TW337984B - Processes for preparing indeno{1,2-e}{1,3,4}oxadiazine-dicarboxylates - Google Patents

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337984 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明範圔 本發明係關於製備中間物的方法，尤其是在殺節肢動 物性噁二嗪類的製備中有用之式I二竣酸鹽噁二嗪類及式 II阱羧酸鹽類。 發明背景 W09 5/29171揭示從式I二羧酸鹽噁二嗪類及式II肼羧 酸盥類製備殺節肢動物性噁二嗪類的方法。 在W095/291 71中，式I化合物的製備是使式II化合物 與二（CrCa烷氧基）甲烷在路易士酸存在下反應，且視需 要使用惰性溶劑，所稱的路易士酸爲P2〇5、BF3、S〇3 (需 要0.9至4. 0莫耳當量）及金屬三氟甲烷磺酸鹽類（需要0.1 至0.5莫耳當量），全部特定提到供此轉化反應的溶劑爲鹵 化溶劑（二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、a,a,a-三氟甲 苯），其中聲稱當使用金觴三氟甲烷磺酸鹽類時，較宜連 績性地經由蒸餾法將副產物的醇移去，相反地，本發明方 法可使用非鹵化溶劑（例如甲苯）其中含催化量例如0. 1莫 耳當置的質子酸例如對-甲苯磺酸，並在髙化學產量下提 供良好的品質。 存在需要有更高效率的方法從式II肼羧酸鹽類製備式 I的噁二嗪類· 發明概述 本發明提供製備式I噁二嗪二羧酸鼸類的方法，其在 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1--------f",裝-- (請先.«讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -4- 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（2 ) 對掌中心*爲外消旋性或對掌異構性 R3

其中R1爲F、（^或^-“氟烷氧基，烷基且R3爲 保護基例如C〇2CH2(CeH5)，方法中包括：使*爲外消旋性或 對掌異構性的式II化合物

與二（C^-Ca烷氧基）甲烷在質子酸觸媒存在下的惰性溶劑 中反應，在反應情形下可經由蒸餾法將副產物醇立即移除 0 本發明還提供製備上述定義式I化合物的方法，包括： (a)使*爲外消旋性或對掌異構性的式III化合物 本纸張尺度適用中國國家椟準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------f'裝----^---^訂------ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 - 337984 A7 B7 五、發明説明（3 ) 0

與式IV化合物在質子酸觸媒存在下的惰性溶劑中反應， H2NNHR3

IV 形成式I 1化合物 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) /nhr3

經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 及（b)使式II化合物與二-C3烷氧基）甲烷在相同於步驟 (a)的質子酸觸媒存在下的惰性溶劑中反應，在反應情形 下可經由蒸餾法將副產物酵立即移除* 在上列敘述中，"（^-(^氟烷氧基"的稱呼係指甲氧基 、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基，其可部份或完全被氟原 子取代，"氟烷氧基"的實例包括CF3〇及C.F3CH2〇· 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 6 經濟部中央梂準局MC工消费合作社印氧 A7 B7 五、發明説明（4 ) 發明的詳細敘述 式I化合物可用本發明的方法製備，其中包括下列敘 述的方法變化。 較佳的式I化合物爲其中R1爲F、Cl、Cf3〇或CF3CH2〇( 更宜爲Cl )且R2爲CH3。 任何質子酸可在本發明的方法中作爲觸媒使用，合適 的質子酸觸媒包括無機酸類例如硫酸及磺酸類例如芳族、 脂族及聚合性磺酸類，質子酸類較佳的理由是有較大的商 業用途及/或在式I化合物的製備方法中使用容易，不會明 顯地與副產物醇共同蒸餾出來，且不會與二烷氧基甲烷反 應而形成可與副產物酵共同蒸皤出來的產物。較佳的酸類 爲可同時催化式III化合物與式IV化合物反應而得到式II 化合物，以及將式II化合物轉化成式I化合物，較佳酸類 的實例爲對-甲苯磺酸、異構性甲苯磺酸的混合物、苯磺 酸、 磺酸、二甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、及樟腦磺酸， 最佳的爲對-甲苯磺酸及異構性甲苯磺酸的混合物。 雖然可使用化學計童或較多置的質子酸，基於有較大 的商業用途及/或在式I化合物的製備方法中使用容易的理 由，不論式對式II化合物或式III化合物，都較宜使用催 化劑量的質子酸，更宜使用相對於式II或式III化合物的 0.01至0.20莫耳當量的質子酸，最佳的方法是其中使用 0.05至0.10莫耳當量的質子酸，一般而言，使用0.05至 0.10莫耳當量的質子酸可達到有效的反應速率同時使酸的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) ---------Λ裝-- (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -J— · -J; 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（5 ) 使用及廢物產生吹小化。 在本發明方法中使用的溶劑可爲任何惰性溶劑，當其 與本發明方法中使用的反應物混合時形成反應混合物，在 本發明方法中以副產物產生的醇例如乙醇可經由蒸餾法立 即從此溶劑分離，決定於特定的反應情形，移除的醇可爲 :(a)醇本身；（b)醇與二（Ci-Ca烷氧基）甲烷的共沸物或 混合物；（c)醇與溶劑的共沸物或混合物；或（d)醇、二（ Ci-Ca烷氧基）甲烷與溶劑的共沸物或混合物，基於操作容 易、成本、毒性、及環境的理由，較宜爲非鹵化的溶劑例 如脂族及芳族烴類與烷基睛類，更宜爲沸點爲80至150°c 的脂族及芳族烴類與烷基睛類，最宜爲甲苯、二甲苯、庚 烷及乙睛。 使用熟悉此項技藝者習知的設備及技術，可將醇或含 醇的成份從反應混合物中蒸餾，可有效將醇移除同時使二 (Ci-Ca烷氧基）甲烷及/或溶劑的共同蒸餾最小化的設備及 步驟較佳，此可經由使用習知的分餾設備達成。 式I I化合物與二（Ci-Ca烷氧基）甲烷的反應最方便在 環境壓力下反應混合物的沸點下進行，反應溫度必須至少 等於待移除的副產物醉（例如乙醇）或含醇共沸物或混合物 的沸點，基於有較大的商業用途及/或在從式II化合物製 備式I化合物的方法中使用容易的理由，反應溫度較宜爲 可蒸餾副產物醇的約40至150°C，更適宜的反應溫度爲約 60至130°C，最佳的反應溫度爲約80至120°C,反應也可在 髙壓或低壓下進行，當使用較高沸點的溶劑時，使用低壓 本紙張又度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐) —.1 m n ϋ .^1 n n -- --- I Ll· I —.1, ------- K n I (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 - 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 A7 ____B7_ 五、發明説明（6 ) 特別有利。 式III化合物與式IV化合物的反應是在約40至120 °C的 反應溫度下進行，更適宜的反應溫度爲約50至90°C，雖然 反應可在環境壓力下進行，也可在髙壓或低壓下進行反應 ，當使用溶劑的沸點高於所需的反應溫度時，使用低壓特 別有利•當從式III化合物及式IV化合物製備式II化合物 時，較宜在使反應混合物與二（Ci-Ca烷氧基）甲烷混合前 ，先將副產物水從反應混合物中移除，更適宜經由蒸餾法 在副產物水形成時將其移除。 原則上，只需要一莫耳當量的二（Ci-Ca烷氧基）甲烷 ，但是必須使用足量的二（Ci-Ca烷氧基）甲烷，使得可容 許經由共同蒸餾損失二（CrCa烷氧基）甲烷，任何實用量 的二烷氣基）甲烷都可在本發明方法中使用，且其 可在將式II化合物轉化成式I化合物的反應中作爲溶劑使 用，基於經濟的理由，較宜使用約1至20當童的二（Ci-Ca 烷氧基）甲烷並結合惰性溶劑，更適宜使用1至10當量的二 (Ci-Ca烷氧基）甲烷，最適宜使用2至7當量，二（(^-“烷 氧基）甲烷較佳的理由是具有比反應中形成的C2-C3醇類更 高的沸點，此使得可用蒸餾法移除醇但不會移除大置的二 (Ci-Ca烷氣基）甲烷，由於供應性及低成本，二乙氧基甲 烷爲最佳的二（Ci-Ca烷氧基）甲烷。 在式II化合物與二烷氧基）甲烷的反應中，試 劑的混合比例必須使副產物醇能立即且有效地移除，避免 形成副產物而負面影響所需產物的純度與產量，在一具體 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ~ ---------「裝II (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂. ,In mm a -p 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（7 ) 實施例中，將含全部或部份溶劑且視需要含全部或部份質 子酸及全部或部份二（Ci-Ca烷氧基）甲烷的式II肼羧酸鹽 稠漿，添加至預先加熱至適當反應溫度的剩餘溶劑、質子 酸與二（U-C3烷氧基）甲烷的混合物中，在另一具體實施 例中，二（cn-c3烷氧基）甲烷可添加至預先加熱至適當反 應溫度的式II肼羧酸鹽、溶劑及質子酸的混合物中，當質 子酸與二（cn-C3烷氧基）甲烷混合並在摻混式II肼羧酸鹽 前預先加熱，較宜將酸與二（Cl- C3烷氧基）甲烷反應形成 的任何醇先蒸餾出來。 本發明還提供製備式I化合物的分法，其中包括：步驟 (a):從式I I I化合物製備式11化合物及步驟（b)使式11化 合物與二（CrCa烷氧基）甲烷在可立即經由蒸餾法移除副 產物醇的情形下反應，其中兩個步驟都在相同的質子酸觸 媒及惰性溶劑存在下進行。 式I化合物可經由下列步驟進一步轉化成式VII的殺節 肢動物性噁二嗪類 (a)氫化式I化合物而形成式V化合物

(b)使式V化合物與式VI化合物反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---------「裝-- (請先M讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 -10 - 337984 A7 B7 五、發明説明（8 ^ j〇" 0CF3 C〇2CH3

VI 形成具有實質上與式I化合物有相同絕對組態的式VII化合 物。

經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 式VI化合物的製備方法掲示在W0 95/29171。 不需要進一步的推敲，咸信熟悉此項技藝者使用上列 敘述可完全利用本發明，因此下列實例只是作爲說明之用 途，不能以任何方式作爲本發明的限制，百分比係指重量 ，但層析溶劑混合物的百分比係指體積。 窗例1 郸備2-(苯甲基）-7-氣喆並[1.2-e][1.3.4l噁二瞳- 2.4a( qH fiH)-二羧酸4a-甲酯 本纸張尺度適用中國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -11 - -------------1---^------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局身工消费合作社印袋 A 7 B7五、發明説明（9 ) 在1升4-頸圓底燒瓶（RBF)上架設椭圓形攬棒的架空搛 拌器、溫度計、含FMI(Fluid Metering Inc.)幫浦的液體 输送管、配備可變式取出頭的10盤Oldershaw管柱、冷凝 管及氮氣入口、與加熱墊，安裝系統使溫度可在瓶內、 Oldershaw管柱的2、4、6、8、10盤及蒸餾頭監測，開始 使冷卻水在冷凝管內循環，在燒瓶內加入50毫升（0.4莫耳 )Aldrich二乙氧基甲烷及100毫升甲苯並加熱至迴流，瓶 內及頂部的溫度分別爲106 °C及83 °C，在第2、4、6、8及 10盤（從底部到上端）的管柱溫度爲97°C、93°C、90°C、88 °(：及83°(：，在另一燒瓶中，用丁-斯達克捕集裝置經由共 沸蒸餾約45毫升的溶劑將1.15克對-甲苯磺酸單水合物集 12 5毫升甲苯的混合物乾燥，使所得的混合物冷卻至環境 溫度後，加入24.56克（0.06莫耳，94.8¾驗定）揭示在W095 /29171的外消旋性[5-氯-2,3-二氫-2-羥基-2-(甲氧羰基） -1H-亞15-卜基]肼羧酸苯基甲酯而得到稠漿，然後將此稠 漿用幫浦输送至二乙氧基甲烷與甲苯的迴流混合物中歷時 2小時又24分鐘並在甲苯中清洗，當管柱第8盤（從底部算 起）的溫度下降至低於80°C時，開始取出乙醇/二乙氧基甲 烷/甲苯蒸餾液，取出的速率使第4盤的溫度保持在79-83 °C,稠漿的添加完成後，緩慢收集蒸餾液直到第8盤的溫 度達到88°C，然後增加取出的速率並持績蒸館直到頂部的 溫度達到110 °C，總共收集約117毫升（99.0克）的蒸餾液， 使反應混合物冷卻，用旋轉蒸發器濃縮，將殘留物溶解在 醋酸乙酯中，過漶並用旋轉蒸發器濃縮過濾液，留下29. 本紙法尺度逋用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先間讀背面之注$項再填寫本耳」 -12 - 經濟部中央揉率局負工消费合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（10 ) 12克的油，此油與75毫升的甲酵稠合並在冰浴中冷卻，收 集形成的結晶，用兩份10毫升的冷甲醇清洗，在真空爐中 乾燥後得到21.0克（87¾產率）產物，鑑定（HPLC, 4.6x250 毫米5-微米Zorbax® SB-C8管柱並以1. 5毫升/分鐘的流速 用60¾乙晴/40¾水溶離，4(TC，UV偵測器設定在254毫微米 )爲98.99%的2-(苯甲基）-7-氣砝並[1,2-6][1,3,4]噁二嗪 -2,4a(3H,5H)-二羧酸 4a-甲酯，熔點 113-123°C。 窗例2 製備2-(苯甲基）-7-氯喆並「〗.211「1.3.41噁二睡-2.4»( 3H. 5H)-二羧酸4a-甲酯 在1升4-頸RBF上架設橢圃形攪棒的架空攪拌器、溫度 計、丁-斯達克捕集裝置、迴流冷凝管及加熱墊，在反應 器內加入45.7克（0.183莫耳），94. 8%驗定純度揭示在 W09 5/29171的外消旋性5-氯-2, 3-二氫-2-羥基-卜酮基-1H -芘-2-羧酸甲酯、35. 1克（0.21莫耳）99. 4¾肼羧酸苯基甲 酯、3. 