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經濟部中央標準局爲工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 發Bfl領城 y 本發明偽有關一種具有優異的抗腫瘤效果及高安全性 之新穎的鉑複合物，以及一種包含有該鉑後合物之惡性腫 瘤治療藥物。 葑明背晷 用於製備目前最高致死率之惡性腫瘤的各種抗腫瘤物 質已被發展出。在這些物質中，一種抗腫瘤鉑化合物（順 氣胺鉑）具有一廣泛的抗腫瘤譜，且在各種腫瘤的化學治 療中佔一重要的地位。然而，順氯胺鉑具有導致多種副作 用的問題，諸如腎毒、血毒、消化器官毒、神經毒及其類 似者。結果，産生去發展具有低毒性及高抗腫瘤效果之抗 腫瘤藥劑的意圖。 例如，已有報導指出*其中將鉑配位至1,2-二胺基環 己烷上之一化合物具有優異的抗腫瘤效果及相對的高安全 性（JP-A-2-212497、JP-B-3-66318 及 JP-B-4-79353;本文 所使用之w JP-A 〃及* JP-B 〃用語分別意謂一 Λ未審査的 公開的日本專利申請案〃及一''已審査的曰本專利申請案 "卜 然而，這些抗腫瘤物質在其藥理效果上具有缺點，且 無法總是滿足其安全性，且因其在水中為低溶解度而使得 其藉由注射之投藥受到限制。 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----^—Γ------訂^-------肩 I—: 五、發明説明（ A7 B7 發明大竟 , 結果，提供一種具有優異的抗腫瘤效果、高安金性及 好的水溶解性之鉑複合物以及一種包含有該鉑複合物之惡 性腫瘤治療藥物因此而成為本發明之一目的。 承上所述，本發明之發明人意欲進行各種研究•並發 現一種由下列化學式（1)所表示之鉑複合物，其顯示出優 異的抗腫瘤效果、高安全性及好的水溶解性。本發明在這 些發現的基礎上已被完成。 因此，依據本發明，其提供一種由下列化學式（1)所 表示之鉑複合物： aiVH2\ /OCOCH,2/1

X /κ \r2 (i) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 其中X表示一鹵素原子或一硝酸根離子，以及R1及R2可為 相同或不相同且各自表示一氫原子、一鹵素原子、一羥基 基團或一烷基基園，或此二者與鄰接的硝原子一起形成一 個環烷基基團。 本發明亦提供一種用於治療惡性腫瘤之藥物·其包含 有該由上述化學式（1)所表示之鉑複合物作為一活性成分 本發明之其它目的及優點藉由進一步的說明將更為明 n_i- i n^i In mi ml . ml ml *-hm In· -»- 1^1 1^1 . ^ i ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 白 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -> Λ -> Λ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 發明之_細說明 , 在本發明上述化學式（1)所表示之铂複合物中，R1及 R*之較佳的烷基基團的例子包含有具有1至9値磺原子之 直鏈或分支的烷基基團·更佳者為具有1至6個磺原子之 直鏈或分支的烷基基圃。該基園之待別範例包括甲基、乙 基、η-丙基、異丙基、η-丁基、異丁基、sec-丁基、tert -丁基、η-戊基、η-己基、η-庚基、η-辛基、η-壬基及其 類似基圃，其中甲基、乙基、η-丙基、異丙基、η-丁基、 η-戊基及η-己基為持別較佳者。R1及R2所表示之鹵素原子 的待別範例包含有氣、氣、溴及碘。藉由R1及R2與該鄰接 的硪原子一起形成的環烷基基園之持別範例包含有3-至7-員的環烷基圍，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基及其類似基團。在該化學式（1)中由X所表示之鹵 素原子的特別範例包含有氣、氣、溴及碘。 順式-、反式-1-、反式-d-或類似的立體同分異構現 象偽出現在化學式（1)之1,2-二胺基環己烷部分中，且本 發明之鉛複合物可為這些異構物之任一者或一種其混合物 。水合物或類似的溶劑化物亦被包括在本發明之鉑複合物 中〇 在本發明之該鉑複合物（1)中，將在下文中被討論之 化合物3、10、14、17偽為特別較佳者，然而本發明並非 僅限於這些特殊的實施例。 本發明之該鉑複合物（1)可依據，例如，下列的反應 示意圖被製備出。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（4 )

