CZ288478B6 - Endothelin sulfonamide antagonist, use thereof as a medicament and pharmaceutical preparation in which it is comprised - Google Patents

Endothelin sulfonamide antagonist, use thereof as a medicament and pharmaceutical preparation in which it is comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ288478B6
CZ288478B6 CZ19941948A CZ194894A CZ288478B6 CZ 288478 B6 CZ288478 B6 CZ 288478B6 CZ 19941948 A CZ19941948 A CZ 19941948A CZ 194894 A CZ194894 A CZ 194894A CZ 288478 B6 CZ288478 B6 CZ 288478B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
biphenyl
sulfonamide
Prior art date
Application number
CZ19941948A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ194894A3 (en
Inventor
John T Hunt
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CZ194894A3 publication Critical patent/CZ194894A3/cs
Publication of CZ288478B6 publication Critical patent/CZ288478B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sulfonamidového antagonisty endothelinu, který je účinnou látkou léčiv zvláště proti vysokému krevnímu tlaku a je proto vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Vysoký krevní tlak je stále častou příčinou nejrůznějších poruch a proto se jeho léčbě věnuje velká pozornost, jak dokládá velmi četná literatura. Přes dosahované příznivé výsledky je právě pro šířku poruch, vyvolávaných vysokým krevním tlakem, problematice léčení vysokého krevního tlaku věnována stálá pozornost.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je sulfonamidový antagonista endothelinu obecného vzorce I
N=N
(I), kde znamená
R naftylovou nebo bifenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinou NR7R8,
a R12 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
R6 skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou, přičemž je kterákoliv z těchto skupin popřípadě substituována skupinou Z1, Z2 nebo Z3,
R7 a) atom vodíku,
b) skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou, přičemž je kterákoliv z těchto skupin popřípadě substituována skupinou Z1, Z2 nebo Z3,
c) kyanoskupinu,
d) hydroxylovou skupinu,
e) skupinu -C(O)H nebo -C(O)R6,
f) -CO2R6nebo
-1 CZ 288478 B6
g) skupinu -SH, -S(O)nR6, -S(O)m-OR6, -O-S(O)m-R6 nebo -O-S(0)m-0R6, pokud neznamená Z4 skupinu -S(O)n,
R8 a) atom vodíku,
b) skupinu -C(O)H, -C(O)R6, s výjimkou, kdy Z4 znamená skupinu -C(O) a R7 skupinu C(O)H, -C(O)R6 nebo -CO2R6 nebo
c) skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou, přičemž je kterákoliv z těchto skupin popřípadě substituována skupinou Z1, Z2 nebo Z3,
R7 a R8 také dohromady alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, přičemž každá je popřípadě substituována skupinou Z1, Z2 nebo Z3, vytvářející 3 až 8 členný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány,
a Z3 vždy na sobě nezávisle
a) atom vodíku,
b) atom halogenu,
c) hydroxylovou skupinu,
d) skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou,
e) skupinu -SH, -S(O)nZ6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ6, -O-S(O)m-Z6, -OS(O)mOH nebo -0-S(0)m-OZ6,
f) oxoskupinu,
g) nitroskupinu,
h) kyanoskupinu,
i) skupinu -C(O)H nebo -C(O)Z6,
j) skupinu -CO2H nebo -CO2Z6 nebo
k) Z4-NZ7Z8, -Z4-N(Zu)-Z5Z6 nebo -Z4-N(Zn)-Z5-NZ7Z8,
Z4, Z5 vždy na sobě nezávisle
a) jednoduchou vazbu,
b) -Z9-S(O)m-Z10,
c) -Z9-C(O)-Z10,
d) -Z9-C(S)-Z10,
e) -Z9-O-Z10, 10 nebo
h) skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou, přičemž je kterákoliv z těchto skupin popřípadě substituována skupinou Z1, Z2 nebo Z3, a Z8 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou, nebo Z7 a Z8 také dohromady alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo
-2CZ 288478 B6 alkenylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, vytvářející 3 až 8 členný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány,
Z9 a
Z10 na sobě nezávisle jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, alkinylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku,
Z11 a) atom vodíku,
b) hydroxylovou skupinu,
c) skupinu -C(O)H, -C(O)Z6, -CO2Z6 za podmínky, že v případě, kdy znamená Z11 -CO2Z6 má Z6 jiný význam než atom vodíku,
d) skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou, nebo každý ze dvou symbolů Z7, Z8 a Z11 spolu dohromady alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku vytvářející 3 až 8 členný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh spolu s atomem dusíku, na který 20 jsou vázány, m 1 nebo 2 a n 0,1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
V případě sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R skupinu vzorce
je výhodné, aby byla sulfonamidová skupina vázána v poloze 1 nebo 2 a alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupina NR7R8 jakožto substituent skupiny R byla vázána v poloze 5 nebo 6, přičemž R7 a R8 mají shora uvedený význam.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, přičemž je skupina NR7R8 vázána v poloze 5 a sulfonamidová skupina v poloze 1, R4 a R5 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, R12 znamená atom halogenu a R7 i R8 znamená atom vodíku, methylovou, methylenovou nebo acetylovou skupinu.
Podrobný popis vynálezu
Dále se uvádí podrobné definování termínů, použitých v následujícím textu. Uvedené výrazy jsou 45 použity v průběhu celého textu, ať již jako takové nebo část jiných skupin, pokud není ve specifických případech uvedeno jinak.
