KR20240015446A

KR20240015446A - 감압건조장치 및 이를 이용한 감압건조방법

Info

Publication number: KR20240015446A
Application number: KR1020220093335A
Authority: KR
Inventors: 임현아; 김영제; 박아인
Original assignee: (주)이니바이오
Priority date: 2022-07-27
Filing date: 2022-07-27
Publication date: 2024-02-05
Also published as: WO2024025347A1

Abstract

본 발명의 일 실시예에 따르면 종래 건조가 완료된 후 건조 챔버(1) 내부를 상압으로 회복시키기 위해 외기를 유입시키는 릴리스 밸브(7) 외에, 감압건조과정 중 건조 챔버(1) 내부의 압력이 목표 압력 근처에 이르렀을 때 건조 챔버(1) 내부로 외기를 유입하는 별도의 외기유입수단을 구비하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 의약품의 건조에 사용되는 것을 특징으로 하며, 특히 보툴리눔 독소 건조 케이크의 제조에 사용되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 감압건조 과정 중 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력 근처에 도달하였을 때 외기의 유입량을 미세 조정하면서 외기를 유입함으로써 건조 챔버 내부, 특히 액상의 시료가 담긴 바이알 주변의 압력이 큰 폭으로 상승했다가 감소하는 현상을 방지할 수 있다. 이로써 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력으로 안정적으로 유지될 수 있게 된다.

Description

감압건조장치 및 이를 이용한 감압건조방법{DRYING APPARATUS UNDER REDUCED PRESSURE AND DRYING METHOD THEREFOR}

본 발명은 감압건조장치 및 이를 이용한 감압건조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 감압 과정이 진행되어 챔버 내의 압력이 목표 압력 근처에 이르렀을 때 챔버 내부로 외기를 미세 유량만큼 도입하여 목표 압력 근처에서 챔버 내 압력이 급격히 변동되지 않고 목표 압력에 원활하게 도달할 수 있도록 한 감압건조장치 및 이를 이용한 감압건조방법에 관한 것이다.

수분을 포함한 시료에서 수분을 제거하여 건조한 후 물품을 출시해야 하는 경우가 많은데, 일반적인 건조 공정은 시료에 열을 가하여 수분을 증발시키는 고온건조방식을 채택하고 있다.

하지만 의약품 등과 같이 열에 의해 그 성질이 변하는 시료의 경우 이러한 고온건조방식을 적용할 수 없는 경우가 많다.

이에 열에 민감한 시료를 건조하기 위해 동결건조방식이 적용되고 있다.

동결건조방식은 액상의 시료를 냉각시킨 후 감압하여 건조하는 방식을 반복하여 시료 내에 포함된 수분을 제거하는 방식이다. 도 1에 도시된 것처럼 액상의 시료를 냉각시켜 고체 상태로 만든 후 감압하면, 시료는 고체 상태에서 기체 상태로 승화하는데, 이처럼 고체 상태에서 기체 상태로 그 상이 변하는 승화에 의해 고체 상태의 용매가 기체가 되어 배출되는 원리를 이용한 방식이 동결건조방식이다.

동결건조방식은 의약품 등 열에 민감한 시료의 성질을 크게 훼손하지 않으면서도 건조를 할 수 있어 널리 적용되고 있기는 하지만, 액상 시료를 냉각하여 고체로 만드는 과정, 고체 시료를 감압하여 승화에 의해 용매를 제거하는 과정, 이후 고체 시료에 잔류하는 용매를 2차로 건조하는 과정 등 건조에 필요한 과정이 많고, 승화에 의해 제거되는 용매의 양이 적어 건조에 시간이 오래 소요될 뿐 아니라, 고체에서 기체로 승화시키기 위해 필요한 압력이 매우 낮아 고진공도의 장치가 요구된다는 단점이 있다. 또한 보툴리눔 독소와 같은 의약품의 경우, 동결 건조 과정의 필수 과정인 어는 과정에서 빙핵(Ice nucleus)이 형성되거나 어는 동안 부분으로 발생하는 부형제 농도의 불균형으로 인해, 단백질 구조의 손상을 통한 활성 감소를 야기할 수도 있다.

이에 의약품 등 열에 민감한 시료를 건조하기 위한 건조방식으로 감압건조방식도 적용되고 있다.

감압건조방식은 도 1에서 알 수 있듯이, 동결건조방식처럼 액상의 시료를 고체 상태로 동결하는 과정을 거치지 않고, 액상의 시료가 마련된 챔버 내의 압력을 액상의 증기 압력 곡선 이하의 압력 범위까지 그대로 감압하여 액체를 기체로 증발시키는 것이다.

