TW323272B - - Google Patents

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TW323272B TW085106135A TW85106135A TW323272B TW 323272 B TW323272 B TW 323272B TW 085106135 A TW085106135 A TW 085106135A TW 85106135 A TW85106135 A TW 85106135A TW 323272 B TW323272 B TW 323272B
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L Leboulluec Karen
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

'^3272 A7 B7 五、發明説明（1 ) (請先閲讀背面之注意事項存填寫本真) 本申請案係揭示於C9位置具有醯胺乙基取代基之新穎苐 化合物。亦有關此等化合物之製法，及其用途與含其之組 合物。該等化合物具有褪黑激素激導性質，咸信適用於治 療睡眠失常，例如··黑暗遲滯（jet-lag)，等等。 褪黑激素（N-乙醯基-5-甲氧基色胺）爲一種主要由松果 腺合成及分泌之激素。褪黑激素濃度在24小時日夜循環之 黑夜期間出現最高峰，而呈2 4小時循環形態。褪黑激素涉 及光週期訊息之轉導，且似乎可調節脊椎動物之多種神經 及内分泌功能，包括調節光週期性哺乳動物之生殖、體重 與代謝，控制2 4小時週期變化及調節視黃醛生理。 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 近來有證據顯示，褪黑激素經由其專一性受體而具有其 生物效應。採用生物活性之放射性標記促效劑[12 51 ]_ 2 -碘 褪黑激素已在許多動物品種之中樞神經系統中鑑別出高親 和性之褪黑激素受體。已有報告提出自青蛙皮膚黑色素細 胞選殖出一種這類高親和性褪黑激素受體之序列（艾比薩瓦 (Ebisawa)等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 91:6133-6137, 19 94)。由放射照相術發現，哺乳動物腦部之褪黑 激素受體分佈在幾個特定結構中。雖然即使在極相近之品 種之間之褪黑激素受體分佈即有顯著差異，但最高結合位 置密度仍出現在下視丘之疏離核中。轉一性[125I]-2-碘褪 黑激素在人類下視丘中之結合完全位在上視束交叉核 (suprachiasmatic nucleus)，強力顯示褪黑激素受雜位 在人類生物時鐘内。 已發現投與外生性褪黑激素可一致調整老鼠之24小時週 -4- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 '_ 五、發明説明（2 ) 期（卡宋（Cassone)等人，J. Biol. Rhythms, 1:219-229, 1986)。曾爲人類投與褪黑激素來治療與黑暗遲滯有關之 睡眠障礙’此障礙被認爲係因24小時週期紊亂所致（亞倫 特（Arendt)等人’ Br. Med. J. 292： 1 1 70 1986)。此外 ，使用單一劑量之褪黑激素誘發人類睡眠之作法已由伍特 曼（Wurtman)在國際專利申請案w〇 94/07487中取得專 利0 已在體内數種不同组織中發現褪黑激素結合位置，亦即 在視網膜、視束交又核上、胰臟，等等。因此，褪黑激素 具有多重生理效應，不具高選擇性，且極可能產生副作用 。褪黑激素促效劑應比褪黑激素更具選擇性，且產生之副 作用較少。 此外，褪黑激素之代謝圖形可能有問題，因爲該化合物 在活體内迅速代謝，且其口服生物可利用率通常低落且變 化。合適之褪黑激素促效劑可克服這些缺點，產生可預測 活性更高之產物。 因此，褪黑激素促效劑應特別適用於治療睡眠失常及其 他慢性生物性疾病。褪黑激素亦應適用於進—步探討掩黑 激素受體交互作用及用於治療受褪黑激素活性影響之病症 ，如：抑鬱症、黑暗遲滯、工作移轉症候群（w〇rk_shift syndrome)、睡眠失常、青光眼、生殖、癌症、免疫病症 、及神經内分泌病症。 麥克菲（McAfee)之美國專利案5,2 06,377揭示具有褪黑 激素拮抗劑活性之如式化合物： -5- 豕紙张尺度it财關家轉（CNS ) A4湖T( 210X297公釐) " -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 卜訂 A7 B7
32S272 五、發明説明（3 ) 、Ri， 其中R!，爲烷醯基；RK爲氫、烷基或經適當取代 之苯基；R2爲氫或經苯基取代之(^_6伸烷基；且R3、R4 、R5與R6爲Ci_6烷基、Cu烷氧基或可視需要經取代之 苯氧基。麥克菲之化合物不含N-醯胺乙基取代基。 史坦（Stamm)等人，Chem. Ber., Ill:pp. 2665-6 (1978)提出由葬與N-醯基氮丙啶之醯胺乙基化作用，產生 式2化合物： 1.1 : - ^1. 1- - - I ( — I - - ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HNC(0)Z 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2 其中z爲乙氧基、二苯胺、二乙胺或苯基。 亞希狄安奇斯（Assithianakis)等人在Arch. Pharm Vol. 320，（1987), ρρ· 604-8 中揭示式 ^ 化合物： -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 )
乙=11或011 ;且R = H 或 Br。 哈森（旧1^11)等人在^?〇專利申請案〇215297八2中揭 示式4化合物：
