裝· *?τ

Q 經濟部中夬榡準局員工消费合作社印^ 411334 A7 B7 五、發明説明（11 ) 療效。因該化合物係一有效的抗高血壓藥劑。藉由給予含有（或結合）本發明化合物的組合物，高血壓晡乳類（如人類）的血壓會下降。該組合物亦對懷孕引起之高血壓和昏迷（初期子癎和子癎），急性肝門靜脈和紅血球生成素治療造成的第二度高血壓等病症有效。本發明的化合物亦對有關於腎的，腎小球的和腎小球環間膜的細胞功能，包括急性和慢性的腎功能衰竭，腎小球損傷，年紀大或透析，腎硬化（特別是髙血壓性腎硬化 )，毒腎（包括影像和對照的藥劑以及環孢子有關的毒腎 )，腎局部缺血，基本的膀胱與子宮逆流，腎小球硬化，以及相關病症之失調的治療有效。本發明的化合物亦對於副腺及內分泌功能失調的治療有效。本發明的化合物亦對內毒血症或內毒素休克如出血性休克的治療有效。本發明的化合物亦對氧不足的和局部缺血疾病之治療有效：並且被用爲拮局部缺血藥劑來治療如心臟的，腎臟的，和腦的局部性缺血和再灌流（如由心肺旁逋術所造成 )，冠狀的或腦的血管痙擊及其相關病症。此外，本發明的化合物亦爲有效的抗節律不整藥劑，抗痃痛病的藥劑，抗纖維顫動檠劑，抗氣喘藥劑，抗動脈粥瘤硬化藥劑和抗動脈硬化藥劑；同時可添加至心臟麻痺溶液用在心肺旁通術上：或可作爲血栓溶解治療的附加物 ;以及用做抗腹瀉藥劑。本發明的化合物亦對下列狀況的治療有效：治療心肌梗塞；末梢血管疾病（如雷諾氏病和 (請先閱讀背面之注意事¾¾寫本頁 -裝丁〇本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐） 14 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 411334 A7 _ B7___ 五、發明説明（12 ) 高田氏症）：治療心肥大症（如心肌肥大症）；治療成人和新生兒的基本肺循環血壓過高（如靜脈叢的，栓塞的）以及因而導致的心臟衰竭；治療放射和化學療法造成之傷害或其它外傷：治療中樞神經系統血管失調如中風，偏頭痛和蜘蛛膜下出血；治療中樞神經系統行爲性失調：治療腸胃疾病如潰瘍性結腸炎，克降氏病，胃黏膜損傷，胃潰瘍和絕血性腸病：治療膽龚或膽管性疾病如膽管炎；治療胰臟炎：調節細胞生長和細胞移動；治療良性的前列腺肥大；治療脂質失調；治療血管形成術或其它程序包括移殖所造成之再狹窄症；治療充血性心臟衰竭，包括抑制纖維變性：抑制左心室擴張，改變和官能障礙；治療肝毒和突然死亡。本發明的化合物可對下列狀況的治療有效：治療鐮狀細胞疾病包括此疾病疼痛轉變的開始和/或演變：治療ET引起之腫瘤的有毒影響，如血管肉瘤造成的高血壓 :治療早期或更進一步之肝病以及傷害，包括伴隨的併發症（如肝毒，纖維變性和肝硬化）：治療尿道和/或膀胱間隙症：藥劑肝腎症候群：治療免疫疾病包括脈管炎，如狼瘡，系統性硬化，混合的冷凝球蛋白血：治療腎臟官能障礙和肝毒伴隨的纖維變性。本發明的化合物對下列狀況的治療有效：治療代謝和神經性的失調；癌症；胰島素性或非胰島索性糖尿病；神經變性病：視網膜病：母體呼吸困難症候群：痛經：癲癎，出血性和缺血性中風；骨骼改變：以及慢性發炎疾病’，如風濕性關節炎，骨關節焱，類肉瘤病和濕瘆性皮虜炎（所有形式的皮旖炎）。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) Λ -裝 ’1Τ 〇本纸張尺度通用中國圉家標芈（CNS >八衫見格（210X297公釐） 15 經濟部中夬標準局質工消资合作杜印製 A 7 _B7 _ 五、發明説明（13 ) 本發明之化合物亦可用與內皮素轉化酶（E C E )抑制物共同予以調配成混合物，該抑制劑爲例如磷胺酮素（ phosphoramidone);前列腺素接受器拮抗劑；紳離子通道開啓劑：凝血酶抑制劑（如水蛭素及其類似物）：生長因子抑制劑如PDGF活性調節物：血小板活化因子（ PAF)拮抗劑；血管緊縮素II (A II)接受器拮抗劑：腎酶抑制劑；血管緊縮素轉化酶（A C E )抑制劑，如卡脫皮（captopril)，羅分諾板（zofenopril)，弗西諾皮（fosinopril)，西羅那皮（ceranapri丨），阿拉斯皮 (alacepril)，安那拉皮（enaJapril)，戴拉皮（ delapril)，盼多皮（pentopril)，快那皮（quinapril )，瑞米皮（ramipril)，離西諾皮（Iisinopril)。