-3CZ 288478 B6
Výrazy „alkylová“ a „alkoxylové“ skupina se týkají přímých nebo větvených uhlovodíkových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku. V této souvislosti „nižší alkylová“ a „nižší alkoxylová“ skupina, a ty lze pokládat za výhodné, obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz „arylová skupina“ či prostě „ar“ znamená skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou.
Výraz „alkenylová“ skupina se vztahuje k přímým nebo větveným uhlovodíkovým skupinám s2až 10 atomy uhlíku a s nejméně jednou dvojnou vazbou. Za výhodné lze pokládat takové 10 skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku.
Výraz „alkinylová“ skupina se týká přímých nebo větvených skupin se dvěma až deseti atomy uhlíku s nejméně jednou trojnou vazbou. Za výhodné lze opět označit skupiny se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku.
Výraz „alkylenová skupina“ se vztahuje k přímým můstkovým skupinám s jedním až pěti atomy uhlíku, které jsou vždy spojeny jednoduchou vazbou, tedy např. skupiny kde m znamená 1 až 5 s tím, že tyto skupiny mohou být substituovány jednou až třikrát nižšími alkylovými skupinami.
Výraz „alkenylenová skupina“ se týká přímého můstkového řetězce se dvěma až pěti atomy uhlíku s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, který je pak navázán jednoduchými vazbami, tedy např. -CH=CH-CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- a -CH(C2H5)-CH=CH- a toto uskupení může být substituováno jednou až třikrát nižší alkylovou 25 skupinou či skupinami.
Výraz „alkinylenová skupina“ znamená můstek s přímým řetězcem dvou až pěti atomů uhlíků, který obsahuje trojnou vazbu a je vázán jednoduchými vazbami, přičemž může být substituován jednou až třikrát nižšími alkylovými skupinami. Jako příklady alkinylenových skupin lze uvést 30 tyto -C=C-, -CH2-OC-, -CH(CH3)-OC- a -CsC-CH(C2H5)CH2-.
Výraz „alkanoylová skupina“ se týká skupin vzorce -C(O)alkyl.
Výraz „cykloalkylová“ nebo „cykloalkenylová“ skupina znamená cyklické uhlovodíkové skupiny 35 se třemi až osmi atomy uhlíku.
„Aralkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu, jež je substituována jednou či vícekrát aiylovými zbytky.
„Halogen“ a „halo“ znamená fluor, chlór, brom nebo jod.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří soli, které spadají rovněž do rozsahu tohoto vynálezu. Výhodnými jsou farmaceuticky přijatelné soli, tj. netoxické a fyziologicky vhodné. Mohou se rovněž použít i jiné soli, hlavně při izolaci nebo při čištění.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík a lithium, dále s kovy žíravých zemin, jako je vápník a hořčík, s organickými bázemi, jako je dicyklohexylamin, benzathin, N-methyl-D-glukamid a hydrabamin, jakož i s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobné látky. Takové soli lze připravit reakcí sloučeniny obecného 50 vzorce I s požadovaným iontem v prostředí, ze kterého se sůl vysráží, nebo v prostředí vodném a následným lyofílizováním.
Pokud R4 a R5 nebo R12 jako substituenty obsahují bazické skupiny, jako jsou aminoskupiny nebo substituované aminoskupiny, mohou tvořit takové sloučeniny obecného vzorce I i soli s četnými 55 organickými a anorganickými kyselinami. Patří sem soli s kyselinou chlorovodíkovou,
-4CZ 288478 B6 bromovodíkem, kyselinou methansulfonovou, sírovou, octovou, maleinovou, dále benzensulfonáty, toluensulfonáty a další jiné sulfonáty, dále odpovídající dusičnany, fosforečnany, borany, vinany, soli kyseliny citrónové, jantarové, benzoové, askorbové, salicylové apod. Takové soli se dají připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvivalentním množstvím kyseliny v prostředí, ze kterého se sůl vysráží, nebo ve vodném prostředí s následným lyofilizováním.
Dále pak, pokud R4 a R5 nebo R12 jako substituenty obsahují bazickou skupinu, jako je aminoskupina, mohou se tvořit vnitřní soli v důsledku přítomnosti obojakých iontů.
Některé ze substituentů R4 a R5 nebo R12 mohou obsahovat asymetrické uhlíkové atomy a takové sloučeniny mohou pochopitelně existovat ve formě enantiomerů nebo diastereoizomerů a jejich racemických směsí. Všechny tyto spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty ET-1, ET-2 a/nebo ET-3 a hodí se k léčbě stavů ve spojitosti se zvýšenou hladinou ET (např. při dialýze, traumatu nebo operativních zákrocích) i při léčbě všech nesnází v závislosti na endothelinu. Mohou se tedy používat jako činidla vhodná při léčbě vyššího tlaku. Podáváním přípravku s obsahem jedné sloučeniny podle tohoto vynálezu (nebo kombinace takových) se sníží krevní tlak postiženého savce, tedy například člověka. Použitelné jsou rovněž i při vyšším tlaku, vyvolaném těhotenstvím a při komatu (preeclampsia a eclampsia), při akutní portální hypertenzi i při sekundární hypertenzi v důsledku léčby erythropoletinem.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou rovněž použitelné při léčbě nesnází ve spojitosti s renální, glomerulální a mesangiální buněčné funkci, počítaje v to akutní i chronické selhání ledvin, glomerulálních nesnázích, dále ledvinových potížích v důsledku pokročilého věku nebo v souvislosti s dialýzou, nefroskleróze (zvláště hypertenzní), nefrotoxicitě (zvláště vyvolané kontrastními a zobrazujícími činidly a cyklosporinem), renální ischemií, primárním vesikoureterálním tokem, glomerulosklerózou apod.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou rovněž použitelné při léčbě nesnází v souvislosti s funkcí parakrinní a endokrinní.
