TW401394B - Thromboxane A2 receptor antagonism and antioxidtion of cinnamophilin and its derivatives - Google Patents

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% 2h 1 a 401394 A6 m 經濟部中夬標準局貝Η消*合作衽印*> 五、發明説明（ ）_t 圖表之説明： 圖（1)製備方法 圖（2)抗氧化作用 1.對照組 2·肉桂賓20 uM 3·維生素E 20 uΜ 4.肉桂賓40 5.肉桂賓1〇〇 αΜ 表一對人鋇血小板凝集活性试驗 花生四烯酸(ΑΑ)濃度800/iM ; A-23187濃皮5 "Μ;腎上腺素濃度1〇/iμ 膠原質濃虎,10/ig/ml ; U~46619濃度1αΜ 腺苷酸二磷酸(ADP)濃度5 « Μ ; 表二化合物1、4、5、7與2對兔子血小板懸浮液之 凝集反應 以C|.5%DMS0爲對照組(實驗數據以4〜10樣 品平均值土標準誤差计算） * P<0.05,辟 P<0.01,本鉍 Ρ,〇·〇〇ι 個別與對照组比較呈有意義之差異性 表三肉栓賓抑制花生四烯酸(ΑΑ)合成血检'素β2、 PGEa前列腺素及環腺嘌呤單磷酸(cAMP) 表四對U-46619引起大氣血管收縮作用 表五對U-46619引起天竺鼠氣管收縮作用 (最欠收缩量當100) 表六對新腎上腺素、氣化鉀引起欠鼠血管收植程度 新背上腺素濃度3uΜ鉀離子濃度80 mM 以0.1% DMS0爲對照如· N表無蜊試 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> .裝 .線 本紙張尺度逋用肀颺《家樣準（CNS)甲4规格(2lOX297^g 401394

發明説明（ 經濟部中央梯準局Λ工消費合作杜印製 血桂'素（Thromboxane Αϋ，TXAJ於血小板·洁化過程中 扮演極重要之角色，而且本身亦可春與血怜形成之作用。 基於一般冠狀血管可能於勤脈硬化斑點脱離後，由膠原質 (collagen)绣發血小板凝集而積存於冠狀勤脈之局部，產 生血检'、血管收缩、血管痼擎之類血栓病燮導致高血壓、 腦中風、心臟衰竭甚至於糖尿病、尿毒症及氣喘病等等與 國人近年來十大死因有密切關係之疾病。因此，於g前璟 境下發展安全忮高、低副作用，且具備治療或預防血拴形 成防止心臟血管疾病之藥物極具時代需要。 血检·素（TX/\?)主要來源於▲小板，係經其内之環過 氧化雖(Cyclooxygenase)及血桂索合·成酶代謝後產生。血 给素基本上除擁有凝集血小板作用外，亦具镛收縮也管、 氣管平滑肌之作用。此外具有拮抗血栓素(τχΑζ)效果作用 者爲i管内皮細胞之前列腺素PGh，兩者間可互相制衡維 挣恆定使生理狀態趨於正常。然而於缺氧，或形成血给之 病理狀況7，此種爲韵列腺—束血检·素（PGizn)間之 恆定狀態即遭破壤，血漿内因積存九量血栓素（τχΑ2)而導 致罹患中風、心臟衰竭疾病。因此，爲避免其他因素介入 發生不正常凝血現象，绣發血捡或血管受損（Vascular injury)臟血管疾病（Cardiovascular disease)、錄 狀細胞性貧血（Sickle cell ar丨eirda)、f 痼（ne0Plasma)、 或組織損傷（tissue trauiaa)苓饼發症，往往投與锟r 擾血小板附著和凝集作用，以及干耰ώ+板釋放血小板延 -------ip—lll.I-:訂------Q (請先閏讀背面之注$項再填寫本頁)

83. 3.10,000 186^7 修] 年 月:-¾0 A6 B6 五、發明説明（ 表七肉栓賓（Cinnamophilin)及維生素E之抗氡化作用 (利用破氰酸鐵法檢測之500 nm之吸光值） 表八肉桂賓（Cinnamophilin)及衍生物之物性數據 實施例1 採取 1 Kg 葬律賓肉桂 fflinnaniomum philippinense) 之樹根’經5倍甲酵溶液萆取而以含5%鹽酸之氣仿分 配’除去生物觳後，以柱層層析分離，獲得無色肉桂賓d» Cinnamophilin) 0 (請先閏讀背面之注意事項再填窝本頁> 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 溶點(mp) : 89-910C 旋光度（〔ct〕D 仑 +60.Γ Co, 1.1, CHC13) 紫外線吸收(UV λ _ ) : 230, 278, 305 nm 質譜(EIMS，m/z, 344(K+，3)，180(100)，164(86), 151(44)， 137(35), 123(19). 108(12)， 94(14); 77(14), 65(14), 55(10)， 52(9). 元素分析(Anal.) C20H24O5 計算値：C，69.75; H，7.02 實驗値：C, 69.70: H, 7.06 KBr 紅外線光譜（IR，cm_l) : 3550，1660，1595，1510 cm—】 碳核磁共織譜(13〇N«R, CDC13，6 ): <5 11.4(q，C-9，），15.2(q,C-9), 37.7(d.C-T ), 41.3(1,0-^), 42.7(d,C-8), 55.8(q，3-〇Me), 55.9(q，3’-OMe), ll〇.4(d，C-2), 111.6((1,0-5-), U3.7(d,C-6*), 114.1(d,C-6), 121.9((1,0-^), 123.2(d,C-5), 129.4(s，C-r)，132.5(s，C-l’）， 144.0(s，C--4,）， i46.4(s,C-3，）， 146.7(s，C-3)， 150.2(s,C-4), 202.8(s,C-7). 裝 訂 線 本紙張尺度適用_理國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公龙） ^01394

鲤濟部中央揉準局βζ工消费合作社印製 伸活性介質之▲小板凝集_細涵蓋鮮丨緣素(偷) 產生之一些治療血拴症重要方式。已知之血小板凝集抑制 ^ *· a)^^#t^i(Phospholipase A2lnhibitors )··⑵環過氧化酶抑_ (Cycloox_ase Inhibitors );⑶錢素合成酶抑制劑（Thromboxane Synthetase Inhibitors) »⑷環腺嗓+單續酸雙蘭酶抑制劑(cychc AMP Phosphodiesterase bhibit〇rs);⑸腺嘌呤環狀 酶促進劑(Adenyl CyClase Stimulators)等等。 數十年來已知使用阿斯匹靈（Asp卜in)類璟過氧化酶 抑制劑（Cycl〇〇xygenase inhibitors)可治療或预防血检 形成，然而體内之血拴素（TXA2)量受抑制後，相對性pGi2 類之前列腺素之量亦減少；由於PGIii前列腺素具倚拮抗 i小板凝集且有血管擴張作用，此項平衡受破壞反而有绣 發血栓形成之現象。最逬改授與吖合成酶抑制劑•然而此 類藥之缺點在於引起pGG2、pGH2類前列腺素之堆積•因 玆内所含之PGG^及PGHz類前列腺素亦能作用於血拴素受 體足以引起類似血栓素（txa2)之作用，而抵消該藥物之 主要抗血拴效果。上述缺點使名國科學家近年來致力於尋 找同時具有抑制TX合成酶及作用於血检.素受體之藥物。 一般所投與之TX合成酶抑制劑於體内抑制Τχ之合成，惟 基於回餚作用其受抑制可增加PGl2、PGG2、PGL或pGI^之 類前列腺素形成。此種同時作用於血检素受體之藥物具備 阻止堆積之pGG2及pGh前列脒素與血栓素受鱧結合的現 (請先閏讀背而之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 --ol· 本纸張尺度適用中國國家梂率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 401394 if 五、發明説明（ ）· ..y·(Cinnamophilin* 1) (Dimethylcinnamophilin * ^

