TW407159B

TW407159B - Bradykinin antagonists

Info

Publication number: TW407159B
Application number: TW85106740A
Authority: TW
Inventors: John C Cheronis; Albert Gyorkos; Lyle W Spruce; Eric T Whalley
Original assignee: Cortech Inc
Priority date: 1995-06-05
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 2000-10-01
Also published as: WO1996039425A3; AU6044496A; EP0832106A2; WO1996039425A2

Description

407159 at ____B7 五、發明説明（1 ) 發明背景本發明係關於那些具有經結合之緩激肽受體拮抗劑及从一類鴉片受體激動劑活性之化合物及其使用方法。已知c纖維入者會中介疼痛之知覺以及發炎之生成神經組織的組份。這些傳入的神經單元釋出多種不同的神經肽，以反應在中樞神經系統中以及在周邊神經支配的組織中專一及非專一刺激物。某些這些神經肽包括：物質p，神經激肽A，神經激肽B，與降鈣素基因有關之肽（ CGRP)，縮膽袠肽（CCK)，血管活性腸多肽（ v I P )，及神經肽Y，尤其是神經遞質》爲要添加至此複合物，依神經支配之組織而定，不同的C纖維顯然含有不同量和/或比例之這些神經激肽。已顯示出這些激肽會在不同之生成神經組織過程中扮演頁獻的角色，該過程已牽涉在很多疾病及臨床徵候中。經濟部中央標準局員工消費合作杜印袋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在這其它之神經單元的多種群體中，一明顯普通之特徵是：其皆具有調節這些神經肽之釋出及傳入C纖維活性的μ —類鴉片受體。內源的enkephalins以及其它外源投服的小分子量化合物，如嗎啡，氧基嗎啡酮，（ cxymorphone)，泛特尼（fentanyl)及其衍生物藉著局部地（在周邊中之A —類鴉片受體上）及於C N S中作爲以一類鴉片受體激動劑而會抑出神經多肽由周邊C纖維中之釋出。此抑制作用與專一C纖維中所令之肽的集體作用因素及引起其疾病之刺激物無關。因此’一種重要之化合物群’其被認爲會具有特別良本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐〉 --- 一 4 - 407159 B7 五、發明説明（2 ) 好之活性以供治療經結合之體液及生成神經組織的過程所產生之徵候，是緩激肽拮抗劑（BKAn) /紅_類鴉片受體激動劑之雜二聚物。道些化合物被期望會減弱或阻斷發炎過程之體液組份，如激肽類所代表者以及由神經肽之釋出所產生之發炎的生成神經組織方面。此外，現存之β 一類鴉片激動劑用途限制方面之一是其產生鎮定，混亂和降低的呼吸的驅動上的傾向，更不用說，其在欲以這些薬劑治療之病人中之癱和/或耐受力發展上的潛力。# -類鴉片受體激動劑之這些不想要的方面肇因於其易於滲透 CNS的能力。然而，因爲BKAn之高的陽離子性質， B K An/# —類鴉片受體作用劑雜二聚物應不會滲透 C N S。因此，A -類鴉片受體激動劑活性應限於周邊且應導致這些型式之化合物的副作用/毒性外形之減低》發明概述本發明提供通式（BKAn) (X) (Y)之雜二聚經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物，其中B KAn是緩激肽拮抗劑肽；丫是“ _類鴉片受體激動劑且X是鍵結部分》更特定地，本發明提供雜二聚物之化合物，其中# -類鴉片受體激動劑選自泛特尼，二氫嗎啡或其衍生物或類似物。本發明亦提供包括經改良之鍵結部分以經改良之緩激肽拮抗劑之雜二聚物。圖之簡述本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X W7公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 407159 at __ 五、發明説明（3 ) 圖1顯示在福馬林注射後，二氫嗎啡（DHM)對腳鞭打時間的效果。圖2顯示在1〇从文福馬林注射後，CP — 0840 對腳鞭打時間的效果。圖3顯示二氫嗎啡對於曝於熱表面上之老鼠的反應時間的效果。圖4顯示C P _ 〇 8 4 0對於曝於熱表面上之老鼠的反應時間的效果。圖5比較鹽水，DHM，CP-0597及CP -0 8 4 0對在老鼠後腳中由鹿角菜引起之水腫的效果。圓6顯出C P — 〇 8 4 0在老鼠中之作用期間。圖7比較鹽水，DHM，CP- 0597及CP- 08 4 0 對在老鼠後腳中由芥子油引起之生成神經組織的發炎的效果。圖8顯出C P _ 0 8 4 0對緩激肽之高血壓反應的效果。圖9顯出CP—0840之選擇性。發明之詳述本發明提供於申請人之原著中描述的雜二聚物的進一步實體。本發明一般可以由下式來描述： (BKAn) ( X ) ( Y ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） I. n =1 I - - I ·? ^1. I I I I I i I ji- 丁、vs * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 Μ

407159 五、發明説明（4 ) 其中ΒΚΑη，X及Y先前已描述。依本發明，；類鴉片激動劑選自泛特尼，二氫嗎啡及嗎啡及其衍生物或類似物。依_特別實體，Υ是 0¾ 或其中Ri和R2獨立選自 ,ch3

------------衣-- m 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 0 0 其中η = 1至 20 其中n= 1至15

、1T 3XX, 或

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中r3是（ch2)„且r4是c(o); (C H 2) nC ( 0 ) ;C0NH(CH2)nC(0)或 CONH ( C Η 2 ) n C 0 N H (phe) CH2C0，其中n = l至4 (其中尺1或尺2代表鍵結基X)或H。在另一較佳實體中，Υ是本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -7 - 407159 A7 B7 五、發明説明（5 )0^， CX1 CX1

R.

XXI 人 ζλ

或

I - II-----衣------訂 -r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R 1和R 2獨立選自經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇其中 η = 1 t〇 20 (Cfyn NH 其中 η = 1 to 15

0 其中n = 1 to 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、 407159 A7 Β7 發明説明（

其中η= 11〇8

R4 其中 R3是-NHCO ( CH2 ) „ 其中n = l至4且 R4是（CH2)nC(0)其中 n = 〇至4,或CH2C0NH(CH2)nC(0)，其中n = l至4 其中n = l至4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

XT

其中 R3是 C0(CH2)„NH-且 R4 是-C0NH(CH2)nC0 其中n = 1至4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 R3是（CH2)nNHC0-其中n = l至8且是-C0NH(CH2)nC0 其中n = l至4 (其中Ri或R2示鍵結基X)或Η。依另一實體是

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -9 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 407159 A7 B7 五、發明説明（7 ) 其中

Ri 是式 CH2CH2(Phe) CH2C (0)之鍵結基； R 2，R 3，R 5 是 Η :且 114是（：〇（：112〇：113。較佳之8 1^六11組份包括 D — A r g 一 A r s 一 P r 0 一 H y P 一 G 1 y — I g 1 b — s e r — D — I g 1 b — 0 i c — A r g ( B 9 4 3 0 ) D — A r g — A r g — P r 0 — H y P — G 1 y — Τ h i — s e r — D — I g 1 b — 0 i c — A r g ( B 9 3 4 0 ) 1 D — A r g — A r g — P r 0 — H y P — G 1 y — Τ h i — S e Γ — D — T i c — N c h g — A r g ( C P — 0 5 9 7 ) » D — A r g — A r g — P r 0 — H y P — G 1 y — Ρ h e — s e r — D — T i c 一 N c h s — A r g ; D — A r g — A r g — P r 0 — H y P — G 1 y — I g 1 b — s e r 一 D — I g 1 b — I g 1 b — A r g 1 D — A r g — A r g — P r 0 — H y P — G 1 y — T h i — s e r — D — T i c — 0 i C — A r g ( H 0 E — 1 4 0 ) f D — A r g — A r g — P r 0 — H y P — G 1 y — 本紙張尺度適用中關家標準（_織格（應辦）一 1〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T 407159 Α7 Β7 8 ,--- 明説明p 發、五 h 6 s 6 Γ

g Γ A I c •1 o - E T p y H D 或其具有緩激肽拮抗劑活性之類似物。此外，咸認爲：任何以上之肽在位置上（即D _Ar g)可以被L — Ar g或L — Ly s取代。此肽類在0至6位置上亦可被D —或L — L y s取代以偶合至Y 。而後，可以經由例如L — A r g殘基之胺基或D_ L y s或L_L y s殘基之α_胺基或6 _胺基，來達成鍵結。在本文中亦描述以下化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -11 - Π. Μ Β7 五、發明説明（9 ) DAjg-Arg、 Hyp-Gly-Thi-Scr-D-Tic-NChg-Arg ο

二氫嗎啉 CP-0910

CP-0912 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 D Arg-Arg-Pro、 G ly-Thi-Scr-D-Tic-NChg-Arg‘ΓΎ o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

二氫嗎啉 CP-0911 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - ^07159 五、發明説明（10 ) A7 --~_______B7

CP-0913 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 女口本文中所用的，〃符號指明光學異構混合物。本文中所用的，天然胺基酸之簡寫是那些在此技藝 ΦΜ 接受的（Bi〇chem J. 1 26:773 ( 1 972 )，且除非在前，否則皆爲l 一構型（除了甘胺酸之外，其並非光學活性者）。 &緩激肽類似物中之非天然胺基酸的簡寫指明如下： 1 g 1 b «-（2-喆滿基）甘胺酸）

Hyp 反式—4 —經基—Pro 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D — HypTE D_羥基脯胺酸反式硫代苯基醚 Thi )8 — 2 —睡吩基一Ala D — Tic D— (1，2，3，4 -四氫異喹啉—3 —基羰基）〇 i c 順式一內一八氫°引跺-2 —羰基 N C h g N—(環己基）甘胺酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - 407159 A7 _____B7 五、發明説明（11 ) 實例I 4，5 — α —環氧基~6 — α —羥基-3 — 〇 — (1 2-羥基十二烷酸）一 7，8 —二氫一 1 7 —甲基嗎啡烷。在一含有1. 8克（3. 32毫莫耳）之4，5 — α 一環氧基一 6 — α -羥基一 3 — 0— (12 —特丁酯基十二烷酸）一7 ’ 8 -二氫一 1 7 -甲基碼啡烷/40毫升乙醇及12毫升水之溶液中加入〇. 98克（16. 09 毫莫耳）氫氧化鈉。混合物加熱至回流4小時。反應混合物以水稀釋且以二氯甲烷洗。水相以1 Ν鹽酸水酸化且以二氯甲烷萃取。有機相在硫酸鎂上乾燥。過濾及溶劑之除去會提供白色固體狀之產物。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) δ 1 . 2 8 ( b S » 1 4 Η )， 1 . 2 8 — 1 4 8 ( m > 5 H ) 9 1 . 6 0 一 1 • 8 0 ( m f 6 H ) 9 2 . 1 3 ( m 9 1 H ) 2 • 2 8 (1 * » J = 7 4 H z • 2 H ) 9 2 . 5 0 ( m 9 2 H ) 贅 2 - 6 2 (s -i 3 H ) 2 . 7 0 ( d d J 1 = 6 0 H z ，J 2 = 1 £ )· 4 Η z 9 1 H ) » 3 . 0 1 ( d i J = 1 9 1 H z ，1 H ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3. 02(m，lH) ，3. 4 9 ( m * 1 H ) 4 . 0 5 ( m ， 3 H )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 - 407159 A7 B7五、發明説明（12 ) 4 . 6 0 ( d，J =5 . 5 H z ，1 H )， 6 . 6 4 ( d，J =8 . 2 H z ，1 H )， 6 . 7 5 ( d ， J =8 . 2 H z ，1 H )° 13CNMR(CDC13)518. 27， 20. 88，25. 56，25. 89，27. 36, 29. 31，29. 36，29. 47，35. 25, 3 5 . 69，38. 84，40. 91，41. 35, 46. 78，59. 96，66. 60，69. 55, 8 9 . 5 3 > 1 1 5 . 4 6*119. 31，