감압건조방식은 가열 과정을 거치지 않으므로 의약품 등 열에 민감한 시료의 성질을 크게 훼손하지 않으면서도 건조를 할 수 있는 장점이 있고, 증발에 의해 제거되는 용매의 양이 승화에 의해 제거되는 용매의 양에 비하여 매우 크므로 동결건조방식에 비하여 건조 과정에 소요되는 시간을 줄일 수 있으며, 감압건조에 필요한 압력이 동결건조에 필요한 압력보다 높은 범위이므로 동결건조방식처럼 고진공도의 장치를 요하지 않아도 된다는 장점이 있다.

감압건조방식에 적용되는 감압건조장치의 구성은 도 2에 도시된 바와 같다.

시료가 장착되는 건조 챔버(1)의 내부에는 시료가 안착되는 선반(3)이 구비된다. 선반(3)은 유압유닛(5)에 의해 구동되는 유압실린더(4)에 의해 승강 가능하게 작동되고, 이에 따라 선반의 높이가 조절될 수 있다. 또한 선반은 그 내부에 열매체가 통과할 수 있도록 중공 형태로 되어 있다. 건조 챔버(1)에는 도어(2)가 구비되어 시료를 출납할 수 있다. 시료는 통상 바이알 내부에 액상으로 구비된다. 건조 챔버(1)에는 그 내부의 압력을 측정하기 위한 진공 센서(9)와 그 내부의 온도를 측정하기 위한 온도 센서(6)가 마련된다. 또한 감압건조가 끝난 후 건조 챔버(1)의 내부 압력을 상압으로 회복시킬 수 있도록 건조 챔버(1) 내부로 외기가 도입될 수 있도록 하는 릴리스 밸브(7)가 마련된다. 릴리스 밸브 전방에는 외기의 불순물을 걸러 내기 위한 캡슐 필터(8)가 구비될 수 있다.

건조 챔버(1)는 아이솔레이션 밸브(11)에 의해 컨덴서 챔버(18)와 연통된다. 컨덴서 챔버(18)에는 진공 펌프(23)가 설치되어 있다. 진공 펌프(23)를 구동하면 컨덴서 챔버(18)와 건조 챔버(1) 내부의 공기가 배기되어 컨덴서 챔버(18)와 건조 챔버(1) 내부의 압력이 낮아진다. 컨덴서 챔버(18)는 일종의 콜드 트랩의 역할을 한다. 즉, 건조 챔버(1)로부터 증발한 기체 용매가 다량 진공 펌프(23)로 유입되면 진공 펌프(23)의 성능 저하를 유발할 수 있으므로, 건조 챔버(1)로부터 증발한 기체 용매를 컨덴서 챔버(18) 내에서 열교환시켜 응축시킨 후 드레인 밸브(41)를 통해 배출할 수 있도록 하여, 진공 펌프(23)로 유입되는 기체상 용매의 양을 줄일 수 있도록 한다. 컨덴서 챔버(18) 내에서 기체 용매를 열교환시키기 위해 컨덴서 코일(15)이 구비된다. 컨덴서 코일(15)은 냉매가 흐르는 관 형태로 되어 있는데, 도면부호가 도시되지 않은 압축기, 팽창밸브(34, 36, 38) 등을 거치면서 상변화되어 온도가 낮아진 컨덴서 코일(15) 내부의 냉매와 컨덴서 챔버(18) 내부의 기체 용매 사이에 열교환이 일어나 컨덴서 챔버(18) 내부의 기체 용매가 액화된다. 도면부호 35, 37, 39는 각각 냉매 도관에 설치되는 솔레노이드 밸브를 의미하고, 도면부호 40은 진공 펌프(23) 전반에 마련되는 VBS 밸브를 의미한다.

선반의 온도를 일정 범위로 유지하거나 냉각하기 위해 열매체 도관이 마련된다. 열매체 도관은 건조 챔버(1)의 내외부를 관통하게끔 연결되고, 건조 챔버(1) 내부에서는 선반(3) 내를 열매체가 흐를 수 있게 형성된다. 열매체는 열교환기(31)에서 컨덴서 코일(15) 내부를 흐르던 냉매와 열교환한다. 열매체는 열매체 공급밸브(42)를 통해 도관 내부로 공급되는데, 열매체 공급밸브(42)의 전방에는 열매체 팽창탱크(25)가 구비된다. 도면부호 28은 열매체 팽창탱크 측으로 열매체를 공급하기 위한 체크밸브(28)이고, 도면부호 27은 열매체 팽창탱크 내부의 압력 변화를 완화하기 위한 릴리프 밸브(27)이며, 도면부호 26은 열매체 팽창탱크(25) 내부를 관찰할 수 있도록 마련된 글래스(26)이다. 열매체 도관을 흐르는 열매체는 필요한 경우 열매체 드레인 밸브(29)를 통해 외부로 배출된다. 열매체 펌프(30)를 통해 열매체가 도관 내부를 순환하고, 건조 챔버(1) 내부로 진입하기 전 열매체 히터(32)를 통해 열매체의 온도가 조절될 수 있다.

