TW394777B - Tumor affinity peptide, and radioactive diagnostic and radioactive therapeutic agent containing the peptide - Google Patents

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A7 B7 五、發明説明（）年月e修正89.2 . 2 3表5 鐯-99m-胜肽-2在正常老鼠中之生物分佈（n=3) *%ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 60分鐘 180分鐘 肝 1.76±0.19 0.93 ±0.06 (0.27 ±0.03) (0.15±0.01) 小腸 2.46±0.06 2.27 ±0.27 (0.38 ±0.02) (0.36+0.02) 大腸 0.27±0.05 1.47±0.14 (0.04 ±0.00) (0.23 ±0.02) 胃 0.18 ±0.06 0.06±0.01 (0.05 ±0.02) (0.03 ±0.01) 胰 0.04±0.01 0.02 ±0.00 (0.11 ±0.01) (0.06 ±0.00) 肺 0.17 ±0.02 0.08±0.01 心 (0.21 ±0.01) (0.09±0.01) 0.07±0.01 0.03 ±0.00 (0.12±0.01) (0.04 ±0.00) 腎 48.87±7.80 42.46±0.33 (42.92 ±7.78) (32.32 ±0.78) 血液 2.98 ±0.63 1.23 ±0.26 (0.28 ±0.04) (0·10±0·01) 之其他部 份 11.24±1.55 4.73±0.68 (0.09±0.01) (0.04±0.01) 尿液 33.22±6.05 47·27±0·92 4-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规梠（210X297公# ) 經濟部中央棣隼局貝工消費合作社印製 A7 ___B7__ 五、發明説明（1 ) 本發明蘭於對腫裔具親和力之胜肽及其鹽，其適用於 顳示晡乳類（包括人類）之病原組嫌（諸如腫瘤）。本發明亦 翻於以搭-99m、抹-186、妹-188、銅-62或洇-111標示之放 射活性金羼標示之胜肽及其鹽類，以及含該放射活性金屬 擦示胜肽之放射活性金羼擦示之診斷剤和治療剤。 已知鼸瘤組織通常以細胞表面上腫瘤之特殊蛋白質或 複合硪水化合物呈現。雖然該等蛋白質或複合碩水化合物 一般在該组嫌轉為惡性時方出現，但亦知原先即已存在於 正常組織而隨該組嫌轉為惡性之程度而增加存在量之案例 。因此已作了許多曛試建立單株抗篇以抗拒該等待異診斷 腫艚之蛋白質或複合碩水化合物。例如在结腸和直腸癌瘤 中，CEA(癌胎抗原）在排出物中顯著增加，使用具有放射活 性金颶元素、絪-111標示之抗CEAII株抗體之核子醫學技術 可成功地測出腫瘤。然而，使用該有機體細胞産生單株抗 體在處理上需要複雜之程序和技巧，因此尚未廣泛使用。 為了克服上述之困難，測定含待定結合位置之部分結 構以分析抗體以及對該部分結構作化學合成以製備試劑是 較為實際的。基於此觀點已有報告提出，該報告意在解讀 生理活性物質（諸如天然蛋白質和抗臞瘤單株抗體）活性中 心之胜肽排列以再製相當於該等蛋白質或抗腫®單株抗體 之結合能力（請參考 The Journal of Nuclear Medicine Newsline, Lantz Miller, Vol. 34, NO. 11, 15N-30N, 1993, 11, Synthetic Peptide Come of Age)〇 基於上述觀點，PCT/WO專利9218534-A掲示一種具有相 當於單株抗體結合能力之胜肽（後文稱” EPPT胜肽”）。其間 該胺基酸以前述標準一鏑字母符號或檫準三鏑字母符號表 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---^-------- V-- yi-·'· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（2 ) 不0 根據該參考文獻，製成持別辨識非葡基化黏蛋白，而 造成抗钃特殊結合之補體測定區（CDR)部分結構EPPT可被分 析及測出。 該CD晰生之胺基酸排為YCAREPPTRTFAYWGQG,其排列 從碘-125標示，並經証明可結合至腫瘤細胞，此証明其將 為單株抗體之替代物以及下一代之放射活性診斷剤。 一般符合放射活性診斷劑需要之放射活性同位素中， 可使用碘-123、痦-99m等作為範例。由於下列原因，搭-99m 為最合適之放射活性金屬：搭-99m&射出適用於廣泛使用 之放射活性影像裝置閃爍掃描圖之140 Kev伽瑪射線；瘩-99πώ半衰期為6小時，其適用於顯影待殊器官之核子B學 ，測出待定之病症，檢視其移轉情形；以及搭-99m具有可 低價購得之優點：因此其發生器受人歡迎。 然而，上述EPPT胜肽仍有一些問題待克服，例如其以 搭-99m|g其他放射活性金展標示，其缺乏足以作為翳學産 品之標示得率，而且對正常組嫌産生放射活性，待別是投 藥後即對腎産生放射活性。 基於諸如以搭-99m等擦示之EPPT胜肽之低標示得率以 及基於正常器官（特別是投蕖後立刻於腎）累積其分解代謝 産物，本發明之目的為提供一種親臛瘤胜肽，其能以高標 示得率用放射活性金屬檫示，其不易於活體内分解代謝或 累積於正常組織中，且其適用於顯彩及治療晡乳類（包括人 類）軀幹中之病理組嫌，諸如乳癌、卵巢癌以及結腸癌。本 發明之目的亦在提供一種放射活性金饜標示之胜M,其包 括該胜肽、該放射活性金屬以及含該胜肽之放射活性診斷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（3 ) 薄I和放射活性治療剤。 本發明提供具有Xi-ycareppt-x2(後文稱為式1)胺基酸 排列之親腫麕胜肽及其鹽類，該胜肽具有最多20餹胺基酸 殘基。本發明亦提供一穩含放射活性金羼以及上述胜丨太或 其鹽之放射活性金羼檩示胜肽。本發明進一步提供一種含 放射活性金羼標示胜肽之放射活性診斷_和放射活性治療 劑。在式1中，Xi為具有一至三傾胺基之鐮性有機化合物， 胺基酸搛列YCAR由胺基酸Y、C、A和嘯成，其可為L-和/或 D-形式，而X2為任何給定之胺基酸排列。 為鐮性有機化合物，其衍自具1至7個碩原子之飽和 /或不飽和烷基鏈上任何給定1至3掴氫原子為胺基所取代者 ，或者衍自具1至7傾硪原子且業經-OH和/或-COOH或 -NH-C(NH>NH2«取代之飽和烷基鐽。

Xi輿本發明胜肽於其N-端邊結合，且較佳為具有1至3 鏑胺基（例如L-形式或D-形式之域R)之齡性胺基酸。又2可 為遵從YCAREPPT排列之任何胺基酸排列，其中胺基酸殘基 Y、C、科〇 R可為L或D型式，且較佳為RTNAYWG、RTFAYWG、 RTNATWGQG和RTFAYWGQG,其中每一胺基酸殘基A、F、G、N 、Q、比T、WfiJ Y可為L-型和D-型。此外，本發明胜Μ之N 端或C端可經化學改質以控制在血液中之滯留時間。 例如當為胺基酸時，Ν端之化學改質可藉乙醯化、胍 基化、醯胺基化、蓮原烷基化、胺基甲醒化、丁二醯化、 馬來醯化、乙醯乙醯基化、硝基苯基化、二硝基苯基化、 三硝基苯基化、苄氣基羰基化、第三丁氣基羰基化、9-芴 基甲基羰基化等為反應為之，較佳以乙醛化反應之。 x2ic端羰基亦可經醛胺基化、酯基化或醇基化反應作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 化學改質，但較佳以醯胺基反應為之。 此外，當上述胜肽溶於水溶液中時，可形成各種陽離 子、陰離子和鹽類、本發明包括任何形式之胜肽。 本發明之親腫箱胜肽製法如下：使用應用生物糸統公 司（Applied Biosystems Inc.)製造之胜肽合成器將胜8ί：合 成，同時由結合至固相珠之胜肽移除保護基和珠子，接著 再«高性能液相層析法（HPLC)使用反相型管柱將該胜肽純 化。該合成反應亦可藉諸如Fmoc法之一般胜肽固相方法進 行。 本發明胜肽可供診斷目的用之標示，即將其溶於生理 食鹽水、水溶緩衝液等，再令其舆放射活性金羼反應。以 搭-99m、妹-186或妹-188之案例而言，標示之胜肽可藉一 般之方法製備，即在該胜肽中加入具有適當氧化還原電位 之邇原_(諸如氣化亞錫），然後再與過搭酸鈉溶液或過徠 酸納溶液混合。以銅-62或铟-111之案例而言，標示之胜肽 可藉胜肽與含銅-62離子之中性鹽溶液或含洇-111離子之弱 酸性水溶液混合而製成。在釔-90之案例中，標示之胜肽亦 可藉該胜肽舆含釔-90離子之弱酸至弱鹼之水溶液混合而成 。如所需要者，夾雜物或未反應之鎔酸根離子、過铼酸根 離子、銅-62離子、絪-111離子以及釔-90離子可藉HPLC除 去。 此外，本發明胜肽能以桶裝之形式供應，使其得以如 所需求地製備。該桶可包括安定劑（諸如藥學可接受之抗壤 血酸和對胺基苯甲酸）、pH諝整劑（諸如水溶液缓衝液 >、諸 如D-甘露糖酵之賦形剤以及適用於改良放射化學純度之促 進剤（諸如檸樣酸、酒石酸以及丙二酸）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •V. 訂 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 五、發明説明（5 ) 含本發明親腫隳胜肽之放射活性金臑標示診斷雨可藉 一般使用之非經腸給藥法投藥，諸如靜脈内注射。投藥之 放射活性董可經測定以提供考量及各種條件（諸如病人爨重 、年龄以及放射活性顯像裝置> 所需之足夠顯像剤量。當目 棟為人類時，使用185 MBq至1110 MBq«常較佳。 含本發明親腫瘤胜肽之放射活性金鼷標示治療劑亦可 藉一般使用之非經腸給藥法投藥，諸如靜脈内之注射。投 藥之放射活性量可經測定以提供考量及病人髏重、年龄、 性別以及處理位置等因素所需之足夠治療放性爾量。當治 療目標為人類時，放射活性一般為37 MBq至18500 MBq, 370 MBq至7400 MBq較佳，此僳基於铼-186和铼-188而言。 對於釔-90而言，治療劑董為37至3700 MBq,較佳為37至 1110 MBq。本發明技術將以下列實例作更詳细之解釋，其 中D-形式之胺基酸殘基将描述為D-按基酸殘基。 ****圈面之簡要說明**** 圃1為痦-99m-胜肽-1投_後之HPLC靥析圈。 圏2為塔-99m-胜肽-2投蕖後之ΗΡπ層析_。 鼷3為搭-99m-胜肽-2投麵5分鐘後帶咽喉癌之裸鼠整髏 閃爍掃瞄圓。 圔4為搭-99m-胜肽，2投藥20分箠後帶睏堠癌之裸鼠鼙 頂爍掃瞄圖。 圖5為搭-99m-胜肽-14投藥5分鐘後帶晒喉癌之裸鼠整 釀閃爍掃瞄圖。 圃6為搭-99m-胜肽-14投藥20分鐘後帶咽喉癌之裸鼠整 釀閃爍掃瞄圖。 圖7為搭-99m-胜!U： -1投藥後之HPLC層析圖。 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ^. 訂- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4規格（210X297公釐）

經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 圔8為痦-99nHtt Βί -1舆人饑血漿混合物於4¾下培育5 分鐮後之HPLC層析画。 圏9為塔-99m-胜肽-1舆人體血漿混合物於下培育30 分鏟後之HPLCjg析國。 圓10為搭-99m-胜丨ί -1舆人醴血漿混合物於4t!下培育 5分鐘後之HPLC層析_。 _ 11為搭-99m-胜肽-1與人體血漿混合物於下培育 30分鐘後之HPLC層析圔。 _ 12為搭-99m-胜肽-8舆人鐮血漿混合物於4t：下培育v 5分鐘後之HPLC層析團。 匾13為搭-99m-胜肽-8與人體血漿混合物於4D下培育 30分鐘後之HPLC層析矚。 圖14為塔-99m-胜肽-8舆人體血漿混合物於4V下培育 5分鐘後之HPLCjg析圖。 B 15為搭-99_m-胜0太-8與人驩血漿混合物於下培育 .30分鑪後之HPLC層析圖。 ****實施例 本氺本本 *實例1*

