JP2002255908A - 光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンの製造方法 - Google Patents
光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンの製造方法Info
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- JP2002255908A JP2002255908A JP2001054716A JP2001054716A JP2002255908A JP 2002255908 A JP2002255908 A JP 2002255908A JP 2001054716 A JP2001054716 A JP 2001054716A JP 2001054716 A JP2001054716 A JP 2001054716A JP 2002255908 A JP2002255908 A JP 2002255908A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】医薬および農薬の重要中間体である光学活性１
−（フルオロフェニル）エチルアミンを製造する方法を
提供する。 【解決手段】フルオロフェニルメチルケトンと光学活性
一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより得ら
れる光学活性イミンをハイドライド還元剤を用いて不斉
還元することにより、光学活性二級アミンに変換し、該
二級アミンを４０℃以上の加温下、金属換算で０．５重
量％以下のVIII族の金属触媒を用いて、２ＭＰａ以下の
水素雰囲気下で加水素分解することにより、光学活性１
−（フルオロフェニル）エチルアミンが高い光学純度で
且つ高い化学純度で収率良く製造できる。
−（フルオロフェニル）エチルアミンを製造する方法を
提供する。 【解決手段】フルオロフェニルメチルケトンと光学活性
一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより得ら
れる光学活性イミンをハイドライド還元剤を用いて不斉
還元することにより、光学活性二級アミンに変換し、該
二級アミンを４０℃以上の加温下、金属換算で０．５重
量％以下のVIII族の金属触媒を用いて、２ＭＰａ以下の
水素雰囲気下で加水素分解することにより、光学活性１
−（フルオロフェニル）エチルアミンが高い光学純度で
且つ高い化学純度で収率良く製造できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬および農薬の
重要中間体である光学活性１−（フルオロフェニル）エ
チルアミンの製造方法に関する。
重要中間体である光学活性１−（フルオロフェニル）エ
チルアミンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性１−（フルオロフェニル）エチ
ルアミンは、医薬および農薬の重要中間体である。
ルアミンは、医薬および農薬の重要中間体である。
【０００３】光学活性パラ−フルオロ体（４−フルオロ
体）の製造方法については、Tetrahedron, 56, 6651-66
55 (2000)、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1339-13
48 (2000)、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 95-99
(1978)において、それぞれ(S)-3',4'-methylenedioxyma
ndelic acid、(S)-2-naphthylglycolic acid、(+)-tart
aric acidによる光学分割が報告されている。これ以外
の化合物の光学活性体の合成法は報告されていない。ラ
セミ体の光学分割では化学収率が理論上５０％を越える
ことがなく、不要な光学異性体は廃棄するか、またはラ
セミ化させる必要があり、工業的製法として効率の良い
ものではなかった。
体）の製造方法については、Tetrahedron, 56, 6651-66
55 (2000)、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1339-13
48 (2000)、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 95-99
(1978)において、それぞれ(S)-3',4'-methylenedioxyma
ndelic acid、(S)-2-naphthylglycolic acid、(+)-tart
aric acidによる光学分割が報告されている。これ以外
の化合物の光学活性体の合成法は報告されていない。ラ
セミ体の光学分割では化学収率が理論上５０％を越える
ことがなく、不要な光学異性体は廃棄するか、またはラ
セミ化させる必要があり、工業的製法として効率の良い
ものではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の技術的背景と
して、光学活性Ｎ−（アルキルベンジリデン）−α−メ
チルベンジルアミン類の不斉還元と、それに引き続く加
水素分解がある。
して、光学活性Ｎ−（アルキルベンジリデン）−α−メ
チルベンジルアミン類の不斉還元と、それに引き続く加
水素分解がある。
【０００５】初めに、前者の不斉還元について述べる。
このタイプのジアステレオ面選択的な１、３−不斉還元
の研究は比較的多く行われているが、本発明で対象とす
る一般式［３］で示される光学活性イミンを不斉還元す
る例は報告されておらず、ハイドライド還元剤を用いる
不斉還元において、フッ素の置換位置および置換基数
（ｎ）がジアステレオ面選択性に与える影響は全く予想
できず、対応する光学活性１−（フルオロフェニル）エ
チルアミンの工業的製法として効率の良いものであるか
否かについては不明であった。関連する技術として、J.
Fluorine Chem.,49, 67-73 (1990)では、一般式［３］
のｎが１でオルト位の光学活性イミンをラネーニッケル
触媒存在下、水素雰囲気下で不斉還元する例が報告され
ているが、そのジアステレオ面選択性は３７％ｄｅと極
端に低く、効率の良い工業的製法ではなかった。
このタイプのジアステレオ面選択的な１、３−不斉還元
の研究は比較的多く行われているが、本発明で対象とす
る一般式［３］で示される光学活性イミンを不斉還元す
る例は報告されておらず、ハイドライド還元剤を用いる
不斉還元において、フッ素の置換位置および置換基数
（ｎ）がジアステレオ面選択性に与える影響は全く予想
できず、対応する光学活性１−（フルオロフェニル）エ
チルアミンの工業的製法として効率の良いものであるか
否かについては不明であった。関連する技術として、J.
Fluorine Chem.,49, 67-73 (1990)では、一般式［３］
のｎが１でオルト位の光学活性イミンをラネーニッケル
触媒存在下、水素雰囲気下で不斉還元する例が報告され
ているが、そのジアステレオ面選択性は３７％ｄｅと極
端に低く、効率の良い工業的製法ではなかった。
【０００６】次に、後者の加水素分解について述べる。
前述の不斉還元で得られる生成物は、一般式［８］
前述の不斉還元で得られる生成物は、一般式［８］
【０００７】
【化９】
【０００８】［式中、Ｒはアルキル基を表し、Ａｒ1お
よびＡｒ2はアリール基を表し、＊は不斉炭素を表す］
で示されるように、窒素原子に対して二つの同様なα−
アルキルアラルキル基を持つことになり、一般的なキラ
ル補助基の除去方法である加水素分解では、キラル補助
基側（ｂ）だけを選択的に切断することができず、これ
ら一連の技術は一般的な光学活性α−アルキルベンジル
アミン類の不斉合成法としては採用され難いものであっ
た。特に、本発明で対象とする一般式［４］で示される
光学活性二級アミンはアルキル基が共にメチル基である
ため、切断箇所における立体的な嵩高さは殆ど同じであ
る。このような場合、アリール基上の置換基の立体的ま
たは電子的な効果を利用して選択的に切断しなければな
らない。例えば、DE3819438とTetrahedron Lett., 30,
317-320 (1989)には、メトキシ基等の電子供与性基を複
数もつＡｒ2（上記の一般式［８］において、Ｒはメチ
ル基、Ａｒ1はフェニル基、立体化学はＳＳ）の場合、
キラル補助基側（ｂ）で完全な位置選択性で切断が起こ
ることが報告されている（切断位置での選択性（ａ：
ｂ）は０：１００）。また、上記の特許（DE3819438）
とJ. Fluorine Chem., 49,67-73 (1990)には、塩素また
はフッ素の電子求引性基をオルト位（２位）にもつＡｒ
2（上記の一般式［８］において、Ｒはメチル基、Ａｒ1
はフェニル基、立体化学はＳＳ）の場合についても報告
されており、この場合もキラル補助基側（ｂ）で選択的
に切断が起こることが報告されている。しかしながら、
オルト−フルオロ体（２−フルオロ体）をパラジウム／
活性炭触媒の存在下、ギ酸アンモニウムで加水素分解す
る条件では、その切断位置での選択性（ａ：ｂ）は、上
記の電子供与性基をもつＡｒ2の場合に比べ１１：８９
と低下し、目的とする光学活性１−（オルト−フルオロ
フェニル）エチルアミンを高い化学純度で得るためには
副生する（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンをカラムク
ロマトグラフィーにより分離する必要があり、工業的製
法として効率の良いものではなかった。また、該加水素
分解をパラジウム／活性炭触媒の存在下、水素雰囲気下
で行う反応例も示されているが、開示された反応条件で
は、パラジウム金属の使用量が２重量％と極めて多く、
水素圧も１８０ｂａｒと極めて高く、工業的製法として
採用可能な反応条件ではなかった。本発明で対象とする
一般式［４］で示される光学活性二級アミンの加水素分
解は報告されておらず、フッ素の置換位置および置換基
数（ｎ）が切断位置での選択性（ａ：ｂ）に与える影響
は予想できず、また、工業的製法として採用可能な反応
条件で対応する光学活性１−（フルオロフェニル）エチ
ルアミンに効率良く変換できるか否かについても不明で
あった。オルト位（２位）は切断位置に最も近接してお
り、立体的または電子的な影響を最も与え易い置換位置
であるにも拘わらず、工業的製法として採用可能な加水
素分解の条件では、オルト−フルオロ体（２−フルオロ
体）の切断位置での選択性（ａ：ｂ）は低く、このこと
を考慮すると、フッ素の置換位置が切断位置から離れる
に従い、選択性がさらに低下することが予想された。特
に、本発明で対象とする一般式［４］で示される光学活
性二級アミンの内、ｎが１でメタ位またはパラ位の化合
物では切断位置での選択性（ａ：ｂ）が殆ど期待でき
ず、対応する光学活性１−（フルオロフェニル）エチル
アミンの工業的製法として効率の良いものであるか否か
については不明であった。
よびＡｒ2はアリール基を表し、＊は不斉炭素を表す］
で示されるように、窒素原子に対して二つの同様なα−
アルキルアラルキル基を持つことになり、一般的なキラ
ル補助基の除去方法である加水素分解では、キラル補助
基側（ｂ）だけを選択的に切断することができず、これ
ら一連の技術は一般的な光学活性α−アルキルベンジル
アミン類の不斉合成法としては採用され難いものであっ
た。特に、本発明で対象とする一般式［４］で示される
光学活性二級アミンはアルキル基が共にメチル基である
ため、切断箇所における立体的な嵩高さは殆ど同じであ
る。このような場合、アリール基上の置換基の立体的ま
たは電子的な効果を利用して選択的に切断しなければな
らない。例えば、DE3819438とTetrahedron Lett., 30,
317-320 (1989)には、メトキシ基等の電子供与性基を複
数もつＡｒ2（上記の一般式［８］において、Ｒはメチ
ル基、Ａｒ1はフェニル基、立体化学はＳＳ）の場合、
キラル補助基側（ｂ）で完全な位置選択性で切断が起こ
ることが報告されている（切断位置での選択性（ａ：
ｂ）は０：１００）。また、上記の特許（DE3819438）
とJ. Fluorine Chem., 49,67-73 (1990)には、塩素また
はフッ素の電子求引性基をオルト位（２位）にもつＡｒ
2（上記の一般式［８］において、Ｒはメチル基、Ａｒ1
はフェニル基、立体化学はＳＳ）の場合についても報告
されており、この場合もキラル補助基側（ｂ）で選択的
に切断が起こることが報告されている。しかしながら、
オルト−フルオロ体（２−フルオロ体）をパラジウム／
活性炭触媒の存在下、ギ酸アンモニウムで加水素分解す
る条件では、その切断位置での選択性（ａ：ｂ）は、上
記の電子供与性基をもつＡｒ2の場合に比べ１１：８９
と低下し、目的とする光学活性１−（オルト−フルオロ
フェニル）エチルアミンを高い化学純度で得るためには
副生する（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンをカラムク
ロマトグラフィーにより分離する必要があり、工業的製
法として効率の良いものではなかった。また、該加水素
分解をパラジウム／活性炭触媒の存在下、水素雰囲気下
で行う反応例も示されているが、開示された反応条件で
は、パラジウム金属の使用量が２重量％と極めて多く、
水素圧も１８０ｂａｒと極めて高く、工業的製法として
採用可能な反応条件ではなかった。本発明で対象とする
一般式［４］で示される光学活性二級アミンの加水素分