1 2 3 • 90, 1 2 9 . 2 1， 14 1. 5 1， 1 4 6 .50, 1 7 8. 6 5 c 2 Θ H 4 3 N l 0 5 H 2〇 % C % H % N 理論 6 9 . 15 9 . 0 1 2.78 實測 6 9 . 0 8 8 . 8 0 2.53 I ^^1 « . Hi· In I -I In ^"tv. * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製中間物4，5 — α —環氧基_6 — α —羥基一3 — 0 —(1 2特丁酯基十二烷酸）—7，8_二氫—1 7_甲基碼啡烷之製備如下： a) 4，5 — α —環氧基—3 — 0 —乙醯基一6_α —羥基_7 * 8 —二氫一17 —甲基嗎啡烷：在一含有15. 0克（19. 77毫莫耳）嗎啡硫酸鹽五水合物/1. 2升水之溶液中加入5 6. 4克（ 6 7 2. 06毫莫耳）碳酸氫鈉。在攪拌10分鐘後，添本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -15 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（ 13 ) 加 2 8 0 克 ( 2 9 6 2 4 5 分链埋〇反應混合物傳遞 3 X ) 〇有機相在硫酸鈣上供 1 2 9 克 ( 1 0 0 % ) 1 Η N M R (C D C δ 1 8 6 — 1 9 5 ( m 2 0 7 ( d t J 1 = 5 1 2 5 Η Z y 1 H ) > 2 2 6 — 2 4 2 ( m 9 2 3 0 ( S 9 3 H ) * 2 4 4 ( S > 3 H ) j 2 • 5 8 2 7 1 ( m » 3 0 5 ( d > J = 1 8 d d 9 J 1 = 3 3 Η Ζ > 4 * 1 5 — 4 2 0 ( m > 4 • 9 2 ( d J = 6 6 5 2 8 ( d t » J 1 = 2 1 0 4 Η Ζ » 1 H ) 9 5 7 2 — 5 8 2 ( m ， 6 6 1 ( d » J = 8 1 6 7 4 ( d » J = 8 1 1 3 C N M R ( C D c 1 34. 97，40. 15, A7 B7 6毫莫耳）乙酸酐且持續攪拌至一分離漏斗且以氯仿萃取（乾燥。過濾及溶劑之除去會提之白色固體狀之產物。 1 3) ，1 Η )， .1 Η z，J 2 = 2 Η )， 2 Η )， 7 Η ζ * 1 Η ) 3 . 3 5 ( J 2 = 6 . 0 Η ζ > 1 Η )， 1 Η )， Η ζ，1 Η )， .6 Η ζ > J 2 = 1 Η )， Η ζ ，1 Η )， Η ζ，1 Η )。 3)5(20. 57， 42. 42，42. 82， I II ! I —1— - - I In - ι Ά - I i —I— D TV 彳-0 -· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 16 - 407159 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（14 ) 1 | 4 6 . 1 6 5 8 . 6 6 6 5 6 6 9 9 2 1 3， 1 1 1 19. 6 6 12 0 8 8 1 2 7 5 6 1 | 1 3 1 . 5 6 13 2 0 7 1 3 2 5 9 S 1 I 1 3 3. 9 5 14 8 5 6 1 6 8 3 7 〇請先 1 1 閱 I 1 背 1 I b ) 4 5 —a — 環氧基 — 6 一 a 一羥基 — 3 -0 - 之注 1 1 ( 12 — 特丁酯基十二院酸 — 7 8 — 二氯 — 1 7 —甲基事項 1 I 再 1 嗎啡烷：填寫本 4 | 在一含有 2 .5 克 ( 7 6 4 毫莫耳 ) 4 5 -a - 頁 V_^ 1 I 環氧基- 3 — 0 -乙醯基 — 6 — a — 羥基 — 7 8 _二氫 1 I — 17 — 甲基嗎啡烷 / 4 0 毫升之二甲基甲醯胺之溶液中 1 1 I > 在氮氣氛下添加 0 • 2 克 ( 8 * 3 3 毫莫耳 ) 氫化鈉 1 訂 1 〇在氣體完全發出後添加含有 2 * 7 1 克 ( 8 0 8毫 1 1 莫耳）1 2 — 溴十二烷酸特丁酯 / 8 毫升水之溶液。反應 1 1 加熱至5 0 °C 且保持 1 小 4 5 分鐘同時藉薄層層析來偵 1 1 測。反應混合物以乙酸乙酯來稀釋且以水洗〇有機相在硫 V - | 酸鎂上乾燥 0 過濾，溶劑之除去及以 2 0 % 甲醇 / 二氯甲 1 1 院在矽膠上之殘餘物之管柱層析會提供 3 7 9 克 ( 1 1 I 8 5 . 2 7 % ) 之黏稠油狀之產物〇 1 1 1 1 Η N M R ( C D C ] 3 ) 1 1 δ 1 . 2 3 — 1 .3 7 ( m 9 1 4 Η ) i 1 1 .4 4 ( S 9 Η ) » 1 I 1 .5 2 — 1 6 2 ( m > 2 Η ) 9 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -17 - 407159 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（15 ) 1 . 6 8 - 1. 9 0 ( s * 3 Η )， 2 . 1 5 ( s，3 Η )， 2. 20(t，J=7. 4Hz，2H) 2 . 2 5 - 2. 4 0 ( m * 2 Η )， 2 . 4 5 ( S，3 Η )， 2 . 54 — 2. 64(m，lH)， 2. 74(bs，lH) ，3. 0 3 ( d * J = 1 8 . 5 H z，1 H )， 3 . 3 2 - 3. 40(m，lH)， 3 . 94 — 4. 06 (m，2H)， 5 . 07(d，J=6. OHz，lH) ’ 5 . 15-5. 20 ( m - 1 H )， 5. 4 4 ( d t > J 1 = 2 . 4Hz，J2 = 1 0 . 2 H z，1 H )， 5. 6 0 - 5. 65(m，lH)， 6 . 5 2 ( d · J = 8 . 1 H z > 1 H )， 6 . 6 6 ( d > J = 8 . 1Hz，1H)。 c) 4，5-α-環氧基—6 — α —乙醯基一 3-0 _ (12—特丁酯基十二院酸）—7，8—二氫—17 — 甲基嗎啡烷：在一含有3. 70克（6. 36毫莫耳）4，5 — a _環氧基_6 — a—乙醯基一3 — 0— (12特丁酯基十二烷酸）一7，8 —二氫—17 —甲基嗎啡烷/100毫本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） " -18 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «υ ίίο» Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（16 ) 升乙醇之溶液中置入1 0%鈀/碳且以氫氣加壓至 40p s i g。燒瓶搖盪24小時。反應混合物而後經由寅式鹽之塞過濾且在減壓除去溶劑。以2 0%甲醇/二氯甲烷，在矽膠上之管柱層析會提供3. 19克（ 8 5 · 9 1 % )產物。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) δ 1 . 2 7 ( b s » 1 4 Η )， 1 . 4 4 ( S，9 H )， 1. 3 8 - 1. 9 2 ( m * 8 H )， 1 . 7 8 ( s，3 H )， 2. 2 5 ( t · J = 7 . 7 H z « 2 H ) 2. 2 5 - 2. 3 0 ( m - 4 H )， 2 . 4 1 ( S，3 H )， 2 . 36-2. 45(m，lH)， 2 . 5 1-2. 57(m，lH)， 2. 99(d，J = 18. 4Hz，lH) ’ 3 . ll(dd，Jl = 2. 3Hz，J2 = 5 . 0 H z，1 H )， 3 . 9 3-4. 13(m，2H)， 4. 6 0 ( d > J = 5 . 9Hz，lH)， 5 . 2 9 - 5. 34(m，lH)， 6 . 5 9 ( d - J = 8 . 2Hz，lH)， 6 . 6 9 ( d > J = 8 . 2Hz，lH)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 29"7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -19 - A7 407159 ____B7 _ 五、發明説明（1了） 13CNMR(CDC13)519. 14， 2 0.1 1 2 0.6 1 25. 07，25. 96’ 2 6 . 0 4*2 8. 0 7*2 9. 05，29. 25’ - m I- - n^i n-^^1 1 I - l^i I 11 - > k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 9 . 41，29. 49，29. 6 2*3 5- 59’ 3 6 . 5 8*4 1. 44，41. 99，42. 79， 47. 11，59. 64，67. 94，69. 69’ 7 9 . 8 4*8 7. 15，115. 33-118- 77 •1 2 6. 2 9*1 2 9. 5 6*1 4 1. 11， 1 4 6. 8 5*1 7 0. 5 6*1 7 3. 33。 d) 4，5 - α —環氧基—6 — α -經基 _3 — 〇 -(1 2 -特丁酯基十二烷酸）一7，8 —二氫一 17 -甲基嗎啡烷：在一含有3. 70克（5. 14毫莫耳）4，5_α 一環氧基一 6_α_乙酿基—3 — 0 -（12特丁酯基+ 二烷酸）一7，8_二氫—17 —甲基嗎啡烷/75毫升甲醇及9毫升水之溶液中加入0. 92克（6. 66毫經濟部中央標準局員工消費合作社印袋莫耳）碳酸鉀。在室溫下攙拌過夜後，反應以乙酸乙酯稀釋且以水洗。有機相硫酸鈉上乾燥。過濾，溶劑之除去及以3 0%甲醇/二氯甲烷，在矽膠上之管柱層析會提供 2. 64 克（88. 33%)產物。 iHNMR (CDC 13) δ 1 2 7 ( b s 1 4 H ) ’ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）~~~— 407159 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ 18 ) 1 J 1 4 4 ( s 9 9 H ) 1 1 1 3 7 — 1 • 8 3 ( m 8 H ) y 1 | 1 9 0 ( d t J 1 = 5 0 H z J 2 = '·*«、 1 I 1 2 4 Η z > 1 H ) 請 1 1 閱 I 2 2 0 ( t > J = 7 3 H z 2 H ) 漬背 I I 2 2 4 — 2 3 1 ( m 3 H ) » 之注 1 I 意 I 2 3 6 一 2 4 5 ( m 1 H ) > 事項 1 I 再 1 2 4 1 ( s 9 3 H ) 4 寫本衣 2 5 3 一 2 • 5 8 ( m 2 H ) 2 9 9 ( d J 頁 '«W， 1 1 1 8 5 Η z i 1 H ) 1 I 3 1 1 ( d d J 1 = 2 8 H z J 2 = 5 5 Hz 1 1 I * 1 Η ) f 1 訂 | 3 9 8 _ 4 0 7 ( m 3 H ) 4 5 9 ( d J = 1 1 5 • 4 Η z > 1 H ) 6 6 1 ( d J = 8 2 H z > 1 1 1 Η ) 6 7 2 ( d J = 8 2 H z 1 H ) 1 1 13 C N M R ( C D c 1 3) δ ] L 9 . o ] L I 2 0 0 5 2 5 0 5 2 5 9 1 2 7 1 6 y 1 1 I 2 8 0 6 » 2 9 0 2 2 9 2 2 2 9 3 5 > 1 1 1 2 9 3 9 > 2 9 4 6 3 5 5 6 3 7 0 7 > 1 1 4 2 4 0 9 4 1 9 1 4 2 8 1 4 6 8 3 > 1 1 5 9 7 6 > 6 7 0 4 6 9 5 0 7 9 8 3 > 1 9 0 2 0 1 1 4 8 1 1 1 9 0 9 1 I 1 1 2 6 5 2 » 1 3 0 1 7 > 1 4 0 9 2 > 1 I 1 4 6 4 2 > 1 7 3 3 3 O 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 407159 A7 ______ B7 五、發明説明（19 ) ~ I - - - I I- I i . —II — If I f^i n Γ 、ve (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例I I 4，5 — α —環氧基一 6_α —羥基-3 — 0 -（ 1 2 —特丁酯基十二烷酸）~7，8 一二氫一1 7 —甲基嗎啡焼及C Ρ — 0597之雜二聚物：在一含HBTOC10. 8毫克，0. 028毫莫耳 )/1· 5毫升DMF之溶液中添加CP-0597( 25毫克，0. 014毫莫耳）/0· 5毫升DMF中。混合物在定溫下攪拌且在0 · 5小時後，添加一半之4， 5 — 〇: —環氧基—6 - a —經基—3— Ο -（ 1 2 -特丁酯基十二烷酸）_7，8 —二氫一 1 7 —甲基嗎啡烷（ 13. 9毫克，0· 029毫莫耳），20从1DIEA /0. 5毫升DMF之溶液。在2小時後，添加殘餘之羧酸混合物且使混合物攪拌另外之3. 0小時。所得之混合經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

物以50毫升E t2◦且置於0°C下過夜。醚被傾析且再次以E t 2◦洗。所得之經離析物質溶於含有1 〇% AcOH 之 CH3 CN/H20 中且使用 RP — HPLC (9:H2:3H20:CH3 CN + 0. 1 % T F A ，在60分鐘期間）。五餾份被結合，蒸發且冷凍乾燥以得12. 3毫克之白色固體狀之3 — 0 —烷基化之二氫嗎啡及CP — 0 5 9 7 5雜二聚物。分析：質譜在Finnigan Lasermat質譜上進行：理論 (M + H) 1761 ，實測（M + H) 1761。胺基酸分析：Arg 3. 08(3) ，Pro 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ -22 - 407159 Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β7 五、發明説明（20 ) 1.44(1)，Hyp Ο . 8 8 ( 1 ) ； G 1 y 0 . 9 2 ( 1 ) > S e r 0.90(1)° 胺基酸序列：不給於殘基。實施例I I I 4，5 — α_環氧基—3 —羥基—6 — α —0 —(爷基—3—羧酸）—7，8 —二去氫一 1 7 _甲基嗎啡烷。在一含有0. 08克（0 18毫莫耳）之4，5 —α —環氧基—3 -羥基—6 — α — 0—(笮基—3-羧酸）-7，8_二去氫一17 —甲基嗎啡烷/5. 5毫升乙醇及2毫升水之溶液中加入0. 03克（0. 71毫莫耳）氫氧化鋰單水合物。在室溫下攪拌過夜後，溶劑在減壓下除去。殘餘物溶在水中且過濾。經由R Ρ — Η P L C 之純化會在冷卻乾燥後提供白色固體狀之產物。 "HNMR (CDC 13) δ 2 . 0 5 - 2 . 14 (m ，1H) ，2. 4 3 - 2. 6 2 ( m * 2 Η ) ’ 2. 83 — 2. 9 3 ( m « 1 Η )， 2 . 9 3 ( s，3 Η )， 3 . ll(d，J=22Hz，lH)， 3 . 2 3 ( s，1 Η )， 3. 4 0 - 3. 48(m，2H)， 4 . 0 8 ( b s « 2 H )， 4. 7 3 ( d · J = 1 1 . 8Hz，lH)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I - - —i I - 1 - 111 n^i -I ( I- . -1 --- n j I 1^1 "'T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23 - 407159 A7 B7 五、發明説明（21 4 . 8 8 ( d 5 1 2 ( d 3 2 ( d 9 1 ( d 5 4 ( d 7 3 ( d 4 6 ( t 6 4 ( d 0 2 ( d

J J J J 11. 9 Η z 6 . 1 H z， 10. 2 H z 1 0 . 1 H z 8 . 5 H z， 8 . 2 H z ， 7 . 5 H z， 7 . 6 H z， 7 . 6 H z ， 6 7 78 . 0 2 ( d，J 8 . 1 9 ( b s * 1 H )。 LRMS 理論之 C25H25Ni〇5 實測 4 2 0 ( M + 1 ) ，1 H 1 H ) ，1 H ，1 H 1 H ) 1 H ) 1 H ) 1 H ) 1 H ) 4 19 7 中間物4，5 — a—環氧基一3 —經基一6 - α - 0—( 笮基一 3 —羧基甲酯）一 7，8 —二去氫_1 7 —甲基嗎啡烷之製備如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a ) 4，5_α—環氧基—3—苯甲氧基—6 — α 一羥基—7 8 二去氫—1 7 —甲基嗎啡烷：在一含有24. 0克（31. 64毫莫耳）嗎啡硫酸鹽五水合物，15. 90克（57. 03毫莫耳）三苯甲基氯及5. 50克（16. 20毫莫耳）硫酸氫四丁基銨鹽/4 0 0毫升二氯甲烷之混合物中加入4 0 0克（ 136. 00毫莫耳）0. 34Μ氫氧化鉀。反應在室溫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -24 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 407159 A7 __B7 五、發明説明（22 ) 激烈攪拌下過夜。反應混合物以二物甲烷稀釋且有機相被分離。水相進一步以二氯甲烷萃取。經結合之有機相在硫酸鎂上乾燥。過濾，溶劑之除去及在矽膠上之管柱層析（以5%甲醇/ 二氯甲烷而後20%甲醇/二氯甲烷）會提供14. 20 克（42. 53%)之白色固體狀之產物。 ^NMRCCDCla)^!. 5 7 - 1. 66 (m ，1H) ，1. 9 2 ( d t * J 1 = 4 . 8Hz，J2 = 1 2 . 4 H z，1 H )， 2 . 10-2. 32(m，3H)， 2 . 3 9 ( s > 3 H ) > 2 . 4 3 - 2. 60 (m，2H)， 2. 8 9 ( d * J = 1 8 . 7 H z · 1 H )， 3 . 2 4 ( d d * J 1 = 3 . 9Hz，J2 = 6. 1Hz ，1H) ，3. 98(bs，lH)， 4. 6 0 ( d » J = 6 . 6Hz，lH)， 5. 16(dt，Jl = 3. 0 H z » J 2 = 9. 9 H z ，：L H )， 5 . 4 5 - 5. 53(m，lH)， 6 . 17(d，J=8. 3Hz，lH)， 6 . 3 5 ( d · J = 8 . 2Hz，lH)， 7 . 20-7. 45 (m. 1 5 H )。 13CNMR(CDC13)520. 57，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *νβ -25 - A7 407159 _____B7_ 五、發明説明（23 ) 3 5 . 51，40. 4 5*4 2. 5 4*4 2. 99， 46. 32，58. 82，66. 18，90. 54， 118. 6 0*1 2 3. 6 1*1 2 7. 25， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2 7. 4 3*1 2 7. 79，129. 36* 1 3 3. 36，137. 7 6*144. 21， 1 5 0. 6 5 ° LRMS 理論之 C3eH35Ni〇3:5 2 7. 2 5; 實測：528 (M+1) b ) 4，5 — α —環氧基_3 —二苯甲氧基一 6 — α — O —（笮基一3 —羧基甲酯）一7，8 —二去氫—1 7 —甲基嗎啡烷：在一含有2. 50克94. 74毫莫耳）4«δα—環氧基 —3— 二苯甲氧基—6 —α— 經基一 7 ， 8— 二去氫一 1 7 —甲基嗎啡烷/3 0毫升之二甲基甲醯胺之溶液中，在氮氣氛下，添加0.13克（5. 21毫莫耳 )氫化鈉及1. 19克（5. 21毫莫耳）3 -溴甲基苯經濟部中央標準局員工消費合作社印製甲酸甲酯。反應加熱至5 0°C且保持2 4時。反應混合物以乙酸乙酯來稀釋且以鹽水及水洗》有機相在硫酸鎂上乾燥。過濾，溶劑之除去及以5% - 1 0%梯度之甲醇/二氯甲烷在矽膠上之殘餘物之管柱層析會提供〇. 19 ( 6 . 0 0 % )之產物。 1HNMR (CDC 13) <5 1.50-2. 60 (m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇χ297公釐) ~ -26 - 407159 A7 B7 、發明説明（ 24 ) ， 6 Η ) » 2 3 0 ( s * 3 H ) > 2 8 7 ( d > J — 1 9 1 H z 9 1 H )， 3 2 6 ( b s 1 H ) 3 9 1 ( s > 3 H ) y 3 3 9 ( b s » 1 H ) > 4 5 4 ( d * J = 1 2 0 H z 9 1 H )， 4 7 8 ( d ， J = 6 4 H z ， 1 H ) > 4 8 3 ( d * J = 1 1 6 H z 1 H )， 5 2 1 ( d J J = 9 • 6 H z 9 1 H ) > 5 6 9 ( b d 9 J = 9 7 H z 9 1 H )， 6 1 1 ( d * J = 8 5 H z > 1 H ) > 6 3 4 ( d > J = 8 0 H z > 1 H ) > 7 0 0 — 7 4 7 ( m > 1 8 H ) » 7 5 5 ( d 9 J — 7 6 H z 9 1 H ) 7 . ( d » J = 7 6 H z 9 1 H ) » 8 0 3 ( b s * 1 H ) 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c ) 4，5 — α—環氧基_3 —羥基一 6 — α —Ο —(苄基—3 —羧基甲酯）一7，8 —二去氫—17 —甲基嗎啡烷：在一含有0. 19克（0. 28毫莫耳）4，5 — α —環氧基—3_三苯甲氧基一 6 — α — 0 —(笮基-3 — 羧基甲酯）一7，8 —二去氫一17 —甲基嗎啡烷/18 毫升甲醇及2毫升二氯甲烷之溶液中添加0. 057克對本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -27 - A7 407159 ______B7 _ 五、發明説明（25 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲苯磺酸單水合物。在室溫下攪拌〇. 5小時候，溶液以二氯甲烷稀釋且以飽和碳酸氫鈉溶液洗。有機相在硫酸鎂上乾燥。過濾，溶劑之除去曾提供所要之產物，且用於以下步驟中。實施例IV 4，5 - α —環氧基一 3 —羥基_6 — α — 0—(笮基一3 —羧酸）—7，8 —二去氫 —17 —甲基嗎啡烷及CP — 0597 ( CP — 0903)之雜二聚物：在一含HBTU(6. 1毫克，0. 016毫莫耳） /0· 5毫升DMF及20//lDIEa之溶液中添加 8. 54克（0. 010毫莫耳）實例3之4，5 — α — 環氧基—3 —羥基—6 — α — 0—(笮基一 3 —羧酸）一 7，8 —二去氫一 17_甲基嗎啡烷及。在0. 5小時後，添加此混合物於CP_597(20毫克，0. 011 毫莫耳）/1. 5毫升DMF之溶液且所得混合物攪拌4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製小時。所得之混合物以冷E t 2 Ο稀釋，離心且傾析。所得之經物質溶於含有1 0%A c 0Η/Η20中且使用 RP-HPLC (9 : 1 至 2 : 3 Η 20 ： CH3CN + 0 · 1%TFA，在50分鐘期間）純化。所要餾份被結合，蒸發且冷凍乾燥以得12.1毫克之白色粉末狀之6 —0 -烷基化二氫嗎啡及CP — 0 5 9 7 5雜二聚物》質譜分析：理論（M+2) 1695，實測（M+2) 1695 » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — -28 - 407159 五、發明説明（26 ) A7 B7 胺基酸分析 : A Γ g 3 0 8 ( 3 ) 9 P r 0 1 4 4 ( 1 ) 9 Η y Ρ 0 8 8 ( 1 ) 1 G 1 y 0 9 2 ( 1 ) » S e r 0 9 0 ( 1 ) 0 胺基酸序列 • 不給予殘基 ο 實例 V N — 苯基 — N — [ 1 — ( 2 — 苯乙基 ) — 4 — 哌啶基 ) — 9 — 羧基壬醯胺在一含有 1 5 0 ( 3 2 3 毫莫耳 ) N — 苯基 — N — C 1 — ( 2 — 苯乙基 ) — 4 — 哌啶基 ) — 9 — 甲酯基壬醯胺 / 3 0 毫升甲醇和 1 0 毫升水之溶液中 > 在氮氣氛下 J 添加 0 2 0 克 ( 4 7 7 毫莫耳 ) 氫氧化鋰單水合物 0 在室溫下攪拌 2 4 小時後 > 反應混合物以二氯甲院稀釋且以 1 N 含水氫氯酸酸化〇有機相被分離且在硫酸鎂上乾燥 0 過濾 > 溶劑之除去及以 1 0 % 甲醇 / 二氯甲院之在矽膠上之殘餘物的管柱層析會提供 0 8 5 克 ( 5 8 4 % ) 白色固體狀產物 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η N M R ( C D C 1 a ) δ ] L . 1 7 -] L . 3 0 (m 6 Η ) 1 . 4 2-1. 5 4 ( m » 4 Η )， 1 . 6 3-1. 7 6 ( m , 2 Η )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 . 7 7 - 1. 95(，4)， 2. 13(t，J = 7. 4Hz，2H)， 2 . 49(t，J = ll. 7Hz，2H)，本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210乂297公釐） -29 - 407159 A7 B7 五、發明説明（27 ) 2. 8 2 - 2. 92(m，4H)， 3. 35(d，J = 10. 8Hz，2H)， 4. 6 5 - 4. 85(M，1H)， 7 . 0 5 - 7. 08 (m，2H)， 7. 15-7. 29(m，5H)， 7 . 3 4-7. 41(m，3H)， 1 2 . 16(bs，lH)。 13CNMR(CDC13) 525. 06， 2 5 . 30，28. 59，28. 88，28. 92， 2 8 . 96，31. 60，34. 85，50. 90， 5 2 . 11，58. 75，126. 52， 1 2 8. 55，128. 5 9*1 2 9. 45， 1 2 9. 9 9-1 3 8. 10，138. 25， 17 3. 17*177. 81° C 2βΗ 3βΝ 2〇 3H 2〇

% C % H 96 N 理論 71.76 8.60 5.98 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實測 72.05 8.61 5.89 中間物N —苯基_N —〔 1— (2 —苯乙基）—4一啶基〕_ 9 _甲酯基壬醯胺製備如下： a). N —(苯胺基）—1_ (2_苯乙基）哌啶：一種含有5. 0克（24. 60毫莫耳）1—苯乙基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30 - 407159 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明丨 :28 ) 呢陡 > 1 3 .6 0 毫升 ( 1 4 9 - 2 4 毫莫耳 ) 苯胺和 9 8 0 毫升（ 4 9 * 2 0 毫莫耳 ) 5 Ν 氫氯酸 / 甲醇溶液在室溫下攪拌 > 同時添加 0 9 2 克 ( 1 4 6 4 毫莫耳 ) 氰基氫硼化鈉 9 接著添加 3 0 克 3 A 分子篩 0 使反應在室溫下攪拌3 天 0 過減反 rrktf 應混合物且在減壓下除去溶劑〇殘餘物溶在乙醚中且以水洗〇有機相在硫酸鎂上乾燥〇過濾 y 溶劑之除去及以 1 0 % 甲醇 / 二氣甲焼之在矽膠上之殘餘物的管柱層析會提供 4 5 1 克 ( 6 5 3 8 % ) 淡黃色固體狀之產物 0 1 Η N M R (C D C ] ί 3 ) δ 1 • 4 2 -1 5 6 ( m 9 2 Η ) 1 2 0 8 ( d ， J = 1 2 • 4 Η Ζ j 2 Η ) > 2 • 1 9 ( t ， J = 1 1 2 Η ζ 9 2 Η ) f 2 5 7 — 2 . 6 3 ( m * 2 Η ) > 2 - 7 8 — 2 . 8 4 ( m ♦ 2 Η ) 9 2 • 9 3 — 2 . 9 7 ( m > 2 Η ) > 3 • 3 1 ( b s 9 1 Η ) 9 3 • 5 1 ( b S > 1 Η ) > 6 * 5 9 ( d， J = 7 • 6 Η ζ > 2 Η ) 9 6 • 6 7 ( t ， J = 7 • 3 Η ζ » 1 Η ) J 7 * 1 3 — 7 . 3 1 ( m y 7 Η ) ο 13 C Ν MR ( C D c 1 3) δ 3 ί 2 . 5 1 » 3 3 • 8 4 ，4 9 寺 8 4 9 5 2 • 3 8 9 6 0 • 5 5 > 1 1 3 • 1 7， 1 1 7 - 1 3 » 1 2 5 9 7 9 1 2 8 • 3 2， 1 2 8 • 6 1 9 1 2 9 • 2 4 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 407159 A7 B7 五、發明説明（29 ) 1 4 0. 32，147. 02。 b) N —苯基—N -〔1— (2 —苯乙基）一 4 —哌啶基〕_9一甲酯基壬醯胺：在一含有1. 0克（3· 57毫莫耳）4—(苯胺基 )_1_ (2 —苯乙基）哌啶/20毫升二氯甲烷之溶液中，在0°C，氮氣氛下加入1. 2克（5. 44毫莫耳）壬二酸之酸氯化物β反應加溫至室溫過夜。反應混合物以二氯甲烷稀釋且以飽和碳酸氫鈉溶液洗。有機相在硫酸鎂上乾燥。過濾，溶劑之除去及以1 0%甲醇/二氯甲烷之在矽膠上之殘餘物的管柱層析會提供1. 60克（ 9 7 . 0 6 % )產物。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 δ ] L . 1 2 一 1 • 6 2 ( m 9 1 2 H ) 9 1 . 7 8 — 1 • 8 2 ( m 9 2 H ) » 1 . 9 0 ( t 負 J = 7 1 H z 9 2 H ) 9 2 . 1 6 ( t > J = 1 1 7 H Z 9 2 H )， 2 . 1 8 — 2 3 1 ( m 9 2 H ) ) 2 . 5 0 — 2 5 6 ( m 9 2 H ) > 2 . 7 0 — 2 * 7 6 ( M f 2 H ) 贅 3 . 0 0 ( b d 9 J = 1 1 6 H z 9 2 H ) 3 . 6 5 ( s > 3 H ) > 4 . 6 8 ( t t 9 J 1 4 0 H z 9 J 2 = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 407159 五、發明説明（30 ) 12. 1 H z，1 Η )， 7. 05 — 7. 42 (m， 13CNMR (CDC 1 25. 29，28. 83, 30. 53，33. 77, 51. 33，52. 08, 1 2 5. 94，128. 1 1 2 8. 5 5*1 2 9. 1 1 3 8. 8 4*140. 1 實例VI N —苯基—N -哌啶基〕一 9 _ 之雜二聚物（即泛特尼類似物N -苯基 —4—哌陡基〕—9 —竣基二聚物藉著如實例4中所述在 H20/CH3CN/Ac RP-HPLC (9 : 1 至含 0. 1%TFA，60 分發且冷凍乾燥以得14. 0 質譜分析：理論之（M 實測（M+1) 1726。胺基酸分析：A r g 3 . Pro 0.91(1)， A7 B7 1 0 Η )。 3)524. 78, 2 8 8 6 9 2 8 9 6 9 3 3 9 6 ， 3 4 8 4 9 5 3 0 5 ， 6 0 4 0 » 8 9 1 2 8 2 9 1 9 9 1 3 0 3 8 8 % 1 7 2 • 6 7 〇 C 1 — ( 2 — 苯乙基 ) — 4 羧基壬醯胺及 C Ρ 0 5 9 C P — 0 7 1 9 ) — N 一 C 1 — ( 2 一苯乙基壬 .，fcl 醯胺和 C Ρ — 0 5 9 7 之之類似方法製備 0 粗製物質 0 Η ( 8 • 2 ; 1 ) 中且藉 2 = 3 Η 2 〇 : C H a C Ν 鐘 ) 純化 0 純餾份被結合，毫克雜二聚物 0 + 1 ) 1 7 2 6 » 1(3)， Hyp 1.12(1)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - ^07159 A7 _____B7 五、發明説明（31 )