5克（0.01 8莫耳）對-甲苯磺酸單水合物及235毫升甲 苯，使混合物在足以使混合物的沸點保持在65至72°C的真 空下（〜168至2 05毫米），使混合物在迴流下加熱7小時， 在此期間，丁-斯達克捕集裝置收集到3.4毫升的水，終止 加熱並使燒瓶恢復至大氣壓力，冷卻至環境溫度時，移除 丁-斯達克捕集裝置及冷凝管，並換上配備可變式取出頭 、冷凝管及氮氣入口的Oldershaw管柱，並在燒瓶上安裝 含FMI(Fluid Metering Inc.)幫浦的液體输送管，安裝 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---------「裝----r--，訂------ (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) -13 - 經濟部中央梯準局贝工消費合作社印裝 A7 _B7_五、發明説明（11 ) 系統使溫度可在瓶內、Oldershaw管柱的每個盤及蒸餾頭 監測，開始使冷卻水在冷凝管內循環並使反應混合物加熱 至迴流，瓶內及頂部的溫度分別爲113°C及110eC,管柱溫 度（從底部到上端）爲 111 °C、110 °C、110 °C、110 °C 及 110 °C,然後將二乙氧基甲烷（68毫升，0.54莫耳）經由幫浦以 固定的速率输送至反應混合物中歷時1小時又6分鐘，當管 柱第4盤（從底部算起）的溫度下降至低於80°C時，開始取 出乙醇/二乙氧基甲烷/甲苯蒸餾液，取出的速率使第4盤 的溫度保持在77-84°C,添加完成後，緩慢收集蒸館液歷 時50分鐘直到第4盤的溫度達到91°C,然後增加取出的速 率並持績蒸餾直到頂部的溫度達到108°C,總共收集約104 毫升（84.9克）的蒸餾液，使反應混合物冷卻，用旋轉蒸發 器濃縮，將殘留物溶解在210毫升甲醇中並在冰浴中冷卻 ，收集形成的結晶，用三份30毫升的冷甲醇清洗，在真空 爐中乾燥後得到61. 17克（82¾產率）產物，鑑定（HPLC，4.6 x250奄米5-微米Zorbax® SB-C8管柱並以1.5毫升/分鐘的 流速用60%乙睛/40¾水溶離，40°C, UV偵測器設定在254毫 微米）爲96.9 8%的2-(苯甲基）-7-氯15並[1,2-6][1，3,4]噁 二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸 4a-甲酯，熔點 1 20-122°C。 窗例3 製備 2-(苯甲某）-7-tU5 並「K2-e][1.3.4]囉二睦- 2.4a( 3H. 5H)-二羧酸Aa-甲酯 步願A 本紙張尺度適用中國國家橾牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） ，』 -14 - ---------「裝— (請先抽讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 337984 Α7 Β7 鋰濟部中央橾準局貝工消费合作社印掣 五、發明説明（12 ) 在2升4-頸圓底燒瓶上架設：橢圓形攪棒的架空攪拌器 、溫度計、含迴流冷凝管及氮氣入口的丁-斯達克捕集裝 置及加熱墊，將反應器用氮氣沖提並加入583克甲苯、 120.7 克（0.50 莫耳，99.68¾ 鑑定純度）的 62%ee 5-氯-2,3-二氫-2-羥基-1-酮基-1H-筘-2-羧酸甲酯、94. 13克（0.55 莫耳）97%胺基甲酸笮酯及9.65克（0.0 5莫耳）98.5¾對-甲苯 磺酸，使混合物在足以使沸點爲70°C的真空下（約184毫米 )迴流加熱，總共經6小時的迴流後，使反應混合物冷卻至 室溫，在步驟B使用前，在稠漿中加入131.5克二乙氧基甲 烷。 步睡B 在3升4-頸圓底燒瓶上架設：橢圓形攪棒的架空攪拌器 、溫度計、配備可變式取出頭、冷凝管及氮氣入口的5盤 Oldershaw管柱及加熱墊，安裝系統使溫度可在瓶內、 Oldershaw管柱的每個盤及蒸餾頭監測，開始使冷卻水在 冷凝管內循環，在燒瓶內加入26. 3克（0.25莫耳）Aldrich 二乙氧基甲烷及58 0克甲苯並在約3 5毫升/分鐘的沸騰率下 加熱至迴流，瓶內及頂部的溫度分別爲111°C及102°C,管 柱溫度在第1、2、3、4及5盤（從底部到上端）爲109°C、 107°C、106°C、104°C及102°C，然後將步驟A的稠漿計量 输送至沸騰的溶液中歷時6小時又20分鐘，並用50克甲苯 及26. 3克二乙氧基甲烷的混合物清洗，在進行添加時，管 柱及蒸餾頂端的溫度下降，當管柱第4盤（從底部算起）的 本紙張尺度適用中ΐ國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先抽讀背面之注意事項再填寫本頁) -15 -