감압건조가 시작되면 건조 챔버(1) 내부로 외기 도입이 차단되고, 진공 펌프(23)가 구동되면서 건조 챔버(1)와 컨덴서 챔버(18) 내부의 공기가 배출되어 그 내부의 압력이 낮아진다. 건조 챔버(1) 내부의 온도 변화가 크지 않도록 열매체가 순환하면서 선반의 온도를 일정 범위로 유지한다. 건조 챔버(1) 내부의 압력이 시료 내부에 포함된 액상 용매의 증기 압력 곡선보다 낮아지게 되면 액상 용매가 증발되기 시작한다. 건조 챔버(1) 내부를 액상 용매의 증기 압력보다 낮은 압력 범위를 가지는 목표 압력으로 유지하면 시료 내부에 포함된 액상 용매가 증발되면서 시료가 건조된다.

이처럼 감압건조방식은 동결건조방식에 비해 건조에 소요되는 시간을 줄일 수 있고, 챔버 내부의 압력을 동결건조방식처럼 고진공도로 유지하지 않아도 된다는 장점이 있다.

하지만 종전의 감압건조방식은 다음과 같은 큰 단점을 가지고 있음을 본 출원인은 발견하였다.

종전의 감압건조방식은 건조 챔버(1) 내부로 외기를 유입하는 수단으로서 건조가 완료된 후 건조 챔버(1) 내부를 상압으로 회복시키기 위해 외기를 유입시키는 릴리스 밸브(7)만을 두고 있었다. 이러한 릴리스 밸브(7)는 외기를 챔버 내부로 대량으로 유입시키기 위한 기능을 하기 위한 것으로서, 그 개도의 정밀 조정이나 유량의 정밀 조정이 불가능했다. 즉, 종전의 감압건조방식은 진공 펌프(23)가 구동되어 건조 챔버(1) 내부의 압력이 강하되는 시점, 즉 감압건조가 시작되는 시점에서는 진공 챔버(1) 내부로 외기를 미세하게 도입시킬 수 있는 수단이 없었고, 감압건조가 진행되는 중 진공 챔버(1)로 외기를 도입해야 할 필요성도 인식하고 있지 않았다.

하지만 본 출원인이 연구한 결과, 감압건조가 진행되어 진공 챔버(1) 내부가 목표 압력값 근처에 이르게 되면 진공 챔버(1) 내부, 특히 시료가 담긴 바이알 근처의 압력에 큰 변화가 있다는 점을 발견하였다.

도 4는 감압건조가 진행되는 중 건조 챔버(1) 내부로 외기나 질소가스가 전혀 도입되지 않는 과정에서의 건조 챔버(1) 내부의 압력 변화를 보인 것이다. 건조 챔버(1) 내부가 감압되어 내부 압력이 목표 압력 근처에 이르면 갑자기 압력 변화가 극심하게 일어남을 알 수 있다.

이는 감압 초기에는 건조 챔버(1) 내부의 압력이 아직 액상 용매의 증기 압력 곡선보다 높은 상태이어서 액상 용매의 증발이 거의 이루어지지 않다가, 건조 챔버(1) 내부 압력이 액상 용매의 증기 압력 곡선 이하가 되는 순간부터 비약적으로 증발이 이루어지면서 기체 상의 용매가 급격히 늘어나고, 증기 압력 곡선 이하의 목표 압력 근처에 이르면 증발된 기체 상의 용매의 양이 누적적으로 커지게 되면서, 증발된 기체 상의 용매의 압력으로 인해 건조 챔버(1) 내부의 압력 변화가 극심해지기 시작하기 때문이다.

이러한 압력 변화는 단순히 건조 챔버(1) 내부 압력이 높아지는데 그치지 않고, 목표 압력 이상으로 치솟았다가, 다시 목표 압력 이하로 내려갔다가, 다시 목표 압력 이상으로 치솟는 등의 등락을 반복하는 것을 발견하였다.

이러한 압력 변화는 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력으로 안정적으로 유지되는 것을 방해하고, 시료의 건조에도 악영향을 미치는 것을 발견하였다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 종래 감압건조가 시작되는 시점에서는 진공 챔버 내부로 외기를 미세하게 도입시킬 수 있는 수단이 없었던 감압건조장치의 문제점을 개선하여, 건조 챔버 내부의 압력 변화를 억제하고 목표 압력을 안정적으로 유지할 수 있는 감압건조장치를 제공하는데 있다.

또한, 상기와 같은 감압건조장치를 이용한 감압건조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 감압건조장치는, 종래 건조가 완료된 후 건조 챔버 내부를 상압으로 회복시키기 위해 외기를 유입시키는 릴리스 밸브 외에, 감압건조과정 중 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력에 이르렀을 때 건조 챔버 내부로 외기를 유입하는 별도의 외기유입수단을 구비하는 것을 특징으로 한다.