Gly 1.0(l)，Ser 0.98(1)， T h i 0.93(1)。實例VI I N — (4 —苯基乙酸）—N-〔1— (2-苯乙基）一 4 —哌啶基〕丙醯胺在一含有1. 21克（2. 96毫莫耳）N -（4- 苯基乙酸甲酯）一N —〔 1- (2 —苯乙基）—4 —哌陡基〕丙醯胺/4 0毫升甲醇和1 0毫升水之溶液中，在氮氣氛下，添加0. 25克（5. 96毫莫耳）氫氧化鋰單水合物。混合物加熱至5 0°C。2小時後，在減壓下除去甲醇》含水殘餘物經由RP — HP L C純化，在冷凍乾燥後以提供1. 39克（92. 34%)白色固體狀之產物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H NMR (DMSOde) <5〇. 99 (t，J = 7. 4Hz，3H)， 1 . 7 5 - 1. 8 5 ( m * 2 H ) « 1. 9 2-2. 01 (m，4H)， 2 . 9 0 - 3. 04(m，4H)， 3 . 15-3. 21(m，2H)， 3. 62(bs，4H)， 4 . 7 0 - 4. 88(m，lH)， 7 . 0 2 ( d * J = 8 . 3Hz，2H)， 7 . 16-7. 32(m，5H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -34 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iiUYioy A7 _B7 五、發明説明（32 ) 7 38(d，J=8. 2Hz，2H)， 1 2 . 3 0 ( b s · 1 H ) » i3CNMR (DMSOde) 58. 72 · 2 6 . 92，27. 58，29. 60，40. 01， 48. 63，51. 16，57. 0 2*1 2 6. 40, 1 2 7. 8 9*1 2 8. 0 9-1 2 8. 96， 129. 9 6*1 3 4. 96，135. 46， 171. 06，172. 95° LRMS 理論之 C24H30N2〇33 9 4 . 2 2。實測 395 (M+l)。中間物N — （4 —苯基乙酸甲酯）一 N — 〔 1_ (2 _苯乙基）—4 —哌啶基〕丙醯胺製備如下： a) 4 —（4 —甲酯基甲基苯基胺基）一1_ (2 — 苯乙基）哌啶：在一含有5. 0克（24. 60毫莫耳）1 一苯乙基哌啶，9· 92克（49. 19毫莫耳）4 —胺基一苯基乙酸甲酯及9. 8毫升（49. 00毫莫耳）5N氫氯酸沴甲醇/5 0毫升甲醇之溶液中，在氮氣氛下，添加 0 . 92克（14. 64毫莫耳）氰基氫硼化鈉接著添加 3 0克3A分子篩。在室溫下攪拌7 2小時後，反應混合物經由寅式鹽塞過濾且在減壓下除去溶劑。殘餘物溶在乙醚中且以水洗。有機相在硫酸鎂上乾燥。過濾，溶劑之除本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ή -35 - ^07159 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（33 ) 去及以1 〇%甲醇/二氯甲烷，在矽膠上之管柱層析，會提供1. 49克（17. 14%)產物》 ^NMR (CDC 13) δ 1 . 4 4 - 1. 5 8 ( m * 2 Η )， 2. 0 5-2. 1 1 ( m - 2 Η )， 2. 22(dt，Jl = 2. 0 Η z « J 2 = 1 1 . 5 H z，2 H )， 2. 5 9 - 2. 65(m，2H)， 2 . 8 0 - 2. 8 5 ( m > 2 H )， 2 . 9 4 - 3. 00(m，2H)， 3. 22-3. 36(m>lH)- 3 . 5 0 ( s，2 H )， 3 . 6 7 ( s，3 H )， 6. 55(d，J=8. 6Hz，2H)， 7. 0 7 ( d > J = 8 . 6Hz，2H)， 7. 18-7. 35(m，6H)。 b) N- (4-苯基乙酸甲酯）一N —〔1- (2 _苯乙基）_4_哌啶基〕丙醯胺在一含有1. 45克（4· 10毫莫耳）4— (4一甲酯基甲基苯基胺基）—1— (2 —苯乙基）吡啶/40 毫升二氯甲烷之溶液中，在0°C氮氣氛下，添加0. 5 5 毫升（6. 33毫莫耳）丙醯氯。加溫反應至室溫過夜。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -36 - A7 407159 B7 五、發明説明（34 ) 混合物以二氯甲烷稀釋且以水洗。有機相在硫酸鎂上乾燥。過濾，溶劑之除去及以1 〇%甲醇/二氯甲烷’在矽膠上之殘餘物的管柱層析，會提供1. 28克（ 7 6 · 2 3 % )產物。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 51.01(t，J = 7.4Hz，3H)， 1. 4 2 ( d q > J 1 = 3 . 3Hz，J2=l. 8 H z ，2 H )， 1 . 7 2 - 1. 86(m，2H)， 1. 9 3 ( q ' J = 7 . 5Hz，2H)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 .1 5 ( t > J = 1 0 4 H z > 2 H )， 2 .5 0 — 2 5 6 ( m 9 2 H ) » 2 .7 0 — 2 7 6 ( m > 2 H ) > 3 .0 0 ( b d » J = 1 1 6 H z 9 2 H )， 3 • 6 5 ( s > 2 H ) ， 3 .7 4 ( s 9 3 H ) > 4 .6 9 ( t t 1 J 1 = 4 1 H z » J 2 = 1 2 . 1 Η z > 1 H ) > 7 .0 3 ( d > J = 8 3 H z > 2 H ) > 7 .1 3 — 7 2 9 ( m 5 H ) 7 • 3 1 ( d J = 8 3 H z 9 2 H ) 0 13 C Ν M R ( C D C 1 3) <5 '9 5 8 ，2 >3 0. 56， 33. 85，40. 65， 52. 09, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） -37 - 407159 A7 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 5 2 • 1 6 » 5 3 • 0 8 6 0 4 8， 1 2 5 • 9 9 9 1 2 8 • 3 5 * 1 2 8 6 0 > 1 3 0 1 7 I 1 3 0 * 5 2 9 1 3 4 • 2 3 > 1 3 7 . 7 8 » 1 4 0 • 2 4 > 1 7 1 4 5 > 1 7 3 . 4 8 0 C 2 5 Η 3 2 Ν 2 〇 3 % C % Η % Ν 理論 7 3 • 5 0 7 • 8 9 6 8 6 實測 7 3 3 2 7 - 8 1 6 - 7 7 實例 V I I I N 一 ( 4 — 苯基乙酸 )- Ν — C 1 一 ( 2 — 苯乙基 ) — 4 — 哌啶基 ] 丙醯胺及 C Ρ — 0 5 9 7 之雜一聚物（即 C Ρ — 0 8 7 2 ) 泛特尼類似物 N — ( 4 — 苯基乙酸） — Ν — C 1 — ( 2 一苯乙基 ) — 4 — 哌啶基丙醯胺及C Ρ — 0 5 9 7 之雜二聚物藉著實例 I V 中所述之類似偶合之方法製備 0 粗製之雜二聚物溶在 1 % A C 0 Η / Η 2 0中且在R F > _ Η Ρ L C ( 9 = 1 至 3 5 « 6 5 Η 20 = C Η 3 C Ν 9 含 0 1 % Τ F A » 在 3 0 分鐘內 ) 上純化 0 純的滕份被結合 > 蒸發且冷凍乾燥以得 1 5 • 4 毫克白色粉末狀之雜二聚物 9 C Ρ — 0 8 7 2 0 0 質譜分析實測 1 6 7 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例IX N —苯基一N〔1 一（2 —苯乙基）一4 —羧本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 407159 五、發明説明（36 ) 基_4_哌啶基〕丙醯胺在一含有0. 50克（1. 14毫莫耳）4 —苯基胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基_ 1 _〔 2 —苯乙基—4_羧基〕哌啶/1 0毫升二氯甲烷及0. 2 3毫升（1. 6 5毫莫耳）三乙胺之溶液中，在氮氣氛下，添加0. 16毫升（1. 84毫莫耳）丙醯氯。加溫反應至室溫過夜。在減壓下除去溶劑。以 2 0%甲醇/二氯甲烷，在矽膠上之殘餘物的管柱層析，會提供0. 40克（92. 2%)產物。 (DMS0d6) (50. 92 (t，J=7· 5 0 Η z * 3 Η )， 1.87(q，J = 7.4Hz，2H)， 1. 9 0-2. 1 0 ( m « 2 Η )， 2 . 3 5 - 2. 5 0 ( m * 2 Η )， 2. 9 7 - 3. 04(m，2H)， 3. 19-3. 7 8 ( m « 6 Η )， 7 . 2 0 - 7. 4 6 ( m > 1 0 H )。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 13CNMR (DMSOde) δ 7 . 63， 2 1. 17，28. 57，28. 85，47. 84， 5 5 . 69，58. 3 8*1 2 5. 45，127. 18 >1 2 7. 4 9*1 2 8. 0 3*1 2 8. 83， 1 3 5. 03，137. 20，172. 2 Ί。 LRMS 理論之 C23H2eN2O3:3 8 0. 2 1。實測：381 (M+l)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -39 - B7 五、發明説明（37 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 a ) 4 —— 苯基胺基 -4 — m 啶；在 „. 含有 1 4 .6 克（ 7 — 苯乙基 ) — 4 — 哌啶及6 6 苯胺 / 5 0 毫升冰乙酸之溶液 7 8 9 3 毫莫耳 )氰化鉀 / 浴保持反懕溫度在 2 0 °C以下 9 反應混合物倒入含有 9 3 毫潷析且棕色油溶於氯仿中且以燥 0 過濾及溶劑之除去會提供結晶會提供 7 • 7 7克 (3 5 1 Η N M R (C D C ] ί 3 δ 1 • 9 4 ( d t ，J 1 = 3 » 2 Η ) > 2 • 3 6 ( d t 9 J 1 =2 1 3 2 Η Z > 2 Η ) > 2 * 4 8 一 2 5 6 ( m , 2 2 6 3 一 2 • 6 9 ( m » 2 2 7 5 一 2 8 2 ( m » 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）中間物4 —苯基胺基一 1 〕哌啶製備如下： _〔2 —苯乙基—4 一竣基氰基一1—(2-苯乙基） 1. 82毫莫耳）1—(2 毫升（72. 43毫莫耳）中，逐滴添加5.14克（ 1 5毫升水溶液，同時以冰。在室溫下攪拌4 8小時後濃氫氧化銨之冰中。水相被水洗。有機相在碳酸鉀上乾一棕色固體。由異丙醇之再 • 4 2 % )產物* ) .7 · J 2 = 1 3 . 7 Η z 5 H z，J 2 = Η )， Η )， Η )， -40 - 407159 A7 --^_BZ__ 五、發明説明（38 ) 2 · 87-2. 95(m，2H)， 3 · 6 5 ( s，1 Η )， 6 · 9 0 - 6. 9 5 ( m * 3 Η )， 7 · 18-7 - 35(m，2H)。 l3CNMR(CDCl3)<533. 75， 3 6 . 1 8*4 9. 34，59. 87，117. 90, 1 2 〇 . 6 1*12 1. 02，126· 13， 1 2 8 . 42，128. 6 4*1 2 9. 30， 1 4 〇 . 0 6*1 4 3. 28。 C 25H 32N 2〇 3 % C % Η % Ν 理論 7 8.65 7.59 1 3 . 7 6 實測 7 8.39 7.69 13. 7 4 b) 4—苯基胺一 1 一〔2 —苯乙基—4 —羧醯胺〕哌啶：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一含有5. 42克（17. 75毫莫耳）4 一苯基胺一4 一氤基一 1— (2 —苯乙基）哌啶/100毫升甲醇之混合物中添加2. 82克（70. 50毫莫耳）氫氧化鈉，接著加入7. 6毫升（74. 39毫莫耳）之 3 0 %過氧化氫水溶液。反應混合物在氮氣氛下加熱以迴流過夜。反應混合物以水稀釋且以二氯甲烷萃取。有機相在硫酸鎂上乾燥。過濾，溶劑之除去及以1 5%甲醇/二氯甲烷之在矽膠上的殘餘的管柱層析，會提供2. 5 6 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 407159 at __Β7 五、發明説明（39 ) 4 4 · 5 9 % )產物。 ^NMRCCDCla)^!. 96 (d，J = 13. 2Hz， 2 1 2 一 2 2 1 ( m * 2 3 5 ( d t 9 J 1 = 3 1 3 4 Η Z 9 2 Η ) > 2 5 5 — 2 6 1 ( m » 2 7 5 一 2 8 7 ( m » 4 • 0 2 ( S 9 1 Η ) y 5 4 2 ( d y J = 2 3 6 6 4 ( d > J = 7 6 6 8 1 ( t > J = 7 3 6 8 7 ( b s > 1 Η ) » 7 1 6 — 7 3 0 ( m > C ) 4 — 苯基胺基 — 1 呃陡；一含有 2 5 5 克 ( 7 1 — C 2 — 苯乙基 — 4 — 羧 2 3 7 0 毫莫耳 ) 氫氧化物加熱以迴流 4 小時〇反應毫升 ( 4 0 毫莫耳 ) 之 4 N 1 0 0 毫升乙醚 0 固體被過純化，以在冷凍乾燥後提供 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 Η )， 2 Η )， .9 Η z，J 2 = 2 H )， 9 H )，