<請先閱讀背*之注意事項«-碘窝本霣) 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 將200 mg肉桂有(Cinnamophinn)室湿·下置於以過 量之CH2J^添加於乙醚所製佛之含乙醚溶液中過夜>，於除去溶媒乾燥後，以矽膠、三氧化鋁之類充填劑所形成 之柱屑層析分離，獲得二甲基肉桂有（Dimethylcinnamophilin » 4) ° 質譜(EIMS，m/z, X ): 372〇ί+)，194,178(100)，165，163，⑸· KBr 紅外線光譜（IR^maxcnfl): 1660，1585. 1510 curl 碳核磁共振光譜(⑼畏CDCi3，(5): δ ll.l(q), 15.0(d)， 30.6(d), 37.3(d), 41.0(t), 42.4(d), 55.5(q), 55.6(t x3), 109.110.3(d)， 110.8(d), 112.1(d), 121.0(d), 129.5(s), 133.〇(sh 147.l(s), 148.6(s), 148.8(s), 152.7(s), 202.4(s)· 氫核磁共振光譜OH-NHR, CDC13, (5 ): , δ 0.86 (3H, d, J-6.7 Hz, H-9), 1.40 (3H. d. J=6.7 Hz· H'9 2.25 C1H, m, H-B' ). 2.46 (1H, dd. J=6.8； 13.4 Hz; H-7K 2.60 (1H, d, J-7.6, 13.4 Hz, H-T j, 3.35 (1«· m- H_8>· 3.85 (3H, s, OMe), 3.87 (6H； s, 〇Me x2.), 3.92 (3H, s, OMc), 6.70 (IH, br, 5, H-2 ), 6.71 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz, H--5’）， ， 6.78 (1H, d, J-8.4 Hz, H-6), 6.81 (1H, d, J=8.〇 Hz, H-6 ), 7.26 C1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz, H-5F) .裝 -訂- .線 本纸張尺度逍用中B國家樣準（CNS)甲4规格(210x297公 14 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 83.3. !〇,〇〇〇 A7 B7 五、發明説明（） .象，故以無法引起類似血佺形成之副作用，遂能增加血小 板及血管之環腺嘌呤單磷酸(cAMP)作用。此種同時具有抑 制TX合成酶及與血栓素受體结合之藥物由於雙重功效， 可有效地抑制血小板活化並產生血管鬆弛之作用。至目前 爲止此f藥物已知僅有雷得格（ridogrel)及皮科它麥（ picotamide)，其中依據B.Hoet等人於1990年Blood第 75卷第646-653頁之報導’雷得格（ridogrel)於抑制TX 合成酶之ICS。值爲15 nM而抑制血拴素受體之lCfi〇值 爲2 “Μ其閭濃度差距達130信f因此，於一定汝中濃度下 難以同時達到雙言抑制血栓素之作用。而p.Greseie等人 於1989年Thromb.Haemost.第6:丨卷第47K84黃之研究 ’皮科它麥(Picotamide)之藥效弱需要1〇〇 "M方具備療 效，而且副作用亦九。因此，積極開發低毒性、藥效強同 時能兼具抑制TX合成酶及血栓素（TXA2)受體雙重效果之 藥物，正是未來治癔血检症及其相關疾病之主要方向。 此外由於7基麵基甲氧笨（卜}^叶7丨1^(^05^311丨30丨(？，

BHA)或一丁基經基甲乳苯（t-butylhydroxytoluene，BHT )之類人工合成之抗氡化劑；以成爲現代喰品中普遍之添 加物導致食品之安全性受到言祝。丙此爲璉求夭然食品， 維護健康维生-I.E(即爲α-生育醇，a-t〇c〇phe「〇i)之類 天然抗氧化劑更加重要。基淤維生來P係脂溶性化合物， 無法添加於各種食品，且價格高筇、抑制油脂氧化作用比 丁基羥基甲氧苯（BHA)或二丁基羥基甲氡苯（mm弱，自 本紙張尺家揉率（CNS ) A4規格（210X297今舞） I------------—:tT------Q (請先閱讀背面之注再填寫本頁>

五、發明説明（ ）

經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 貧施例3 将200 mg肉桂有(Cinnamophilin)泥入以1:1峨啶 溶液與ACz〇溶液混和成均勻態之Btt咬溶液加以溶解，静置 過A傾入冰水，以乙醚、苯、氣仿、乙酸乙酯等有機溶劑 分次革取，合併革取液經蒸餾祛除溶媒，再經柱層分析純 化、分離得到無色液態二乙斑基肉桂賓（ Diautylcinnamophilin,5) ° 質譜(EIMS，我 X ) : 4_+)，孤 222> 2〇6, 18〇, _聊，15] 137, 43. ' KBr 紅外線光譜(IR，Umax cm—1): 1750, 1670, 1595, 1500 cm-1 碳核磁共振光譜(13C-NMR, CDC13, δ): 5 l〇.5(q)， 15.9(q), 20.3(q x2), 37.0(d), 41.1(tj, 42.5(d), 55.5(q), 55.6(q), 111.5(d), 112.9(d), 121.1(d), 122.2(d), 122.4(d), 139.3(s；, 143.3(s), 150.7(s), 168.7(s), 202.3(s). 磁共織譜(1H-NMR, CDC13, δ ): δ 0.87 (3H, d, J-6.7 Hz, H-9* ), 1.15 (3H, d, J-6.7 Hz, H-9) 2.26 (1H，m, H-8’）， 2.31 (3H, s, OAc)! 2.32 (3H, s, OAc), 2.51 (1H, dd, J=6.8, 13.8 Hz, H-T)* 3.36 (1H, d, 1=8.4, 13.8 Hz, H-T ), 3.36 (1H, m, 3.77 (3H, s, OMe), 3.82 (3H, s, OMe)! 6.75 (1H, d, J=1.8 Hz, H-2'), ’ 6.75 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz, Η -δ'), 6.95 (1H, d, J=8.4 Hz, H-6’），7.03 (1H, d, J=8.2 Hz, H-6), 7.15 ΠΗ. dd, J=1.8, 8.2 Hz, H-5), 7.47 (1H, d, J=8.2 Hz)! 135.0(s), 137.9(s), 151.l(s), 168.1(3),

<請先聞讀背面之注意事項再填寫本ϊ 裝 .訂. 線 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS1甲4规格（210X297公*> ^1394 ^1394 五 經濟部中央梂準局真工消费合作社印製

、發明説明（） 然無法取代人工合成之抗氧化劑。因此，尋找成本低廉、 _性佳•足以代替生育醇之有效天然抗氧化劑，已 成爲食品研究之一大課趙。 本發明之肉桂賓衍生物係一種如下所示式（I)具有木 質素(Lignan)结構之化合物，其中1^1可爲氫、Ci 8烷 基、C!_8醋基；R2爲鲷基、經基。而R 1爲氫、R 爲銅基係本發明自天然界取得之肉桂賓（Ci_〇phiiin2, ])。於本#明中除揭示運用分離枝術由天然界製取肉桂賓 之方法外，亦揭ΓΓ以肉桂賓爲原料經由如圖（1)所示之各 種化學方法以合成-系列如式（][〜v)所示之肉桂賓衍 R2

式（I) 生物。所謂天然界取得之肉桂賓（1)天然物，係由屬於掉 科之植物菲律賓肉桂⑻麵。醜Philippi酿e(Merr.)

