TW406066B - Process for preparation of 4""-deoxyerythromycins a and B - Google Patents

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406066 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域本發明係關於一種製備4"-去氧紅黴素A&B的方法，上 種化合物在製備胃腸驅動劑（pr〇kinetie agents) 机心這 應的中間物。 #爲反 發明背景下列結構式（E)所代表的紅黴素a至D，是眾所周知及.文 用強的抗菌劑，廣泛使用於細菌感染的治療與預防。

Ervthromvcin Er Rh A -OH -CH； B -H -CH； C -OH -H D -H -H f請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) ----'装 (E) 最近有一種新開發的紅黴素衍生物，具有下列結構： 隼 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 _I____I_ 本 經濟部中央標4*-局負工消費合作社印製

406066 A7 _________B7 — __ 五、發明説明（2 ) 文獻稱這種化合物爲驅動劑，具有治療胃腸蠕動疾病的作 用（P. A.扭德（Lartey)等人，j Med Chem，38Π793-1798 (1995) ， R.法希（Faghih)等人，PCT專利申請案WO 93 13780，7/22/9^公告）’製備這種化合物需要先製備4，，-去氧紅黴素B這種中間化合物。 紅黴素進行脱氧反應時，是先將4 '，-經基衍生爲硫逐碳基 ，但在這之別，反應力較大的2·-經基則必須先做成乙酸酯 加以保設，因此，脱氧後所得到的中間產物是一種2·_〇_ 乙酸酯，而在紅黴素4"位的脱氧反應中使用偶氮雙（異丁腈 )(ΑΙΒΝ)的方法’在 Τ.佐藤等人，Heterocycles，42 ： 499 (1996) 中，已有報導。 一種改良及更有效率之4"-去氧紅黴素化合物的製法，可 使這種預期驅動劑的合成更有效益且產量更大。 發明概述 經濟部中央標準局B工消费合作社印繁 本發明係説明一種有效的4"-去氧紅黴素A&B的製法 ’如拉德所指出的，這種化合物係用以做爲製備紅黴素類 驅動劑及其紅黴素A衍化物的中間物，合成時，使用2，_〇_ 乙酿基-4π -咪唑基硫逐羰基-紅黴素a及b做爲起始反應物 ，在一種醇類之外，與水可互溶的溶媒中，經由反應基活 化劑4,4’-偶氮雙-(4-氰基戊酸）（ACVA)與次轉酸及一種有 機驗進行4”-脱氧反應，再將2'-〇-乙醯基團去除，即可獲 得高產率的產物，在較佳的具體實施例中，2，·〇_乙醯基_ 4”-咪吐基硫逐羰基-紅黴素Α及Β，是經由反應基活化劑 ACVA及次鱗酸在一種乙醇溶液中處理，可以同時完成4 _ -5- 本紙張尺度適用中國國家料·（ CNS )从緣（_2〗GX297公楚） ' 406066 五、發明説明（3 A7 B7

脫乳與2 -0 -乙酸醋的去乙疏 .^ BE1 嗯反應，產生高產率的預期產相 ，本發明的万法，比上述技 IS! r； ώ ® 德寺人的方法更爲安全，去羞 團反應劑更好，他們的方、主、 去所使用的是錫劑0 本發明I某一方面係涉 ,^ ^ 及—種製備具有下列結構之4”. 去氧紅黴素的方法： 其中，R代表Η或羥基，R Λ本 ΚΡ代表Η或乙醯基，R1代 或低碳數烷基； 本方法包括： ⑷在一種醇類以外之與水寸互料溶媒中，由次磷? 一種有機鹼及4,4，_偶氮雙_(4_氰基戊酸）來處理—種含; 列結構之化合物做爲起始物質的溶液： -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I- n ---I —I I--'*^-1---(I _ 丁 -° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五 406066 '發明説明（ A7 B7 4

3 snu^ CHJ 其中，R代表Η或羥基，R1 Μ ΐΓ拔π… 又表Η或低碳數烷基；並且 b)可選擇將2、乙醯基去除。 ο ^裝-- (請先閱讀背面之注"-事項再炎寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印家 本發明另一方面係涉及— 的方法： 種t備具有下列結構之化合;