Hz > 1 H )， H z，2 H )， H z，1 H )， 7 H )。 _〔 2 —苯乙基一 4 —竣基〕 .88毫莫耳）4一苯基胺_ 醯胺〕哌啶及1. 33克（鉀/2 0毫升二氯甲烷之混合混合物以水浴冷卻且添加1 0 氫氯酸/二噁烷，接著添加濾且進一步以RP — HPLC 2. 5 克（72. 64%)產本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - 407159 A7 ___B7 五、發明説明（40 ) 物β LRMS 理論之 C2OH24N20 : 324. 18。實測：325(M+1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例X N —苯基—N —〔 1 — 2 —苯乙基）一4 一羥基一 4 一哌啶基〕丙醯胺及CP — 0 5 9 7之雜二聚物（即CP-0823) 泛特尼衍生物N_苯基一 N —〔 1一2_苯乙基）— 4 -羥基—4 一哌啶基〕丙醯胺及CP — 0 5 9 7之雜二聚物藉著如實例I V中所述之類似偶合方法來製備。粗製之雜二聚物在RP - HP L C上純化。純的餾份被結合，蒸發且冷凍乾燥以得2. 3毫克白色粉末狀之雜二聚物 C P - 0 8 2 3。質譜資料：理論之（M+1) 1654。實測（M+1) 1654。實例XI 延長之3-經取代之泛特尼類似物經濟部中央標隼局員工消費合作社印製在0°C下，在—N—苯基一 3 —（2 -羧基乙基）— N —〔1— (2 —苯乙基）一4 一哌啶基〕丙醯胺（ 1. 25克，3. 00毫莫耳）及3—胺基苯基乙酸甲酯 (0. 74克，3. 67毫莫耳）/6毫升DMF之溶液中添加DIEA(2. 13毫升；12. 24毫莫耳）及 Η B T U ( 1 . 02克，4. 28毫莫耳）。所得混合物攪拌過夜，加溫至室溫。混合物以E t OA c稀釋且以水本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） -43 - 407159 at B7 五、發明説明（41 ) 洗（3x20毫升）且乾燥（MgS04)。溶液被蒸發且在矽膠上純化（E t OA c至5%Me OH/ EtOAc)以得1. 42克（81%)順式/反式異構物混合物形之偶合產物。在0°C下，在一含有1. 40克（2_ 45毫莫耳）此甲基酯/12毫升甲醇之溶液中，添加0· 26克（ 6.1毫莫耳）氫氧化鋰單水合物/3毫升水之溶液。混合物被攪拌，加溫至室溫過夜。此溶液以1 NHC 酸化且所得固體被過濾且以水洗。固體在真空下乾燥4 8小時以得1. 20克（90· 4%)所要之苯基乙酸衍生物。此物質被使用，於稍後之偶合步驟中無進一步純化。在0°C下，在一泛特尼苯基乙酸衍生物（0 . 3 0克，0. 553毫莫耳）及3 —胺基丙酸乙酯。HC又（ 0.102克，0. 663毫莫耳）/5毫升DMF之溶經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 液中，添加D I EA。在1 0分鐘後，在5分鐘內添加 HBTU(〇. 294克，0· 775毫莫耳）且加溫混合物至室溫過夜。所得混合物以E t OA c稀釋，以水洗 (3x20毫升）且乾燥（MgS04) «MgS04被過濾且溶液蒸發以得粗製之產物，其在矽膠上純化（9 : 1 EtOAc/MeOH) ，〇· 300 克（83%)。此酯類用在稍後之水解步驟中。在一含有2 9 0毫升（4 5 3毫莫耳）先後預備之酯 /MeOH (8奄升）之溶液中，在0°C下添加氫氧化鋰單水合物（40毫克，1. 10毫莫耳）2. 0毫升水之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - A7 B7 407159 五、發明説明（42 ) 溶液。使此混合物加溫至室溫過夜。蒸發甲醇且所得殘餘物在RP — HP L C上純化以得異構物A和A和B之混合物。分析性RP — HPLC資料（90 : 10至0 : 100) H20 : CH3CN + 〇. 1%TFA 線性梯度 25 分鐘），YML-AQ — 302 — 5’15〇x 4 . 6mm;異構物 A :11 1 2 . 7 0分鐘。異構物A = 1 N N M R ( C D C 1 a

0分鐘，異構物B )51 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 .

Hz 4 0 - 5. 6 5 ( m 7 7 - 2. 2 0 ( m 9 3 ( q 7 . 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 2 2 2 3 3 3 4 4 6 2 0 - 2. 3 5 ( m 3 5 — 2 . 55 (m 5 5 - 2. 7 0 ( m 7 5-3. 1 0 ( m 10-3. 3 0 ( m 3 0 — 3 . 50 (m 4 8 - 3. 6 4 ( m H )， 1 H ) 3 H ) Hz ， 1 H ) 3 H ) 1 H ) 4 H ) 1 H ) 3 H ) 3 H )

2 H 1 0 ( d > J = 1 0 . 8 H z 9 2 ( b r s，1 H )， 14(brs，lH) > H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -45 - ^07159 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43 ) 6 9 7 ( d 9 J == 7 6 Η ζ » 2 Η ) > 7 1 1 ( d > J = 7 2 Η ζ » 2 Η ) > 7 2 3 — 7 3 0 ( m 5 5 Η ) I 7 3 5 — 7 4 8 ( m » 6 Η ) > 9 1 5 ( b r s > 1 Η ) > 1 0 1 0 ( b r S > 1 Η ) 0 1 3 C N Μ R ( C D C 1 3) δ ! 9 · 6 ί 0 . '2 5 . 7 2 ， 2 7 5 0 9 2 8 5 1 t 3 0 5 1 3 3 . 17, 3 4 • 0 7 > 3 4 7 7 ， 3 6 • 5 6 * 4 3 .5 9， 5 1 9 2 5 7 2 6 9 5 8 7 2 1 1 9 . 6 3, 1 2 1 2 2 > 1 2 5 6 8 > 1 2 7 4 7 » 1 2 8 5 6 > 1 2 9 0 3 > 1 2 9 3 5 > 1 2 9 6 4 9 1 2 9 9 6 > 1 3 0 2 0 » 1 3 5 1 8 ， 1 3 5 3 5 9 1 3 8 5 3 > 1 7 1 1 6 > 1 7 1 4 1 > 1 7 5 3 5 0 質譜分析；理論之 ( Μ + 1 ) 6 1 3 〇實測 ( Μ + 1 ) 6 1 4 ο a ) N — 苯基 — 3 — ( 2 — 甲酯基乙基 ) -N -〔2 — ( 2 — 苯乙基 ) — 4 — 哌啶基丙醯胺在 0 °C > 氮氣氛下在 — 含有 1 5 0 克 (4 .0 9 毫莫耳 ) 4 — ( 苯基胺基 ) — 3 — ( 2 — 甲酯; 基） -1 - ( 2 — 苯乙基 ) 哌啶 ( 依 B 0 r η e 等人 9 J. Med .Chem. 27:1271 (1984)製備）/3 0毫升二氯甲烷之溶液中， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46 - 407159 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（44 ) 添加 0 4 3 毫升 ( 4 9 毫莫耳 ) 丙醯氯° 使反 ate 應混合物加溫至室溫且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗。有機層在硫酸娱上乾燥 0 過濾溶劑之除去及以 5 % 甲醇/二氛甲院 9 在矽膠上之殘餘物的管柱層析 P 會提供 1 .6 4 克 ( 9 4 • 9 6 % ) 順式 / 反應異構物混合物形式之產物 0 1 Η (C D C ] 3 ) δ C 1 寺 0 0 ( t ，J = 7 • 5 Η Ζ ) 1 0 3 ( t > J = 7 4 Η Z ) 3 Η ] » 1 4 0 — 1 • 6 0 ( m 2 Η ) 1 7 1 — 2 • 0 0 ( m 3 Η ) 2 0 9 一 2 6 0 ( m 8 Η ) 2 6 7 — 2 7 6 ( m 2 Η ) 2 9 8 — 3 1 0 ( m 2 Η ) 2 6 9 ( S 3 Η ) > C 4 • 3 2 — 4 - 4 2 ( m ) 4 • 5 6 — 4 • 7 0 ( m ) 1 Η ] 7 1 3 — 7 5 0 ( m 1 0 Η ) 〇 b ) N 一 3 — ( 2 — 羧基乙基 ) — N - 1 — ( 2 — 苯乙基 ) — 4 一哌啶基 ] 丙醯胺 — 種含有 0 • 4 1 6 克 ( 0 • 9 9 毫莫耳） Ν — 苯基 — 3 — ( 2 — 甲酯基乙基 ) — Ν — C 1 — (2 - 苯乙基 ) — 4 — 哌陡基丙醯胺及 0 1 0 克 ( 2 .3 8 毫莫耳 ) 氫氧化鋰單水合物 / 2 0 毫升甲醇和 5 毫升之溶液在室溫下攪拌過夜〇溶劑在減壓下除去且殘餘物經由 R P — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 407159 Αν B7 五、發明説明（45 ) HPLC純化，以在冷凍乾燥後，提供0· 329克（ 84. 66%)白色固體狀之產物。 1 H NMR(CDCl3)5〔0.98(t，J = 7 . 4) ，100(t，J = 7. 4) ，3H)， 1 . 4 9 - 1. 5 2 ( m > 1 H )， 1 . 8 0-2. 10 ( m - 3 H )， 1 . 9 8 ( q » J = 7 . 4，2H)， 2 . 10-2. 7 0 ( m · 4 H )， 2. 7 5 _ 2 . 80(m，lH)， 2 . 9 0 - 3. 4 0 ( m > 4 H )， 3. 5 9 ( d « J = 1 1 . 3，1H)， 3 . 84(d，J = 12. 1，1H)，〔4. 5 ( b s ) ，4. 8 5 ( b s ) ，1H〕， 6 . 9 5 - 7. 4 5 ( m - 1 0 H )。 13CNMR (CDC 13) 6 9. 54，9. 60， 2 5 . 04，25. 1 7*2 7. 38，28. 46， 28. 91，30. 11，30. 32，30. 91， 31. 11，35. 95，51. 78，52. 80， 55. 83，57. 97，58. 79，127. 23, 1 2 8. 6 0*1 2 8. 6 5*1 2 8. 95， 1 2 9. 04，129. 51，130. 10， 1 3 6. 0 5 > 1 7 5 . 22，175. 58， 1 7 6. 34，176. 84° LMRS 理論之 C25H32N2〇3: 4 0 8 . 2 4。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 48 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4〇7l59 a7 _B7 五、發明説明（46 ) 實測 409 (M+l) » 實例X I I 延伸之3 -取代泛特尼類似物（異構物A) 和CP — 059 7之雜二聚物（CP — 0 8 8 0 ) 藉如實例IV中所述之類似偶合步驟製備由實例XI 之異構物A和CP — 0 5 9 7之雜二聚物。粗製之物質溶在1 〇%乙酸/ H20中且在RP-HPLC (90 :

1〇至 35 : 65，H2〇 : C H a C N + 0 . 1 % T F A ，在5 5分鐘內）上純化。所要之餾份被結合，蒸發且冷凍乾燥，以給予18. 4毫克白色粉末狀之泛特尼CP- 0597 雜二聚物 CP — 0880 * 質譜分析：理論之（M+2) 1889。實測（M+2) 1’8 89。實例XI I I B2受體拮抗劑活性經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照Trautschold所述之普遍接受的神經肽分析方法(Handbook of Experimental Pharmacology, Vo 1. 25，Springer - Verlag，pp 53-55 ( 1969))分析化合物在天竺鼠迴腸上之B2受體拮抗劑活性，以供抑制緩激肽之向肌的活性。依普遍接受之方式，如Suhi Id所描述供生物活性化合物之拮抗劑（Birt. J. Pharmacol, 2 : 1 8 9 ( 1947))且以pA2值表達者（表I)，來測定抑制本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49 - A7 _ _B7 五、發明説明（47 )

效力。實例X I V電刺激一 GP I 使用經電刺激之天竺鼠迴腸分析，在試管內評估 B KAn/〆_類鴉片受體激動劑雜二聚物之；u —類鴉片受體活性。此分析在此技藝中是習知的。結果描述於表I 中。在表I中所述之有雜二聚物包括BKA„肽C P -0 5 9 7 (除非另有指明）： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π D -A r S -A Γ g -P r o - H y P 一 G 1 y Τ hi- S e r -D -T i c - N c h g - A r 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋或其經修飾之類似物，且經由111及11 2基所示之鍵結部分 X來鍵結至# -類鴉片激動劑上。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50 -

A B7 五、發明説明（48 )

表 I 3-0-烷基化之二氫嗎啡雜二聚物

CH, / 3 W

I.-------I -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (所有化合物鍵結在CP-0597之tN-末端上（除非另有指明）> • . ... -=所有化合物鍵結在B-9340之N-末端上：B934() CP# R1 R2 mu -logIC50 (GPI) ΒΚ2, ΡΑ2 (GPA， 695 \ λ Η 5.9 8.3 699 0 \(ci^ Η <5 8.5 756 0 0 、又〜& 、(〇ν丨丨 NH、(〇y4、 Η 5.28 8.4 834 〇 · 、(ci^ Η <5 8.2 、-° ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -51 - A7 五、發明説明（49 ) CP# R1 R2 mu -logICjo (GPI) ΒΚ2, ρΑ2 (GPA) 844 0 Η 5.6 7.5 *697 0 II Η 6.3 8.3 *700 0 Η <5 8.1 3-0-烷基化之嗎啡雜二聚物了 ch3 Μ

n. I I ....... ..... - H ^ II 8--- I I—1 - - - - I、一sOJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (所有化合物鍵結在CP-0597之Ν-末端上） CP# R1 R2 mu -logICjo (GPI) BK2, pA2 (GPI) 731 A Η 5.6 7.8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -52 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 407159 A7 B7 ‘五、發明説明（5〇 : CP# R1 R2 mu -logIC50 (GPI) ΒΚ2, ρΑ2 (GPI) 833 NH V Η <5 7.9 836 NH V Η <5 7.5 861 4。 NH V Η <5 8.5 862 NH V Η <5 8.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 407159 A7 ’五、發明説明（51 6-0-烷基化之二®嗎啡雜二聚物:

(所有化合物鍵結在CP-0597之N-末端上） CP# R1 R2 mu -loglCjo (GPI) BK2, pA2 (GPI) 896 Η \又 6.5 8.7 900 Η 0 6.8 8.0 6-0-烷基之嗎啡雜二聚物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -'' Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 407159 五、發明説明（52 σ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CP# R1 R2 mu -loglCjo (GPI) ΒΚ2, pAj (GPI) 902 Η 6.2 8.7 903 Η 6.8 8 905 Η : 6.7 7.9 906 Η ί 6.9 7.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'X 297公釐） 407159 Μ Β7 »五、發明説明（53 Ο. 二- 1^1 -I - - - - I _ 經苯胺基取代之泛特基（Fentanyl )雜二聚物：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (所有化合物鏠結在CP-0597之N-末端上） CP# R1 R2 mu -logICs〇 (GPI) BK2* pA2 (GPA) 718 0 Η <5 8.5 -- 719 0 0 Η 6.1 8.6 847 0 CH2OCH3 5.5 8.7

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公t ) -56 - ^ Β7 五、i明説明（54 ίΤ" CT': CP# R1 R2 mu 'logIC50 (GPI) BK2, pA2 (GPA) 859 0 0 CH2OCH3 5.2 8 C-3經取代之泛特基雜二聚物： 0^ Ν

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (所有化合物鍵結在CP-0597之Ν-末端上）-- CP# R1 mu -logICj0 BK2, pA2 (GPI) (GPI) 849 〇 a X 5.6 8.1 (異梢物A) 850 t Ο _ y 5.6 8.1 (異稱物Α及Β) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） Μ 407159 Β7

五、#明説明（55 D

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CP# R1 mu -loglCjo (GPI) BK2, pA2 (GPI) 753 Ο 〇 (異構物A) 6.3 8.1 754 0 0 /NH '(CHj)〉 (異構物B) ；；"·' 5.9 7.2 755 0 〇 (異構物A及B) 6.2 8.1 874 (異構物A及B) \ 5.5 8.1 880 (異稱物Α) νηΛ^° 6.9 8.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58 - A7

7 B 五、發明説明（56 &

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 ^ - 、τ Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CP# R1 mu -loglCjo ΒΚ2» pA2 (GPI) (GPI) 815 0 0 ’ NH % 5.9 6.6 823 5.8 8.5 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)M規格⑺〇x™ 407159 A7 B7 五、發明説明（57 ) CP# R1 mu -logics (GPI) BK2, pA2 (GPI) 875 人H〜i 5.8 7.3 884 人XXA 5.5 • 經苯基取代之泛特基雜二聚物： 'CIA/

I---------I T-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (所有化合物鍵結在CP-0597之N-末端上） CP# R1 mu -loglC^ (GPI) BK2, pA2 (GPI) 872 0 <5 7.9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -60 - 407159 A7 B7 五、發明説明（58 pr 〇 CP# R1 mu -loglC^ BK2i pA2 (GPI) (GPI) 873 γ r 0 〇 <5 8.8 賴胺酸掃描系列雜二聚物與經取代之泛特基類似物：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨 $ 言經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (賴胺酸引入CP-0597之0-1位置中且鍵結至經取代之泛特基類似物上在CP-0597內之嫌胺酸位置： CP# 在CP-0597內）之赖胺酸位置I R1 R2 mu -logICjo (GPI) BK2, pA2 (GPI) 727 Lys(l) H YW o o 5.0 7.3 744 1^1) • o 八义 0 II 5.2 7.5 (trans) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210><297公釐） 407159 A7 B7 广-… 經濟部中央標準局員工消費合作社印製；〇〇‘ CP# 在CP-0597內之賴胺酸位置_ R1 R2 mu -l〇gIC50 (GPI) BKj, pA2 (GPI) 745 LyS(I) (cis) 0 A/ 5.7 7.4 852 DLys(O) (cis & trans) 5.7 7.6 726 Lys(l) H O 5.4 7.9 賴胺酸掃描系列雜二聚物與3-0-烷基化^之二氫嗎啡類似物： . ·

(賴胺酸引入CP-0597之0-6位置中且鍵結至3-0-烷基化之二氫嗎啡類似物上 CPU 在CP-0597內-之賴胺酸位置 R1 R2 mu -logics (GPI) BK2, pA2 (GPI) 840 DLys(O) Η 5.9 7.9 ----------I ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -e 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62 - A7 B7 •五、.發明説明（6G )_ ί. Λ.

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CP# 在CP-0597內之賴胺酸位置 R1 R2 mu -loglCjo (GPI) BK2, pA2 (GPI) 723 Lys⑴ 0 H 6.1 7.3 725 Lys(l) 、(oy5' H <5 7.3 851 Lys(2) o H 5.5 2.6 841 Lys⑶ 0 X(ch|> H 6.3 <6 853 Lys⑷ o H 6.0 <6 831 Lys(5) o H 5.7 7.2 832 Lys⑹ H 5.4 7.2 -----Ik-，-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） A7 407159 B7 五、發明説明（6i) CP# 在CP-0597內 R1 R2 mu -l〇gICS0 BK2, pA2 之賴胺酸位置 (GPI) (GPI) 907 DLys(O) Η Ο 6.5 實例xv 人類#受體基因之分離及表現人腦之cDNA圖書館（有尾的/被殼）由 Stratagene獲得。#受體序列使用築巢的PCR ’選擇性地由c DNA圖書館放大。第一回的P CR使用二引子 GTAAGAAACAGCAGGAGCTG 及 CAACCTGCTTCCACATACATG 及 Vent D N A 聚合酶（New England Biolabs )。使用以下條件作成2 4回之P CR : 9 4°C，1分鐘之變性，6 0°C，1分鐘之退火，接著3分鐘之延伸。過多的引子以Centricon 30微濃縮器除去。此第一回反應之一部分在第二回P c r中入爲模板，該第二回P CR使用以下引子GCGAAGCTTCAGTACCATGGACA GCA 及 CGCTCTAGAGGAATGGCATGA GACCC。PCR之回類及條件與那些第一回所用者一樣。在此第二回後所得之DNA以限制酶Hi nd I I I 及Xba I ，使用檩準方法，來水解。氯化铯一純化之 pRc/CMV (Invitrogen)亦以 H i n d I I I 及 Xb a I ，使用標準方法來水解。三個水解液之產物在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ----------^ J-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -64 - A7 407158 _B7_________ 五、發明説明（62 ) 0. 7%低熔融瓊脂糖凝膠上解析。含有人類#受體 DNA (約 1. 2kb)及 pRc/CMV DMA (約 5. 5kb)之凝膠部分由凝膠中切去》含有這些 DNA s之凝膠片在6 5 °C下加熱且各整份（aliquot) 結合於一含有T4 DNA連接酶之反應中。此反應在 1 5 °C下保溫過夜。使用此反應之一整份以轉化冷凍之競爭體。大腸桿菌DH5a細胞（GibcoBRL)。含有人類从受體 D N A 之轉化體（transfo-rmant)在 L B — a m p 板上選擇。選擇轉化體之一且使用序列酶（Sequenase e n z y m e ) ( U n i t e d S t a t e s B i 〇 c h e m i c a 1 )，依製造者之說明來測定人類#受體D L A插入物之序列。此序列與 Genebank資料庫（登錄號L25119)所發現 Wang等人FEBS Letters 338: 2 1 7 ( 1 9 9 4 )之序列比較。偵測到三個核苷酸誤併入且使用定位指引突變作用（Kunkel等人之Methods in Enzymology 1 54:367( 1 987 ))來校正那些改變受體之胺基酸序列者β使用Lipofectamine試劑（GibcoBRL)，將氯化鉋一純化之人類β _受體一 p R c /CMV質體轉移感染入CHO — K1 (ATCC)中。轉移感染物以抗生物 G4 1 8 來選擇且篩析 3H-DAMG0 ( Dupont NEW )結合。當純種系欲使用以供所有人類μ受體結合分析時，基於結合程度，結合動力及抑制圖型來選擇一純種系。實例XVI 人類μ受體結合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -65 - 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 407159 A7 _B7_____ 五、發明説明（63 ) 供結合分析用之人類MU純種系薄膜之製備藉以下方式進行：由在冰冷P B S中之板除去細胞且在4 °C下’以 5 0 0 X g之速度離心1 0分鐘。丟棄上懸清液且丸在懸浮於分析緩衝液（由10mM Tr i s/HC5 ’ pH 7. 4與0· 32M蔗糖組成）中且在4°C下，以 27，OOOxg之速度離心30分鐘。丟棄上懸清液且丸懸浮於新鮮之分析緩衝液及1毫升之整份中，在- 7 0 °C下冷凍直至所要。藉以下方式進行結合分析：以3 1 5 // L之經體稹，使人類純種系薄膜溶液（5 0 μ g /洞，於1 2 5 # 5經濃度）與3H - DAMGO (最終濃度5nM)，與或不與分析緩衝液中之測試化合物，在室溫下保溫6 0分鐘。所有測試化合物稀釋3倍。藉在一 Tomtec Harvester 96 (含一由50mM Tr i s/HCj組成之水冷洗緩衝液，Ρ Η 7 4 )中，在一 Wal lac ED刷玻璃纖維濾器 (其已預先浸以〇· 1%PEI且預先空氣乾燥 )上快速過濾，而收集分析物。濾器墊在9 . 5毫升

Wallac Beta-Plate Scint (於Wallac 1+50 MicroBeta

Counter中）被計數。資料示於表I I中。實例X V I I B K人類受體純種系使用 Ghirgwin 等人之方法（Biochemistry 18: 5294(1979))，由人類肺結締組織細胞（ CCD— 1 6LU ’由ATCC得）分離RNA »使用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210xG7公釐） - -66 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -a A7 407159 __B7 五、發明説明（64 ) ---------,τ------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MMI V 逆轉錄酶引子 GACTCGAGTCGACAT CGATTTTTTTTTTTTTTTTT 及Maniatrs 之步驟（Molecvlar Clonirg Cold Spring Harbor Laboratory (1982))，將此 RNA 轉錄於 cDNA 中。使用築巢的P CR，將人類BK2受體c DNA選擇地放大。第一回P CR使用二引子CTC CGAGGAG GGGTGGG 及 CCTGAAAAGCAACTGTC CC及Tag DNA聚合酶（Promega )。使用以下條件作成25回之PCR。94°C，1分鐘之變性，50°C ，1分鐘之退火，接著72 °C，3分鐘之延伸。過多的引子以Centricon 30微濃縮器來除去。使用一部分之此第一回反應以作爲在第二回P C R之模板，該第二回 P CR 使用以下引子 GCGAAGCTTCGTGAGG ACTCCGTGCCC 及 CGCTCTAGACAAA TTCACAGCCC。PCR之回數及條件同於那些用於第一回者。在此第二回所得之DNA以限制酶H i n d I I I及Xb a I ，使用檫準方法來水解。氯化絶一經化之 pRc/CMV (Invitrogen)亦以 Hi nd I I I 及Xba I ，使用標準方法來水解。二水解物之產物在 1%低熔點瓊脂糖凝膠上解析。人類Bk2受體DNA( 約 1. lkb)及 pRc/CMV DNA (約 5. 5 k b )由凝膠上切除。含這些DNA之凝膠片在6 5 °C下加熱且整份結合於一含有T4 DNA連接酶之反應中。此反應在1 5 °C下保溫過夜。一整份之此反應被使用以轉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67 - A7 B7 407158 五、發明説明（65 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化競爭者大腸桿菌DH 5 α細胞（Gibco/BRL)。含有人類B K2受體D N A之轉化物在L B + a m p板上旋轉》轉化物之一被選擇且依製造說明，使用序列酶（美國生化 )來測定人類BK2受體DNA插入。此序列與He s s 等人之序列（Biochemical and Biopllysical Research Communications 184 : 260 ( 1992))比較。偵測到二核替酸誤併入且使用側導（Side-directed)突變作用（ Kunkel 等人之 Meothods in Enzymology 1 54:367 ( 1987 ))校正那些改變受體之胺基酸序列者。使用Li pofect-araine 試劑（Gibco/BRL)將人類 B K 2受體-p R C / CMV質體轉移感染入CHO — K1 (ATCC)中。以抗生素G 4 1 8選擇轉移感染物且篩選以供3H -緩激肽 (Dupont NEN)結合。一經種系S 3 4 f基於結合程度，結合動力及抑制效力來選擇，因爲此純種系欲用以供所有人類81<：2受體結合分析。實例XVI I I 人類6尺2受體結合經濟部中央標準局貝工消費合作社印製供結合分析之人類B K 2純種系之製備藉著在冰冷 PBS中由轉筒瓶刮去細胞且在4°C下以1 OOOxg之速度離心1 5分鐘。丟棄上清懸液且丸再懸浮於由 2 5 m M TES(pH6. 8)與 2#Μ 1，1〇- 菲繞啉組成之緩衝液Α中，且以2 7，0 0 0 x g速度離心1 5分鐘。此程序而後再重覆。最終之丸再懸浮於緩衝液 B (緩衝液 A 與 2 Captopril，1 4 0 烊 g/ I纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -68 - 407158 A7 _B7 五、發明説明（66 ) M il Bacitracin，0· 1% BAS)中且儲存在 1 毫升整份中，在一 2 0°C下冷凍直至需要。藉著在室溫下保溫人類純種系薄膜溶液（約6 0 a g /洞，於125//5)與3H —緩激肽（終濃度〇. 3 η Μ )，與或不與測試化合物於分析緩衝液（緩衝液B與 1 m M Dithiotreitol，終體積 3 1 5 以 ί )中，而進行結合分析。所有測試化合物均稀釋3倍。藉著與由1〇 m M Tris/HC^(pH7. 5) > 1 0 〇 m Μ

