TW389748B - Process for the production of the isomers (R) and (S) -<alpha>-methyl -3 - (trifluoromethyl) benzeneethanamine - Google Patents

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B7 五、發明説明（1 ) 琴明背景 右旋芬福祿納命（dexfenf luramine ) ( INN )係美國專 利3198833號所載公知厭食藥芬福祿納命（fenfluramine ) 之右旋異構物。 爲獲得比左旋異構物更具活性的右旋異構物，芬福祿 納命的二種光學異構物之分離，首先載於美國專利3198834 號。 光學離析的古典例係透過先與㈩-二苯醯酒石酸，再 與㈩一樟腦酸形成非對映異構物塩爲之。 右旋芬福祿納命的產率極低，對消旋物算出約11 %， 且製法很麻煩，需將二種不同的非對映異構物塩結晶。 嘗試過立體有擇性合成，以便僅得右旋芬福祿納命， 避免透過非對映異構物塩用光學活性酸結晶，以分離光學 異構物固有的低產率和高成本。 歐洲專利0301925號記載右旋芬福祿納命的對映有擇 性生產，是由(S) — 2 —氨基一 1 一丙醇起，通過一系列的 立體有擇性縮合和還原。 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 歐洲專利0441160號隨即記載右旋芬福祿納命的對映 有擇性生產，從(S)— 1 — ( 3 —三氟甲基）苯基—2 —丙 醇起，此爲⑻一1一（3—三氟甲基）苯基_2—丙醇轉 化而得，而後者係由相對應醑經對映選擇性酵素還原製得。 本發明係關於異構物⑼和(S) — α —甲基一 3 —（三氟 甲基）苯乙烷胺之製法，其第二種可透過烷化反應製得右 旋芬福祿納命。此法第一步驟包括1 一（ 3 —三氟甲基）

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（2 ) 苯基一 2 —丙酮以㈣或(S) — α —甲基窄胺（工業上以堪受 價格可得之中間物），在氫氣壓下，於觸媒存在內進行立 體有擇還原性胺化，分別得⑼，⑻或(S)，（S) — Ν —（ 1 -苯乙基）一 α —甲基一3 —(三氟甲基）苯乙烷胺新穎化 合物，以氫和觸媒處理可得⑻或⑻一α —甲基一 3 —(三 氣甲基）苯乙烷胺。

發明說J 下式所示㈣和(S)-〇r —甲基一3 —（三氟甲基）苯乙 烷胺之製法： CH$

I CH* - CH — NH2 K^J ⑻或⑻ cf3 1 其中第二種可用做製造右旋芬福祿納命之中間物，此法包 括： ⑻以下式之㈣或(S) — α —甲基笮胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CHa

I CH - NH2

(請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) W 或(S)

Q

對下式之1 — ( 3 —三氟甲基）苯基一2 —丙酮： 〜2〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 五、發明説明（3 ) A7 B7

CFa 進行立髖有擇還原性胺化，分別得下式之非對映異構物⑻ ，⑻或(S)，（S)_N_( 1—苯乙基）一 α — 甲基一3 —( 三氟甲基）苯乙烷胺： CH8 CHi

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 ⑻式汉之化合物或其塩，以有機或無機塩進行還原性 脫彳化。 式F及其塩與有機或無機酸之中間物爲新化合物，本 案請求之標的。 進行本發明特佳之塩爲塩酸塩。 步驟⑻係在氫化器內，由1至3莫耳當量的⑼或⑻一 « —甲基亨胺，與1莫耳當量的1 一（ 3 —三氟甲基）苯 基一 2 —丙酮，在極性溶劑或極性溶劑和非極性溶劑之混 合物內，於觸媒和視需要之有機或無機酸存在下，在1至 20氫氣壓下，於溫度20 °C至BOX：反應2至24小時。 在本發明較佳要旨中，極性溶劑爲含1至6個碳原子 之醇，觸媒爲阮來鎳，而酸爲乙酸。 〜3〜