또한 상기 별도의 외기유입수단은 밸브 개도를 미세하게 조절하여 외기의 유입량을 미소 범위에서 조절할 수 있는 것을 특징으로 한다.

또한 상기 별도의 외기유입수단은 챔버 내부의 압력 변화에 따라 자동으로 작동하는 자동 진공조절밸브를 포함하는 것을 특징으로 한다.

또한 상기 별도의 외기유입수단은 일정한 유량이 흐르는 수동밸브를 상기 자동 진공조절밸브와 병렬로 배치한 구조를 가지는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 감압건조장치는 건조 챔버 내부가 감압되어 목표 압력에 이르면 상기 수동밸브와 상기 자동 진공조절밸브가 동시에 개방되어 건조 챔버 내부로 외기가 유입되는데, 수동밸브로는 일정한 유량이 흐르고, 자동 진공조절밸브로 흐르는 유량은 미세하게 조정됨으로써, 결과적으로 건조 챔버 내부로 유입되는 외기의 양을 미세하게 조절할 수 있고, 이로써 목표 압력에 따라 건조 챔버 내부로 흐르는 외기의 양을 달리할 수 있는 동시에, 건조 챔버 내부의 압력 상황에 따라 유입되는 외기의 양을 조절할 수 있게 된다.

또한 본 발명의 일 실시예에 따른 감압건조장치는, 의약품의 건조에 사용되는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명의 일 실시예에 따른 감압건조장치는, 특히 보툴리눔 독소 건조 케이크의 제조에 사용되는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명의 일 실시예에 따른 감압건조장치는, 건조 챔버 내부의 압력이 1,500 mTorr 내지 60,000 mTorr의 압력 조건 및 3℃ 내지 25℃의 온도 조건에서 보툴리눔 독소 건조 케이크의 제조를 위해 작동하는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명의 일 실시예에 따른 감압건조장치는 보툴리눔 독소 건조 케이크의 함습도가 3% 이내에 도달하는 시점까지 수행되는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명의 일 실시예에 따른 감압건조방법은 감압건조과정 중 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력에 이르렀을 때 건조 챔버 내부로 외기를 유입하여 목표 압력 근처에서 건조 챔버 내의 압력 변화를 억제하는 것을 특징으로 한다.

또한 상기 감압건조방법에 사용되는 별도의 외기유입수단은 밸브 개도를 미세하게 조절하여 외기의 유입량을 미소 범위에서 조절할 수 있는 것을 특징으로 한다.

또한 상기 감압건조방법에 사용되는 별도의 외기유입수단은 챔버 내부의 압력 변화에 따라 자동으로 작동하는 자동조절밸브인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 감압건조방법은 건조 챔버 내부가 감압되어 목표 압력에 이르면 상기 수동밸브와 상기 자동 진공조절밸브가 동시에 개방되어 건조 챔버 내부로 외기가 유입되는데, 수동밸브로는 일정한 유량이 흐르고, 자동 진공조절밸브로 흐르는 유량은 미세하게 조정됨으로써, 결과적으로 건조 챔버 내부로 유입되는 외기의 양을 미세하게 조절할 수 있고, 이로써 목표 압력에 따라 건조 챔버 내부로 흐르는 외기의 양을 달리할 수 있는 동시에, 건조 챔버 내부의 압력 상황에 따라 유입되는 외기의 양을 조절할 수 있게 된다.

또한 본 발명의 일 실시예에 따른 감압건조방법은, 의약품의 건조에 적용되는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명의 일 실시예에 따른 감압건조방법은, 특히 보툴리눔 독소 건조 케이크의 제조에 사용되는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명의 일 실시예에 따른 감압건조방법은, 건조 챔버 내부의 압력이 1,500 mTorr 내지 60,000 mTorr의 압력 조건 및 3℃ 내지 25℃의 온도 조건에서 보툴리눔 독소 건조 케이크의 제조를 위해 행해지는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명의 일 실시예에 따른 감압건조방법은 보툴리눔 독소 건조 케이크의 함습도가 3% 이내에 도달하는 시점까지 수행되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따르면, 감압건조 과정 중 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력에 도달하였을 때 외기의 유입량을 미세 조정하면서 외기를 유입함으로써 건조 챔버 내부, 특히 액상의 시료가 담긴 바이알 주변의 압력이 큰 폭으로 상승했다가 감소하는 현상을 방지할 수 있다. 이로써 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력으로 안정적으로 유지될 수 있게 된다.