ρ I C£ \

Ci

AgN03

OCOCH Ν〇3 A7 B7

\R2 (N0j)2 0ΙΙ·2. halide 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (lb) (在k上之化學式中，X1表示一鹵素原子，且R1及R2為如 上所定義。） 亦即* 一化合物（la)可藉由將一鉑化合物（2)與硝酸 銀反應以形成一種二水合複合物（3)，然後使該複合物與 一以f^R^CHCOOH所表示之羧酸或其鹽反應而製得，且一化 合物（lb)可藉由將該化合物（la)與一諸如氛化鉀之鹵化物 反應而獲得。這些化合物（la)及（lb)即為本發明所意欲之 拍複合物（1)。 較特別地*以下列之方式來製造本發明之鉑複合物俗 為較佳的。 首先，該化合物（2)被散浮在水中並與硝酸銀混合， 且該混合物被溫合地«拌1至8小時以達成該反應。在此 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局負工消费合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明（5 ) 例中’較佳地，每1赛耳的化合物（2)所用之硝酸銀的量 為1.8至2某耳。該反應可在較佳為◦至6〇t：之一溫度下 被進行’更佳者傜自0至40 °C。在反應完成之後，由此而 生成的捵化銀沉澱偽藉由過濾而移除，以獲得一種該二水 合複合物（3)之水性溶液。 此後’該化合物（la)可藉由將因此而獲得的二水合複 合物水性溶液與一羧酸RIR2CHC00H及一鹼性水溶液反應而 製得。在此反應中，每1莫耳的該二水合複合物，其使用 之羧酸的量在1至5莫耳為較佳，更佳者為自1至2莫耳 ，以及鹼的量為自0.4至1莫耳，且該反應可在較佳為0 至60C之一溫度下被進行，更佳者係自〇至40°C，進行一 段自1小時至1日之期間。在該反應完成後，該反應溶液 被置於〇°c至室溫，因此或之後其被濃縮以獲得該化合物 (la)之結晶。在此例中，該所用之鹸較佳為氫氧化鈉、氫 氣化鉀或類似者。 當該所獲得的化合物（la)被散浮於水或甲醯胺中，並 在一諸如氣化鉀、溴化鉀或類似之一齒化物的存在下被攪 拌*可獲得化合物（lb)。該反應可在較佳為10至40°C之一 溫度下被進行。 因此所獲得的本發明之鉑複合物（1)可被用作為一惡 性腫瘤治療藥物，因為其顯示出優異的抗腫廇效果、導致 極少的副作用且在水中具有高溶解性。 當該鉛複合物（1)被投藥至包括人類之哺乳動物以作 為一惡性腫廇治療藥物時，其較佳者，一般傜籍由將其與 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----1^---;----f -------•訂^--------篇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3ύ2ύ〇4 Α7 Β7_ 五、發明説明（6 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 一藥學上可接受的載刳結合，使該複合物為一藥學組成物 。該藥學組成物之待别範例包括一用於靜脈注射、肌肉注 射、腫瘤注射或類似者用途的組成物，一用於口服投藥用 途之組成物，一用於直腸投藥用途的組成物及其類似者， 其中用於注射用途之組成物為特別較佳者。在此中被使用 之該藥學上可接受的載劑包括注射用之蒸餾水、生理食鹽 水、一缓衝溶液及類似者。 本發明之該惡性腫瘤治療藥物的劑量隨著毎個病人的 病況、年齡、體重及其類似者而變化。在以注射的例中， 該鉑複合物（1)之劑量較佳可由每天3 ing/m2至150 mg/m2 ，且該每日劑量可被分為毎日1至3劑。 以下的實施例是被提供來進一步描述本發明。然而， 需要了解的是，該實施例係僅以描述為目的，而不是用以 作為本發明限制之定義。 審渝例 1 (化合物1 ) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 一 5.70 g(15 mmol)部份的二氯（反式-1-1，2 -二胺基 環己烷）鉑（II)被散浮於150 ml的水中，並且5.10 g (30 mmo 1)的硝酸銀被添加至該散浮液，接著在室溫下令所得 之混合物被攪拌5小時。在該反應完成之後，所致的沉澱 氣化銀藉由過濾被移除。該因此所獲得的濾液被濃縮至約 100 ml，其後接著加入1.80 g (30 mmol)的醋酸，且然後 在攪拌時加入14 m丨之1 N的氫氧化鈉水溶液。 本紙張尺度通用中國困家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消费合作社印装 A7 B7___ 五、發明説明（7 ) 該反應溶液被置於室溫中3天，且因此之沉澱結晶藉 由過濾法被收集，以水清洗然後被乾燥以獲得4.35 g (66.1 %)的醋酸根（硝酸根）（反式-卜1,2-二胺基環己烷） 鉑（II)(CeH17N3〇5Pt· 1/2Η2〇)之結晶。 熔點：220-225¾ (分解作用） 元素分析數據： calcd. (%)： C, 21.87; Η, 4.13; Ν, 9.56 found (%): C, 21.67； H, 4.42; N, 9.63 195Pt NMR (DMF-d7) 5: -1649 :H NMR (DMF-d7) δ: 1.19 (2H, m), 1.55 (4H, m), 1.96 (3H, s), 2.12 (2H, m), 2.64 (2H, m), 5 80 (1H, br m), 6.11 (1H, br m), 6.83 (1H, br m), 6.95 (1H, br in) 審旃例 2 _ (化合物2) 除了使用二氣（反式-(11-1,2-二胺基環己烷）鉑（11)以 取代二氛（反式-1-1,2-二胺基環己烷）鉑（II)之外，重覆 簧施例1之流程，藉此獲得4.87 g的醋酸根（硝酸根）（反 式-dl-l，2-二胺基環己烷）鉑（II) (CafhrNaOsPt · 1/2Η2〇) 結晶。 熔點：220-225¾ (分解作用） 元素分析數據： -1 〇 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----·——^----(-------訂^---„----屬 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Α7 Β7_ 五、發明説明（8 ) calcd. (%)： C, 21.87; Η, 4.13; N, 9.56 found (%): C, 21.82; H, 4.03; N, 9.72 195Pt NMR (DMF-d7) S: -1649 ：XH NMR (DMF-d7) 6: 1.19 (2H, m), 1.55 (4H, m), 1·96 (3H, s), 2·12 (2H, m), 2.64 (2H, m), 5.80 (1H, br m),； 6.11 (1H, br m), 6.83 (1H, br m), 6.95 (1H, br m) 審掄例 (化合物1 除了使用2.28 g (30 mmol)的乙醇酸以取代醋酸以及 'C二一二 該IN氫氣化鈉水溶液之量變為7 ml之外，重覆實施例1 之流程，藉此獲得乙醇酸根-(硝酸根）（反式-卜1,2-二胺 基環己烷）鉑（II)(C8H17N3〇sPt)。 熔點：225-230°C (分解作用） 元素分析數據： calcd. (%)： c, 21.53; Η, 3.84; Ν, 9.41 found (%)： C, 21.44; H, 3.73; N, 9.37 195Pt NMR (DMF-d7) S: -1645 4 NMR (DMF-d7) S: 1.20 (2H, m), 1.55 (4H, m), 2.13 (2H, m), 2.67 (2H, m), 4.06 (2H, s), 5.42 (1H, br), 5.81 (1H, brm), 6.21 (1H, br in) , 6.94 (2H, br in) -11 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