訂 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 A7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 _ B7_ 五、發明説明（4 ) 反應終了時，將反應混合物過濾除去觸媒，溶劑可在 眞空下除去，得式F粗製品，油狀物。 以此鹼型所得反應生成物，可在溶劑或極性和非極性 溶劑混合物內，利用有機或無機酸塩化，再將有機或無機 塩結晶，加以精製。有機或無機塩用鹼，例如氫氧化納水 溶液處理，又可得游離鹼型之式F生成物。 在本發明較佳層面，是生成物利用在溶劑或混合溶劑 內，對粗製品混合物添加塩酸塩水溶液所得塩酸塩結晶而 精製。 式F化合物的純結晶形塩酸塩以氫氧化納等酴的水溶 液處理，又可得式F的純鹼。 步驟0&gt;)是由式F化合物或其塩在氫化器內，以有機或 無機酸在極性溶劑或極性和非極性溶劑之混合物，在觸媒 存在內，於1至20氫氣壓，在溫度20 eC至WO°C脫辛化2至 24小時。 在本發明較佳層面，極性溶劑爲含1至6個碳原子之 醇，而觸媒爲碳上鈀。 反應結束時，將反應混合物過濾除去觸媒，溶劑在眞 空下除去，即得式I之粗製品。 此生成物可就此或在用有機或無機酸塩化精製後烷化 ，而得右旋芬福祿納命。 利用Variants NMR Gemini®光譜計，分別在300和 75.45 MHz頻率操作，記錄W-NMR和13C-NMR譜。 採用四甲基矽烷爲起點（〇 ppm )。 ~ 4 ~ ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~ ~ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 —Lu^r A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（5 ) 下述實施例進一步說明本發明，不視爲對本發明之限 制。 實施例1 ⑻，⑻一N-( 1 —苯乙基）一 甲基一 3-(三 氟甲 _基）苯乙烷胺塩酸塩 在氫化器內引進300毫升甲醇、50克（〇.247莫耳） 1 — ( 3 —三氟甲基）苯基~~ 2 —丙酮、3〇克（0.247莫 耳）⑻一α —甲基掌胺，和4克阮來鎳配成的混合物，反 應混合物溫度由20 °C升至75 eC，在此溫度進行反應8小時 ，同時保持氪在8大氣壓的常壓。 再將反應混合物冷却至室溫，過濾，所得溶液在眞空 下蒸發，以除去溶劑，得無色油。油再與80毫升甲苯和40 毫升水混合，將混合物加熱至50 X：，利用57% (w/w)塩酸 水溶液酸化至pH 2。再在強烈攪拌下將混合物冷却至5 &quot;C，將結晶性生成物過濾，在濾材上用30毫升水和40毫升 甲苯洗淨，在眞空下至60 °C乾燥6小時。 所得55克(S)，⑻一N —（ 1 一苯乙基）一〇f —甲基一 3 —（三氟甲基）苯乙烷胺塩酸塩，含99%⑻，⑻異構物 和1%⑼，⑻異構物，產率由出發的1一（ 3 —三氟甲基 )苯基一 2 —丙酮算得65%。 生成物顯示如下化學物理特性：〇〕26 = -14.3。（ C =乙醇內 2 % ) 熔點=203° 土 1°C 'H-NMRCCDCls )d l*45(d, 3H, CH3CH), 1.99(d, 〜5〜 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） * (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 . 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A 7 B7 五、發明説明（6 ) 3H, CH3CHCH2 ) , 3.03 (dd, 1H} CH2 ) , 3.48(m, 1H, CH3CHCH2), 3.74(dd, 1H, CH〇, 4.94(q, 1H, CH3CH), 7.63(m, 2H, Ar), 7.72-7.89(m, 7H, Ar) 13C-NMR(CDCl3)d 16.9(Me), 20.5(Me), 39.2(CH2), 54.9(CH), 57.4(CH), 125.4(CH, Ar), 125.8(quat, CFS), 127.2(CH, Ar), 129.1(CH, Ar), 130.99(CH, Ar), 131.05(CH, Ar), 131.11(CH， Ar), 132.4( quat，Ar, C-CF3)，134.5(CH，Ar) , 138.1(quat, Ar), 139.3(quat， Ar) 實施例2 (S)，⑸-N -(丄-笨乙基）-ar -甲基-3 -(三 氟甲基）苯乙烷胺 將實施例1所得生成物懸浮於250毫升甲苯內，在強 烈攪拌下添加氫氧化納1N水溶液，直至PH II不變。