Také jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné při léčbě endotoxemie nebo endotoxinového šoku jakož i hemoragického šoku.
Rovněž jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné při hypoxických a ischemických onemocněních a jako anti-ischemická činidla při léčbě například srdečních, ledvinových a mozkových ischemiích a reperfuzí (k jakým dochází například při a po kardiopulmonámích chirurgických zákrocích), při cévních i mozkových křečích apod.
Dále pak se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou použít jako činidla antiarytmická, antianginální, anti-fibrilatomí, anti-astmatická, anti-aterosklerotická a anti-arteriosklerotická, jako přísady do kardioplegických roztoků při kardiopulmonámí chirurgii, přísady při trombolytické terapii a jako anti-diarenální činidla.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou rovněž použít k léčbě myokardiálních infarktů, při léčbě periferních vaskulámích nesnází (například tzv. Raynaud-ova a Takajushu-ova nemoc), při léčbě kardiální hypertrofíe (například při hypertrofické kardiomyopatii), při léčbě primární plicní hypertenze (například plexogenní, embolické) u dospělých i u novorozenců a při sekundární plicní hypertenzi při srdečním selhání, dále při poraněních zářením i chemoterapeutických či jiných traumatech. Při léčbě vaskulámích nesnází centrálního nervového systému, jako je mrtvičný záchvat, migréna a subarachnoidní hemoragie. Dále při léčbě nesnází centrální nervové soustavy, gastrointestinálních onemocnění, jako je kolitis, podmíněná vředy, Crohn-ova nemoc, žaludeční mukosální poškození vředy a ischemické střevní onemocnění. Dále se dají použít při léčbě žlučníku a onemocnění žlučovodu, jako je cholantitis, při léčbě pankreatitidy, regulování
-5CZ 288478 B6 růstu buněk a migrace buněk, při léčbě benigního zvětšení prostaty a hypertrofii, při léčbě lipidních svízelí, léčbě restenosis v důsledku angioplastie nebo po jakékoli proceduře následující transplantaci. Dále se mohou tyto sloučeniny podle našeho vynálezu použít při kongestivních srdečních selháních počítaje v to inhibování fibrózy, inhibování rozšiřování levé zažívací strany a její disfunkci a při léčbě hepatotoxicity a předcházení náhlým úmrtím. Dále při chorobných buněčných onemocněních počítaje v to iniciování a/nebo vývoj bolestivých stavů této nemoci, dále při léčbě zhoubných důsledků tumorů, produkujících ET, jako je tomu při hypertenzi v důsledku hemangiopericytomie. Lze tak léčit zachycené a již vyvinuté onemocnění jater jakož i důsledky souvisejících komplikací (např. hepatotoxicity, fibrosis a cirrhosis), lze léčit křečové nesnáze močového traktu a/nebo měchýře, hepatorenální syndromy, imunologická onemocnění zahrnující vasculitis, jako je lupus, systemická skleróza, smíšená cryoglobulinemie, jakož lze i léčit fíbrózu ve spojení s ledvinovou dysfunkcí a hepatotoxicitou. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze využít při léčbě metabolických a neurologických nesnází, rakovině, cukrovce v závislosti na inzulínu i bez této závislosti, neuropatii, retinopatii, syndromu mateřských respiratomích potížích dysmenorhei, padoucnici, hemoragickém i ischemickém mrtvičném záchvatu znovudotváření kostí a při chronických zánětlivých postupech, jako je revmatická artritis, osteoarthritis, sarcoidosis a ekzematická dermatitis všech typů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze rovněž v přípravcích kombinovat s inhibitory přeměny enzymu endothelinu (ECE), jako je fosforamidon, dále s antagonisty receptorů tromboxanu, s látkami, jež usnadňují průchod draslíku, s inhibitory trombinu (jako je např. hirudina apod.), s inhibitory růstového faktoru, jako jsou modulátory aktivity PDGF; s antagonisty faktoru, aktivujícího krevní destičky (PAF). s antagonisty receptorů angiotensinu II (AII), renálními inhibitory, s inhibitory přeměny enzymu angiotensinu (ACE) jako je captopril, delapril, pentopril, chinapril, ramipril, lisonopril i soli těchto uvedených sloučenin. Dále se mohou použít v těchto kombinacích inhibitory neutrální endopeptidázy (NEP), látky blokující přísun vápníku, aktivátory průchodu draslíku, β-adrenergická činidla, antiarytmické látky, diuretika, jako je chlorthiazid, hydrochlorthiazid, flumethiazid, hydroflumethiazid, bendroflumethiazid, methylchlorthiazid, trichlormethiazid, polythiazid nebo benzothiazid, jakož i ethakrynová kyselina, tricrynafen, chlorthalidon, fúrosemid, musolimid, bumetanid, triamteren, amilorid a spironolakton i soli těchto uvedených sloučenin. Mohou se použít trombolytická činidla, jako je aktivátor tkáňového plazminogenu (tPA), rekombinantní tPAm struptokináza, urokináza, prourokináza a komplex aktivátoru anisoylované plazminogenové streptokinázy (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories). Pokud se takto upravují ve formě určité dávky, pak takové kombinace používají sloučeniny podle tohoto vynálezu v dávkovém rozsahu, jak bude ještě dále popsán a další farmaceuticky aktivní činidlo rovněž ve vyzkoušeném dávkovacím rozsahu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze rovněž upravovat do vhodné formy spolu s antifúngálními a imunosupresivními činidly, jako je amphotericin B, cyklosporiny a podobné látky, které by spolupůsobily proti glomerulámí kontrakci a sekundární nefrotoxicitě těchto látek. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít rovněž spolu s hemodialýzou.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat orálně nebo parenterálně různým druhům savců, o nichž je známo, že jsou náchylné takovým onemocněním, tedy i lidem, a to v účinném množství dávkování v rozsahu od asi 0,1 do asi 100 mg/kg, s výhodou od asi 0,2 do asi 50 mg/kg a nejvýhodněji od asi 0,5 do asi 25 mg/kg (nebo od asi 1 do asi 2500 mg, s výhodou od asi 5 do asi 2000 mg) v jediné dávce nebo ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách denně.