A7 B7__ (9 ) 奮旆例 4-(化合物4 ) 除了使用二氣（反式-cH-1,2-二胺基環己烷）鉑（II)以 取代二氛（反式-卜1，2_二胺基環己烷）鉑（II)之外*重覆 實施例3之流程，藉此獲得3.85 g(57.5；K)的乙醇酸根（硝 酸根）（反式-cH-1,2-二胺基環己烷）鉑（II) (CeHwH3〇sPt) 結晶。 熔點：225-230¾ (分解作用） 元素分析數據： calcd. (%): C, 21.53; H, 3.84; N, 9.41 found (%)： C, 21.73; Η, 3.83; Ν, 9.42 195Pt NMR (DMF-d7) Si -1645 汰職（DMF-d7) 1.20 (2H, m), 1.55 (4H, rc), 2.13 (2H, m), 2.67 (2H, m), 4.06 (2H, s), 5.42 (1H, br), 5.81 (1H, br m), 6.21 (ih, br in) / 6.94 (2H, br m) 奮旆例 5 (化合物5) 除了使用2.22 s(30 mmol)的丙酸以取代醋酸以及 該1 N氫氣化納水溶液之量變為13 ml之外，重覆實施例1 -12 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -IT I . 訂- 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 之流程，藉此獲得4.叾5 g(71.3 ίϋ)的丙酸根（硝酸根）（反 式-卜1,2-二胺基琛己烷）鉑（II)(C3H13N3〇sPt)結晶。 熔點：225-2331C (分解作用） 元素分析數據： calcd. (%): C, 24.33; H, 4.31; N, 9.46 found (%): C, 24.54; Η, 4.21; N, 9.42 193Pt NMR (DMF-d7) S: -1651 :H NMR (DMF-d；) S: 〇 . 92 ( 3H, t, JH_H = 7.2 Hz), 1.19 (2H, m), 1.56 (4H, ra), 2.13 (2H, m), 2.25 (2H, q, JH_H =7.2 Hz), 2.65 (2H, in), 5.83 (1H, br m), 6.12 (1H, br m), 6.83 (1H, br m), 6.98 (1H, br m)

窗掄俐 R (化合物6) 除了使用2.58 g(30 mmol)的環丙烷羧酸以取代醋酸 以及該1 N氫氣化鈉水溶液之量變為12 ml之外，重覆實施 例1之流程，藉此獲得4.99 g(73.0%)的環丙烷羧酸根（硝 酸根）（反式-卜1,2-二胺基環己烷）-鉑（II) (CiDH13N3〇5Pt) 結晶。 熔點：218-221 °C (分解作用） 元素分析數據： calcd. (%): C, 26.32; Η, 4.20? Ν, 9.21 found (%): C, 26.02; Η, 4.15; N, 9.28 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（11 ) 195Pt NMR (DMF-d7) δ: lE NMR (DMF-d7) δ: A7 B7 -1633 0.77 (4H, m), 1.19 (2H, m), 1.53 (5H, m), 2.12 (2H, m), 2·64 (2H, m), 5.72 (1H, br in), 6.07 (1H, brm), 6·80 (1H, br m), 6.90 (lHr br m) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 實施例7 r λ 7 (化合物7) 除了使用3.42 g (30 nmol)的環狻酸以取代醋酸 以及該1 N氫氧化納水溶液之量變為10 ml之外，重覆實施 例1之流程，藉此獲得4.01 g (55.3S；)的環^)院羧酸根（硝 酸根）（反式-卜1,2-二胺基環己烷）-鉑（II)(C12H23N3〇sPt) 結晶。 熔點：210-214°C (分解作用） 元素分析數據： calcd. (%)： C'/ 29.75; Η, 4.79; Ν, 8.67 found (%): C, 29.65; Η, 4.87; Ν, 8.83 195Pt NMR (DMF-d7) δ: -1655 ΧΗ NMR (DMF-d7) δ: 1.19 (2H, m), 1.46-1.67 (12H, m), 2.12 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.68 (2H, m), 5.82 (1H, br m), 5.94 (1H, br m), 6.83 (1H, br m), 6.95 (1H, br m) 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^ 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 A7 _B7 ___ 五、發明説明（12 ) 奮旃例 8. _ (化合物8) 除了使用2.70 g(30 mmol)的卜乳酸以取代醋酸以及 該1H氫氧化鈉水溶液之量變為8 ml之外，重覆實施例1 之流程，藉此獲得2.76 g(40.0 %)的卜乳酸根（硝酸根） (反式-卜1,2-二胺基環己烷）-鉑（II) (C3H13N3〇sPt)結晶 〇 熔點：203-207¾ (分解作用） 元素分析數據： calcd. (%)： c, 23.48; Η, 4.16; Ν, 9.13 found (%)： c, 23.49; H, 4.01; N, 8.70 195Pt NMR (DMF-d7) 5: -1658 lR NMR (DMF-d7) 5: 1.14 (3H, d, JH.H = 7.2 Hz), 1.20 (2H, m), 1.56 (4H, in), 2.14 (2H, m), 2.75 (2H, m), 4.20 (1H, qf Jh_h = 7.2 Hz), 5.36 (1H, br), 5.86 (1H, brm), 6.21 (1H, brm), 6.97 (1H, br m) 奮掄例 9 (化合物9) 除了使用2.84 g(30 mmol)的氮化醋酸以取代醋酸以 及該1 N氫氧化納水溶液之量變為9 ml之外，重覆實施例 1之流程，藉此獲得3.83 g(54.9%)的氯化醋酸根（硝酸根 -15 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----—I---------訂^--------屬 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 δ ϋ 2 S Ο 4 Α7 _ Β7___ 五、發明説明（13 ) )(反式-1-1,2-二胺莛環己烷）-鉑（11)((：81118.1<3〇:^1:)結晶 ° - / / ·- 熔點：173-178¾ (分解作用） 元素分析數據： calcd. (%)： C, 20.67; Η, 3.47; Ν, 9.04 found (%)： c, 20.57; H, 3.52; N, 9.11 lH NMR (DMF-d7) 5: 1.17 (2Hf m), 1.55 (4H, m), 2.10 (2H, m), 2.52 (2H, m), 4.07 (2H, s), 5.40 (1H, br m)· 5.50 (1H, br m), 6.40 (2H, br m) 窨旃例 1 0 (化合物10) 一2.00 g(4.56 mmol)部份的化合物1被散浮於12 ml 的甲醯胺中，並且繼績加入800 mg的氯化鉀，接著在室溫 下攪拌90分鐘。