Chung ’ 亦被稱之爲 Machilus acuminatissiroa (Hayata)

Kanehira之樹根所分離结構如式（])所示之新穎木質素（ LignarO。樟科植物菲律賓肉桂(c· philippinense)係廣 泛分佈於4灣南部、菲律$•之藥用植物，歷年來有關該植 物生理活性成份之報導不多U LU年口本藥學 雜誌第87卷第1278頁曾經報嘩由該植物樹根取得生物鹼 (alkaloid)化合物。

本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210x297公着 83.3.10,000 ---------pI-^r——好------0 (請先《讀背面之注f項再填寫本頁} I； 401394 五、發明説明（ 个 實施例4 將 100 g —乙斑基肉桂赛（Diacetylcinnamophilin) 泥入20 ml甲薄溶波中，添加150 mg之NaBH於室温下 進行反應5小時，於除去溶媒乾燥後，經柱層層析純化、 分離得無色糖漿狀之二乙醯基肉桂有酵（Diacetylc innamophi 1 ino 1，6)和無色粉末肉桂賓醇（ cinnaniophilinol » 7) ° Diacetylcinnamopni 1 inoi(6)旋光度(〔a〕!））： -40.3。(c?1.0. CHC13)質譜(EIMS，m/z，％ ): 430(M+)，388, 206, 194，180, 164, 153(100^ 137. 93: 43. KBr 紅外線光譜(IR, VfflaX cm—1) : 3620，Π60, 1605, 1510 cm 1 氣核磁共振光譜(冰哪，CDC13, δ ): δ 0.62 (3H，d，J=7 Hz, H-9,0.87 (3H，d，J=7 Hz, H-9).• 1.60〜2.60 (4H，m, H--8, 7, 8,）， 2.24 (6H, s, OAc x*2), 3.75 (6H. s, OMe x2>. 4.32 (1H, d, J-9 Hz, H-7), 6.60〜6.90 (6H，m, H-2, 2’，5, 5’，6, 6’）， (Diacetylcinnamophilinol， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂 .線 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裂

本紙張尺度適用+國國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公*) 16 式 401394 五、發明説明（） 物菲離枝術，—科植

Philipp inense)之樹根.而以氣仿分 萃取物料之氣仿層運用肢小板魏活㈣驗、氣管放 #作用爲雜奸_，各分！彳雜相柱Μ析分離精 裝出新颖木質素（丨ignan)結構之肉桂賓⑴及兩種已知之 該齡構化合物鱗辛（(+)~GUaiadn . 3) H麟酸（ meso~dihydroguaiaretic acid , 2厂一種屬於芳香酸之 香芙蘭酸(vailink aeid)等。而有關雙級#.酸尚無詳 細之生理活性報導。 圖⑴ 酿化反 ^ 桂賓(Cinna卿hi!ir ’ 1) 基;^反應A <(:還原反應 1 ~· C-一"'^式[V 式 V 還原反應 —— — — — —^ lc^5^ I — — 訂 (請先Μ讀背面之注f項再填寫本頁)

83.3.10,000 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X29^鼇）

五、發明説明（

Cinnamophilinol(7) 溶點(mp): 〖44-146 °C質譜(EIMS，m/z，！《 ) : 328(M+-H20，100)，271(33), 255(35), 241(65), 204(19), 189(19). KBr 紅外線光譜(IR, vmaxcm-i): 3425, 1610，1515 cm-1 碳核磁共振光譜（13C-NMR，CDCi3 +DMSO-d6，（5): δ 17.1(q；, 19.9(q), 35.4(d), 38.8(t). 42.4'；d), 52.8(d), 55.6(q), 55.8Cq), 110.8(d), 112.5(d), 115.0(d)， 116.3(d)， 122.0(d), 127.4(s), 132.9(s)， 138.0CS), 144.0(s)， 144.5vs>, 145.5(s), 147.4(s). 氣核磁共振光譜(ill-NMR，CDC〖3, d ): δ 0.85 (3H, d, J=6.2 Hz, H 9), 1.07 (3H, d，J二6-0 Hz, H-9’）， 1.58 (2H, m, H-8,8* )，2.59 (]H, dd, J-ΊΟ.Β- 15.8 Hz, H-T ), 2.74 (1H, dd, J-4.6, 15.8 Hz. H-7). 3.37 (1H, br, d, J-10.1 Hz H-7), :].8? f:3H, s, OMe). 3.82 (3H, s, OMe)， 3.85 «3Η, s, OMe), 5.40 (2H, br5 OH x2), 6.25 (1H, br, s, H-2'), 6·53 (2H, br, s，H--5’，6’）， 6.55 (1H, d, J-1.8 Hz, H-2), 6.63 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz, H-6), 6.83 (1H, d, J=8.0 Hz, H 5), .....................................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 經濟部t央檁準局貝工消费合作社印¾ 本纸張疋度逋用中困國家標準（CNS)规格（210x297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 401394 at _B7 五、煢明説明（） 另外以肉桂賓爲原料經由如圖Q)所示合成出肉枝賓 衍生物（E〜V)之一系列製備方法；如方法A係将肉桂賓 (Cinnamophilin · 1)置於含乙驗類之適當涫液中添加各種 習知之烷基化絨劑進行烷基化反應.則於其上R ;爲氫之 羥基形成各種含氧烷基之式Π衍生物。另外於方沾B適 翥之酸性試劑下犄式1之肉桂賓進行酯化反應，使其中之 羥基形成酯基之式01化合物。亦可於方法C運用適當試 劑今式1之内桂賓威式E之含氣按,巷衍生物加以if原， 則其含氧烷基與酮基可能一起還原成爲雙羥基之式丨V衍 生物*或一者形成獲基，一者仍保留原有之含氧基结構之 式V衍生物。上迷之有機溶媒係指一般之醇顱、酮類或氣 仿；進行绽基化反應，係依f知方法於乙醚溶液中β言氮 甲燒（diazomethane，ΠΜ)進行甲基化，或於峨咬涫液 中以Μ：2ϋ遂W乙迤化*經枯層層析純化；而還原反應係於 甲醇溶液中經NaBlL>以反應。進行域，基化或酿化反應所 獲行各化合物（31〜V)之適索€狡·可遑8饯其中以6锢 爲t。斿本#明之遘當化合物及怎5中各J物，均分別測 定赀外蟓吸收((JV)、核磁我振光譜(NMR)、旋光度、熔點、 紅?i線先砝（iK厂PhiUElMS)等杨忮數攄*且淤氆外進 H .:¾.血:.挺為彳生R驗，氣f放鬆作用、血管放鬆作用 ，抗氧化作用tit其活性。 本發明之血小杻凝集斌驗係根擔1963年G.V.R.Born 芩人於j. ρ h π >: c;丨第1明期第178頁之泥满唐法，将製備 本紙張尺度適用中躪困家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) -訂_ t 五、發明説明（） 表一 凝集劑 花生四婦酸 膠原質 血_類似物(U-46619) 鈣離子載質(A23187) 腺苷酸二磷酸ΙΞΙΙ8 腎上腺素 k ^ 第一凝集;β 第二凝集柏 A7 B7 丨— 修正本饮年（丹名β 補充 Ι〇5〇 (^M) 5.0 土 0.4 5.6 士 0.6 3.0 土 0.4 > 30 > 30 6.0 土 0.6 > 30 7.6 士 0.9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、上 寶腎 4/ΙΠ或紹/Mf ?310ls ηί li白 ρ hi蛋AD op原、 am膠Μ) nn、lio 01崔應 與W7反 漿0018集 血¢23凝 板酸A發 血四 含生//^-.. 富花QUM ιι,Α.σϊο 人加>61u 後46(素 然U-腺 經濟部中央標隼局員工消費合作社印災 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨O X 297公釐） 18 五 經濟部中央搮準局工消费合作社印装 A7 _____B7_ 發明説明（） 之檢品分散於家兔已洗滌之血小板以Luid_aggreg〇ineter· (Model 1020, Payton ’Canada)測宏血小板凝集反應。 将血小板懸浮液與不同濃度之檢品或0 5 %之於 37 °C恆溫静置3分鐘再加入凝血醇素（thr⑽bl*n)、腺苷 酸二鱗酸（adenosine diphosphate，ADP)、U- 46619、 花生四烯酸（arachidonic acid , AA)、膠原質（collagen) 和企小板法化因子（PAP)。全部凝集反應過程皆在37 t：下 進行*凝篥程度之表斤、方法如下： , A! — A« 凝集（％) —----- x％ Αν ~ Ah Αι :加誘發劑前之透光度；