Aktivní látka se dá využít v přípravku ve formě tablet, kapslí, roztoku nebo suspenze s obsahem asi 5 až asi 500 mg/kg na jednotku dávkování sloučeniny obecného vzorce I nebo směsi takových sloučenin, nebo vtopické formě v případě hojení ran (0,01 až 5% hmotnostně sloučeniny obecného vzorce I, 1 až 5 ošetření za den). Látky lze upravovat do formy farmaceuticky použitelných prostředků za použití jakéhokoli fyziologicky přijatelného vehukula či nosiče, excipientia, pojivá, konzervačního činidla, stabilizátoru, příchutě atd., nebo za použití topického nosiče, jako je „Plastibase“ (minerální olej, upravený do formy gelu polyethylenem), jak je to vždy vhodné pro farmaceutickou praxi.
-6CZ 288478 B6
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat rovněž topicky při léčbě periferních vaskulámích onemocnění a v takovém případě se mohou upravovat do formy krémů či mastí.
Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž upravovat do formy přípravků, jako jsou sterilní roztoky nebo suspenze pro parenterální podávání. V tom případě se asi 0,1 až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I smíchá s fyziologicky přijatelným nosičem, excipientii, vaznými prostředky, konzervačním činidlem, stabilizátorem atd. za vzniku dávkovači jednotky, jak je to vhodné ve farmaceutické praxi. Množství účinné látky v takovém přípravku je takové, že se tím dosáhne io potřebného dávkování, jak je předepsáno.
Přípravky podle tohoto vynálezu lze získávat takto:
Na sulfonamid obecného vzorce II
R-SO2NH2 (II) se působí sloučeninou obecného vzorce III halogen
(III) v bezvodém organickém rozpouštědle za přítomnosti báze, např. uhličitanu česného za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Sulfonamid obecného vzorce II se dá připravit působením amoniaku na sloučeninu vzorce RSOr-halogen.
Jinak se může sulfonamid obecného vzorce Π, kde R znamená bifenylovou skupinu, substituovanou jak shora uvedeno, a R3 zbytek halogenované sloučeniny vzorce
připravit působením aiylovaných metaloidů, tedy aiylderivátů cínu, křemíku, boru apod., jako je kyselina fenylboronová za katalýzy palladiem, přičemž kyselina fenylboronová se dá připravit 35 reakcí arylhalogenidu s n-butyllithiem nebo hořčíkovými hoblinkami v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofúran s přidáním trimethylesteru kyseliny borité a pak vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny.
Pokud použité sloučeniny obsahují reaktivní funkce R4 a R5 nebo R12, lze tyto funkce vhodným 40 způsobem chránit před prováděním vlastní reakce. Vhodná krycí činidla a skupiny jsou odborníkům známé a jako příklady lze uvést skupiny benzylovou, halogenkarbobenzyloxylovou a tosylovou pro hydroxylové skupiny a karbobenzyloxylovou, halogenkarbobenzyloxylovou, acetylovou, benzoylovou apod. pro aminoskupiny.
Takové použité krycí skupiny lze potom odstranit ze vzniklých analogických sloučenin s krycími skupinami působením jednoho či více činidel, jimiž je lze odstranit. Taková činidla i postupy jsou obecně známé.
Podobně může být třeba chráněn dusíkový atom sulfonamidové složky během přípravy sloučeniny obecného vzorce I. Vhodné krycí skupiny jsou rovněž známé na tomto úseku, tak např. lze působit na aminoskupinu halogenem krycí skupiny za teploty asi 0 °C za přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu, krycí skupinu lze potom odstranit působením kyseliny, třeba trifluoroctové v prostředí organického rozpouštědla, například methylenchloridu za teploty asi 0 °C.
Vynález bude dále popsán formou pracovních příkladů, jež představují výhodná provedení tohoto vynálezu a jsou míněny pouze jako ukázkové, nikoli však jakkoli omezující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(6-Chlor-3-pyridazinyI)-5-(dimethylamino)-l-naftalensulfonamid
Roztok 0,50 g (2,00 mmol) dansylaminu, 0,37 g (2,50 mmol) 3,6-dischlorpyridazinu a 1,33 g (4,10 mmol) uhličitanu česného se v prostředí 2 ml dimethylformamidu zahřívá 6 hodin na 105 °C; po ochlazení se roztok vlije do vody, a po okyselení na pH 3 se vzniklá pevná hnědá látka odfiltruje a promyje se vodou. Rozpustí se ve vodném, zpola nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, roztok se okyselí na pH 3 a vzniklá hnědá látka se opět odfiltruje, promyje se vodou a rozpustí v methylenchloridu s obsahem 10 % izopropylalkoholu. Roztok se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém a obsahem 2 %, potom 3 % methanolu v methylenchloridu a získá se tím 0,29 g produktu s obsahem malého podílu dansylaminu. Tento pevný podíl se rozpustí v zpola nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, po filtraci se filtrát okyselí přidáním pevného hydrogensíranu draselného na pH 3 a po extrakci do methylenchloridu se organický podíl vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním filtrátu se izoluje 0,24 g (33 %) látky z příkladu 1 ve formě jasně žluté pevné látky, t.t. 92-100 °C.