以及這些化合物的鹽類：中性內蛋白酶（NEP )抑制劑：鈣離子通道阻斷劑，鉀離子通道活化劑；乙型腎上腺激導性藥劑；抗節律不整藥劑；利尿劑，例如氯磺噻唑，氫化氯磺睡唑，氟甲基磺胺苯駢噻嗪啶，氫化氟甲基磺胺苯駢睡嗪啶，苯氟噻，甲基氯磺噻唑，三氯甲基瞎唑，聚睡唑或苯駢瞎唑如同乙丙烯驊酸（ethacrynic acid) ，三快那酌 ( tricrynafen)，克羅沙離酮（ chlorthalidone)，咲洛苯硫酿胺（furoseraide)，綴梭離迷（musoiim丨ne) ，2 -苯氯基一3 — 丁胺基—5 -羧基苯磺醯胺，三安特寧（triamterene)，阿米羅瑞（ amiloride，和螺環內醋（spironolactone)上列化合物之鹽類：溶解血栓藥劑，例如組織胞漿素活化劑（t P A -裝-- - (請先閲讀背面之注意事項Λ寫本頁) 』1Τ 〇本紙涑尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2]0Χ297公釐） 16 411334 A7 B7 五、發明説明（14 ) )，重組的tPA，鏈球菌激酶，尿激酶，前尿激酶，和不等化組織胞漿鏈球菌激酶活化複合體（APSAC, Eminase ，Beechara Laboratories)。若用一固定劑量表示，本發明化合物使用在上述結合產物中之規定劑量範範如下所述，同時包括其它藥學活性藥劑之被認可劑量規定範圍。本發明化合物亦可用下列形式表現，或有效地用在連接抗眞菌藥劑和抑免疫藥劑，如安弗泰瑞斯B ( amphotericin B)，環孢素和類似藥劑能阻止腎小球收縮和毒腎。本發明化合物亦可與紅血球溶解連接使用。本發明的化合物可依不同病症對多種晡乳類以口服或各種注射法給予，例如人類，在~有效量不超過規定劑量範圍約0.1到100mg/kg，建議用約0. 2到 5 Omg/kg，更建議用約 0. 5 到 2 5mg/kg ( 或由約1到2 5 0 Omg，建議由約5到2 0 0 Omg) 用在單一或2到4分開的每天給藥。此活性物質可利用在組合物，如藥片，膠襄，溶液或懸浮液含約5到5 0 Omg單位劑量的化合物，或化學式 I化合物的混合物，或以局部的形式用在外傷治療（化學式I化合物重量百分比0 . Q 1到5 %，每天1到5次處理）。該化合物亦可與生理可接受賦形藥或載體，輔藥，腹帶，防腐劑，安定劑，香料等混合在慣用物質中，或與局部的輔藥如Plastibase (礦油和聚乙嫌成膠）用爲可接受之藥學實施法。本發明之化合物亦可局部地給予，用以治療末梢血管 -17 - 請先閎讀背面之注意事項 :寫本頁) .裝. 〇線經濟部中央橾準局貝工消費合作社印繁本紙乐尺度適用中國國家標隼（CNS } A4現格（210X297公；t ) 41133i S. 28 M B7 五、發明説明（15 ) 疾病，而且可用乳劑或軟膏形式表現。化學式I之化合物亦可用無菌溶液或懸浮液形式呈現，用注射法給藥。約0.1到500mg的化學式I化合物混合生理可接受賦形藥，載體，輔藥，腹帶，防腐劑，安定劑等’存在於單位劑量中用於可接受的藥學實施法。這些組合物或製備物的活性物量，其適當劑量指示範圍業已獲得。本發明之化合物可用如下所述製備：一個磺醯胺 !1 R-S〇2N H2 與 ill (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N = N hal