NaCj?，0· 2%BSA組成之冰冷洗緩衝液，在

Tomtec Harvester 96中，在Wa 1 1 e c印刷玻璃纖維濾器墊〃上快速過濾而收集分析物，該濾器墊，b，已預先浸以0. 1%PEI且預先空氣乾燥。濾器墊在 9 · 5 毫升 Wallec Beta-Plate Scint中（於 Wallec 1450 MicroBeta Counter中）計數。資料示於表i i中〇

表 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 B K / M u 雜二聚物# M u結合之人類純種系 B κ — 2結合之人類純種系 P I c 5 〇 6 9 5 NT 8 . 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —69 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 407159 A7 B7 五、發明説明（67 )

B K / M u 雜二聚物# M u結合之人類純種系 Β Κ — 2結合之人類純種系 Ρ I C 5 0 7 19 6 . 4 8 . 9 7 2 3 7 . 6 9 . 4 7 2 5 6 . 1 NT 7 2 6 6 . 3 NT 7 4 4 6 . 4 NT 7 4 5 6 . 8 NT 7 4 5 <5 NT 7 5 5 7 . 8 NT 7 5 6 7 . 9 NT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 407159 __B7 五、發明説明（68 ) B K / M u 雜二聚物# M u結合之人類純種系 B K — 2結合之人類純種系 Ρ I C 5 0 8 15 7 . 5 NT 8 2 3 7 NT 8 3 1 NT 6 . 9 8 3 2 7 . 6 NT 8 3 6 6 . 1 8 . 9 8 4 0 7.95 V 8 . 9 8 4 1 7 . 9 7 . 9 8 4 4 NT 8 . 5 8 4 7 NT 9 . 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -71 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40715S A7 B7 五、發明説明（60 ) B K / M u 雜二聚物# M u結合之人類純種系 B K — 2結合之人類純種系 Ρ I C 5 0 8 4 9 NT 9 . 2 8 5 0 NT 9 . 2 8 5 1 8 . 1 7 . 4 8 5 2 7 . 4 9 8 5 3 7 . 8 7 . 2 8 5 9 6 . 8 8 . 5 8 6 1 6 . 1 NT 8 6 2 6 . 3 9 8 6 5 7 . 2 6 . 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） -72 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40715^ B7 五、發明説明（7〇) B K / M u 雜二聚物# M u結合之人類純種系 B K - 2結合之人類純種系 P I C 5 0 8 7 2 5 . 8 NT 8 7 3 5 . 4 NT 8 7 4 NT 8 . 3 8 7 5 7 . 6 8 . 7 8 7 7 7 . 2 7 . 9 8 8 0 8 . 1 8 . 8 8 8 1 7 . 4 8 . 7 8 8 4 7 . 3 8 . 7 8 8 9 7 . 1 7 . 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -73 - A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

40715S B7 五、發明説明（Ή )

B K / M u 雜二聚物# M u結合之人類純種系 Β Κ - 2結合之人類純種系 Ρ I C 5 〇 8 9 0 7 . 2 6 . 9 8 9 6 8 . 3 8 . 7 9 0 0 8 . 6 8 . 8 9 0 2 8 . 4 9 . 4 9 0 3 8 . 8 9 . 3 9 0 5 8 . 3 9 . 3 9 0 6 8 . 3 9 . 3 9 0 7 8 . 2 9 . 0 9 10 8 . 6 NT I---------VI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —74 - 40715^ A7 B7 五、發明説明（72 )

B K / M u 雜二聚物# M u結合之人類純種系 Β Κ - 2結合之人類純種系 p I C 5 0 9 11 8.5 NT 9 12 5 . 2 NT 9 13 5 . 4 NT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚試管內研究二氫嗎啡及雜二聚物c P — 0 8 4 0之效果描述於下，但對泛特尼及其雜二聚物C P - 0 7 1 9而言，觀察到類似之結果。實例XIX 老鼠福馬林測試此測試是對鴉片製劑和非類固醇止痛化合物之典型測試》在注射福馬林3 0分鐘前，老鼠預先以載劑或化合物處理皮下》10#又之5%福馬林注入老鼠之一腳中。此導致一種反應痛苦之時徵行爲反應，其特徵在於舐腳》測量在0 — 5分鐘（早期相反應）及1 5 — 3 0分鐘（後期相反應）中舐腳所花之時間。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -75 - 4〇7ΐ5δ Α7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 Β7五、發明説明（73 ) 圖1及圖2顯示二氫嗎啡和雜二聚物（P — 0840 之效果，此二物較載劑對照動物，均產生一種與劑量有關之第一及第二相反應之抵制作用β在第一及第二相中，對二氫嗎啡而言，ED50> S (產生5 0%第一及第二相反應降低之劑量，單位爲emole/kg)是6. 7及 4. 3，而對CP - 0840者分別爲3. 2及1. 0。此反映出：CP—0840在效力上較二氫嗎啡有增加。應注意：在此測試中，CP — 0597 (BK拮抗劑）在 0. 3—10mg/kg皮下之劑量下，對任一相並無顯著效果。注意到：在所有給予二氫嗎啡之老鼠中，觀察到典型之Straub尾效果（尾之直立及彎曲在動物背部之上），此效果在任何劑量下之C P - 0 8 4 0情況中並未見到。此暗示CP — 0840並不進入CNS中，因爲已知 Straub尾現象是中樞中介的。實例XX 老鼠熱板此是對止痛劑之另一典型測試，其作用機轉涵蓋脊柱的（中樞神經系統）通路。實際上，老鼠置於一保持在 5 5 °C下之表面上且記錄動物反應（藉舉起後腳）所花之時間。給予載劑或測試化合物且老鼠置於熱板上》在最多 2 4 0分鐘之時間間隔上記錄反應時間。二氫嗎啡產生一種與劑量有關之在熱板上所花之時間的增加（圖3)，而CP — 0840在所有劑量下與載劑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -76 - 40715^ A7 B7 五、發明説明（74 ) 對照組相比，並無效果（圖4 ) · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例XXI 鼠之鹿角菜腳水腫此測試用來評估化合物之消腫效果’如由反應之水腫組份所反映的β使用 Ug〇 Basile Plesthysmometer’在 6小時期間中，以1小時之間隔’測量鹿角菜注射前後之腳體積。在注射鹿角菜3 0分鐘之前’皮下注射載劑或測試化合物。鹿角菜（1 %)足下的注射入鼠之一腳中。經濟部中央標準局員工消費合作社印製圖5比較以鹽水，二氫嗎啡，CP — 0597 (BK 拮抗劑）及二氫嗎啡C P — 0 8 4 0對鼠之預處理效果。可以見到：二氫嗎啡對水腫反應幾乎沒有效果。C P-0597 BK拮抗劑在0-3小時產生顯著之抑制作用，但在5 - 6小時時回復成水腫反應。相反地，雜二聚物 C P - 0 8 4 0在所有時間中皆產生顯著之水腫反應抑制作用。諸反應之小心的分析顯露：對鹿角菜之二相反應；早期0 — 3小時及晚期3 — 6小時。對每一化合物而言，在第3及6小時時之水腫反應抑制百分比顯示於表3中。相對於各別之化合物，雜二聚物在整個6小時期間中是明顯有效的。在此劑量下，CP — 0840 (CP — 0 5 9 7亦然）在老鼠中對抗緩激肽之血壓反應應具有大於6小時之作用期（圖6 )。因此，在4 _ 6小時期間中 C P - 0 5 9 7之效果的缺乏不能歸因於其在受體上之消失。CP - 0840正顯示一清楚的合作現象，此可能在第二相期間反映鴉片製劑敏感組份。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 40715« A7 ____ B7 五、發明説明（75 ) 表 3 在鹿角菜 3 及 6 小時後與 m ντπ. 水對照組比較 9 二氫嗎啡 9 Β Κ 拮抗劑 C Ρ — 0 5 9 7 及雜二聚物 C P — 0 8 4 0 所產生之鹿角菜腳水腫的抑制百分比 D Η Μ C Ρ — 0 5 9 7 C P — 0 8 4 0 3 h 0 6 6 3 5 6 6 6 h 0 0 4 5 9 實例 X X I I 在老鼠體內由芥子油引起之生成神經組織之發炎芥子油塗在老鼠後腳皮虜上 0 此引起皮虜中神經末梢之活化以釋出會產生血管擴張及微血管系之滲透性增加的神經肽 » 而造成腳水腫之增加 0 Evan ’ S 藍染料以 3 0 m g / k g 之劑量靜脈注射〇在塗用芥子油 1 5 分鐘後 y 動物被殺死 9 且腳之皮被除去且置於甲醯胺中 4 8 小時〇 Evan ’ S 藍染料之量 ( 單位 β S / 1 0 0 m g 組徽 ) 在離標準由線 6 2 0 η Μ 螢光計下測量 0 圖 7 比較在此模式中二氫嗎啡 9 C Ρ — 0 5 9 7 及 C Ρ — 0 8 4 0 之效果〇在所用之劑量下 9 C Ρ — 0 8 4 0 比鹽水對照組產生顯著之水腫反應抑制效果。在所用之劑量下，二氫嗎啡並無效果》實例X X I I I 鼠血壓雄性鼠以尿烷麻醉（1 · 2 5 g/k g)且套管置於頸動脈及股骨靜脈中以供注射並擴散化合物且置於股骨動本紙張凡度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -78 - 407159 A7 ___B7_ 五、發明説明（76 ) 脈中以供記錄血壓對重覆之緩激肽（8 0 PM)之投服而致之標準高血壓反應被獲得。在增加劑量之c P -0 8 4 0擴散存在下，重覆這些步驟。會降低對緩激肽之高血壓反應至50%(ED50)的CP-0840的劑量被計算且發現是0. 63#g/kg/min (圖8) 。以3#g/kg/mi η之劑量分析CP — 0840之選擇性。在此劑量下，對緩激肽（8 0 Ρ Μ)之高血壓反應完全被阻斷，但對乙醯膽鹼（1 0 ηΜ)或物質Ρ ( 4 ρΜ)者則否，且對原賢上腺素（1 ηΜ)或血管收縮素（200ρΜ)之高血壓反應亦否。CP — 0840可以是說一種在活體內，在鼠高血壓分析（圖9 )中之肽選擇性拮抗劑。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -79 -

Claims

40715δΑ8 Β8 C8 D8 89. 齡I瓜六、申請專利範圍附件一人：第8 5 1 0 6 7 4 0號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年6月修正 1. 一種具下式之雜二聚物： (BKAn) (X) (Y) 其中B K A n是緩激肽拮抗劑肽，其係選自如下組成之類群： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D 一 A r g — A r g —P Γ 0 — Η y P 一 G 1 y — T h i — s e r — D -I g 1 b — 〇 i C — A r g ; D — A r g — A r g -P r 0 — Η y P — G 1 y — T h i — s e r — D -I g 1 b — 〇 i c — A r g ; D — A r g — A r g -P r 0 — Η y P 一 G 1 y — 丁 h i — s e r — D -T i c — Ν c h g — A r g ; D — A r g — A r g -P r 0 — Η y P — G 1 y — P h e — s e r — D -T i c 一 Ν c h g — A r s ; D — A r g — A r S -P r 0 — Η y P — G 1 y — T h i — s e r — D -T i c 一 0 i c — A r g ;及 D _ A r g — A r g -P r 0 一 Η y P — G 1 y 一 D — L y s — A r g -P r 0 -H y P 一 G 1 y — T h i — S e r — D —T i c -N c h g — A r g ; D — A r g — A r g —P r 0 -H y P — G 1 y — I S 1 b — S e r — D - I g 1 b — 〇 i c — A r g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 40715δΑ8 Β8 C8 D8 89. 齡I瓜六、申請專利範圍附件一人：第8 5 1 0 6 7 4 0號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年6月修正 1. 一種具下式之雜二聚物： (BKAn) (X) (Y) 其中B K A n是緩激肽拮抗劑肽，其係選自如下組成之類群： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D 一 A r g — A r g —P Γ 0 — Η y P 一 G 1 y — T h i — s e r — D -I g 1 b — 〇 i C — A r g ; D — A r g — A r g -P r 0 — Η y P — G 1 y — T h i — s e r — D -I g 1 b — 〇 i c — A r g ; D — A r g — A r g -P r 0 — Η y P 一 G 1 y — 丁 h i — s e r — D -T i c — Ν c h g — A r g ; D — A r g — A r g -P r 0 — Η y P — G 1 y — P h e — s e r — D -T i c 一 Ν c h g — A r s ; D — A r g — A r S -P r 0 — Η y P — G 1 y — T h i — s e r — D -T i c 一 0 i c — A r g ;及 D _ A r g — A r g -P r 0 一 Η y P — G 1 y 一 D — L y s — A r g -P r 0 -H y P 一 G 1 y — T h i — S e r — D —T i c -N c h g — A r g ; D — A r g — A r g —P r 0 -H y P — G 1 y — I S 1 b — S e r — D - I g 1 b — 〇 i c — A r g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 40715 A8 B8 C8 D8 87,9.

、申請專利範圍附件一ή:第8 5 1 0 6 740號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國8 7年9月修正 1. 一種下式之雜二聚物： (B K A η) (X) ( Y ) 其中B K A n是緩激肽拮抗劑肽； Υ是# —類鴉片（mu-opi〇id)受體激動劑，選自泛特基（fentanyl )，二氫嗎啡及嗎啡或其類似物，且 X是化學地連結Β ΚΑ η和Y成份之鍵結部分。如申請專利範圍第1項之雜二聚物，其中Υ是 A 或 XT

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Ri和尺2獨立選自〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 \(ci^ 其中.η = 1至20 R3· 其中n= 1至15 或

其中R3是（CH2) „且114是C (Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 40715S A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Phe — Se r— DHypTE- Oi c- Arg ; Y是類鴉片（mu-opioid)受體激動劑，其係

其中111和只2獨立選自如下組成之類群：〇 '(CH^ 其中· η = 1至20 1 ^ '(CH,)n NH (C^n 其中α= 1至15 4 、-· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3 . I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R3 是（CH2)n 且 114是（：（0); (C Η 2 ) n C ( 0 ) ;C0NH(CH2)nC(0)或 CONH ( C H 2 ) n C Ο N H (Phe) C H 2 C ( 0 ) ，其中n = 1至4 ;-及H : 其中Ri或112是鍵結基X ;及本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS )八4说格（210X297公釐）-〔- A8407159 cs D8六、申請專利範圍是 Y 中份其部3 結物 ir聚鍵，二之份成組 Y 和 η Α 範 K 利 B 專結請連申地如學 . 化 2 是 X

f 是. R R 且中其物聚二。雜 Η 之是項 2 2 第圍範利專請串如是 c Aκ B g Γ A I s VJ L 1 D y IX G I P y Η I ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h T g Γ A I g h c N I c • 1 T I D I Γ 6 s 第圍範利專請串如 4 是 Y 中其物聚二雜之

err 、-'0 是 2 R 及 Η 是 1 R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

中其物聚二雜之項 4 第圍範 Λβα 利專請串如是 η Aκ Β D g V- IX G I Ρ y Η I ο 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4現格（210X297公釐）-3- A8 B8 40715S g88 六、申請專利範圍 Thi— Ser— D — Ti c— NChg — Arg。 6 .—種具下式之雜二聚物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (B K A η) (X) ( Y ) 其中Β Κ Α η是緩激肽拮抗劑肽，其係選自如下組成之類群： D — A r g 一 A r s —P r 0 _ H y P 一 G 1 y — Τ h i — s e r — D -T i c — N c h g 一 A r g ; a — L y s — A r g -P r 0 — H y P — G 1 y — T h i 一 S e r 一 D -T i c — N c h g — A r g ; D — A r g 一 A r g —P r 0 一 H y P — G 1 y — P h e 一 S e r 一 D -T i c — N c h g — A r a — L y s — A r g -P r 0 — H y P — G 1 y — P h e — S e r — D -T i c — N c h s 一 A r g V e — L y s — A r g -P r 0 — H y P — G 1 y — Τ h i — S e r 一 D -T i c — N c h g 一 A r g ; ε — L y s — A r S —P r 0 — H y P — G 1 y — Ρ h e — S e r — D -T i c — N c h g 一 A r g V L — A r g — A r g —P r 0 — H y P — G 1 y — Τ h i — S e r — D -T i c — N c h g — A r g ; 及 L — A r g — A r g -P r 0 — H y P — G 1 y — Ρ h e 一 s e r — D -T i c — N c h g 一 A r g : 其中Υ是選自如下組成之類群經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐） -4 - 40715申請專利範圍 C A8 B8 C8 D8

α

及

R, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中111和尺2獨立選自如下組成之類群：〇〇〇其中π = 1至20 其中_n= 1至15 (?H>

0 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中丨η = 1至8 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -5 - °3 ιΛ 1 rt- C Λ G ο AWCP 、申請專利乾圍

R4 其中 R3是-NHCO ( CH2 ) n 其中 η = 1 至 4且 1?4是（CH2) nC(0) 其中 n = 0至 4,或 CH2C0NH(CH2)nC(0)其中 n=l至 4;

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中n= 1至4 ; 〇 ' 尤其中 R3是 CO(CH2)nNH-且 R4是-CONH(CH2)nCO 其中n = 1至4 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -6 - 40715 $ ..〇 A8 B8 C8 D8 NHC0- 申請專利範圍

其中R3是（CH2 其中n=l至8且 R4 是-C0NH(CH2)nC0 其中η = 1至4 ; 及Η ; 其中Ri或尺2是鍵結基X ;及 X是化學地連結B K A „和Y組成份之鍵結部份。 7 .如申請專利範圍第6項之雜二聚物，其中Y是 (XL ^ϋ— n^i ^^^1 11! m^i ! -.及m^i ............. -11--- : -II 一OJ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製且尺1是以下之A異構物

本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 407159 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8.如申請專利範圍第6項之雜二聚物，其中Y是

w u 〜是且 R 2是 Η 。 9 如甲請專利範圍第 8 項之1 1 二聚物，其中 A „是 D — A r g — A r g 一 P r 0 一 -Η y P —G 1 y - T h i — s e r — D — T i C 一 -Ν C h g - A r g 1 0 — 種具下式之雜二聚物： ( B K A η) (X ) (Y ) 其中Υ是 ---------裝------訂.------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中 Rx 是式 CH2CH2(Ph 0 )之鍵結本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS>A4规格（ 210X297公釐） 40715 A8 B8 C8 D8 87,9.

、申請專利範圍附件一ή:第8 5 1 0 6 740號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國8 7年9月修正 1. 一種下式之雜二聚物： (B K A η) (X) ( Y ) 其中B K A n是緩激肽拮抗劑肽； Υ是# —類鴉片（mu-opi〇id)受體激動劑，選自泛特基（fentanyl )，二氫嗎啡及嗎啡或其類似物，且 X是化學地連結Β ΚΑ η和Y成份之鍵結部分。如申請專利範圍第1項之雜二聚物，其中Υ是 A 或 XT

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Ri和尺2獨立選自〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 \(ci^ 其中.η = 1至20 R3· 其中n= 1至15 或

其中R3是（CH2) „且114是C (Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 40715S ^、申請專利範圍 (C Η 2 ) n C (0) ： C 0 N H ( C H 2 ) n C (0)或 CONH ( C H 2 ) n C 0 N H (phe) C H 2 C 0，其中n = 1至4 ; 或Η ; 其中Ri或尺2是鍵結基X。 3.如申請專利範圍第2項之雜二聚物，其中Y是 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇及;R2是Η·: 訂 XI

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4.如申請專利範圍第3項之雜二聚物，其中 B K A η 是

R 1是Η及R 2是 D - L y s — A r g -P r o - H y P — Gly — T h i - S e r -D -T i c - N c h g - A r g 如申請專利範圍第2項之雜二聚物，其中Υ是本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -2 - 40715S ABCD 六、申請專利範圍

6. 如申請專利範圍第5項之雜二聚物，其中 B K A η 是 DARg— Arg — P r o— Hyp— G 1 y — T h i - S e r-D-Ti c-NChg-Arg 7. 如申請專利範圍第1項之雜二聚物，其中Y是 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂

其中尺1和尺2獨立選自本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（2丨〇乂297公釐），1T Α8 Β8 C8 D8 40715^ 申請專利範圍 0 '(ciglN 其中η =丨至 20 ' (ciy^ (ciylN 其中η = 1至15

η 0人(A 其中丨η = 1至8 (請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁)

R4 AXXi 其中 R3是-NHCO ( CH2 ) n 其中 n = l 至 4且 R4是（CH2 ) »C(0) 其中 n = 0 至 4,或 CH2C0NH(CH2)nC(0)其中 n = l 至 4 其中n = l至4 Λ. XX R4 - 經濟部中央標隼局貞工消費合作社印裝其中 R3是 C0(CH2)nNH-且 R4 是-C0NH(CH2)nC0 其中n=l至4 或Η ; 其中尺1或112是鍵結基X 其中 1?3是（CH2)„NHC〇-其中n = l至8且 1?4是-C0NH(CH2)„C0 其中η = 1至4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -4 - A8 B8 C8 D8 407150 申請專利範圍 8.如申請專利範圍第7項之雜二聚物，其中Y是

且尺1是以下之Α異構物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 如串請專利範圍第 8 項之雜二聚物 » 其中 A η是 D — A r g — A r s — Ρ r o - -H y P — G 1 y — T h i — s e r — D — Τ i c - -N c h g — A r g 。 1 0 如串請專利範圍第 8 項之雜二聚物 > 其中 A n是 a — L y S — A r g — Ρ r o - -H y P — G 1 y — τ h i — s e r — D — Τ i c - -N c h g — A r g : D — A r g — A r g — Ρ r 0 - -H y P — G 1 y — Ρ h e — s e r — D — τ i c - -N c h g — A r g ; a 一 L y S — A r g — Ρ r 0 - -H y P — G 1 y 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0X297公釐） -5 - 407151 g D8 々、申請專利範圍 P h e 一 s e r 一 D — T i c — N C h g 一 A r g > ε — L y s — A r g — P r 0 — Η y P — G 1 y — Τ h i — s e r — D — T i c — N c h g — A r g ; 或 ε — L y s — A r g — P r 0 — H y P — G 1 y - Ρ h e — s e r — D — T i c — N C h g — A r g 。 1 1 如串請專利範圍第 8 項之雜二聚物 > 其中 A n是 L — A r g — A r g — P r 0 — Η y P — G 1 y — T h i — s e r — D — T i c — N c h g — A r g ; 或 L — A r g — A r g — P r 0 — H y P — G 1 y - P h e — S e r — D — T i c — N C h g — A r g o 1 2 如串請專利範圍第 7 項之雜二聚物 > 其中 Y是 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 〇只1是且 I R 2是 Η。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之雜二聚物，其中 B K A „是本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 ~ 40715£ I D8六、申請專利範圍 D - A r g -A r g - -P r o - H y P —G 1 y T h i - S e r —D - -T i c — N c h g - A r 14.如申請專利範圍第1項之雜二聚物，其中Y是

R2

NIR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中其 ο /IV C 2 Η C \)/ G h P /(V 2 Η c 2 Η c式是 1 R 結鍵之基且 Η是 5 R 3 R 2 R 3 Η C 2 Η cο c是 4 R 1± 中其物聚二雜之項第圍範利專請串如是11 A K B Γ A I D Γ A VJ IX G I P y Η i ο Γ ρ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製尺張紙 I本 g Γ A 1 c • 1ο - b ία g I I D I Γ 6 s I b 1 A g 3 4 9 B /i\ I bo y Γ 1 A G I I c p .1 y o Η I I b 0 11 r 2 p I 1 I g D r I A Γ I e g s r I A i i h D T 4 3 9 B I g y Γ 1 A G I I g p h y c Η N I I 0 c Γ i p T 1 I g D r I A r I 6 g s r I A i I h D T 準標家國國用 I適 I慶公 -7 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 40715ε i! C8 D8 夂、申請專利範圍 ( C P — 0 5 9 7 ) > D — A r g — A r S — Ρ r 0 — Η y P 一 G 1 y — P h e — s e r — D — Τ i C — Ν C h g — A r e 1 D — A r g — A r g — Ρ r 0 一 Η y P 一 G 1 y — I g 1 b — S e r — D — I g 1 b — I g 1 b — A r g t D — A r g 一 A r g 一 Ρ r 0 — Η y P — G 1 y — T h i 一 s e r — D — Τ i c 一 0 i C — A r g ( H 0 E — 1 4 0 ) D — A r g — A r g — Ρ r 0 — Η y P — G 1 y — P h e — s e r — D Η y P T E — 0 i C — A r g 〇 1 6 如串請專利範圍第 1 5 項之雜二聚物 1 其中在 Β Κ A n之0至6位置上之胺基殘基被D - -或L - -L y s 取代 o 1 7 • 如串請專利範圍第 1 5 項之雜二聚物其中 D — A r g 被 L — A r g 或 L — L y S 取代 0 1 8 如串請專利範圍第 1 5 項之雜二聚物其中 S e r 被 C y s 取代 0 1 9 * 種用於治療哺乳動物疼痛與發炎之醫藥組成物 » 其包括如串請專利範圍第 1 項之雜二聚物及酸晋藥上可接受之載劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V ί^ 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 407159 b8 D8 六、申請專利範圍基； R 2，R 3，R 5是 Η ;且 RJC0CH2CH3，其中B 1<；六11是選自如下組成之類群：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D ~ L y s — A r g 一 P r 0 一 Η y P 一 G 1 y 一 T h i — S e r — D — T i c — N c h g — A r g ; a — L y s — A r g — P Γ 0 — Η y D — G 1 y 一 T h i — S e r — D — T i c 一 N c h g — A r g ; D ™： A Γ g — A r g — P r 0 — Η y P — G 1 y — P h e — S e r — D — T i c — N c h g — A r g ： a — L y s — A r g — P r 0 — Η y P — G 1 y — P h e — S e r — D — T i c — N c h g — A r g ; £ — L y s — A r g — P r 〇 — Η y P — G 1 y — T h i — S e r — D — T i c — N c h g — A r g ; ε — L y s — A r g — P r 0 — Η y P — G 1 y — Ρ h e — S e r — D — T i c — N. c h g — A r g ; L — A r g 一 A r g — P r 0 — Η y P — G 1 y — Τ h i — S e r — D — T i c — N c h g — A r g ; L — A r g — A r g — P r 0 — Η y P — G 1 y — Ρ h e — s e r — D 一 T i c — N c h g — A r g : D — A r g — A r g — P r 0 — Η y P — G 1 y — I g 1 b — S e r — D — I g 1 b — 0 1 c — A r g » D A r g A r g P r 0 Η y P G 1 y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）n 一 9 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 407159 ί88 C8 D8 六、申請專利範圍 τ h i 一 S e Γ 一 D _ I g 1 b 一 0 i C 一 A r g ; D — A r S 一 A r S — P Γ 0 — Η y P — G 1 y — Τ h i — S e r 一 D — I g 1 b — 0 i c — A Γ g ; D — A r g 一 A r g — P r 0 — Η y P — G 1 y — Τ h i 一 S e r 一 D — T i c — Ν c h g — A r g ; D — A r g 一 A r g 一 P r 0 — Η y P — G 1 y — P h e — s e r 一 D — T i c — Ν c h g — A r g ; D — A r g — A Γ g — P r 0 — Η y P — G 1 y — T h i — s e r — D — 丁 i c — 0 i c — A r g * D — A r g — A r g — P r 0 — Η y P — G 1 y — P h e — s e r — D Η y P T E — 0 i c — A r g ; 且 X 是化學地連結 B K A „和Y組成份之鍵結部份， » 1 1 如中請專利範圍第 1 項之雜二聚物其中在 Β K A n之丨 3至6位置上之胺基殘基被D- -或L - -L y s 取代 0 1 2 如串請專利範圍第 1 項之雜二聚物 > 其中 D - A r g 被 L — A r g 或 L — L y s 取代 ο 1 3 如串請專利範圍第 1 項之雜二聚物其中 S e r 被 C y s 取代〇 1 4 一種用於治療哺乳動物疼痛與發炎之醫藥組成物 * 其包括如串請專利範圍第. .1 9 6 及 1 0 項中任項之雜二聚物及醫藥上可接受之載劑》 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度逋用中國國家梯率（CNS ) Μ规格（210X297公釐）