其中’ R代表！{或多δ某，R 1 A主TT L I、、 R代表H或低碳數烷基； 本方法包括： ⑷在-種醇類溶媒中，由次鱗酸，—種有機龄及Η, 偶鼠雙-(4-最基戊酸）來處理—種含有下列結構之化合物 406066 五、發明説明（5 ) 爲起始物質的溶液 Α7 Β7

〇 ---------装-- (請先閱讀背面之泣意事項再ίΛ巧本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 八中，R代表Η或！基，Ri代表H或低碳數烷基。 發明之詳細説明 這裡所謂的"低碳數烷基"，係指具有丨至6個碳原子的 烷基團，實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基’ t· 丁基，戊基，己基等等。 在本發明的方法中，將含有起始化合物2,_〇-乙醯基紅黴 素衍生物的溶液，在上述之步驟（&)時，經由一種醇類之外 ，可與水互落的落媒中，與次磷酸，有機鹼及ACVA進行 反應，可生成-種2.-0-乙醯基4、去氧紅黴素衍生物，需 要，，也可再以已知的技藝，行去乙醯反應，可獲得4^ 去氧紅黴素衍生物，在較佳的具體實施例中，是以—種本 有起始化合物的醇類溶液，在步驟⑷時，經由次鱗酸，二 種有機鹼及ACVA進行反應，一次即可生成所需的4、去 紅徵素衍生物。 在本方法中，可使用的與水互溶的溶媒，包括二噁烷， 8- 本纸張尺度賴中關家縣（CNS ) A4規格（2ωχ297公楚 - -· !- I · .n n I m . 406066 at _______ _ B7 五、發明説明（6 ) 乙腈，二乙二醇二甲醚，甲醇，乙醇，異丙醇，或者這些 落媒的合，在較佳的具體實施例中，每種溶媒都可個別 使用，例如一種溶媒，比較好的是乙醇，可以在反應開始 時使用，另一種，比較好的是曱醇，則在反應後段再加入。 本反應一般是在迴流溫度下進行，也就是大約6〇 I至大 約95 C之間’在醇溶液中反應時，通常是在大約6〇 至 大约82 °C之間進行。 可使用的有機鹼包括三乙胺，N_乙基六氫吡啶，N_甲 基六氫吡哫，或者吡啶，也可與次磷酸及N_乙基六氫吡啶 的鹽類’即次鱗酸N -乙基六氫ρ比淀進行反應，次鱗酸與該 有機險，或者次構酸N -乙基六氫峨淀的使用量，個別爲j 〇 至20當量（相對於1當量之起始物質）之間，ACVA的使用 量’以起始化合物爲一當量時，則爲〇」至〗〇當量之間， 必要時，本反應也可加入NaHC03或K2C03，使用量約〇 至1.0當量’將起始物質完全反應所需要的時間，因爲溶 媒的使用方式’濃度，試劑加入的時間及溫度而有不同， 一般是大約ί至大約24小時，但較佳的是大約4至大約12 小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意_事項再填巧本頁) 4,4'-偶氮雙-(4-氰基戍酸）可溶於水，低溫下即可活化反 應基團，進行反應’因此優於其他反應基活化劑，例如偶 氮雙（異丁腈）(ΑΙΒΝ)與偶氮雙（環己烷腈）（ACCN)，尤其是 可溶於水，更是其特殊優點，因爲用水即可將活化劑與不 溶於水的4”-去氧產物分開，本方法所使用的醇類溶媒也具 有可溶於水，毒性低與易與產物分離的優點，其他可採用 — -9- 本^尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格丨0x297公缝) ~ --_一 經濟部中央標準局負工消资合作社印製 406066 - 五、發明説明（7 ) 的水溶性自由反應基活化劑有2,2，-偶氮雙[2_(咪唑啉_2_基 )丙烷]二鹽酸鹽（AIBP)與2,2，-偶氮雙（脒基丙烷）_二鹽酸鹽 (ABAP)，這些活化劑都可溶於其他水互溶的溶媒，例如二 噁烷，乙腈，三乙二醇二甲醚等，然而，它們的轉換率及 純化產物的產率，都比不上ACVA。 在本發明之方法的一個具體實施例中，起始化合物的R 疋Η ’另一個具體實施例中’起始化合物的r是oh。 在本發明之方法的一個較佳的具體實施例中，溶媒是甲 醇’乙醇或異丙醇’ ACVA是0.1至ίο當量，次鱗酸是1〇 至20當量，三乙胺1〇至2〇當量，與起始物質】當量進行 反應。 在本方法的一個更佳的具體實施例中，ACVA是0.5至 0-8當量，次磷酸是1〇當量，三乙胺2〇當量，與起始物質 1當量進行反應’並以乙醇與甲醇的混合，做爲溶媒，乙 醇與甲醇可以混合使用，通常是大約份的乙醇，大約2〇 份的曱醇，也可以依序使用’一開始使用乙醇，反應後段 再加入甲醇。 實驗 以下的實例，目的在説明本發明的方法，但並不以此爲 限，實例1-10的起始物質，即2’-〇-乙醯基-4，，-咪唑基硫逐 羧基-紅黴素Β，是依據PCT專利W〇9313780的方法製備 ，此相關部份，併於本文供參考，實例1 1及12中所使用 的紅黴素A衍生物’即在該反應中，將紅黴素β以紅黴素 A取代而得。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填巧本頁-- 訂 A7 B7 406066 五、發明説明（8 ) 實例1-10 4"-去氧紅黴素B的 實例1 和1當量之和光化學公司製備的ACVA(28公克，〇 1莫 耳）’在氮氣下，與含有2，-0-乙醯基-4，，-咪唑基硫逐羰基. 紅黴素B(87公克，0.1莫耳）的溶液，加入乙醇溶媒（1 4公 升）中’再加入含有13當量之三乙胺（132公克，L3莫耳） 及1〇當量之50%次磷酸（132公克，1莫耳）水溶液的乙醇 (0.34公升）’加熱迴流丨·丨·5小時’然後將乙醇以眞空抽乾 ’再加入甲醇，此溶液繼績加熱迴4-6小時.，可揮發的醇 溶媒再以眞空抽乾，乾燥物以乙酸乙酯萃取，萃取液用丨〇% 碳酸氫鈉水溶液清洗，脱水（硫酸鎂），濃縮（產率7〇%)。 實例2 將〇·5當量之ACVA(14公克，0.05莫耳），在氮氣下， 與含有2'-〇-乙醯基-4"-咪唑基硫逐羰基-紅黴素b(87公克 ’ 〇.1美耳）的溶液’加入乙醇溶媒（1.4公升）中，再加入含 有20當量之三乙胺（2 02公克，2莫耳）及1〇當量之5〇%次 磷酸（132公克，1莫耳）水溶液的乙醇（0.34公升），加熱迴 流1 -1.5小時，然後將乙醇以眞空抽乾，再加入曱醇，此容 液繼續加熱迴4-6小時，可揮發的醇溶媒再以眞空抽乾， 乾燥物以乙酸乙酯萃取，萃取液用10%碳酸氫鋼水溶液清 洗，脱水（硫酸鎂），濃縮（產率88%)。 實例3 將含有2'-0 -乙酿基-4"-味'^基硫逐觀基-紅徵素jg(87公 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐〉 請 先 閏 背 意 事， 項 再 本 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -----1 406066 五、發明説明（9) 克’ 01莫耳）的乙醇溶液（1.4公升）加熱至65。(： 18至20 小時，再在氮氣下，加入0.5當量之ACVA( 14公克，〇.