Ar ο C-N-R9 ι:伸烷基)-9Η-葬·9-基 _4 其中Ar爲可視需要經取代之苯基，且R4至r9爲η或低碳 數烷基。此等二肽係用爲止痛劑。 布弗林（Severin)等人於 Chem.Ber.Vol_ 110, (I977)，P. 491-8説明式乏苐基乙胺之製法
_5_ 此等文獻均未揭示本發明化合物 -7- 不紙張尺度適用中關轉準（⑽）A4規格（21(>><297公酱〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（5 ) A7 B7 本發明係有關式I經取代之苐基化合物及含其之組合物與 其用法。 式I爲 〇
X (I) 其中： X = H，鹵素，0H 或0Z ; Z = C 卜 6 貌基；-(C Η 2 ) m _ C F 3 ( m = 0 _ 2 ) ; C D. 或 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -(CH2)ni
·〇-燒基 =1-3) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 η= 1或2 ;且 kCu烷基、c3_6環姨*基、c2_4烯基、經鹵素取代之c 烷基或經烷氧基取代之Cu烷基。 本發明褪黑激素激導性劑比類似藥劑更具有數項優點。 其在試驗中表現良好，在人類上視束文叉核（SCN)發現業 被黑激素結合位置具有親和性。許多此等化合物對被黑涂 素結合性之IC 5 〇値爲2 5 0IIΜ或以下。 由本發明化合物在某些細胞中阻斷弗斯克林（forskolin 所刺激環AMP堆積之似褪黑激素能力判斷其爲促效劑。丑 外，許多此等化合物可影響嚙齒類之活性週期，表示其病 調節哺乳動物24小時週期之能力。 在本説明書及申請專利範圍之説明後將更了解此等及其 -6 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS )八4胁（210X297公嫠） 五、發明説明（6 ) A7 B7
他優點。 本文所述之新穎褪黑激素激導性劑如式I
R X X = H，鹵素，〇H 或 〇Z ; Ζ = (^_6烷基；-(CH2)m-CF3(m = 0-2) ; CD3 ;或 (I) 其中： ---------5裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -(CH2w_); n=l或2 ;且 R=Ci_6烷基、（：3_6環烷基、c2.4蟑基、經鹵素取代之 烷基、經<^-6烷氧基取代之Ci_6烷基》 燒氧基"一詞係指分支或直鏈之燒氧基，-〇- 燒基。 其中以甲氧基爲較佳之烷氧基。 "烷基"一詞係指分支或直鏈之Cn.H(2n. + u基團部份及環 狀Cn.H(2n.-i)部份。η，爲此等部份中c原子數。R或Z(環 狀基困除外）中所有烷基均含有1至6個碳原子。較佳烷基 包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、環丙基及環丁基。 "稀基"一詞係指含有一個不飽和位置及至少2個碳原子 之單價直鏈或分支部份。此等部份如式，η" 爲其中所含碳原子數。較佳晞基部份包括乙烯基。 本發明化合物中，經烷氧基取代之苯基含有7至10個碳 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐） 72 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（ 原子。其可經由1至3個亞甲基（-CH2-)連接莱部份之環。 以（甲氧苯基）丙基取代基較佳。 本發明化合物中’經垸氧基取代之燒基共含有2至8個碳 原子。任何统基均可爲如上述之直鏈、分支或環狀。此類 較佳基困包括甲氧甲基。 "鹵素"一詞係指Cl、Br、F或I原子。通常，經画素取代 之燒·基部份各含有1至3個由素取代基。較佳_素取代基包 括C1與F。以鹵甲基，例如··氣甲基及三氟曱基較佳。 "D”係指気。 m可爲0 ’ 1或2且代表CH2基團之數目》m爲1較佳。 係指0、1、2或3，以3較佳。 η爲1或2，以1較佳。 一類較佳式I化合物包括彼等其中Ζ爲甲基，且X爲氫或 甲氧基。 其中，較佳者爲R爲甲基、正丙基、甲氧甲基、異丙基 與乙晞基。此類之一些化合物爲： Ν-[2-(2-甲氧苐-9·基）乙基]丁醯胺； Ν-[2-(2-甲氧苐-9-基）乙基]乙醯胺； Ν-[2·(2-甲氧苐-9_基）乙基]_2-丙烯醯胺； Ν-[2-(2,7·二甲氧苐-9-基）乙基]甲氧乙醯胺；及 Ν_[2_(2,7 - 一甲氧苐-9-基）乙基]-2 -甲基丙酿胺。 第二類較佳式I化合物爲彼等其中Ζ爲甲基且X爲甲氧基 之化合物。此類化合物包括： Ν_[3_(2,7 - 一甲氧薷-9-基）-丙-1-基]丙酿胺； -10- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明说明（8 ) Ν-[3·(2,7 - 一甲氧第-9-基）-丙-1-基]丁酿胺； Ν-[3-(2,7-二甲氧苐·9-基）-丙-1_基]乙醯胺； Ν-[3-(2,7-二甲氧苐_9-基）-丙-1·基]環丁烷羧醯胺； Ν-[3-(2,7-二曱氧苐-9-基）-丙-1-基]環丙烷羧醯胺； Ν-[3-(2,7-二甲氧苐-9-基）-乙基]丁-2·烯醯胺；及 Ν-[3_(2,7-二甲氧苐基）_乙基]環戊烷羧醯胺。 此等二類化合物中，以下列化合物更佳： Ν-[2-(2,7·二甲氧苐·9·基）乙基]丁醯胺； Ν-[2-(2,7-二曱氧苐-9-基）乙基]丙醯胺； Ν-[2-(2,7-二甲氧苐-9-基）乙基]環丙烷羧醯胺； Ν-[2-(2,7-二曱氧薷-9-基）乙基]乙醯胺； Ν-[2-(2,7-_甲氧苐_9_基）乙基]環丁燒幾酷胺；及 Ν-[2-(2,7 - 一曱氧苐-9-基）乙基]氣乙酿胺。 第三類較佳化合物爲其中Ζ爲甲基，X爲烷氧基或烷氧苯 烷基且R爲烷基之化合物。 另一類較佳化合物爲其中X = 〇Z = OCH2CF3之化合物。 式I化合物亦涵括其所有溶合物，特定言之其水合物。 本發明亦涵括圖結構上不對稱而產生之幾何異構物與光 學異構物。可採用相關技藝上習知之各種不同方法來分離 異構物。 本發明化合物係採用下列一般反應圖製備： -11 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂 五、發明説明（9 ) A7 B7 一般合成圖
