TW317500B - - Google Patents

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A7 B7 五、發明説明（3 ) 琎明領城 本發明係闞於胰臓炎之有效治療組成物。更精確地， 本發明係闞於一種胰臓炎之有效治療組成物，其包括抗壊 血酸基生育酚磷酸酯化合物或其酹蕖上可接受之塩類。 琎明背暑 於人體中不僅有胰臓磷胞_A2(PLA2)(I型），且亦有 與细胞膜结合及分泌型之磷脂_冉2(11型）。此等磷脂_ A2之型式之生化性質有極大變異。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中，胰臓璘脂酶A2為合成於胰_中且分泌至胰液之 消化_之一。胰臓磷脂酶A2於十二指腸中經胰蛋白_(一 種蛋白水解酶）活化並分解與膽汁混合且溶解之磷脂。雖 然胰臟磷脂_A2易分解由磷脂組成之细胞瞋，但此過程產 生之溶解化合物具高度细胞毒性。因此，胰臓磷脂_A2與 急性胰臓炎之肇端及惡化之闥連成為令人注目之焦點。一 般之假設為：人體不含胰臓磷腊_ A2活性之抑制爾，胰臟 磷脂_A2於胰臟炎之頂點時進入循瓖糸統而導致嚴重之细 胞病效果。已知二磷酸胞V__(citicholine)為具此槩 理作用之槩物。 同時，發炎部位滲出物中檢測出高量之II型磷__ A2(非胰臓型）通常被視為與發炎有極大關連。其發炎作用 之櫬制一般可視為由II型磷脂B9A2催化例如细胞膜之磷脂 產生花生四烯酸（arachidonic acid)後，由環氧化_作用 產生前列線素（PG)及裂解氧化_ (lypoxygenase)作用產生 白三烯（leucotriene)(LT)。已知類固酵藥物可抑制II型 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 317500 五、發明説明（4 ) 磷脂酶A2且因此作為阻止此二種作用之消炎蕖劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，I型及II型磷脂_A2於生化性質有極大差異， 但於醫蕖領域中仍未得知有充分抑制與胰臓炎有閫埋之I 型磷脂酶A2及與發炎有闥之II型磷脂_A2(非胰臓型）。 針對胰臟磷脂_ A2之抑制，本發明之發明者等進行深 入研究。结果發現一種已知具磷脂_A2抑制活性之抗消炎 蕖劑之抗壊血酸基生育酚磷酸醮化合物（美國專利 4,914 ,197號），基於其胰臓磷脂_&2抑制作用之特性之特 性，而具胰臓炎之治療藥劑之價值。本發明係基於上述之 發現而發展。 本發明提供一種極有效之胰臓炎之治療組成物，其包 括磷酸二酯化合物或其醫藥上可接受之塩類。 琎明概薄 因此，本發明係有闞一種胰臟炎之治療組成物，其包 括下式之磷酸二_化合物或其翳藥上可接受之塩（此後引 述為本化合物）， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

CH-OH I HO-H〇C 其中，Ri及R2為相同或不同且各表示氫或甲基 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（5 ) 琎明誌诛 依本發明之用於胰臓炎之治療組成物之本化合物可依 美國專利4, 564,686號或4,914,197號所述之方法合成。 依本發明之用於胰臓炎之治療組成物之本化合物不僅 可應用為消炎藥物（參見上述 >,且可作為抗白内障藥物， 更年期失調症之預防及治療藥物，美化皮虜之化粧品（美 圃專利4,564,686號），抗胃潰瘍蕖物（美國專利4,888,329 號）及器官缺血失調症之預防及治療蕖物（美國専利 4 , 948 , 786號）等多種用途。 然而，即使上述之美國專利4,914,197號描述本化合 物做為消炎藥物之效用，其僅簡單提及本化合物抑制老鼠 腸賈黏_起源處璘脂_ A2之活性，且不含有任何治療胰臟 炎之胰臓磷脂酶A2抑制活性之有效蕖理作用的資訊。因此 ，無法由其輕易得知本化合物可用為胰臓炎之治療蕖物。 依本發明之用於胰臓炎之治療組成物之本化合物可為 游離化合物或其翳藥上可接受之塩類。此》藥上可接受之 塩類一般包含與鐮金靨如納，鉀等之塩及與鐮土金靨如鈣 鎂等之塩。然而，任何其它塩只要»蕖上可接受亦可使用 Ο 依本發明之胰臓炎之治療組成物可依用途及需要而含 有一種或更多種本化合物。 依本發明之胰臓炎之治療組成物之活性成份之本化合 物為具極低毒性之安全化合物且因此可用Μ完成上述本發 明之目的[L-抗壊血酸基DL-α生育酚磷酸鉀塩（此後簡述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —^ϋ Bv^^i 一OJnn mV n _ 附件四 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