도 1은 물의 상태변화를 나타내는 상평형도이다.
도 2는 종래의 감압건조장치를 나타내는 개략도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 감압건조장치를 나타내는 개략도이다.
도 4는 종래의 감압건조장치에 따른 건조 챔버 내부의 압력 변화를 보이는 압력변화도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 감압건조 과정에서 건조 챔버 내부로 외기가 유입되어 건조 챔버 내부의 압력이 제어된 상태에서 건조 챔버 내부의 압력 변화를 보이는 압력변화도이다.

본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 용어나 단어는 일반적이거나 사전적인 의미로 한정하여 해석되어서는 아니된다. 발명자가 그 자신의 발명을 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어나 단어의 개념을 정의할 수 있다는 원칙에 따라, 본 발명의 기술적 사상과 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야 한다. 또한, 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명이 실현되는 하나의 실시예에 불과하고, 본 발명의 기술적 사상을 전부 대변하는 것이 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형 및 응용 가능한 예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.

본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 제1, 제2, A, B 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. ‘및/또는’ 이라는 용어는 복수의 관련된 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 관련된 기재된 항목들 중의 어느 항목을 포함한다.

본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서 "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서 및 특허청구범위에서 하나의 구성요소가 다른 구성요소와 “연결”되어 있다고 기재한 경우에는 직접 연결된 경우와 함께, 중간에 다른 구성요소를 통하여 연결된 경우도 포함하는 것으로 이해되어야 하며, “직접 연결” 또는 “바로 연결”되어 있다고 기재한 경우에만 중간에 다른 구성요소가 없이 하나의 구성요소와 다른 구성요소가 연결된 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로 구성요소들 사이의 관계를 설명하는 다른 표현들도 동일한 취지로 이해되어야 한다.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해서 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다.

일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

또한, 본 발명의 각 실시예에 포함된 각 구성, 과정, 공정 또는 방법 등은 기술적으로 상호 간 모순되지 않는 범위 내에서 공유될 수 있다.

이하, 본 발명의 실시예를 첨부한 도면을 참조하여 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명의 건조방식에 적용되는 감압건조장치의 구성은 도 3에 도시된 바와 같다.

시료가 장착되는 건조 챔버(101)의 내부에는 시료가 안착되는 선반(103)이 구비된다. 선반(103)은 유압유닛(105)에 의해 구동되는 유압실린더(104)에 의해 승강 가능하게 작동되고, 이에 따라 선반의 높이가 조절될 수 있다. 또한 선반은 그 내부에 열매체가 통과할 수 있도록 중공 형태로 되어 있다. 건조 챔버(101)에는 도어(102)가 구비되어 시료를 출납할 수 있다. 시료는 통상 바이알 내부에 액상으로 구비된다. 건조 챔버(101)에는 그 내부의 압력을 측정하기 위한 진공 센서(109)와 그 내부의 온도를 측정하기 위한 온도 센서(106)가 마련된다. 또한 감압건조가 끝난 후 건조 챔버(101)의 내부 압력을 상압으로 회복시킬 수 있도록 건조 챔버(101) 내부로 외기가 도입될 수 있도록 하는 릴리스 밸브(107)가 마련된다. 릴리스 밸브(107) 전방에는 외기의 불순물을 걸러 내기 위한 캡슐 필터(108)가 구비될 수 있다. 릴리스 밸브(107)의 후방에는 외기 도입 배관 내부의 압력을 측정할 수 있는 진공 게이지(118)가 마련될 수 있다.

건조 챔버(101)는 아이솔레이션 밸브(111)에 의해 컨덴서 챔버와 연통된다. 컨덴서 챔버에는 진공 펌프(123)가 설치되어 있다. 진공 펌프(123)를 구동하면 컨덴서 챔버와 건조 챔버(101) 내부의 공기가 배기되어 컨덴서 챔버와 건조 챔버(101) 내부의 압력이 낮아진다. 컨덴서 챔버는 일종의 콜드 트랩의 역할을 한다. 즉, 건조 챔버(101)로부터 증발한 기체 용매가 다량 진공 펌프(123)로 유입되면 진공 펌프(123)의 성능 저하를 유발할 수 있으므로, 건조 챔버(101)로부터 증발한 기체 용매를 컨덴서 챔버 내에서 열교환시켜 응축시킨 후 드레인 밸브(121)를 통해 배출할 수 있도록 하여, 진공 펌프(123)로 유입되는 기체상 용매의 양을 줄일 수 있도록 한다. 컨덴서 챔버 내에서 기체 용매를 열교환시키기 위해 컨덴서 코일(116)이 구비된다. 컨덴서 코일(116)은 냉매가 흐르는 관 형태로 되어 있는데, 도면부호가 도시되지 않은 압축기, 팽창밸브(134, 136) 등을 거치면서 상변화되어 온도가 낮아진 컨덴서 코일(116) 내부의 냉매와 컨덴서 챔버 내부의 기체 용매 사이에 열교환이 일어나 컨덴서 챔버 내부의 기체 용매가 액화된다. 도면부호 137은 냉매 도관에 설치되는 솔레노이드 밸브를 의미하고, 도면부호 122는 진공 펌프(23) 전반에 마련되는 VBS 밸브를 의미하며, 도면부호 124는 진공 펌프(123)로부터 배기되는 기체 내부에 포함된 오일을 걸러 주는 오일 미스트 필터이다.