經濟部中央標準局員工消費合作社印製磺醯胺Π 連接’利用無水的有機溶劑配上鹼基（如0 S2C〇3)的環境來反應形成化合物1° 可由R — S 〇2_ _素和N H3來製備任擇其一地，磺醯胺π其中之R爲聯苯基由R1， R2和R3所取代的化合物，可藉由金屬（如钯（〇))催化帶鹵素的化合物 halo

S〇2N H2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（21 〇 X 297公座） 18 - 411334 A7 ,經濟部中央橾芈局员工消費合作社印裝 B7五、發明説明（π ) 與芳香烴類金屬（即芳香烴的錫，矽，硼和諸如此類的，例如苯硼酸）結合來製備。苯硼酸可藉由將芳香烴_化物與η_丁基鋰或鎂在無水有機溶劑（如四氫呋喃）中處理，再加入三甲基硼酸鹽，最後再加氫氯酸水溶液來製備。對於那些化合物其中任何R 1到R 5或R 12包含有反應活性的官能基，反應物在連結前可先用保護藥劑處理：適合的保護藥劑和相關使用的程序在此技藝中均爲已知。典型的保護藥劑有苯基，鹵化碳苯氧基，對甲苯磺醯基等等用作氫氧基；以及碳苯氧基，鹵化碳苯氧基，乙醯基，苯甲醯基等等用作氨基。這些化學基可藉一或多種去保護藥劑由化合物I的被保護類似物上去除；適合的去保護藥劑和相關使用的程序在此技藝中均爲已知。相似地，磺醯胺主幹的氮原子在化合物I的製備程序中，需被保護；適合的保護基亦在此技藝中已知。保護基可藉由將自由胺加保護基的鹵化物，在o°c，鹼基（如三乙基胺）存在下反應來加上。保護基可藉由約o°c，有機溶劑（如二氯甲烷）下的加酸（如三氟乙酸）處理來去除 0 本發明現在將藉由下列工作寅施例來進一步地說明之 ’亦即本發明的具體化事例。這些贲施例的意義在於舉例說明，而非限制。請先閱讀背面之注意事項寫本裝買) ‘π ο 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21+0 X 297公釐） -19 - 411334 A7 B7 , ------ ' _ ------五、發明説明（17 ) 音施例1 N —（6 —氯一 3 —噠嗪基）一 5—(二甲基胺基）一1 -某磺醯胺

經濟部中央榡車局男工消资合作钍印製單斯醯胺（〇. 5g，2. OOmmoj?)溶液，3 ，6 —二氯噠暸（〇· 37g，2. 50mmo^)和碳酸錦鹽（1· 3 3g，4. 10mmoJ2)在二甲基甲醯胺（2 m L )中加熱1 0 5 °C，6小時，而後冷卻，倒入水中。水溶液酸化至p Η 3，將產生酌褐色固體過濾後，以水清洗；固體溶於半飽和的碳酸氫鈉溶液。溶液酸化至 ρ Η 3，將產生的褐色固體過濾後，以水清洗，並溶於 1 0 %異丙醇/二氯甲烷。溶液用鹽水清洗，乾燥（硫酸鎂），及蒸發。殘餘物作層析分析，先用2%在矽上，再用3%的甲醇/二氯甲烷產生0· 29g的含少量單斯醯胺之產物。固體溶於半飽和的碳酸氫鈉水溶液中，接著過濾：過濾物用固體的硫酸氫鉀酸化至ρ Η 3，然後以二氣甲烷萃取。將有機溶液乾燥（硫酸鎂）後，蒸發至 0. 24g的實施例1爲淡黃色固體。熔點：92〜 1 0 0 °C ° 分析計算 Ci6H15N4〇2SCJ?-0. 4 1 Η 2〇 —0. 1 5 C 4 Η ι〇 Ο 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇XW7公釐） (請先閲讀背面之注意事項一^寫本 .裝頁) •\=b A7 411334 B7 五、發明説明（18 ) 計算値：C 9 5 2 .2 9 ： Η ，4 . 5 8 ； Ν 9 1 4 .6 9 ： S ，8 . 4 0 ； C 9. 9 9 .3 0 〇所得値：：C 9 5 2 .2 9 ： Η ，4 . 3 4 ； Ν ， 1 4 .5 3 ； S ，8 . 3 2 ； C 9 9 .3 8 0 官施例2 Ν - ( 6 i — 氯 — 5 -甲基一 3 -噠嗪基 )- 胺基）一 1 _棻磺醯胺 C 3 Η

3 單斯醯胺'溶液（1. ，6. Ommoi?) ，3 ，請先閲讀背面之注意事項Μ寫本頁) -裝· 訂經濟部中央橾準局異工消貧合作社印袈 6 —二氯一4 —甲基噠瞭（0. 9 8g，6. 0mmoJ2 )和碳酸鈀（4. lg ，1 2 . 6mmoJ?)在二甲基甲醯胺（8 m L )中加熱1 0 5 °C，8小時，而後冷卻，倒入半飽和的碳酸氫鈉溶液（3 0 OmL)中。由溶液中可濾出大量的黑膠狀固體，然後濾出物用固態硫酸氫鉀酸化，再以二氯甲烷（3X)萃取之。將結合的有機相乾燥（硫酸鎂），在高眞空下蒸發及保溫可得1. 〇3g的黑膠。在矽（3 0%，再用5 0%乙酸乙酯/己烷）上作閃層本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)AUJl格（210XW公瘦） -21 - 411334 A7 A7 B7 五、發明説明（19 ) 析分析可得0· 17g的粗快速移動異構物（FMI; TLC，5 0%乙酸乙酯/己烷，. 6 0 )爲粉紅色固體；以及0 . 1 9 g的近乎乾淨之慢速移動異構物 (SMI : TLC，5 0%乙酸乙酯/己烷，= 0. 43)爲灰綠色膠。將SMI物質由乙酸乙酯/己焼再結晶，可得9 3mg (4%)的寅施例2爲白色固體。熔點：1 1 2 〜1 1 5 °C。分析計算（：1711171^4〇23(：芡一〇- 〇7H2〇計算値：C，53. 99;H，4. 5 7 ； N，14. 8 1 ； S > 8 . 48: C 5，9 . 3 7。所得値：C，5 3 . 9 9 : H，4 · 3 6 ； N，14. 84;S，8. 36; C 芡，9 . 3 5 ° 窗施例3 經濟部中央標嗥局®c工消費合作社印袈 {請先閱讀背面之注意事項寫本頁 N — (6 —氯一4 一甲基一3 —噠瞭基）一5 —(二甲基胺基）一 1 —某磺醯胺

H

由寅施例2所得之FM I物質，使懸浮在5 %的碳酸本紙張尺度適用中國國家梯隼（CNS) A4規格（ 210X297公* ) 41133l7. 5 25 at ___ B7____ 五、發明説明（2〇 ) 氫鈉水溶液中，加入甲醇，加溫至近乎完全溶解。蒸發溶液去除甲醇 > 產生的異質溶液由不溶的單斯醯胺過濾。加固體硫酸氫鉀酸化濾出物，用乙酸乙酯萃取之。乾燥（硫酸鎂）有機相，並蒸發產出1 3 Omg的粉紅固體，將其溶於少量溫的乙酸乙酯。.加入己烷使之結晶。結晶物過濾，用乙酸乙酯/己烷潤濕，而後乾燥，得9 6mg (4% )的實施例3爲黃色固體。熔點：192—1941。分析計算c 1 7 Η 1 7 N 4〇2 S C又，計算值：C，54. 1 8 ； Η > 4 . 55; N，14. 87;S，8. 51; C 芡，9 . 4 1。所得值：C，54. 2 5 ； Η > 4 . 56; N * 1 4 . 6 9 ； S > 8 . 2 2 ； C 义，9 . 4 0。實施例4 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N—(6 —氯—3 —噠嗪基）〔1，1<_聯苯基〕—2 一基_磺酶胺

A . 〔1 ，1 聯苯基〕—2—基一擴酿胺本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（别公釐） -23 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ _B7 五、發明説明（21 ) 苯中（2 5mL·)的2-溴-苯磺醯胺（〇 7g 3. Ommo又）和四個（三苯基膦）鈀（〇)( 0 · 21g’〇. lSmmoj?)去氣溶液，加 A2M 碳酸鈉溶液）15mL)，再加入苯硼酸（〇. 44g， 3. 6mmoj?)的9 5%酒精溶液》雨相溶液回流（8 小時’冷卻至室溫，並用水稀釋。混合液用乙酸乙酯萃取兩次，結合的有機相用鹽水清诜，乾燥（硫酸鎂）過濾，蒸發。對殘餘物作層析（矽膠’ 2 : 1 己烷：乙酸乙酯 )’可得0. 2 5g( 3 6%)的化合物A爲黃色固體。 B. N — (6 -氯_3_噠瞭基）〔1，1 聯苯基〕 —2 -基一磺醯胺乾二甲基甲醯胺（4mL)中的化合物A (0. 3 0 g，l. 3111111〇义）和3，6—二氣幢瞭，0. 2 1 g -1 . 4mm〇5)溶液，加熱至105t’ 24小時；而後冷卻至室溫，用水稀釋（40mL) ’並用6N氫氯酸溶液酸化至P Η 4。產生的黃褐色沈澱物以過濾法收集，用水潤濕並用乙酸乙酯溶解。溶液用2 Ν碳酸鈉水溶液萃取3次（3x50mL) ’所得萃取液用6N氫氯酸水溶液酸化至P Η 4。產生的黃褐色沈觀物以過濾法收集’ 水潤濕，真空乾燥後可得〇 _ 2 4 g的實施例4爲黃褐色固體，熔點176〜181 °C。分析計算 — 1. 11H2〇計算值：C*52. 53;H，3. 92; 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) λ4現格（2丨〇x297公t ) _____________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -24 - 411m& A7 B7 五、發明説明（22 ) N ， 1

S 11. 4 9 C ，9 . 6 8。所得值：C，5 2 . 7 8 ; Η Ν，1 1 . 2 4 ； S C j? 1 9 . 3 9° 8 8 7 6 6 9 7 0 實施例

N 氯_3_噠嗪基）一4>_ (2 -甲基丙基〕一聯苯基〕2 —磺胺醯 CH-

Ν —N \Jr

Ci (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A. 4_(2 —甲基丙基）_苯硼酸在氬存在下對0. 68g的鎂（28. 15mm〇芡 )轉入5 OmL的四氫呋喃懸浮液，在輕微回流維持的速率下加入碘結晶，以及2 5mL四氫呋喃中的4_溴—異丁基苯（6. 0g，28. 15minoj2)溶液。混合液回流1小時，冷卻至室溫，在氬存在，_ 7 8 °C下，以 15分鐘加至三甲基硼酸鹽（2. 93g> 28. 15 mmoi?)的50mL乙醚溶液中。一78°C 3 0分鐘後，溶液溫熱至室溫，攪拌9 0分鐘，加入1 〇%氫氯酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210>< 297公釐） 25 _ OC - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411534 87. t>, 2 B a? __；________B7 五、發明説明（23 ) 水溶液（1 0 OraL) 。1 0分鐘後，溶液用乙醚萃取（ 3 X 1 〇〇 m L ) ’乙醚萃取液再用iM氫氧化鈉（3x 1 0 0 m L〕萃取之。萃取液用稀釋的氫氯酸酸化至ρ Ή 2 ’再用乙醇（3xi〇〇mL)萃取之。萃取液用水（ 10 0mL)洗一次，乾燥，蒸發後可得3, 5g的白色固體。由乙醚/己烷中結晶可得2. 3g(46%)的化口物A爲白色固體，分於兩組》溶點1 3 4 — 1 3 5。〇。 Β· N— (1 ，1—二甲基乙基）—4-_ (2_甲基丙基）—1 ，1 β —聯苯基一2 —磺醯胺對Ν (1 ’ 一甲基乙基）一2 —溴苯擴醯胺（ 5 0 0 m g > 1 . 71mniQ^)的甲苯（i4mL)溶液’碳酸鈉（363mg’3. 42mmoj?)的水溶液 (7 m L ) ’以及化合物 A (366mg，2 05 mmo j?)的乙醇（7mL)溶液（所有的溶劑均經氬去氣化），加入四個（三苯基膦）鈀（0) ◦ . 1 0 3 m m 〇 )。黃色混合液加熱回流1小時，冷卻至室溫，倒入半飽和碳酸鈉溶液（3〇mL)中。混合液以乙酸乙酯C 2 X 5 OmL )萃取，所得的有機層乾燥 (硫酸鍾），蒸發β層析（砂’ 1 0%乙酸乙酯/己院）後可得化合物Β爲白色固體（5 0 3mg，8 5%)。 C. 4"*一（2 —甲基丙基）一1 ，1 > —聯苯基—2 — 擴酿胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇'心97公釐）' ---r--々------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂 -26 - 411334 Ω Β. 25 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) 化合物B(503mg，i. 45mmo芡）的冷三氟乙酸（5m：L )溶液，攙拌5小時使回溫至室溫。將溶劑蒸發’殘餘物通過一帶乙酸乙酯的矽栓^流出物蒸發後可得化合物C爲油（3〇6mg，1〇〇%)。 D‘ N— (6 —氯—3 —噠瞎基）—4 — — (2 —甲基丙基）〔1 ，1 ' 一聯苯基〕—2_磺醯胺對化合物 C (300mg·，1. .7 3mm〇j2)和 3 ，6 —二氯噠嗪（350mg，2. 34mm〇j2)的乾二甲基甲醯胺（4mL)溶液，加入碳酸鉋（77〇，2 . 3 4 m m 〇 ^ )。混合液在1 〇〇 °c下加熱3小時，冷卻至室溫，用水（7 5mL)稀釋，再用6n氣氣酸酸化至PH3。混合液用乙酸乙酯（3 x 5 OmL)萃取，所得有機層以水及鹽水沖洗，然後乾燥（硫酸鎂）。殘餘物在矽膠上用2 : 3乙酸乙酯/己烷作層析，可得 200mg (29%)的實施例5爲黃褐色固體 10 8-110。。。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分析 C2OH20N302SC 又一〇· 15 Η 2〇計算值：C，59. 3 7 ； Η * 5 . 05; Ν > 1 0 . 3 8 ； S > 7 . 92; C 芡，8 . 7 6° 所得值：C，59. 3 7 ； Η > 4 . 99; Ν » 1 0 . 03;S，7. 94; C 父，9 . 0 9。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（2丨〇><297公釐） -27 -

411334 ]ίΨ 附件二Α:第83107856號專利申請案中文補充資料 87年5月呈分析使用製備自A10大型鼠胸腔主動脈平滑肌細胞(ETA)及製自大型鼠小腦(ETB)之薄膜，依照下述文獻所揭示之方法，進行受體結合分析。藉著符合一或二部位結合模式之重複性曲線，來分析競爭性結合數據。由 IC50 値計算抑制常數(Ki)。Stein，P. D.; Floy山 D. M.; Bisaha， S.; Dickey, J.; Girotra, R.; Gougoutas, J. Z.; Kozlowski, M.; Lee, V. G.; Liu, E. C. K.; Malley, M.F.; McMullen, D.; Mitchell, C.; Moreland, S.; Murugesan, N.; Serafino, R.; Webb, M. L.; Zhang, R.; Hunt, J. T., ‘‘Discovery and Structure-Activity Relationships of Sulfonamide ETA-selective Antagonists,,5 J. Med. Chew., 1995, 38, 1344-1354 0 數據對於與ETA受體結合之抑制作用IC50値示於化合物名之後： N-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(二甲基胺)-1-萘磺醯胺，IC50=0.46 μΜ ; Ν-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-(二甲基胺)-1-萘磺醯胺，IC50=7,1 μΜ : Ν-(6-氯-4-甲基-3-噠嗪基)-5-(二甲基胺)-1-萘磺醯胺，Κ50=1·6μΜ: Ν-(6-氯-3-噠嗪基)Π，1’-聯苯基]-2-基-磺醯胺，Κ：50=2.8μΜ:及 Ν-(6-氯冬噠嗪基）-4’-(2-甲基丙基）[1，Γ-聯苯基]-2-基-磺醯胺， IC50=0.4〇 VM。

Claims

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 5 R C 或氬 R 爲中立其獨 ’ 自代各取與 4 R 且基爲 2 1 R (請先閲讀背面之泫意事項再填寫本頁) --線. 2 爲 R 中其物合化之 , 項基 1㈣Γ 8ΓΤ 圍範 •ςρη- C戈利爲專請串如 6 S

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 5 R C 或氬 R 爲中立其獨 ’ 自代各取與 4 R 且基爲 2 1 R (請先閲讀背面之泫意事項再填寫本頁) --線. 2 爲 R 中其物合化之 , 項基 1㈣Γ 8ΓΤ 圍範 •ςρη- C戈利爲專請串如 6 S

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）申請專利範圍置範位利在。專· 接6請連或申胺 5 如醯置 . 磺位 3 與在其接 R A8 B8 CS D8 S 連可 Θ R T R N 1 基代取且 2 或 1—1 B R 與 T R 中其物合化之項 2 第圍基某爲 R 中其物合。化基之乙項基 1 甲第或圍基範甲利 ’ 專氫請爲申立如獨 . 自 4 各 8 R 與 Ύ R 中其物。合代化取之所項 8 4 R T 第 R 圍 N 範 I 利經專置請位申 i 如 5 . 在 5 其經爲 R 中其物合 o 基之乙項基 1 甲第或圍基範甲利 ’ 專氫請爲申立如獨自 6 各. 基苯聯之代取經爲 R 中其物合化之項 6 第圍範 ΰ 禾專請串如 7 -ττήι 鏈支 I 4 或基烷 8 I 1 C 1 4 爲 1 R 且基苯聯之代取 X R 基烷 8 一 X C 4 爲 1 R 中其物合化之項 7 第圍範利專請串如 8 基烷 8 {請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製中 4 爲 1 R 中其物合化之項 7 第圍範利專請串如1-C f .ιίι 1 9 鍵 C 支基烷 8 列下自選係物合化之項第圍範 Λι3 利專請串如 ο π—1 氯.，氯 _ 胺 -6 酸 6 (^ ( I {奈一 N - N 1—ί 基嗪噠- 3 5 胺基甲二 - 5 基嗪噠 i 3 I 基甲- 5 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 A8 B8 C8 D8 411334 六、申請寻利範圍甲基胺）一1 一棻磺醯胺： N— (6 -氣一4_甲基一3—噠瞭基）一5 —（二甲基胺）一1 _菓磺醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (6 —.氯—3 —噠瞭基）〔1，1，—聯苯基〕 —2 -基—磺醯胺；及 N— (6 —氯一3 —噠嗪基）—4,- (2 —甲基丙基 )〔1，1’-聯苯基〕—2 —基一磺醯胺。 1 1 .—種用於治療哺乳動物體內與內皮素有關之疾病的藥學組成物，包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 2 . —種用於治療高血壓的藥學組成物，包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 3 . —種用於治療腎的、小球的或腎小球環間膜細胞失調的藥學組成物，包含有效量之如申請專利範圍第1 項之化合物。 1 4 . 一種用於治療內毒血症的藥學組成物，包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 . —種用於治療局部缺血的藥學組成物，包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物° 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）