KYCAgRPPTRTFAYtfGQG^ 5K 本合成以應用生物糸統公司産製之胜肽合成器（4 3 1A型） 進行，使用ΗΜΡ樹脂（4-羥基-甲基-苯氧基甲基-共聚苯乙烯 -1%二乙烯基苯樹脂）藉？*1>(：方法於().25_»1規度條件下實 施。該胜肽之切除藉於含6.5%酚、2.2¾乙烷二碕醇（EDT) 和4.3¾茵番硫醚之82.6¾三氟醋酸（TFA)水溶液中反應而 完成。純化則在下列條件下使用HPLC為之： 管柱：YMC-Pack R&DD-0DS-5-ST (20 X 150··) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（7 ) 流率：8毫升/分鐘 溶離剤Α: 0·1% TFA/流水 溶離剤Β : 0.1 % TFA/乙腈 濃度稀度：〇分鐘（15¾ B)-4 100分鐘（50¾ Β) -今 120分鐘（75¾ B) 合成時亦可使用預裝樹脂替代HMP樹脂。 此外，在測出該胺基酸組合物相當於所得主峰後，使 用PICO.TAG-TM-工作站（Waters公司製造）確認其為標的胜 肽，該等峰舆該胺基酸组成相符合，*乾後可獲得62.4毫 克（29.3微莫耳）之KYCAREPPTRTFAYWGQG之凍乾産物（後文稱 胜Μ -1);所得胜肽之胺基酸組成分析值（每分子之數值）如 下，理論值（毎分子之數值）如括號中之數值： 胜肽-1 = Glx: 1.96 (2>，Gly: 2.44 (2), Pro: 2.21 (2)， Lys： 0.93 (1), Arg ： 2.00 (2), Thr ： 2.30 (2), Ala ： 1.87 (2), Tyr： 2.14 (2), Cys： 0.35 (1), Phe： 0.93 (1), Trp: - (1)。 為了確定胜肽合成器之可靠性，所得胜肽之胺基酸排 列以應用生物条統公司製造之自動胜肽分析儀損I定。分析 之結果顯示N-端至另13嫡殘基〇揉列與標示的物之排列相 同。由此可知本發明胜肽確為具有KYCAREPPTRTFAYWGOG^ 基酸排列之胜肽。 *實例2* YCARRPPTRTUAYtffi、YCARKPPTRTFAYUf； 和 YΓARRPPTRTFAYWGOG之会成 依實例1之方法將YCAREPPTRTNAYWG(後文稱胜肽-2 )、 YCAREPPTRTFAYWG(後文稱胜狀-3 )和 YCAREPPTRTFAYWGQG(後 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逍用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（8 ) 文稱胜肽-4)合成，並澜定其胺基酸组成，該等峰與該胺基 酸組成相符合，且凍乾後可獲得42毫克（23.5微莫耳）之胜 肽_2凍乾産物、40毫克（22毫莫耳）胜肽-3凍乾産物以及25 莫耳（12.5橄莫耳）胜肽-4凍乾産物。所獲胜肽之胺基酸組 成分析值（每分子之數值）如下列，標的胜肽之胺基酸组成 之理論值（每分子之數值）如括號内之數值： 胜 Βί-2 = Asx： 1.11 (1)， Glx： 1.04 (1), Gly： 1.09 (1)， Arg： 2.0 (2), Thr： 2.07 (2), Ala ： 1.93 (2), Pro ： 1.88 (2), Tyr: 1.79 (2)，Cys ： 0.80 (1)，Trp ： - (l)〇 胜肽-3 = Glx: 1.35 (1)， Gly: 1.39 (1)， Arg: 2.0 (2)， Thr ： 2.48 (2)，Ala ： 2.05 {2), Pro： 2.11 (2)，Tyr： 1.79 (2)，Cys ： 0.68 (1)，Phe ： 1.22 (1), Trp： - (1)〇 胜 0ί -4 = Glx: 1.98 (2), Gly: 1.95 (2), Arg: 2.30 (2)， Thr: 1.84 (2)，Ala： 1.89 (2), Pro ： 2.30 (2), Tyr ： 1.89 (2)， Cys: 0.6 (1), Phe: 0.96 (1), Trp: - (1)。 *實例3 * Ιΐ-KYCARRPPTRTFAYWGD-QG > D-KR-Yn-CARRPPTKTFAYMriQG ^ KYCAD-REPPTRTFAYVIGCm、FYCARRPPTD-RTFAYW_、ΚΥΠΑΠ-RRPPTD-I?TFAYUGQG、KYCAD-RRPPTn-RTFAYn-UGQG > KYCARRPPTn-RTNAVMGnG > KYi：ARRPPTRD-TNAYWGQGM H KYCAREPPTRTNAD-YWfiQG^ 合成 根據實例1之方法合成D-KYCAREPPTRTFAYWGD-QG(後文 稱胜 Β；ί： -5 )、D-KD-YD-CAREPPTRTFAYWGQG(後文稱胜肽-6 )、 KYCAD-REPPTRTFAYWGQG(後文稱胜 W -7 )、KYCAREPPTD-RTFAYWGQG (後文稱胜肽-8 )、KYCAD-REPPTD-RTFAYWGQG(後文稱胜肽-9 ) 、KYCAD-REPPTD-RTFAYD-WGQG(後文稱胜 Βί -10 )、KYCAREPPTD- (請先W讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印褽 A7 B7 五、發明説明（9 ) RTNAYWGQG(後文稱胜狀-11 )、KYCAREPPTRD-TNAYWGQG(後文 稱（後文稱胜狀-12 )以及KYCAREPPTRTNAD-YWGQG(後文稱胜 8太-13)，並測定其胺基酸組成，該等峰與該胺基酸組成相 符合，從凍乾後播得47毫克《22 · 1撤莫耳）胜肽_5之凍乾産 物、11毫克（5.16微矣耳）胜肽_6之陳乾産物、29毫克（13.6 撖其耳））胜丨ί -7之凍乾産物、32毫克（15.0撤莫耳））胜肽-8 之凍乾産物、74毫克（34.7撖契耳）胜肽-9之凍乾産物、67 毫克（31.4撤莫耳））胜Μ -10之凍乾産物、38,2毫克（17.9微 莫耳））胜肽-11之凍乾産物、37.7毫克（17.7撖莫耳））胜肽-12之凍乾産物以及64.3¾克（30.9微莫耳）胜肽-13之凍乾産 物。所獲胜肽之胺基酸組成分析值（毎分子之數值）如下列 ，檫的胜Ιίί之胺基酸組成理論值（每分子之數值）如括號内 之數值： 胜肽-5 = Glu: 1.96 (2)，Gly: 2.18 (2}, Arg: 1.93 (2), Thr： 1.95 (2), Ala： 2.05 (2), Pro： 2.11 (2), Tyr ： 1.79 (2), Cys ： - (1), Phe : 1.07 (1), Lys： 0.96 (1), Trp: - (1)。 胜肽-6 = Glu: 1.93 (2)，Gly: 2.20 (2)，Arg: 2.02 (2)， Thr : 1.88 (2), Ala ： 1.91 (2), Pro : 2.13 (2), Tyr: 1.89 (2), Cys ： - (1), Phe ： 1.09 ⑴，Lys ： 0.96 ⑴， Trp: - (1)0 胜肽-7 = Glu: 1.98 (2)，Gly: 2.18 (2)，Arg: 1.84 (2)， Thr ： 2.01 (2), Ala： 1.90 (2)，Pro： 2.15 (2)，Tyr: 1.91 (2)，Cys ： - (1)，Phe： 1.04 (1)，Lys： 0.99 (1)， Trp: - (l)〇 胜肽-8 = Glu: 1.97 (2)，Gly: 2.16 (2)，Arg: 1.95 (2)， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (諳先閲讀背面之注意Ϋ項再填疼本頁) % 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（10 ) Thr： 1.98 (2), Ala： 1.84 (2), Pro： 2.03 (2), Tyr ： 2.06 (2), Cys ： - (1), Phe： 1.01 (1)，Lys： 0.99 (1)， Trp： - (1)0 胜 8太 = Glu: 1.85 (2)，Gly: 2.05 (2)，Arg: 1.93 (2>， Thr ： 2.09 (2)，Ala ： 2.01 (2)，Pro: 2.01 (2)，Tyr： 1.92 (2)，Cys ： - (1)，Phe ： 1.04 ⑴，Lys ： 0.99 (1), TrP: - (l)〇 胜肽-1〇 = Glu: 1.83 (2)， Gly: 2.11 (2)， Arg: 1.94 (2)，Thr ： 2.06 (2), Ala： 1.97 (2), Pro： 2.01 (2), Tyr ： 1.93 (2), Cys ： - (1)，Phe ： 1.04 ⑴，Lys ： 1.00 (1) , Trp： - (l)〇 胜肽-11 = Asp ： 0.96 (1), Glu： 1.97 (2), Gly： 2.18 (2) , Arg : 1.98 (2), Thr ： 2.11 (2), Ala： 1.89 (2), Pro: 2.00 (2)，Tyr: 1.93 (2), Cys ： - (1)，Lys ： 1.00 (1) , Trp： - (1)0 胜 B太一12 = Asp： 0.98 (1), Glu ： 1.98 (2), Gly ： 2.16 (2) , Arg ： 1.98 (2), Thr： 2.01 (2), Ala： 1.96 (2), Pro ： 2.00 (2), Tyr： 1.94 (2)，Cys： - (1)，Lys： 0.99 (1) , Trp： - (l)〇 胜肽-13 = Asp: 0.96 (1)，Glu: 1.97 (2)，Gly: 2.18 (2) , Arg： 2.00 (2)， Thr： 1.99 (2), Ala： 2.05 (2)， Pro: 2.03 (2)， Tyr： 1.89 {2), Val： 0.95 (1)， Cys: -(1)， Lys: 0.97 (l)〇*實例4*C鏽改皙（醣防化）胖Bit夕会成 在實例1描逑之方法中，使用密利根生物研究公司 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘· 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（11 ) (Milligen Bioresearch INC·)製之 PAL^ 脂（醯胺胜肽结合 物）替代HMP樹脂以合成具C-端酵胺化之胜肽-1。該胜肽之 去除藉於含6.5%酚、2.2¾乙烷二硫酵（EDT)和4.3¾茴番 硫»之82.6¾三氟醋酸（TFA)中反應1.5小時完成，並於下 列條件下使用HPLC進行純化： 管柱：YMC-PACK ODS-SH-343-5 (20X 250mm) 流率：8毫升/分鐘 溶離液A : 0.1 % TFA/純水 溶離液B : 0.1 % TFA/乙晴 濃度梯度：〇分（10¾ B)-— 1〇分（10¾ B) —50分 <75% B)-— 60分 <90% B) 依實例1描述之方法测出該胺基酸組成，該等峰符合該 胺基酸組成，凍乾後可獲得1〇毫克（4.6撖莫耳 >之C-端基醯 胺化胜肽-1之凍乾産物。 *實例5* C纗改皙（醜防化）和Μ纗改暫（Z »化Bit 依實例4之方法合成C端睡胺化之胜肽-1後，使用N-羥 基苯并三唑（HOBT)作為活化劑以醋酸酐令其N端乙醯化，接 著實施切除。胜Μ之切除以實施4所逑之方法為之。依實例1 所述方法進行胺基酸組成分析，該等峰與胺基酸組成符合 ，陳乾後獲得1〇毫克（4.5微莫耳）之C端醯胺和Ν端乙醯化胜 11太-1之凍乾産物。 *實例6* 錤-99鼸禰示夕合成胂肽夕粕借 在40.3微莫耳/300撤升葡庚耱酸鹽中加入130毫撤莫耳 /50撤升之氛化亞錫和1049 MBq之過塔酸納.並將整體腥積 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A 7 B7 五、發明説明（l2 ) 讕整至1.3毫升。攪拌後令該混合物於室溫下靜置30分鐘， 随後以雄維素醋酸酸薄膜霉泳法確認蕕庚耱酸鹽之標示純 度逹95%或更高。將242 MBq/300撤升混合物加至0.46撤莫 耳/300微升之胜丨ί -1 (實例1所獲者）中，並於ιοου熱水浴 中反應20分鐘使反應完成.産生標的物塔-99m-胜肽-1。冷 卻至室溫後，依HPLC方法可確認該胜肽之標示純度為98.3¾ *實例7* 眸肽-1、ΒΦ盱-2、胂肽、胖I»： -4活《外 錤-99·檷示畜塞hh醅 竇例6所獲瘩-99m-胜肽-1和實例6相同方法所獲痦-99m -胜肽-2至4靜置1、3和6小時後，於下列條件下使用HPLC研 究該等胜肽塔-99m標示得率時間之變化： 管柱：Mi 11 ipore Ppuresi 1 5/i m C18 (14 ♦ 6X 150mm) 流率：1毫升/分鐘 溶離劑A : 0.1 % TFA/純水 溶離_ B : 0 · 1 % TFA/乙晴 濃度梯度：〇分鐘（10¾ Β)_θ 5分鐘（10% B) 35分鐘（50% Β)-4 45分鏞（75¾ Β) 結果如表1所示： ---Γ--------- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) ，?τ 經濟部中央梂準局員工消费合作社印製 表1 胜肽-1、胜肽-2、胜肽-3、胜Μ -4之搭-"m 擦示得率隨時間變化情形 1小時 3小時 6小時 胜肽 -1 98.3% 97.2% 96.6% 胜肽 -2 85.5% 71.8% 78.5% 胜肽 - 3 96.3% 88.9% 84.4% 胜η -4 81.5% 81.2% 79.9% 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS〉八4規格（210X297公釐） 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（η ) 該結果顯示胜肽-2、胜肽-3和胜肽-4之標示不安定， 且隨著時間快速減弱，顯示其製備三小時後之標示得率低 於95¾，而95%為«學用途之重要樣示得率。相對地，本 發明胜肽-1之標示得率离，即瘭示後一小時為98%或更高 ，而即檫示6小時後仍可達96¾或更高。因此可確定胜肽-1 安定，隨箸時間遇去仍繼鑛高榡示得率。 *實例8* 雄-gg·耱录夕» Bit -1、胖肽-2、胖肽-3、胂肽-4 、睢 8女-R、》11丈-6、眸 Bit -7、胖 I»： -8、胂肽-9、

Bt 壯-10、胖肽-11、胂 I»： -12、ΒΦ 肽-Ufeit » IfYrARKPPTRTMAYWGQfi活 Μ 肉 ft 力里夕 fch » 在重量為14〇至200克並先經麻醉（Ravonal anesthetized } 之 SD鼠（Spraque-Dawley Rats)尾部靜脈投以 32 MBq至 45 MBq之搭-99m-胜肽-1(實例6所播者）、搭-99m-胜Μ _2、3和 4(實例 7所獲者）、搽-99m-胜肽-5、6、7、8、9、10、11、 12、13和KYCAREPPTRTNAYWGQG (後文稱為胜肽_14)(均依實 例6之方法製備）。在5、30、60和180分鐘後將動物宰殺， 以單頻道計數器測定各器官放射活性分佈率，結果如表2-29所示。 如表2-3所示之痦-99m-胜肽-1之案例中，投藥5和60分 鐘後分別有總放射活性之20%和80¾排入尿液中。在其他 器官中未觀察到顯著之放射活性濃度，也未偵测到放射活 性累積現象。 表4-5所示搭-99m-胜Μ -2之案例中，投築5和60分鐘後 分別有緦放射活性之約3.0¾和33¾排入尿液中。在少數器 官觀察到放射活性之累積，但在投_ 5至60分鐘後分別有總 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > Α4规格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明説明（Μ ) 放射活性之約29%和49%濃縮於腎中。 表6-7所示搭-99πι-胜肽-3之案例中，投藥5和60分鐘後 分別有總放射活性之約4.0¾和42%排入尿液中。此外，缠 投人之放射活性之約18%累積於腎中，且在180分鐘後維持 恒定。亦測定到肝及小臈中攝入放射活性。 表8-9所示塔-99m-胜肽-4之案例中，投藥5和60分鐘後 分別有總放射活性之約2.0¾和28%排入尿液中。此外，投 藥5和60分鐘後，分別有緦放射活性之約16¾和32¾累稹於 腎中。亦測到肝和小腸中攝入放射活性。在活鼸内動力學 中，搭-99m-胜-4被認為居於胜肽-2和胜肽-3之間。 表28-29所示搭-99111-胜肽-14之案例中，投_ 5和60分 鐘後分別有緦放射活性之約13%和68%排入尿液中。内臓 器官未發現實質之累積現象，此a明放射活性在腎中持鑛 降低之趨勢，即5至60分鎗後分別為總放射活性之約13¾和 8% 〇 由上述顯見本發明之搭-99m-胜肽-1和搭-99m-胜肽-14 在諸如腎或肝之内部器官中具低累積性，投藥後可快速排 入尿液中，且其活臞内動力學適用作放射活性診斷劑，而 搭-99m-胜肽-2至4在内部器官（特別是腎）具高累積性，在 診斷纒幹時具有非所欲之性質。 除此之外，如表1至21中之表14、15、16、17、18、19 、20和21所示，胜肽-7、9和10中第5胺基酸殘基之Arg為D 型式，顯示與具有相對L-Arg之胜肽比較下降低了肝和小腸 中之放射活性百分比，其促進腎臓条統排出管道之輸送功 能。此結果顯示胜肽-7、9和10具有用之活體内動力學，適 用作低背景值腹部顯像之放射活性診斷剤。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) " 訂 五、發明説明（15 ) A7 B7 表2 搭-99m-胜肽-1在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5分鐘 30分鐘 肝 3,63土 1.75 (0.58± 0.28) 2.88± 0.56 (0.43± 0.05) 小腸 2.75土 0·78 (0.40± 0 · 09) 3.14土 0.65 (0·48土 0· 12) 大腸 1.63± 0.38 (0.23± 0.03) 0,56土 0·08 (0.10土 0·03) 胃 0.65± 0.22 (0.27土 0.06) 0.45土 0. 14 (0. 16± 0. 05) 胰 0.33± 0.20 (0.82± 0.51) 0. 14土 0.06 (0. 34士 0. 15) 肺 1.09± 0.52 (1.10土 0.45) 0.45± 0.09 (0.48土 0.07) 心 0.29土 0.08 (0.49± 0. 11) 0.12± 0.01 (0. 20± 0. 02) 腎 9 . 65土 1.99 (8.06± 2.66) 6.80土 0.84 (5.36± 0.31) 血液 17.38土 1,58 (1.56土 0.07) 6.85土 1.68 (0. 62± 0 . 14) 身體之 其他部份 50.31± 2.82 (0 . 39土 0.03) 25.57± 2.55 (0.20± 0.03) 尿液 19.46± 8.85 55.55± 4.91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（16 ) A7 B7 表3 搭-99m-胜0ί：-1在正常老鼠中之生物分佈（n = 3) * % ID/器官（％ID/g) 60分鐘 180分鐘 肝 1.77± 0.68 (0.27士 0. 12) 0.99± 0.50 (0. 15± 0,07) 小腸 3·69土 0· 16 (0_53士 0.02) 2.09± 0.48 (0.29土 0.09) 大腸 0.24± 0.01 (0.04± 0·00) 3.55土 1.22 (0.51± 0. 16) 胃 0 . 36± 0 . 23 (0. 13± 0. 08) 0. 0. 04 (0. 02± 0. 01) 胰 0.09土 0.05 (0·20士 0·12) 0.06± 0.04 (0· 16土 0· 10) 肺 0 . 19± 0 . 08 (0· 22± 0. 10) 0·07土 0.04 (0.08± 0.04) 心 0.04士 0.01 (0.06± 0‘01) 0. 01± 0. 00 (0.01± 0.00) 腎 5.22± 0.93 (3. 9?± 0.64) 4.75± 1.08 (3. 69± 0.54) 血液 2. 06± 0. 33 (0.18士 0·03) 0.37士 0. 14 (0.03士 0,01) 身體之 其他部份 8·39土 1. 12 (0. 18土 0.03) 2. 20± 1 · 51 (0.20± 0.01) 尿液 78.81± 0. 99 86.01 土 3.07 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------1 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（17 ) A7 B7 表4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 搭-99m-胜肽-2在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g) 5分鐘 30分鐘 肝 4.30± 0.17 (0·69土 0.04) 2. 39± 0.37 (0.37± 0.06) 小腸 2. 97± 0.32 (0.43± 0. 06) 2. 16± 0· 17 (0. 33± 0. 05) 大腸 1.48土 0. 14 (0. 25± 0 . 06) 0.61± 0. 12 (0. 11± 0· 01) 胃 0.60± 0.48 (0. 25± 0. 17) 0.44± 0. 25 (0. 15± 0. 08) 胰 0· 19土 0.02 (0.46± 0. 06) 0. 08± 0. 01 (0. 22± 0. 07) 肺 0. 95± 0. 32 (1. 12± 0. 32) 0.38土 0· 09 (0.46± 0. 07) 心 0.34± 0.02 (0.50± 0 . 01) 0. 15± 0.03 (0.25± 0.04) 腎 28.57 士 2.36 (22. 28± 2. 34) 45.10土 3.65 (37. 15± 2.83) 血液 19.10± 1.86 (1.75土 0.22) 6.71± 1.00 (0 , 64± 0. 10) 身體之 其他部份 46 . 23 士 1.97 (0.37士 0.03) 24.52 土 4.92 (0. 20± 0.03) 尿液 2.95± 0.49 20. 