317500 B7 五、發明説明（6 ) 為 EPC-K)之 LD50為 2 5g/kg p.o.(老鼠），g 100mg/kgi.v. (老鼠）]。 本發明之治療組成物可以口服或經腸施用。本發明之 治療組成物可採用之劑型包含固體製劑如：錠劑，顆粒， 粉末，謬囊等及液體製劑如注射劑；其全部皆可以既有之 製藥方法製造。此等劑型可含有各種常用之添加劑，如賦 形劑，結合劑，再吸收促進劑，缓衝劑，表面活性劑，肋 溶劑，保存劑，乳化劑，等張劑，安定劑，pH控制劑等， 各使用合適量及比例。 用為胰臓炎之治療藥物之本化合物之劑量取決於化合 物種類，病人年龄，體重，臨床上需控制之症狀及劑型等 。但以注射劑為例，成人一天可給藥一次約1毫克至約 100毫克，另以口服製劑為例，成人一天可給藥數次，每 曰約10毫克至約1000毫克。 除非與本發明之精神及目的違背，否則本發明之治療 組成物更可含一種或多種其他胰臓炎之治療藥劑及/或其 他種類醫藥活性成份。 審例 下述實例及配方例將更詳述本發明。 實例1:本化合物對乙硫胺基酪酸誘導之嚴重胰臓炎的效 果 本化合物之療效以乙硫胺基酪酸誘導之胰臓炎（其為 駸重人類胰臓炎之模式）進行測試。評估效果偽基於澱粉 _釋入血中之程度，其為胰臓炎之指標。 --------1 -装------訂------^本 - . ΐ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 6 (修正頁） 3 76 26 A7 B7 五、發明説明（7 ) 潮試物皙 (1) 研究物質： 生育酚磷酸鉀（簡稱EPC-K)141毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L-抗壊血酸基DL- < 克/10毫升/公斤，P . 〇 . (2) 對照物質： 蒸餾水 10毫升/公斤，p.o. 卡莫賽待（Camostate)單甲院礎酸醋 100毫克/10毫升/公斤，P.o. 伸用動物：三十隻雌性BALB/c鼠（購自日本SLC,重約18克 )用於本實驗。小鼠置於24±4"C且相對濕度55 士 15〆之動 物室，且對乙硫胺基酪酸誘導胰臓炎動物組群隨意給予低 量膽鹾，及補充0.5谇乙硫胺基酪酸之食物（由SLC製備）， 未施用之對照組動物則隨意給予Labo MR Stock(商品名）（ Nihon Nosan Kogyo),並對乙硫胺基酪酸胰臓炎組群及未 施用組群之動物任意供給水。小鼠於開始铕食前斷食12小 時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 方法：各測試物質於開始攝食補充乙硫胺基酪酸食物12小 時之後施與。於開始攝食補充乙硫胺基酿酸之食物後24小 時及48小時後製備血液樣本且测定血清澱粉_濃度。 结果：結果示於表1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 (修正頁） 37626 A7 B7 五、發明説明（8 ) 表1 本化合物對乙硫胺基賂酸誘導胰_炎血清澱粉»升 高之影響 組群 案例數 〇Hr 24 Hr 48 Hr 蒸皤水 8 14023土 12368士 41342土 1383 1853 16494 EPC-K 8 14573士 12926士 16257土 3 1 32 22 1 7 9763«： 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 卡莫賽特 7 1 3978 ± 1 2628 ± 1 6257 士 單甲焼确 1012 1542 13921 酸_ 未處理 7 13386土 16376士 13029土 1394 1558 1950*1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 各數值為平均值土檷準誤差值。所有數值為國際單位（bL/ m 1 ) 〇 與蒸餾水組群明顯差異：*1; P<〇.〇1。 如表1所示，蒸餾水組群之血清澱粉_濃度至開始攝 入補充乙硫胺基胳酸之食物24小時後仍絲《未升高，但隨 後於48小時升高至41342± 16494(nL/ae),與未處理組群 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8

Sl75〇〇 A7 B7 五、發明説明（9 ) 比 較 至 為 顯 著。 於 用 本 化 合 物 之 組 群 中 » 於 開 始 攝 入 補 充 乙 硫 胺 基 賂酸 之 食 物 48小 時 後 血 清 m 粉 m 濃 度 為 1 6257 士 9763 (m L / a e ) 〇 此濃度與蒸餾水組群比較顯示血淸澱粉 m 顯 著 受 抑 制， 且 幾 乎 於 正 常 範 圍 內 〇 另 __- 方 面 9 以 卡 莫 赛 特 單 甲 烷 磺酸 酯 處 理 之 組 群 4 8小 時 m 粉 酶 湄 度 為 36 28 8 土 1392 1 ( hi 1 / 祖 e ) 顯 示 對 澱 粉 m 無 抑 制 作 用 〇 由 上 述 结果 顯 見 本 化 合 物 對 於 胰 臓 炎 之 療 效 優 於 卡 莫 賽 特 單 甲 烧 磺酸 酯 9 其 為 一 商 業 上 胰 MS 炎 之 治 療 m 劑 〇 配 方 例 1 口腋錠劑 EPC- K 100m g 乳 糖 75m g 澱 粉 2 0η g 聚 乙 二 酵 6000 5祖 g 上 述 每 錠劑 成 份 以 習 用 方 法 混 合 而 得 一 錠 劑 〇 若 需 要 9 可 Μ 糖 衣 包裹 錠 劑 〇 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ----- m - ! I I、一-SJ—-111 -I- -I I ml —I .^n 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 配方例2 注射劑 EPC-K 200mg 甘露糖酵 5g 1 Μ -氫氧化納 遛量 蒸餾水 加至100ml pH6 . 5 混合上逑成份且依例行方法以细菌濾器過濾。濾液以 每小瓶5ml無菌分裝入玻璃小瓶而得注射謂。 本發明之酱蕖組成份之優點可用於胰臓炎之預防及治 療〇_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 9

Claims (1)

1. 8 8 8 8 ABCD 317500 申請專利範圍 .一種胰瞧炎之治療組成物，其包括下式之鱗酸二南化 合物或其B藥上可接受之塩類 n R2 —(3==0 ◦ I II c- Ο —p— 〇 Ο II I C-OH 0H —CH CH-OH I HO-HoC

   (CH2CH2CH2CH)3 -ch2 CH, (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Ri及R2為相同或不同且各表示氫或甲基 10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐)