JPH07109263A - スルホンアミドエンドセリン拮抗剤 - Google Patents

スルホンアミドエンドセリン拮抗剤

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JPH07109263A
JPH07109263A JP6201876A JP20187694A JPH07109263A JP H07109263 A JPH07109263 A JP H07109263A JP 6201876 A JP6201876 A JP 6201876A JP 20187694 A JP20187694 A JP 20187694A JP H07109263 A JPH07109263 A JP H07109263A
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alkyl
hydrogen
aralkyl
alkenyl
aryl
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JP6201876A
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John T Hunt
ジョン・ティー・ハント
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 本発明は、エンドセリンを抑制し、特に高血
圧症の治療に有用なスルホンアミド化合物を提供する。 【構成】 本発明の化合物は、式、 (式中、ＲはそれぞれＲ1,Ｒ2およびＲ3で置換されてい
てもよい、フェニル、ナフチルまたはビフェニル; Ｒ1,
Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5およびＲ12は水素、アルキル、ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アルキルスルホニル
等；である)で示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はスルホンアミドエンドセ
リン(endothelin)拮抗剤、更に詳しくは、エンドセリン
を抑制し、特に高血圧症の治療に有用なスルホンアミド
化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る化合物は、下記式Ｉ
で示されかつその医薬的に許容しうる塩をも包含し、就
中、抗高血圧剤として有用なエンドセリンレセプタ拮抗
剤である。
【化５】 本明細書を通じて、上記各種記号の定義は以下の通りで
ある。
【０００３】ＲはそれぞれＲ1,Ｒ2およびＲ3で置換され
ていてもよい、フェニル、ナフチルまたはビフェニル;R
1,Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、(ａ)水素、(ｂ)ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオ
キシ、アラルキルもしくはアラルコキシ、またはこれら
の基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されたもの、
(ｃ)ハロ、(ｄ)ヒドロキシル、(ｅ)シアノ、(ｆ)ニト
ロ、(ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、(ｈ)−ＣＯ2Ｈ
または−ＣＯ2Ｒ6、(ｉ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ
(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−
Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｏ
Ｒ6、(ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8、または(ｋ)−Ｚ4−Ｎ
(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10;Ｒ4,Ｒ5およびＲ12はそれぞれ
独立して、(ａ)水素、(ｂ)アルキル、アルケニル、アル
キニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキ
ル、アリール、アリールオキシ、アラルキルもしくはア
ラルコキシ、またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2お
よびＺ3で置換されたもの、(ｃ)ハロ、(ｄ)ヒドロキシ
ル、(ｅ)シアノ、(ｆ)ニトロ、(ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−
Ｃ(Ｏ)Ｒ6、(ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6、(ｉ)−Ｓ
Ｈ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ
6、−Ｏ−Ｓ(O)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−
Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、(ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8、または
(ｋ)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10、または(ｌ)Ｒ4
とＲ5、またはＲ5とＲ12は共に合してアルキレンまたは
アルケニレン(これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2およびＺ3
で置換されていてもよい)であって、それらが結合する
炭素原子と共に４〜８員の飽和、不飽和または芳香族環
を形成、但し、Ｒがフェニルのとき、Ｒ4,Ｒ5およびＲ
12の少なくとも２つは水素以外である;Ｒ6はアルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、
またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換
されたもの;Ｒ7は(ａ)水素、(ｂ)アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニ
ルアルキル、アリールもしくはアラルキル、またはこれ
らの基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されたも
の、(ｃ)シアノ、(ｄ)ヒドロキシル、(ｅ)−Ｃ(Ｏ)Ｈま
たは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、(ｆ)−ＣＯ2Ｒ6、または(ｇ)−Ｓ
Ｈ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m
−Ｒ6または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6(但し、Ｚ4が−Ｓ
(Ｏ)n−のときは除く);Ｒ8は(ａ)水素、(ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈ
または−Ｃ(Ｏ)Ｒ6(但し、Ｚ4が−Ｃ(Ｏ)−およびＲ7が
−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−ＣＯ2Ｒ6のときは除
く)、または(ｃ)アルキル、アルケニル、アルキニル、
アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ア
リールもしくはアラルキル、またはこれらの基のいずれ
かのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されたもの; またはＲ7と
Ｒ8は共に合してアルキレンまたはアルケニレン(これら
の基のいずれもＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよ
い)であって、それらが結合する窒素原子と共に３〜８
員の飽和、不飽和または芳香族環を形成;Ｒ9は(ａ)水
素、(ｂ)ヒドロキシル、(ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)
Ｒ6、(ｄ)−ＣＯ2Ｒ6、(ｅ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ6、
−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6または−Ｏ−Ｓ
(Ｏ)m−ＯＲ6、または(ｆ)アルキル、アルケニル、アル
キニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキ
ル、アリールもしくはアラルキル、またはこれらの基の
いずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されたもの;Ｒ10は
(ａ)水素、(ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6(但し、Ｚ
5が−Ｃ(Ｏ)−およびＲ9が−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6ま
たは−ＣＯ2Ｒ6のときは除く)、または(ｃ)アルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、
またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換
されたもの;Ｒ11は(ａ)水素、(ｂ)ヒドロキシルまたは
−ＣＯ2Ｒ6(但し、Ｒ9とＲ10の１つがヒドロキシルまた
は−ＣＯ2Ｒ6のときは除く)、(ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−
Ｃ(Ｏ)Ｒ6、または(ｄ)アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキ
ル、アリールもしくはアラルキル、またはこれらの基の
いずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されたもの; または
Ｒ9,Ｒ10およびＲ11のいずれか２つは共に合してアルキ
レンまたはアルケニレン(これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2
およびＺ3で置換されていてもよい)であって、それらが
結合する原子と共に３〜８員の飽和、不飽和または芳香
族環を形成;Ｚ1,Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立して、
(ａ)水素、(ｂ)ハロ、(ｃ)ヒドロキシ、(ｄ)アルキル、
アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ
またはアラルコキシ、(ｅ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ
(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−
Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6、
(ｆ)オキソ、(ｇ)ニトロ、(ｈ)シアノ、(ｉ)−Ｃ(Ｏ)Ｈ
または−Ｃ(Ｏ)Ｚ6、(ｊ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6、
または(ｋ)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8、−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5Ｚ6
または−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8;Ｚ4およびＺ5
はそれぞれ独立して、(ａ)単結合、(ｂ)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)m
−Ｚ10、(ｃ)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10、(ｄ)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)
−Ｚ10、(ｅ)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10、(ｆ)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10、
(ｇ)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10、または(ｈ)アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルア
ルキル、アリルールもしくはアラルキル、またはこれら
の基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されたもの;
Ｚ6,Ｚ7およびＺ8はそれぞれ独立して、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニ
ルアルキル、アリールもしくはアラルキル、またはＺ7
とＺ8は共に合してアルキレンまたはアルケニレンであ
って、それらが結合する窒素原子と共に、３〜８員の飽
和、不飽和または芳香族環を形成;Ｚ9およびＺ10はそれ
ぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまた
はアルキニレン;Ｚ11は(ａ)水素、(ｂ)ヒドロキシル、
(ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｚ6または−ＣＯ2Ｚ6、但
し、Ｚ11が−ＣＯ2Ｚ6のとき、Ｚ6は水素以外、または
(ｄ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはア
ラルキル、またはＺ7,Ｚ8およびＺ11のいずれか２つは
共に合してアルキレンまたはアルケニレンであって、そ
れらが結合する原子と共に３〜８員の飽和、不飽和また
は芳香族環を形成;ｍは１または２; およびｎは０、１
または２である。
【０００４】本発明化合物(Ｉ)にあって、Ｒが
【化６】 のとき、スルホンアミドが１または２位に結合し、Ｒ1,
Ｒ2およびＲ3の１つが５または６位に結合し;Ｒ1,Ｒ2お
よびＲ3の１つが−ＮＲ7Ｒ8;Ｒ4,Ｒ5およびＲ12がそれ
ぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロ; およびＲ7
およびＲ8がそれぞれ独立して、水素、アルキルまたは
−Ｃ(Ｏ)Ｒ6(ここで、Ｒ6はアルキル)であることが好ま
しい。
【０００５】これらの化合物の中で、最も好ましいの
は、Ｒ1,Ｒ2およびＲ3の１つが−ＮＲ7Ｒ8で、他の２つ
が水素; −ＮＲ7Ｒ8が５位に結合し、スルホンアミドが
１位に結合し; Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して、水素
またはメチル; Ｒ12がハロ; およびＲ7およびＲ8が水
素、メチル、メチルエチルまたはアセチルである化合物
である。本発明化合物(Ｉ)にあって、Ｒがビフェニルの
とき、Ｒ1,Ｒ2およびＲ3の１つが４'−アルキルまたは
４'−分枝鎖アルキルであることが好ましい。
【０００６】本明細書で用いる各種語句の定義を以下に
列挙する。これらの定義は、特別な場合において他に特
別な制限がないかぎり、本明細書を通じて個別的にまた
は他の基の一部として用いる語句に適用される。「アル
キル」および「アルコキシ」とは、炭素数１〜１０の直鎖
または分枝鎖炭化水素基を指称する。「低級アルキル」お
よび「低級アルコキシ」とは、炭素数１〜４の基を指称
し、これらが好ましい。「アリール」または「ar」とは、フ
ェニル、ナフチル、およびビフェニルを指称する。「ア
ルケニル」とは、炭素数２〜１０のかつ少なくとも１つ
の二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称
する。炭素数２〜４の基が好ましい。「アルキニル」と
は、炭素数２〜１０のかつ少なくとも１つの三重結合を
有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。炭素数
２〜４の基が好ましい。「アルキレン」とは、単結合で接
続した炭素数１〜５の直鎖橋[たとえば−(ＣＨ2)m−、
ｍは１〜５]を指称し、これらは１〜３個の低級アルキ
ル基で置換されていてもよい。
【０００７】「アルケニレン」とは、単結合で接続した、
炭素数２〜５のかつ１または２つの二重結合を有する直
鎖橋およびこれらの１〜３個の低級アルキル基で置換さ
れたものを指称し、たとえば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ(Ｃ
2Ｈ5)−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。「アルキニレン」と
は、単結合で接続した、炭素数２〜５のかつ１つの三重
結合を有する直鎖橋およびこれらの１〜３個の低級アル
キル基で置換されたものを指称する。アルキニレン基の
具体例としては、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−
ＣＨ(ＣＨ3)−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)
ＣＨ2−が挙げられる。「アルカノイル」とは、式: −Ｃ
(Ｏ)アルキルの基を指称する。「シクロアルキル」および
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜８の環式炭化水素
基を指称する。「アラルキル」とは、１個以上のアリール
基で置換されたアルキル基を指称する。「ハロゲン」およ
び「ハロ」とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称す
る。
【０００８】本発明化合物(Ｉ)は塩を形成し、かかる塩
も本発明の技術的範囲に属する。医薬的に許容しうる塩
(すなわち、非毒性の生理学的に許容しうる塩)が好まし
いが、他の塩も本発明化合物の単離または精製に使用し
うる。本発明化合物(Ｉ)は、ナトリウム、カリウムおよ
びリチウムなどのアルカリ金属; カルシウムおよびマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属; ジシクロヘキシルア
ミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミドおよび
ヒドラバミンなどの有機塩基; およびアルギニン、リシ
ンなどのアミノ酸と共に塩を形成しうる。かかる塩は、
該塩が析出する媒体中または水性媒体中で、本発明化合
物(Ｉ)と所定イオンを反応させた後、凍結乾燥すること
によって得ることができる。
【０００９】Ｒ1〜Ｒ5またはＲ12置換基が塩基性成分、
たとえばアミノまたは置換アミノを有するとき、本発明
化合物(Ｉ)は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成
しうる。かかる塩としては、塩酸、臭酸、メタンスルホ
ン酸、硫酸、酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホネー
ト、トルエンスルホネートおよび各種他のスルホネー
ト、ニトレート、ホスフェート、ボレート、アセテー
ト、タートレート、マレエート、シトレート、スクシネ
ート、ベンゾエート、アスコルベート、サリチレート等
と共に形成される塩が包含される。かかる塩は、該塩が
析出する媒体中または水性媒体中で、本発明化合物(Ｉ)
と当量の該酸を反応させた後、凍結乾燥することによっ
て形成しうる。さらに、Ｒ1〜Ｒ5またはＲ12置換基が塩
基性成分、たとえばアミノを有するとき、双性イオン
(“内部塩")が形成しうる。本発明化合物(Ｉ)にあって
Ｒ1〜Ｒ5およびＲ12置換基のいくつかは、不斉炭素原子
を含有しうる。従って、かかる本発明化合物(Ｉ)は、エ
ナンチオマーおよびジアステロマー体並びにそれらのラ
セミ混合物で存在しうる。これらの全ては、本発明の技
術的範囲に属する。
【００１０】本発明化合物(Ｉ)は、ＥＴ−１、ＥＴ−
２、および／またはＥＴ−３の拮抗剤であって、ＥＴ量
の増大を伴う条件(たとえば、透析、外傷および手術)で
の並びに全てのエンドセリン依存障害の治療に使用でき
る。すなわち、本発明化合物(Ｉ)は、抗高血圧剤として
有用である。本発明化合物の１種または２種以上の混合
物を含有する組成物(製剤)を投与することにより、高血
圧症の哺乳動物宿主(たとえばヒト)の血圧は減少する。
また本発明化合物は、妊娠誘発高血圧症および昏睡(子
かん前症および子かん)、急性門脈圧亢進症およびエリ
スロポイエチン治療による二次的高血圧症にも使用でき
る。
【００１１】また本発明化合物は、腎臓、糸球体および
メサンギウム細胞機能に関連する障害、たとえば急性お
よび慢性腎不全、糸球体外傷、老齢によるまたは透析に
関連する二次的腎障害、腎硬化症(特に高血圧性腎硬化
症)、腎毒性(映像および造影剤並びにシクロスポリンに
関連する腎毒性を含む)、腎虚血、一次膀胱尿管逆流、
糸球体硬化症等の治療にも有用である。また本発明化合
物は、パラクリン(paracrine)および内分泌機能に関連
する障害の治療にも使用しうる。また本発明化合物は、
内毒血症または内毒素ショック並びに出血ショックの治
療にも有用である。また本発明化合物は、低酸素および
虚血性疾患に、並びにたとえば心臓、腎臓および大脳虚
血および再潅流(たとえば心肺バイパス手術に伴って起
こるもの)、冠および大脳血管痙攣等の治療用の抗虚血
剤としても有用である。
【００１２】さらに本発明化合物は、抗不整脈剤; 抗狭
心剤; 抗細動剤; 抗喘息剤; 抗アテローム硬化剤および
抗動脈硬化剤; 心肺バイパス用心臓麻痺溶液への添加
剤; 血栓溶解療法への添加剤; および抗下痢剤としても
使用しうる。さらにまた、本発明化合物は、心筋梗塞の
療法; 末梢血管疾患(たとえばレイノー病および大動脈
炎症候群)の療法; 心肥大(たとえば肥大性心筋症)の治
療; 成人および新生児の一次肺高血圧症(たとえばプレ
キソゼニック(plexogenic)、塞栓症)、および心不全、
放射線および化学療法損傷、または他の外傷による二次
的肺高血圧症の治療; 中枢神経系血管障害、たとえば発
作、片頭痛、およびくも膜下出血の治療; 中枢神経系行
動異常の治療; 胃腸疾患、たとえば潰瘍性大腸炎、クロ
ーン病、胃粘膜傷害、潰瘍および虚血性腸疾患の治療;
胆のうまたは胆管における疾患、たとえば胆管炎の治
療; 膵炎の治療; 細胞生長および細胞遊走の調節; 良性
前立腺増殖および肥大症の治療; 脂質障害の治療; 血管
形成術または他の移植を含む処置に伴う再狭窄症の治
療; 線維症の抑制を含むうっ血性心不全の療法; 左心室
拡張、模様替え(remodeling)および機能不全の抑制; お
よび肝毒症および急死の治療にも使用しうる。本発明化
合物は、鎌状血球疾患(この疾患の痛み発症の開始およ
び／または進展を含む)の治療; ＥＴ産生腫瘍の有害な
結果、たとえば血管周囲細胞腫から起こる高血圧症の治
療; 早期および進行性肝疾患および付随する合併症(た
とえば肝毒症、線維症および硬変症)を含む損傷の治療;
尿路および／または膀胱の痙性疾患の治療; 肝腎症候
群の治療; 狼瘡、全身性硬化症、混合クリオグロブリン
血症などの脈管炎を伴う免疫疾患の治療; および腎機能
不全および肝毒症を伴う線維症の治療に使用しうる。本
発明化合物は、代謝および神経障害; 癌; インシュリン
依存および非インシュリン依存糖尿病; ニューロパシ
ー; 網膜障害; 母性呼吸困難症候群; 月経困難症; てん
かん、出血性および虚血性発作; 骨模様替え; および慢
性炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマチ、変形性関節
症、サルコイド症および湿疹性皮膚炎(全種の皮膚炎)の
療法に使用しうる。
【００１３】また本発明化合物は、エンドセリン変換酵
素(ＥＣＥ)抑制剤、たとえばホスホラミドン(phosphora
midon); トロンボキサンレセプタ拮抗剤; カリウムチャ
ンネル開放剤(potassium channel opener); トロンビ
ン抑制剤(たとえばヒルジン等); ＰＤＧＦ活性の修飾物
質などの発育因子抑制剤; 小板活性化因子(ＰＡＦ)拮抗
剤; アンギオテンシンＩＩ(ＡＩＩ)レセプタ拮抗剤; レ
ニン抑制剤; アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)抑制
剤、たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプ
リル、セラナプリル、アラセプリル、エナラプリル、デ
ラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リ
シノプリル、およびこれら化合物の塩; 中性エンドペプ
チダーゼ(ＮＥＰ)抑制剤; カルシウムチャンネル遮断剤
(calcium channel blocker); カリウムチャンネル賦活
剤; β−アドレナリン剤; 抗不整脈剤; 利尿剤、たと
えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチ
アジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジ
ド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポ
リチアジドまたはベンゾチアジド並びにエタクリン酸、
トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソ
リミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよ
びスピロノラクトンおよびこれら化合物の塩;血栓溶解
剤、たとえば組織プラスミノーゲン賦活剤(tＰＡ)、組
換型tＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロ
ウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノーゲン・
ストレプトキナーゼ賦活剤錯体(ＡＰＳＡＣ、エミナー
ゼ(Ｅminase)、ビーチャム・ラボラトリーズ)と混合し
て配合することができる。固定用量で配合する場合、か
かる混合生成物において、本発明化合物を下記範囲内の
用量で、かつ他の医薬的活性物質をその認可用量範囲内
で用いる。また本発明化合物を、アンホテリンＢ、シク
ロスポリン等の抗真菌および免疫抑制剤と共に配合また
は併用することにより、糸球体収縮および二次的腎毒性
に対し拮抗作用を行うこともできる。また本発明化合物
は、血液透析といっしょに使用することもできる。
【００１４】本発明化合物は、上述の疾患にかかりやす
いことが知られている各種の哺乳動物、たとえばヒトに
対して、１日用量として約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは約０.２〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは
約０.５〜２５ｍｇ／ｋｇ(または約１〜２５００ｍｇ、
好ましくは約５〜２０００ｍｇ)の用量範囲内の有効量
にて、１日１回または２〜４回の分割用量で経口または
非経口投与することができる。活性物質の使用量に関
し、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液などの組成物
(製剤)において本発明化合物(Ｉ)の１種または２種以上
の混合物を投与用量単位当たり約５〜５００ｍｇの量で
含有させることができ、あるいは創傷治癒用の局所剤形
の場合では、１日当たり１〜５回の治療回数にて０.０
１〜５重量％の本発明化合物を含有させることができ
る。本発明化合物は、生理学的に許容しうるビヒクルま
たは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレー
バー等と共に、あるいは許容医薬実務で要求されるプラ
スチベース(Ｐlastibase)(ポリエチレンでゲル化した鉱
油)などの局所用担体と共に調合することができる。
【００１５】また本発明化合物は、末梢血管疾患の治療
のため局所投与することもでき、この場合、クリームま
たは軟膏で配合しうる。また本発明化合物(Ｉ)は、非経
口投与用の殺菌溶液または懸濁液などの組成物で配合す
ることもできる。約０.１〜５００ｍｇの本発明化合物
(Ｉ)を、許容医薬実務で要求される単位投与剤形にて、
生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤等と共に配合する。これらの組成
物または製剤における活性物質の量は、上述の範囲内の
適当な用量が得られるように設定する。
【００１６】本発明化合物は、以下の手順に従った製造
することができる。式: ＩＩ Ｒ−ＳＯ2ＮＨ2 のスルホンアミド(ＩＩ)を無水有機溶媒中、塩基(たと
えばＣs2ＣＯ3)の存在下、式:
【化７】 の化合物(ＩＩＩ)とカップリング反応させて、本発明化
合物(Ｉ)を形成する。上記スルホンアミド(ＩＩ)は、Ｒ
−ＳＯ2ハロとＮＨ3から製造しうる。
【００１７】別法として、ＲがＲ1,Ｒ2およびＲ3で置換
されたビフェニルであるスルホンアミド(ＩＩ)は、その
関連した式:
【化８】 のハロ化合物と、アリールメタロイド(すなわち、錫、
珪素、ホウ素等のアリール誘導体、たとえばフェニルホ
ウ素酸)の金属(たとえばパラジウム(Ｏ))触媒化カップ
リング反応によって、製造しうる。フェニルホウ素酸
は、アリールハライドを無水有機溶媒(たとえばテトラ
ヒドロフラン)中、n−ブチルリチウムまたはマグネシウ
ム粉で処理し、次いでトリメチルボレートを加え、最後
に水性塩化水素酸を加えることによって、製造しうる。
【００１８】Ｒ1〜Ｒ5またはＲ12が反応性官能基を有す
る化合物の場合、各反応体をカップリング反応に先立っ
て、保護剤で処理しておくことができる。適当な保護剤
およびその使用方法は、一般に当該分野で公知である。
保護基の具体例は、ヒドロキシルの場合ではベンジル、
ハロカルボベンジルオキシ、トシル等; アミノの場合で
はカルボベンジルオキシ、ハロカルボベンジルオキシ、
アセチル、ベンゾイル等が挙げられる。そして、得られ
る本発明化合物(Ｉ)の本発明類縁体から、かかる保護基
を脱離するには、１種以上の脱保護剤で処理すればよ
い。適当な脱保護剤およびその使用方法は、一般に当該
分野で公知である。同様に、本発明化合物(Ｉ)の製造中
に、スルホンアミド核の窒素原子を保護する必要が考え
られる。この場合の適当な保護基も一般に、当該分野で
公知である。遊離のアミン体を塩基(たとえばトリエチ
ルアミン)の存在下約０℃にて、保護基のハライドで処
理することによって、保護基を付加しうる。かかる保護
基は、有機溶媒(たとえば塩化メチレン)中約０℃にて、
酸(たとえばトリフルオロ酢酸)で処理することによっ
て、脱離しうる。
【００１９】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明するが、これらの実施例は本発明の好ましい具体例
であって、本発明を限定するのではなく、あくまで例示
を意味するものである。
【００２０】実施例１ Ｎ−(６−クロロ−３−ピリダジニル)−５−(ジメチル
アミノ)−１−ナフタレンスルホンアミドの製造:−
【化９】 ジメチルホルムアミド(２ml)中のダンシルアミド(０．
５０ｇ、２．００ミリモル)、３,６−ジクロロピリダジ
ン(０.３７ｇ、２.５０ミリモル)および炭酸セシウム
(１．３３ｇ、４.１０ミリモル)の溶液を、１０５℃で
６時間加熱した後、冷却し、次いで水に注ぐ。溶液をp
Ｈ３に酸性化し、生成する褐色固体を濾別し、水洗す
る。固体を半飽和水性重炭酸ナトリウムに溶解する。溶
液をpＨ３に酸性化し、生成する褐色固体を濾別し、水
洗し、１０％イソプロパノール／塩化メチレンに溶解す
る。溶液を塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸
発する。残渣をシリカにて、２％、次いで３％メタノー
ル／塩化メチレンによるクロマトグラフィーに付して、
少量のダンシルアミドを含む０.２９ｇの生成物を得
る。かかる固体を半飽和水性重炭酸ナトリウムに溶解
し、溶液を濾過する。濾液を硫酸水素カリウム固体でp
Ｈ３に酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機溶液を
乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して０.２４ｇ(３３
％)の標記化合物を明黄色固体で得る。融点９２〜１０
０℃。 元素分析(Ｃ16Ｈ15Ｎ4Ｏ2ＳＣl・０．４１Ｈ2Ｏ・０．
１５Ｃ4Ｈ10Ｏとして) 計算値: Ｃ５２.２９、Ｈ４.５８、Ｎ１４.６９、Ｓ８.
４０、Ｃl ９.３０ 実測値: Ｃ５２.２９、Ｈ４.３４、Ｎ１４.５３、Ｓ８.
３２、Ｃl ９.３８
【００２１】実施例２ Ｎ−(６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル)−５
−(ジメチルアミノ)−１−ナフタレンスルホンアミドの
製造:−
【化１０】 ジメチルホルムアミド(８ml)中のダンシルアミド(１.５
ｇ、６.０ミリモル)、３,６−ジクロロ−４−メチルピ
リダジン(０.９８ｇ、６.０ミリモル)および炭酸セシウ
ム(４.１ｇ、１２.６ミリモル)の溶液を、１０５℃で８
時間加熱した後、冷却し、次いで半飽和炭酸水素ナトリ
ウム(３００ｍｌ)に注ぐ。溶液から多量の黒色ゴム状固
体を濾別し、濾液を硫酸水素カリウム固体で酸性化し、
塩化メチレン(３回)で抽出する。コンバインした有機相
を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発し、高減圧下で加温
して、１.０３ｇの黒色ゴム状物を得る。シリカにてフ
ラッシュクロマトグラフィー(３０％、次いで５０％の
酢酸エチル／ヘキサン使用)に付して、０.１７ｇの粗速
移動異性体(ＦＭＩ; ＴＬＣ、５０％酢酸エチル／ヘキ
サン, Ｒf＝０.６０)をピンク色固体で、および０.１９
ｇのほぼ純粋な遅移動異性体(ＳＭＩ; ＴＬＣ、５０％
酢酸エチル／ヘキサン, Ｒf＝０.４３)を灰緑色ゴム状
物で得る。ＳＭＩ物質を酢酸エチル／ヘキサンより再結
晶して、９３ｍｇ(４％)の標記化合物をオフホワイト固
体で得る。融点１１２〜１１５℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ17Ｎ4Ｏ2ＳＣl・０．０７Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５３.９９、Ｈ４.５７、Ｎ１４.８１、Ｓ８.
４８、Ｃl ９.３７ 実測値: Ｃ５３.９９、Ｈ４.３６、Ｎ１４.８４、Ｓ８.
３６、Ｃl ９.３５
【００２２】実施例３ Ｎ−(６−クロロ−４−メチル−３−ピリダジニル)−５
−(ジメチルアミノ)−１−ナフタレンスルホンアミドの
製造:−
【化１１】 実施例２のＦＭＩ物質を５％水性炭酸水素ナトリウムに
懸濁し、メタノールを加え、ほぼ完全な溶解が起こるま
で溶液を加温する。溶液を蒸発して、メタノールのみを
除去し、得られる不均質溶液から不溶ダンシルアミドを
濾去する。濾液を硫酸水素カリウム固体で酸性化し、酢
酸エチルで抽出する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)
し、蒸発して１３０ｍｇのピンク色固体を得、これを少
量の温酢酸エチルに溶解する。ヘキサンを加え、生成物
を晶出せしめる。結晶固体を濾別し、酢酸エチル／ヘキ
サンでリンスし、乾燥して、９６ｍｇ(４％)の標記化合
物を黄色固体で得る。融点１９２〜１９４℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ17Ｎ4Ｏ2ＳＣlとして) 計算値: Ｃ５４.１８、Ｈ４.５５、Ｎ１４.８７、Ｓ８.
５１、Ｃl ９.４１ 実測値: Ｃ５４.２５、Ｈ４.５６、Ｎ１４.６９、Ｓ８.
２２、Ｃl ９.４０
【００２３】実施例４ Ｎ−(６−クロロ−３−ピリダジニル)[１,１'−ビフェ
ニル]−２−イル−スルホンアミドの製造:−
【化１２】 Ａ．[１,１'−ビフェニル]−２−イル−スルホンアミド ベンゼン(２５ｍｌ)中の２−ブロモ−ベンゼンスルホン
アミド(０.７ｇ、３.０ミリモル)およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)(０.２１ｇ、
０．１８ミリモル)の脱泡溶液に、２Ｍ水性炭酸ナトリ
ウム(１５ｍｌ)、次いで９５％水性エタノール中のフェ
ニルホウ素酸(０.４４g、３.６ミリモル)の溶液を加え
る。かかる２相溶液を１８時間還流し、室温まで冷却
し、水で希釈する。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、
コンバインした有機相を塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、濾過し、蒸発する。残渣をクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２:１)に付
して、０.２５g(３６％)の標記Ａ化合物を黄色固体で得
る。
【００２４】Ｂ．Ｎ−(６−クロロ−３−ピリダジニル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル−スルホンアミド 乾燥ジメチルホルムアミド(４ｍｌ)中の上記Ａ化合物
(０.３０ｇ、１．３ミリモル)および３,６−ジクロロピ
リダジン(０.２１ｇ、１.４ミリモル)の溶液に、炭酸セ
シウム(０.４６ｇ、１．４ミリモル)を加える。混合物
を１０５℃で２４時間加熱し、室温まで冷却し、水(４
０ｍｌ)で希釈し、６Ｎ塩酸でpＨ４に酸性化する。生成
する黄褐色沈澱物を濾取し、水でリンスし、酢酸エチル
に溶解する。溶液を２Ｎ水性炭酸ナトリウム(５０ｍｌ
×３)で３回抽出し、コンバインした抽出物を６Ｎ塩酸
でpＨ４に酸性化する。生成する黄褐色沈澱物を濾取
し、水でリンスし、減圧乾燥して、０.２４ｇ(５４％)
の標記化合物を黄褐色固体で得る。融点１７６〜１８１
℃。 元素分析(Ｃ16Ｈ12Ｎ3Ｏ2ＳＣl・１．１１Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５２.５３、Ｈ３.９２、Ｎ１１.４９、Ｓ８.
７６、Ｃl ９.６８ 実測値: Ｃ５２.７８、Ｈ３.６９、Ｎ１１.２４、Ｓ８.
７０、Ｃl ９.３９
【００２５】実施例５ Ｎ−(６−クロロ−３−ピリダジニル)−４'−(２−メチ
ルプロピル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミ
ドの製造:−
【化１３】 Ａ．４−(２−メチルプロピル)−ベンゼンホウ素酸 アルゴン下、５０mlのテトラヒドロフラン中の０.６８
ｇ(２８.１５ミリモル)のマグネシウム粉の懸濁液に、
沃素結晶を加え、次いで２５ｍｌのテトラヒドロフラン
中の４−ブロモ−イソブチルベンゼン(６.０ｇ、２８.
１５ミリモル)の溶液を、穏やかな還流が維持できる速
度で加える。混合物をさらに１時間還流し、室温まで冷
却し、これをアルゴン下−７８℃にて、５０mlのエーテ
ル中のトリメチルボレート(２.９３g、２８.１５ミリモ
ル)の溶液に、１５分にわたり少量づつ加える。−７８
℃で３０分後、溶液を室温まで加温し、９０分間撹拌
し、１０％塩酸(１００ｍｌ)を加える。１０分後、溶液
をエーテル(１００ｍｌ×３)で抽出し、コンバインした
エーテル抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム(１００ｍl×
３)で抽出する。水性抽出物を希塩酸でpＨ２に酸性化
し、エーテル(１００ｍｌ×３)で抽出する。コンバイン
したエーテル抽出物を水(１００ｍｌ)で１回洗い、乾燥
および蒸発して、３.５gの白色固体を得る。エーテル／
ヘキサンより結晶化して、２収得で２.３g(４６％)の標
記Ａ化合物を白色固体で得る。融点１３４〜１３５℃。
【００２６】Ｂ．Ｎ−(１,１−ジメチルエチル)−４'−
(２−メチルプロピル)−１,１'−ビフェニル−２−スル
ホンアミド トルエン(１４ｍｌ)、炭酸ナトリウム(３６３ｍｇ、３.
４２ミリモル)／水(７ｍｌ)および上記Ａ化合物(３６６
ｍｇ、２.０５ミリモル)／エタノール(７ｍｌ)(全ての
溶剤はアルゴンで脱泡しておく)中のＮ−(１,１−ジメ
チルエチル)−２−ブロモベンゼンスルホンアミド(５０
０ｍｇ、１.７１ミリモル)の溶液に、テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)(１１９ｍｇ、０.
１０３ミリモル)を加える。黄色混合物を１時間加熱還
流し、室温まで冷却し、半飽和重炭酸ナトリウム(３０
ｍｌ)に注ぐ。混合物を酢酸エチル(５０ｍｌ×２)で抽
出し、コンバインした有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)
し、蒸発する。クロマトグラフィー(シリカ、１０％酢
酸エチル／ヘキサン)に付して、標記Ｂ化合物を白色固
体で得る(５０３ｍｇ、８５％)。
【００２７】Ｃ．４'−(２−メチルプロピル)−１,１'
−ビフェニル−２−スルホンアミド 冷トリフルオロ酢酸(５ml)中の上記Ｂ化合物(５０３ｍ
ｇ、１.４５ミリモル)の溶液を、室温に冷却しながら、
５時間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルと共
に、シリカプラグに通す。溶出液を蒸発して、標記Ｃ化
合物を油状物で得る(３０６ｍｇ、１００％)。
【００２８】Ｄ．Ｎ−(６−クロロ−３−ピリダジニル)
−４'−(２−メチルプロピル)[１,１'−ビフェニル]−
２−スルホンアミド 乾燥ジメチルホルムアミド(４ｍｌ)中の上記Ｃ化合物
(３００ｍｇ、１.７３ミリモル)および３,６−ジクロロ
ピリダジン(３５０ｍｇ、２.３４ミリモル)の溶液に、
炭酸セシウム(７７０ｍｇ、２.３４ミリモル)を加え
る。混合物を１００℃で３時間加熱し、室温まで冷却
し、水(７５ｍｌ)で希釈し、６Ｎ塩酸でpＨ３に酸性化
する。混合物を酢酸エチル(５０ｍｌ×３)で抽出し、コ
ンバインした有機相を水および塩水で洗い、乾燥(硫酸
マグネシウム)する。残渣をシリカゲルにて、酢酸エチ
ル／ヘキサン(２:３)を用いるクロマトグラフィーに付
して、２００ｍｇ(２９％)の標記化合物を黄褐色固体で
得る。融点１０８〜１１０℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ20Ｎ3Ｏ2ＳＣl・０．１５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５９.３７、Ｈ５.０５、Ｎ１０.３８、Ｓ７.
９２、Ｃl ８.７６ 実測値: Ｃ５９.３７ Ｈ４.９９、Ｎ１０.０３、Ｓ７.
９４、Ｃl ９.０９
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 237/16 237/22 237/24

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 （式中、ＲはそれぞれＲ1,Ｒ2およびＲ3で置換されてい
    てもよい、フェニル、ナフチルまたはビフェニル;Ｒ1,
    Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、 (ａ)水素、 (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルもしくはアラルコキシ、またはこ
    れらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されたも
    の、 (ｃ)ハロ、 (ｄ)ヒドロキシル、 (ｅ)シアノ、 (ｆ)ニトロ、 (ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、 (ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6、 (ｉ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−
    ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、 (ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8、 (ｋ)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10; Ｒ4,Ｒ5およびＲ12はそれぞれ独立して、 (ａ)水素、 (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルもしくはアラルコキシ、またはこ
    れらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されたも
    の、 (ｃ)ハロ、 (ｄ)ヒドロキシル、 (ｅ)シアノ、 (ｆ)ニトロ、 (ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、 (ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6、 (ｉ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、 (ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8、 (ｋ)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10、または (ｌ)Ｒ4とＲ5、またはＲ5とＲ12は共に合してアルキレ
    ンまたはアルケニレン(これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2お
    よびＺ3で置換されていてもよい)であって、それらが結
    合する炭素原子と共に４〜８員の飽和、不飽和または芳
    香族環を形成、但し、Ｒがフェニルのとき、Ｒ4,Ｒ5お
    よびＲ12の少なくとも２つは水素以外である;Ｒ6はアル
    キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロア
    ルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、
    シクロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキ
    ル、またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で
    置換されたもの;Ｒ7は (ａ)水素、 (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくは
    アラルキル、またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2お
    よびＺ3で置換されたもの、 (ｃ)シアノ、 (ｄ)ヒドロキシル、 (ｅ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、 (ｆ)−ＣＯ2Ｒ6、または (ｇ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−
    Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6(但し、Ｚ4が
    −Ｓ(Ｏ)n−のときは除く); Ｒ8は (ａ)水素、 (ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6(但し、Ｚ4が−Ｃ
    (Ｏ)−およびＲ7が−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−Ｃ
    Ｏ2Ｒ6のときは除く)、または (ｃ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくは
    アラルキル、またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2お
    よびＺ3で置換されたもの;またはＲ7とＲ8は共に合して
    アルキレンまたはアルケニレン(これらの基のいずれも
    Ｚ1,Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよい)であって、
    それらが結合する窒素原子と共に３〜８員の飽和、不飽
    和または芳香族環を形成; Ｒ9は (ａ)水素、 (ｂ)ヒドロキシル、 (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、 (ｄ)−ＣＯ2Ｒ6、 (ｅ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−
    Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6または (ｆ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくは
    アラルキル、またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2お
    よびＺ3で置換されたもの; R10は (ａ)水素、 (ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6（但し、Ｚ5が−Ｃ
    (Ｏ)−およびＲ9が−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−Ｃ
    Ｏ2Ｒ6のときは除く)、または (ｃ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくは
    アラルキル、またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2お
    よびＺ3で置換されたもの; Ｒ11は (ａ)水素、 (ｂ)ヒドロキシルまたは−ＣＯ2Ｒ6(但し、Ｒ9とＲ10の
    １つがヒドロキシルまたは−ＣＯ2Ｒ6のときは除く) (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、または (ｄ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくは
    アラルキル、またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2お
    よびＺ3で置換されたもの;またはＲ9,Ｒ10およびＲ11の
    いずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレ
    ン(これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換され
    ていてもよい)であって、それらが結合する原子と共に
    ３〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成; Ｚ1,Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立して、 (ａ)水素、 (ｂ)ハロ、 (ｃ)ヒドロキシ、 (ｄ)アルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、
    アリールオキシまたはアラルコキシ、 (ｅ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＺ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6、 (ｆ)オキソ、 (ｇ)ニトロ、 (ｈ)シアノ、 (ｉ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6、 (ｊ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6、または (ｋ)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8、−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5Ｚ6または
    −Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8; Ｚ4およびＺ5はそれぞれ独立して、 (ａ)単結合、 (ｂ)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ10、 (ｃ)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10、 (ｄ)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)−Ｚ10、 (ｅ)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10、 (ｆ)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10、 (ｇ)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10、または (ｈ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
    ロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、
    またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換
    されたもの;Ｚ6,Ｚ7およびＺ8はそれぞれ独立して、水
    素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
    ロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、
    またはＺ7とＺ8は共に合してアルキレンまたはアルケニ
    レンであって、それらが結合する窒素原子と共に３〜８
    員の飽和、不飽和または芳香族環を形成;Ｚ9およびＺ10
    はそれぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレ
    ンまたはアルキニレン; Ｚ11は (ａ)水素、 (ｂ)ヒドロキシル、 (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｚ6または−ＣＯ2Ｚ6、但
    し、Ｚ11が−ＣＯ2Ｚ6のとき、Ｚ6は水素以外、または (ｄ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはア
    ラルキル;またはＺ7,Ｚ8およびＺ11のいずれか２つは共
    に合してアルキレンまたはアルケニレンであって、それ
    らが結合する原子と共に３〜８員の飽和、不飽和または
    芳香族環を形成;ｍは１または２;およびｎは０、１また
    は２である)で示される化合物、またはその医薬的に許
    容しうる塩。
  2. 【請求項２】 式、 【化２】 （式中、ＲはそれぞれＲ1,Ｒ2およびＲ3で置換されてい
    てもよい、ナフチルまたはビフェニル; Ｒ1,Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、 (ａ)水素、 (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルもしくはアラルコキシ、またはこ
    れらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されたも
    の、 (ｃ)ハロ、 (ｄ)ヒドロキシル、 (ｅ)シアノ、 (ｆ)ニトロ、 (ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、 (ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6、 (ｉ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−
    ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、 (ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8、または (ｋ)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10; Ｒ4,Ｒ5およびＲ12はそれぞれ独立して、 (ａ)水素、 (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルもしくはアラルコキシ、またはこ
    れらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されたも
    の、 (ｃ)ハロ、 (ｄ)ヒドロキシル、 (ｅ)シアノ、 (ｆ)ニトロ、 (ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、 (ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6、 (ｉ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、 (ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8、 (ｋ)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10、または (ｌ)Ｒ4とＲ5、またはＲ5とＲ12は共に合してアルキレ
    ンまたはアルケニレン(これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2お
    よびＺ3で置換されていてもよい)であって、それらが結
    合する炭素原子と共に４〜８員の飽和、不飽和または芳
    香族環を形成;Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
    アリールもしくはアラルキル、またはこれらの基のいず
    れかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されたもの; Ｒ7は (ａ)水素、 (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくは
    アラルキル、またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2お
    よびＺ3で置換されたもの、 (ｃ)シアノ、 (ｄ)ヒドロキシル、 (ｅ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、 (ｆ)−ＣＯ2Ｒ6、または (ｇ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−
    Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6(但し、Ｚ4が
    −Ｓ(Ｏ)n−のときは除く); Ｒ8は (ａ)水素、 (ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6(但し、Ｚ4が−Ｃ
    (Ｏ)−およびＲ7が−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−Ｃ
    Ｏ2Ｒ6のときは除く)、または(ｃ)アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニ
    ルアルキル、アリールもしくはアラルキル、またはこれ
    らの基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換されたも
    の;またはＲ7とＲ8は共に合してアルキレンまたはアル
    ケニレン(これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてもよい)であって、それらが結合する窒素
    原子と共に３〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形
    成; Ｒ9は (ａ)水素、 (ｂ)ヒドロキシル、 (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、 (ｄ)−ＣＯ2Ｒ6、 (ｅ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−
    Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、または (ｆ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくは
    アラルキル、またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2お
    よびＺ3で置換されたもの; Ｒ10は (ａ)水素、 (ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6（但し、Ｚ5が−Ｃ
    (Ｏ)−およびＲ9が−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−Ｃ
    Ｏ2Ｒ6のときは除く)、または (ｃ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくは
    アラルキル、またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2お
    よびＺ3で置換されたもの; Ｒ11は (ａ)水素、 (ｂ)ヒドロキシルまたは−ＣＯ2Ｒ6(但し、Ｒ9とＲ10の
    １つがヒドロキシルまたは−ＣＯ2Ｒ6のときは除く) (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、または (ｄ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくは
    アラルキル、またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2お
    よびＺ3で置換されたもの;またはＲ9,Ｒ10およびＲ11の
    いずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレ
    ン(これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換され
    ていてもよい)であって、それらが結合する原子と共に
    ３〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成; Ｚ1,Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立して、 (ａ)水素、 (ｂ)ハロ、 (ｃ)ヒドロキシ、 (ｄ)アルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、
    アリールオキシまたはアラルコキシ、（ｅ)−ＳＨ、−
    Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6、−
    Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＺ6、 (ｆ)オキソ、 (ｇ)ニトロ、 (ｈ)シアノ、 (ｉ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6、 (ｊ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6、または (ｋ)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8、−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5Ｚ6または
    −Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8; Ｚ4およびＺ5はそれぞれ独立して、 (ａ)単結合、 (ｂ)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ10、 (ｃ)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10、 (ｄ)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)−Ｚ10、 (ｅ)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10、 (ｆ)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10、 (ｇ)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10、または (ｈ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
    ロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、
    またはこれらの基のいずれかのＺ1,Ｚ2およびＺ3で置換
    されたもの;Ｚ6,Ｚ7およびＺ8はそれぞれ独立して、水
    素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
    ロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、
    またはＺ7とＺ8は共に合してアルキレンまたはアルケニ
    レンであって、それらが結合する窒素原子と共に３〜８
    員の飽和、不飽和または芳香族環を形成;Ｚ9およびＺ10
    はそれぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレ
    ンまたはアルキニレン; Ｚ11は (ａ)水素、 (ｂ)ヒドロキシル、 (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｚ6または−ＣＯ2Ｚ6、但
    し、Ｚ11が−ＣＯ2Ｚ6のとき、Ｚ6は水素以外、または (ｄ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはア
    ラルキル;またはＺ7,Ｚ8およびＺ11のいずれか２つは共
    に合してアルキレンまたはアルケニレンであって、それ
    らが結合する原子と共に３〜８員の飽和、不飽和または
    芳香族環を形成;ｍは１または２;およびｎは０、１また
    は２である)で示される化合物、またはその医薬的に許
    容しうる塩。
  3. 【請求項３】 Ｒが 【化３】 であって、スルホンアミドが１または２位に結合し、Ｒ
    1,Ｒ2およびＲ3の１つが５または６位に結合している請
    求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1,Ｒ2およびＲ3の１つが−ＮＲ7Ｒ8で
    ある請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立して、水
    素、アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)アルキルである請求項４に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立して、水
    素、メチル、メチルメチルまたはアセチルである請求項
    ５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ4,Ｒ5およびＲ12はそれぞれ独立し
    て、水素、アルキルまたはハロである請求項３に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 式: 【化４】 の請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立して、水
    素、アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)アルキルである請求項８に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立して、水
    素、メチル、メチルメチルまたはアセチルである請求項
    ９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＲがＲ1,Ｒ2およびＲ3で置換されてい
    てもよいビフェニルである請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1,Ｒ2およびＲ3の１つが４'−アル
    キルまたは４'−分枝鎖アルキルである請求項１１に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1,Ｒ2およびＲ3の１つが４'−アル
    キルである請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1,Ｒ2およびＲ3の１つが４'−分枝
    鎖アルキルである請求項１２に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｎ−(６−クロロ−３−ピリダジニル)
    −５−(ジメチルアミノ)−１−ナフタレンスルホンアミ
    ド;Ｎ−(６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル)
    −５−(ジメチルアミノ)−１−ナフタレンスルホンアミ
    ド;Ｎ−(６−クロロ−４−メチル−３−ピリダジニル)
    −５−(ジメチルアミノ)−１−ナフタレンスルホンアミ
    ド;Ｎ−(６−クロロ−３−ピリダジニル)[１,１'−ビフ
    ェニル]−２−イル−スルホンアミド;およびＮ−(６−
    クロロ−３−ピリダジニル)−４'−(２−メチルプロピ
    ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミドからな
    る群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物から成る哺乳
    動物のエンドセリン関連障害の治療剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物から成る高血
    圧症の治療剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物から成る腎
    臓、糸球体またはメサンギウム細胞障害の治療剤。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物から成る内毒
    血症の治療剤。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物から成る虚血
    の治療剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030061051A (ko) * 2002-01-07 2003-07-18 대한민국 (경상대학교 총장) 신규한 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체, 이의제조방법 및 유기반응에서의 용도

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
JP2001523218A (ja) 1996-02-20 2001-11-20 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドの製造法
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
HU227183B1 (en) 1997-04-28 2010-09-28 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
HUP0201320A2 (en) 1999-03-19 2002-08-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides and intermediates thereof
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2007106494A2 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure
CA2644784A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Jinling Chen Formulations of sitaxsentan sodium
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
CN101812063B (zh) * 2010-03-18 2012-04-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 α-萘磺酰胺基五元杂环类化合物及其抑瘤活性

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2524802A (en) * 1949-01-07 1950-10-10 American Cyanamid Co Hydroxybenzenesulfonamidopyridazines and preparation of same
US2542856A (en) * 1949-06-24 1951-02-20 American Cyanamid Co N-thiadiazolyl-4-iodobenzenesulfonamides
GB804036A (en) * 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
US2888455A (en) * 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
US3055886A (en) * 1960-02-12 1962-09-25 American Cyanamid Co Process for condensation of sulfanilamide with halodiazines
GB1473433A (ja) * 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
EP0076072B1 (en) * 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Sulphonamides
US4661479A (en) * 1982-02-19 1987-04-28 Merck And Co., Inc. Bicyclic lactams as antihypertensives
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2005741C (en) * 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US5082838A (en) * 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
DK0443983T3 (da) * 1990-02-19 1996-03-18 Ciba Geigy Ag Acrylforbindelser
TW270116B (ja) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
PL176250B1 (pl) * 1991-11-05 1999-05-31 Smithkline Beecham Corp Sposób wytwarzania pochodnych indanu
SE9103397D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
TW224462B (ja) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030061051A (ko) * 2002-01-07 2003-07-18 대한민국 (경상대학교 총장) 신규한 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체, 이의제조방법 및 유기반응에서의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
EP0640596A1 (en) 1995-03-01
HU9402486D0 (en) 1994-10-28
NO305317B1 (no) 1999-05-10
PL304822A1 (en) 1995-03-06
NZ264319A (en) 1996-02-27
TW411334B (en) 2000-11-11
NO943190D0 (no) 1994-08-29
RU94031102A (ru) 1996-07-10
IL110743A0 (en) 1994-11-11
AU680522B2 (en) 1997-07-31
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FI943926A (fi) 1995-03-01
PL175927B1 (pl) 1999-03-31
FI943926A0 (fi) 1994-08-26
RU2141953C1 (ru) 1999-11-27
CN1057295C (zh) 2000-10-11
HUT68421A (en) 1995-06-28
IL110743A (en) 1998-10-30
AU7147194A (en) 1995-03-09
NO943190L (no) 1995-03-01
ZA946571B (en) 1995-03-22
KR950005811A (ko) 1995-03-20
US5965732A (en) 1999-10-12
CZ288478B6 (en) 2001-06-13
CA2130971A1 (en) 1995-03-01
CZ194894A3 (en) 1995-10-18

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