A7 B7 sV 經濟部中央標準局貝工消费合作社印袋 五、發明説明（13 ) 溫度下降至低於80°C時，開始取出乙酵/二乙氣基甲烷/甲 苯蒸餾液，取出的速率使第4盤的溫度保持在80-84°C ,添 加完成後，緩慢收集蒸館液歷時50分鐘直到第4盤的溫度 達到101°C，停止取出蒸餹液10分鐘，此時第4盤的溫度保 持在1 01 °C ,然後增加取出的速率並持績蒸皤直到頂部的 溫度達到109 °C，總共收集約328奄升（249克）的蒸餾液， 使反應混合物冷卻並在3 5毫米汞柱下蒸餾將溶劑去除直到 ^內溫度達到70°C，然後加入乙醇（ 360毫升）並使混合物 在迴流下加熱1小時，然後使其冷卻，當溫度達到40°C時 ，加入30毫升的水並將混合物冷卻至0*t,經由過濾法收 集產物，用四份50毫升的乙醇替換清洗，在濾紙上乾燥後 得到176. 9克（85¾產率）產物，鑑定（HPLC，4.6x250毫米5-微米Zorbax®SB-C8管柱並以1.5奄升/分鐘的流速用60!¾乙 谓/40%水溶離，40°C, UV偵測器設定在254毫微米）爲 96.91%的2-(苯甲基）-7-氯15並[1，2-6][1,3,4]噁二嗪-2, 4a(3H，5H)-二羧酸 4a-甲酯，ee 爲 70¾，熔點 1 03- 1 20°C。 賨例4 製備2-(苯甲某）-7-氮喆並fl. 2-el「1.3. 41噁二膣-2. 4a( 3H. 5H)-二羧醅4a-甲酯 步驟A 在2升4-頸圓底燒瓶上架設：橢園形攪棒的架空攪拌器 、溫度計、含迴流冷凝管及氮氣入口的丁-斯達克捕集裝 置及加熱墊，將反應器用氮氣沖提並加入583克甲苯、 K----^-----「裝丨| (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —---— 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） -16 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印掣 337984 A7 __ _ B7 五、發明説明{Η ) 120.7 克（0.50 莫耳，99. 68¾ 鑑定純度）的 62%ee 5-氯-2,3-二氫-2-羥基-卜酮基-1H-S5- 2-羧酸甲酯、94. 13克（0. 55 莫耳）97¾胺基甲酸笮酯及9.65克（0.05莫耳）98.5¾對-甲苯 磺酸，使混合物在足以使沸點爲70°C的真空下（約184毫米 )迴流加熱，總共經5. 25小時的迴流後，使反應混合物冷 卻至室溫，在步驟B使用前，在稠漿中加入131. 5克二乙氧 基甲烷。