Aa ··加绣發劑後之透光度；

Ah : Tyrode茗液之透光度 血给素（TXA2)前列腺素L及cAMP均以放射免疫檢測 法（radioimmunoassay)定量，以評估肉桂賓衍生物對於花 生四烯酸影響血小板合成由脊素（TXAj)、前列腺素及 cAMP之狀態。此外爲評估本發明所製锱之衍生物對於血管 之作用情形，以-II備類似於血拴素（τχυ)作用之一種化 合物U -466] 9進行绣發收缩血管之實驗。通常取出大鼠之 胸主勤脈後，剪成5職之長废懸掛於37 t!下含有95% 與5%C0：?之Krebs溶液5 ml ·施予1 g之張力經90分鐘 平衡。乎衡後之動脈置於溫浴槽中15分鐘其中之實驗組 --------ipi----.訂------ο (請先閲讀背兩之注$項再球寫本頁) ( CNS ) A4«^ ( 210x297^t ) 83.3.10,000

A B7 五、發明説明 月 本i充 涔補一 - -ΙΑ ?_9) iQLv^

顏 _%J h ·°3.6±1_0 {59.411.2 2.7-° 81.6±3.ϋ •°4.w±2b 92·1±·3 10 20 SO 100 200 50 100 i so 3S) •s0 300 ζ·1ι+·4*ίΛ·5 ± 1.7 8-4,+-J S3.S ± 8.0 0·0 ± ο.οί* 45·2 ± 9.2*** 7-6 ± 9.2 30.7 ±13bi* 6(-7 ±12·οί* ο1^.1-±1.4 8'·~7ιι+ρ5 r\ λ r\ f ^7.0 二.6: 44.7-obi obl+obi 83«±4.6* 79.0 ±ζ* 恭-4 ±·0** •8l+3.5i* 87·8,+·3 75·8 ±10.6 3·7,+1.(>ί* 0.0 ± (si* K-2 二，7* 80.3 ±·(>** 5'+·4*ϊ ".4 ± L2* 2·6,+4·7*ϊ •4,+73*ί 8G.3±-6 S-8 ± 2·8*ίροι+ο.ο*ί Β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中夬標準局員工消費合作社印' Η6_3± 75:sl+ 1Ρ4'+ ?0ι+ 5.7'-*· 7S.SI+ 0.0± 9°t 79-± 幻7.3|+ 73_2ι+ ro* 6·2ί 9.(1 c.ci .u -4: ()·(1 Μ -.(>** 4b -•Ηϊ 79.7 i--7* 16,4 ± 4½ ρ() ± ().(* λ·(>'+3·2 91.7ι+2.() ^7.9:¾ KS3l+"b 7(>b 二.· •9 ± S.3 … 0_0ι+0-0*ί 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 教’為禮 A7 B7 五、發明説明（） 添加0.3-10 肉桂賓（Cinnamophilin)另以DMS0爲對 照組，分別添加0.005-10 "M之U-46619並以壓力轉換 器連結多功能之生理記錄器測定一連串之收缩反應將該 實驗中之大鼠胸主勤脈改換爲夭竺鼠氣管，以評估肉桂賓 衍生物對於天竺鼠氣管收縮作用此外有關此類衍生场之 抗氡化能力係採用滿田久輝等人於1967年營養卜食糧雜絡 第19期第210頁之硫氰酸鐵法加以檢測*該力法對於油脂 過氧化物有靈敏之.反應。實验力法如下：於具磨砂蓋·子之 50 mi三角瓶内分別置入20〜10C uM之肉柱t衍生物或 20 "Μ α-生育醇（a-toeopherc；丨），而後依序添加0.13 ml亞麻油酼乙醇10 mi ’ 0.2M酸敵度(prt;爲7.0之 蹲酸緩衝液〗〇 ml，最後加蒸餾水成爲25 id 1密封瓶蓋後 置於40 t：循環吹風式烘箱内，每隔一定時間取出三角瓶 ，利用呈色反應及比色分析測定油脂過氧化物之生成量。 呈色及應係將0,2〜15 ml混合溶液置於試管内•依 次加入9.4 ml含75%乙醇水涫液、0.2 mi含30%蜣氰酸 敍水溶液，並於加入含有2x〗0 氣化亞鐵之3.5¾迳酸 水涫液後3分鐘，以豉長500 凌長之箄色光楗測透過之 吸光值，由其中深淺不同之.紅色現及應液所含油脂f的氧 化物生成童之务寡。 將含人類t富小板ife霞與穴桂毫（C i 丨Π π， i) 1訪溫浴3分鐘，然後加入800 wM濃漬花4四烯酸( 本紙張尺度A用中國國家梂^ ( CNS ) A4規格（210X297姑釐） 83. 3.10,000 -------------Γ--ΐτ------ο (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) A7 ^_ ----^_呢「77—7 五、發明説明（） 表四u 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 血素顛似物 υ-46619(μΜ) 肉栓有. UM) 對照組 0.3 1 3 10 0.005 8 土 2 0 一 — 一 0J)l 26 土 3 8 土 2 — 一 — 0.02 52 土 2 16 ± 4.9 3 一 一 0.05 79 土 3 35 ± 2 11 土 2 0 一 0.1 88 土 1 52 土 3 22 ± 3 8 土 3,7 一 0.2 92 土 2 65 土 4 35 土 3.2 15 ± 4.3 6 土 4.3 0.5 95 土 4 79 ± 2 53 ± 3.1 34 土 5.6 15 土 3.9 1 96 ± 3 85 ± 4 65 ± 4 50 土 5.6 31 土 3.8 2 97 土 2 92 土 4 81 土 4 65 ± 5 45 土 3 5 99 土 3 88 ± 3 81 土 3 65 土 5 10 99 ± 3 90 土 3 86 