EtOH, EtOAc, NH4OH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- f訂 η= 1 或 2 Χ = Η，鹵素或烷氧基
·〇—坑基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z = C 卜6燒基；-(CH2)mCF3 ; CD3 ;或 ~(CH2)m" THF^四氫咬喃 適當之苐酮轉化成α，々-不飽和腈，然後經觸媒還原成 乙胺鹽酸鹽。或者，a，y3 -不飽和腈可經環丙烷化，然後 還原成丙胺鹽酸鹽。這二種胺均可使用任一種醯化作用條 件轉化成所需之醯胺。此反應圖之用法更詳述於下文中。 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7
五、發明説明（10 ) 苐酮可購自商品或依下圖製備 苐酮之一般合成法 Pd(dba)3 DME
Na2C03 C02Me
Y = H 或 Me 1) 當Y = H時，則以R，X，鹼烷化 2) 1N NaOH, EtOH
R'O co2h -►
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3)HC1 R'=燒基或燒芳基 使用鈀觸媒偶合經適當取代之鄰溴酯與苯基二羧硼酸， 產生聯苯基中間物，若其中一個芳香環上有一個游離苯酚 時，可在氧上烷基化。該酯隨後水解成酸，再環化成需第 酮。此反應圖之用法詳述於下文中。 投藥法 本發明化合物可依各種不同方式投與需要褪黑激素激導 性治療之患者，即罹患睡眠失常，等等之患者。因此可採用 經口、皮膚、皮下、靜脈内、肌内、直腸、頰内、鼻內及眼 内途徑投藥。 由本發明一種或多種化合物與醫藥上可接受用量之一種 或多種習知之醫藥用賦形劑混合，產生可依所需途徑投藥 之調配物。通常，這種調配物將包含一種或數種載體或稀 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ί訂L . 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝 A7 __ B7_ 五、發明説明（η ) 釋劑。適用之載體包括：固體、半固體、及可相溶之液體 ，或其他可與活性劑共容之物質，以便於傳送至患者或宿 主體内。 合適載體包括：乳搪、葡萄糖 '蔗糖、山梨糖醇、甘露 糖醇、澱粉、金合歡膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠 、碎酸#5、微晶纖維素、聚乙晞峨洛垸嗣、纖維素、水、 糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯與丙酯、滑石、硬脂 酸鎂、礦物油，等等。可使用混合物。 其他適用之賦形劑包括：潤滑劑、濕化劑、膠凝劑、乳 化劑、防腐劑、著色劑、香料、香味加強劑、脱水劑，等 .等。可使用混合物。 通常’包含本發明化合物之組合物將包含約〇1〇至約 10%活性化合物及99.9至90%，或其他合適量之賦形劑。 劑量將依患者之需要及治療之醫師之醫學判斷決定。然 而，通g每日約0.1毫克至約100毫克即適用於治療睡眠或 24小時週期之失常。 雖然以人類患者最佳，但本發明化合物可用來治療其他 個趙，即動物，以哺乳動物較佳。 1確之具體實施例 由下列實例將更完全了解構成本發明之化合物、其製法 及其生物作用，實例僅供説明用且未限制本發明之範圍。 下列實例中，用來説明上述合成法之溫度係以攝氏溫度表 示，且熔點未經校正。核磁共振（nn1r)爲化學遷移（占）之 光譜特性，以相對於作爲參考標準之四甲矽烷（TMS)之 -14- ( CNS ) A4MM ( 210x297^# ) ' ' I--------f 装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π ) ppm表示。在1h NMR光譜數據中出示各種遷移之相對面 積相當於分子中特定官能型態之氫原子數。遷移之多重性 係以寬單峰（bs)、單峰（s)、多峰（m)、雙峰（d)或三峰（t) 表示。採用之縮寫爲DMSO-d6(氕二甲亞域）、CDCl3(氣 氣仿），其他則爲習知者。紅外光譜（IR)之説明僅包括具 有官能基鑑別價値之吸收波數（cm·1)。所採用測定値 係使用無溶劑之化合物作爲膜，或使用漠化神作爲稀釋劑 。元素分析則以重量％表示。 除非另外説明，否則本文中所有百分比均爲以組合物總 重量計之重量％。 下列實例更詳細説明式I化合物之製法。相關技藝之專家 們咸了解，包括材料及方法上之修飾，均可製成本文所揭 示之其他化合物。咸信相關技藝專家們由上述説明及下列 實例即可完全應用本發明。 適當起始物如：2-羥基-9-苐酮可購自商品；2,7-二羥基 9-第嗣係根據安德魯（Andrew)等人，（Journal of Medicinal Chemistry, 1974，17, 882)及亞加瓦（Agarwal) (Journal of Medicinal Chemistry，1967，10，99)所 述之方法製備，或購自商品。 實例 此等實例討論製造各種式I化合物之方法及其生物活性。 皇ϋΐ: 2-[9-(2-甲氧苐基）]乙胺鹽酸鹽： 取含2-羥基-9-苐酮（0.042莫耳）、碳酸鉀（0.20莫耳）、 及甲基破（0.042莫耳）之乙腈溶液回流加熱一夜。反應混 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（13 ) 合物冷卻’眞空排除溶劑，產生固體。溶於二氣甲坑中， 以飽和碳酸鈉溶液洗滌，以MgS04脱水，排除溶劑，產生 之固體經鑑定爲2-甲氧基-9-苐酮。利用針筒添加氰甲基 膦酸二乙酯（7.43克，0.042莫耳）至111'下，含1^11(161 克’ 0.067莫耳）之THF(200毫升）懸浮液中；挽拌反應15 分鐘’之後出現淺黃色溶液。滴加含2 -甲氧基_ 9 •苐酮 (8.89克，0.042莫耳）之1'町（100毫升）溶液。反應於^ 下攪拌一夜。眞空排除溶劑，殘質溶於二氣甲烷中，以水 洗滌，以MgS04脱水，濃縮成橙色固體。將之溶於乙腈中 ，以己烷洗務；濃縮乙腈溶液，產生燈色固體，經1Η \河11證實爲《，^-未飽和腈。（79%)。在含〇?，々-未飽 和氰基化合物（7.72克，0.033莫耳）、？丨02(0.77克）、 CHC13(23毫升）之EtOH(150毫升）溶液/懸浮液中添加Η2 (5Opsi)，於帕爾氫化器中振盪18小時。反應混合物過濾 ，眞空濃縮，產生白色固體。以Et20洗滌，眞空乾燥，得 到白色固體（69%)。 實例2 ： 2-[9-(2,7-二曱氧苐基）]乙胺鹽酸鹽： 類似實例1中2-[9-(2-甲氧苐基）]乙胺鹽酸鹽之製法，由 2,7-二羥基-9-篥酮開始製備。 lH NMR (300 MHz, CDC13) ά 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.〇, 2.0 Hz, 2H), 3.90-4.10 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.50-2.60 (m，2H)，2.10-2.30 (m, 2H)。或者，依下列方法製備 必要之中間物：2,7-二曱氧苐鲷：添加2-溴-5-甲氧苯甲 -16- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 -______B7___ 五、發明説明（14 ) 酸甲酯（1.60克’ 6.53毫莫耳）、4-甲氧苯基二羥硼酸 (1.3〇克，8.:55毫莫耳）、及參（二亞苄基丙酮）二鈀 (0)(0.20克，0.22莫耳）至二甲氧乙燒（25毫升）及2M碳酸 鈉（25毫升）中。反應於回流下攪拌16小時後，傾析，以乙 酸乙酯萃取殘質。合併之有機層脱水（MgS〇4)，以旋轉蒸 發法排除溶劑，產生1.50克偶合產物（5.51毫莫耳，收率 84%)。該酯（10.80克，39.70毫莫耳）於回流乙醇（500毫 升）中，以1N氫氧化鈉（80毫升）水解。冷卻之反應混合物 以二氣甲烷萃取後，以1N鹽酸酸化。以二氣甲烷萃取該酸 性溶液。合併有機層，以旋轉蒸發法排除溶劑，濃縮，產 生9.00克（34.88毫莫耳，收率88%)酸。取9.00克（34.88 毫莫耳）酸溶於亞硫睡氯（250毫升）中，於回流下挽拌6小 時。反應冷卻至周溫，以旋轉蒸發法排除溶劑，產生8.20 克2,7·二甲氧苐酮（3 4.17毫莫耳，收率98%)之紅色固體 〇 實例3 ： 2-甲氧基-7-戊氧苐酮 添加2-溴-5-羥基苯甲酸甲酯（9.30克，40· 26毫莫耳）、 4-曱氧苯基二羥硼酸（6.54克，43.00毫莫耳）、及參（二亞 芊基丙酮）二鈀（〇)(0.30克，0.33毫莫耳）至二甲氧乙烷 (75毫升）與2M碳酸鈉（75毫升）中。反應混合物於回流下 挽拌1 6小時後，冷卻，傾析，殘質以乙酸乙酯洗務。合併 之有機層脱水（MgS04)，以旋轉蒸發法排除溶劑，產生 9.45克偶合產物（36.64毫莫耳，收率91%)。 於75°C下，以戊基碘（1.16克，5.85毫莫耳）及碳酸鉀 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（l5 ) (1.38克，10.00毫莫耳）於DMF中處理偶合產物（1.06克 ’ 4.10毫莫耳）16小時而燒基化。冷卻之反應混合物分佈 在乙酸乙酯與水之間。以旋轉蒸發法排除合併之有機層之 溶劑，產生烷化產物。烷化產物於回流之乙醇（50毫升）中 ，以1N氫氧化鈉（10毫升）水解，直到TLC顯示皀化作用 已完成爲止。冷卻之反應混合物以1N鹽酸酸化，以二氣甲 烷萃取。有機層脱水（MgS04)，以旋轉蒸發法濃縮，產生 酸。該酸溶於亞硫醯氣（50毫升）並回升至65°C 30分鐘。 溶液冷卻至周溫，以旋轉蒸發法排除亞硫醯氣。殘質溶於 二氣甲烷（50毫升）中，添加氣化鋁（0.67克，5.00毫莫耳） 。反應於周溫下攪拌2小時後，添加反應混合物至含1〇〇毫 升1N鹽酸與冰之燒杯中。分離二氣甲烷層，酸性層以二氣 甲烷洗滌。合併之有機層脱水（MgS04)，以旋轉蒸發法排 除溶劑，產生1.05克2-甲氧基-7-戊氧萬酮（3.55毫莫耳， 收率 87%)之紅色固體。4 NMR (300 Mhz，CDC13) 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.80 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 實例4 : 3-[9-(2,7-二甲氧苐基）]丙胺鹽酸鹽 於氮氣下，以己烷洗滌氫化鈉（0.6克，22毫莫耳），並 懸浮於20毫升無水THF中。以15分鐘，缓缓添加氰甲基膦 酸-二乙酯（2.8克，16毫莫耳），添加完畢後，不均相反應 混合物會轉呈澄清溶液。於室溫下攪拌反應分鐘。取酮 -18 - 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------(装— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂 323272 A7 B7 _ _ 五、發明説明（16 ) (4.2克，16毫莫耳）溶於30毫升THF中，分批添加，反應 回流一夜》粗反應冷卻至室溫，然後倒至150毫升水中， 以40毫升CH2C12分數份萃取。合併之有機層以MgS04脱 水，，眞空濃縮，產生呈葡萄酒紅色之固體。以未飽 和腈（3.9克）用於下一個反應。 於氮大氣下，以己烷洗滌氫化鈉（1.1克，44毫莫耳）， 懸浮於100毫升無水DMSO中。攪拌不均相反應混合物， 同時分批添加二甲基飆化碘（9.9克，45毫莫耳）。攪拌溶 液直到停止冒泡爲止。反應冷卻至-6 0 °C，以2 0分鐘時間 ，分批添加含α ,/5 -未飽和腈之40毫升無水DMSO溶液。 反應回升至室溫，並攪拌一夜。粗反應缓緩倒至飽和 NH4C1中後，添加EtOAc。水層以EtOAc萃取數次，合併 之有機層經\18804脱水及眞空濃縮。所得淺褐色油經急驟 層析法純化（EtOAC/己烷梯度），經過2個步驟後，產生所 需腈（2.1克；mp=131-133°C ;淺黃色固體）：1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7.58 (m，2H)，6_91 (m, 3H), 6.42 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.11 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz, CDC13) d 158.8, 158.7, 144.9, 142.2, 120.2, 117.8, 114.1, 112.9, 106.8, 104.9, 55.5, 34.8, 21.7, 14.8; FTIR (KBr) 2833, 2237, 1623, 1582, 1470 cm·1;分析：計 算値C18H15N02: C，77.96; H，5_45; N，5.05。實測値 :C, 77.80; H, 5.49; N, 5.00 〇 取腈（4.3克）溶於2 00毫升1:1£山田£1〇八£5混合物及2 0 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------f 装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明（1?) 毫升NH4OH中。混合物於阮來錄之存在下氫化4小時 (TLC 1:1 EtOAc/Hex)。粗混合物過濾，眞空濃縮，再 溶於CH2C1與乙腈中’以MgS04脱水，過濾，及眞空濃 縮至乾。所得固體溶於MeOH與乙腈中，添加濃HC1 (0.52毫升，17毫莫耳）。濃縮至乾後，白色固體與己規研 磨，過濾’及乾燥。得到產物，46% (2.3 *;mp = 218-221〇C): ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.14 (d, 2H, J = 2Hz), 6.90 (dd, 2H, J = 8.3, 2.0 Hz)，3.95 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.81 (s, 6H), 2.66 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.12-2.05 (9m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 158.3, 147.9, 133.5, 119.8, 112.8, 110.3, 55.3, 46.3, 28.9, 22.9; FTIR (KBr) 3425，2946, 1243 cm·1;分析：計算値 C18H21N02 · HC1 · 0.15 H20: C, 67.03; H, 6.97; N, 4.34;實測値：C, 66.85; H, 7.03; N, 4.21。 實例5 : Ν-[2·(2,7-二甲氧第基）乙基]丙醯胺之一般 製法 取2-[9·(2,7_二甲氧苐基）]乙胺鹽酸鹽（0.0083莫耳）懸 浮於CH3CN(150毫升）中，添加過量Et3N(0.024莫耳）。 攪拌混合物，直到起始物質完全溶解爲止。添加丙醯氣 (0.0083莫耳），攪拌反應混合物一夜。眞空排除乙腈。以 過量水洗滌殘質，以CH2C12萃取。分離有機層，脱水 (MgS04)，過濾及眞空濃縮，得到之固體自EtOAc/己烷 中再結晶純化。m.p. 13 9-14 0°C ;相關之化合物經矽勝 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ί I--I I 八篆---- —U 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（18 ) 管柱層析法，以逆相HPLC純化。iH NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.52 (d, J = 8.3 HZ, 2H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 4.87 (bs, 1H), 3.98 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.04 (m, 2H), 2.29 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) ά 173.4, 158.8, 147.7, 133.9, 119.9, 113.0, 110.1, 55.6, 45.7, 36.1, 3 1.9, 29.5, 9.49; IR (KBr) 3260, 1640, 1240 cm-1; MS (DCI) m/e MH + = 326;分析： 計算値 C20H23NO3: C，73.82; Η, 7·12; N，4.30;實測 値：C，73.63; H，7.17; N，4.22。 