TW202417796A - 減壓乾燥設備及使用其之減壓乾燥方法 - Google Patents

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Abstract

根據本發明一實施例，其在以往乾燥完成後為使乾燥腔室內部恢復常壓而使外部氣體流入的釋放閥之外，配備獨立的外部氣體流入裝置，外部氣體流入裝置在減壓乾燥過程中當乾燥腔室內部壓力達到目標壓力附近時，使外部氣體流入乾燥腔室內部。本發明用於醫藥品的乾燥，特別是用於肉毒桿菌毒素乾餅的製造。在減壓乾燥過程中當乾燥腔室內部壓力達到目標壓力附近時，藉由精細調整外部氣體流入量並使外部氣體流入，可防止乾燥腔室內部特別是盛裝液態樣品的小瓶周邊壓力大幅上升後下降的現象，從而使得乾燥腔室內部壓力可以穩定地維持在目標壓力。

Description

減壓乾燥設備及使用其之減壓乾燥方法
本發明係關於減壓乾燥設備及使用其之減壓乾燥方法，更詳細地，尤其一種當進行減壓過程而腔室內壓力達到目標壓力附近時，將外部氣體以細微流量導入腔室內部，使得腔室內壓力在目標壓力附近不急劇變動便可順利達到目標壓力的減壓乾燥設備及使用其之減壓乾燥方法。
很多情況下，需要將含有水分的樣品除去水分並乾燥後出貨，一般的乾燥製程採用對樣品加熱以使水分蒸發的高溫乾燥方式。
然而，對於醫藥品等其性質會因熱而改變的樣品，這種高溫乾燥方式在很多情況下無法應用。
因此，正在應用凍結乾燥方式來乾燥熱敏感樣品。
凍結乾燥方式是反復進行使液態樣品冷卻後減壓乾燥以去除樣品內含有的水分的方式。如圖1所示，若使液態樣品冷卻而形成固體狀態後減壓，則樣品從固體狀態昇華為氣體狀態，藉助其相如此從固體狀態變為氣體狀態的昇華，固體狀態的溶劑變為氣體並排出，利用這種原理的方式即為凍結乾燥方式。
凍結乾燥方式可在不極大損毀醫藥品等熱敏感樣品性質的同時進行乾燥，因而被廣泛使用，但乾燥所需過程多，如冷卻液態樣品以製成固體的過程，將固體樣品減壓以藉助昇華去除溶劑的過程，之後對固體樣品殘留的溶劑進行二次乾燥的過程等，不僅藉助昇華而去除的溶劑量少，乾燥所需時間長，而且從固體昇華為氣體所需的壓力非常低，存在要求高真空度設備的缺點。另外，對於諸如肉毒桿菌毒素的醫藥品，在作為凍結乾燥過程必需過程的冷凍過程中形成冰核（Ice nucleus）或冰核溶解期間，由於部分發生的賦形劑濃度不均而引起蛋白質結構損傷，從而也可能導致活性降低。
因此，減壓乾燥方式也被用作用於乾燥醫藥品等熱敏感樣品的乾燥方式。
從圖1可知，減壓乾燥方式不像凍結乾燥方式一樣經過將液態樣品凍結為固體狀態的過程，而是將裝有液態樣品的腔室內壓力直接減壓至液態的蒸氣壓力曲線以下的壓力範圍，以使液體蒸發為氣體。
減壓乾燥方式由於不經過加熱過程，因而具有可以在不極大損毀醫藥品等熱敏感樣品性質的同時進行乾燥的優點，相比藉由昇華而去除的溶劑量，藉由蒸發而去除的溶劑量極大，因而相比凍結乾燥方式，可以縮短乾燥過程需要的時間，減壓乾燥所需的壓力的範圍高於凍結乾燥所需的壓力，因而具有不像凍結乾燥方式一樣要求高真空度設備的優點。
減壓乾燥方式應用的減壓乾燥設備的構成如圖2所示。
在供樣品加裝的乾燥腔室1內部，配備有供樣品安放的擱板3。擱板3藉助由液壓單元5驅動的液壓缸4而可升降地運轉，因而可以調節擱板的高度。另外，擱板以中空形態構成，以便熱介質可以穿過其內部。在乾燥腔室1配置有門2，以供樣品可以進出。樣品通常以液態配備於小瓶內部。乾燥腔室1中配備有用於測量其內部壓力的真空感測器9和用於測量其內部溫度的溫度感測器6。另外，配置有可向乾燥腔室1內部導入外部氣體的釋放閥7，以便減壓乾燥結束後，可使乾燥腔室1的內部壓力恢復為常壓。在釋放閥前方可以配備有用於濾除外部氣體的雜質的膠囊過濾器8。
乾燥腔室1藉助隔離閥11而與冷凝腔室18連通。在冷凝腔室18安裝有真空泵23。若驅動真空泵23，則冷凝腔室18和乾燥腔室1內部的空氣排氣，冷凝腔室18和乾燥腔室1內部的壓力下降。冷凝腔室18發揮一種冷阱作用。即，從乾燥腔室1蒸發的氣體溶劑大量流入真空泵23後，可以誘發真空泵23性能下降，因而使從乾燥腔室1蒸發的氣體溶劑可在冷凝腔室18內發生熱交換並冷凝後藉由排放閥41排出，從而可以減少流入真空泵23的氣態溶劑量。配備有冷凝盤管15以使氣體溶劑在冷凝腔室18內發生熱交換。冷凝盤管15由供製冷劑流動的管形態構成，在經過未示出圖式標記的壓縮機、膨脹閥34、36、38等的同時發生相變且溫度下降的冷凝盤管15內部製冷劑與冷凝腔室18內部氣體溶劑之間發生熱交換，冷凝腔室18內部氣體溶劑被液化。圖式標記35、37、39分別指安裝於製冷劑導管的電磁閥，圖式標記40指配備於真空泵23前方的VBS閥。
為將擱板溫度維持或冷卻為既定範圍而配備有熱介質導管。熱介質導管連接成貫通乾燥腔室1內部和外部，在乾燥腔室1內部，形成得使熱介質在擱板3內流動。熱介質在熱交換器31中與在冷凝盤管15內部流動的製冷劑發生熱交換。熱介質藉由熱介質供應閥42供應到導管內部，在熱介質供應閥42前方配備有熱介質膨脹箱25。圖式標記28為用於向熱介質膨脹箱側供應熱介質的止回閥28，圖式標記27為用於緩解熱介質膨脹箱內部壓力變化的安全閥27，圖式標記26為配備成可觀察熱介質膨脹箱25內部的玻璃26。熱介質導管內流動的熱介質根據需要而藉由熱介質排放閥29排出到外部。熱介質藉由熱介質泵30而在導管內部循環，在進入乾燥腔室1內部前，可藉由熱介質加熱器32調節熱介質的溫度。
減壓乾燥開始後，外部氣體向乾燥腔室1內部的導入被切斷，真空泵23進行驅動的同時，乾燥腔室1與冷凝腔室18內部的空氣排出，其內部壓力下降。熱介質進行循環並將擱板溫度維持為既定範圍，以便乾燥腔室1內部的溫度變化不大。若乾燥腔室1內部壓力低於樣品內部包括的液態溶劑的蒸氣壓力曲線，則液態溶劑開始蒸發。若將乾燥腔室1內部維持為具有低於液態溶劑蒸氣壓力的壓力範圍的目標壓力，則樣品內部含有的液態溶劑蒸發的同時樣品被乾燥。
這種減壓乾燥方式相比凍結乾燥方式，可以縮短乾燥需要的時間，具有無需像凍結乾燥方式一樣將腔室內部壓力維持為高真空度的優點。
但是，本申請人發現以往的減壓乾燥方式具有如下較大缺點。
以往的減壓乾燥方式，為了在乾燥完成後使乾燥腔室1內部恢復常壓，只設置了使外部氣體流入的釋放閥7作為使外部氣體流入乾燥腔室1內部的裝置。這種釋放閥7用於發揮使外部氣體大量流入腔室內部的功能，無法精密調整其開度或流量。即，以往的減壓乾燥方式沒有一種裝置能夠在真空泵23進行驅動且乾燥腔室1內部壓力下降的時間點，即，在減壓乾燥開始的時間點精細地向真空腔室1內部導入外部氣體，也未認識到在減壓乾燥進行期間需將外部氣體導入真空腔室1的必要性。
但是，本申請人進行研究的結果，發現了隨著減壓乾燥的進行，真空腔室1內部達到目標壓力值附近時，真空腔室1內部特別是盛裝樣品的小瓶附近壓力有較大變化。
圖4示出在進行減壓乾燥期間完全不向乾燥腔室1內部導入外部氣體或氮氣的過程中的乾燥腔室1內部壓力變化。可知乾燥腔室1內部減壓，內部壓力達到目標壓力附近後，突然嚴重出現壓力變化。
這是因為，在減壓初期，乾燥腔室1內部壓力仍為高於液態溶劑的蒸氣壓力曲線的狀態，幾乎不發生液態溶劑的蒸發，然後，從乾燥腔室1內部壓力達到液態溶劑的蒸氣壓力曲線以下的瞬間起，飛躍性地發生蒸發的同時氣相溶劑急劇增加，若達到蒸氣壓力曲線以下的目標壓力附近，則蒸發的氣相溶劑量累積增加，同時，由於蒸發的氣相溶劑的壓力，乾燥腔室1內部的壓力開始急劇變化。
發現了這種壓力變化不單純只是乾燥腔室1內部壓力增加，而是反復升降，即，飆升到目標壓力以上後重新回落到目標壓力以下，而後再次飆升到目標壓力以上。
發現了這種壓力變化妨礙乾燥腔室內部壓力穩定維持為目標壓力，對樣品乾燥也造成不良影響。
[技術問題]
本發明要解決的課題在於提供一種減壓乾燥設備，改善了以往減壓乾燥設備不可以在減壓乾燥開始的時間點向真空腔室內部精細導入外部氣體的裝置的問題，可以抑制乾燥腔室內部的壓力變化並穩定維持為目標壓力。
另外，本發明提供一種利用如上所述減壓乾燥設備的減壓乾燥方法。
本發明的課題不限定於以上提及的技術課題，未提及的其他技術課題是所屬領域的技藝人士可以從以下記載明確理解的。 [技術方案]
旨在解決上述課題的本發明一實施例的減壓乾燥設備的特徵在於，在以往乾燥完成後為使乾燥腔室內部恢復常壓而使外部氣體流入的釋放閥之外配備獨立的外部氣體流入裝置（outside air inflow means），前述獨立的外部氣體流入裝置在減壓乾燥過程中當乾燥腔室內部壓力達到目標壓力附近時，使外部氣體流入乾燥腔室內部。
另外，其特徵在於，前述獨立的外部氣體流入裝置可以精細調節閥門開度以在微小範圍內調節外部氣體的流入量。
另外，其特徵在於，前述獨立的外部氣體流入裝置包括根據腔室內部的壓力變化而自動運轉的自動真空調節閥。
另外，其特徵在於，前述獨立的外部氣體流入裝置具有將供恆定流量流動的手動閥與前述自動真空調節閥並聯配置的結構。
對於本發明的減壓乾燥設備，若乾燥腔室內部減壓而達到目標壓力，則前述手動閥和前述自動真空調節閥同時開放，外部氣體流入乾燥腔室內部，手動閥供恆定流量流動，藉由自動真空調節閥流動的流量被精細調整，結果可以精細調節流入乾燥腔室內部的外部氣體量，從而可以在根據目標壓力改變流入乾燥腔室內部的外部氣體量的同時，根據乾燥腔室內部的壓力情況調節流入的外部氣體量。
另外，本發明一實施例的減壓乾燥設備的特徵在於，用於醫藥品的乾燥。
另外，本發明一實施例的減壓乾燥設備的特徵在於，尤其用於肉毒桿菌毒素乾餅的製造。
另外，本發明一實施例的減壓乾燥設備的特徵在於，為了在乾燥腔室內部壓力為1,500mTorr至60,000mTorr的壓力條件和3℃至25℃的溫度條件下製造肉毒桿菌毒素乾餅而運轉。
另外，本發明一實施例的減壓乾燥設備的特徵在於，執行至肉毒桿菌毒素乾餅的含水率達到3%以內的時間點。
另外，本發明一實施例的減壓乾燥方法的特徵在於，在減壓乾燥過程中當乾燥腔室內部壓力達到目標壓力時，使外部氣體流入乾燥腔室內部，在目標壓力附近抑制乾燥腔室內的壓力變化。
另外，其特徵在於，前述減壓乾燥方法使用的獨立的外部氣體流入裝置可以精細調節閥門開度以在微小範圍內調節外部氣體的流入量。
另外，其特徵在於，前述減壓乾燥方法使用的獨立的外部氣體流入裝置為根據腔室內部的壓力變化而自動運轉的自動調節閥。
另外，其特徵在於，前述獨立的外部氣體流入裝置包括根據腔室內部的壓力變化而自動運轉的自動真空調節閥。
另外，其特徵在於，前述獨立的外部氣體流入裝置具有將供恆定流量流動的手動閥與前述自動真空調節閥並聯配置的結構。
對於本發明的減壓乾燥方法，若乾燥腔室內部減壓而達到目標壓力，則前述手動閥和前述自動真空調節閥同時開放，外部氣體流入乾燥腔室內部，手動閥供恆定流量流動，藉由自動真空調節閥流動的流量被精細調整，結果可以精細調節流入乾燥腔室內部的外部氣體量，從而可以在根據目標壓力改變流入乾燥腔室內部的外部氣體量的同時，根據乾燥腔室內部的壓力情況調節流入的外部氣體量。
另外，本發明一實施例的減壓乾燥方法的特徵在於，應用於醫藥品的乾燥。
另外，本發明一實施例的減壓乾燥方法的特徵在於，尤其用於肉毒桿菌毒素乾餅的製造。
另外，本發明一實施例的減壓乾燥方法的特徵在於，在乾燥腔室內部壓力1,500mTorr至60,000mTorr的壓力條件和3℃至25℃溫度條件下用於肉毒桿菌毒素乾餅的製造。
另外，本發明一實施例的減壓乾燥方法的特徵在於，執行至肉毒桿菌毒素乾餅的含水率達到3%以內的時間點。 [發明效果]
根據本發明，在減壓乾燥過程中當乾燥腔室內部壓力達到目標壓力時，藉由精細調整外部氣體流入量並使外部氣體流入，可以防止乾燥腔室內部，特別是盛裝液態樣品的小瓶周邊壓力大幅上升後下降的現象。從而使得乾燥腔室內部壓力可以穩定地維持為目標壓力。
本說明書和申請專利範圍中使用的術語或詞語不應被解釋為限於一般或字典含義。根據發明人為了以最佳方法描述自身發明而可以定義術語或詞的概念的原則，應解釋為與本發明的技術思想一致的含義和概念。另外，可以理解，本說明書中記載的實施例和圖式中所示的構成僅是實現本發明的一個實施例，並不代表本發明的全部技術思想，因此在本申請的時間點可以有可替換其的多樣的等價物、變形和可應用的示例。
本說明書和申請專利範圍中使用的第一、第二、A、B等術語可以用於描述多樣的構成要素，但構成要素不由前述術語所限定。前述術語只用於把一個構成要素區別於另一構成要素的目的。例如，在不超出本發明的權利範圍的同時，第一構成要素可以命名為第二構成要素，類似地，第二構成要素也可以命名為第一構成要素。「和/或」字樣的術語，包括多個相關記載項目的組合或多個相關記載項目中的某個項目。
本說明書和申請專利範圍中使用的術語只用於說明特定的實施例，並非要限定本發明之意。只要上下文未明確表示不同，則單數的表達包括複數的表達。在本申請中，「包括」或「具有」等術語應理解為不預先排除說明書上記載的特徵、數字、步驟、動作、構成要素、部件或其組合的存在或補充可能性。
在本說明書和申請專利範圍中，當記載為一個構成要素與另一構成要素「連接」時，應理解為包括直接連接的情形及在中間藉由其他構成要素連接的情形，只有當記載為「直接連接」或「直接地連接」時，才應理解為一個構成要素與另一構成要素在中間無需其他構成要素而連接。同理，描述構成要素之間關係的其他表達也應理解為出於相同的立場。
只要未不同地定義，包含技術性或科學性術語在內，在此使用的所有術語具有與本發明所屬技術領域一般技藝人士通常理解的內容相同的意義。
與一般使用的字典定義的內容相同的術語，應解釋為具有與在相關技術的上下文具有的意義一致的意義，只要在本申請中未明確定義，不得過於地或過度地解釋為形式上的意義。
另外，本發明各實施例包括的各構成、過程、製程或方法等在技術上不相互矛盾的範圍內可共享。
下文參照圖式，更詳細地描述本發明的實施例。
本發明的乾燥方式應用的減壓乾燥設備的構成如圖3所示。
在供樣品加裝的乾燥腔室101內部，配備有供樣品安放的擱板103。擱板103藉助由液壓單元105驅動的液壓缸104而可升降地運轉，擱板的高度因而可以調節。另外，擱板為中空形態，以便熱介質可以穿過其內部。乾燥腔室101具備門102，使樣品可以進出。樣品通常以液態配備於小瓶內部。乾燥腔室101中配備有用於測量其內部壓力的真空感測器109和用於測量其內部溫度的溫度感測器106。另外，配置有可向乾燥腔室101內部導入外部氣體的釋放閥107，以便減壓乾燥結束後，可使乾燥腔室101的內部壓力恢復為常壓。在釋放閥107前方可以配備有用於濾除外部氣體的雜質的膠囊過濾器108。在釋放閥107的後方可以配備有能夠測量外部氣體導入配管內部壓力的真空計118。
乾燥腔室101藉助隔離閥111而與冷凝腔室連通。冷凝腔室設置有真空泵123。若驅動真空泵123，則冷凝腔室與乾燥腔室101內部的空氣排氣，冷凝腔室與乾燥腔室101內部的壓力下降。冷凝腔室發揮一種冷阱作用。即，若從乾燥腔室101蒸發的氣體溶劑大量流入真空泵123，則會誘發真空泵123性能低下，因而使從乾燥腔室101蒸發的氣體溶劑在冷凝腔室內進行熱交換而冷凝後，可藉由排放閥121排出，使得可以減小流入真空泵123的氣態溶劑量。為使氣體溶劑在冷凝腔室內進行熱交換而配備有冷凝盤管116。冷凝盤管116為供製冷劑流動的管形態，製冷劑在經過未示出圖式標記的壓縮機、膨脹閥134、136等的同時發生相變，溫度下降的冷凝盤管116內部的製冷劑與冷凝腔室內部的氣體溶劑之間發生熱交換，冷凝腔室內部的氣體溶劑被液化。圖式標記137係指設置於製冷劑導管的電磁閥，圖式標記122係指在真空泵23前方配置的VBS閥，圖式標記124是濾除從真空泵123排氣的氣體內部包含的油的油霧過濾器。
為將擱板103的溫度維持或冷卻為既定範圍而配備有熱介質導管。熱介質導管連接成貫通乾燥腔室101的內部和外部，在乾燥腔室101內部，形成得使熱介質在擱板103內流動。熱介質在熱交換器133中與冷凝盤管116內部流動的製冷劑發生熱交換。熱介質藉由熱介質供應閥125供應到導管內部，在熱介質供應閥125前方配備有熱介質膨脹箱126。圖式標記129為用於向熱介質膨脹箱側供應熱介質的止回閥，圖式標記128為用於緩解熱介質膨脹箱內部壓力變化的減壓閥，圖式標記127為配備成可觀察熱介質膨脹箱126內部的玻璃。熱介質導管內流動的熱介質根據需要而藉由熱介質排放閥130排出到外部。熱介質藉由熱介質泵131而在導管內部循環，在進入乾燥腔室101內部前，可藉由熱介質加熱器132調節熱介質的溫度。
減壓乾燥開始後，外部氣體向乾燥腔室101內部的導入被切斷，真空泵123進行驅動的同時，乾燥腔室101與冷凝腔室內部的空氣排出，其內部壓力下降。熱介質進行循環並將擱板的溫度維持為既定範圍，以便乾燥腔室101內部的溫度變化不大。若乾燥腔室101內部壓力低於樣品內部含有的液態溶劑的蒸氣壓力曲線，則液態溶劑開始蒸發。若將乾燥腔室101內部維持為具有低於液態溶劑蒸氣壓力的壓力範圍的目標壓力，則樣品內部含有的液態溶劑蒸發的同時樣品被乾燥。
隨著乾燥腔室101內部接近目標壓力，蒸發的液態溶劑量也增多。因此，乾燥腔室101內部發生因蒸發的液態溶劑導致的壓力。液態溶劑量越多，由此導致的乾燥腔室101內部的壓力變化也越大。在達到目標壓力附近而蒸發的液態溶劑量實現最大化的瞬間，在乾燥腔室101內部，尤其是安放在擱板103上的盛裝樣品的小瓶附近，存在發生壓力急劇上升後下降的現象的隱患。
在本發明一實施例的減壓乾燥設備中，若乾燥腔室101內部壓力達到目標壓力附近，則與乾燥腔室101內部壓力聯動，使向乾燥腔室101內部流入外部氣體的獨立的外部氣體流入裝置打開。
前述獨立的外部氣體流入裝置以由手動閥114和自動真空調節閥113並聯配置的結構構成，前述手動閥114設置成可供恆定流量流入，前述自動真空調節閥113設置成可根據腔室內部壓力狀況精細調節流入的流量。
前述獨立的外部氣體流入裝置可以以旁通形態配備於釋放閥107，前述釋放閥107是以往為了在減壓乾燥完成後使乾燥腔室101內部壓力恢復為常壓而配備的。這樣一來，除了用於導入外部氣體的布管管線中旁通的部分之外，可以利用以往釋放管線的管線，在空間利用上有利。當然，可選地，前述獨立的外部氣體流入裝置也可以獨立配備於與釋放閥107分開的位置。
以往的釋放閥107相比用作精細調節乾燥腔室1內部壓力的用途，更用作在減壓乾燥過程中使維持為低壓力的乾燥腔室1內部壓力恢復為常壓的用途，因而僅僅是使得可以臨時大量導入外部氣體，不需要精細調節所導入的外部氣體的流入量。
與之相比，本發明的前述獨立的外部氣體流入裝置不是用於使乾燥腔室101內部壓力恢復為常壓，而是用於在進行減壓乾燥過程中使外部氣體精細流入以精細控制乾燥腔室內部壓力，因而配置成外部氣體的流入量比釋放閥107小，可在微小範圍內調節外部氣體流入量。
本發明的前述獨立的外部氣體流入裝置較佳配置成與乾燥腔室101的內部壓力聯動而自動運轉。
根據一較佳實施例，若乾燥腔室101內部減壓而達到目標壓力，則自動真空調節閥113開放，在外部氣體流入的同時，開啟/關閉開關115切換為開啟，同時外部氣體也向手動閥114側流入。
手動閥114可以設置成恆定流量可流經其內部，並設置成外部氣體流入量大於自動真空調節閥113。當需流入乾燥腔室101內部的外部氣體量較大時，很多情況下僅藉由自動真空調節閥113難以確保其流入量，因而可藉由手動閥114確保相當部分的需流入乾燥腔室101的外部氣體流入量。
自動真空調節閥113可根據乾燥腔室101內部的壓力狀況精細調節外部氣體流入量。因此，藉由調節自動真空調節閥113的開度，可以將乾燥腔室101內部的壓力狀況維持在最佳狀況。
因此，本發明一較佳實施例如下構成，即，若乾燥腔室101內部減壓而達到目標壓力，則自動真空調節閥113開放，外部氣體流入，同時開啟/關閉開關115切換為開啟，外部氣體也向手動閥114側流入，然後，可調節自動真空調節閥113的開度，以便整體上調節流入乾燥腔室101內部的外部氣體量。
圖4係示出以往減壓乾燥設備的乾燥腔室內部的壓力變化的壓力變化圖，圖5係示出本發明一實施例的減壓乾燥過程中，在外部氣體流入乾燥腔室內部且乾燥腔室內部壓力受到控制狀態下的乾燥腔室內部壓力變化的壓力變化圖。
從圖4可知，若乾燥腔室101內部壓力達到目標壓力附近，則在乾燥腔室內部，在既定期間急速發生壓力上升和下降。而且可知，壓力下降達到低於目標壓力的範圍。在減壓乾燥中，蒸發量根據壓力條件而定，若乾燥腔室的內部壓力急劇上升或下降，則對液態溶劑的蒸發也造成較大影響。
藉由圖5可以確認，與此相比，使用本發明的減壓乾燥設備，當乾燥腔室內部壓力達到目標壓力附近時，在啟動自動真空調節閥113以流入微量的外部氣體的情況下，即使當乾燥腔室內部的壓力達到目標壓力附近時，也不出現壓力急劇上升或下降，而是穩定地維持為目標壓力。圖5中以紅色波浪線示出的部分標識了不啟動獨立的外部氣體流入設備時，在目標壓力附近發生的最大壓力上升值和壓力下降值。
因此，從試驗可以確認，根據本發明，在減壓乾燥過程中當乾燥腔室內部壓力達到目標壓力附近時，藉由精細調整外部氣體流入量並使外部氣體流入，可以防止乾燥腔室內部尤其是盛裝液態樣品的小瓶周邊壓力大幅上升後下降的現象，乾燥腔室內部的壓力可以穩定地維持為目標壓力。
本發明尤其可以有效應用於性質易因熱而變化的醫藥品的乾燥製程。
本發明尤其可以有效應用於以往凍結乾燥過程中因局部形成冰核或賦形劑濃度不均可能導致蛋白質結構損傷而引起的活性降低以及以往減壓乾燥過程因液態溶劑沸溢等而極可能受損的肉毒桿菌毒素乾燥製程。
下文，對應用於肉毒桿菌毒素的乾燥製程的減壓乾燥製程進行描述。這在本申請的申請人於2011年11月11日申請並獲得授權的2021年專利申請第155208號及本申請人以其作為優先權而申請的PCT申請中已詳細記載。將其摘要如下。
以往肉毒桿菌毒素一般藉由凍結乾燥製程進行乾燥。但正如前面的描述所述，凍結乾燥製程必須伴隨冷凍過程，藉由氣化過程去除水分，因而耗時較長（大約18~48小時），並發生形成冰核或賦形劑濃度不均等問題。
因此，本申請人為了開發一種維持有效性和穩定性的經最佳化的肉毒桿菌毒素減壓乾燥方法而努力研究，結果發現，藉由高效調節壓力、溫度等乾燥製程相關參數，可以保護作為蛋白質的肉毒桿菌毒素不受製程中發生的外部刺激影響，極大縮短乾燥時間。
具體查明，較佳在壓力為1,500mTorr至60,000mTorr的壓力條件和3℃至25℃的溫度條件下減壓乾燥。
更具體地，減壓乾燥可以在1,500至60,000mTorr、1,500至55,000mTorr、1,500至50,000mTorr、1,500至45,000mTorr、1,500至40,000mTorr、1,500至35,000mTorr、1,500至30,000mTorr、1,500至25,000mTorr、1,500至20,000mTorr、1,500至15,000mTorr、1,500至14,000mTorr、1,500至13,000mTorr、1,500至12,000mTorr、1,500至11,000mTorr、1,500至10,000mTorr、1,500至9,000mTorr、1,500至8,000mTorr、1,500至7,000mTorr、1,500至6,000mTorr、1,500至5,000mTorr、1,500至4,000mTorr、1,500至3,500mTorr、1,500至3,000mTorr、1,500至2,500mTorr、1,500至2,000mTorr、2,500至3,000mTorr、2,500至3,500mTorr、2,500至4,000mTorr、2,500至4,500mTorr、2,500至5,000mTorr、2,500至6,000mTorr、2,500至7,000mTorr、2,500至8,000mTorr、2,500至9,000mTorr、2,500至10,000mTorr、2,500至11,000mTorr、2,500至12,000mTorr、2,500至13,000mTorr、2,500至14,000mTorr、2,500至15,000mTorr、2,500至20,000mTorr、2,500至25,000mTorr、2,500至30,000mTorr、2,500至35,000mTorr、2,500至40,000mTorr、2,500至45,000mTorr、2,500至50,000mTorr、2,500至55,000mTorr或2,500至60,000mTorr的壓力下執行。
更具體地，減壓乾燥可以在3,000至3,500mTorr、3,000至4,000mTorr、3,000至4,500mTorr、3,000至5,000mTorr、3,000至6,000mTorr、3,000至7,000mTorr、3,000至8,000mTorr、3,000至9,000mTorr、3,000至10,000mTorr、3,000至11,000mTorr、3,000至12,000mTorr、3,000至13,000mTorr、3,000至14,000mTorr、3,000至15,000mTorr、3,000至20,000mTorr、3,000至25,000mTorr、3,000至30,000mTorr、3,000至35,000mTorr、3,000至40,000mTorr、3,000至45,000mTorr、3,000至50,000mTorr、3,000至55,000mTorr或3,000至60,000mTorr的壓力下執行。
當超出前述範圍時，存在會發生沸溢等現象導致的蛋白質損傷，由於未充分乾燥而無法獲得完美的乾燥物的問題。
更具體地，減壓乾燥可以在3℃至25℃、5℃至25℃、7℃至25℃、9℃至25℃、11℃至25℃、12℃至25℃、3℃至20℃、5℃至20℃、7℃至20℃、9℃至20℃、11℃至20℃、12℃至20℃、3℃至18℃、3℃至16℃、3℃至14℃或3℃至12℃的溫度下執行。
當超出前述範圍時，由於溫度的高、低而會增加肉毒桿菌毒素的結構不穩定性或發生物理損傷和變形，存在由此可能發生效能下降的問題。
另外，減壓乾燥可以執行至肉毒桿菌毒素乾餅含水率達到3%以內的時間點。
另外，減壓乾燥可以將肉毒桿菌毒素減壓乾燥0.5小時以上或0.5小時至4小時而製造。
具體地，可以在0.5小時至4小時、0.5小時至3小時、0.5小時至2小時、0.5小時至1小時、1小時至4小時、2小時至4小時或3小時至4小時範圍內執行。
另一方面，在這種減壓乾燥過程中，需要在作為普通大氣條件的常壓下以穩定受控的狀態達到目標壓力。
本申請旨在解決當減壓乾燥開始且乾燥室內部的壓力從常壓降低至目標壓力時進行控制以使得壓力穩定地維持為目標壓力附近而不突然變化的需要。
根據本發明，在減壓乾燥過程中當乾燥腔室內部壓力達到目標壓力附近時，藉由精細調整外部氣體流入量的同時使外部氣體流入，可以防止乾燥腔室內部特別是盛裝液態樣品的小瓶周邊壓力大幅上升後下降的現象。從而使得乾燥腔室內部壓力可以穩定地維持為目標壓力。由此可以防止樣品中局部產生冰核或液態溶劑沸溢導致樣品損毀。
1、101:乾燥腔室 2、102、120:門 3、103:擱板 4、104:液壓缸 5、105:液壓單元 6、106:溫度感測器 7、107:釋放閥 8、108:膠囊過濾器 9、109:真空感測器 11、111:隔離閥 15、116:冷凝盤管 18:冷凝腔室 23、123:真空泵 25、126:熱介質膨脹箱 26、127:玻璃 27:安全閥 28:止回閥 29、130:熱介質排放閥 30、131:熱介質泵 31:熱交換器 32、132:熱介質加熱器 34、36、38、134、136:膨脹閥 35、37、39、137:電磁閥 40、122:VBS閥 41、121:排放閥 42、125:熱介質供應閥 112:風箱 113:自動真空調節閥 114:手動閥 115:開啟/關閉開關 118:真空計 124:油霧過濾器 128:減壓閥 129:止回閥 133:熱交換器
圖1係示出水的狀態變化的相平衡圖； 圖2係示出以往減壓乾燥設備的示意圖； 圖3係示出本發明一實施例的減壓乾燥設備的示意圖； 圖4係示出以往減壓乾燥設備的乾燥腔室內部壓力變化的壓力變化圖；以及 圖5係示出本發明一實施例的減壓乾燥過程中，在外部氣體流入乾燥腔室內部且乾燥腔室內部壓力受到控制狀態下的乾燥腔室內部壓力變化的壓力變化圖。
101:乾燥腔室
102、120:門
103:擱板
104:液壓缸
105:液壓單元
106:溫度感測器
107:釋放閥
108:膠囊過濾器
109:真空感測器
111:隔離閥
112:風箱
113:自動真空調節閥
114:手動閥
115:開啟/關閉開關
116:冷凝盤管
121:排放閥
122:VBS閥
123:真空泵
124:油霧過濾器
125:熱介質供應閥
126:熱介質膨脹箱
127:玻璃
128:減壓閥
129:止回閥
130:熱介質排放閥
131:熱介質泵
132:熱介質加熱器
133:熱交換器
134、136:膨脹閥
137:電磁閥

Claims (24)

  1. 一種減壓乾燥設備，其特徵在於，具備獨立的外部氣體流入裝置，前述外部氣體流入裝置在減壓乾燥過程中當乾燥腔室內部的壓力達到目標壓力附近時，使外部氣體流入前述乾燥腔室內部。
  2. 如請求項1所述之減壓乾燥設備，其中，前述獨立的外部氣體流入裝置在前述乾燥腔室內部的壓力達到前述目標壓力時自動運轉。
  3. 如請求項1或2所述之減壓乾燥設備，其中，前述獨立的外部氣體流入裝置包括自動真空調節閥，前述自動真空調節閥能夠精細調節閥門開度以在微小範圍內調節外部氣體的流入量。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之減壓乾燥設備，其中，前述獨立的外部氣體流入裝置配置有手動閥，前述手動閥設置成使流量恆定流動，前述手動閥與前述自動真空調節閥並聯配置，若前述乾燥腔室內部的壓力達到前述目標壓力，則前述手動閥和前述自動真空調節閥同時開放，外部氣體流入前述乾燥腔室內部，而後藉由調節流入前述自動真空調節閥的外部氣體的流量，使得能夠調節流入前述乾燥腔室內部的整體外部氣體的流量。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之減壓乾燥設備，其中，前述手動閥相比前述自動真空調節閥能夠加大其流量。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之減壓乾燥設備，其中，前述減壓乾燥設備用於醫藥品的製造。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之減壓乾燥設備，其中，前述減壓乾燥設備用於肉毒桿菌毒素乾餅的製造。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之減壓乾燥設備，其中，前述減壓乾燥設備在1,500mTorr至60,000mTorr、1,500至55,000mTorr、1,500至50,000mTorr、1,500至45,000mTorr、1,500至40,000mTorr、1,500至35,000mTorr、1,500至30,000mTorr、1,500至25,000mTorr、1,500至20,000mTorr、1,500至15,000mTorr、1,500至14,000mTorr、1,500至13,000mTorr、1,500至12,000mTorr、1,500至11,000mTorr、1,500至10,000mTorr、1,500至9,000mTorr、1,500至8,000mTorr、1,500至7,000mTorr、1,500至6,000mTorr、1,500至5,000mTorr、1,500至4,000mTorr、1,500至3,500mTorr、1,500至3,000mTorr、1,500至2,500mTorr、1,500至2,000mTorr、2,500至3,000mTorr、2,500至3,500mTorr、2,500至4,000mTorr、2,500至4,500mTorr、2,500至5,000mTorr、2,500至6,000mTorr、2,500至7,000mTorr、2,500至8,000mTorr、2,500至9,000mTorr、2,500至10,000mTorr、2,500至11,000mTorr、2,500至12,000mTorr、2,500至13,000mTorr、2,500至14,000mTorr、2,500至15,000mTorr、2,500至20,000mTorr、2,500至25,000mTorr、2,500至30,000mTorr、2,500至35,000mTorr、2,500至40,000mTorr、2,500至45,000mTorr、2,500至50,000mTorr、2,500至55,000mTorr或2,500至60,000mTorr的壓力條件下減壓乾燥。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之減壓乾燥設備，其中，前述減壓乾燥設備在3,000至3,500mTorr、3,000至4,000mTorr、3,000至4,500mTorr、3,000至5,000mTorr、3,000至6,000mTorr、3,000至7,000mTorr、3,000至8,000mTorr、3,000至9,000mTorr、3,000至10,000mTorr、3,000至11,000mTorr、3,000至12,000mTorr、3,000至13,000mTorr、3,000至14,000mTorr、3,000至15,000mTorr、3,000至20,000mTorr、3,000至25,000mTorr、3,000至30,000mTorr、3,000至35,000mTorr、3,000至40,000mTorr、3,000至45,000mTorr、3,000至50,000mTorr、3,000至55,000mTorr或3,000至60,000mTorr的壓力條件下減壓乾燥。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之減壓乾燥設備，其中，前述減壓乾燥設備在3℃至25℃、5℃至25℃、7℃至25℃、9℃至25℃、11℃至25℃、12℃至25℃、3℃至20℃、5℃至20℃、7℃至20℃、9℃至20℃、11℃至20℃、12℃至20℃、3℃至18℃、3℃至16℃、3℃至14℃或3℃至12℃的溫度條件下減壓乾燥。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之減壓乾燥設備，其中，前述減壓乾燥設備在0.5小時以上、0.5小時至4小時、0.5小時至3小時、0.5小時至2小時、0.5小時至1小時、1小時至4小時、2小時至4小時或3小時至4小時的範圍內減壓乾燥。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之減壓乾燥設備，其中，藉助前述減壓乾燥設備的減壓乾燥執行至前述肉毒桿菌毒素乾餅的含水率達到3%以內。
  13. 一種減壓乾燥方法，其特徵在於，具備在減壓乾燥過程中當乾燥腔室內部的壓力達到目標壓力附近時，使外部氣體流入前述乾燥腔室內部的獨立的外部氣體流入裝置，在減壓乾燥過程中當前述乾燥腔室內部的壓力達到前述目標壓力附近時，使外部氣體流入前述乾燥腔室內部以便能夠調節前述乾燥腔室內部的壓力。
  14. 如請求項13所述之減壓乾燥方法，其中，前述獨立的外部氣體流入裝置在前述乾燥腔室內部的壓力達到前述目標壓力時自動運轉。
  15. 如請求項13或14所述之減壓乾燥方法，其中，前述獨立的外部氣體流入裝置包括自動真空調節閥，前述自動真空調節閥能夠精細調節閥門開度以在微小範圍內調節外部氣體的流入量。
  16. 如請求項13至15中任一項所述之減壓乾燥方法，其中，前述獨立的外部氣體流入裝置配置有手動閥，前述手動閥設置成使流量恆定流動，前述手動閥與前述自動真空調節閥並聯配置，若前述乾燥腔室內部的壓力達到前述目標壓力，則前述手動閥和前述自動真空調節閥同時開放，外部氣體流入前述乾燥腔室內部，而後藉由調節流入前述自動真空調節閥的外部氣體的流量，使得能夠調節流入前述乾燥腔室內部的整體外部氣體的流量。
  17. 如請求項13至16中任一項所述之減壓乾燥方法，其中，前述手動閥相比前述自動真空調節閥能夠加大其流量。
  18. 如請求項13至17中任一項所述之減壓乾燥方法，其中，前述減壓乾燥方法用於醫藥品的製造。
  19. 如請求項13至18中任一項所述之減壓乾燥方法，其中，前述減壓乾燥方法用於肉毒桿菌毒素乾餅的製造。
  20. 如請求項13至19中任一項所述之減壓乾燥方法，其中，前述減壓乾燥方法在1,500mTorr至60,000mTorr、1,500至55,000mTorr、1,500至50,000mTorr、1,500至45,000mTorr、1,500至40,000mTorr、1,500至35,000mTorr、1,500至30,000mTorr、1,500至25,000mTorr、1,500至20,000mTorr、1,500至15,000mTorr、1,500至14,000mTorr、1,500至13,000mTorr、1,500至12,000mTorr、1,500至11,000mTorr、1,500至10,000mTorr、1,500至9,000mTorr、1,500至8,000mTorr、1,500至7,000mTorr、1,500至6,000mTorr、1,500至5,000mTorr、1,500至4,000mTorr、1,500至3,500mTorr、1,500至3,000mTorr、1,500至2,500mTorr、1,500至2,000mTorr、2,500至3,000mTorr、2,500至3,500mTorr、2,500至4,000mTorr、2,500至4,500mTorr、2,500至5,000mTorr、2,500至6,000mTorr、2,500至7,000mTorr、2,500至8,000mTorr、2,500至9,000mTorr、2,500至10,000mTorr、2,500至11,000mTorr、2,500至12,000mTorr、2,500至13,000mTorr、2,500至14,000mTorr、2,500至15,000mTorr、2,500至20,000mTorr、2,500至25,000mTorr、2,500至30,000mTorr、2,500至35,000mTorr、2,500至40,000mTorr、2,500至45,000mTorr、2,500至50,000mTorr、2,500至55,000mTorr或2,500至60,000mTorr的壓力條件下減壓乾燥。
  21. 如請求項13至20中任一項所述之減壓乾燥方法，其中，前述減壓乾燥方法在3,000至3,500mTorr、3,000至4,000mTorr、3,000至4,500mTorr、3,000至5,000mTorr、3,000至6,000mTorr、3,000至7,000mTorr、3,000至8,000mTorr、3,000至9,000mTorr、3,000至10,000mTorr、3,000至11,000mTorr、3,000至12,000mTorr、3,000至13,000mTorr、3,000至14,000mTorr、3,000至15,000mTorr、3,000至20,000mTorr、3,000至25,000mTorr、3,000至30,000mTorr、3,000至35,000mTorr、3,000至40,000mTorr、3,000至45,000mTorr、3,000至50,000mTorr、3,000至55,000mTorr或3,000至60,000mTorr的壓力條件下減壓乾燥。
  22. 如請求項13至21中任一項所述之減壓乾燥方法，其中，前述減壓乾燥方法在3℃至25℃、5℃至25℃、7℃至25℃、9℃至25℃、11℃至25℃、12℃至25℃、3℃至20℃、5℃至20℃、7℃至20℃、9℃至20℃、11℃至20℃、12℃至20℃、3℃至18℃、3℃至16℃、3℃至14℃或3℃至12℃的溫度條件下減壓乾燥。
  23. 如請求項13至22中任一項所述之減壓乾燥方法，其中，前述減壓乾燥方法在0.5小時以上、0.5小時至4小時、0.5小時至3小時、0.5小時至2小時、0.5小時至1小時、1小時至4小時、2小時至4小時或3小時至4小時的範圍內減壓乾燥。
  24. 如請求項13至23中任一項所述之減壓乾燥方法，其中，藉助前述減壓乾燥設備的減壓乾燥執行至前述肉毒桿菌毒素乾餅的含水率達到3%以內。
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