17± 3.87 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^' 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（）年月e修正89.2 . 2 3表5 鐯-99m-胜肽-2在正常老鼠中之生物分佈（n=3) *%ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 60分鐘 180分鐘 肝 1.76±0.19 0.93 ±0.06 (0.27 ±0.03) (0.15±0.01) 小腸 2.46±0.06 2.27 ±0.27 (0.38 ±0.02) (0.36+0.02) 大腸 0.27±0.05 1.47±0.14 (0.04 ±0.00) (0.23 ±0.02) 胃 0.18 ±0.06 0.06±0.01 (0.05 ±0.02) (0.03 ±0.01) 胰 0.04±0.01 0.02 ±0.00 (0.11 ±0.01) (0.06 ±0.00) 肺 0.17 ±0.02 0.08±0.01 心 (0.21 ±0.01) (0.09±0.01) 0.07±0.01 0.03 ±0.00 (0.12±0.01) (0.04 ±0.00) 腎 48.87±7.80 42.46±0.33 (42.92 ±7.78) (32.32 ±0.78) 血液 2.98 ±0.63 1.23 ±0.26 (0.28 ±0.04) (0·10±0·01) 之其他部 份 11.24±1.55 4.73±0.68 (0.09±0.01) (0.04±0.01) 尿液 33.22±6.05 47·27±0·92 4-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规梠（210X297公# ) 五、發明説明（19 ) A7 B7 表6 搭-99m-胜肽-3在正常老鼠中之生物分佈（n=3> * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5分鐘 30分鐘 肝 18.83± 2.86 (3. 09± 0. 36) 10. 21± 0. 95 (1·76± 0.23) 小腸 3. 17± 0. 39 (0.50± 0.06) 6.85± 1.01 (1. 10± 0.⑴ 大腸 1.41± 0.16 (0. 27± 0. 06) 0.63± 0.02 (0_ 09± 0. 01) 胃 0·68土 0 · 18 (0·25± 0·07) 0.63土 0.37 (0.20土 0.10) 胰 0.21± 0. 04 (0·59± 0. 08) 0. 15± 0. 02 (0.25土 0. 12) 肺 1.03土 0. 15 (1. 24± 0. 21) 0.49土 0.06 (0.54± 0.04) 心 0.35± 0.05 (0.65± 0.08) 0. 16± 0. 03 (0. 28± 0. 06) 腎 17.83土 1.74 (14·54± 0.85) 19. 64± 1. 14 (16.58± 1.62) 血液 15. 16± 2. 00 (1.60± 0.20) 9. 04± 0. 69 (0.92土 0.08) 身體之 其他部份 4 3.5 3 士 1.53 (0·39土 0.01) 23 ‘ 06± 1. 05 (0.20土 0. 01) 尿液 3.81± 1.22 3 2 . 94 土 1.97 I I I I 1^I. .... n ""訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 五、發明説明（20 ) A7 B7 表7 瘩-99m-胜肽-3在正常老鼠中之生物分佈（n = 3) * % ID/器官（％ID/g> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6G分鐘 180分鐘 肝 10.99土 4.55 (1.73± 0.74) 3,80土 0. 95 (0. 62± 0· 15) 小腸 10.39± 4 . 32 (1.51± 0.58) 13.87土 0.67 (2. 00± 0.22) 大腸 0.42土 0.21 (0.06± 0·02) 0. 64± 0. 34 (0.08± 0.04) 胃 1. 11± 0.79 (。· 33± 0. 27) 0.24± 0. 11 (0.07土 0.03) 胰 0· 10± 0.01 (0. 24± 0· 04) 0 · 08± 0 ‘ 02 (0. 19± 0. 04) 肺 0 . 28± 0 · 05 (0 . 34± 0 . 06) 0. 22± 0‘ 07 (0. 24± 0. 06) 心 0. 09± 0. 01 (0 · 15± 0 . 02) 0.05± 0.01 (0. 08± 0. 03) 腎 18.29± 4.21 (12.77土 3.37) 16. 13士 1 ·33 (12.83± 2.52) 血液 5. 77± 1.40 (0.56± 0· 13) 3.26土 0. 31 (0 . 30± 0 . 05) 身醱之 其他部份 13. 29± 1. 75 (0. 11± 0.01) 8.02± 2.30 (0.07± 0.02) 尿液 41. 78± 3. 38 55.45± 3.89 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（21 ) A7 B7 表8 搭-99m-胜肽-4在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官{ %ID/g ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5分鐘 30分鐘 肝 16. 03± 3.89 (2. 72± 0. 70) 6·84 ± 0.98 (1. 14± 0. 24) 小腸 3.03± 0.75 (0.45± 0·11) 4 . 11± 0. 36 (0. 60± 0. 05) 大腸 1.37土 0.39 (0.22土 0 . 07) 1.13土 0.20 (0. 18± 0· 02) 胃 1. 00± 0.46 (0 . 30土 0. 13) 1.42± 0. 34 (0.40± 0.08) 胰 0 . 30± 0 . 09 (0. 77± 0. 19) 0.31 土 0.06 (0. 74± 0. 11) 肺 1. 36± 0 . 32 (1.61土 0.28) 0 . 94 ± 0 . 08 (1. 12± 0. 11) 心 0.36± 0. 18 (0. 66± 0. 27) 0.24士 0.04 (0.44土 0.07) 腎 15.53± 5.35 (12.86± 3. 90) 25.27士 3.87 (21.52± 4. 08) 血液 2 3 . 2 6 土 3.51 (2. 30± 0. 36) 11.31± 7.17 (1·07± 0.66) 身體之 其他部份 45.47士 2.16 (0.38± 0.02) 36 . 18± 4.85 (0.29± 0.04) 尿液 1.89± 1.50 17.58± 2.96 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（22 ) A7 B7 表9 搭-99m-胜肽-4在正常老鼠中之生物分佈（n = 3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 60分鐘 180分鐘 肝 3.85± 0.59 (0.60土 0.04) 2. 77± 0. 16 (0.46± 0.03) 小腸 5.30± 0.77 (0.82士 0·07) 9.06 ± 1. 32 (1.24 ± 0.09) 大腸 0.65± 0. 10 (0 · 09± 0 · 01) 0. 68± 0.29 (0. 10± 0.06) 胃 1.05士 0.31 (0· 32± 0. 12) 1.06± 0.46 (0.27± 0.08) 胰 0· 18± 0. 03 (0.38± 0.04) 0. 16± 0. 03 (0.36± 0.06) 肺 0 · 60± 0 · 12 (0· 70± 0. 15) 0.30± 0.03 (0.34± 0.02) 心 0.16土 0·03 (0·28士 0.04) 0· 10± 0.01 (0. 15± 0. 02) 腎 31. 77土 0·97 (24.55± 1.98) 27 · 06± 1.43 (19.57± 0.29) 血液 7.73土 1.30 (0.72士 0· 13) 4.49± 0.57 (0·40± 0. 06) 身體之 其他部份 23 . 96 土 1.55 (0·19土 0·01) 14.21± 0.41 (0. 11± 0. 04) 尿液 28.07 土 1.42 4 2 . 2 0 ± 1. 96 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（23 ) A7 B7 表1 0 塔-99m-胜肽-5在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5分鐘 30分鐘 肝 3. 36± 0. 15 (0.49± 0.01) 1. 68± 0 . 08 (0.23土 0.02) 小腸 2. 36± 0. 14 (0. 31± 0. 01) 3·04土 0.82 (0·36± 0‘09) 大腸 1.41± 0‘10 (0. 18± 0. 02) 0.44± 0. 06 (0. 05± 0. 01) 胃 0.62± 0. 12 (0. 19± 0.06) 0.28土 0. 10 (0.07士 0.03) 胰 0.30± 0.02 (0. 64± 0. 02) 0. 15± 0.03 (0. 30± 0. 06) 肺 0.73± 0.04 (0.80± 0.03) 0.28± 0.05 (0.30土 0.06) 心 0. 31 士 0·07 (0.48± 0.07) 0· 11 士 0.05 (0· 16士 0.06) 醫 11.67士 2.57 (8.66± 1.82) 7 . 71 土 0.52 (5.41 士 0.33) 血液 14.60士 1.51 (1.23土 0· 14) 5.01 土 0·49 (0.41 土 0·03) 身體之 其他部份 48.92土 4.39 (0·35士 0_03) 19. 70± 3. 20 (0 . 14± 0. 03) 尿液 2 0 . 75 ± 2.46 63.68土 4.32 n- 1^1 In tn- n - —I am c ^^1 nn ^^^1 - - I ^^1 .¾-e (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（24) A7 B7 表1 1 塔-99m-胜肽-5在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 60分鐘 180分鐘 肝 1.67± 0.08 (0.25± 0.02) 1.39± 0.06 (0.23士 0.00) 小腸 4 , 08± 0 . 61 (0.60± 0.10) 5.93± 2.06 (0· 98± 0. 39) 大腸 0 . 31士 0.09 (0.04± 0.01) 0.30± 0. 15 (0.04± 0.02) 胃 0. 17± 0. 13 (0 . 08± 0 . 06) 0.02± 0.01 (0.01± 0.01) 胰 0. 14± 0· 01 (0.34士 0.03) 0. 11± 0.02 (0.27± 0.04) 肺 0. 13± 0.03 (0·14士 0.02) 0 . 04± 0. 01 (0.05± 0.00) 心 0.03± 0.00 (0.05土 0.00) 0.01± 0.00 (0.01 士 0.00) 腎 5.72土 1, 13 (4. 14± 0.67) 5.03土 0.20 (4.04± 0.07) 血液 1.73± 0.77 (0· 15± 0.07) 0.13士 0.04 (0.01± 0.00) 身體之 其他部份 8.36± 1.76 (0·06土 0.01) 1.96± 1.75 (0. 02± 0. 01) 尿液 78.34± 3.08 85. 13± 4.07 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .1% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（25 ) A7 B7 表1 2 搭-99m-胜肽-6在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（96ID/g) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 5分鐘 30分鐘 肝 2.81土 0.40 (0.43± 0. 03) 1·65土 0·39 (0.28土 0·08) 小腸 3.01± 0. 11 (0.44± 0.03) 2 . 78± 0 . 38 (0.40± 0. 07) 大腸 1. 60± 0. 17 (0.22士 0.02) 0 . 96 ± 0 . 27 (0· 13土 0.05) 胃 1.59土 0.31 (0. 10± 0. 19) 2.93± 0.59 (1. 10± 0. 14) 胰 0· 17士 0.04 (0 . 37± 0 . 07) 0. 11± 0. 05 (0.25土 0.13) 肺 0.87土 0.09 (1. 06± 0 . 07) 0.34土 0.06 (0.40± 0.03) 心 0.46± 0.09 (0. 71± 0. 12) 0. 13± 0. 01 (0. 21 士 0· 01) 腎 13.01 士 1.41 (10.95土 0.62) 8.22± 0.40 (6.86士 0.60) 血液 16.95± 3.26 (1.58± 0. 26) 6.27± 0.65 (0.61士 0.06) 身體之 其他部份 55 . 68± 1. 63 (0.45± 0.03) 25 . 21± 3 . 72 (0. 21± 0. 03) 尿液 10.81± 2.32 53.83 ± 4.53 ---1------—.-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 五、發明説明（26 ) A7 B7 表1 3 搭-99m-胜Μ -6在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 60分鐘 180分鐘 肝 1.25± 0.44 (0. 21± 0.08) 0.43士 0.02 (0.08± 0.00) 小腸 3.89士 0,67 (0·56士 0.07) 3.22± 1.27 (0.54± 0· 19) 大腸 1.08± 0.41 (0. 16士 0 . 06) 1. 11 ± 0.84 (0. 17± 0. 11) 胃 0.35土 1·20 (1·16士 0.38) 4.42± 0.41 (1.63± 0.32) 胰 0.05± 0.01 (0. 12± 0. 02) 0.02± 0.01 (0.05± 0.00) 肺 0 . 20± 0 . 06 (0· 22± 0. 05) 0.04土 0.01 (0.05土 0.01) 心 0.08士 0.02 (0, 13土 0.04) 0.01士 0.00 (0.02± 0·00) 腎 7.89± 0.53 (6.07± 0.48) 6.23士 0.57 (5.04± 0.52) 血液 3.45± 1. 01 (0.37士 0.35) 0. 66± 0.43 (0.07± 0. 04) 身體之 其他部份 19.83± 0.45 (0. 17土 0.01) 3 · 4 2 ± 0 0 2 4 (0. 03± 0. 00) 尿液 61.50± 5.80 80.68士 1. 38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（27 ) 表1 4 痦-99m-胜肽-7在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g> 5分鐘 30分鐘 肝 2. 15± 0. 32 (0. 32± 0. 04) 1. 00± 0. 39 (0. 16土 0.06) 小腸 3 · 25± 0 · 37 (0.44± 0.04) 1.46土 0.65 (0·23土 0.11) 大腸 2. 37± 0. 32 (0.32± 0.06) 2·43土 1·43 (0.32士 0‘19) 胃 0 . 73± 0 . 07 (0 . 21士 0 . 04) 0.30土 0.12 (0·09± 0·04) 胰 0 . 15± 0 . 03 (0· 38± 0. 05) 0. 07± 0. 01 (0· 16± 0. 06) 肺 0‘90± 0.24 (1. 00± 0. 15) 0.36土 0. 14 (0.40± 0. 18) 心 0.42± 0. 13 (0.66± 0.15) 0. 12± 0. 06 (0. 22± 0. 11) 腎 10. 79± 0.52 (9. 16± 1. 08) 7. 60± 3. 17 (6.82土 3. 15) 血液 16 . 57士 0.38 (1.57± 0.06) 6.09± 3.08 (0.59± 0.30) 身體之 其他部份 5 7.52 土 2.45 (0.78± 0.02) 18.22士 5.01 (0. 15 士 0. 04) 尿液 11.49± 0·63 65. 07土 4.31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^1' —^^1 1^1 - -I - n I 1---- —^1 — — - - 1^1--5J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) 表1 5 搭-99m-胜肽-7在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g> 60分鐘 180分鐘 肝 1. 08± 0 . 33 (0. 19± 0· 07) 0. 23± 0. 03 (0. 05± 0. 01) 小腸 0·59士 0·08 (0· 09土 0.02) 0. 75± 0· 12 (0· 12± 0· 01) 大腸 0·23士 0.06 (0.03士 0.01) 0. 15± 0.01 (0.02土 0.00) 胃 0. 11± 0. 04 (0 . 03± 0 · 02) 0.07± 0.02 (0. 02± 0. 01) 胰 0. 03± 0. 02 (0. 09± 0. 05) 0 . 01士 0.00 (0, 03± 0, 01) 肺 0.09± 0.04 (0 . 10± 0. 04) 0. 02土 0.00 (0. 02± 0· 00) 心 0.03± 0.01 (0.05± 0. 02) 0.01± 0.00 (0.01± 0.00) 腎 4. 78± 1. 11 (4. 04± 0. 64) 2.97± 0. 18 (2. 73± 0. 32) 血液 1·05士 0.35 (0·10土 0.04) 0. 06± 0. 05 (0.01± 0.01) 身醱之 其他部份 8.49± 1. 76 (0.07土 0.02) 1.69土 0.51 (0.02士 0.01) 尿液 83.96士 1.58 94.08土 0.58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） n- HLI Βϋ^ 1^1 In a^— kzr nn ^^^1 ί —^ϋ i TV 旁 、va (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（29 ) A7 B7 表1 6 搭-99m-胜肽-8在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5分鐘 30分鐘 肝 2.28± 0.37 (0 . 29± 0 · 05) 1.51 土 0.37 (0.20土 0.07) 小腸 2.82土 0.37 (0.31土 0.04) 2. 16± 0. 48 (0.26 土 0.08) 大腸 1.72土 0. 15 (0. 21± 0. 03) 0‘ 62± 0· 07 (0‘07± 0.02) 胃 0.79± 0.05 (0· 21± 0. 04) 0‘ 34土 0. 15 (0. 14± 0. 09) 胰 0. 19± 0.02 (0.34± 0.05) 0. 07土 0. 01 (0,13土 0·01) 肺 1.01± 0.10 (0.96± 0.07) 0.35± 0.04 (0.33± 0.06) 心 0 . 38± 0 . 08 (0.53± 0.07) 0.13土 0.04 (0, 19± 0·05) 腎 10.28± 0.68 (7.43± 1. 10) 5.62土 0.74 (3 · 95± 0. 36) 血液 21. 01± 1. 34 (1.43土 0.09) 6.80土 0.85 (0 . 48± 0 · 06) 身體之 其他部份 55.03± 2.00 (0. 31 士 0.02) 25.84士 3.60 (0· 15土 0·02) 尿液 14.34± 3.41 59.86土 4.96 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 表1 7 搭-99m-胜肽-8在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g) 60分鐘 180分鐘 肝 0 . 93± 0 · 17 (0. 25± 0· 02) 0.31土 0.03 (0.05± 0·00) 小腸 4.01 士 0.81 (0.52± 0.13) 2.99± 1.20 (0. 39± 0. 10) 大腸 0 . 39± 0 . 15 (0.05± 0.02) 0.37士 0·25 (0·04土 0.03) 胃 0· 15± 0.01 (0.04± 0.01) 0.03± 0.01 (0.01± 0.00) 胰 0.04士 0.01 (0.08士 0.01) 0.02土 0.00 (0.04± 0.01) 肺 0.18± 0.06 (0· 17± 0.05) 0.03 土 0.00 (0.03± 0.00) 心 0.06土 0.02 (0.08± 0,02) 0.01± 0.00 (0.02± 0.01) 腎 5.70± 1.50 (4, 19土 1.17) 4. 12± 0.62 (3.23士 0.13) 血液 2.60± 1.12 (0. 19士 0.07) 0.45士 0.44 (0.03土 0. 03) 身體之 其他部份 13.80± 3.72 (0.08± 0.03) 5.66± 3.25 (0.04± 0.02) 尿液 73 . 3 2 ± 6.46 86.25 ± 2. 79 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（31 ) A7 B7 表1 8 搭-99ιη-胜肽-9在正常老鼠中之生物分佈 U = 3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5分鐘 30分鐘 肝 2.04± 0. 15 (0.32± 0.02) 0·75土 0·20 (0. 12± 0· 03) 小腸 2.21± 0. 16 (0 . 33士 0.04) 1.22± 0.57 (0. 19± 0. 09) 大腸 1. 36± 0 . 06 (0. 20± 0. 03) 0.69± 0.35 (0. 10土 0. 06) 胃 0.64± 0.02 (0.18± 0.01) 0. 23± 0. 07 (0.07± 0.02) 胰 0.14土 0.03 (0.44± 0. 21) 0. 05± 0. 01 (0. 10± 0.03) 肺 0.77± 0.04 (0.89± 0.04) 0.25± 0.05 (0. 28± 0. 04) 心 0.32± 0.04 (0.55士 0.04) 0. 10± 0.01 (0. 17土 0.01) 臀 9.52± 1.07 (7.76± 0.59) 6. 18± 0.71 (4.66土 0.90) 血液 15. 17± 2. 20 (1.44± 0. 18) 4.08± 0.77 (0. 39± 0. 07) 身體之 其他部份 57.34± 2.74 (0.47± 0. 01) 26. 16± 3. 16 (0·21± 0.03) 尿液 16. 91± 4.82 62 . 0 2 ± 5. 13 請 先 閱 讀 背 面 之 注

