TW389697B - Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents - Google Patents

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五、發明説明（) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明係有關α-腎上腺受器阻遏化合物之經皮投藥 ，更特定言之Rec 15/2739之經皮投藥。 腎上腺素激導性神經纖維包含大多數神經節後神經纖 維，其具有正腎上腺素作為初级神經遞質。許多身體器官 內之自主性神經脈衝均誘發腎上腺素激導性反應。該等反 應各異，包括血管收縮、胃、腸與生殖泌尿括約肌之收縮 ，支氣管肌肉鬆弛及提高心跳速率。 經由與oc-腎上腺受器交互作用而阻遏對腎上腺素激 導性神經活性之反應之試劑稱為α腎上腺素激導性阻遏劑 。阻遏劑選擇性抑制對腎上腺素激導性交感神經活性及對 腎上腺素與其他擬交感性藥物之反應。首先使用對擬交感 性胺如：正督上腺素及異丙基腎上腺素之反應來為腎上腺 素激導性受器分類。α受器受到正腎上腺素強力影響且極 不受異丙基腎上腺素之影響。另一方面，/3-受器極不受 正腎上腺素影響，但受異丙基腎上腺素強力影響。 身體内許多地方均可發現α-腎上腺素激導性受器（或 α腎上腺受器），包括a i及oc 2副型。因此認為α -腎上腺 素激導性阻遏劑（α-阻遏劑）具有各種不同醫療用途，包 括治療前列腺及生殖泌尿病變如：良性前列腺增生（ΒΡΗ) ^血管病變，包括雷那德氏症（Raynaud’s disease) 、f足發紺、凍瘡、急性動脈閉合、靜脈炎、靜脈栓塞、 糖尿病性壞疽、灼痛、休克及親鉻細胞瘤；毛髮脫落；及 高血壓，見古德曼與奇曼（Goodman and Gilman)之“醫療 法之藥理基礎 ”（The Pharmacological Basis of Ther- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 4 - (請先閲讀背面之注意事項^!%寫本頁) -裝. 訂 線- 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 ^_ B7 ^------------- 五、發明説明（） apentics〉，1985年，第7販，麥克米蘭公司（MacMillan and Co.)，其內容已併為本文之參考文獻。 雖然已知靜脈内U .v.)灌流α阻遏劑及其他醫療劑因 繞過肝臓第一通道代謝作用（hepatic.first pass metabolism〉並在體內 保持恒定及持久之藥物濃度 ，而成為敕佳 投藥模式，但這種投藥方法需要密集之醫學監控，且可能 需要住院。然而，經皮投與活性劑則可提供許多經靜脈灌 流之優點，包括藥物直接進入全身循環及藥物之持續釋出 。經皮輸送亦對半衰斯較短之藥物特別有利，因為要維持 此等藥物所需之血液濃度時，需要更經常投藥。 活性化合物之經皮輸送亦為活性劑之控制釋出及輸送 提供一種非侵入性之方法。此點優於可能造成用藥劑量不 足或過度之非控制釋出方法。經皮藥物輸送之其他優點包 括減少投藥頻率、減少循環藥物濃度之波動、提高患者適 應力與方便性，及更均勻之效果。經皮輸送亦避免了一些 與經口投藥有關之缺點，如•·剌激胃腸。然而許多藥物卻 很難經皮投藥，因為藥物之皮虜流量或滲透率低，且輸送 之藥物量必須達醫療效果。 因此，需經皮投與醫療有效量之ot腎上腺受器阻遏劑。 本發明提供用於經皮輸送Rec 15/2739之組合物。本 發明亦提供爲患者投與醫療有效量Rec 15/2739之方法。 本發明一方面提供一種治療良性攝護腺增生之方法， 該方法包括經皮投與醫療有效量之Rec 15/2739。 本發明另一方面提供經皮貼布，用於輪送Rec 15/2739 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 _ (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) ,裝· 訂 線 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 給患者皮虜，貼布包含裱層、包含Rec 15/2739之藥物積 貯區及滲透加強劑組合物，及使貼布固定在患者皮虜上之 裝置。在一些方面中，滲透加強劑組合物包括滲透加強劑 之組合，其中包括至少一種增塑劑型加強劑，且亦可包含 至少一種溶劑型加強劑。 本發明另一方面係提供一種為個體投與醫療有效量Rec 15/2739之方法，該方法包括由Rec 15/2739與滲透加強劑 一起經皮輸送，可為個體每日每公斤體重至少輸送約0.01 毫克 Rec 15/2739。 第1圖出示藥物在一個条統中經傳統口服輸送及經皮 輸送後之濃度比較。 第2圖出示具有不滲透性裱層、含藥物之膠黏層及剝 離層之簡單膠黏性貼布之橫切面。 第3圖出示具有不滲透性裱層、含有聚合物母質使藥 物勻散其中之藥物積貯區、周邊膠黏性層、剝離層之整體 式基質經皮貼布之橫切面。 第4圖出示具有不滲透性裱層、藥物積貯區、多孔膜 、膠黏層、及剝離層之存積型經皮阽布之横切面。裱層與 膜之周邊密合，因此形成藥物積貯區。 除非另有說明，否則本文所採用所有技術及科學名詞 均與本發明相關之技藝之專家^|^^解者相同。雖然在操 作或測試本發明時，可採用與本謎方法或材料類似或同 等之任何方法及材料，但本文中仍說明較佳方法及材料。 潙了本發明之目的，下列名詞之定義如下。 (請先閎讀背面之注意事頃®寫本頁)

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.1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 6 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 本發明所使用“藥物”、“ α阻逼劑”或“活性成份 ”等名詞係指”Rec 15/2739”，包括Rec 15/2739之游離鹼 、醫藥上可接受之鹽，水合物、無水型，亦包括其前藥。 “生物可利用率” 一詞係藥物到逹其作用位置之程度 或藥物到達生物液體（如：血液、及典型之全身循環）之 程度，藥物再由此到達作用位置。例如：若藥物於肝中代 謝或於膽汁中排出時，有些經口投藥之藥物在到達全身循 環及產生所需醫療效果之前即已不活化。生物可利用率之 定義係指特定藥物部份，通常指活性醫療部份，可能為未 變化之藥物，或為其前藥、代謝物。 本文所使用“醫療有效濃度”係指為達到醫療效果所 需之最低血液藥物濃度。 “醫藥上可接受”或“醫療上可接受”之名詞係指不 干擾活性成份之有效性或生物活性且對宿主或患者無毒性 之物質。 “阻遏” 一詞係表示干擾反應条統，Μ防止最終效果 。因此，“腎上腺素激導性阻遏”一詞表示受影響之特定 反應条統通常涉及兒茶酚胺神經液傳遞之遞質、腎上腺素 及正腎上腺素。κ腎上腺素激導性” 一詞係指任何與此等 兒茶酚胺或其模擬物之合成、儲存、釋出、傳遞、接收或 作用有關之細胞器官。因此，腎上腺素激導性阻遏劑之作 用位置可為任何一個此等位置。 當藥物經靜脈內或經口投藥時，血液中藥物之初濃度 迅速上升至最高值，通常遠高於藥物之醫療有效濃度。例 (請先閱讀背面之注意事項β 裝-- π寫本頁) 訂 -線 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） -7 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 如：第1圖示出有時候經口投與之藥物初濃度可能達到毒 性濃度，造成不期望之副作用。這種現象稱為“劑量過高 ”。血液中逹到最高濃度後，隨藥物分佈、代謝、排泄或 分解，而使濃度逐漸下降。最後血液中藥物濃度卻降至醫 療有效濃度Μ下（亦即“劑量不足”，需要再度 投藥Κ達到有效濃度。血液中藥物瘾度在療有效濃度 及毒性濃度之間很重要。要達到此目的之方法之一為對患 者更經常投與較低藥物劑量，然而此點在大多數情況下卻 無法接受，因為患者有適應性之問題.。 藥物之經皮輸送提供一種解決傳統藥物輸送方法有關 之劑量過高及劑量不足問題之方法。藥物經皮輸送之設計 可使得藥物之輸送速率緊接箸藥物自該環境中清除之速率 ，因此使血液中保持恒定藥物濃度，並減少藥物浪費及劑 量過高之問題。第1圖出示經皮輸送及傳統經口輸送藥物 一段時間後之血液濃度，其表示經皮輸送之控制釋出與輸 送，且藥物達到醫療有效濃度後可維持一段時間。 除了可Κ控制藥物輸送速率之優點外，經皮輸送藥物 亦提供了一種舒適、方便且非侵入性之投藥方法。可減低 或消除與經口輸送藥物有關之刺激胃腸及其他副作用，且 亦消除患者對侵入式輸送法（如：針頭）產生之焦慮。 cx腎上腺受器可分成Oti或副型。受器副型係依功 能分顆。阻遏oti受器可抑制由内因性兒茶酚胺誘發之血 管收縮。阻逼α*受器亦可抑制因投與擬交感性胺而產生 之血管收縮及血壓升高。另一方面，前胞突接合性α 2受 (請先閎讀背面之注意事項本頁) •裝. 訂 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -8 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7五、發明説明（） 器之活化可抑制周邊交感神經末端釋出正腎上腺素。Μ選 擇性拮抗劑阻遏此等Gt 2受器即可增加交感性流出，加強 正腎上腺素釋出，導致心臓與周邊血管中（^1及/3 i受器活 化，導致血壓上升，即如上述古德曼及奇曼所述者。此外 ，近來已發現後胞突接合及外胞突接合受器，其受到兒茶 酚胺活化後，導致血壓上升（E.希雒斯特維奇（Sylvester Vizi)(1989)，Med. Res. Review 6:431-449及其中摘錄 之參考文獻）。醫療劑可為選擇性或非選擇性Of阻遏劑。 非選擇性α阻逼劑包括茶氧基苯胺、酚特胺（phento-1 amine〉、麥角生物鹼。非選擇性α阻遏劑可用於治療原 發性高血壓、腎臓性高血壓及出現腎上腺素激導性調節之 血管瘗孿成份之周邊血管病變如：雷那德氏症（Raynaud’s disease)、手足發紺、凍瘡、急性動脈閉合、腸部假性阻 塞、靜脈炎、靜脈栓塞、糖尿病性壞疽、灼痛、休克、親 鉻細胞瘤、治療偏頭痛，及作為生產後子宮收縮之刺激劑。 選擇Oti受器副型之α阻遏劑包括阿弗辛、丹蘇洛辛 、普索辛及狄拉索辛。使用此等化合物來阻遏a t腎上腺 素激導性脈衝時，可降低血管抗性及降低血壓。選擇性 阻遏劑可用於治療原發性高血壓、腎臓性高血壓、出現腎 上腺素激導性調節之血管痙孿成份之周邊血管病變如：雷 那德氏症、手足發紺、凍瘡、急性動脈閉合、靜脈炎、靜 脈栓塞、充血性心臟衰竭、糖尿病性壞疽、灼痛、休克及 親鉻細胞瘤。 此外，ot-腎上腺素激導性阻遏劑可有效治療與ΒΡΗ有 (請先閎讀背面之注意事項寫本頁)

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.tT ♦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）. -9 ~ A7 B7 五、發明説明（ 關之症狀，甘恩（Caine〉等人，Br. J. Urol, (1976) 138 :979-983。B. J.漢森（Hansen)及 T.哈德（Hald〉，EiUU Urol. (1993)，24(suppl) : 41-49中曾述及 ct 阻遏劑狄拉 索辛亦可用於治療BPH。BPH為一種常見於老年人之疾病， 且年齡在60歲Κ上之80¾男性均可能發生。罹患此症狀之 患者會出現阻塞性泌尿症狀，包括排尿遲疑及開始排尿困 難、排尿間斷及尿流困難、尿流軟弱、及未完全排空之感 凳，此外，患者會出現剌激性泌尿症狀，如：夜遣尿、頻 尿及急尿。雖然口服狄拉索認為可有效治療BPH，但 仍有高劑量副作用之顧慮如:¾¾]性低血壓及喪失意識，參 見例如：古德曼與奇曼之“醫之藥理基礎”（如上述 )。因此，極需要發展一種方便、非侵入式之投藥条統， 用於投與化合物，Μ有效治療ΒΡΗ。根據本發明此等化合 物之較佳投藥条統為經皮貼布。 5-[2-[[2-(鄰乙氧苯氧基）乙基]肢基]丙基]-2-甲氧 苯磺醯胺（亦已知為阿姆蘇洛辛，安蘇袼辛，ΥΜ12617， ΥΜ617或丹蘇洛辛）為選擇性oti受器阻逼劑。丹蘇洛辛之 結構示於下表I。 (請先閎讀背面之注意事項^寫本頁) -裝. 、βτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（ 丹蘇洛辛會降低兔子及天竺鼠之前列腺、尿道、及膀胱三 角，及人類尿道與膀胱三角之收縮，本田（Honda)等人， YM 12617之光學異構物對兔子下尿道及前列腺之cc -1腎上 腺受器措抗劑效果（Alpha-1 Adrenocpptor.antagonist effect of the optical isomers of YM 12617 in rabbit lower urinary tract and prostate, J. Clin. Pharmacol. Exptl. Therapeutics (1986) 239 (2): 512-516 ,及本田 等人，（± )-YM 12617之深入硏究強力且具選擇性 之a i腎上腺受器拮抗劑及其各光構物（Further 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 t 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Studies on (士 ）-YM 12617， a potent and selective a i-adrenoceptor antagonist and its individual optical enantiomers), Arch. Pharmacol. (1987) 336： 295-302。丙此丹蘇洛辛對損及膀胱、前列腺或血管括約 肌等肌肉之疾病具有活性，例如：勃起障礙、BPH、排尿 困難或尿失禁。 阿弗辛（Alfuzosin)，N-[3-[(4-胺基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基）甲胺基]丙基]四氫-2-呋喃羧醯胺，為一種喹 唑啉衍生物且潙具有抗高血壓活性及直接放鬆周邊血管性 質之選擇性αι咀遏劑。放射性配位基結合試驗及磷酸鹽 累積試驗證實阿弗辛對〇(iA及α1Β腎上腺受器具有類似親 和力，且對α *副型缺乏任何柑關選擇性，M. C·麥可 (Michel)等人，“1111丫11-'5(：11611116(^66扩§’3 41*(；11.?1^1·-macol. (1993) 348 : 385-395。阿弗辛之結構示於式ϋ。 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 五、發明説明（） A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 阿弗辛亦在來自膀胱基部之三角肌之平滑肌標本中， 展現改變間甲胺基乙醇苯酚（Phenylephrine)所誘發收縮 作用之活性。因此阿弗辛對損及膀胱、前列腺或血管括約 肌之疾病應具有活性，例如：勃起障礙、BPH、及排尿困 難或尿失禁。 阿弗辛主要呈消旋混合物投藥。在活體外，R與S對映 異構物在拮抗間甲胺基乙醇苯酚（係一種擬交感性劑）對 兔子三角肌及尿道環組織所誘發之收縮作用上同等有效， 維德（Wilde)等人，Drugs (1993)，45 (3)，410-429。 阿弗辛之典型劑量範圍為每日約4至15毫克消旋混合 物。阿弗辛之平均口服生物可利用率為64%，維德等人（ 如上逑），文獻中指出藥物在血漿中之半衰期為4至9小 時之間，因此每日需口服2或3次，Μ維持血漿中恒定之 醫療有效濃度，S.里多狄普里歐〈Lieto di Priolo〉等人 ，阿弗辛之劑量效價硏琴，其係原發性高血壓之新穎 腎上腺受器阻遏劑（Dose-Titration Study of Afluzosin， a New Aephai-Adrenoceptor Blocker in Essential Hypertension), Eur. J. Clin Pharmacol (1988) 35^ 25*30 〇 狄拉索辛[1-(4-胺基-6,7-二甲氧基-2-喹睡啉基）-4-(四氫-2-呋喃基）羰基]六氫吡哄]為具有抗高血壓活性之 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) Ρ -裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 A7—_：_Ξ_——五、發明説明（） 選擇性〇c ^阻遏劑，如S.狄馬希（Titmarsh)等人（1987) Drugs 33 : 461-477所述。狄拉索辛之結構示於第11販之 默克索引（Merck Index)，其內容已併為本文之參考文獻 ,且如式皿〇 Ο

(請先閎讀背面之注意事項^^寫本頁) :p .裝· 8-(3-[4-(2-甲氧苯基）-卜六氫吡阱基]丙基胺基甲醯 基）-3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃及其鹽，下文中 稱為”Rec 15/2739”，爲一種抗腎上腺素激導性化合物， 如美國，專利申請案糸列Nck 07/888,775及PCT國際公告案 W0 93/17007所述者，其內容已併為本文之參考文獻。Rec 15/2739之結構示於式IV。 Ο

訂 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7 '一 u ..... _ . I II . 五、發明説明（) Rec 15/2739對at腎上腺素激導性受器具有選擇性， 且對哺乳動物下尿道具有高度選擇性。意即，該化合物實 質上在拮抗尿道收縮上比降低血壓上更具活性。另一方面 拮抗劑（如：普索辛）則不具有這種選擇性，事實 上郤會引起低血壓而成爲最常見之副作用。因此，本發明 活性成份適用於治療高血壓及與下尿道之阻塞性病變，例 如：良性前列腺增生，有關:問題。亦發現活性成份 可用為抗高血壓劑。在此等後來£申請案中，選擇性降低 時則需要提高藥物劑量，但藥物之低毒性使得劑量可以提 高。該等化合物證實對抗由氯化鉀所誘發之老鼠膀胱剝條 收縮之拮抗劑效果，且述於PCT公告案No· W0/93, 17007 ，其內容已併為本文之參考文獻。此效果歸因於鈣拮抗劑 活性，因此活性成份適用為下尿道之抗痙攣劑，因而適用 於治療尿失禁、急尿症狀，等等。 本發明一項具體實施例中，α阻遏劑係呈甲磺酸 (ch3s〇3-)鹽形式，活性化合物之許多鹽型，例如：無機 鹽、磺酸鹽及羧酸鹽均可提高藥物熔點，使之高於中性游 離鹼型，藉Μ改善鹼性藥物之安定性及加工性。此外，鹽 型之選擇可改變化合物之溶解性。藥物由中性型式改變成 鹽型時，會影響所得溶液之pH，許多物理係數，包括熔點 、分子量、安定性、吸濕性及溶解性。 然而，溶解性之改良主要依所選用之溶劑、任何特定 共同離子交互作用及抗衡離子之大小與極性等而定。通常 由強酸製成之鹽型可自由溶於水中。強酸為彼等Pka小於2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 14 - (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) :p •裝_ 訂 線. A7 B7 五、發明説明（） ，且可在溶液中完全離子化者。根據本發明，強烷磺酸或 砷磺酸之鹽可用於醫藥組合物中，提供抗衡離子，Μ便控 制鹼性鹽藥物之性能。合適烷磺酸或砷磺酸陰離子包括硫 酸根、甲苯磺酸根（對甲苯磺酸根）、甲磺酸根、1-禁-2 -磺酸根、苯磺酸根及馬來酸根。表1提供本發明選用之 α阻遏劑之游離鹼、鹽酸鹽及甲磺酸鹽型之熔點與分子量 •裝-- (請先閲讀背面之注意事項W%寫本頁) 訂 —線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -15- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 表 1 藥 物 MW MP 口服劑量 pka (V ) (毫克/天） 普拉辛 游離驗 383.4 279 2-20 6.5 鹽酸鹽 419.9 264 (高血壓） 甲磺酸鹽 479.8 狄拉索辛 游離鹼 387.4 278.5 7.1 鹽酸鹽 甲磺酸鹽 423.9 272 1-20 (高血壓） 484 257 酚特胺 游離鹼 281.4 174.5 鹽酸鹽 317.8 240 200-300 (高血壓） 甲磺酸鹽 377.5 179 苯氧基苯胺 303.8 39 2-120 游離鹼 (高血_ ) 10-20 鹽酸鹽 340.3 (BPH) 甲磺酸鹽 400.2 為 阿弗辛 389.4 178-182 7.5¾^ 8.13 游離鹼 (BPH).: 鹽酸鹽 425.9 229 甲磺酸鹽 485 214 Rec 15/2739 游離鹼 512 134 2-20 7.0 鹽酸鹽 566.1 152.5 2 HC1 593. 5 甲磺酸鹽 607.7 166 丹蘇洛辛 游離鹼 408.6 130 0.1-0.4 445 229 鹽酸鹽 523 93.5 甲磺酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝· >1Τ 線‘

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 」

A 五、發明説明（） 表2提供〇(阻遏劑Rec 15/2739之游離鹸型於各種載 劑中之溶解度，游離鹸之溶解度係Μ每毫升介質之撤克數 表示。PBS表示磷酸鹽緩衝之生理食鹽水（20mM磷酸鹽及 0.9% NaCl) ° 表2 介 質 溶解度 生理食鹽水 1.5 PBS, pH 6.7 5.2 PBS, pH 5.2 68 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 爲了使大多數藥物適當滲入皮虜，有必要使用化學性 滲透加強劑。本文所使用“加強劑” 一詞係涵括任何可增 加物質通過哺乳動物角質層之流量之加強劑或加強劑之組 合。特定藥物通常有一種可使其達到最高皮膚流量之特定 加強劑，且適用於這種藥物之加強劑卻不一定適用於其他 藥物。此外，加強劑之正確濃度及加強劑之特定組合必需 配合每種藥物，Μ便達到最大皮膚流量。有許多種滲透加 強劑可Μ使用，主要分為二大類，溶劑型加強劑屬增塑劑 型加強劑。 增塑劑型加強劑係指脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇及可 Μ增加藥物進入角質層之滲透性之類似疏水性化合物。在 不限制本發明之範圍下，下文說明增塑劑型加強劑之作用 張 紙 本 CN /t\ 準 標 家 國 國 中 用 適 ^ 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 機制。咸信増塑劑型加強劑之功能為進入皮慮之上層角質 層中，分解佔據角質層細胞外空間之脂質。角質層雖然僅 原25至50徹米，但為經皮摻透作用之主要屏障。進入細胞 內之增塑劑型加強劑可提高藥物進人皮廉之移動性及擴散 性。 增塑劑型加強劑之分子量通常大於150，但小於1000 。此外，增塑劑型加強劑亦應相當不溶於水，或浸入角質 層下方之皮下組織層。因此，增塑劑型加強劑之水溶性低 於0.5重量％較佳，且Μ〇·2重量％或&下更佳。 加強劑亦可根據其希德布朗（Hildebrand)溶解係數分 類。希德布朗溶解係數係測定與許多化學物質之相互溶解 程度相關之內聚力及所有分子間吸引力之總和。參見例如 :溶解度係數及其他內聚作用係數之CRC手冊，佛州，波 卡雷頓市 CRC出版公司（1985HCRC Handbook 〇M〇lubility Paraweters and Other Cohesion Parameters Press, Inc·, Boca Raton, Florida (1985>)。當希德布朗溶解 係數（<r)提高時，相對親水性亦提高。例如：皮虜之d直為 10，而水之<r{直則為23.4。此點表示溶解係數小於10之加 強劑將會介入皮膚脂質成份之間，但溶解係數大於10之加 強劑則選擇性分佈在皮慮之極性成份之間。f常增塑劑型 加強劑之直在約5至10之間。 較佳類增塑劑型加強劑包括醫藥上可接受之脂肪酸、 脂肪酸酯、酯肪醇及類似疏水性化合物之低碳院基酯及烷 氧基酯。本文所使用“低碳烷基及低碳烷氧基”係指烷基 (請先閎讀背面之注意事項寫本頁)