解は報告されておらず、フッ素の置換位置および置換基
数（ｎ）が切断位置での選択性（ａ：ｂ）に与える影響
は予想できず、また、工業的製法として採用可能な反応
条件で対応する光学活性１−（フルオロフェニル）エチ
ルアミンに効率良く変換できるか否かについても不明で
あった。オルト位（２位）は切断位置に最も近接してお
り、立体的または電子的な影響を最も与え易い置換位置
であるにも拘わらず、工業的製法として採用可能な加水
素分解の条件では、オルト−フルオロ体（２−フルオロ
体）の切断位置での選択性（ａ：ｂ）は低く、このこと
を考慮すると、フッ素の置換位置が切断位置から離れる
に従い、選択性がさらに低下することが予想された。特
に、本発明で対象とする一般式［４］で示される光学活
性二級アミンの内、ｎが１でメタ位またはパラ位の化合
物では切断位置での選択性（ａ：ｂ）が殆ど期待でき
ず、対応する光学活性１−（フルオロフェニル）エチル
アミンの工業的製法として効率の良いものであるか否か
については不明であった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の課
題を解決すべく鋭意検討を行った結果、フルオロフェニ
ルメチルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱
水縮合することにより得られる光学活性イミンをハイド
ライド還元剤、特に水素化ホウ素ナトリウムを用いて不
斉還元することにより、高いジアステレオ面選択性で光
学活性二級アミンが得られ、該光学活性二級アミンの加
水素分解を加温下で行うことにより、金属触媒の使用量
と水素圧を著しく低下でき、且つ完全な切断位置での選
択性で反応が進行することを明らかにした。具体的に
は、４０℃以上の加温下、金属換算で０．５重量％以下
のVIII族の金属触媒、特にパラジウム触媒を用いて、２
ＭＰａ以下の水素雰囲気下で加水素分解することによ
り、光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンが
高い光学純度で且つ高い化学純度で収率良く製造できる
ことを見出した。
題を解決すべく鋭意検討を行った結果、フルオロフェニ
ルメチルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱
水縮合することにより得られる光学活性イミンをハイド
ライド還元剤、特に水素化ホウ素ナトリウムを用いて不
斉還元することにより、高いジアステレオ面選択性で光
学活性二級アミンが得られ、該光学活性二級アミンの加
水素分解を加温下で行うことにより、金属触媒の使用量
と水素圧を著しく低下でき、且つ完全な切断位置での選
択性で反応が進行することを明らかにした。具体的に
は、４０℃以上の加温下、金属換算で０．５重量％以下
のVIII族の金属触媒、特にパラジウム触媒を用いて、２
ＭＰａ以下の水素雰囲気下で加水素分解することによ
り、光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンが
高い光学純度で且つ高い化学純度で収率良く製造できる
ことを見出した。
【００１０】本発明の方法は、次のスキーム１で表され
る。
る。
【００１１】
【化１０】
【００１２】すなわち、本発明は、一般式［３］
【００１３】
【化１１】
【００１４】［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフ
ェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊
は不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンをハイド
ライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式
［４］
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフ
ェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊
は不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンをハイド
ライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式
［４］
【００１５】
【化１２】
【００１６】［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフ
ェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊
は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンに変
換し、該二級アミンを４０℃以上の加温下、金属換算で
０．５重量％以下のVIII族の金属触媒を用いて、２ＭＰ
ａ以下の水素雰囲気下で加水素分解することにより、一
般式［５］
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフ
ェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊
は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンに変
換し、該二級アミンを４０℃以上の加温下、金属換算で
０．５重量％以下のVIII族の金属触媒を用いて、２ＭＰ
ａ以下の水素雰囲気下で加水素分解することにより、一
般式［５］
【００１７】
【化１３】
【００１８】［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。＊は不斉
炭素を表す］で示される光学活性１−（フルオロフェニ
ル）エチルアミンを製造する方法である。
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。＊は不斉
炭素を表す］で示される光学活性１−（フルオロフェニ
ル）エチルアミンを製造する方法である。
【００１９】また、本発明は、一般式［３］で示される
光学活性イミンが、一般式［１］
光学活性イミンが、一般式［１］
【００２０】
【化１４】
【００２１】［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く］で示され
るフルオロフェニルメチルケトンと、一般式［２］
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く］で示され
るフルオロフェニルメチルケトンと、一般式［２］
【００２２】
【化１５】
【００２３】［式中、Ａｒはフェニル基、または１もし
くは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示
される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合する
ことにより得られる光学活性イミンである上記の製造方
法である。
くは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示
される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合する
ことにより得られる光学活性イミンである上記の製造方
法である。
【００２４】また、本発明は、一般式［３］、［４］、
［５］、または［２］で示される化合物の立体化学が、
Ｒ体またはＳ体である上記の製造方法である。
［５］、または［２］で示される化合物の立体化学が、
Ｒ体またはＳ体である上記の製造方法である。
【００２５】また、本発明は、一般式［６］
【００２６】
【化１６】
【００２７】［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位およびパラ位を除
く。Ａｒはフェニル基、または１もしくは２−ナフチル
基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性イ
ミンである。
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位およびパラ位を除
く。Ａｒはフェニル基、または１もしくは２−ナフチル
基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性イ
ミンである。
【００２８】また、本発明は、一般式［４］
【００２９】
【化１７】
【００３０】［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフ
ェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊
は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンであ
る。
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフ
ェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊
は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンであ
る。
【００３１】また、本発明は、一般式［７］
【００３２】
【化１８】
【００３３】［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位およびパラ位を除
く。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−（フ
ルオロフェニル）エチルアミンである。
位置をとる。但し、ｎが１でオルト位およびパラ位を除
く。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−（フ
ルオロフェニル）エチルアミンである。
【００３４】また、本発明は、一般式［６］、［４］、
または［７］で示される化合物の立体化学が、Ｒ体また
はＳ体である上記の化合物である。
または［７］で示される化合物の立体化学が、Ｒ体また
はＳ体である上記の化合物である。
【００３５】本加水素分解において加温条件が金属触媒
の使用量や水素圧よりも重要なファクターであることを
参考例１、２、および実施例６、７、８で明らかにし
た。これらの結果を次の表−１にまとめた（ｒｕｎ２、
３、４、５、６は、それぞれ、参考例１、２、実施例
６、実施例７、実施例８の結果に対応）。
の使用量や水素圧よりも重要なファクターであることを
参考例１、２、および実施例６、７、８で明らかにし
た。これらの結果を次の表−１にまとめた（ｒｕｎ２、
３、４、５、６は、それぞれ、参考例１、２、実施例
６、実施例７、実施例８の結果に対応）。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【発明の実施の形態】以下、本発明の光学活性１−（フ
ルオロフェニル）エチルアミンの製造方法について詳細
に説明する。
ルオロフェニル）エチルアミンの製造方法について詳細
に説明する。
【００３８】本発明の製造方法は、フルオロフェニルメ
チルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮
合することにより光学活性イミンを製造する過程（第一
過程）、該光学活性イミンをハイドライド還元剤を用い
て不斉還元することにより光学活性二級アミンを製造す
る過程（第二過程）および該光学活性二級アミンを４０
℃以上の加温下、金属換算で０．５重量％以下のVIII族
の金属触媒を用いて、２ＭＰａ以下の水素雰囲気下で加
水素分解することにより光学活性１−（フルオロフェニ
ル）エチルアミンを製造する過程（第三過程）の三過程
よりなる。
チルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮
合することにより光学活性イミンを製造する過程（第一
過程）、該光学活性イミンをハイドライド還元剤を用い
て不斉還元することにより光学活性二級アミンを製造す
る過程（第二過程）および該光学活性二級アミンを４０
℃以上の加温下、金属換算で０．５重量％以下のVIII族
の金属触媒を用いて、２ＭＰａ以下の水素雰囲気下で加
水素分解することにより光学活性１−（フルオロフェニ
ル）エチルアミンを製造する過程（第三過程）の三過程
よりなる。
【００３９】本発明の第一過程において、一般式［３］
で示される光学活性イミンを以下の方法により工業的に
効率良く製造することができる。
で示される光学活性イミンを以下の方法により工業的に
効率良く製造することができる。
【００４０】すなわち、一般式［１］で示されるフルオ
ロフェニルメチルケトンと一般式［２］で示される光学
活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより
製造することができる。
ロフェニルメチルケトンと一般式［２］で示される光学
活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより
製造することができる。
【００４１】一般式［２］で示される光学活性一級アミ
ンとしては、１−フェニルエチルアミン、１−１’−ナ
フチルエチルアミン、１−２’−ナフチルエチルアミン
が挙げられる。その中でも、１−フェニルエチルアミン
および１−２’−ナフチルエチルアミンが好ましく、特
に、１−フェニルエチルアミンがより好ましい。また、
該光学活性一級アミンにはＲ体またはＳ体が存在するた
め、それから誘導される一般式［３］で示される光学活
性イミンにもＲ体またはＳ体が存在するが、これらの鏡
像体は目的とする生成物の絶対配置に応じて適宜使い分
ければよい。
ンとしては、１−フェニルエチルアミン、１−１’−ナ
フチルエチルアミン、１−２’−ナフチルエチルアミン
が挙げられる。その中でも、１−フェニルエチルアミン
および１−２’−ナフチルエチルアミンが好ましく、特
に、１−フェニルエチルアミンがより好ましい。また、
該光学活性一級アミンにはＲ体またはＳ体が存在するた
め、それから誘導される一般式［３］で示される光学活
性イミンにもＲ体またはＳ体が存在するが、これらの鏡
像体は目的とする生成物の絶対配置に応じて適宜使い分
ければよい。
【００４２】一般式［２］で示される光学活性一級アミ
ンの使用量は、通常は一般式［１］で示されるフルオロ
フェニルメチルケトンに対して、１モル当量以上使用す
ればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５
モル当量がより好ましい。
ンの使用量は、通常は一般式［１］で示されるフルオロ
フェニルメチルケトンに対して、１モル当量以上使用す
ればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５
モル当量がより好ましい。
【００４３】本反応は、一般式［１］で示されるフルオ
ロフェニルメチルケトンと一般式［２］で示される光学
活性一級アミンの脱水縮合であるため、酸性条件下、副
生する水を除きながら反応を行う。好ましくは、水と混
和せず、水よりも比重が小さく、水と共沸する溶媒を用
いて、還流条件下、ディーン・スターク管で副生する水
を除く。
ロフェニルメチルケトンと一般式［２］で示される光学
活性一級アミンの脱水縮合であるため、酸性条件下、副
生する水を除きながら反応を行う。好ましくは、水と混
和せず、水よりも比重が小さく、水と共沸する溶媒を用
いて、還流条件下、ディーン・スターク管で副生する水
を除く。
【００４４】使用される溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、エチルベンゼン、キシレンおよびメシチレン等の
芳香族炭化水素系が好ましく、特に、トルエンがより好
ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用い
ることができる。
エン、エチルベンゼン、キシレンおよびメシチレン等の
芳香族炭化水素系が好ましく、特に、トルエンがより好
ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用い
ることができる。
【００４５】溶媒の使用量は、理論的に副生する水の量
を共沸除去できるだけの溶媒量を必要とするが、ディー
ン・スターク管を用いることにより使用量を極端に減ら
すことができる。
を共沸除去できるだけの溶媒量を必要とするが、ディー
ン・スターク管を用いることにより使用量を極端に減ら
すことができる。
【００４６】使用される酸触媒としては、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファース
ルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、
四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ
−トルエンスルホン酸、硫酸および塩化亜鉛が好まし
く、特に、ｐ−トルエンスルホン酸および塩化亜鉛がよ
り好ましい。
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファース
ルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、
四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ
−トルエンスルホン酸、硫酸および塩化亜鉛が好まし
く、特に、ｐ−トルエンスルホン酸および塩化亜鉛がよ
り好ましい。
【００４７】酸触媒の使用量は、一般式［１］で示され
るフルオロフェニルメチルケトンに対して、触媒量使用
すればよく、０．００１〜０．９モル当量が好ましく、
特に、０．００５〜０．５モル当量がより好ましい。
るフルオロフェニルメチルケトンに対して、触媒量使用
すればよく、０．００１〜０．９モル当量が好ましく、
特に、０．００５〜０．５モル当量がより好ましい。
【００４８】温度条件は、使用する溶媒と水の共沸温度
から溶媒の沸点までの範囲で行なうことができ、特に、
使用する溶媒の沸点付近がより好ましい。
から溶媒の沸点までの範囲で行なうことができ、特に、
使用する溶媒の沸点付近がより好ましい。
【００４９】第一過程の後処理においては、反応終了
後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得
ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、
蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作
を行い、目的の一般式［３］で示される光学活性イミン
を高い化学純度で得ることができる。
後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得
ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、
蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作
を行い、目的の一般式［３］で示される光学活性イミン
を高い化学純度で得ることができる。
【００５０】また、本発明の第二過程において、一般式
［４］で示される光学活性二級アミンを以下の方法によ
り工業的に効率良く製造することができる。
［４］で示される光学活性二級アミンを以下の方法によ
り工業的に効率良く製造することができる。
【００５１】すなわち、第一過程で製造した一般式
［３］で示される光学活性イミンをハイドライド還元剤
を用いて不斉還元することにより製造することができ
る。
［３］で示される光学活性イミンをハイドライド還元剤
を用いて不斉還元することにより製造することができ
る。
【００５２】ハイドライド還元剤としては、（ｉ−Ｂ
ｕ）2ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）3Ａｌ、［２、６−（ｔ−Ｂ
ｕ）2−４−Ｍｅ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）2、ＬｉＡｌＨ4、
ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）3、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂ
ｕ）3、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2等のアル
ミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ、
ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＢＨ3・ＮＭｅ3、９−ＢＢＮ、ＮａＢ
Ｈ4、ＮａＢＨ4−ＣｅＣｌ3、ＬｉＢＨ4、Ｚｎ（Ｂ
Ｈ4）2、Ｃａ（ＢＨ4）2、Ｌｉｎ−ＢｕＢＨ3、ＮａＢ
Ｈ（ＯＭｅ）3、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ3Ｃ
Ｎ、Ｅｔ4ＮＢＨ4、Ｍｅ4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、（ｎ−Ｂ
ｕ）4ＮＢＨ3ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、
Ｌｉ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、Ｋ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、ＬｉＳ
ｉａ3ＢＨ、ＫＳｉａ3ＢＨ、ＬｉＥｔ3ＢＨ、ＫＰｈ3Ｂ
Ｈ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＣｕＢＨ4、ＴｈｘＢＨ2、Ｓｉａ2Ｂ
Ｈ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ2、Ｉｐｃ2ＢＨ等の
ホウ素ハイドライド系、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＰｈＭｅ2Ｓｉ
Ｈ、Ｐｈ2ＳｉＨ2、ＰｈＳｉＨ3−Ｍｏ（ＣＯ）6等のケ
イ素ハイドライド系等が挙げられる。その中でも、Ｌｉ
ＡｌＨ4、ジボラン、ＮａＢＨ4およびＬｉＢＨ4が好ま
しく、特に、ＬｉＡｌＨ4およびＮａＢＨ4がより好まし
い。これらのハイドライド還元剤は、各種の無機塩の存
在下、用いることもできる。
ｕ）2ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）3Ａｌ、［２、６−（ｔ−Ｂ
ｕ）2−４−Ｍｅ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）2、ＬｉＡｌＨ4、
ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）3、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂ
ｕ）3、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2等のアル
ミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ、
ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＢＨ3・ＮＭｅ3、９−ＢＢＮ、ＮａＢ
Ｈ4、ＮａＢＨ4−ＣｅＣｌ3、ＬｉＢＨ4、Ｚｎ（Ｂ
Ｈ4）2、Ｃａ（ＢＨ4）2、Ｌｉｎ−ＢｕＢＨ3、ＮａＢ
Ｈ（ＯＭｅ）3、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ3Ｃ
Ｎ、Ｅｔ4ＮＢＨ4、Ｍｅ4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、（ｎ−Ｂ
ｕ）4ＮＢＨ3ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、
Ｌｉ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、Ｋ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、ＬｉＳ
ｉａ3ＢＨ、ＫＳｉａ3ＢＨ、ＬｉＥｔ3ＢＨ、ＫＰｈ3Ｂ
Ｈ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＣｕＢＨ4、ＴｈｘＢＨ2、Ｓｉａ2Ｂ
Ｈ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ2、Ｉｐｃ2ＢＨ等の
ホウ素ハイドライド系、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＰｈＭｅ2Ｓｉ
Ｈ、Ｐｈ2ＳｉＨ2、ＰｈＳｉＨ3−Ｍｏ（ＣＯ）6等のケ
イ素ハイドライド系等が挙げられる。その中でも、Ｌｉ
ＡｌＨ4、ジボラン、ＮａＢＨ4およびＬｉＢＨ4が好ま
しく、特に、ＬｉＡｌＨ4およびＮａＢＨ4がより好まし
い。これらのハイドライド還元剤は、各種の無機塩の存
在下、用いることもできる。
【００５３】ハイドライド還元剤の使用量は、通常は一
般式［３］で示される光学活性イミンに対して、０．２
５モル当量以上使用すればよく、０．２５〜１０モル当
量が好ましく、特に、０．２５〜７モル当量がより好ま
しい。
般式［３］で示される光学活性イミンに対して、０．２
５モル当量以上使用すればよく、０．２５〜１０モル当
量が好ましく、特に、０．２５〜７モル当量がより好ま
しい。
【００５４】使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、
ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族
炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレ
ン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホル
ム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチ
ルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エ
チル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のア
ルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸
系等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノ
ール、エタノール、ｉ−プロパノールが好ましく、特
に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ｉ
−プロパノールがより好ましい。これらの溶媒は、単独
または組み合わせて用いることができる。
ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族
炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレ
ン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホル
ム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチ
ルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エ
チル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のア
ルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸
系等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノ
ール、エタノール、ｉ−プロパノールが好ましく、特
に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ｉ
−プロパノールがより好ましい。これらの溶媒は、単独
または組み合わせて用いることができる。
【００５５】温度範囲は、−１００〜１００℃であり、
−８０〜８０℃が好ましく、特に、−６０〜６０℃がよ
り好ましい。
−８０〜８０℃が好ましく、特に、−６０〜６０℃がよ
り好ましい。
【００５６】第二過程の後処理においては、反応終了
後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得
ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、
蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作
を行い、目的の一般式［４］で示される光学活性二級ア
ミンを高い化学純度で得ることができる。
後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得
ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、
蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作
を行い、目的の一般式［４］で示される光学活性二級ア
ミンを高い化学純度で得ることができる。
【００５７】また、本発明の第三過程において、一般式
［５］で示される光学活性１−（フルオロフェニル）エ
チルアミンを以下の方法により工業的に効率良く製造す
ることができる。
［５］で示される光学活性１−（フルオロフェニル）エ
チルアミンを以下の方法により工業的に効率良く製造す
ることができる。
【００５８】すなわち、第二過程で製造した一般式
［４］で示される光学活性二級アミンを４０℃以上の加
温下、金属換算で０．５重量％以下のVIII族の金属触媒
を用いて、２ＭＰａ以下の水素雰囲気下で加水素分解す
ることにより製造することができる。
［４］で示される光学活性二級アミンを４０℃以上の加
温下、金属換算で０．５重量％以下のVIII族の金属触媒
を用いて、２ＭＰａ以下の水素雰囲気下で加水素分解す
ることにより製造することができる。
【００５９】VIII族の金属触媒としては、酸化白金、白
金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネ
ーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触
媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、酸化ルテニウ
ム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム
／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等
のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、パ
ラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、
パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロン
チウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭
酸カルシウム−二酢酸鉛、パラジウム／硫酸バリウム−
キノリン、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポン
ジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセ
チルアセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パ
ラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］
パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）
メタン］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホス
フィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１、３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジク
ロロ［１、４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］
パラジウム、ジクロロ（１、５−シクロオクタジエン）
パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラ
ジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウ
ム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウ
ム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも、白
金触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好まし
く、特に、白金／活性炭、ロジウム／活性炭およびパラ
ジウム／活性炭がより好ましい。これらの触媒は、単独
または組み合わせて用いることができる。金属を担体に
担持させた触媒を用いる場合、その担持量は、０．１〜
５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特
に、１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの
安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐた
めに、水、鉱油等にからませたものを使うこともでき
る。
金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネ
ーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触
媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、酸化ルテニウ
ム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム
／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等
のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、パ
ラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、
パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロン
チウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭
酸カルシウム−二酢酸鉛、パラジウム／硫酸バリウム−
キノリン、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポン
ジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセ
チルアセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パ
ラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］
パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）
メタン］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホス
フィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１、３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジク
ロロ［１、４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］
パラジウム、ジクロロ（１、５−シクロオクタジエン）
パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラ
ジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウ
ム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウ
ム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも、白
金触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好まし
く、特に、白金／活性炭、ロジウム／活性炭およびパラ
ジウム／活性炭がより好ましい。これらの触媒は、単独
または組み合わせて用いることができる。金属を担体に
担持させた触媒を用いる場合、その担持量は、０．１〜
５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特
に、１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの
安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐた
めに、水、鉱油等にからませたものを使うこともでき
る。
【００６０】VIII族の金属触媒の使用量は、通常は一般
式［４］で示される光学活性二級アミンに対して、金属
換算で０．５重量％以下であり、０．００１〜０．４重
量％が好ましく、特に、０．００５〜０．３重量％がよ
り好ましい。
式［４］で示される光学活性二級アミンに対して、金属
換算で０．５重量％以下であり、０．００１〜０．４重
量％が好ましく、特に、０．００５〜０．３重量％がよ
り好ましい。
【００６１】水素の使用量は、通常は一般式［４］で示
される光学活性二級アミンに対して、１モル当量以上使
用すればよいが、通常は反応系を水素雰囲気下で行うた
め大過剰使用する。
される光学活性二級アミンに対して、１モル当量以上使
用すればよいが、通常は反応系を水素雰囲気下で行うた
め大過剰使用する。
【００６２】水素圧は、２ＭＰａ以下であり、０．０１
〜１．５ＭＰａが好ましく、特に、０．０５〜１ＭＰａ
がより好ましい。
〜１．５ＭＰａが好ましく、特に、０．０５〜１ＭＰａ
がより好ましい。
【００６３】使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、
ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族
炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレ
ン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等
のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステ
ル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ
−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン
酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸
等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でも、トル
エン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｉ−プロ
パノール、酢酸、塩酸水溶液が好ましく、特に、メタノ
ール、エタノール、ｉ−プロパノール、塩酸水溶液がよ
り好ましい。これらの溶媒は単独または組み合わせて用
いることができる。
ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族
炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレ
ン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等
のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステ
ル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ
−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン
酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸
等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でも、トル
エン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｉ−プロ
パノール、酢酸、塩酸水溶液が好ましく、特に、メタノ
ール、エタノール、ｉ−プロパノール、塩酸水溶液がよ
り好ましい。これらの溶媒は単独または組み合わせて用
いることができる。
【００６４】温度範囲は、４０℃以上であり、４０〜２
００℃が好ましく、特に、４０〜１５０℃がより好まし
い。
００℃が好ましく、特に、４０〜１５０℃がより好まし
い。
【００６５】第三過程の後処理においては、反応終了
後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得
ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、
蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作
を行い、目的の一般式［５］で示される光学活性１−
（フルオロフェニル）エチルアミンを高い化学純度で得
ることができる。
後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得
ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、
蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作
を行い、目的の一般式［５］で示される光学活性１−
（フルオロフェニル）エチルアミンを高い化学純度で得
ることができる。
【００６６】
【実施例】 以下、実施例により、本発明の実施の形態
を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。
を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。
【００６７】実施例に示した変換率、切断位置での選択
性（ａ：ｂ）、ジアステレオマー比および光学純度は、
キラルＧＣ（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ）
により決定した。
性（ａ：ｂ）、ジアステレオマー比および光学純度は、
キラルＧＣ（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ）
により決定した。
【００６８】［実施例１］ メタ−フルオロ体／脱水縮
合 トルエン ２９ｍｌに、メタ−フルオロフェニルメチル
ケトン ４．００ｇ（２８．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ３．８６ｇ（３
１．８５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．１
２ｇ（０．８８ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解し、１
５時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管
で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で
１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１
回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
合 トルエン ２９ｍｌに、メタ−フルオロフェニルメチル
ケトン ４．００ｇ（２８．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ３．８６ｇ（３
１．８５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．１
２ｇ（０．８８ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解し、１
５時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管
で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で
１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１
回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００６９】
【化１９】
【００７０】で示される光学活性イミン（３ａ）の粗生
成物 ７．４６ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラル
ＧＣにより決定し、１００％であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５３（ｄ、
６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、４．８３
（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．６５（Ａｒ
−Ｈ、９Ｈ）．
成物 ７．４６ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラル
ＧＣにより決定し、１００％であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５３（ｄ、
６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、４．８３
（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．６５（Ａｒ
−Ｈ、９Ｈ）．
【００７１】［実施例２］ メタ−フルオロ体／不斉還
元 メタノール ２２ｍｌに、実施例１で製造した光学活性
イミン（３ａ）の粗生成物 ７．４６ｇ（２８．９６ｍ
ｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ
素ナトリウム １．１０ｇ（２９．０８ｍｍｏｌ、１．
００ｅｑ）を加え、同温度で６時間撹拌した。反応混合
液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽
出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、
真空乾燥し、下記式
元 メタノール ２２ｍｌに、実施例１で製造した光学活性
イミン（３ａ）の粗生成物 ７．４６ｇ（２８．９６ｍ
ｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ
素ナトリウム １．１０ｇ（２９．０８ｍｍｏｌ、１．
００ｅｑ）を加え、同温度で６時間撹拌した。反応混合
液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽
出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、
真空乾燥し、下記式
【００７２】
【化２０】
【００７３】で示される光学活性二級アミン（４ａ）の
粗生成物 ７．０８ｇを得た。粗生成物の変換率とジア
ステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ
１００％、ＳＳ：ＳＲ＝８６：１４であった。 ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２５
（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、６．８Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．４０−３．
５５（ｍ、２Ｈ）、６．８０−７．４５（Ａｒ−Ｈ、９
Ｈ）． ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３３
（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６．８Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．７０−３．
８０（ｍ、２Ｈ）、６．８０−７．４５（Ａｒ−Ｈ、９
Ｈ）．
粗生成物 ７．０８ｇを得た。粗生成物の変換率とジア
ステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ
１００％、ＳＳ：ＳＲ＝８６：１４であった。 ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２５
（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、６．８Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．４０−３．
５５（ｍ、２Ｈ）、６．８０−７．４５（Ａｒ−Ｈ、９
Ｈ）． ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３３
（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６．８Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．７０−３．
８０（ｍ、２Ｈ）、６．８０−７．４５（Ａｒ−Ｈ、９
Ｈ）．
【００７４】［実施例３］ メタ−フルオロ体／加水素
分解 メタノール １．５ｍｌに、実施例２で製造した光学活
性二級アミン（４ａ）の粗生成物 ３７５ｍｇ（１．５
４ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含
水） ６．９ｍｇ（Ｐｄとして０．０５重量％）を加
え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２１時間
撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥
し、下記式
分解 メタノール １．５ｍｌに、実施例２で製造した光学活
性二級アミン（４ａ）の粗生成物 ３７５ｍｇ（１．５
４ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含
水） ６．９ｍｇ（Ｐｄとして０．０５重量％）を加
え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２１時間
撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥
し、下記式
【００７５】
【化２１】
【００７６】で示される（Ｓ）−１−（メタ−フルオロ
フェニル）エチルアミン（５ａ）の粗生成物を得た。粗
生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学
純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ５８％、
ａ：ｂ＝０：１００、７２％ｅｅであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．４０（ｄ、
６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｂｒ、２Ｈ）、４．１
０（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−７．４２（Ａ
ｒ−Ｈ、４Ｈ）．
フェニル）エチルアミン（５ａ）の粗生成物を得た。粗
生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学
純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ５８％、
ａ：ｂ＝０：１００、７２％ｅｅであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．４０（ｄ、
６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｂｒ、２Ｈ）、４．１
０（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−７．４２（Ａ
ｒ−Ｈ、４Ｈ）．
【００７７】［実施例４］ パラ−フルオロ体／脱水縮
合 トルエン １４５ｍｌに、パラ−フルオロフェニルメチ
ルケトン ２０．００ｇ（１４４．７８ｍｍｏｌ、１ｅ
ｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン １９．３０
ｇ（１５９．２７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛
０．６０ｇ（４．４０ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶
解し、１９時間加熱還流し、副生する水をディーン・ス
ターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム
水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３
回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
合 トルエン １４５ｍｌに、パラ−フルオロフェニルメチ
ルケトン ２０．００ｇ（１４４．７８ｍｍｏｌ、１ｅ
ｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン １９．３０
ｇ（１５９．２７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛
０．６０ｇ（４．４０ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶
解し、１９時間加熱還流し、副生する水をディーン・ス
ターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム
水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３
回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７８】
【化２２】
【００７９】で示される光学活性イミン（３ｂ）の粗生
成物 ３５．００ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラ
ルＧＣにより決定し、９８％であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５３（ｄ、
６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、４．８２
（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．５０（Ａｒ
−Ｈ、７Ｈ）、７．８０−７．９０（Ａｒ−Ｈ、２
Ｈ）．
成物 ３５．００ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラ
ルＧＣにより決定し、９８％であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５３（ｄ、
６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、４．８２
（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．５０（Ａｒ
−Ｈ、７Ｈ）、７．８０−７．９０（Ａｒ−Ｈ、２
Ｈ）．
【００８０】［実施例５］ パラ−フルオロ体／不斉還
元 メタノール １２０ｍｌに、実施例４で製造した光学活
性イミン（３ｂ）の粗生成物 ３５．００ｇ（１４４．
７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素
化ホウ素ナトリウム ５．５０ｇ（１４５．３９ｍｍｏ
ｌ、１．００ｅｑ）を加え、同温度で５時間撹拌した。
反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエ
ンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、
濃縮、真空乾燥し、下記式
元 メタノール １２０ｍｌに、実施例４で製造した光学活
性イミン（３ｂ）の粗生成物 ３５．００ｇ（１４４．
７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素
化ホウ素ナトリウム ５．５０ｇ（１４５．３９ｍｍｏ
ｌ、１．００ｅｑ）を加え、同温度で５時間撹拌した。
反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエ
ンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、
濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８１】
【化２３】
【００８２】で示される光学活性二級アミン（４ｂ）の
粗生成物 ３５．３４ｇを得た。粗生成物の変換率とジ
アステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞ
れ１００％、ＳＳ：ＳＲ＝９３：７であった。 ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２４
（ｄ、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、６．４Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、
６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｑ、６．４Ｈｚ、１
Ｈ）、６．９０−７．５０（Ａｒ−Ｈ、９Ｈ）． ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３２
（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６．８Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ、１Ｈ）、３．７４（ｑ、
６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−７．５０（Ａｒ−Ｈ、
９Ｈ）．
粗生成物 ３５．３４ｇを得た。粗生成物の変換率とジ
アステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞ
れ１００％、ＳＳ：ＳＲ＝９３：７であった。 ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２４
（ｄ、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、６．４Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、
６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｑ、６．４Ｈｚ、１
Ｈ）、６．９０−７．５０（Ａｒ−Ｈ、９Ｈ）． ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３２
（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６．８Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ、１Ｈ）、３．７４（ｑ、
６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−７．５０（Ａｒ−Ｈ、
９Ｈ）．
【００８３】［実施例６］ パラ−フルオロ体／加水素
分解（表−１、ｒｕｎ４に対応） メタノール １．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活
性二級アミン（４ｂ）の粗生成物 ３６７ｍｇ（１．５
１ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含
水） １８．０ｍｇ（Ｐｄとして０．１２３重量％）を
加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２１時
間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾
燥し、下記式
分解（表−１、ｒｕｎ４に対応） メタノール １．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活
性二級アミン（４ｂ）の粗生成物 ３６７ｍｇ（１．５
１ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含
水） １８．０ｍｇ（Ｐｄとして０．１２３重量％）を
加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２１時
間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾
燥し、下記式
【００８４】
【化２４】
【００８５】で示される（Ｓ）−１−（パラ−フルオロ
フェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗
生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学
純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７３％、
ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３９（ｄ、
６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０（ｂｒ、２Ｈ）、４．１
１（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．３８（Ａ
ｒ−Ｈ、４Ｈ）．
フェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗
生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学
純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７３％、
ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３９（ｄ、
６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０（ｂｒ、２Ｈ）、４．１
１（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．３８（Ａ
ｒ−Ｈ、４Ｈ）．
【００８６】［実施例７］ パラ−フルオロ体／加水素
分解（表−１、ｒｕｎ５に対応） メタノール １．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活
性二級アミン（４ｂ）の粗生成物 ３６５ｍｇ（１．５
０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含
水） ７．３ｍｇ（Ｐｄとして０．０５重量％）を加
え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、１００℃で２１時
間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾
燥し、下記式
分解（表−１、ｒｕｎ５に対応） メタノール １．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活
性二級アミン（４ｂ）の粗生成物 ３６５ｍｇ（１．５
０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含
水） ７．３ｍｇ（Ｐｄとして０．０５重量％）を加
え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、１００℃で２１時
間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾
燥し、下記式
【００８７】
【化２５】
【００８８】で示される（Ｓ）−１−（パラ−フルオロ
フェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗
生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学
純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ８４％、
ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
フェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗
生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学
純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ８４％、
ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
【００８９】［実施例８］ パラ−フルオロ体／加水素
分解（表−１、ｒｕｎ６に対応） メタノール １．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活
性二級アミン（４ｂ）の粗生成物 ３６５ｍｇ（１．５
０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含
水） １１．０ｍｇ（Ｐｄとして０．０７５重量％）を
加え、水素圧を０．８ＭＰａに設定し、６０℃で２１時
間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾
燥し、下記式
分解（表−１、ｒｕｎ６に対応） メタノール １．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活
性二級アミン（４ｂ）の粗生成物 ３６５ｍｇ（１．５
０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含
水） １１．０ｍｇ（Ｐｄとして０．０７５重量％）を
加え、水素圧を０．８ＭＰａに設定し、６０℃で２１時
間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾
燥し、下記式
【００９０】
【化２６】
【００９１】で示される（Ｓ）−１−（パラ−フルオロ
フェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗
生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学
純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７２％、
ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
フェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗
生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学
純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７２％、
ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
【００９２】［実施例９］ ３，５−ジフルオロ体／脱
水縮合 トルエン １９ｍｌに、３，５−ジフルオロフェニルメ
チルケトン ２．９９ｇ（１９．１６ｍｍｏｌ、１ｅ
ｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ２．５７ｇ
（２１．１９ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）と塩化亜鉛
０．０８ｇ（０．５８ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解
し、１６時間加熱還流し、副生する水をディーン・スタ
ーク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水
溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、
水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
水縮合 トルエン １９ｍｌに、３，５−ジフルオロフェニルメ
チルケトン ２．９９ｇ（１９．１６ｍｍｏｌ、１ｅ
ｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ２．５７ｇ
（２１．１９ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）と塩化亜鉛
０．０８ｇ（０．５８ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解
し、１６時間加熱還流し、副生する水をディーン・スタ
ーク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水
溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、
水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００９３】
【化２７】
【００９４】で示される光学活性イミン（３ｃ）の粗生
成物 ４．９８ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラル
ＧＣにより決定し、１００％であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５２（ｄ、
６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、４．８２
（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．８６（Ａｒ
−Ｈ、１Ｈ）、７．１２−７．４８（Ａｒ−Ｈ、７
Ｈ）．
成物 ４．９８ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラル
ＧＣにより決定し、１００％であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５２（ｄ、
６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、４．８２
（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．８６（Ａｒ
−Ｈ、１Ｈ）、７．１２−７．４８（Ａｒ−Ｈ、７
Ｈ）．
【００９５】［実施例１０］ ３，５−ジフルオロ体／
不斉還元 メタノール １６ｍｌに、実施例９で製造した光学活性
イミン（３ｃ）の粗生成物 ４．９８ｇ（１９．１６ｍ
ｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ
素ナトリウム ０．７３ｇ（１９．３０ｍｍｏｌ、１．
０１ｅｑ）を加え、同温度で３時間撹拌した。反応混合
液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽
出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、
真空乾燥し、下記式
不斉還元 メタノール １６ｍｌに、実施例９で製造した光学活性
イミン（３ｃ）の粗生成物 ４．９８ｇ（１９．１６ｍ
ｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ
素ナトリウム ０．７３ｇ（１９．３０ｍｍｏｌ、１．
０１ｅｑ）を加え、同温度で３時間撹拌した。反応混合
液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽
出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、
真空乾燥し、下記式
【００９６】
【化２８】
【００９７】で示される光学活性二級アミン（４ｃ）の
粗生成物 ４．９４ｇを得た。粗生成物の変換率とジア
ステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ
１００％、ＳＳ：ＳＲ＝８７：１３であった。 ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２２
（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、６．８Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．５２（ｂｒ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、
６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８−６．８３（Ａｒ−Ｈ、
３Ｈ）、７．１２−７．３７（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）． ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３１
（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６．６Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．５２（ｂｒ、１Ｈ）、３．７３（ｑ、
６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、６．６Ｈｚ、１
Ｈ）、６．５８−６．８３（Ａｒ−Ｈ、３Ｈ）、７．１
２−７．３７（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）．
粗生成物 ４．９４ｇを得た。粗生成物の変換率とジア
ステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ
１００％、ＳＳ：ＳＲ＝８７：１３であった。 ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２２
（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、６．８Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．５２（ｂｒ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、
６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８−６．８３（Ａｒ−Ｈ、
３Ｈ）、７．１２−７．３７（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）． ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３１
（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６．６Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．５２（ｂｒ、１Ｈ）、３．７３（ｑ、
６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、６．６Ｈｚ、１
Ｈ）、６．５８−６．８３（Ａｒ−Ｈ、３Ｈ）、７．１
２−７．３７（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）．
【００９８】［実施例１１］ ３，５−ジフルオロ体／
加水素分解 メタノール １．５ｍｌに、実施例１０で製造した光学
活性二級アミン（４ｃ）の粗生成物 ３９４ｍｇ（１．
５１ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％
含水） ７．８ｍｇ（Ｐｄとして０．０５重量％）を加
え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２１時間
撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥
し、下記式
加水素分解 メタノール １．５ｍｌに、実施例１０で製造した光学
活性二級アミン（４ｃ）の粗生成物 ３９４ｍｇ（１．
５１ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％
含水） ７．８ｍｇ（Ｐｄとして０．０５重量％）を加
え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２１時間
撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥
し、下記式
【００９９】
【化２９】
【０１００】で示される（Ｓ）−１−（３，５−ジフル
オロフェニル）エチルアミン（５ｃ）の粗生成物を得
た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）
と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７９
％、ａ：ｂ＝０：１００、７４％ｅｅであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３８（ｄ、
６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｂｒ、２Ｈ）、４．０
９（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０−７．００（Ａ
ｒ−Ｈ、３Ｈ）．
オロフェニル）エチルアミン（５ｃ）の粗生成物を得
た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）
と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７９
％、ａ：ｂ＝０：１００、７４％ｅｅであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３８（ｄ、
６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｂｒ、２Ｈ）、４．０
９（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０−７．００（Ａ
ｒ−Ｈ、３Ｈ）．
【０１０１】［参考例１］ パラ−フルオロ体／加水素
分解（表−１、ｒｕｎ２に対応） メタノール １１２．５ｍｌと酢酸 ３７．５ｍｌに、実
施例５で製造した光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成
物 ３６５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム
／活性炭（５０重量％含水） ３００．０ｍｇ（Ｐｄと
して２重量％）を加え、水素圧を７ＭＰａに設定し、２
５℃で２１時間撹拌した（反応終了時の内圧は３ＭＰ
ａ）。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、
下記式
分解（表−１、ｒｕｎ２に対応） メタノール １１２．５ｍｌと酢酸 ３７．５ｍｌに、実
施例５で製造した光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成
物 ３６５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム
／活性炭（５０重量％含水） ３００．０ｍｇ（Ｐｄと
して２重量％）を加え、水素圧を７ＭＰａに設定し、２
５℃で２１時間撹拌した（反応終了時の内圧は３ＭＰ
ａ）。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、
下記式
【０１０２】
【化３０】
【０１０３】で示される（Ｓ）−１−（パラ−フルオロ
フェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗
生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学
純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ４３％、
ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
フェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗
生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学
純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ４３％、
ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
【０１０４】［参考例２］ パラ−フルオロ体／加水素
分解（表−１、ｒｕｎ３に対応） メタノール １１２．５ｍｌと酢酸 ３７．５ｍｌに、実
施例５で製造した光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成
物 ３６５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム
／活性炭（５０重量％含水） ３００．０ｍｇ（Ｐｄと
して２重量％）を加え、水素圧を７ＭＰａに設定し、２
５℃で２１時間撹拌した（反応終了時の内圧は５．５Ｍ
Ｐａ）。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥
し、下記式
分解（表−１、ｒｕｎ３に対応） メタノール １１２．５ｍｌと酢酸 ３７．５ｍｌに、実
施例５で製造した光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成
物 ３６５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム
／活性炭（５０重量％含水） ３００．０ｍｇ（Ｐｄと
して２重量％）を加え、水素圧を７ＭＰａに設定し、２
５℃で２１時間撹拌した（反応終了時の内圧は５．５Ｍ
Ｐａ）。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥
し、下記式
【０１０５】
【化３１】
【０１０６】で示される（Ｓ）−１−（パラ−フルオロ
フェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗
生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学
純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７２％、
ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
フェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗
生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学
純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７２％、
ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
【０１０７】
【発明の効果】医薬および農薬の重要中間体である光学
活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンを工業的に
効率良く製造できる。
活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンを工業的に
効率良く製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 栗山 克 埼玉県川越市今福中台2805番地 セントラ ル硝子株式会社化学研究所内 (72)発明者 金井 正富 埼玉県川越市今福中台2805番地 セントラ ル硝子株式会社化学研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AB84 AC11 AC52 BA24 BA25 BA26 BA29 BA30 BC10 BC11 BE20 4H039 CA71 CD90 CE40
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式［３］ 【化１】 ［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。
但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフェニル基、ま
たは１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を
表す］で示される光学活性イミンをハイドライド還元剤
を用いて不斉還元することにより、一般式［４］ 【化２】 ［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。
但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフェニル基、ま
たは１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を
表す］で示される光学活性二級アミンに変換し、該二級
アミンを４０℃以上の加温下、金属換算で０．５重量％
以下のVIII族の金属触媒を用いて、２ＭＰａ以下の水素
雰囲気下で加水素分解することにより、一般式［５］ 【化３】 ［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。
但し、ｎが１でオルト位を除く。＊は不斉炭素を表す］
で示される光学活性１−（フルオロフェニル）エチルア
ミンを製造する方法。 - 【請求項２】 請求項１に記載した一般式［３］で示さ
れる光学活性イミンが、一般式［１］ 【化４】 ［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。
但し、ｎが１でオルト位を除く］で示されるフルオロフ
ェニルメチルケトンと、一般式［２］ 【化５】 ［式中、Ａｒはフェニル基、または１もしくは２−ナフ
チル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活
性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより得
られる光学活性イミンである請求項１に記載した製造方
法。 - 【請求項３】 一般式［３］、［４］、［５］、または
［２］で示される化合物の立体化学が、Ｒ体またはＳ体
である請求項１または２に記載した製造方法。 - 【請求項４】 一般式［６］ 【化６】 ［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。
但し、ｎが１でオルト位およびパラ位を除く。Ａｒはフ
ェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊
は不斉炭素を表す］で示される光学活性イミン。 - 【請求項５】 一般式［４］ 【化７】 ［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。
但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフェニル基、ま
たは１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を
表す］で示される光学活性二級アミン。 - 【請求項６】 一般式［７］ 【化８】 ［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。
但し、ｎが１でオルト位およびパラ位を除く。＊は不斉
炭素を表す］で示される光学活性１−（フルオロフェニ
ル）エチルアミン。 - 【請求項７】 一般式［６］、［４］、または［７］で
示される化合物の立体化学が、Ｒ体またはＳ体である請
求項４、５、または６に記載した化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001054716A JP4049544B2 (ja) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | 光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンの製造方法 |
| US09/853,085 US6797842B2 (en) | 2000-05-11 | 2001-05-11 | Process for producing optically active 1-(fluoro- or trifluoromethyl-substituted phenyl) ethylamine and process for purifying same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001054716A JP4049544B2 (ja) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | 光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンの製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| JP2002255908A true JP2002255908A (ja) | 2002-09-11 |
| JP4049544B2 JP4049544B2 (ja) | 2008-02-20 |
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| JP2001054716A Expired - Fee Related JP4049544B2 (ja) | 2000-05-11 | 2001-02-28 | 光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンの製造方法 |
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| JP (1) | JP4049544B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7081551B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-07-25 | Central Glass Co., Ltd. | Optically active (R)-1-(4-trifluoromethylphenyl)ethylamine |
-
2001
- 2001-02-28 JP JP2001054716A patent/JP4049544B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| US7081551B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-07-25 | Central Glass Co., Ltd. | Optically active (R)-1-(4-trifluoromethylphenyl)ethylamine |
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