Analýza:
pro C16H15N4O2SC1.0,41 H2O.0,15 C4H10O vypočteno: 52,29 % C, 4,58 % H, 14,69 % N, 8,40 % S, 9,30 % Cl, nalezeno: 52,29 % C, 4,34 % H, 14,53 % C, 8,32 % S, 9,38 % Cl.
-8CZ 288478 B6
Příklad 2
N-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-5-(dimethylamino)-l-naftalensulfonamid
Roztok 1,5 g (6,0 mmol) dansylaminu, 0,98 g (6,0 mmol) 3,6-dichlor-4-methylpyridazinu a 4,1 g (12,6 mmol) uhličitanu česného v prostředí 8 ml dimethylformamidu se zahřívá 8 hodin na 105 °C; po ochlazení se roztok vlije do 300 ml zpola nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vyloučí se tím značné množství černé gumovité pevné látky, filtrát se pak okyselí přidáním pevného hydrogensíranu draselného a extrahuje se třikrát do methylenchloridu. Spojená organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se filtrát zahustí, zbytek se zahřívá za vysokého vakua, až se tak získá 1,03 g černého gumovitého produktu. Bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití nejprve 30 %, potom 50 % ethylesteru kyseliny octové v hexanech se získá 0,17 g surového, rychleji se pohybujícího izomeru (FMI, chromatografie na tenké vrstvě, 50% ethylesteru kyseliny octové v hexanech, Rf=0,60) ve formě růžové pevné látky a 0,19 g takřka čistého, pomaleji se pohybujícího izomeru (SMI, chromatografie na tenké vrstvě, 50 % ethylesteru kyseliny octové v hexanech, Rf = 0,43) ve formě šedavě-zelenavé gumy. Látka SMI byla překrystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanů.
Látka dle postupu z příkladu 2 byla získána ve výtěžku 93 mg (4 %) jako takřka bílá pevná látka,
t.t. 112-115 °C.
Analýza:
pro Ci7Hi7N402SC1.0,07 H2O.0,15 vypočteno: 53,99 % C, 4,57 % H, 14,81 % N, 8,48 % S, 9,37 % Cl, nalezeno: 53,99 % C, 4,36 % H, 14,84 % N, 8,36 % S, 9,35 % Cl.
Příklad 3
N-(6-Chlor-4-methyl-3-pyridazinyl)-5-(dimethylamino)-l-naftalensulfonamid
Cl
-9CZ 288478 B6
Podíl FMI z příkladu 2 se suspenduje v 2% vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a po přidání methanolu se reakční směs zahřívá až takřka do úplného rozpuštění. Z roztoku se potom vydestiluje pouze methanol a získaný heterogenní podíl se filtruje, aby se tím odstranil nerozpustný dansylamin. Filtrát se okyselí přidáním pevného hydrogensíranu draselného, vše se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, organický podíl se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním filtrátu se izoluje 130 mg růžového pevného podílu, který se rozpustí v malém množství ethylesteru kyseliny octové za tepla. Po přidání hexanu se ponechá produkt krystalovat, pevný podíl se potom odfiltruje, propláchne se lehce směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanů a dalším sušením se takto získá 96 mg (4 %) látky z příkladu 3 ve formě žluté pevné látky, t.t. 192-194 °C.
Analýza:
pro C17H17N4O2SCI vypočteno: 54,18 % C, 4,55 % H, 14,87 % N, 8,51 % S, 9,41 % Cl, nalezeno: 54,25 % C, 4,56 % Η, 14,69 % N, 8,22 % S, 9,40 % Cl.
Příklad 4
N-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-( 1,1 '-bifenyl)-2-yl-sulfonamid
A. (l,l-Bifenyl)-2-ylsulfonamid
Roztok 0,7 g (3,0 mmol) 2-brombenzensulfonamidu a 0,21 g (0,18 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)-palladia (O) v 25 ml benzenu se odplyní, přidá se 15 ml 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného a potom roztok 0,44 g (3,6 mmol) kyseliny fenylboronové v 95% vodném ethanolu. Soustava o dvou fázích se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou, vše se extrahuje dvakrát do ethylesteru kyseliny octové a roztok v tomto rozpouštědle se promyje solankou, po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexany a ethylester kyseliny octové 2 : 1) a získá se tak 0,25 g (36 %) sloučeniny A jako pevná žlutá látka.