在該反應完成之後，所致的沉澱結晶藉由 過濾法被收集，以甲醯胺及丙酮依序清洗然後被乾燥以獲 得1.12 g(60.8 %)的醋酸根（氮化）（反式-1-1,2-二胺基環 己烷）鉑（II) (C8HwClH2〇2Pt)之結晶。 熔點：230-235¾ (分解作用） 元素分析數據： -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -------^----、.-------訂，---„----屬 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) calcd. (%)： C, 23.80; Η, 4.24; Ν, 6.94 found (%): C, 24.15; Η, 4.05; Ν, 6·70 195Pt NMR (DMS0-d6) 5: -2009 XH NMR (DMS0-d6) 5: 0.98 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.85 (2H, m), 2.25 (2H, m), 5.07 (2H, br m), 5.47 (1H, br m) , 6.08 (2H, br m) 啻掄例 1 1 (化合物11) 除了使用一2.00 g (4.56 mmol)部份的化合物2以取 代化合物1之外，重覆實施例10之流程，藉此獲得1.25 g (68.0 的醋酸根（氛化）（反式-cH-1,2-二胺基環己烷）鉑 (II) (CnHi 7ClN2〇2Pt)結晶。 熔點：230-235¾ (分解作用） 元素分析數據： calcd. (%): C, 23.80; Η, 4.24; Ν, 6.94 found (%): C, 23.92; H, 4.10; N, 6.77 195Pt NMR (DMS0-d6) S: -2009 :H NMR (DMS0-d6) S: 0.98 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.85 (2H, m), 2.25 (2H, m), 5.07 (2H, brm), 5.47 (1H, br m), 6·08 (1H, br m) -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----；——----(.------訂^—„----篇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（15 ) 窗旆例12 (化合物12) 除了使用一2.00 g (4.48 nmol)部份的化合物3以取 代化合物1之外*重覆實施例10之流程，藉此獲得0.90 g (45.3 ϋ!)的氣化（乙醇酸根）（反式-卜1,2-二胺基環己烷） 鉑（II) (Cefh rCINaOaPt)結晶。 熔點：220-228°C (分解作用） 元素分析數據： calcd. (%): C, 21.72; H, 3.87; N, 6.33 found (%): C, 21.64; Η, 3.83; Ν, 6.35 195Pt NHR (DMS0-ds) δ: -2001 lH NMR (DMS0-d6) 5: 0 · 97 (2H, m) , 1.22 ( 2H, m), 1.43 (2H, m), 1.86 (2H, in), 2.10 (2H, m), 3.73 (2H, d, JH-H =5.4 Hz) , 3.84 (1H, t, JH.H = 5.4 Hz), 5.08 (2H, br m), 5.56 (1H, br m), 6.01 (1H, br m) 奮施例 12 (化合物13) 除了使用一2.00 g(4.48 mmol)部份的化合物4以取 代化合物1之外，重覆實施例10之流程，藉此獲得0.95 s (48.0 的氣化（乙醇酸根）（反式-d卜1，2-二胺基環己烷） 铂（II) (CeHi 7ClN2〇3Pt)結晶。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- U— A7 _ B7_ 五、發明説明（16 ) 熔點：220-228t；(分解作用） 元素分析數據： calcd. (%): C, 21.72; H, 3.87; N, 6.33 found (%): C, 21.90; Η, 3.97; N, 6.29 195Pt NMR (DMS0-d6) S: -2001 :Η NMR (DMS0-d6) S: 0.97 (2H, m), 1.22 (2H, m), 1.43 (2H, m), 1.86 (2H, m),

2.10 (2H, m), 3.73 (2H, d, JH.H =5.4 Hz), 3.84 (1H, t, JH_H = 5.4 Hz), 5.08 (2H, br m), 5.56 (1H, br m), 6.01 (ih, br in)

謇掄例U (化合物14) 除了使用一 2.00 g(4.50 mmol)部份的化合物5以取 代化合物1之外，重覆實施例10之流程，藉此獲得1.53 s (73.5 S!)的氣化（丙酸根）（反式-卜1,2-二胺基環己烷） 鉑（II) (C3H13ClH2〇2Pt)結晶。 熔點：220-224T (分解作用） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析數據： calcd. (%): C, 25.95; H, 4.79; N, 9.08 found (%): C, 25.91; Η, 4.87; Ν, 9.02 195Pt NMR (DMF-d7) δ: -2009 :H NMR (DMS0-ds) S: 0.91 (3H, t, JH.H = 7.2 Hz), 0.96 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.86 (2H, m), -19 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（17 ) ‘ 2.03 ( 2H, q, JH_H = 7 · 2 Hz ), 2·15 (2H, m), 5.03 (2H, br m), 5.47 (1H, brm), 6.12 (1H, br m) 管掄例15 (化合物15) 除了使用一 2.00 g(4.39 mmol)部份的化合物6以取 代化合物1之外•重覆實施例10之流程，藉此獲得1.28 g (61.4 JK)的氣化（環丙烷羧酸根）（反式-卜1,2-二胺基環己 烷）鉑（II) ((：1(^13(：1^〇2?1;)結晶。 熔點：220-22510 (分解作用） 元素分析數據： calcd. (%): C, 27.82; Η, 4·67; N, 8.85 found (%): C, 27.72; Η, 4.52; N, 8.50 193Pt NMR (DMF-d7) S: -1989 XH NMR (DMS0-d6) 5: 0.56 (4H, m), 1.14 (2H, m), 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.40 (1H, m), 1.50 (4H, m), 2.01 (2H, m), 2.79 (2H, m), 5.21 (2H, brm), 5.62 (1H, br m), 6.38 (1H, br m) 富旃例 1 (化合物16) 除了使用一2.00 g (4.13 mmol)部份的化合物7以取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（18 ) 代化合物1之外，重P實施例10之流程，藉此獲得1.41 g (67.7 υ的氮化（琛戊烷羧酸根）（反式-1-1,2-二胺基琛己 烷）鉑（11>((：121123(：11^〇2?1;)結晶。 熔點：225-228¾ (分解作用） 元素分析數據： calcd. (%)： C, 31.04? Η, 5.21; Ν, 8.36 found (%): C, 31.22; H, 5.49; N, 8.32 ：H NMR (DMS0-d6) δ: 0.97 (2H, m), 1.24-1.90 (12H, m), 2.13 (2H, m), 2.48 (1H, m), 2.51 (2H, m), 5.04 (2H, br m), 5.47 (1H, brm), 6.18 (1H, br m) 窨掄例 17 (化合物17) 除了使用一2.00 g (4.35 mmol)部份的化合物8以取 代化合物1之外，重覆實施例10之流程，藉此獲得1.25 g (66.3 !«)的氣化（卜乳酸根）（反式-卜1,2-二胺基環己烷） 鉑（II) (CsHi 3ClN2〇3Pt)結晶。 熔點：212-215C (分解作用） 元素分析數據： calcd.⑴：C, 24.92; H, 4.41; N, 6.46 found (%): C, 24.83; Η, 4.58; N, 6.36 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _________1 — ______丁 i__—u__^___袁 ---1 - 一 i j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 όύ2364 五、發明説明（19 ) 193Pt NMR (DMF-d7) - 5 : -1997 ^ NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (2Η, m), 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.51 (4H, m), 2.05 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.91 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.05 (1H, br), 5.30 (2H, brm), 5.75 (1H, br m), 6.33 (1H, br m) 試驗窨施例 ΐ 在大鼠L1210白血病細胞之抗腫瘤效杲： 大鼠L1210白血病細胞被腹膜接種至六週大的雄性CDFi 小鼠。観察該小鼠30天，並藉由下列等式以一藥物治療組 及一未治療組之平均存活天數為基礎，計算生命期增加的 百分比（ILS)。 ILS(% ) = (T/C- 1) X 100 T:藥物治療組之平均存活天數 C:未治療組之平均存活天數 亦即，從一線性回歸線以每一樣品之分別劑量的ILS 值為基礎，計算出一 11^511值（一由5次投藥所顯示出50 % 的ILS值之劑置），並且從一 LDh值（由單次的腹膜投藥之 50 8；致死劑量）計算出一治療指數TI(LD5D/ILS5D)。該結 果被顯示於表1中。在該表中，ILSmax意指在整組劑董中 最大的ILS值（％ )，且其相關劑量（mg/kg)被顯示於括弧中 -22 - 本紙張尺度通用中國固家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ----_--^---;1(.·------訂-ίIL----益 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（20) 羞_1 受試化合物 ILS⑽ ld5〇 ILS5〇 TI (%) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) 順氛胺鉑 97.5 (4) 18.0 1.3 13.8 化合物14 146.3 (8) 44.3 1.0 44.3 化合物15 >166.3 (8) 31.3 1.2 26.1 化合物16 >221.3 (32) 176.8 5.6 31.6 化合物17 >190.0 (8) 44.3 <1.0 >44.3 試，驗謇施例2 (清ib聞清背面之?i意事項再魂寫本頁) 在順氛胺鉑抗藥性大鼠L1210白血病細胞之抗腫瘤效果： 除了使用順氣胺鉑抗藥性大鼠L1210白血病细胞 (L1210/DDP)以取代大鼠L1210白血病細胞之外，重覆上述 對大鼠白血病細胞之抗腫瘤效果的試驗，其結果被顯示於 表2中。 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 表」2. 受試化合物 ld5〇 ILSj〇 TI (%) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) 順氣胺鈾 1.0 (4) 18.0 ND ND 化合物14 >194.1 (1,2,4) 44.3 <1.0 >44.3 化合物15 >194.1 (1/2) 31.3 <1.0 >31.3 化合物16 >194.1 (4,8) 176.8 <4.0 >44.2 化合物17 >194.1 (1,2) 44.3 <1.0 >44.3 ND :未可測得 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） S〇^S64 五、發明説明（21) 如顯示於表1及2中結果之証據，本發明之鉛後合物 (1)為一種具有優異的抗腫瘤效果及高安全性的化合物。 並且，本發明之每一鉑複合物（1)被發現在水中均為高溶 解性的。 因此，顯然地，本發明之鉛複合物具有具有優異的抗 腫瘤效果及高安全性，且在水中為高溶解性的，因此其作 為一種用在治療各種惡性腫瘤的藥劑為有用的。 本發明已被詳細說明並且以其特定的實施例作為參考 、，對熟習此蓊者而言，可被做出之各種變化及修飾，顯然 並未脱離其精神及範圍。 1._i I— )----:-------訂 ΓΙ.----^ J (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局属工消费合作杜印製 -24 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4g ( 210X297公釐）

Claims (1)

1. 卜Do,

   Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 第M11383Q號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：85年11月 1.—種以下列化學式（1)所表示之鉑複合物：

   (1) 2 . 3 . 4 . 其中X表示一鹵素原子或一硝酸根離子；以及R1及R2 可為相同或不相同，且各自表示一氫原子、一鹵素原 子、一羥基基園或一具有1至6餾碩原子之直鏈或分 支的烷基基囿，或此二者與鄰接的碩原子一起形成一 儲3-至7-員環烷基基團。 如申誚專利範圍第1項之鉑複合物，其中Ri及R2所表 示之該鹵素原子偽為氟、氮、溴或碘。 如申請專利範圍第1項之鉑複合物，其中X所表示之 該囪素原子偽為氟、氣、溴或碘。 一種用於治療惡性腫瘤之藥學組成物，其包含有如申 請專利範团第1項之鉑複合物以及一藥學上可接受的 載劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *T1 經濟部中央標準局员工消费合作社印裝 25 - 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）