〇5 莫耳），然後與含有20當量之三乙胺（202公克，2莫耳）及 1 0當量之50%次磷酸（132公克，1莫耳）水溶液的乙醇 (0 · 3 4公升），加熱迴流1 _丨5小時，然後將乙醇以眞空抽乾 ’再加入曱醇，殘留物以乙酸乙酯萃取，萃取液用1 〇〇/〇碳 酸氫鈉水溶液清洗，脱水（硫酸鎂），濃縮（產率65%)。 實例4 將0.5當量之ACVA(14公克，〇.〇5莫耳），在氮氣下， 加入含有2'-0-乙醯基-4"-咪唑基硫逐羰基-紅黴素B(87公 克’ 0.1莫耳）的乙醇溶液（1_4公升）中，再加入含有13當 量之三乙胺（132公克，1.3莫耳）及1〇當量之50%次磷酸 (132公克’ 1莫耳）水溶液的乙醇（0.34公升），加熱迴流 1-1.5小時，然後將乙醇以眞空濃縮至1/3體積，再加入甲 醇（0.5公升），此溶液繼續加熱至45 °C 10至15小時，揮 發性的醇溶媒再以眞空抽乾，乾燥物以乙酸乙酯萃取，萃 取液用10%碳酸氫鈉水溶液清洗，脱水（硫酸鎂），濃縮（產 率 85%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 參------,訂 (請先閲讀背面之注意"'項再^窍本頁) - 實例5 將0.5當量之ACVA(14公克，0.05莫耳），在氮氣下， 加入含有2·-0-乙醯基-4"-咪唑基硫逐羰基-紅黴素β(87公 克，0.1莫耳）的乙醇溶液（I·4公升）中，再加入含有〇.5當 量碳酸鉀（6.9公克，0.05莫耳），15當量之三乙胺（152公 克，1.5莫耳）及10當量之50%次磷酸（132公克，1莫耳） -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'Χ 297公釐） 406066 A7 B7_____ 五、發明説明（10) 水溶液的乙醇（〇 34公升），加熱迴流18-22小時，然後將乙 醇以眞空抽乾，乾燥物以乙酸乙酯萃取，萃取液用10%碳 酸氫鈉水溶液清洗，脱水（硫酸鎂），濃縮（產率88%)。 實例6 將0.5當量之ACVA(14公克，0.05莫耳），在氮氣下， 加入含有2，-〇_乙醯基-4，，-咪唑基硫逐羰基-紅黴素B(87公 克，0.1莫耳）的乙醇溶液（1.4公升）中，再加入含有〇.5當 量碳酸氫鈉（4.2公克，0.05莫耳），15當量之三乙胺（152 公克，1.5莫耳）及10當量之50%次磷酸（132公克，1莫耳 )水溶液的乙醇（0.34公升），加熱迴流1 8-22小時，然後將 乙醇以眞空抽乾，乾燥物以乙酸乙酯萃取，萃取液用丨〇0/。 碳酸氫鈉水溶液清洗，脱水（硫酸鎂），濃縮（產率79%)。 實例7 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 將0.5當量之ACVA( 14公克，0.05莫耳），在氮氣下， 加入含有2，-〇-乙醯基-4"-咪唑基硫逐羰基-紅黴素b(87公 克，0.1莫耳）的乙醇/甲醇溶液（80 : 20，1.4公升）中，再 加入含有1當量碳酸氫鈉（8.4公克，〇」莫耳），2〇當量之 三乙胺（202公克，2莫耳）及8當量之5〇%次鱗酸（1〇6公克 ’ 〇_8莫耳）水溶液的乙醇/曱醇溶液（80 : 20，〇·34公升） ，加熱迴流8小時，然後將揮發性醇溶媒以眞空抽乾，再 加入曱醇（500毫升）迴流1小時，以眞空將甲醇抽乾，乾澡 物以乙酸乙酯萃取，萃取液用10〇/〇碳酸氫鈉水溶液清洗， 脱水（硫酸鎂），濃縮（產率63°/。）。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

I 40ΰ066 A7 ---------B7 五、發明説明（1Ί) 實例8

請 先I s I I 之I vi I f- I 項 I Si $裳 I I 將〇·5當量之ACVA(14公克，0.05莫耳），在氮氣下， 加入含有2’-〇-乙醯基_4"-咪唑基硫逐羰基_紅黴素B(87公 克’ 0.1莫耳）的乙醇/甲醇溶液（8〇 : ，ι4公升）中，再 加入含有〇.5當量碳酸氫鈉（4.2公克，〇.〇5莫耳），15當量 之一乙胺（152公克，1.5莫耳）及10當量之5〇%次磷酸（132 A克’ 1莫耳）水溶液的乙醇/甲醇溶液（8〇 : 2〇，0.34公 升）’加熱迴流丨8_22小時，然後將揮發性醇溶媒以眞空抽 乾，乾燥物以乙酸乙酯萃取，萃取液用1〇%碳酸氫鈉水溶 液β洗’脱水（硫酸鎂），濃縮（產率79%)。 實例9 訂 知〇.5 δ量之ACVA(14公克，〇.〇5莫耳），在氮氣下， 加入含有2 -〇-乙醯基_4”-咪唑基硫逐羧基_紅黴素B(87公 克，〇·1莫耳）的乙醇/甲醇溶液（80 ·_ 2〇，〇 85公升）中， 再加入含有2〇當I之三乙胺（2〇2公克，2莫耳）及當量 之50%次磷酸（132公克，！莫耳）水溶液的乙醇/甲醇溶液 (80 · 20，〇.2公升），加熱迴流ι〇_ 12小時，然後將揮發 性的醇溶媒以眞空抽乾，乾燥物以乙酸乙酯萃取，萃取液 經 濟 部 中 標 準 Μι 負 X 消 費 合 作 社 印 用10%碳酸氫鈉水溶液清洗，脱水(硫酸鎂），濃縮（產率63%)。 實例10 將0·5當量之ACVAC14公克，0.05莫耳），在氮氣下， 加入含有2’-〇_乙醯基_4"-咪唑基硫逐羰基-紅黴素B(87公 克，〇·1莫耳）的乙醇/甲醇溶液（80 : 20，1.4公升）中，再 加入含有20當量之三乙胺（202公克，2莫耳）及當量之 -14 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 —-- 40fi〇i>a 五、發明説明（12) 50%次鱗酸（132公克’ 1莫耳）水溶液的乙醇/甲醇溶液（8〇 :20，0.34公升），加熱迴流ι〇_12小時，然後將揮發性 的醇溶媒以眞空抽乾，乾燥物以乙酸乙酯萃取，萃取液用 10%碳酸氫鈉水溶液清洗，脱水（硫酸鎂），濃縮（產率90%)。 實例11 -12 實例1卜12係説明4"-去氧紅黴素A的製法。 實例1 1 將0.8當量之ACVA(11公克，0 04莫耳），在氮氣下， 加入含有2’-0-乙醯基-4"-咪唑基硫逐羰基_紅黴素八（44公 克，0.05莫耳）的乙醇/甲醇溶液（8〇 : 2〇，〇 7公升）中， 再加入含有20當量之三乙胺（ι〇1公克，1莫耳）及1〇當量 之50%次磷酸（66公克，0.5莫耳）水溶液的乙醇/曱醇溶液 (80 : 20 ’ 0.2公升）’加熱至60 °C，迴流10-14小時’然 後將揮發性的醇溶媒以眞空抽乾，乾燥物以乙酸乙酯萃取 ’萃取液用10%碳酸氩鈉水溶液清洗，脱水（硫酸鎂），濃 縮（產率90%)。 實例12 和〇.5當量之AC VA(7公克，0.025莫耳），在氮氣下， 加入含有2'-0-乙醯基-41，-咪唑基硫逐羰基_紅黴素A(44公 克，0.05莫耳）的乙醇溶液（0 7公升）中，再加入含有15當 量之二乙胺（76公克，0.75莫耳）及1〇當量之5〇%次磷酸 (66公克’ 0.5莫耳）水溶液的乙醇溶液（〇 2公升），迴流 18-22小時，然後將乙醇溶媒以眞空抽乾，乾燥物以乙酸乙 ga萃取’萃取液用丨0%碳酸氫鈉水溶液清洗，脱水（硫酸鎂 _ - 15- 本紙張尺度通用1P國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） I I— p I H 扯衣111 訂 (請先閱讀背面之注意"項再填寫本頁) . . Α7 Β7 玉、發明説明（13) )，濃縮（產率43%)。 實例13 實例η係以其他可與水互溶之溶媒與反應條件，説安 2’-〇-乙醯基-4"-去氧紅黴素Β的製法。 將acvA(1.61公克，5 75毫莫耳），在氮氣下，依表 的各反應條件，加人含有2，办乙酿基_4” ·㈣基硫逐幾基 紅黴素B(5公克，5.75毫莫耳）的水溶性溶液或混合液^ 毫升中，再加熱至所需的溫度，然後力口入含有三乙胺（了公 克，69毫莫耳）及50%次磷酸（7 6公克，57 5毫莫耳）的溶 液（25公升），加熱^小時，然後用鹽水冷卻，再將溶媒 以眞空抽乾，乾燥物以乙酸乙酯萃取，萃取液用1〇%碳敏 農鈉水;谷液清洗’用硫酸鎂:脱水，濃縮。 表1 ^-- (請先閱讀背面之注意^-項再4寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 實例13 溶媒 有機驗 溫度/°C 時間/小時 %產率 a 二噁烷 N-乙基六氫p比咬 92° 2 一 55 b 二噁炫· 三乙胺 92° 2 68 c ch3cn ： h2o (5:1) 三乙胺/溴四丁基按 趣流 2 50 d 三乙二醇二曱鍵 三乙胺 92° 1.5 50 e 三乙二醇二甲鍵： CH3CN(1 ： 1) 三乙胺 85° 1.5 63 一本 16- 成張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公& ) 第87100604號專利申請@ (^7 中文說明書修正頁(88存ίζ月） 五、發明説明（13£ 上述實施例中化合物之物理性質示於下表2 表 2 例示化合物之物性特徵 Ή NMR (dPl )M) MS 實例 H-3 Η-7'-8" Η-Γ Η-Γ (M+l) IR^CM·1) 1-10 4.26 2.26 4.50 5.17 786 2960, 1795 1740, 1460 13 3.96 2.27 4.67 5.02 744 2960, 1730 1690, 1455 --------- 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 6a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）

Claims (1)

1. 406066 申請專利範圍 A8 δδ C8 D8 ι· -種製備如下式之4，，_去氧紅徽素的方法

   其中，R代表Η或羥基， Η或低碳數烷基； 本方法包括： (a)在一種醇類以外之與水可互溶的溶媒中，由次磷酸 ，有機鹼及4,4’-偶氮雙_(4_氰基戊酸）處理含如下式之化 合物做爲起始物質的溶液： Rp代表Η或乙醯基，R1代表 n m n I I I 丨— I 1' I n -I— .....I---I Γ U3 、va (請先閣讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 CH, CH3-N-R，.

   其中，R代表Η或羥基，R1代表η或低碳數烷基；並且 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2. ^06066 申請專利範圍 b)可、選擇去除2、乙醯基 種製備如下式之化奋物 CH, 的方法:

   包括表基’ Rl代表^低碳數烷基； (請先閲讀背面之注惫事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 在一種醇類溶媒中 ^ ^ T 由次磷酸，有機鹼及4,4，-偶氮 又ίί；4-氰基戊酸）處理厶右4 ^ 。哥如下式之化合物做爲起始物質 的落液.： CHn CH3-N.RI

   \=N 其中，R代表Η或羥基，R1代表η或低碳數烷基 -18- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A8 B8 —___40G066 g8s 、申請專利範圍 3‘如申請專利範圍第丨項之方法，其中尺為H。 4. 如申請專利_第3項之方法，其中該溶媒為二嗔燒’ 乙腈，三乙二醇二甲醚，或其混合液。 5. 如申請專利範固第2項之方法，其中R為H。 如申明專利範圍第5項之方法，其中該溶媒為二噁烷， 乙腈，三乙二醇二甲醚，或其混合液。 7‘如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應是在60°C至 95 c之溫.度間進行1小時至24小時。 如申請卷利範圍第2項之方法，其中該溶媒為甲醇，乙 醇’異丙醇’或其混合液，且由〇1至1〇當量44，_偶 氮雙-(4_氰基戊酸），1〇至20當量jj3p〇2，1〇至20當量 二乙胺，與1當量起始物反應。 如申请專利範圍第8項之方法’其中由0.5 0.8當量 4’4 -偶氮雙-(4-氰基戊酸）’ 1〇當量仏11〇2,2〇當量三乙 胺，與1當量起始物以乙醇與甲醇的混合液為溶媒進行 反應。 如。申請專利範圍第2項之方法，其中該反應是在60。(：至 82°C之溫度間進行1小時至24小時。 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印裂 ,4-- - . (請先閲讀背面之注ί項再填寫本頁) U·如申請專利範圍第10項之方法，其中該有機鹼為三乙胺。 12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該r & 〇H。 13. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該r為oh。 14·如申請專利範園第13項之方法，其中該有機鹼為三乙胺。 15·如申請專利範園第14項之方法，其中該反應是在6〇,c至82 C之溫度間進行1小時至24小時。 ____ -19 - 本紙張冢標準(CNS )八4胁(石〇:297¾ ) 406066 % D8 六、申請專利範圍 16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該溶媒爲甲醇，乙 醇，異丙醇，或其混合液，且由0.1至1.0當量4,4'-偶氮 雙-(4-氰基戊酸），10至20當量H3P〇2，10至20當量三 乙胺，與1當量起始物反應。 17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中由0.5至0· 8當量 4,4'-偶氮雙-(4-氰基戊酸），10當量H3P02，20當量三乙 胺，與1當量起始物以乙醇與甲醇的混合液爲溶媒進行 反應。 --------------、1T------^ * (請先閲讀背面之注意事項、再填寫本頁) 0 · ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 第万7100防4競4利申請案 中文補充說明書(88年8月） 4〇6〇66 4”-去氧紅黴素A之13CNMR數據： 13C NMR (CDC13, 75 ΜΗζ)δ; 175.8,44.8, 18.3, 79.2, 39.3, 9.2, 83.1, 75.0, 26.9, 38.4,45.2, 15.8, 221.8, 38.0,12.0, 69.0, 74.7,16.2, 76.7, 21.2,10.7,102.6, 71.0, 65.3, 28.7, 68.5, 21.4, 40.2, 97.0, 34.3, 70.4, 25.5, 49.3, 45.5, 61.4, 21.9. U TY?E\SLH'K-88-Bl.DOC\SLHVl 第87100604號專利申請@ (^7 中文說明書修正頁(88存ίζ月） 五、發明説明（13£ 上述實施例中化合物之物理性質示於下表2 表 2 例示化合物之物性特徵 Ή NMR (dPl )M) MS 實例 H-3 Η-7'-8" Η-Γ Η-Γ (M+l) IR^CM·1) 1-10 4.26 2.26 4.50 5.17 786 2960, 1795 1740, 1460 13 3.96 2.27 4.67 5.02 744 2960, 1730 1690, 1455 --------- 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 6a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 第万7100防4競4利申請案 中文補充說明書(88年8月） 4〇6〇66 4”-去氧紅黴素A之13CNMR數據： 13C NMR (CDC13, 75 ΜΗζ)δ; 175.8,44.8, 18.3, 79.2, 39.3, 9.2, 83.1, 75.0, 26.9, 38.4,45.2, 15.8, 221.8, 38.0,12.0, 69.0, 74.7,16.2, 76.7, 21.2,10.7,102.6, 71.0, 65.3, 28.7, 68.5, 21.4, 40.2, 97.0, 34.3, 70.4, 25.5, 49.3, 45.5, 61.4, 21.9. U TY?E\SLH'K-88-Bl.DOC\SLHVl