步驟B 在3升4-頸圓底燒瓶上架設：椭圓形攪棒的架空撹拌器 、溫度計、配備可變式取出頭、冷凝管及氮氣入口的5盤 Oldershaw管柱及加熱墊，安裝系統使溫度可在瓶內、 Oldershaw管柱的每個盤及蒸餾頭監測，開始使冷卻水在 冷凝管內循環，在燒瓶內加入26.3克（0.25莫耳）Aldrich 二乙氧基甲烷及580克甲苯並在約26毫升/分鐘的沸騰率下 加熱至迴流，瓶內及頂部的溫度分別爲111°C及l〇2°C,管 柱溫度在第1、2、3、4及5盤（從底部到上端）爲108°C、 107°C、l〇6°C、103°C及102°C,然後將步驟A的稠漿計量 输送至沸騰的溶液中歷時約4小時，並用50克甲苯清洗， 在進行添加時，管柱及蒸餾頂端的溫度下降，當管柱第4 盤（從底部算起）的溫度下降至低於80°C時，開始取出乙醇 /二乙氧基甲烷/甲苯蒸餾液，取出的速率使第4盤的溫度 保持在78-82°C,添加完成後，緩慢收集蒸餾液直到第4盤 的溫度達到94°C,然後增加取出的速率並持續蒸餾直到頂 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） ---------「裝-- (請先.M讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 -17 - A7 B7 五、發明説明（15) 部的溫度達到108°C，總共收集約306毫升（ 234克）的蒸餾 液，使反應混合物冷卻並在35毫米汞柱下蒸餾將溶劑去除 直到瓶內溫度達到710°C ,然後加入乙醇（ 560毫升）並使混 合物在迴流下加熱直到全部的沈澱固體溶解，然後使溶液 冷卻至約0°C，經由適濾法收集產物，用六份50毫升的冷 乙醇替換清洗，乾燥後得到164. 1產物2-(苯甲基）-7-氯茹 並[1，2-6][1，3,4]噁二嗪-2,48(311，51!)-二羧酸43-甲酯， 熔點 1 04- 1 23°C。 ---------Λ裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) il·. 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 -

Claims (1)

1. 經濟部中央標率局另工消費合作社印製 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 1. 一種製備式I二羧酸鹽噁二暸類的方法，該化合物 的對掌中心*爲外消旋性或對掌異構性：

   其中： R1爲F、（：1或（^-(：3氟烷氧基且1?2爲（^-(：3烷基， 包括使式II的肼羧酸鹽

   與產少一莫耳當置的二（Ci-Ca烷氧基）甲烷在質子酸觸媒 存在下的惰性溶劑中反應，在反應情形下可經由蒸餾法將 副產物醇立即移除。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R1爲C1且R2爲 CH3。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中質子酸係選自 對-甲苯磺酸、異構性甲苯磺酸的混合物、苯磺酸、某磺 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

   -19 - 83798jT^ η Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範園 酸、二甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、及樟腦磺酸0 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中使用催化計量 的質子酸。 5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中使用的二烷氧 基甲烷爲二（Ci-Ca烷氧基）甲烷。 、6.如申請專利範圏第1項之方法，其中反應溫度爲約 40-150°C且壓力爲約1大氣壓。 7. 如申請專利範園第1項之方法，其中的溶劑爲惰性 非鹵化溶劑。 8. —種製備式I化合物的方法 (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁)

   Λ! 經濟部中央揉準局員工消費合作社印*. 該化食.物的對掌中心*爲外消旋性或對掌異構性： 其中：R1爲F、（^或^-“氟烷氧基且”爲“-。烷基，包括 (a)使*爲外消旋性或對掌異構性的式ill化合物 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210><297公釐） -20 -

   ο

   胃式IV化合物在質子酸觸媒存在下的惰性溶劑中反應， H2N-NHC〇2CH2(CeH5) IV 形成式I I化合物 NHCC^CHyC^) Ν’

   ---^------r.r— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局月工消资合作.枝印裝 及（b)使式II化合物與二（Cl-c3烷氧基）甲烷在相同於步驟 (a)的質子酸觸媒存在下的惰性溶劑中反應，在反應情形 下可經由蒸餾法將副產物醇立即移除· 9.如申請專利範團第1項之方法，還包括製備式νπ殺 節肢動物性殺蟲劑，包括： (a)氫化式I化合物而形成式v化合物

   SS7984 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍

   及 (b)使式V化合物與式VI化合物反應

   VI 〇cf3 形成具有實質上與式I化合物有相同絕對組態的式VII化合 物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局男工消費合作社印裝

   -3 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -22 -