I t 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） 五、發明説明（32 ) A7 B7 表1 9 搭-99m-胜肽-9在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 60分鐘 180分鐘 肝 0.51± 0. 06 (0.08土 0.01) 0. 32± 0· 07 (0.05± 0.01) 小腸 1.00土 0.09 (0. 14± 0. 02) 0.84土 0.05 (0. 12± 0.01) 大腸 0.32± 0.04 (0· 04± 0. 00) 0. 33± 0. 28 (0. 04± 0. 04) 胃 0. 13± 0.02 (0.04± 0.01) 0.08± 0.04 (0.02± 0.01) 胰 0.03± 0.01 (0.07土 0.01) 0 . 02± 0. 01 (0.05± 0.04) 肺 0. 12± 0.01 (0.14土 0.01) 0· 02± 0. 00 (0.02土 0.00) 心 0.05± 0.02 (0· 08± 0. 02) 0.01士 0.00 (0. 01 士 0.00) 腎 6.08土 0.98 (4.85土 0.60) 5.41 士 0.41 (3·91± 0.33) 血液 1. 92± 0. 20 (0 · 18± 0 . 02) 0.37土 0.52 (0.03士 0,05) 身體之 其他部份 14. 28± 2.25 (0. 11± 0. 02) 4.91± 2.47 (0.04土 0.02) 尿液 76.35± 3.30 87.85± 2.70 n n^i ^^^1 ί m In ^^^1 \ 一 »3. 、V0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（33 ) A7 B7 表2 0 搭-99m-胜肽-10在正常老鼠中之生物分佈U=3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 5分鐘 30分鐘 肝 2. 15± 0. 12 (0.34± 0.03) 0.91± 0. 11 (0. 13± 0. 01) 小腸 2.48± 0.08 (0.37± 0.06) 1.22士 0.08 (0. 17± 0. 03) 大腸 1.46± 0.10 (0 . 24± 0 . 02) 0.50± 0.05 (0.07土 0.01) 胃 0.64± 0.04 (0·24士 0.12) 0.31土 0.09 (0.09 ± 0.03) 胰 0. 12± 0.01 (0.33± 0.02) 0 . 06± 0. 01 (0.15土 0.02) 肺 0.85± 0.09 (0.99± 0.08) 0.36土 0.07 (0.40士 0.02) 心 0. 34± 0.08 (0. 72± 0. 28) 0. 13± 0. 01 (0.22士 0.00) 腎 12 . 38± 2 . 64 (10.31± 1.94) 7·37土 0·77 (5·78土 0.72) 血液 14.76± 1.55 (1.41± 0.14) 6.25± 1.01 (0. 57± 0. 10) 身體之 其他部份 60.86± 3.64 (0.49土 0.03) 27.89 土0.83 (0·22土 0.01) 尿液 10. 02土 5. 11 57 . 65 土 1.96 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

i V 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（34) A7 B7 表2 1 搭-99m-胜肽-10在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 60分鐘 180分鐘 肝 0.50± 0.06 (0. 08± 0 . 01) 0·28土 0.03 (0.05士 0·01) 小腸 0.84± 0 . 12 (0. 12± 0. 03) 0.81 土 0·19 (0.13士 0·03) 大腸 0.42± 0. 24 (0. 07± 0. 03) 0. 17 ± 0 . 07 (0.02± 0.01) 胃 0. 14± 0. 03 (0. 05± 0. 02) 0. 04± 0. 01 (0.01± 0.00) 胰 0 . 03士 0.00 (0.03± 0.00) 0.01 土 0.00 (0·03士 0.00) 肺 0. 16± 0. 01 (0. 18± 0.02) 0.02土 0.00 (0. 03± 0. 00) 心 0.06± 0.01 (0‘09± 0.02) 0.01± 0.00 (0.01土 0.00) 腎 6.93± 1.60 (5.87± 1.30) 6. 16± 1.53 (5. 10± 1.29) 血液 3. 16± 2.50 (0.30± 0.24) 0.20± 0.23 (0.02± 0.02) 身體之 其他部份 18.49土 11.54 (0. 15± 0. 10) 3.20土 0.53 (0.03土 0·01) 尿液 70.44土 12.73 89. 19± 1. 24 請 先 閲 讀 背 之 注 項 寫 本 頁 訂 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（35 ) A 7 B7 表2 2 搭-99m-胜肽-11在正常老鼠中之生物分佈（n = 3> * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5分鐘 3 0分鐘 肝 1.90 1 . 48 (0.21) (0.18) 小腸 2.24 1 .97 (0.23) (0.24) 大腸 1.57 0.56 (0.29) (0.08) 胃 0.72 0.21 (0.23) (0.07) 胰 0.13 0.05 (0.24) (0.10) 肺 0.86 0.27 (0.73) (0.26) 心 0 .27 0.09 (0.37) (0.13) 腎 7.19 8.85 (5.27) (5.97) 血液 19.93 6.74 (1.31) (0.46) 身體之 59.68 25.55 其他部份 (0.32) (0.14) 尿液 13.62 56.99 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I五、發明説明（36 ) A7B7 表2 3 搭-99m-胜肽-11在正常老鼠中之生物分佈（n=3> * 56 ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 60分鐘 180分鐘 肝 1.39 0.41 (0.17) (0.05) 小腸 3.88 4.01 (0.46) (0.45) 大腸 0.53 1.39 (0.06) (0.17) 胃 0.37 0 .07 (0.10) (0.02) 胰 0.06 0.03 (0.08) (0.07) 肺 0.22 0.03 (0.19) (0.03) 心 0.07 0.01 (0.09) (0.02) 腎 11.10 13.78 (8.45) (10.45) 血液 4.86 0.58 (0.33) (0.04) 身體之 21.31 19.28 其他部份 (0.12) (0.11) 尿液 58.56 60.67 請 先 閲 讀 背 ir 之 注 項 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（37 ) 表2 4 搭-99m-胜肽-12在正常老鼠中之生物分佈（n=3> * % ID/器官（％ID/g) 5分鐘 30分鐘 肝 2. 21± 0. 12 (0.31± 0.02) 1.83± 0. 18 (0.23± 0.02) 小腸 2.53± 0. 07 (0 . 29± 0 . 02) 2.39 ± 0 . 24 (0. 24± 0. 01) 大腸 2 . 34± 0 . 36 (0· 28± 0. 03) 1.53土 0.57 (0. 17± 0. 05) 胃 1.35土 0. 18 (0.42± 0. 14) 1. 09± 0. 29 (0.28土 0.08) 胰 0. 26± 0. 02 (0.52± 0.01) 0. 14± 0. 01 (0 . 28± 0 . 03) 肺 1.47± 0.29 (1.52± 0.13) 0. 66土 0. 11 (0. 65± 0. 08) 心 0.58± 0. 03 (0.88± 0.01) 0 . 26± 0. 06 (0‘ 37± 0· 07) 腎 10.56± 0.22 (7.86± 0.82) 10. 67± 0.59 (8.42士 0.45) 血液 18.37± 0.99 (1.41± 0.09) 8.80± 1.86 (0. 63± 0. 13) 身體之 其他部份 53,29土4.50 (0.34土 0·03) 29.24± 2.22 (0. 18± 0.01) 尿液 15 · 25± 5.49 47.55± 4.56 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（38 ) A7 B7 表2 5 痦-99m-胜肽-12在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 60分鐘 180分鐘 肝 1 · 93± 0. 38 (0. 27± 0. 06) 1.63± 1.03 (0· 23± 0. 16) 小腸 0. 76土 0. 04 (0.09± 0.02) 4.36± 0.96 (0.54± 0. 15) 大腸 0.76± 0.04 (0 · 09± 0. 02) 0. 68± 0· 28 (0. 08± 0. 04) 胃 0.80土 0.09 (0·20土 0·02) 0·64± 0.31 (0. 18± 0. 03) 胰 0 . 10± 0 . 01 (0.18土 0·02) 0 . 05± 0 . 02 (0. 11± 0.03) 肺 0 . 2 9 士 0 . 0 3 (0. 29± 0. 05) 0.29± 0.38 (0·32土 0·43) 心 0. 10± 0. 04 (0. 15± 0· 05) 0.53± 0.87 (0. 77± 1. 29) 醫 11. 73± 0. 38 (8.42± 0,09) 11.17土 1.22 (7. 94± 0. 36) 血液 3. 70士 0. 32 (0. 28± 0. 02) 0· 93± 0. 18 (0.07士 0·01) 身體之 其他部份 11. 97± 1. 79 (0. 08± 0. 01) 5. 01± 3. 19 (0.03± 0.02) 尿液 67.51 士 2.53 75·20土 8. 16 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（39 A7 B7 表2 6 鍩-99m-胜肽-13在正常老鼠中之生物分佈（n = 3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5分鐘 30分鐘 肝 1.80± 0. 19 (0. 36± 0· 03) 1 ·20土 0 . 26 (0.21 土 0.02) 小腸 1.99± 0.09 (0.41± 0. 03) 1.62± 0.21 (0· 29± 0. 07) 大腸 1. 25± 0· 21 (0. 27± 0. 05) 0.58± 0. 27 (0. 11 土 0.04) 胃 0.56± 0. 10 (0. 37± 0. 04) 0.28± 0. 04 (0. 13± 0. 02) 胰 0. 11 土 0. 02 (0. 36± 0. 05) 0. 08± 0. 05 (0. 22± 0. 12) 肺 0.81± 0.21 (1.05± 0.20) 0.25± 0.04 (0. 35± 0. 03) 心 0. 32± 0. 04 (0. 61± 0. 09) 0. 11± 0. 00 (0.21± 0.01) 腎 15·03土 0.12 (13·61 士 0·31) 14.35± 2.86 (12. 15± 2.09) 血液 13.68± 0.96 (1.68± 0.15) 5.90± 1.52 (0.68± 0. 17) 身體之 59.91 士 6.49 30.85 士9.51 其他部份 (0 · 60± 0 . 07) (0. 30± 0. 10) 尿液 10 . 30± 5 . 73 47. 18± 10.70 請 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 寫 本 頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（40 ) A7 B7 表2 7 搭-99m-胜肽-13在正常老鼠中之生物分佈（n=3> * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 60分鐘 180分鐘 肝 0. 70± 0. 10 (0. 13± 0.02) 0. 29± 0. 05 (0.05± 0.01) 小腸 2. 02± 0. 20 (0. 37± 0· 05) 4.48土 4.21 (0.81± 0. 76) 大腸 0.40士 0. 15 (0. 07± 0. 02) 0.23 ± 0 . 15 (0· 04± 0. 02) 胃 0. 21± 0. 08 (0. 09± 0. 04) 0.04士 0. 01 (0.02± 0· 01) 胰 0.03± 0.01 (0.09土 0.01) 0,02± 0.01 (0.05土 0.03) 肺 0.12士 0.02 (0. 16土 0·03) 0.02± 0· 00 (0.03土 0.00) 心 0. 05± 0. 01 (0.09± 0.02) 0.01 土 0.00 (0.01± 0.00) 腎 12.91± 1.56 (11.09± 0.84) 10.83士 2.34 (8.92士 1.64) 血液 2. 16士 0.66 (0.25土 0.08) 0. 34± 0. 22 (0. 04± 0. 03) 身體之 其他部份 15·21 土 7.91 (0· 15土 0·08) 2.65± 0. 77 (0.03± 0.01) 尿液 67. 15士 9· 16 81.22土 2. 17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，‘々·

、1T 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明"1 ) A7 B7 表2 8 搭-99m-胜肽-14在正常老鼠中之生物分佈（n=3) * % ID/器官（％ID/g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5分鐘 30分鐘 肝 2.65± 0.66 (0. 34± 0· 08) 1·60土 0·34 (0·22土 0·05) 小腸 2.73± 0.24 (0 . 33± 0 . 02) 2.34 ± 0 . 32 (0.32± 0.04) 大腸 0. 72± 0· 11 (0. 19± 0. 03) 0. 77± 0. 10 (0· 09± 0. 01) 胃 0. 29± 0. 10 (0.40士 0.07) 1.66± 0· 19 (0.60± 0.04) 胰 0. 15± 0. 01 (0.33土 0.03) 0. 09± 0. 00 (0. 16士 0. 03) 肺 0·81 士 0·09 (0·81 土 0·07) 0·32 ± 0 . 05 (0.32土 0.03) 心 0 · 33± 0 . 02 (0·49± 0.05) 0. 11± 0.02 (0. 17± 0. 01) 腎 12.76± 2.45 (9. 15± 2. 24) 9.09士 0.56 (6.76± 0.25) 血液 18010± 0.71 (1.40± 0 . 05) 7.99士 4·33 (0·65土 0.34) 身體之 其他部份 55. 16± 1.43 (0.36± 0.02) 25.86土 4.36 (0·18土 0·03) 尿液 12.88士 1.38 53·58土 3.90 請 先 閲 讀 背 Sr 之 注 意 事 項 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 五、發明説明（42 ) A7 B7 表2 9 搭-99m-胜肽-14在正常老鼠中之生物分佈（n=3> * % ID/器官（％ID/g> 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 60分鐘 180分鐘 肝 0. 97± 0. 15 (0. 14± 0.03) 0.38土 0.02 (0.06± 0.01) 小腸 4.88± 2.18 (0.66± 0.25) 5.27± 0.71 (0. 74± 0. 03) 大腸 0.79士 0.41 (0 . 09± 0 · 05) 0.83士 0.20 (0. 10± 0. 03) 胃 0.68土 0.33 (0.71± 0.05) 1. 91 ± 0.44 (0.81± 0.28) 胰 0.04士 0.01 (0.08± 0.01) 0.03土 0. 02 (0.06± 0‘05) 肺 0.14士 0·01 (0· 15土 0.01) 0. 04± 0· 01 (0.04土 0.01) 心 0. 05± 0. 01 (0.07± 0.01) 0. 01± 0. 00 (0. 02± 0. 00) 腎 8.07± 1.03 (6. 07土 0.40) 6.53± 1.71 (4‘53土 0.92) 血液 2.53± 0. 61 (0.21± 0.05) 0. 97土 0.81 (0 . 08± 0. 07) 身體之 其他部份 14.45± 7.76 (0· 10± 0. 05) 4.78土 0 . 98 (0.03± 0.01) 尿液 67.66± 8.37 79.71 土 2.05 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "- 訂 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（43 ) *實例9* 络-99·糖沄会成眸肽夕活體內安宙件 將實例5所獲塔-99·-胜肽-1投蕖給老鼠後1小時将其宰 殺並收集血液。實例6所獲痦-99»-胜肽_2亦以相同方法收 集血液。相對於胜肽-1和胜丨ί-2所獲血液分別以4000 Γρ· 離心10分鐘以從血液中分離血漿。接著令血漿通經0.2黴米 薄膜遇濾器過濾，並以HPLC分析。令該胜肽與投_前之胜 肽藉HPLC之花樣比較以比較其活醱内安定性。 結果痦-99b-胜肽-2較投_前之HPLC花樣顯示額外之多 峰，顯示該胜肽為血液中之其他物質所影響。另方面言之 ，本發明胜目ί：繕-99b-胜肽-1顯示在投蕖前之HPLC花樣中出 現於16分鐘之滯留時間處，在血漿中則轉移至12分鐘處， fcb投蕖前早了約4分鐘，但在血漿中該峰仍為單峰，而不致 如搭-99b-胜肽-2分成多峰。此顯示搭-99·-胜肽-1在血漿 中為單一態，放射化學上較搭-99b-胜肽-2更為安定。兩種 標示之胜肽之HPLC外形如圖1和圖2所示。 *實例10« 使用錤-的合成胂肽為喉滿之裸鼠顧像 依實例1和6所示方法製備搭-99m標示之胜肽-14。所獲 搭-99ιη-胜肽-14之胺基酸組成之分析值（每分子之數值）以 及理論值（括號中所示者）如下： 胜肽-14 = Asn: 1.1 (1), Glx: 2.0 <2>，Gly: 2.1 {2>, Arg ： 1.9 (2), Thr： 2.0 (2), Ala： 1.9 (2), Pro： 2.1 (2), Tyr: 2.0 (2), Lys： 0.9 (1), Cys： - (1), Trp： -(1)0

隨後將5X 10腫瘤細胞HEp2 (人類表皮樣腫瘤癌，ATCC 本紙張尺度適用t國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V. 訂 經濟部中央榡準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（w) NO. CCL 23>懸浮於1.0毫升培養媒質（最小必要媒質，Earle’s BSS 90%，眙牛血清10%冲。將100撤升之懸浮液皮下注 射至BALB/C nu/nu鼠（6週大）釀之外錮部分。兩遇後於確定 老鼠生長0.3克腫瘤時予以麻醉，再於尾部以靜脈内注射方 式投以15 MBq至20 MBq之上述所獲塔-99m-胜肽-14以及實 例7所獲之搭-99m-胜肽-2。5及20分鐘後以伽瑪照相機拍攝 影像。投蕖後5分鐘及20分鐘時，二種胜肽之整體閃燦掃瞄 圖如圈3、4、5和6所示。 接箸使用Nal單頻道計數器測定劂宰殺老鼠各器官内之 射活性分佈，隨後再測定腫瘤[T]對肌肉[M]之比率（後文稱 為[T^[M][：b率）。投藥後，搭-99m-胜肽-14之[ΊΊΜΜ]比率 在20分鐘後為4.5±0.71 (Ν=3),而痦-99ro-胜肽-2為3.38 ± 0.71 (N=3)。 此結果顯示根據本發明胺基酸殘基Lys結合至N-端改良 了軀幹之影像，顯示該胜肽適用作為放射活性診斷劑。 *實例11 * 錤-99·棰示夕会成胖Bit#人類血锻中之活«外安宙件 令實例8所獲络-99m-胜肽_8舆10倍當量之人類血漿 (ROCKLANDINC .消毒之含EDTA血漿）混合，再令該混合物於 37tT下培育。實例6所獲搭-99m-胜肽-1之混合物亦以相同 方法製備。 混合5分鐘及30分鐘後經0.2撤米之薄膜過濾器過濾， 再以HPLC分析。活體外安定性以比較混合前胜肽-1兩者之 HPLC花樣予以評估。搭-99m-胜肽-1以及每一上述與血漿混 合成之塔-99m標示之胜肽於41C下5和30分鐘時以及在37t： 下5和30分鐘時之HPLC外形如圖7、8、9、10、11、12、13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X25*7公釐） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 才

A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（45 ) 、14和15所示。 表30 血漿中未確認放射活性物霣之百分比％ 胜 8ί -1 胜肽-8 5分鐘後/41 5.3 0 30分鐘後/410 40.1 3.16 表31 血漿中未確認放射活性物質之百分比％ 5分艟後/371D 30分鐘後/37Ό 胜肽-1 12.4 59.4 胜肽-8 0 2.04 結果以崧-99ιη-胜肽-1而言，以新波峰顯示之未確認對 緦放射活性之比例於4P下混合步驟後5及30分鐘時分別為 5.3¾至40%。換言之，搭-99m-胜8¾ -8中第10胺基酸排列 殘基Arg為DM式，其於4¾下混合步驟後5及30分鐘時之比 例分別為〇%和3.2¾。 此外，為了評估醻在血漿中之影W,於4t；及37t：下混 合步驟後5分鐘時獲得未確認物質之比例。以搭-99m-胜肽 -1而言，41C混合步驟後5分鐘時之比例為5.3%, 37*C下混 合步琢後5分鐘時之比例為12.5%。換言之，搭-99m-胜肽 -8於4T下混合步骤後5分鐘時之比例為0¾，而於371C下混 合步»後5分鐘時之比例亦為0% ;此確認該胜肽不為血漿 中之酶所分解代謝。由此可知部分胺基酸排列以D形式胺基 酸替代可增加胜肽之活體内安定性。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明u6) *實例12* 合成胂壯-14夕杭賭鑣会力 合成已知可結合習知胜Hi YCAREPPTRTNAYWG之黏蛋白核 心蛋白VTSAPOTRPAPGST,並進一步與牛血清蛋白素（BSA )接 合。接合之胜肽作為人工抗原以藉放射免疫分析法澜定胜 肽-I4之抗原親和力。 每份200黴升之10微克/毫升人工抗原（在50毫奠耳碩酸 銷pH 9.5缓衝液中）溶液加入每一含聚苯乙烯珠（值徑6.35 毫米）之2毫升試管中，並令試管於4C下靜置過夜。接著以 清洗劑（0.05¾ v/v Tween 20 PBS,磷酸鹽缓衝鹽水，pH 為7.5)清洗試管内部三次。為了阻斷人工抗原未附結至聚 苯乙烯珠表面之部分，將200撤1 % BSA-PBS各加至毎一試管 ，接箸再令其於室溫下靜置三小時，隨後再將試管内部洗 滌三次。 以含1% PRIONEX(Pentapharm公司之蛋白素替代物）之 PBS将胜肽-14稀釋至 500、100、50、10、5、1、0.5、0.1 和〇· 05微克/毫升。具有如CDR之胜肽-3排列之親和性抗體 (鼠型簞株抗體）以含1% PRIONEX^ PBS稀釋至15撤克/毫升 。將每一含經稀釋胜肽之溶液加至每一200撤升之試管中， 接著再加入100微升先前製備妥之抗體溶液，並令試管靜置 3小時，随後再以清洗劑洗滌試管内部三次。 以 1¾ BSA-PBS將以碘-125(3.7 MBq/毫升，Amersham公 司製造）標示之羊抗鼠抗體稀釋100倍，再於毎一試管中加 入200撤升之經稀釋抗鼠抗體。接著令該試管於371〇下靜置 2小時，随後以清洗劑将試管内部清洗三次，再以自動井伽 瑪射線計數器測量放射活性，結果如表30及圔16所示，其 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i^· 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 發明説明（A7 所衍生之飽和曲線以及史克圈（Scatchard plot)如圖17和 圖18所示。由上可知，胜丨t -14之腫麕抗原親和力以抗原親 和力（Ka)確定為2.30X 1〇7。 圖16為使用胜肽-14時，放射活性比率隨胜肽濃度變化 而變化之圖。 画17為使用胜Μ -14時所顯示之飽和曲線圖。 圏18為使用胜-14時所顯示之史克圖。 表32 胜肽-14(ΡΤ)之結合活性 請 先 閱 之 注 意 事 項再，ft 寫 本 頁 PT (g/Bl) PT (no1/1) -log [PT (BOl/1)】 結合百 分比a) 結合量” (molxiO-1? 結合量/ 未結合童 5.ΟΧΙΟ-4 2.4x10 - 4 3.623 63.669 11.577 4.9X10~9 1.0X10-4 4.8X10-5 4.322 58.585 10.653 2.2X10'8 5.ΟΧΙΟ-5 2.4X10 ~5 4.623 60.869 11.068 4·6Χ10~8 1.0Χ10-5 4.8X10 -6 5.322 60.056 10.920 2.3Χ10'7 5.ΟΧΙΟ"6 2.4X10 _6 5.623 50.293 9.145 3.8Χ10-7 ι.οχίο-6 4.8X10 ~7 6.322 38.129 6.933 1.5Χ10-6 5.0X10-7 2.4X10 ~7 6.623 42.941 7.808 3·3Χ1(Τ6 ι.οχίο-7 4.8X10 ~8 7.322 27.890 5.072 1.1Χ10-5 5.0X10-8 2.4X10 -8 7.623 29.517 5.367 2.3Χ10-5 訂 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 第84112123號申請專利範圍修正本 A8 B8 C8 D8 六 爭娜f範I 修正89. 2. 10 補充 年月 α

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.一種親腫瘤胜肽或其鹽’其包括含20或更低胺基酸基 之胺基酸排列，該胺基酸排列經描述為第二號Χι_ YCAREPPT-X2 排，其中 A、C、Ε、Ρ ' R、Τ 和 Υ 代表以 標舉一個字母符號所示之胺基酸基，胺基酸排列第三號 YCAR中每一胺基酸基A、R和Y可獨立地為l或D形 式，而又,為L形式或D形式之胺基酸基κ或R，其中κ 和R以標準一個字母符號表示，X2代表任一給定之胺基 酸。 2_根據申請專利範圍第1項之親腫瘤胜肽或其鹽，其中 Xj為L形式或D形式之胺基酸基，而父2為胺基酸排列第 四號RTNAYWG排’其中胺基酸基R、t、N、A、Y、W 和G可獨立地為L或D形式，且K、R、T、N、A、Y、 W和G以標準一個字母符號表示。 3. 根據申請專利範圍第1項之親腫瘤胜肽或其鹽，其中 ,Χ!為L形式或D形式之胺基酸基K，而X2為胺基酸排列 第六號RTNAYWGQG排，其中胺基酸基R、T、N、Y、▽、0和（3可獨立地為1^或0形式，且尺、11、丁、1^、八、 Y、W、G和Q以標準一個字母符號表示。 4. 根據申請專利範圍第1項之親腫瘤胜肽或其鹽，其N 端以選自包括乙醯化、胍基化、醯胺基化、還原烷基化、 胺基甲酿化、丁 一酿化 '馬來酿化、乙酿乙酿基化、；£肖 基苯基化、二硝基苯基化、三硝基苯基化、苷、氧基幾基 化、第三丁氧基羰基化和9-芴基曱基羰基化之一種反應 作化學改質。 5. 根據申請專利範圍第4項之親腫瘤胜肽或其·鹽，其n 端經乙醯化。 • n m · 裝· (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -、1T* * HI m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 第84112123號申請專利範圍修正本 A8 B8 C8 D8 六 爭娜f範I 修正89. 2. 10 補充 年月 α

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.一種親腫瘤胜肽或其鹽’其包括含20或更低胺基酸基 之胺基酸排列，該胺基酸排列經描述為第二號Χι_ YCAREPPT-X2 排，其中 A、C、Ε、Ρ ' R、Τ 和 Υ 代表以 標舉一個字母符號所示之胺基酸基，胺基酸排列第三號 YCAR中每一胺基酸基A、R和Y可獨立地為l或D形 式，而又,為L形式或D形式之胺基酸基κ或R，其中κ 和R以標準一個字母符號表示，X2代表任一給定之胺基 酸。 2_根據申請專利範圍第1項之親腫瘤胜肽或其鹽，其中 Xj為L形式或D形式之胺基酸基，而父2為胺基酸排列第 四號RTNAYWG排’其中胺基酸基R、t、N、A、Y、W 和G可獨立地為L或D形式，且K、R、T、N、A、Y、 W和G以標準一個字母符號表示。 3. 根據申請專利範圍第1項之親腫瘤胜肽或其鹽，其中 ,Χ!為L形式或D形式之胺基酸基K，而X2為胺基酸排列 第六號RTNAYWGQG排，其中胺基酸基R、T、N、Y、▽、0和（3可獨立地為1^或0形式，且尺、11、丁、1^、八、 Y、W、G和Q以標準一個字母符號表示。 4. 根據申請專利範圍第1項之親腫瘤胜肽或其鹽，其N 端以選自包括乙醯化、胍基化、醯胺基化、還原烷基化、 胺基甲酿化、丁 一酿化 '馬來酿化、乙酿乙酿基化、；£肖 基苯基化、二硝基苯基化、三硝基苯基化、苷、氧基幾基 化、第三丁氧基羰基化和9-芴基曱基羰基化之一種反應 作化學改質。 5. 根據申請專利範圍第4項之親腫瘤胜肽或其·鹽，其n 端經乙醯化。 • n m · 裝· (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -、1T* * HI m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） B8 第84112123號申請專利範圍修正本 C8 S'爭綱·槪圍 ' — ' 6. 根據申請專利範圍第1項之親腫瘤胜肽或其鹽，其c 端以酿胺化或酯化反應改質。 7. 根據申請專利範圍第丨項之親腫瘤胜肽典其鹽，其N 端經選自包括乙酿化、胍基化 '醯胺基化、還原烷基化、 胺基甲醯化、丁二醯化、馬來醯化、乙醯乙醯基化、硝 基苯基化、二硝基苯基化、三硝基苯基化、苷氧基羰基 化、第三丁氧基羰基化和9_努基甲基羰基化之一種反應 作化學改質，而其C端以醯胺基化或酯化反應改質。 8. 根據申請專利範圍第7項之親腫瘤胜肽或其鹽，其n 端經乙酿化，而其C端經醯胺化或酯化》 9. 一種放射活性金屬標示之胜肽，其包括根據申請專利 範圍第1、2、3、4、5、6、7或8項之親腫瘤胜肽或其 鹽以及一種放射活性金屬。 10. —種放射活性診斷劑，其包括根據申請專利範圍第9 項之放射活性金屬標示之胜肽。 11. 根據申請專利範圍第1 〇項之放射活性珍斷劑，其中該 放射活性金屬為錯-99m。 12. 根據申請專利範圍第1 〇項之放射活性診斷劑，其中該 放射活性金屬為銶-186或銖-188。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 13. 根據申請專利範圍第1 〇項之放射活性診斷劑，其中該 放射活性金屬為銅- 62。 14. 根據申請專利範圍第1 〇項之放射活性診斷劑，其中該 放射活性金屬為銦-111。 15. —種放射活性治療劑，其包括根據申請專利範圍第9 項之放射活性金屬標示之胜肽。 . 16. 根據申請專利範圍第1 5項之放射活性治療劑，其中該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第84112123號申請專利範圍修正本 AS B8 C8 D8 六、爭备2縣f範圍放射活性金屬為銖-186或銖-188。17,根據申請專利範圍第1 5項之放射活性治療劑，其中該 放射活性金屬為釔_90。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210 X 297公釐）