攪 拌1小時後，將二層分離，水相層以⑽毫升甲苯萃取，再 乗置。收集有機層，用50毫升水洗二次，再在眞空下蒸發 ，除去有機溶劑。 所得純⑻，⑻一N— ( 1 —苯乙基）一 α —甲基一 3 —(三氟甲基）苯乙烷胺爲無色油，顯示下列化學物理特 性： 〇〕: = -29.3。（ C =乙醇內 2 % ) *施例3 (S)-a~甲基_ 3 —（三氟甲基）苯乙烷胺 取實施例2所得⑻，（S) — N— ( 1—苯乙基）一《 — 〜6〜 j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) η裝. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 甲基一3 —（三氟甲基）苯乙烷胺，溶入uo毫升甲醇內 ，再連同潮濕50%的碳上5 %鈀2.5克，放入氫化器內。 氫化器內保持氫氣壓在5大氣壓的常壓，溫度5〇 χ；， 保持4小時。 再將反應混合物過濾，在眞空下將溶劑蒸發。油狀殘 渣用70毫升甲苯和50毫升水稀釋，混合物用37% (w/w)塩 酸水溶液酸化至pH 1。 將二層分離，有機層丢棄，而水相層用15毫升甲苯洗 二次，再加Κ»毫升甲苯和50毫升水，用30% (w/w)氫氧化 納水溶液鹼化到pH 12.5。 二層分離，水相層丟棄，而有機層在用20毫升水洗二 次後，在眞空下蒸發，除水溶劑。 得27.8克純⑻一α —甲基_3 -(三氟甲基）苯乙烷 胺，旋光率〔α〕= = +20.8。（ C =乙醇內1 % )，產率由 實施例1所述出發的⑸，（S) — Ν— ( 1_苯乙基）一《_ 甲基一 3 —（三氟甲基）苯乙烷胺塩酸塩算得92%。 實施例4 (S) — « —甲基一3 —（三氟甲基）苯乙烷胺 取2公升（5.819莫耳）⑻，⑻-Ν - ( 1 -苯乙基 )—甲基—3 —（三氟甲基）苯乙烷胺塩酸塩，和44 克在潮濕50%的碳上5%鈀，連同6公升甲醇放入氫化器 內0 氫化器內保持氫氣壓在5大氣壓的常壓，溫度75 °C， 保持4小時，再將反應混合物過濾，以除去觸媒，在眞空 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —^—.----—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8) 下蒸發甲醇，得白色固體結晶性殘渣，溶入2公升水內。 所得溶液經蒸餾除去乙基苯，再以30% (w/W)氫氧化納水 溶液鹸化至pH 12.5。將二層分離，水相層丟棄，而有機 層用200毫升水洗三次，再在眞空下蒸餾。得1081克⑸一 α —甲基一 3 —(三氟甲基）苯乙烷胺，爲清澈無色油狀 ，產率等於92 %。 〇〕= = +20.5° ( C =乙醇內 1 % ) 實施例5 (S)，⑻一Ν-( 1 —苯乙基）一α —甲基一 3 —(三 氟甲基）苯乙烷胺塩酸塩 在氫化器內引進6公升甲醇、1000克（4.95莫耳）1 一（3 -三氟甲基）苯基一2 -丙酮、600克（4.95莫耳 )⑻一 α —甲基等胺、80克阮來鎳和149克乙酸的混合物 ，反應混合物的溫度從20Χ：升到75 °C，在此溫度進行反應 20小時，維持氣氫在8大氣壓常壓。 再將反應混合物冷却到室溫，經過濾，將所得溶液在 眞空下蒸發，以除去溶劑。 所得生成物再混合750毫升水和1500毫升甲苯，混合 物利用30 % (w/w)氫氧化納水溶液調到pH 10。 分層，將水相層丟莱，同時有機層加750毫升水，所 得混合物提高到50 °C，利用37 % (w/w)塩酸水溶液調至PH 2，將混合物冷却至5 °C，析出的結晶性固體經過濾、水 洗，再用甲苯洗，在眞空下至60 eC乾燥6小時，得1420克 生成物，具有如下特性： 〜8〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、3 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋

五、發明説明（9) 非對映異構物比：% (S)，⑻和2 % (R)，（S) 〔α〕:5 = -15.1° ( C.=在乙醇內 2 % ) 產率等於83.5%。 實_例6 ⑻，⑸一N — ( 1 —苯乙基）一α —甲基一3 —(三 氟甲基）苯乙烷胺塩酸塩 按實施例5所述同量反應剤和同樣方式進行反應，直 到反應混合物過濾，所得溶液澳縮至半，添加37% (w/w) 塩酸水溶液調至PH I5。 混合物溫度升到40°C，攪拌添加30‘00毫升水，在溫度 40 °C維持1小時。 再將懸浮液冷却至5 °C，過濾後，結晶性固體用50/ 50水/甲醇混合物洗淨，在60 °C眞空下乾燥6小時。 得1410克純生成物，含99.3%(S)，（S)異構物和0.7 % ⑻，（S)異構物，產率等於82.8 %。 〔《〕= = -14.2。（ C =乙醇內 2 % )

熔點=203°± 1°C 實施例7 ⑼，⑼一 N—( 苯乙基）一α—甲基一 3~~(三 氟甲基）苯乙烷胺塩酸塩 按照實施例1同量和同樣方式作業，惟⑻一 α —甲基 胺改用㈣一》—甲基 胺，得標題非對映異構物，產率 類似的純生成物，具有如下化學物理特性： 〇〕=5 =十 14.1。（ C =乙醇內 2 % ) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾.

訂

Claims (1)

1. 公 389?4£ A8 B8 C8 D8 •、申請專利範圍 1. 一種下式所示異構物⑻和⑻一 α —甲基一 3 _(三 氟甲基）苯乙烷胺之製法： CH：

   ⑼或（S) CFs CH2 -CH-NH2 I 包括 ⑻以下式之㈣或⑻一《 —甲基 CHi / / ；jt /

   ---—-----ίII (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) CH-NH2 ㈤或⑻ Π 對下式之1一（ 3 —三氟甲基）苯基一 2 —丙酮 CH2 -C -CHi Ο

   CFi 經濟部中央標率局負工消費合作社印— 進行立體 ，⑻或（S)

   ΠΙ 還原性胺化，分別得下式之非對映異構物⑻ —N — ( 1—苯乙基）一—甲基一 3 —( 三氟甲基）苯乙烷胺： 11 衣紙張尺度逋用中國國家標準（CNS &gt; Α4規格（210 X 297公釐）

   38971ξ Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範囷 CH， CHs CH2 - CH - ΝΗ - CH -ο W，W 或(S)，（s) IV CF 式F之化合物或其塩，以有機或無機酸進行還原 性脫咪、 /?：?? 經濟部中央標率局貝工消费合作社印I 申請專利範圍第1項之製法，其中立體f薄還原 性胺化是在氫化器內，由1至3莫耳當量的(R) « — 甲基羊胺，與1莫耳當量的1 — ( 3 —三氟甲基）苯基一 2 —丙酮，在極性溶劑或極性溶劑和非極性溶劑的混合物 內，於觸媒和視需要之有機或無機酸存在下，在1至2〇氫 氣壓和20 °C至MO °C溫度，反應2至24小時，而還原性脫年 是在氫化器內，於極性溶劑或極性和非橱性溶劑之混合物 內，在觸媒存在下，於1至20氫氣壓和20°C至HXTC溫度， 進行2至24小時者。 3.如申請專利範圍第2項之襄:法，其中極性溶劑係選 自含1至6個碳原子之醇，立竭|擇還原性^«rfg媒爲阮 / I /// ^ I 來鎳，而視需要使用的酸爲乙蠢，而還原性秦未/觸媒爲碳 上钯者 基一3 —( (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 4⑻，⑻—N— ( 1_苯乙基）一 α 三氟甲基）苯乙烷胺。 5_(S)，（S) — Ν — ( 1—苯乙基）一α —甲基一3 —（ 三氟甲基）笨乙胺與有機或無機酸之塩。 〜12〜

   張 紙 本 A4 )/ 5 N c ί 樣 家 國 國 中 用 適

   A8 B8 C8 D8 389748 •、申請專利範圍 6. 如申請專利範圍第5項之塩，爲塩酸塩者。 7. ⑻，㈣一N — (·1 —苯乙基）一〇: —甲基一3 —( 三氟甲基）苯乙烷胺。 8. ⑻，⑻一Ν— ( 1—苯乙基）一α —甲基一3 —( 三氟甲基）苯乙烷胺與有機或無機酸之塩。 9. 如申請專利範圍第8項之塩，爲塩酸塩者。 --:--:----f裝-- (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 訂I· 經濟部中央標率局負工消費合作社印策 13 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） Λ