實例6-3 1 依實例5所述之一般製法，使用適當胺鹽酸鹽及醯基氣 ，亦製備下列化合物： (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 袈· 訂 實例 化合物 熔點〇：) 6 Ν·[2·(2·甲氧苐·9_基）乙基]丁酿胺 97-99 7 Ν-[2-(2,7-二甲氧苐-9-基）乙基]環丙烷羧醯胺 152-153 8 Ν-[2·(2,7-二甲氧苐-9-基）乙基]乙醯胺 147 9 Ν-[2-(2,7-二甲氧苐-9-基）乙基]甲氧乙醯胺 94-95 10 Ν-[2-(2,7-二甲氧苐-9-基）乙基]丁醯胺 126 11 Ν-[2·(2-甲氧苐-9-基）乙基]-2-丙烯醯胺 143-145 12 Ν-[2-(2-甲氧苐-9-基）乙基]乙醯胺 133-135 13 Ν·[2-(2,7-二甲氧第-9-基）乙基]環丁烷羧醯胺 145-146 -21 - 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 —_____B7 發明説明（w) ^_ 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 14 N-[2-(2,7-二甲氧第·9基）乙基]_22二甲基丙醯胺 88-89 15 16 Ν·[2-(2,7-二甲氧第_9_基）乙基]_2_甲基丙醯胺 145-146 Ν·[2-(2,7-二甲氧苐_9_基）乙基]氣乙醯胺 122-123 17 Ν-[2·(2,7-二甲氧苐_9_基）乙基]瓖：醯胺 155-156 18 N-[2-(2,7_二甲氧桀_9·基）乙基]丁 _2_締醯胺 130-132 19 N-[3-(2,7-二甲氧第斗基）丙小基]環丁烷羧醯胺 110-113 20 Ν-[3·(2,7-二甲氧第_9基）丙·1基]乙醯胺 139-141 21 Ν_[3·(2’7·二曱氧ΙΜ·基)丙-1-基]丁醯胺 88-90 22 Ν-[3_(2’7<甲氧苐_9基）丙_卜基]丙醯胺 120-122 23 Ν-[3_(2,7-二甲氧苐-9-基）丙-1-基]環丙烷羧醯胺 141-142 24 氟:上1^苐-9·基）乙基]丙醯胺_ 72-73 25 叫2^2’7：^!^^) IM-基）乙基]乙醯胺 141-143 26 N-[2-(2,7-^^^d3)苐冬基）乙基]丙醯胺 138-140 27 N:[2_(2_’7：^^-d3)苐-9-基）乙基]環丙烷羧醯胺 133-136 28 29 Ν-[2·(2,7·^^·(13)苐 _9·基）乙基]丁醯胺 117-120 Ν_[2_(2_ 甲氧苐-9-基）乙基]丙醯胺 95-98 30 甲氧第_9_基）乙基]丙酿胺 50-60 31 Ν-[2-(2,7-二乙氧苐冬基）乙基]丙醯胺 225-228 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) : ν_2-(2·甲氧基_7_(1_戊氧基））苐_9_基）乙基丙 醯胺 依實例5所示之一般方法，使用丙醯氣製備。lH NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.88 (d5 J = 8.3 Hz, 2H), 4.90 (bs, 1H), 3.95 -22- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（20 ) (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.30 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 1.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H) 1.43 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 173.8, 158.6, 158.2, 147.6, 134.1, 133.8, 119.8， 113.5, 113.0, 110.7， 110.1， 68.2, 55.5, 45.6, 36.0, 31.7，29.3，29.0, 28.1，22.4, 13.9，9.4。分析 :計算値 C24H31N03 . 〇·25 H2〇: C，74.68; H，8.23; N, 3.63。實測値：C，74.57，H，8.20; N，3.68。 實例3 3 ： N-2-(2-甲氧基-7-(3-(3-甲氧苯基）丙氧-l·基 ))苐-9-基）乙基丙醯胺 依實例5 所示之一般方法，使用丙醯氣製備。 NMR (300 MHz, CDC13) S 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H) 6.91-6.73 (m, 4H), 4.92 (bs, 1H), 4.01 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.28 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12 (p, J-7.8 HZ, 2H) 1.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) ά 173.4, 158.8, 158.1, 147.7, 143.2, 133.9, 130.4, 128.4, 120.9， 118.8， 114.7, 114.2, 112.5, 112.0, 111.2, 110.2, 109.9, 109.2, 67.3, 56.5, 54.2, 46.5, 36.1, 32.2, 3 1.9, 30.8, 29.4, 10.4, 8.7。分析：計算値 C29H33N04 . 0.67 H20: C, 73.85; H, 7.34; N, 2.97 〇 實測値：C, 73.81; Η, 7.02，N, 2.84 ° -23- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) M規格（210X297公f ---------《笨-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 ____B7_ _五、發明説明（21 ) 實例3 4 ： 褪黑激素激導結合性之測定 1. 試劑 (a) 含 12.5mM MgCl2及 2mM EDTA之 50mM Tris緩 衝液（37°C下爲pH 7.4)。 (b) 洗滌緩衝液：含2mM MgCl2之20mM Tris鹼（室溫 下爲pH 7.4)。 (c) 褪黑激素（終濃度l〇-5M)。 (d) 2·[125Ι]·碘褪黑激素（終濃度ι〇〇ρΜ)。 來源：NEN 2. 膜之製備 次選殖受體cDNA(人類ML1A)至pcDNA3中，並使用 Lipofectamine引進NIH3T3細胞中。單離對金尼特素 (geneticin)呈抗性之轉化NIH 3T3細胞，並單離可高度 表現2-[1251]·碘褪黑激素結合性之單一純系，並鑑定。細 胞沈澱塊於_80°C下冷凍，供繼續使用。製備膜均質物時 ，沈澱塊於冰上解凍，再懸浮於補充抗蛋白酶肽、 leupeptin及苯甲基磺醯氟之TME緩衝液、Tris鹼、 1^8(：12、£0丁八（37°(：下爲？117.4)中。採用唐斯 (dounce)均質器，使細胞均質化，並離心》所得沈澱塊再 使用唐斯均質器懸浮於TME中，冷凍。分析當天，取一小 份於冰上解凍，再懸浮於TME緩衝液中。 3 .培養:於3 7°C下1小時。以過濾法中止反應。 該過程係根據S. M.雷普特（Reppert)、D. R.威佛 (Weaver)及 R.艾比薩瓦（Ebisawa)述於 Neuron, 13， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐) 一 ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 策· 訂 S23272 A7 B7五、發明説明（22 ) 1 177-1 185 (1994)中之方法。 下表出示特定之式I化合物及證實其用法之結合性數據： 特定式I化合物之結合性數據 化合物 實例 結合親和性511 N-[2-(2,7-二甲氧苐-9-基)乙基]丙醯胺 5 +-Η- Ν-[2·(2-甲氧第-9-基)乙基]丁醯胺 6 ++ Ν-[2_(2,7-二甲氧苐_9_基)乙基]甲氧乙醯胺 9 -Η- Ν-[2-(2·甲乳苐-9-基)乙基]·2·丙缔酿胺 11 ++ Ν-[2-(2,7-二甲氧苐-9-基)乙基]環丁烷羧醯胺 13 +++ 斗[2-(2,7-二甲氧第-9-基)乙基]-2,2-二甲基丙酿胺 14 + Ν-[3-(2,7-二甲氧第-9-基)丙-1-基]乙醯胺 20 -Η- Ν-[2-(2-乙氧基-7-甲氧苐-9-基)乙基]丙醯胺 29 ++ * +++=IC5〇<10 nM; + + = IC5〇<100 nM; + = IC5〇<500 nM 實例35 ： 功能活性之測定 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· l·訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 完整細胞中之環AMP之堆積：褪黑激素 細胞： 排除細胞燒瓶中之培養基，視需要以漢克氏（Hank’s)鹽 溶液或PBS洗滌。自燒瓶中剝離細胞。添加足量培養基， 使細胞計數器所測得之細胞濃度爲4 X 105個/毫升。當塗 佈細胞時，在培養基中使用已透析或經熱不活化之胎牛血 清（FBS)。各取1毫升細胞懸浮液加至各孔中，然後添加2 毫升培養基。細胞培養一夜。 溶液： -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 五、發明説明（23 ) 1.母液：空白培養基（無血清或添加物）+ 20 mM HEPES。 2.IBMX溶液：培養基/HEPES + ImM IBMX。 3. 分析溶液：90%母液+10% IBMX溶液。 各孔中使用3毫升分析溶液進行預培養，使用3毫升進行 分析。各試驗條件均重覆三次。 4. 藥物溶液
a) 基礎分析溶液+ DMSO b) 弗斯克林（Forskolin)刺激作用：10" Μ終濃度。 c) 弗斯克林+競爭物（褪黑激素）：1〇"Μ終濃度弗斯克 林加所需濃度之競爭物（褪黑激素）。 反應： 所有試驗均在37 °C下重覆三次。反應過程中，含細胞之 平盤均保持在37°C之淺水浴中。自各孔中取出培養基，添 加3毫升預培養培養基。10分鐘後，排除培養基，添加3毫 升藥物溶液。10分鐘後，取出培養基，以HC1中止反應。 樣本於室溫下靜置至少1小時。自各盤取出1毫升，加至微 離心管中，旋轉去除浮液之細胞。稀釋至1:100後，進行 RIA，放射免疫分析法。 下表出示特定之式I化合物及證實其用途之特性活性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 笨. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 特定式I化合物之功能數據 化合物名稱 實例 I.A.* N-[2-(2,7-二曱氧苐-9-)乙基]丙醯胺 5 1.14 N-[2-(2,7-二甲氧苐-9-)乙基]丁醯胺 10 1.15 N-[2-(2,7-二甲氧苐-9-)乙基]丁醯胺環丙烷羧醯胺 7 1.02 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 328272 A7 B7 五、發明説明（24 ) *I_A.(特性活性）= Emax(實驗化合物）/Emax(褪黑激素） Emax =最大效應 相關技藝專家們可在不偏離本發明之範圍内進行合理之 改變。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 笨. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. '中請專利範圍 2 4 --AS— Βδ^ έΐ ^ 2 •種式I化合物或其醫藥上可接受之溶合物 又
    ⑴ 其中： X = H ’ 鹵素，〇H或0Z ; Ζ 〇ι_6貌基；CD3 ;或 -d.