P -裝· 訂 線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 及烷氧基含有至多7個碳原子，最好至多4個碳原子。烷 基之一些實例包括：甲基、乙基、丙碁、異丙基、正丁基 、三级丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基及庚 基。烷氧基之一些實例包括相應於上绛烷基之氧化物。合 適脂肪酸酯之實例包括飽和或不飽和脂肪酸酯，包括肉豆 蔻酸異丙酯、棕櫊酸異丙酯、及油酸與月桂酸之甲酯與乙 酯。合適脂肪醇包括硬脂醇及油醇，合適脂肪酸實例包括 飽和與未飽和脂肪酸，包括油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕 櫊酸、硬脂酸、亞油酸及棕櫊油酸。此外，許多其他化合 物亦可作為增塑劑型加強劑，如：酞酸二乙基己酯、肉豆 蔻酸辛基十二烷基酯、異硬脂酸異硬脂酯、辛酸/癸酸-三甘油酯，包括辛酸/癸酸之聚乙二醇酯、月桂酸丙二醇 酯、米格醇（己酸、辛酸、癸酸、月桂酸之丙二醇二酯） 、Lexol PG-865 (癸酸、辛酸之丙二醇二酯）、肉豆蔻酸 丙二醇酯、玉米油聚乙二醇-6酯（Labrafil M2124 CS)、 聚乙二醇-8辛酸癸酸甘油酯（LabrasolV、辛酸/癸酸三甘 油酯（Labrafac Lipophile WL^49)、辛酸/癸酸三甘油 酯聚乙二醇-4酯（Labrafac Hyd:^?L 1219,來自紐澤西州 威斯伍市賈福斯公司（Gattefoss^ Westwood N.J·)、油 酸甘油酯、六甲基二矽氧烷、二甲基聚矽氧烷、環甲基聚 矽氧烷、角鯊烯、磺物油、大環酮/內酯、植物萃物如： 金盞花或黃金菊及各種油類包括冬青油、黃楊粟油或桉樹 腦。較適合Rec 15/2739之甲磺酸鹽使用之增塑劑型加強 劑包括辛酸/癸酸三甘油酯PEG-4酯，可自Labraf ac Hydro 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 - (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 __ 五、發明説明（） WL 1219商品得到（妞澤西州威斯伍市賈斯福公司），其 中含有由辛酸與癸酸之甘油酯與聚乙三醇酯組成之飽和聚 二醇化甘油酯之混合物。相關技藝專家們咸了解增塑劑型 加強劑可單獨使用或組合使用。特別適合Rec 15/2739之 甲磺酸鹽使用且含有辛酸/癸酸三甘油酯之加強劑組合為 基本上由乙酵：辛酸/癸酸三甘油酯聚乙二醇-4酯：丙二 醇：肉豆蔻酸異丙酯依1: 1: 1: 1比例組成之加強劑載劑 0 本文所使用“溶劑型加強劑”通常係指分子量小於約 200之相當親水性化合物，其可增加藥物對角質層之滲透 性。溶劑型加強劑典型之溶解係數為約10至24之間，Μ約 10至18之間較佳。溶劑型加強劑通常為較佳加強劑，因為 其所提供之滲透流通率高於增塑劑型加強劑。典型之溶劑 型加強劑包含醫藥上可接受之低碳烷醇、芳基醇、或多元 醇，例如：乙醇、丙醇、丁醇、苄醇、甘油或丙二醇。有 些具體實施例中，溶劑型加強劑為2-吡略啶酮或其烷基衍 生物，如：Ν-甲基-2-吡咯啶酮、3-羥基-Ν-甲基-2-Β比咯 啶酮及焦麩胺酸酯。 其他具體實施例可使用烷基醚如：乙二醇醚、聚乙二 醇醚或丙二酵醚作爲溶劑型加強劑。乙二醇醚較佳實例包 括（但不限於）：乙二醇單烷基醚如：乙二醇單甲基醚（ 亦己知為甲基溶纖劑）、乙二醇二烷基醚如：乙二醇二甲 基醚（亦已知爲二甲基溶纖劑）、及乙二醇單烷基醚酯， 如：乙二醇單乙基醚乙酸酯（亦已知為溶纖劑乙酸酯）。 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS)A4規格（ 210X297公着） _ 20 - (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂 線_ Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 聚乙二醇醚類較佳實例包括（但不限於）：二乙二醇簞烷 基醚如：二乙二醇單丁基醚（亦已知為丁基乙基溶纖劑或 丁基卡必醇）、二乙二醇二烷基醚；及二乙二醇單烷基醚 酯如：二乙二醇單乙基醚乙酸酯（亦已知為卡必醇乙酸酯 )，及二乙二醇單乙基醚。 較佳溶劑型加強劑之分子量小於約150。其亦相當親 水性，在水中溶解2重量％以上，且最好在水中溶解10重 量％以上。最佳溶劑型加強劑為完全水相容性者。相關技 藝專家咸了解，溶劑型加強劑可單獨使用或組合使用。 雖然溶劑型加強劑單獨使用時可用於輸送大量醫療劑 通過皮虜，但通常必須持續施用較大量溶劑型加強劑，Μ 逹到長久之醫療效果，使其本身可Μ滲透至皮虜。因此可 能會剌激皮虜。 然而當使用一種或多種增塑劑型加強劑與一種或多種 溶劑型加強劑組合時，藥物可通過角質層輸送達到醫療有 效濃度。這種加強劑混合物係利用溶劑型加強劑之相當稀 釋溶液達到藥物之高輸送率。此舉可消除單獨使用高濃度 溶劑型加強劑時所發生之刺激現象。 當與增塑劑型加強劑使用時，溶劑型加強劑之功能為 迅速擴散至皮虜之角質層內，使得較大分子，較不易移動 之增塑劑型加強劑可Κ進入角質層內。溶劑型加強劑之小 分子及親水性性質使之在此角色上非常有效。 阽布結搆 根據本發明所使用經皮貼布之設計涉及數個因子，包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 2 1 _ (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) ΐ -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ ._B7______五、發明説明（） 括藥物對皮慮之可滲透性，為達所需醫療用途時所需之_ 物劑量、用於促進藥物输送之加強劑、及藥物與加強劑調 配物為了達到醫療效果時所需之流通率。每種活性化合物 均具有獨特之物理與化學性質，會影響貼布為了有效輸送 活性化合物於患者之設計。根據本發明可使用各種貼布設 計，如第2至4圖所例舉者。 為了輸送本發明《阻逼劑，將於活體外使用二種常用 之方法（皮虜滲透試驗法及溶解釋出試驗法），實驗評估 最佳之貼布結構及加強劑組合與濃度。在溶解釋出試驗法 中，經皮式裝置係置於定體積之接收液體中，使之足Μ保 持浸透狀態，持續攪拌，並保持在恒定溫度下。依時間變 化，測定藥物或加強劑釋入接收介質中之累積量。此試驗 法可以確認藥物由經皮式裝置釋出，並可粗略分辨藥物之 釋出隨經皮式裝置之成份及調配物組成之變化。然而，大 多數篩選過程仍經由活體外皮膚試驗。此等試驗法更接近 該裝置於活體內性能之實際表現。此等試驗法中，試驗溶 液或經皮式裝置係與皮慮接觸，皮虜則與接收相，通常為 生理食鹽水接觸。通過皮慮滲透之藥物量則追踪接收相中 藥物濃度隨時間之變化來決定。參見例如：里奇爾與巴克 豪斯（R i tsche 1 and Barkhaus〉（ 1987). Math, and Find. Mxptl. Clin. Pharmacol. 9 : 673-676。此等試驗法比溶 解釋出法更耗成本及費時，但較能反映經皮式裝置之真正 活體內性能。加強劑之選擇與組成可由實驗來調整至最佳 狀態。 (請先.閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 訂 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 22 ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7_____ 五、發明説明（） 簡簠腰黏袢甚暫阽布 本發明一項具體實施例中，用於輸送Rec 15/2739之 經皮貼布為如第2圖所示之簡單膠黏性貼布。第2圖中， 貼布1包含不滲透性裉層2、剝離層3、及含藥物/膠黏 劑基質6。 不滲透性裱層2為藥物輸送裝置之最上層，亦即當使 用該裝置時，離皮虜最遠之一面。裱層形成一層閉鎖層， 可以防止藥物及/或加強劑流失至環境中，並防止貼布被 環境污染，裱層可Μ不透明，方可防止藥物受到光照。 裱層可由醫學用之市售標準膜商品，如：由3Μ公司（ 明尼蘇達州聖保羅市（St. Paul, ΜΝ>);陶氏化學公司（ 密蘇里州米蘭市（Midland, ΜΙ>)或AF包裝公司（AF^^^ag-i ng)(北卡州溫斯頓一薩蘭市（Winston-Salem, 供之產品。可用來形成裱層之合適材料包括聚烯烴、聚酯 、聚尿烷、聚乙烯醇、聚亞乙烯基、聚酿胺、乙烯-乙酸 乙烯酯共聚物、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物，等等之膜或薄 片，經金羼蒸汽沈積之膜或其薄片，橡膠薄片或膜，延展 之合成樹脂薄片或膜，不織性織物，織物、編織物、紙、 及金屬箔。此等材料可單獨使用或形成層壓層。此等膜可 箸色或金屬化。 較佳裱層包括Scotchpak® 1006與1009，厚約70-80 微米之膚色鋁化聚酯膜，及3M-1012，係透明聚酯膜層壓 層，所有此等材料均可來自3M公司。 本發明有些方面中，貼布可包含一片可剝開之長條或 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（) Α7 Β7 剝離層3，可在儲存期間覆蓋感壓性之膠黏劑表面，並防 止藥物或加強劑蒸發流失。剝離層可由凹溝形成，Μ減少 與膠黏層接觸之面積，亦可使用可剝開之貼條，使之更容 易自裝置上脫除。 該可剝開之長條可由任何不滲透性膜製造，如裱層所 指定材料者。此外，亦可由金屬箔，Mylar®聚對酞酸乙 烯酯，或相關技舅上供此目的用之任何可與藥物及所選用 供剝離層用之合適組合物實例包括 膠黏劑相容之常 w 矽化聚酯，聚（1,1-二氫全氟辛基甲基丙烯酸酯）、含於矽 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝. 經濟部中央橾率局員工消費合作社印製， 酮橡膠中之熱解矽石，末端封端之矽酮化聚對肽酸乙烯酯 ，聚四氟乙烯，玻璃紙，其中含有二氧化鈦分散其中之聚 乙烯氯膜，等等。較佳剝離層包括經砂酮塗佈之Release Technology 381B及經氟聚合物塗佈之聚酯膜，如：3M .Scotchpak® 1022膜。 在第2圖之簡易膠黏性基質貼布中，藥物積貯層係由 藥物與膠黏劑組成，當取下可剝開之長條或剝離層時，該 層即直接附在患者之皮慮上。在本發明較佳具體實施例中 ，藥物積貯層亦包含一種或多樓加強劑。 通常，膠黏劑之選擇對送裝置之適當功能蓮轉 很重要。若膠黏劑層中含有增發Μ型加強劑時，此點更為 重要。明確言之，當增塑劑型及溶劑型加強劑存在下，及 當曝露到CC阻遏劑時，膠黏劑層必須保持其功能性質，然 而，加強劑或其他調配物成份亦經常破壞膠黏劑之物化性 質及功能性質。內聚強度顯著喪失時，可能造成不期望之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 24 訂 線

降且/或轉呈多變化且不穩定 A7 B7 五、發明説明（） 效果如：提高膠著性，低溫時流出貼布邊緣，除掉保護性 剝離層時沾上膠黏劑，或撕掉貼布後皮虜仍殘留膠黏劑。 或者，有些情況下，阽布完全喪失膠黏性而脫落。黏性及 其他膠黏性質喪失通常表示要限制膠黏性基質型貼布中所 承載之加強劑含量與種類。此外，當劑量單位喪失結構完 整性時，藥物之輸送 0 例如：矽膠黏劑常用於經皮輸送裝置；然而，其最大 之相容性承載量僅約1%肉豆蔻酸異丙酯。參見菲斯特 (Pf ister)等人（1990〉Pharm . Twh . Tnt ，雜 Sff 特與謝（Pfister and Hsieh〉（1991) Pharm. Tenh-Tnt.. 3 : 38-32，及菲斯特與謝（1991) Pharm. Tp^h-Tnt. 3 : 32-36。由於本文所述裝置之膠黏層含有高量增塑劑型加 強劑，典型地佔膠黏層約5至約50重量％之增塑劑型加強 劑，Μ約10至約40重量％較佳，約25至約35重量％更佳， 因此適當選擇膠黏劑對此等經皮輸送裝置之性能很重要。 較佳者，本文所述經皮輸送条統中所使用膠黏劑之切 變值大於2，較高值較佳；塑性值約1至4，大於1.5較 佳，較高值較佳；膠著性值約50至1000 ,較低值較佳；當 頻率為l〇-a rad/sec時，動力喪失模數為約1〇-<*至10-7, 且當頻率爲10a rad/sec時，爲1〇_β至1〇-7 ;當頻率為1〇-» rad/sec時，動力儲存模數為約1〇-〇至ίο·»，當頻率為i〇a rad/sec時，動力儲存模數為1〇_β至1〇_7。參見張（Chang) (1991) J. Adhesion 34 : 189-200 及歐洲專利公告案 No. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4胁（210X297公釐） _ 25 - (請先閎讀背面之注意事項寫本頁) -裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 524,776。Μ交鍵丙烯酸酯為主之膠黏劑如來自賓州米哈 爾市艾弗瑞化學分公司（Avery Chemical Division, Mill Hall, PA)及紐澤西州布里奇瓦特市全國澱粉與化學公司 (National Starch and Chemical Company, Bridgewater, NJ)之產品，可承載相當多量加強劑，包括溶劑型及增塑 劑型，同時仍保有此等性能係數。此等膠黏劑通常包含約 1至約5重量％丙烯酸，約5至約20重量％ C4至C12烷基 • 丙烯酸酯或烷基甲基丙烯酸酷。膠黏劑亦可包含約0.1至 約5重量％交鏈單體。 用於輸送本發明Rec 15/2739之較佳膠黏劑為Μ丙烯 酸酯為主之膠黏劑。根據本發明所使用之Μ丙烯酸酯為主 之膠黏劑包括Avery 2533及Avery-460 ΗΡΧ膠黏劑（來自 賓州希哈爾市艾弗瑞化學分公司（美國）），Duro-tak® 87-2516 , 87-2852及87-2287 (來自紐澤西州布里奇瓦特 市全國澱粉公司）及孟山都之Gelva GE 1753。丙烯酸酯 膠黏劑Avery 2533及Avery 460-HPX為交鏈程度各異之類 似丙烯酸酯膠黏劑。Durotak® 87-2516, 87-2852及87-2287為丙烯酸溶液感壓性膠黏劑，其中2516與2852為交鏈 性，2287為非交鏈性。 整鵲頭基質阽布 第3圔出示一種整體型基質阽布，係本發明經皮貼布 之另一種具體實施例。第3圖中，貼布4包含不滲透性裱 層、剝離層3,整體型基質層14 (其中包含有藥物勻散其 中之聚合物基質）、及週邊膠黏層。有些具體實施例中， 本紙張尺度逍用中國國家標隼（CNS ) M規格（210X297公釐）~ - 26 - (請先閎讀背面之注意事項寫本頁)

P •裝· 訂 線 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 貼布亦可視需要包含多孔膜層。其他具體實施例中，貼布 可含有一層與阽布之皮慮接觸面共同延伸之膠黏層。整體 型基質層14包含藥物及勻散在聚合物基質中之一種或多種 加強劑。 整體型基質層亦可包含其他成份如：稀釋劑、安定劑 、載劑、殺生物劑、抗氧化劑、抗刺激劑，等等。整體型 基質阽布之較佳具體實施例為具有周邊膠黏性輸環及含水 凝膠基質或泡沫基質之藥物積貯區。 存穑型阽布 本發明另一項具體實施例爲存積型貼布，可承載較高 量活性物質，且通常承載較高量加強劑。存積型貼布之實 例示於第4圖。貼布7包含不滲透性裱層2，其周邊與惰 性膜8黏合，因此在兩層之間形成一個藥物積貯區5。膠 黏層9固定在貼布之皮慮接觸面上。貼布亦包含剝離層3 。藥物積貯區包含藥物、及視需要使用之一種或多種加強 劑或膠凝成份。因此在存積型阽布中，有一層膜隔離藥積 貯區與膠黏層。有些具體實施例中，膜為非滲透率控制膜 。根據本發明，非滲透率控制膜為一種其中加強劑與藥物 通過膜之滲透率大於其通過皮膚或裝置中任何其他部份之 滲透率（典型地大於2至5倍或更多倍）之膜。非滲透率 控制膜極易讓加強劑滲透但藥物仍保留在積貯區。 其他具體實施例中，膜可為滲透率控制膜。本文所使 用之滲透率控制膜係指其中加強劑與藥物通過膜之滲透速 率低於或等於其通過皮虜或裝置中任何其他部份之滲透速 請 先 閲 背 面 之 注 意 事 f 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 五、發明説明（） Α7 Β7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 率之膜。滲透率控制膜已述於例如：美國專利案Nos. 4,460,372及4,379,454 ° 膜中可包含微孔或多孔材料。微孔膜之獨特孔狀結構 之孔直徑在約0.08至0.5撤米之範圍內，Μ約0·1至0·4微 米較佳，以約0.2至0.4微米更佳。合適之微孔膜實例包括 聚乙烯及聚丙烯膜、尼龍、及硝基纖維素膜。較佳膜材料 為Cotran® 9710，其係一種聚乙烯膜，厚50微米，空隙 體積大於10%，來自3M公司。本發明其他具體實施例將利 用其他微孔聚乙烯膜，如〇6183以1(-256，未自北卡州夏 洛特市赫斯特-希蘭斯公司（Hoechst-Celanese, Charlotte: NC)。多孔膜之孔直徑大於約3微米。此等材料可為織性 或不織性織物，如：不織性聚酯，來自戴斯特公司 (Dexter Corp.)(康乃狄克州溫索 市）（Wi ndsor Locks, Conn·)。此等材料亦可由尼龍、聚乙烯、聚烯烴 、等等製成。 在存積型，膜與裱層之周邊黏合形成藥物存積 區。此黏合處目:¾不透液體，Μ防止存積區中藥物自裱層 與膜之間黏合處漏出。本文所使用膜與裱層之“周邊”一 詞係指共同黏合形成藥物存積區之部位。因此，外層膜與 裱層材料可自藥物存積區及周邊向外延伸。 藥物存積區含有藥物之溶液、懸浮液、或凝膠及滲透 加強劑，及稀釋劑如：水，及載劑或其他添加物。藥物可 呈溶解或不溶解狀態勻散在溶掖、懸浮液或凝膠中。 膠凝劑可加入存積區或整體型基質中，Μ提高藥物與 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) _裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 加強劑之黏度與流變特性。該試劑亦可防止勻散之藥物在 存放期間沈降。形成存積區之組合材料之黏度範圍必須在 約100至100,000厘泊，Μ便使用成型一填充技術製成藥物 輸送裝置，其詳細說明如下。 膠凝劑包含可提高存積區溶液黏度之醫藥上可接受之 材料。典型地，本文所述之藥物輸送裝置將使用纖維素類 材料作爲膠凝劑。合適之類材料包括：纖維素、纖 維素衍生物、烷基纖維素、低碩烷基）纖維素衍生物 (其中烷基含有1至6値磺）Υ羧烷基纖維素，等等。其 他膠凝劑包括PVP、CMC、Klucel、藻酸鹽、高嶺土、皂土 、或蒙脫土、其他黏土填料、硬脂酸鹽、二氧化矽粒子、 羧基聚亞甲基、乙烯馬來酸酐、聚丙烯酿胺及聚（甲基乙 烯醚馬來酸酐）。 本發明之較佳具體實施例利用羥基-(低烷基纖維素 )作為膠凝劑。典型之羥丙基纖維素用量佔存積區填充溶 液約0.1至約20重量％，Μ約0.5至約10重量％較佳。下述 實例中，膠凝劑含量約2重量％。 存積層或基質層亦可包含稀釋劑、安定劑、載劑、殺 生物劑、抗氧化劑、抗刺激劑，等等。例如：經常使用水 作為存積型貼布之稀釋劑。存積區中典型水含量不超過存 積區瑱充溶液約50重量％，最好不超過40重量％。本文所 述藥物輸送裝置中常用之其他稀釋劑包括甘油及丙二醇。 感壓性膠黏層係固定在裱層反面之膜上。理想之膠黏 層應與藥物之交互作用達最低程度；其應緊緊黏著在膜上 (請先閎讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 29 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） ^ ，但應可與將剝開之長條分離；其黏度應足使使用者長期 黏貼，同時當除去該經皮輸送裝置時之不舒適感應最低； 且不應產生皮廉剌激性、過敏反應或其他反虜病問題。自 貼布製造開始，經過存放，保持至施用時間全程均必須保 持此等性質。 存積型貼布之另一項具體實施例具有周邊膠黏劑，其 中膠黏層之範圍不隨阽布之活性釋出區共同伸展，而是圍 著阽布之活性釋出區形成輪環。因此藥物之輪送主要不通 過貼布之膠黏層，但貼布內仍可能發生一些侧面擴散現象 ，造成活性物質自貼布周邊之膠黏劑輸送。周邊膠黏區之 形狀將隨貼布形狀而異，但通常涵括貼布之外圍，Μ便使 皮膚與貼布之間保持適當黏合性，防止貼布脫落。周邊膠 黏劑部份佔貼布之比例隨膠黏劑種類、裱層種類、貼布之 消耗時間長短、及阽布中藥物重量及承載量而定，相關技 藝專家們均可判斷。 使用前，貼布主要存放在層壓之金屬箔袋中，可防止 污染並避免藥物及/或加強劑流失。此等藥袋為工業檫準 , 產品，且已說明於同在申請中之美國專利申請案条列No . 08/060,907，其内容已併為本文之參考文獻。 貼布可依相關技藝上用於製造經皮貼布之任何已知技 術製造。貼布可呈各種形狀，但Μ圓形較佳，因為沒有薆 角，因此較不易與皮虜脫離。 所製成之劑量單位可呈各種形狀。總表面積在1至200 平方公分內，Μ 5至30平方公分較佳。依阽布種類而定， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -30 _ (請先閎讀背面之注意事寫本頁) .裝· 訂 線· A7 B7 五、發明説明（） 活性藥物輸送表面積可稍撒小於總表面積，例如：周邊膠 黏型存積型貼布。活性藥物輪送表面積通常在1至190平 方公分内，Μ 5至30平方公分較佳。

I 溶液、水凝膠或基質中之藥物重晕百分比可根據最終 製成之阽布所需承載量而定。最終製成基質之藥物含量可 有很大變化，約〇·1至約70重量％。典型地，經皮阽布之 施用係依醫療用途而定，使每日劑量為0.1至200毫克。 通常下尿道之阻塞性病變之劑量為每日0.001至20毫 克/公斤體重之間，較佳劑量為每日0.05至1毫克/公斤 體重，最佳劑量為每日至少約0· 3毫克/公斤體重。用為 抗高血壓劑時，Rec 15/2739之劑量通常為每日〇.〇1至20 毫克/公斤體重之間，較佳劑量爲每日0.1至5毫克/公 斤體重之間，最佳劑量為每日至少約1毫克/公斤體重。 用為膀胱解痙劑時，一般劑量為每日0.10至20毫克/公斤 體重之間，較佳劑量為每日0_ 02-10毫克/公斤體重，最 佳劑量為每日至少約2毫克/公斤髏重。用於解焦慮或抗 抑鬱時，劑量通常為每日0.01至20毫克/公斤體重，較佳 劑量為每日0.05至5毫克/公斤體重，最佳劑量為每日至 少約0.5毫克/公斤體重。 然而其劑量可較多或較少，端賴下列因素而定：醫療 施用法、患者年齡、及患者對藥物可能出現之任何耐受性 。此等劑量變化可由醫師依各病例來決定。 下列實例舉例詳細說明本發明，但未限制其範圍。 窨驗啻例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -31 - (請先閱讀背面之注意事' .P. -裝-- 寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟、邓中央榡準局員工消費合作社印製 A7 ______五、發明説明（) &J!U_ 8-{3-[4-(2-甲氧苯基〉-1-六氫吡畊基]丙基胺基 甲酿基丨-3-甲基-4-氧-2-苯基苯并吡喃之 製法 取含6.28克1-(2-甲氧苯基〉六氫吡阱及5.34克8-(3-氯丙基胺基甲酿基）-3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃 之混合物於1801^下加熱5小時。冷郤後，暗色物質於矽 膠上急驟層析純化，Μ二氯甲烷/甲醇100:3溶離。收集 含標題化合物之溶離份。真空排除溶劑，殘質自異丙醇、 甲苯或乙酸乙酯中結晶，產生無水鹸（4·6-5.4毫克），熔 點133-136¾。當殘質（Α)自乙腈/水2: 1之混合物中結 晶時，得到含0.25莫耳當量水之鹼U.P. : 104-106^ )。 上述8-(3-氯丙基胺基甲酿基）-3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-：l-苯并吡喃之製法如下。 添加含1.1毫升亞硫酿氯之2毫升氯仿至含3.37克8-(3-羥丙基胺基甲醯基>-3_甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并 吡喃（依美國專利案肋.2,921,070及？(：1'國際公告案1<〇. W0 93/17007製備）之20毫升氯仿沸騰溶液中。於回流下攪 拌90分鐘後，真空排除溶劑，殘質自乙腈中結晶，產生3 克純（A)，m.p. (188) 193-194°C，如 PCT 國際專利案 No. 93/17007所逑者。 奮例2 8-{3-[4-(2-甲氧苯基）-1_六氫吡阱基]丙基胺基 甲醯基}-3_甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二 鹽酸鹽半水合物之製法 取實例1之殘質（A〉溶於煮沸之乙醇中。溶液過濾， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -32- (請先閎讀背面之注意事^寫本頁) ρΐ -裝_ 、1Τ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） Μ鹽酸之乙醇溶液酸化，於20_25°C下靜置一夜。過濾收 集粗產物，自乙醇中結晶，產生5克檫題化合物，m.p. (177) 182:186¾ 。 1孤...a_ 8-丨3-[4-(2_甲氧苯基）-1-六氫吡阱基]丙基胺基 甲醸基卜3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二 鹽酸鹽半水合物之製法 於周溫下，Μ 10分瘇時間滴加含4.48克3-甲基-4-氧-2-苯基-4Η-1-苯并吡喃-8-羰基氯之40毫升氯仿溶液至含 3.74克3-[4-(2-甲氧笨基）-卜六氫吡畊基]丙胺（依GB 2, 161,807所逑製備）及1.97克三乙胺之50毫升氯仿溶液中 。攪拌2小時後，溶液依序Μ0.5Ν鹽酸、飽和碳酸氫鈉水 溶液及水洗滌。氯仿溶液於無水硫酸鈉上脫水，真空蒸發 排除溶劑。殘質（Β>依實例2所述操作，產生6.67克標題 化合物，m.p. (177) 182-18610。此實例代表實例2產物 之另一種製法。 亦製備下列鹽類： 單鹽酸鹽水合物，m.p· 151-154Ό， (士）半丙二酸鹽水合物，m.p. 110-1121。 此實例說明胺，3-[4-(2-甲氧苯基>-1-六氫吡阱基] 丙胺，與羰基氯，3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8 -羰基氯之縮合反應。應注意，胺可與相應之游離酸或相 應之乙酯，依等莫耳量，在使用或不使用溶劑下加熱。若 使用溶劑時* Μ高沸點親水性或疏水性溶劑較合適。胺亦 可於室溫下與等莫耳量相應之游離酸，於Ν,Ν’-二環己基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) -33 - (請先閱讀背面之注意事頃 寫本頁) 裝· 訂 線 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（） 碳化二亞胺及4-二甲胺基吡啶之存在下，於如：二氯甲烷 、氯仿、四氫呋喃或二甲基甲酿胺之溶劑中縮合。 窨例4 8-{3-[4-(2_甲氧苯基〉-1-六氫吡阱基]丙基胺基 甲醯基卜3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃單 甲磺酸鹽之製法 取實例3之殘質（B)溶於煮沸之異丙醇中，添加1莫 耳當量甲磺酸。冷郤至室溫後，過濾，以熱丙酮洗滌濾塊 ，得到單甲磺酸鹽，m.p. 162-164¾。 實盤_5_ 8-{3-[4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基]丙基胺基 甲醢基卜3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃單 甲磺酸鹽單水合物之製法 實例4之單甲磺酸鹽自水或乙醇/水中再結晶時，產 生相應之單水合物鹽，熔點範圍136-141t!。 實例6 8-丨3-[4-(2-甲氧苯基）-卜六氫吡畊基]丙基胺基 甲醸基卜3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二 鹽酸鹽半水合物之製法 取含6.28克1-(2-甲氧苯基）六氫吡畊及5.34克8-(3-氣丙基胺基甲酿基）-3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-卜苯并吡喃 之混合物於180°C下加熱5小時。依下列方法製備8-(3-氯 丙基胺基甲醯基）-3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。 添加含1.1毫升亞硫醢氯之2毫升氯彷溶液至含3.37克8-(3-羥丙基胺基甲醯基）-3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并 吡喃（依美國專利案Νό. 2,921,070及PCT國際公告案No. W0 93/17007所述製備）之20毫升氯仿溶液中。於回流下攪 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34 34 (請先閲讀背面之注意事寫本頁) .裝· 訂 -線 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 拌90分鐘後，真空排除溶劑，殘質自乙腈中結晶，產生3 克純標題化合物，m.p· (188) 193-1941C,如PCT國際公 告案No· WO 93/17007所述者。 冷卻後，暗色物質經砂膠急驟層析，以二氣甲烷··甲 醇100 : 3溶離。收集含檫題化合物之溶離份。真空排除溶 劑，殘質溶於煮沸之乙醇中。溶液過濾，Μ鹽酸之乙醇溶 液酸化，於20-2510下靜置一夜。過濾收集粗產物，自乙 醇中結晶，產生5克標題化合物，m.p. (177) 182-186¾ 實例7 8-{3-[4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基]丙基胺基 甲酿基}_3 -甲基-4-氧-2-苯基- 4H-1-苯并Pft喃二 鹽酸鹽半水合物之製法 於周溫下，M10分鐘時間滴加含4.48克8-氯羰基-3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃之40毫升氯仿溶液至含 3.74克3-[4-(2-甲氧苯基）-1-六氫吡阱基]丙胺（依GB 2, 161,807所述製備）及1.97克三乙胺之50毫升氯仿溶液中 。攪拌2小時後，溶液依序M0.5N鹽酸、飽和碳酸氫納水 溶液及水洗漉。氯仿溶液於無水硫酸納上脫水，真空蒸發 排除溶劑。殘質依實例6所述操作，產生6.67克標題化合 物，m.p. (177) 182-186¾。此實例代表實例6產物之另 一種製法。 亦製備下列鹽類： 單鹽酸鹽水合物，m.p. 151-154¾， 單甲磺酸鹽，m.p. 162-165t：，及 (土）半蘋果酸鹽水合物，m.P. 110-112T。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35 - (請先閲讀背面之注意事寫本頁) -裝· 訂 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __^__'_B7__ 五、發明説明（） 此實例說明胺，3-[4-(2-甲氧苯基）-1_六氫吡畊基] 丙胺，與羰基氯，3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8 -羰基氯之縮合反應。應注意，胺可與相應之游離酸或相 應之乙酯，依等莫耳量，在使用或不使用溶劑下加熱。若 使用溶劑時，Μ高沸點親水性或疏水性溶劑較合適。胺亦 可於室溫下與等莫耳量相應之游離酸，於Ν,Ν’-二環己基 硕化二亞胺及4-二甲胺基吡啶之存在下，於如：二氯甲烷 、氣仿、四氫呋喃或二甲基甲醯胺之溶劑中縮合。 審例8 Rec 15/2739游離鹼通過無毛小白鼠皮膚之活體 外流量 試驗Rec 15/2739游離鹼之飽和溶液在各種加強劑及 組合加強劑条統中之鼠類活體外皮慮滲透率。 皮虜滲透率之测定係依同在申請中之美國專利案条列 No. 08/227,964 (律師檔案No. 15815-43)所述，使用高 通過量篩選設備測定皮慮滲透率。該設備之每個窩孔各含 有一値或多個擴散窩孔，每個孔之活性面積為0.23平方公 分且接收體積為1毫升。在每窩孔中置入一個球軸承（ball bearing)後，利用機器人取1毫升受器液體（10 mM磷酸鹽 緩衝生理食鹽水，PH5.7)填入微擴散窩孔之接收槽面。取 厚380至650微米之無毛小白鼠皮虜（平均厚度540微米） 夾在擴散窩孔之下半部上，以角質層面向供給槽隔間。各 取一個球軸承置入各供給槽窩孔中，添加供給槽載劑溶液 。典型地，每種藥物/加強劑調配物測試四個供給槽窩孔 。供給槽窩孔Μ橡膠瓶塞加蓋後，置入3210培養器中，溫 (請先閱讀背面之注意事_ _ -裝-- :寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210Χ297公釐） -36 - A7 ,B7 五、發明説明（.) 和搖動6小時。6小時後，自培養器中取出該裝置，並分 開。除去過量調配物溶液。檢査每一値隔間，Μ確定皮虜 未受損，且皮虜完全覆蓋窩孔。過量之調配物吸乾，小心 地自該裝置之接收槽侧取出皮慮。M HPLC分析接收槽溶液 ，Μ測定在6値小時期間通過皮虜滲透之藥物累積量（微 克/公分小時）。 累積釋出數據示於表2，其中出示各種受試之加強劑 組合之藥物流量（微克/小時/公分a)。 (請先閎讀背面之注意事_ .裝-- :寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準_ ( CNS ) A4規格（210 X 2.97公釐） -37- 五、發明説明（） A7 B7 表 3 Rec 15/2739游離鹺自單一及組合加強劑条統中 通過無毛小白鼠皮慮之流量 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 加強劑 流量（微克/小時/公分2) N-甲基吡咯啶酮 5.23 二乙二醇單乙基醚 0.77 油醇 0.59 乙 醇 1.90 lexol PG-865 0.68 丙二醇肉豆蔻酸酯（mirpyl) 3.88 米格醇 0.98 丙二醇 2.02 桉樹腦 1.45 肉豆蔻異丙酯 ， 2.47 N-甲基吡咯啶酮：3|^=25:75 9.13 N-甲基吡咯啶酮：^^50:50 15.53 N-甲基吡咯啶酮：米^^^75:25 8.72 丙二醇：油醇=25:75 24.22 丙二醇：油醇=50:50 16.26 丙二醇：油醇=75:25 0.95 二乙二醇單乙基醚：油醇=25:75 2.57 二乙二醇單乙基醚：油醇=50:50 6.56 二乙二醇單乙基醚：油醇=75:25 5.14 N-甲基吡咯啶酮：油醇=25:75 40.21 N-甲基吡咯啶酮：油醇=50:50 59.10 N-甲基吡咯啶酮：油醇=75:25 22.71 二乙二醇單乙基醚：肉豆蔻酸異丙酯=25:75 4.20 二乙二醇單乙基醚：肉豆蔻酸異丙酯=50:50 12.53 二乙二醇單乙基醚：肉豆蔻酸異丙酯=75:25 20.09 N-甲基吡咯啶酮：肉豆蔻酸異丙酯=25:75 15.54 N-甲基吡咯啶酮：肉豆蔻酸異丙酯=50:50 24.07 N-甲基吡咯啶酮：肉豆蔻酸異丙酯=75:25 15.07

(請先閎讀背面之注意事U .裝-- :寫本頁)

、tT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 —_'___B7^_______ 五、發明説明（） 表3之受試加強劑包括單一加強劑及加強劑組合。受 試加強劑包括溶劑型加強劑及增塑劑型加強劑。 加強劑組合之製備係為了提高Rec 15/2739之流量。 包含增塑劑型加強劑及溶劑型加強劑之組合係依表2所示 ，依25 : 75，50 : 50及75 : 25之比例製備及測試。由表3 可見，用於輸送Rec 15/2739之較佳加強劑組合為N-甲基-吡咯啶酮：油醇，二乙二醇單乙基醚：肉豆蔻酸異丙酯， 及N-甲基-吡咯啶_ :肉豆蔻酸異丙酯。特別佳之加強劑 組合爲50 : 50之N-甲基吡咯啶酮與油醇。 BJ19 Rec 15/2739甲磺酸鹽通過無毛小白鼠皮虜之活 體外流量 使用各種加強劑条統測定Rec 15/2739之甲磺酸鹽之 鼠類活體外皮虜滲透率。藥物溶液之濃度為約100毫克/ 毫升EtOH :水：IPM，且在所有其他糸統均呈飽和。 依實例8所述測定皮虜滲透率，並示於表4。表4中 ，” IPM”係指肉豆蔻酸異丙酯，且”PG”係指丙二醇。 (請先閎讀背面之.注意事寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 表 4

Rec 15/2739(甲磺酸鹽）自各種加強劑条統之流量 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 加 強 劑 流量（微克/小時/公分2) EtOH:PG:IPM:Labrafac 親脂物 8.44 EtOH:PG:IPM:Labrafil M2125CS 17.80 EtOH:PG:IPM:丙二醇肉豆蔻酸酯 25.22 EtOH:PG:IPM:丙二醇月桂酸酯 19.03 EtOH:PG:IPM:Labrafil M2125CS 6.08 EtOH:PG:IPM:二乙二醇單乙基醚 6.00 EtOH:PG:IPM:labrasol 9.30 EtOH:PG:IPM:Labrafac Hydro WL 1219 (CCTG) 19.47 PG:IPM:Labrafil M2125CS 17.17 PG:IPM:丙二醇肉豆蔻酸酯 25.31 PG:IPM:丙二醇月桂酸酯 46.29 PG:IPM:Labrafac Hydro WL 1219 19.56 PG 0.45 PG:IPM 0.59 PG:IPM:桉樹腦 0.47 EtOH:水：IPM 8.31 審例1 0 Rec 15/2739通過人類皮膚之活體外流量 使用經Rec 15/2739飽和之二種加強劑条統測定藥物 之甲磺酸鹽與游離鹼之人類活體外皮膚摻透率。Μ PH 5.7 之脫氣磷酸鹽緩衝溶液填入面積1平方公分且接收槽體積 約3.3毫升之玻璃擴散窩孔中。Μ磁性攪拌棒持續混合。 Μ水浴保持321之溫度。取人類皮膚置於接收槽窩孔上方 ，隨後覆上另一半供給槽，固定夾緊。 取500微升加強劑/藥物溶液加至供給槽窩孔中皮膚 角質層面上，並覆蓋供給槽窩孔，避免蒸發流失。24小時 後（甲磺酸鹽則為23小時後），自各窩孔中收集一個樣本 。以HPLC分析樣本中Rec 15/2739含量。藥物之流量（微 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 (請先閲讀背面之注意事_ -裝-- :寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 -----------五、發明説明（） 克/公分2/小時）示於表5。各調配物測試三個窩孔。 表 5 Rec 15/2739之加強劑溶液通過人類皮虜之流量 加強劑糸統（比例） 藥物型式 Rec 15/2739之流量 (微克/公分V小時) N-甲基Btt咯啶酮：油醇（50:50) 丙二醇：油醇（25:75) N-甲基吡咯啶酮：油醇（50:50) N-甲基吡咯啶酮：肉豆蔻酸異丙醋 (50:50) 丙二醇:油醇（25:75) 甲甲游游 磺磺 ftp 截窝 鹽鹽鹼鹸 酸酸. 2 3 9 9 3 7 7 1 5 06.3 驗 tt 難 游 (請先閲讀背面之注意事本頁) 裝. 因此在此等加強劑条統中，可輸送最低每日劑量（例 如：0.75毫克，對平均體重之患者爲0.01毫克/公 斤）Rec 15/2739之貼布大小為平方公分。 奮例11膠黏性阽布之製備 V 製備含7% Rec 15/2739之丙烯酸酯膠黏性澆鑲溶液 (Durotak 2516)。澆鑲溶液澆鑲在塗佈矽酮之剝離層上 (Release Technology 381B)至厚度 50-200 撒米，於室溫 下乾燥20分鐘，然後於70°C下30分鐘。取聚酯掖層OM 1220)黏附在乾燥之膠黏性膜上，然後在打孔形成所需大 小之貼布。 利用溶解試驗測定此等膠黏性貼布条統釋出之藥物。 Μ脫氣之10 mM磷酸鹽緩衝生理食鹽水溶液（PH 5.填入 面積1平方公分且接收槽體積約3.3毫升之玻璃流通窩孔 。Μ磁鐵攪拌棒持續攪拌，溫度Μ水浴保持32¾。取阽布 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 41 - 訂 線 A7 B7 五、發明説明（ 附在接收槽窩孔上方並夾緊。接收溶液之流量調至3毫升 /小時，每3小時收集一次.數據，歴24小時。以HPLC分析 樣本中Rec 15/2739之含量。結果示於表6。 表6 取樣間隔（小時〉 Rec 15/2739之流量（微克/公分小時） 3 29.8 6 21.2 9 14.6 12 10.9 15 8.7 18 6.9 21 5.5 24 6.9 實例12 Μ N-甲基-2-吡咯啶酮製備膠黏性貼布 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 製備含10% Rec 15/2739及20¾ Ν-甲基-2-吡咯啶酮之 丙烯酸酯膠黏性澆鑄溶液（Durotak 2516)。澆鑄溶液澆鑲 在塗佈矽酮之剝離層上（Release Technology 381B)，厚 度50-200微米，於室溫下乾燥20分鐘後，於70TC下30分鐘 。取聚酯锒層（3M 1220〉黏附在乾燥之膠黏性膜上，然後 在打孔形成所需大小之貼布。 奮例13_整體沫基質貼布之製法 製備含7%N|^J5/2739之丙烯酸酯膠黏性澆鑲溶液 (Durotak 2516)—半澆鑄溶液澆鑲在塗佈矽酿|之剝離 層上（Release Technology 381B)+，另一半澆鑲在辕層上 (3M 1220)，厚50-200微米。這二種膜均在室溫下乾燥2〇 42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —^___—-- 五、發明説明（） 分鐘，然後於下30分鐘。在聚尿烷泡沫物（大西部泡 沫產品（Great Western Foam Porducts))上打孔_，形成 20平方公分之圓片，黏在剝離層上之膠黏膜上，圓片之間 距離約3公分。 取250微升含42% N-甲基-2-吡咯啶酮、42%油醇及16% Rec 15/2739之溶液（或含17% N-甲基-2-吡咯啶酮、17% 油醇、51¾肉豆蔻酸異丙酯及15% Rec 15/2739之溶液）加 至各泡沫圓片上。聚酯裱層再與泡沫基質之膠黏面固定。 打孔形成30平方公分之貼布，其中心爲泡沫基質。 奮例14 周邊膠黏性整體型泡沫基質貼布之製法 取聚酯醫療用膠帶（3M公司或艾弗瑞丹尼森公司 (Avery Dennison))(其中包含厚1至3毫米之膝黏層介 於剝離層與裱層之間）黏附在脫除剝離層後之20平方公分 金屬箔圚片上。醫療用膠帶涵蓋金屬箔範圍，形成周邊膠 黏性輪狀組件。 在聚乙烯泡沫之一面塗佈膠黏劑（塗佈科學RX条列 (Coating Sciences'^p^Series)) , 打孔形成 18平方'公 分圓片，黏附在金屬¾中心。 取250微升含42% N-甲基-2-吡咯啶酮、42¾油醇及16¾ Rec 15/2739之溶液（或500微升含17% N-甲基-2-»比咯啶 酮、17¾油醇、51%肉豆蔻酸異丙醋及15% Rec 15/2739之 溶液）滴加至各泡沫圓片上。 再Μ保護性剝離層覆蓋泡沫物及曝露之膠黏區（Re 1 ease Technology 381B) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 43 _ (請先閲讀背面之注意事寫本頁) •裝· 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 窨例15 含周邊膠黏劑之矽酮彈料基質貼布之製法 使用2000 rpm之高切剪混合機混合45克Silastic MDX 4-4210(道康寧集團（Dow Corning Group))與5克熟化劑。 取15克此溶液與含5克Rec 15/2739之丙二醇/月桂酸丙二 醇酯/肉豆競酸異丙酯（2 : 1 : 1)之溶液，使用高切剪混 合機均質化。所製成之溶液於真空（30毫米汞柱）中脫氣1 小時，然後倒在兩片聚酯膜之未塗佈面之間（3M Scotchpak 氟聚合物塗佈之剝離層1022)。拉長該單位組件通過膠黏 劑塗佈單位（維能馬狄斯公司（Werner Mathis AG))，形 成均勻厚度在0.5至2.0毫米之間。膜於10〇t：下熟化15分 鐘。所製成之膜切成所需直徑之圓片，並脫除聚酯膜。此 等圓片移至澆鑲在裱層膜（Scotchpak 1009)上之膠黏膜 (Dow 4201矽酮膠黏劑〉上。取剝離層（3M 1022)置於上方 ，打孔形成比矽酮彈料圓片大之貼布，得到周邊膠黏環。 此貼布結構中，含藥物及加強劑溶液之矽酮彈料與皮慮直 接接觸，且膠黏劑之周邊環使貼布固定在患者皮虜上。 實例16 液體存積式經皮阽布之製法 製備兩種Durotak 9852膠黏性溶液，其中一種含有30 重量％肉豆蔻酸異丙酯。取膠黏劑/加強劑溶液澆鑄在3M Scotchpak塗佈氟聚合物之剝離層No. ‘1022或Release Te-chnology塗佈矽之聚酯膜381B之塗佈面上，於室溫下乾燥 30分鐘後，於100¾烘箱中乾燥15分鐘後之厚度爲75微米 。取3M Cotran微孔聚乙烯膜No. 9710及3M Scotchpak聚 酯膜層壓層No. 1009裱層一起層壓成膠黏層。層壓層加熱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） λ» — ' (請先閲讀背面之注意事寫本頁) •裝._ 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 黏合成活性面積5平方公分之圓形，具有一個狹窄頸口， 以手工沿著熱黏合處之外緣切割。這些貼布外套先稱重後 ，才進行填裝。以依下列方法製備之藥物溶液填入貼布之 存積區。 使用EtOH :水：IPM (49 : 49 : 2)加強劑混合物，以2¾ 羥丙基纖維素作為膠凝劑，製成Rec 15/2739填充溶液。

Rec 15/2739甲磺酸鹽之濃度為100毫克/克載劑。 各貼布之藥物镇充溶液體積為約0.3毫升。經由貼布 之開口，以1毫升針筒填裝填充溶液，各貼布之開口經加 熱黏合，貼布再度稱重。貼布於熱黏合之Barex藥袋中， 於室溫下存放。 實例17 水凝膠製法 攪拌添加5克明膠粉及5克糊精至50克水中。混合物 加熱至沸騰。Rec 15/2739甲磺酸鹽（6.0克）溶於最少量水 中，所得水性藥物溶液滴加至煮沸之明膠混合物中。亦可 添加防腐劑如：烷基二甲苄基氣化銨（5毫克）至煮沸之 混合物中。熱液體倒至附裝鐵弗龍隔板之玻璃板上；再取 第二片玻璃板置於含有熱溶液且以鐵弗龍隔板支撑之第一 片玻璃板上。使熱液體冷卻至室溫，使溶液固定形成凝膠 。固定後，將凝膠切成圓片，典型厚度範圍在0.75至1.0 毫米。圓片大小可依所需貼布大小變化。 竄例U 周邊膠黏性水凝膠經皮貼布之製法 取含厚1至3毫米膠黏劑層之聚酯醫療用膠帶（3M公 司或艾弗瑞丹尼森公司）夾在剝離層與裱層之間，自醫療 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 (請先鬩讀背面之注意事8填寫本頁) •裝. 訂 A7 B7 5896¾¾ 五、發明説明（ 用膠帶上脫除剝離層後，固定在5至40平方公分之金屬箔 画片上。金屬箔圓片之面積比醫療用膠帶小，因此翳療用 膠帶之膠黏性部份超出金羼箔圓片外圍，因此形成周邊膠 黏性輪環組件。Μ含有藥物及視需要選用之滲之 實例16水凝膠填充該圓片。然後Μ保護性剝離層凝膠 與曝露之膠辦性表面。另一項具體實施例中，可能需要先 Μ微孔膜（如：Cotran 9711覆蓋凝膠）。 若本文中明確且分別說明各文獻、專利案或專利申請 案已併為本文之參考文獻時，所有文獻、專利案或專利申 請案之併入參考程度均相同。 雖然本發明為了說明、敘述及清楚了解，已舉例詳細 說明，但咸了解，可在申請專利範圍内進行某些變化與修 飾。較佳具體實施例不欲限制其中所揭示之確實形式，且 可根據上逑說明進行許多修飾與變化。相關技藝專家們咸 了解，此等修飾及變化均在本發明範圍內。 (請先閱讀背面之注意事^^填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. IV至患者皮膚之經皮貼 2. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 3. 4. 增 酸 丙 ΒΒ969*Ϊ 六、申請專利範圍 第84107489號專利申试安士 』曱 '"案申請專利範圍修正本 修正日期：87年2月 1. _種用於輸送如下式化合物 布： 0

   化合物IV 該貼布包含： a) 裱層； b) 含化合物XV與滲透加強劑組合物之藥物積貯區；及 c) 使貼布固定在患者皮膚上之裝置。 如申請專利範圍第1項之經皮貼布.，其中該滲透加強 劑組合物包含至少一種增塑劑加強劑。 如申請專利範圍第2項之經皮貼布，其中至少一種 塑劑加強劑係選自於下列所組成之群中：油醇、癸 丙二醇二酯、辛酸、米格醇（migly〇1)、肉豆蔻酸 二醇酯、桉樹腦及肉豆蔻酸異丙酯。 如申請專利範圍第2項之經皮貼布，其中該滲透加強 劑組合物更包含一種溶劑加強劑。 -47- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公·董） (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

   IV至患者皮膚之經皮貼 2. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 3. 4. 增 酸 丙 ΒΒ969*Ϊ 六、申請專利範圍 第84107489號專利申试安士 』曱 '"案申請專利範圍修正本 修正日期：87年2月 1. _種用於輸送如下式化合物 布： 0

   化合物IV 該貼布包含： a) 裱層； b) 含化合物XV與滲透加強劑組合物之藥物積貯區；及 c) 使貼布固定在患者皮膚上之裝置。 如申請專利範圍第1項之經皮貼布.，其中該滲透加強 劑組合物包含至少一種增塑劑加強劑。 如申請專利範圍第2項之經皮貼布，其中至少一種 塑劑加強劑係選自於下列所組成之群中：油醇、癸 丙二醇二酯、辛酸、米格醇（migly〇1)、肉豆蔻酸 二醇酯、桉樹腦及肉豆蔻酸異丙酯。 如申請專利範圍第2項之經皮貼布，其中該滲透加強 劑組合物更包含一種溶劑加強劑。 -47- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公·董） (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 13. 14. 15. 六、申請專利範圍 5. 如申請專利範圍第4項之經皮貼布，其中該溶劑加強 劑係選自於下列所組成之群中：乙醇、丙二酵、二乙 二醇單乙基醚（transcutol)及N-曱基0tb咯啶酮。 6. 如申請專利範圍第1項之經皮貼布，其中該滲透加強 劑組合物包含N-曱基0比嘻咬_及油醇。 7. 如申請專利範圍第6項之經皮貼布，其中N_曱基吡咯 唆輞與油醇之含量比例為1 : 1重量比。 8. 如申請專利範圍第1項之經皮貼布，其中使貼布固定 在皮膚上之裝置為周邊輪環膠黏層。 9. 如申請專利範圍第1項之經皮貼布，其活性表面積小 於30平方公分i 10. 如申請專利範圍第1項之經皮貼布，其中化合物IV係 呈曱磺酸鹽。 11. 如申請專利範圍第10項之經皮貼布，其中該藥物積貯 區為一液體存積區。 12. 如申請專利範圍第1項之經皮貼布，其中化合物IV係 呈游離鹼。 如申請專利範圍第12項之經皮貼布，其中該藥物積貯 區為一單片型基質。 如申請專利範圍第1至13項中任一項之經皮貼布，其 係用於治療良性前列腺增生。 如申請專利範圍第1至13項中任一項之經皮貼布，其 係用於治療下尿道之阻塞性病變。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

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   經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 13. 14. 15. 六、申請專利範圍 5. 如申請專利範圍第4項之經皮貼布，其中該溶劑加強 劑係選自於下列所組成之群中：乙醇、丙二酵、二乙 二醇單乙基醚（transcutol)及N-曱基0tb咯啶酮。 6. 如申請專利範圍第1項之經皮貼布，其中該滲透加強 劑組合物包含N-曱基0比嘻咬_及油醇。 7. 如申請專利範圍第6項之經皮貼布，其中N_曱基吡咯 唆輞與油醇之含量比例為1 : 1重量比。 8. 如申請專利範圍第1項之經皮貼布，其中使貼布固定 在皮膚上之裝置為周邊輪環膠黏層。 9. 如申請專利範圍第1項之經皮貼布，其活性表面積小 於30平方公分i 10. 如申請專利範圍第1項之經皮貼布，其中化合物IV係 呈曱磺酸鹽。 11. 如申請專利範圍第10項之經皮貼布，其中該藥物積貯 區為一液體存積區。 12. 如申請專利範圍第1項之經皮貼布，其中化合物IV係 呈游離鹼。 如申請專利範圍第12項之經皮貼布，其中該藥物積貯 區為一單片型基質。 如申請專利範圍第1至13項中任一項之經皮貼布，其 係用於治療良性前列腺增生。 如申請專利範圍第1至13項中任一項之經皮貼布，其 係用於治療下尿道之阻塞性病變。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

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