선반(103)의 온도를 일정 범위로 유지하거나 냉각하기 위해 열매체 도관이 마련된다. 열매체 도관은 건조 챔버(101)의 내외부를 관통하게끔 연결되고, 건조 챔버(101) 내부에서는 선반(103) 내를 열매체가 흐를 수 있게 형성된다. 열매체는 열교환기(133)에서 컨덴서 코일(116) 내부를 흐르던 냉매와 열교환한다. 열매체는 열매체 공급밸브(125)를 통해 도관 내부로 공급되는데, 열매체 공급밸브(125)의 전방에는 열매체 팽창탱크(126)가 구비된다. 도면부호 129는 열매체 팽창탱크 측으로 열매체를 공급하기 위한 체크밸브이고, 도면부호 128은 열매체 팽창탱크 내부의 압력 변화를 완화하기 위한 압력 릴리프 밸브이며, 도면부호 127은 열매체 팽창탱크(126) 내부를 관찰할 수 있도록 마련된 글래스이다. 열매체 도관을 흐르는 열매체는 필요한 경우 열매체 드레인 밸브(130)를 통해 외부로 배출된다. 열매체 펌프(131)를 통해 열매체가 도관 내부를 순환하고, 건조 챔버(101) 내부로 진입하기 전 열매체 히터(132)를 통해 열매체의 온도가 조절될 수 있다.

감압건조가 시작되면 건조 챔버(101) 내부로 외기 도입이 차단되고, 진공 펌프(123)가 구동되면서 건조 챔버(101)와 컨덴서 챔버 내부의 공기가 배출되어 그 내부의 압력이 낮아진다. 건조 챔버(101) 내부의 온도 변화가 크지 않도록 열매체가 순환하면서 선반의 온도를 일정 범위로 유지한다. 건조 챔버(101) 내부의 압력이 시료 내부에 포함된 액상 용매의 증기 압력 곡선보다 낮아지게 되면 액상 용매가 증발되기 시작한다. 건조 챔버(101) 내부를 액상 용매의 증기 압력보다 낮은 압력 범위를 가지는 목표 압력으로 유지하면 시료 내부에 포함된 액상 용매가 증발되면서 시료가 건조된다.

건조 챔버(101) 내부가 목표 압력에 근접함에 따라 증발되는 액상 용매의 양도 많아진다. 이에 따라 건조 챔버(101) 내부는 증발된 액상 용매로 인한 압력이 발생한다. 액상 용매의 양이 많아질수록 이로 인한 건조 챔버(101) 내부의 압력 변화도 커진다. 목표 압력 근처에 이르러 증발되는 액상 용매의 양이 극대화되는 순간 건조 챔버(101) 내부, 특히 선반(103)에 안치된 시료가 담긴 바이알 근처에서는 급속히 압력이 상승했다가 하강하는 현상이 일어날 우려가 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 감압건조장치에서는, 건조 챔버(101) 내부의 압력이 목표 압력 근처에 다다르게 되면 건조 챔버(101) 내부의 압력에 연동하여 건조 챔버(101) 내부로 외기를 유입하는 별도의 외기유입수단이 열리게 된다.

상기 별도의 외기유입수단은, 일정한 유량이 유입될 수 있도록 설정된 수동밸브(114)와, 챔버 내부의 압력 상황에 따라 유입되는 유량을 미세하게 조절할 수 있도록 설정된 자동 진공조절밸브(113)가 병렬로 배치된 구조로 되어 있다.

상기 별도의 외기유입수단은, 종래 감압건조가 완료된 후 건조 챔버(101) 내부의 압력을 상압으로 회복시키기 위해 마련되어 있었던 릴리스 밸브(107)에 바이패스된 형태로 마련될 수 있다. 이렇게 되면 외기를 도입하기 위한 배관 라인 중 바이패스되는 부분을 제외하고는 종래의 릴리스 배관의 라인을 이용할 수 있어서 공간 활용에 이점이 있다. 물론 선택적으로 상기 별도의 외기유입수단은 릴리스 밸브(107)와는 별개의 위치에 별도로 마련될 수도 있다.

종래의 릴리스 밸브(107)는 건조 챔버(1) 내부의 압력을 미세하기 조절하기 위한 용도로 사용되기보다는 감압건조 과정에서 낮은 압력으로 유지되었던 건조 챔버(1)의 내부 압력을 상압으로 회복시키기 위한 용도로 사용되었기에, 외기를 일시에 다량 도입할 수 있도록 되어 있었을 뿐, 도입되는 외기의 유입량을 미세하게 조절할 필요가 없었다.