    ^j"-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (m-1-3): n=l或2 ;且 R Cl-6燒基、匸3_6環燒基、C2_4_.基、經鹵素取代之 Cl·6烷基，或經(：1-6烷氧基取代之c16烷基。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中至少一個X與ZO 爲甲氧基。 根據申請專利範園第2項之化合物，其中R爲曱基、乙基、 正丙基 '環丙基、環戊基、環丁基或環甲基。 根據申請專利範圍第3項之化合物，係選自下列： N-[2-(2,7-二甲氧苐_9_基）乙基]環戊烷羧醯胺； N-[2-(2-甲氧第_9_基）乙基]丁醯胺 [2-(2-甲氧苐_9-基）乙基]乙醯胺 N-[2-(2,7-二甲氧苇_9_基）乙基]丁醯胺； N-[2-(2,7-二曱氧第_9_基）乙基]丙醯胺； Ν·[2-(2,7-二甲氧苐_9_基）乙基]環丙烷羧醯胺； 本紙張適用巾gg|家標準（CNS ) A规^ ( 2獻297公着） T訂 線
    •、申請專利範圍:」 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 N-[2-(2,7-二甲氧苐_9_基）乙基]乙醯胺； N-[2_(2-乙氧基甲氧苐_9·基）乙基]丙醯胺； N-[2_(2-經基甲氧苐_9_基）乙基]丙醯胺； N-[2-(2,7-二甲氧苐_9_基）乙基]環丁烷羧醯胺；及 N-[2-(2,7-二甲氧苇_9_基）乙基]氣乙醯胺。 5 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R爲甲氧甲基、 甲基乙烯基、乙烯基、異丙基或三級丁基。 6 ·根據申請專利範園第5項之化合物，其係選自下列： N_[2-(2,7-二甲氧苐_9_基）乙基]丁_2•晞醯胺； N-[2-(2-甲氧第_9_基）乙基]_2_丙烯醯胺； N-[2-(2,7_二甲氧苐_9_基十乙基]甲.氧乙醯胺； N-[2_(2,7-二甲氧苐-9-基）乙基]-2-甲基丙醯胺；及 N-[2-(2,7-二曱氧苐-9_基）乙基]_2,2_二甲基丙醯 胺。 7'根據申請專利範園第2項之化合物，其中n = 2。 8·根據申請專利範圍第7項之化合物，其係選自下列： N-[3-(2,7-二甲氧苐_9_基）丙-i•基]丙醯胺； N-[3-(2,7-二曱氧苐_9_基）丙-卜基]丁醯胺； N-[3-(2,7-二甲氧苇_9_基）丙-卜基]乙醯胺； N-[3-(2,7-二甲氧苐_9_基）丙-卜基]環丁烷羧醯胺；及 N-[3-(2,7-二甲氧第·9·基）丙-1_基μ裒丙烷羧醯胺。 -2 一 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------j-丨裝------7訂T----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    、申請專利範自一 9 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中χ爲f、- 〇- (正戊基）或 〇(ch2)3-
    och3 麵牌部中央樣率局員工消費合作社印製 1〇U. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18 根據申請專利範圍第1項之化合物，N-[2-(2-甲氧苐-9-基）乙基]丁醯胺。 根據申請專利範圍第1項之化合物，N- [2 - (2，7-二甲氧苐 -9 -基）乙基]丙酿胺。 根據申請專利範圍第1項之化合物，N-[2-(2,7-二甲氧苐 -9-基）乙基]環丁烷叛醯胺。 根據申請專利範圍第1項之化合物，N-[2-(2,7-二曱氧苐 -9-基）乙基]氣乙醯胺。 一- ... 根據申請專利範固第1項之化合物，N-[2-(2,7-二甲氧苐 -9-基）乙基]丁醯胺。 根據申請專利範圍第1項之化合物，N-[2_(2,7-二甲氧苐 -9-基]乙醯胺。 根據申請專利範圍第i項之化合物，N-[2-(2,7-二甲氧苐 -9 -基]環丙坑叛酿胺。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲〇Z且Z爲 cd3。 一種用於治療睡眠失常之醫藥組合物，其包含有效量之 根據申請專利範圍第1項之化合物及適量之醫藥上可接 受之載體。 ^丨裝 7訂"7 I;線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張;用中國國家辟（CMS ) A4祕（21QX297公釐)------
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