B. N-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-( 1,1 -bifenyl)-2-yl-sulfonamid
K roztoku 0,30 g (1,3 mmol) sloučeniny A a 0,21 g (1,4 mmol) 3,6-dichlorpyridazinu v 4 ml suchého dimethylformamidu se přidá 1,4 mmol uhličitanu česného. Směs se po zahřívání 24 hodin na 105 °C ochladí na teplotu místnosti, zředí se přidáním 40 ml vody a přidáním 6 A vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH upraví na 4. Vzniklá sraženina se odsaje, propláchne vodou a rozpustí v ethylesteru kyseliny octové. Získaný roztok se protřepá třikrát s vždy 50 ml 2 A roztoku uhličitanu sodného, extrakty se spojí a vše se okyselí na pH 4 přidáním 6 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý nahnědlý vysrážený produkt se odfiltruje, propláchne vodou a sušením ve vakuu se takto získá 0,24 g (54 %) látky, nahnědlé, pevné, t.t. 178-181 °C.
-10CZ 288478 B6
Analýza:
pro Ci6H12N3O2SC1.1,1 1 H2O vypočteno: 52,53 % C, 3,92 % Η, 11,49 % N, 8,76 % S, 9,68 % Cl, nalezeno: 52,78 % C, 3,69 % Η, 11,24 % N, 8,70 % S, 9,39 % Cl.
Příklad 5
N-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4'-(2-methylpropyl)-( 1,1 '-bifenyl)-2-sulfonamid
A. Kyselina 4-(2-methylpropyl)-benzenboronová
Do suspenze 0,68 g (28,15 mmol) hořčíkových hoblin v 50 ml tetrahydrofuranu se pod argonem přidá krystal jodu a dále pak roztok 6,0 g (28,15 mmol) 4-bromizobutylbenzenu v 25 ml tetrahydrofuranu a to takovou rychlostí, že reakční směs se samovolně udržuje v mírném varu pod zpětným chladičem. Po skončeném přidáváním se reakční směs zahřívá do varu pod zpětným chladičem ještě hodinu, ochladí se na teplotu místnosti a po podchlazení na -78 °C se přidává během 15ti minut roztok 2,93 g (28,15 mmol) trimethyl-esteru kyseliny borité v 50 ml etheru a to pod argonem. Po 30ti minutách uchovávání za chlazení na -78 °C se roztok nechá oteplit na teplotu místnosti, míchá se 90 minut a přidá se 100 ml 10% roztoku vodné kyseliny chlorovodíkové. Po 10ti minutách se reakční směs extrahuje třemi podíly po 100 ml etheru, spojený roztok v etheru se promyje třikrát za použití 100 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného, získané vodné extrakty se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a následuje trojí extrakce do 100 ml etheru. Spojený roztok v etheru se promyje jednou vodou (100 ml), vysuší se a zahuštěním se získá 3,5 g bílé pevné látky. Krystalováním ze směsi etheru a hexanů se získá dále 2,3 g (48 %) sloučeniny A ve formě bílé pevné látky (ve dvou podílech), t.t. 134-135 °C.
B. N-( 1, l-Dimethylethyl)-4'-(2-methylpropyl)-l, 1 '-difenyl-2-sulfonamid
Do roztoku 500 mg (1,71 mmol) N-(l,l-dimethylethyl)-2-brombenzensulfonamidu v 14 ml toluenu, 363 mg (3,42 mmol) uhličitanu sodného v 7 ml vody a 366 mg (2,05 mmol) sloučeniny A v 7 ml ethanolu (všechny roztoky jsou odplyněny zaváděním argonu) se přidá 119 mg (0,103 mmol) tetrakis-(trifenyl-fosfin)-panadia (O). Žlutá reakční směs se zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, a po ochlazení na teplotu místnosti se vlije do 30 ml zpola nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dvojí extrakci směsi do 50 ml ethylesteru kyseliny octové se spojený organický roztok vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se filtrát zahustí. Dalším chromatografováním na silikagelu za použití soustavy 10% ethylesteru kyseliny octové v hexanech se získá 503 mg sloučeniny B (85 %) ve formě bílé pevné látky.
-11CZ 288478 B6
C. 4'-(2-Methylpropyl)-l, 1 -bifenyl-2-sulfonamid
Roztok 503 mg (1,45 mmol) sloučeniny B v 5 ml chladné kyseliny trifluoroctové se míchá 5 hodin, za oteplení na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se potom oddestiluje a zbytek se v roztoku ethylesteru kyseliny octové pustí vrstvou silikagelu. Z eluátu se odpařením získá 306 mg (100 %) sloučeniny C ve formě oleje.
D. N-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4'-(2-methylpropyl)-l, 1 -bifenyl)-2-sulfonamid
Do roztoku 300 mg (1,73 mmol) sloučeniny C a 350 mg (2,34 mmol) 3,6-dichlorpyridazinu v 4 ml suchého dimethylformamidu se přidá 770 mg (2,34 mmol) uhličitanu česného, směs se zahřívá 3 hodiny na 100 °C, po ochlazení na teplotu místnosti se zředí přidáním 75 ml vody a okyselí se 6 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 3. Kyselá směs se extrahuje třikrát do 50 ml ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se spojí, promyje se vodou a solankou a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zbytek chromatografuje na silikagelu za užití soustavy ethylester kyseliny octové a hexany 2:3. Získá se tím 200 mg (29 %) látky z příkladu 5 ve formě nahnědlé pevné látky, t.t. 108-110 °C.
Analýza:
pro C20H20N2O2SC1.0,15 H2O vypočteno: 59,37 % C, 5,05 % H, 10,38 % N, 7,92 % S, 8,76 % Cl, nalezeno: 59,37 % C, 4,99 % Η, 10,03 % N, 7,94 % S, 9,09 % Cl.
Průmyslová využitelnost
Sulfonamidový antagonista endothelinu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro ošetřování vysokého krevního tlaku.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sulfonamidový antagonista endothelinu obecného vzorce I (I), kde znamená
    R naftylovou nebo bifenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinou NR7R8,
    R4,R5 a R12 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
    -12CZ 288478 B6
    R6 skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou, přičemž je kterákoliv z těchto skupin popřípadě substituována skupinou Z1, Z2 nebo Z3,
    R7 a) atom vodíku,
    b) skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou, přičemž je kterákoliv z těchto skupin popřípadě substituována skupinou Z1, Z2 nebo Z3,
    c) kyanoskupinu,
    d) hydroxylovou skupinu,
    e) skupinu -C(O)H nebo -C(O)R6,
    f) -CO2R6nebo
    g) skupinu -SH, -S(O)„R6, -S(O)m-OR6, -O-S(O)m-R6 nebo -O-S(0)m-OR6 pokud neznamená Z4 skupinu -S(O)n,
    R8 a) atom vodíku,
    b) skupinu -C(O)H, -C(O)R6, s výjimkou, kdy Z4 znamená skupinu -C(O) a R7 skupinu -C(O)H, -C(O)R6 nebo -CO2R6 nebo
    c) skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou, přičemž je kterákoliv z těchto skupin popřípadě substituována skupinou Z1, Z2 nebo Z3,
    R7 a R8 také dohromady alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, přičemž každá je popřípadě substituována skupinou Z1, Z2 nebo Z3, vytvářející 3 až 8 členný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány,
    Z1, Z2 a Z3 vždy na sobě nezávisle
    a) atom vodíku,
    b) atom halogenu,
    c) hydroxylovou skupinu,
    d) skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou,
    e) skupinu -SH, -S(O)nZ6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ6, -O-S(O)m-Z6, -OS(O)mOH nebo -OS(0)m-OZ6,
    f) oxoskupinu,
    g) nitroskupinu,
    h) kyanoskupinu,
    i) skupinu -C(O)H nebo -CfOjZ6,
    j) skupinu -CO2H nebo -CO2Z6 nebo
    k) Z4-NZ7Z8, -Z4-N(Zh)-Z5Z6 nebo -Z4-N(Z1!)-Z5-NZ7Z8,
    Z4, Z5 vždy na sobě nezávisle
    a) jednoduchou vazbu,
    b) -Z9-S(O)m-Z10,
    c) -Z9-C(O)-Z10,
    d) -Z9-C(S)-Z10,
    -13CZ 288478 B6
    e) -Z9-O-Z10,
    h) skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou, přičemž je kterákoliv z těchto skupin popřípadě substituována skupinou Z1, Z2 nebo Z3, a Z8 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou, nebo Z7 a Z8 také dohromady alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, vytvářející 3 až 8 členný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány,
    Z10 na sobě nezávisle jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, alkinylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku,
    Z11 a) atom vodíku,
    b) hydroxylovou skupinu,
    c) skupinu -C(O)H, -C(O)Z6, -CO2Z6 za podmínky, že v případě, kdy znamená Zu -CO2Z6 má Z6 jiný význam než atom vodíku,
    d) skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, naftylovou, bifenylovou, nebo každý ze dvou symbolů Z7, Z8 a Z11 spolu dohromady alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku vytvářející 3 až 8 členný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, m 1 nebo 2 a n 0,1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R skupinu vzorce
    -14CZ 288478 B6 přičemž je sulfonamidový podíl vázaný v poloze 1 nebo 2 a alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupina NRTv jakožto substituent skupiny R je vázána v poloze 5 nebo 6, přičemž R7 a R8 mají v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde je skupina R substituována skupinou NR7R8, přičemž R7 a R8 mají v nároku 1 uvedený význam.
  4. 4. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R7 a R8 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo C(O)alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
  5. 5. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, methylethylovou nebo acetylovou.
  6. 6. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R4, R5 a R12 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo atom halogenu.
  7. 7. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 1 obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  8. 8. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 7 obecného vzorce I, kde znamená R7 a R8 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo C(O)alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
  9. 9. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamená R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, methylethylovou nebo acetylovou.
  10. 10. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R bifenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a skupinou NR7R8.
  11. 11. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 10 obecného vzorce I, kde znamená R bifenylovou skupinu substituovanou 4-alkylovou nebo 4-rozvětvenou alkylovou skupinou vždy s 1 až 10 atomy uhlíku.
  12. 12. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 11 obecného vzorce I, kde znamená R bifenylovou skupinu substituovanou 4-alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku.
  13. 13. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 11 obecného vzorce I, kde znamená R bifenylovou skupinu substituovanou 4-rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku.
    -15CZ 288478 B6
  14. 14. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároku 1 vybraný ze souboru zahrnujícího N-(6-chlor-3-pyridazinyl)-5-(dimethylamino)-l-naftalensulfonamid,
    N-(6-chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-5-(dimethylamino)-l-naftalensulfonamid,
    N-(6-chlor-4-methyl-3-pyridazinyl)-5-(dimethylamino)-l-naftalensulfonamid, N-(6-chlor-3-pyridazinyl)[ 1, l'-bifenyl]-2-ylsulfonamid a
    N-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4'-(methylpropyl)[ 1,1 '-bifenyl]-2-ylsulfonamid.
  15. 15. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároků 1 až 14 jako léčivo pro ošetřování endothelinem vyvolaných poruch.
  16. 16. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároků 1 až 14 jako léčivo pro ošetřování hypertenze.