이에 비해 본 발명의 상기 별도의 외기유입수단은 건조 챔버(101)의 내부 압력을 상압으로 회복시키기 위한 것이 아니라, 감압건조가 일어나는 과정에서 외기를 미세하게 유입하여 건조 챔버 내부의 압력을 미세하게 컨트롤하기 위한 것이므로, 릴리스 밸브(107)에 비해 외기의 유입량이 적고, 외기 유입량을 미소 범위에서 조절할 수 있도록 구성된다.

본 발명의 상기 별도의 외기유입수단은 건조 챔버(101)의 내부 압력에 연동하여 자동적으로 작동되도록 구현되는 것이 바람직하다.

바람직한 일 실시예에 따르면, 건조 챔버(101) 내부가 감압되어 목표 압력에 이르면, 자동 진공조절밸브(113)가 개방되어 외기가 유입됨과 동시에 온오프 스위치(115)가 온으로 전환되면서 수동밸브(114) 측으로도 외기가 유입된다.

수동밸브(114)는 그 내부를 일정한 유량이 흐를 수 있도록 설정되고, 자동 진공조절밸브(113)에 비하여 외기 유입량이 크도록 설정될 수 있다. 건조 챔버(101) 내부로 유입되어야 할 외기량이 클 경우 자동 진공조절밸브(113)만으로는 그 유입량을 확보하기 곤란한 경우도 많으므로, 건조 챔버(101)로 유입되어야 할 외기 유입량의 상당 부분을 수동밸브(114)로 확보할 수 있다.

자동 진공조절밸브(113)는 건조 챔버(101) 내부의 압력 상황에 따라 외기 유입량을 미세하게 조절할 수 있다. 따라서 자동 진공조절밸브(113)의 개도를 조절함으로써 건조 챔버(101) 내부의 압력 상황을 최적의 상황으로 유지할 수 있다.

따라서 본 발명의 바람직한 일 실시예는, 건조 챔버(101) 내부가 감압되어 목표 압력에 이르면, 자동 진공조절밸브(113)가 개방되어 외기가 유입됨과 동시에 온오프 스위치(115)가 온으로 전환되면서 수동밸브(114) 측으로도 외기가 유입되고, 이후 자동 진공조절밸브(113)의 개도를 조절하여 건조 챔버(101) 내부로 유입되는 외기의 양을 전체적으로 조절할 수 있게 구성된다.

도 4는 종래의 감압건조장치에 따른 건조 챔버 내부의 압력 변화를 보이는 압력변화도이고, 도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 감압건조 과정에서 건조 챔버 내부로 외기가 유입되어 건조 챔버 내부의 압력이 제어된 상태에서 건조 챔버 내부의 압력 변화를 보이는 압력변화도이다.

도 4로부터 알 수 있듯이 건조 챔버(101) 내부의 압력이 목표 압력 근처에 다다르면 건조 챔버 내부에서 압력의 상승과 하강이 일정 기간 급속하게 일어남을 알 수 있다. 그리고 압력의 하강은 목표 압력보다 낮은 범위까지 다다름을 알 수 있다. 감압건조에서는 압력 조건에 따라 증발량이 정해지게 결정되는데, 건조 챔버의 내부 압력이 급격하게 상승하거나 하강하게 되면 액상 용매의 증발에도 큰 영향이 미치게 된다.

이에 비해 본 발명의 감압건조장치를 사용하여 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력 근처에 다다랐을 때 자동 진공조절밸브(113)를 작동시켜 미량의 외기를 유입할 경우, 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력 근처에 이를 때에도 압력의 급격한 상승이나 하강이 없이 목표 압력이 안정적으로 유지됨을 도 5를 통해 확인할 수 있다. 도 5에서 붉은 색 파선으로 도시된 부분은 별도의 외기유입장치를 작동하지 않았을 때 목표 압력 근처에서 발생하는 최대 압력 상승치와 압력 하강치를 표시한 것이다.

따라서 본 발명에 따르면 감압건조 과정 중 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력 근처에 도달하였을 때 외기의 유입량을 미세 조정하면서 외기를 유입함으로써 건조 챔버 내부, 특히 액상의 시료가 담긴 바이알 주변의 압력이 큰 폭으로 상승했다가 감소하는 현상을 방지할 수 있고, 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력으로 안정적으로 유지될 수 있게 됨을 실험적으로 확인할 수 있다.

본 발명은 특히 열에 의해 그 성질이 쉽게 변하는 의약품의 건조 공정에 유효하게 적용될 수 있다.