土 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表玉 素頦似物 (1-46619( wM) 肉桂賓 UM) 對照绂 10 30 100 0.005 6 土 2 — — 一 0.01 25 土 5 5.7 土 2 一 一 0.02 40 土 4.5 17.1 ± 4.5 3 — 0.05 59 土 6.2 35 ± 5 11 土 3 0 0.1 75 土 5.1 52 ± 5 22 士 4 5 土 3 0.2 87 土 4 70 土 6 35 土 4 15 土 3 0.5 92 ± 5 79 土 4 52 土 5 27 土 4.5 1 96 土 3 85 土 5 67 土 4 41 土 4 2 100 土 3 90 土 4 80 土 4.5 55 土 5.7 5 100 土 4 94 土 4 88 土 5 68 土 5.7 10 92 ± 5 78 土 3 尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一張 紙 I本 、-= 21 五、發明説明（） Μ ’ ar achidonic acid)、10ag/nd 膠原質（c〇iiageri)、 1"M 之U~466]9、5"M 之A-23]87、5«M 腺苷酸二 鱗酸(adenosine cHphosphate，ADP)或 1〇wΜ 腎上腺素 等凝集誘發劑進行ώ小板凝集活性试驗。其有效抑制濃度 (ICw)如表（一亍，旬桂賓（1)對於各種凝集誘發劑 皆具有抑制作用，尤其對於U-46619血检素類似物之抑制 作用最強；同時肉桂賓也能抑制腺苷酸二磷酸（ADP)及腎 上腺素（adrenaline)所引起之第二相人類血板凝集作用 。此外含兔子之富血小板懸浮液與5〜300 各種肉桂賓 衍生物置於37 C溫浴3分鐘•然後加入分別加入】00αΜ 濃瘇之花生四烯酸ίΜ)、ΙαΜ之U-46fH9血栓素類似物 ' 100" Μ之膠原質（col lagen)、0.1 ·«/ml之凝血酵素（ 1:|}「〇‘;〇)'或20//^之腺苷酸二續酸（肋13)、2〇8/1«1之 血小板凝集因子（PAF)等凝集绣發劑及0.5% DMS0爲對照 紐進行血小极凝集活性試驗，如表（二）所示該衍生物具有 抑制凝集誘發劑之凝集效采。如表(三）所乐肉枝賓⑴於 0.03〜濃度除可抑制花生四稀较（AA)绣發血检素（ 17AP)之形成外，亦能伴随著一饼產生前列腺素及 璋棣嘌呤單機酸（pAMP)。如看（四）所示肉桂賓（1)以7.3 ±0.2之作用濃度（r>Ai)即具有抑制U 4掷19引起）鼠血 管收縮作用，如表(五）所示以5,2土0.1之作用濃廣（Μ;) 亦可抑制U-46619引起天竺鼠氣管收縮作用°以抑綠了濃 度80πιΜ之氣化斜泫液，新脊上腺素濃度3 αΜ置於37 t； 溫浴15分鐘W起大鼠血管收縮作用。而於% 本纸張尺度逋用中國B家標率（CNS ) A4规格（210X297令赛） 83* 3. !〇,〇〇〇

五、發明説明（） 7 10 1{) SO lc 10 50 10 SUM) G1.3 ± 2.1 021+131os.s ± .ρ Η)() 111.ΓΙ+6.2Μ2Μ 100 (δ Gs 12Μ 12ι·κ ± 3·1 ±11.3 ι+厶ο ι+S i Ί :ίΝ ^-M-B、i-s^:^/f( y I. - ......II - - - - - - -I—'-^衣--- - - 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 100 ±70 14.(，1+1.5 270±0.5 77.1 ±5.7 ορ- ± S.SΜ +-8.6 ±3.3 64.0 ± £ 85J 1 113」± 7.S 78.4ι+οοοο 2: ζ Νί 哥一 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印裝 slbl+4.4-6(>·8 ± 2.2 14.OCI+2.1 2S.7 ± δ 3G.5 ± 3.2 74.01+.t..i 18.4 4.7 10.5 100 ±22.1 4-.5 二.2 5.2 ±ZJ .?.(> ± ,1.7 0Ρ2Ι+r'-n ^r#4i· (〇〇0 η.Μ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 22 B7 五、發明説明（） 爲對照組如表（六）所示肉桂賓及衍生物均具铺良好之抑制 率。利用硫氰酸鐵法下檢測500 ηπι之吸光值如表（七）及 圈（二）所示·當肉桂賓⑴與生育醇相同爲2〇 時 ’雖然肉桂賓之抗氣化性比α_生育酵略差些，但比較對 照紐顯示仍具相當強之活性•而40 以上劑量之肉桂 賓可呈現極爲有效抑制油脂過氧化反應之效果。 本》明之肉桂賓衍生抬具有抑制血小板凝集活性，以 及企管放料取料錢不讀㈣、凝 集所引發之各種人類及動物之心臟血管疾患；而肉桂賓衍 生物具有氣管放财料用於各種人贱_之氣嗔病。 治療上式（】）化合物於添加各種賦形劑如粘合劑（b 、崩散劑（disintegrants)、稀釋劑（(jnuents)、潤滑劑（ lubricants) ’或著色劑、矯咪劑' 甜咪劑等而製成较剖 或其他固形製劑，而用磷酸鹽類續衝液調整酸鹼度诎值 可製成注射劑或其他液劑及各種劑型。本發明之式（I)化 合物，以及該藥學组合物均可達到選擇性錢扣合成酶 抑制劑'同時亦具有抑制血㈣（τχΑ技雜之雙重作用， 或血管故接作用、氣管放#_。—般投藥缝可随症狀 需要調配*通常爲每人每次5〇到3〇〇呢t每天3次。 由於肉桂賓衍生物具有抗氧化作用，足以代替心生 β醇成爲食而中省效之叉然杈氧化劑；於涊加 劑、香料製成食品添加物。

五、發明説明（） 表七 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 诱導時間 (天） 對照組 維生素E (20 /iM) 肉桂賓 20 w Μ 40 u Μ 0 0.047 0.026 0.045 0.037 4 0.084 0.069 0.076 0.056 7 0.201 0.083 0.146 0.082 10 0.343 0.108 0.176 0.116 13 0.996 16 0.176 0.346 0.156 19 0.226 0.399 0.204 22 0.297 0.508 0.256 25 0.487 0.796 0.282 28 1.024 1.301 0.349 31 0.405 34 0.453 37 0.525 40 0.687 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -# 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 23 % 2h 1 a 401394 A6 m 經濟部中夬標準局貝Η消*合作衽印*> 五、發明説明（ ）_t 圖表之説明： 圖（1)製備方法 圖（2)抗氧化作用 1.對照組 2·肉桂賓20 uM 3·維生素E 20 uΜ 4.肉桂賓40 5.肉桂賓1〇〇 αΜ 表一對人鋇血小板凝集活性试驗 花生四烯酸(ΑΑ)濃度800/iM ; A-23187濃皮5 "Μ;腎上腺素濃度1〇/iμ 膠原質濃虎,10/ig/ml ; U~46619濃度1αΜ 腺苷酸二磷酸(ADP)濃度5 « Μ ; 表二化合物1、4、5、7與2對兔子血小板懸浮液之 凝集反應 以C|.5%DMS0爲對照組(實驗數據以4〜10樣 品平均值土標準誤差计算） * P<0.05,辟 P<0.01,本鉍 Ρ,〇·〇〇ι 個別與對照组比較呈有意義之差異性 表三肉栓賓抑制花生四烯酸(ΑΑ)合成血检'素β2、 PGEa前列腺素及環腺嘌呤單磷酸(cAMP) 表四對U-46619引起大氣血管收縮作用 表五對U-46619引起天竺鼠氣管收縮作用 (最欠收缩量當100) 表六對新腎上腺素、氣化鉀引起欠鼠血管收植程度 新背上腺素濃度3uΜ鉀離子濃度80 mM 以0.1% DMS0爲對照如· N表無蜊試 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> .裝 .線 本紙張尺度逋用肀颺《家樣準（CNS)甲4规格(2lOX297^g 186^7 修] 年 月:-¾0 A6 B6 五、發明説明（ 表七肉栓賓（Cinnamophilin)及維生素E之抗氡化作用 (利用破氰酸鐵法檢測之500 nm之吸光值） 表八肉桂賓（Cinnamophilin)及衍生物之物性數據 實施例1 採取 1 Kg 葬律賓肉桂 fflinnaniomum philippinense) 之樹根’經5倍甲酵溶液萆取而以含5%鹽酸之氣仿分 配’除去生物觳後，以柱層層析分離，獲得無色肉桂賓d» Cinnamophilin) 0 (請先閏讀背面之注意事項再填窝本頁> 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 溶點(mp) : 89-910C 旋光度（〔ct〕D 仑 +60.Γ Co, 1.1, CHC13) 紫外線吸收(UV λ _ ) : 230, 278, 305 nm 質譜(EIMS，m/z, 344(K+，3)，180(100)，164(86), 151(44)， 137(35), 123(19). 108(12)， 94(14); 77(14), 65(14), 55(10)， 52(9). 元素分析(Anal.) C20H24O5 計算値：C，69.75; H，7.02 實驗値：C, 69.70: H, 7.06 KBr 紅外線光譜（IR，cm_l) : 3550，1660，1595，1510 cm—】 碳核磁共織譜(13〇N«R, CDC13，6 ): <5 11.4(q，C-9，），15.2(q,C-9), 37.7(d.C-T ), 41.3(1,0-^), 42.7(d,C-8), 55.8(q，3-〇Me), 55.9(q，3’-OMe), ll〇.4(d，C-2), 111.6((1,0-5-), U3.7(d,C-6*), 114.1(d,C-6), 121.9((1,0-^), 123.2(d,C-5), 129.4(s，C-r)，132.5(s，C-l’）， 144.0(s，C--4,）， i46.4(s,C-3，）， 146.7(s，C-3)， 150.2(s,C-4), 202.8(s,C-7). 裝 訂 線 本紙張尺度適用_理國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 401394 if 五、發明説明（ ）· ..y·(Cinnamophilin* 1) (Dimethylcinnamophilin * ^

<請先閱讀背*之注意事項«-碘窝本霣) 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 將200 mg肉桂有(Cinnamophinn)室湿·下置於以過 量之CH2J^添加於乙醚所製佛之含乙醚溶液中過夜>，於除去溶媒乾燥後，以矽膠、三氧化鋁之類充填劑所形成 之柱屑層析分離，獲得二甲基肉桂有（Dimethylcinnamophilin » 4) ° 質譜(EIMS，m/z, X ): 372〇ί+)，194,178(100)，165，163，⑸· KBr 紅外線光譜（IR^maxcnfl): 1660，1585. 1510 curl 碳核磁共振光譜(⑼畏CDCi3，(5): δ ll.l(q), 15.0(d)， 30.6(d), 37.3(d), 41.0(t), 42.4(d), 55.5(q), 55.6(t x3), 109.110.3(d)， 110.8(d), 112.1(d), 121.0(d), 129.5(s), 133.〇(sh 147.l(s), 148.6(s), 148.8(s), 152.7(s), 202.4(s)· 氫核磁共振光譜OH-NHR, CDC13, (5 ): , δ 0.86 (3H, d, J-6.7 Hz, H-9), 1.40 (3H. d. J=6.7 Hz· H'9 2.25 C1H, m, H-B' ). 2.46 (1H, dd. J=6.8； 13.4 Hz; H-7K 2.60 (1H, d, J-7.6, 13.4 Hz, H-T j, 3.35 (1«· m- H_8>· 3.85 (3H, s, OMe), 3.87 (6H； s, 〇Me x2.), 3.92 (3H, s, OMc), 6.70 (IH, br, 5, H-2 ), 6.71 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz, H--5’）， ， 6.78 (1H, d, J-8.4 Hz, H-6), 6.81 (1H, d, J=8.〇 Hz, H-6 ), 7.26 C1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz, H-5F) .裝 -訂- .線 本纸張尺度逍用中B國家樣準（CNS)甲4规格(210x297公 14

五、發明説明（ ）

經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 貧施例3 将200 mg肉桂有(Cinnamophilin)泥入以1:1峨啶 溶液與ACz〇溶液混和成均勻態之Btt咬溶液加以溶解，静置 過A傾入冰水，以乙醚、苯、氣仿、乙酸乙酯等有機溶劑 分次革取，合併革取液經蒸餾祛除溶媒，再經柱層分析純 化、分離得到無色液態二乙斑基肉桂賓（ Diautylcinnamophilin,5) ° 質譜(EIMS，我 X ) : 4_+)，孤 222> 2〇6, 18〇, _聊，15] 137, 43. ' KBr 紅外線光譜(IR，Umax cm—1): 1750, 1670, 1595, 1500 cm-1 碳核磁共振光譜(13C-NMR, CDC13, δ): 5 l〇.5(q)， 15.9(q), 20.3(q x2), 37.0(d), 41.1(tj, 42.5(d), 55.5(q), 55.6(q), 111.5(d), 112.9(d), 121.1(d), 122.2(d), 122.4(d), 139.3(s；, 143.3(s), 150.7(s), 168.7(s), 202.3(s). 磁共織譜(1H-NMR, CDC13, δ ): δ 0.87 (3H, d, J-6.7 Hz, H-9* ), 1.15 (3H, d, J-6.7 Hz, H-9) 2.26 (1H，m, H-8’）， 2.31 (3H, s, OAc)! 2.32 (3H, s, OAc), 2.51 (1H, dd, J=6.8, 13.8 Hz, H-T)* 3.36 (1H, d, 1=8.4, 13.8 Hz, H-T ), 3.36 (1H, m, 3.77 (3H, s, OMe), 3.82 (3H, s, OMe)! 6.75 (1H, d, J=1.8 Hz, H-2'), ’ 6.75 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz, Η -δ'), 6.95 (1H, d, J=8.4 Hz, H-6’），7.03 (1H, d, J=8.2 Hz, H-6), 7.15 ΠΗ. dd, J=1.8, 8.2 Hz, H-5), 7.47 (1H, d, J=8.2 Hz)! 135.0(s), 137.9(s), 151.l(s), 168.1(3),

<請先聞讀背面之注意事項再填寫本ϊ 裝 .訂. 線 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS1甲4规格（210X297公*> 401394 五、發明説明（ 个 實施例4 將 100 g —乙斑基肉桂赛（Diacetylcinnamophilin) 泥入20 ml甲薄溶波中，添加150 mg之NaBH於室温下 進行反應5小時，於除去溶媒乾燥後，經柱層層析純化、 分離得無色糖漿狀之二乙醯基肉桂有酵（Diacetylc innamophi 1 ino 1，6)和無色粉末肉桂賓醇（ cinnaniophilinol » 7) ° Diacetylcinnamopni 1 inoi(6)旋光度(〔a〕!））： -40.3。(c?1.0. CHC13)質譜(EIMS，m/z，％ ): 430(M+)，388, 206, 194，180, 164, 153(100^ 137. 93: 43. KBr 紅外線光譜(IR, VfflaX cm—1) : 3620，Π60, 1605, 1510 cm 1 氣核磁共振光譜(冰哪，CDC13, δ ): δ 0.62 (3H，d，J=7 Hz, H-9,0.87 (3H，d，J=7 Hz, H-9).• 1.60〜2.60 (4H，m, H--8, 7, 8,）， 2.24 (6H, s, OAc x*2), 3.75 (6H. s, OMe x2>. 4.32 (1H, d, J-9 Hz, H-7), 6.60〜6.90 (6H，m, H-2, 2’，5, 5’，6, 6’）， (Diacetylcinnamophilinol， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂 .線 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裂

本紙張尺度適用+國國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公*) 16

五、發明説明（

Cinnamophilinol(7) 溶點(mp): 〖44-146 °C質譜(EIMS，m/z，！《 ) : 328(M+-H20，100)，271(33), 255(35), 241(65), 204(19), 189(19). KBr 紅外線光譜(IR, vmaxcm-i): 3425, 1610，1515 cm-1 碳核磁共振光譜（13C-NMR，CDCi3 +DMSO-d6，（5): δ 17.1(q；, 19.9(q), 35.4(d), 38.8(t). 42.4'；d), 52.8(d), 55.6(q), 55.8Cq), 110.8(d), 112.5(d), 115.0(d)， 116.3(d)， 122.0(d), 127.4(s), 132.9(s)， 138.0CS), 144.0(s)， 144.5vs>, 145.5(s), 147.4(s). 氣核磁共振光譜(ill-NMR，CDC〖3, d ): δ 0.85 (3H, d, J=6.2 Hz, H 9), 1.07 (3H, d，J二6-0 Hz, H-9’）， 1.58 (2H, m, H-8,8* )，2.59 (]H, dd, J-ΊΟ.Β- 15.8 Hz, H-T ), 2.74 (1H, dd, J-4.6, 15.8 Hz. H-7). 3.37 (1H, br, d, J-10.1 Hz H-7), :].8? f:3H, s, OMe). 3.82 (3H, s, OMe)， 3.85 «3Η, s, OMe), 5.40 (2H, br5 OH x2), 6.25 (1H, br, s, H-2'), 6·53 (2H, br, s，H--5’，6’）， 6.55 (1H, d, J-1.8 Hz, H-2), 6.63 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz, H-6), 6.83 (1H, d, J=8.0 Hz, H 5), .....................................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 經濟部t央檁準局貝工消费合作社印¾ 本纸張疋度逋用中困國家標準（CNS)规格（210x297公釐） 五、發明説明（） 表一 凝集劑 花生四婦酸 膠原質 血_類似物(U-46619) 鈣離子載質(A23187) 腺苷酸二磷酸ΙΞΙΙ8 腎上腺素 k ^ 第一凝集;β 第二凝集柏 A7 B7 丨— 修正本饮年（丹名β 補充 Ι〇5〇 (^M) 5.0 土 0.4 5.6 士 0.6 3.0 土 0.4 > 30 > 30 6.0 土 0.6 > 30 7.6 士 0.9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、上 寶腎 4/ΙΠ或紹/Mf ?310ls ηί li白 ρ hi蛋AD op原、 am膠Μ) nn、lio 01崔應 與W7反 漿0018集 血¢23凝 板酸A發 血四 含生//^-.. 富花QUM ιι,Α.σϊο 人加>61u 後46(素 然U-腺 經濟部中央標隼局員工消費合作社印災 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨O X 297公釐） 18

A B7 五、發明説明 月 本i充 涔補一 - -ΙΑ ?_9) iQLv^

顏 _%J h ·°3.6±1_0 {59.411.2 2.7-° 81.6±3.ϋ •°4.w±2b 92·1±·3 10 20 SO 100 200 50 100 i so 3S) •s0 300 ζ·1ι+·4*ίΛ·5 ± 1.7 8-4,+-J S3.S ± 8.0 0·0 ± ο.οί* 45·2 ± 9.2*** 7-6 ± 9.2 30.7 ±13bi* 6(-7 ±12·οί* ο1^.1-±1.4 8'·~7ιι+ρ5 r\ λ r\ f ^7.0 二.6: 44.7-obi obl+obi 83«±4.6* 79.0 ±ζ* 恭-4 ±·0** •8l+3.5i* 87·8,+·3 75·8 ±10.6 3·7,+1.(>ί* 0.0 ± (si* K-2 二，7* 80.3 ±·(>** 5'+·4*ϊ ".4 ± L2* 2·6,+4·7*ϊ •4,+73*ί 8G.3±-6 S-8 ± 2·8*ίροι+ο.ο*ί Β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中夬標準局員工消費合作社印' Η6_3± 75:sl+ 1Ρ4'+ ?0ι+ 5.7'-*· 7S.SI+ 0.0± 9°t 79-± 幻7.3|+ 73_2ι+ ro* 6·2ί 9.(1 c.ci .u -4: ()·(1 Μ -.(>** 4b -•Ηϊ 79.7 i--7* 16,4 ± 4½ ρ() ± ().(* λ·(>'+3·2 91.7ι+2.() ^7.9:¾ KS3l+"b 7(>b 二.· •9 ± S.3 … 0_0ι+0-0*ί 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 13 40 4 9

7 7 A B 五、發明説明（) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表三 濃度 UM) 血奋素K (ng/ml) 前列腺素E (ng/ml) 環腺嘌呤， (pmol/ml) 0.01 371 土 35 40 土 10 一 0.03 278 土 25 75 士 15 — 0.1 200 士 41 115 土 15 一 0.3 128 土 25 155 土 29 — 1 69 土 25 205 ± 19 22 土 3 3 28 士 10 245 土 20 29 士 3 10 20 士 5 2665土 21 35 士 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 20 A7 ^_ ----^_呢「77—7 五、發明説明（） 表四u 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 血素顛似物 υ-46619(μΜ) 肉栓有. UM) 對照組 0.3 1 3 10 0.005 8 土 2 0 一 — 一 0J)l 26 土 3 8 土 2 — 一 — 0.02 52 土 2 16 ± 4.9 3 一 一 0.05 79 土 3 35 ± 2 11 土 2 0 一 0.1 88 土 1 52 土 3 22 ± 3 8 土 3,7 一 0.2 92 土 2 65 土 4 35 土 3.2 15 ± 4.3 6 土 4.3 0.5 95 土 4 79 ± 2 53 ± 3.1 34 土 5.6 15 土 3.9 1 96 ± 3 85 ± 4 65 ± 4 50 土 5.6 31 土 3.8 2 97 土 2 92 土 4 81 土 4 65 ± 5 45 土 3 5 99 土 3 88 ± 3 81 土 3 65 土 5 10 99 ± 3 90 土 3 86 土 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表玉 素頦似物 (1-46619( wM) 肉桂賓 UM) 對照绂 10 30 100 0.005 6 土 2 — — 一 0.01 25 土 5 5.7 土 2 一 一 0.02 40 土 4.5 17.1 ± 4.5 3 — 0.05 59 土 6.2 35 ± 5 11 土 3 0 0.1 75 土 5.1 52 ± 5 22 士 4 5 土 3 0.2 87 土 4 70 土 6 35 土 4 15 土 3 0.5 92 ± 5 79 土 4 52 土 5 27 土 4.5 1 96 土 3 85 土 5 67 土 4 41 土 4 2 100 土 3 90 土 4 80 土 4.5 55 土 5.7 5 100 土 4 94 土 4 88 土 5 68 土 5.7 10 92 ± 5 78 土 3 尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一張 紙 I本 、-= 21

五、發明説明（） 7 10 1{) SO lc 10 50 10 SUM) G1.3 ± 2.1 021+131os.s ± .ρ Η)() 111.ΓΙ+6.2Μ2Μ 100 (δ Gs 12Μ 12ι·κ ± 3·1 ±11.3 ι+厶ο ι+S i Ί :ίΝ ^-M-B、i-s^:^/f( y I. - ......II - - - - - - -I—'-^衣--- - - 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 100 ±70 14.(，1+1.5 270±0.5 77.1 ±5.7 ορ- ± S.SΜ +-8.6 ±3.3 64.0 ± £ 85J 1 113」± 7.S 78.4ι+οοοο 2: ζ Νί 哥一 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印裝 slbl+4.4-6(>·8 ± 2.2 14.OCI+2.1 2S.7 ± δ 3G.5 ± 3.2 74.01+.t..i 18.4 4.7 10.5 100 ±22.1 4-.5 二.2 5.2 ±ZJ .?.(> ± ,1.7 0Ρ2Ι+r'-n ^r#4i· (〇〇0 η.Μ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 22

五、發明説明（） 表七 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 诱導時間 (天） 對照組 維生素E (20 /iM) 肉桂賓 20 w Μ 40 u Μ 0 0.047 0.026 0.045 0.037 4 0.084 0.069 0.076 0.056 7 0.201 0.083 0.146 0.082 10 0.343 0.108 0.176 0.116 13 0.996 16 0.176 0.346 0.156 19 0.226 0.399 0.204 22 0.297 0.508 0.256 25 0.487 0.796 0.282 28 1.024 1.301 0.349 31 0.405 34 0.453 37 0.525 40 0.687 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -# 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 23

Claims (1)

1. 4Ci^4 A8 B8 C8 D8

   u —種具有如下所示式I結構之化合物，其中 爲 A、C卜δ 炫基、C卜8 酿基；R2 ; 爲明基、趟 基。

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R}爲C卜8 坡基及酿基。 3. —種製造如申謂專利览圍第1項式：[化合物之方法 ，其 4系由手奉才拿-¾'肉7ϋ ( C i nnamomum ph i 1 ipp inense CMerr . ) Chung 、 3茛彳软賓肉桂（C . phi 1 ippinense)，之樹根以甲醉、含乙秘之CH2N2 溶·液之類有機溶媒萃取，、經氣仿分S己、於石夕勝、三 氧化紹等充填劑之柱屬肩析分離。 4. 一種製造如申請專利氣圍第1項式I化合物之方法 ，其係以肉桂有（cinnamoph i Η η )爲原料，以CH2 N2 之乙齡溶液進行甲基化或以適當溶劑如丙鋼等溶解 以（CH3)2S04或 RX 進才基ί匕，其中 R=Ci—一 ，X= Br、Ci、I等。 5·如申謂·專利絶園第4項之製法，其係以肉桂有（ c i nnamoph i 1丨η)衍生物爲原料，添加酸Sf或(R二C·)〜Ca，X二C 1 . f3r、I)以進行酿化反應：.另外 以適當之..邀原办J如NaBHn等進行還原。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • ί Ί — j--.----$------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4Ci^4 A8 B8 C8 D8

   u —種具有如下所示式I結構之化合物，其中 爲 A、C卜δ 炫基、C卜8 酿基；R2 ; 爲明基、趟 基。

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R}爲C卜8 坡基及酿基。 3. —種製造如申謂專利览圍第1項式：[化合物之方法 ，其 4系由手奉才拿-¾'肉7ϋ ( C i nnamomum ph i 1 ipp inense CMerr . ) Chung 、 3茛彳软賓肉桂（C . phi 1 ippinense)，之樹根以甲醉、含乙秘之CH2N2 溶·液之類有機溶媒萃取，、經氣仿分S己、於石夕勝、三 氧化紹等充填劑之柱屬肩析分離。 4. 一種製造如申請專利氣圍第1項式I化合物之方法 ，其係以肉桂有（cinnamoph i Η η )爲原料，以CH2 N2 之乙齡溶液進行甲基化或以適當溶劑如丙鋼等溶解 以（CH3)2S04或 RX 進才基ί匕，其中 R=Ci—一 ，X= Br、Ci、I等。 5·如申謂·專利絶園第4項之製法，其係以肉桂有（ c i nnamoph i 1丨η)衍生物爲原料，添加酸Sf或(R二C·)〜Ca，X二C 1 . f3r、I)以進行酿化反應：.另外 以適當之..邀原办J如NaBHn等進行還原。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • ί Ί — j--.----$------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ABCD 六、申請專利範圍 (3. —種真有4巾制也小板;疑集之藥學纽合物’其含有藥學 上可接受之fl式形劑與有效量如申站'專利範園第1項 之式I化合物° 7. —種具有血管故您作用之藥雖組合物，其含有藥學上 可接受之賦形劑與有效量如申請專利絶園第1項之 式I化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）