  17. 17. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároků 1 až 14 jako léčivo pro ošetřování poruch ledvinových, glomerulámích nebo mesangliálních buněčných nesnází.
  18. 18. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároků 1 až 14 jako léčivo pro ošetřování endotexemie.
  19. 19. Sulfonamidový antagonista endothelinu podle nároků 1 až 14 jako léčivo pro ošetřování ischemie.
  20. 20. Farmaceutický prostředek pro ošetřování endothelinem vyvolaných poruch, vyznačujících se tím, že obsahuje sulfonamidového antagonistu endothelinu podle nároků 1 až 14.
CZ19941948A 1993-08-30 1994-08-11 Endothelin sulfonamide antagonist, use thereof as a medicament and pharmaceutical preparation in which it is comprised CZ288478B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/114,251 US5965732A (en) 1993-08-30 1993-08-30 Sulfonamide endothelin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ194894A3 CZ194894A3 (en) 1995-10-18
CZ288478B6 true CZ288478B6 (en) 2001-06-13

Family

ID=22354178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19941948A CZ288478B6 (en) 1993-08-30 1994-08-11 Endothelin sulfonamide antagonist, use thereof as a medicament and pharmaceutical preparation in which it is comprised

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5965732A (cs)
EP (1) EP0640596A1 (cs)
JP (1) JPH07109263A (cs)
KR (1) KR950005811A (cs)
CN (1) CN1057295C (cs)
AU (1) AU680522B2 (cs)
CA (1) CA2130971A1 (cs)
CZ (1) CZ288478B6 (cs)
FI (1) FI943926A (cs)
HU (1) HUT68421A (cs)
IL (1) IL110743A (cs)
NO (1) NO305317B1 (cs)
NZ (1) NZ264319A (cs)
PL (1) PL175927B1 (cs)
RU (1) RU2141953C1 (cs)
TW (1) TW411334B (cs)
ZA (1) ZA946571B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997029747A1 (en) 1996-02-20 1997-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6432994B1 (en) 1997-04-28 2002-08-13 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
IL144708A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
KR20030061051A (ko) * 2002-01-07 2003-07-18 대한민국 (경상대학교 총장) 신규한 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체, 이의제조방법 및 유기반응에서의 용도
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
MX2008011842A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento de insuficiencia cardiaca diastolica.
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
CN101812063B (zh) * 2010-03-18 2012-04-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 α-萘磺酰胺基五元杂环类化合物及其抑瘤活性

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2524802A (en) * 1949-01-07 1950-10-10 American Cyanamid Co Hydroxybenzenesulfonamidopyridazines and preparation of same
US2542856A (en) * 1949-06-24 1951-02-20 American Cyanamid Co N-thiadiazolyl-4-iodobenzenesulfonamides
GB804036A (en) * 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
US2888455A (en) * 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
US3055886A (en) * 1960-02-12 1962-09-25 American Cyanamid Co Process for condensation of sulfanilamide with halodiazines
GB1473433A (cs) * 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
DE3276313D1 (en) * 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
US4661479A (en) * 1982-02-19 1987-04-28 Merck And Co., Inc. Bicyclic lactams as antihypertensives
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2005741C (en) * 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US5082838A (en) * 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
TW270116B (cs) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
RU2125980C1 (ru) * 1991-11-05 1999-02-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Антагонисты эндотелиновых рецепторов, фармкомпозиция, способ их получения, способ подавления эндотелиновых рецепторов
SE9103397D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
TW224462B (cs) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT68421A (en) 1995-06-28
AU680522B2 (en) 1997-07-31
CZ194894A3 (en) 1995-10-18
NO943190L (no) 1995-03-01
KR950005811A (ko) 1995-03-20
FI943926A (fi) 1995-03-01
IL110743A (en) 1998-10-30
NO305317B1 (no) 1999-05-10
HU9402486D0 (en) 1994-10-28
JPH07109263A (ja) 1995-04-25
CN1057295C (zh) 2000-10-11
US5965732A (en) 1999-10-12
AU7147194A (en) 1995-03-09
RU2141953C1 (ru) 1999-11-27
NO943190D0 (no) 1994-08-29
IL110743A0 (en) 1994-11-11
TW411334B (en) 2000-11-11
ZA946571B (en) 1995-03-22
EP0640596A1 (en) 1995-03-01
RU94031102A (ru) 1996-07-10
NZ264319A (en) 1996-02-27
PL175927B1 (pl) 1999-03-31
CA2130971A1 (en) 1995-03-01
PL304822A1 (en) 1995-03-06
CN1106805A (zh) 1995-08-16
FI943926A0 (fi) 1994-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288478B6 (en) Endothelin sulfonamide antagonist, use thereof as a medicament and pharmaceutical preparation in which it is comprised
US5514696A (en) Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
RU2183632C2 (ru) Антагонисты эндотелина: n-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-n,3,3-триметилбутанамид и n-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил ]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их соли
JP3286391B2 (ja) フェニルスルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト
EP0558258B1 (en) N-isoxazole-naphthylsulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
US5760038A (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
CN103748076A (zh) RORγT抑制剂
EP0768305A1 (en) N-Isoxazolyl-biphenylsulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
PL183283B1 (pl) Nowe podstawione bifenyloizoksazolosulfonamidy i środek farmaceutyczny
US5846985A (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US6515136B1 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5856507A (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US6639082B2 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US6313308B1 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
TW402597B (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
IL156934A (en) Salt of benzoylguanidine
WO1997033886A1 (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020811