본 발명은 특히 종래 동결건조 과정에서 국부적인 빙핵 형성이나 부형제 농도의 불균형으로 인해 단백질 구조의 손상에 의한 활성 감소가 우려되고, 종래 감압건조 과정에서 액상 용매의 끓어 넘침 등으로 인해 훼손될 우려가 큰 보툴리눔 독소의 건조 공정에 유효하게 적용될 수 있다.

이하 보툴리눔 독소의 건조 공정에 적용되는 감압건조 공정에 대해 설명한다. 이는 본 출원의 출원인이 2011. 11. 11. 출원하고 등록결정을 받은 2021년 특허출원 제155208호 및 이를 우선권으로 하여 본 출원인이 출원할 PCT 출원에 상세히 기재되어 있다. 이를 요약하면 아래와 같다.

종래 보툴리눔 독소는 동결건조 공정을 통해 건조되는 것이 일반적이었다. 하지만 동결건조 공정은 앞서 설명한 것처럼 어는 과정을 필수적으로 수분하고 기화 과정을 통해 수분을 제거하므로 오랜 시간(대략 18~48시간)이 소요되며, 빙핵이 형성되거나 부형제 농도가 불균형하게 되는 등의 문제가 발생하였다.

이에 본 출원인은 유효성 및 안정성을 유지하는 최적화된 보툴리눔 독소 감압건조 방법을 개발하고자 연구 노력하였고, 그 결과 압력, 온도 등의 건조 공정과 관련된 파라미터를 효율적으로 조절함으로써 공정 중 발생하는 외부 자극으로부터 단백질인 보툴리눔 독소를 보호하고 건조 시간을 크게 단축시킬 수 있음을 규명하였다.

구체적으로 압력이 1,500 mTorr 내지 60,000 mTorr의 압력 조건 및 3℃ 내지 25℃의 온도 조건에서 감압 건조되는 것이 바람직하다는 것을 규명하였다.

더욱 구체적으로 감압건조는 1,500 내지 60,000 mTorr, 1,500 내지 55,000 mTorr, 1,500 내지 50,000 mTorr, 1,500 내지 45,000 mTorr, 1,500 내지 40,000 mTorr, 1,500 내지 35,000 mTorr, 1,500 내지 30,000 mTorr, 1,500 내지 25,000 mTorr, 1,500 내지 20,000 mTorr, 1,500 내지 15,000 mTorr, 1,500 내지 14,000 mTorr, 1,500 내지 13,000 mTorr, 1,500 내지 12,000 mTorr, 1,500 내지 11,000 mTorr, 1,500 내지 10,000 mTorr, 1,500 내지 9,000 mTorr, 1,500 내지 8,000 mTorr, 1,500 내지 7,000 mTorr, 1,500 내지 6,000 mTorr, 1,500 내지 5,000 mTorr, 1,500 내지 4,000 mTorr, 1,500 내지 3,500 mTorr, 1,500 내지 3,000 mTorr, 1,500 내지 2,500 mTorr, 1,500 내지 2,000 mTorr, 2,500 내지 3,000 mTorr, 2,500 내지 3,500 mTorr, 2,500 내지 4,000 mTorr, 2,500 내지 4,500 mTorr, 2,500 내지 5,000 mTorr, 2,500 내지 6,000 mTorr, 2,500 내지 7,000 mTorr, 2,500 내지 8,000 mTorr, 2,500 내지 9,000 mTorr, 2,500 내지 10,000 mTorr, 2,500 내지 11,000 mTorr, 2,500 내지 12,000 mTorr, 2,500 내지 13,000 mTorr, 2,500 내지 14,000 mTorr, 2,500 내지 15,000 mTorr, 2,500 내지 20,000 mTorr, 2,500 내지 25,000 mTorr, 2,500 내지 30,000 mTorr, 2,500 내지 35,000 mTorr, 2,500 내지 40,000 mTorr, 2,500 내지 45,000 mTorr, 2,500 내지 50,000 mTorr, 2,500 내지 55,000 mTorr, 또는 2,500 내지 60,000 mTorr의 압력으로 수행되는 것일 수 있다.

상기 범위를 벗어날 경우 끓어오름 등의 현상으로 인한 단백질의 손상이 발생할 수 있으며, 충분한 건조가 진행되지 않아 완벽한 건조물을 얻을 수 없는 문제가 있다.

더욱 구체적으로 감압건조는 3 ℃ 내지 25 ℃, 5 ℃ 내지 25 ℃, 7 ℃ 내지 25 ℃, 9 ℃ 내지 25 ℃, 11 ℃ 내지 25 ℃, 12 ℃ 내지 25 ℃, 3 ℃ 내지 20 ℃, 5 ℃ 내지 20 ℃, 7 ℃ 내지 20 ℃, 9 ℃ 내지 20 ℃, 11 ℃ 내지 20 ℃, 12 ℃ 내지 20 ℃, 3 ℃ 내지 18 ℃, 3 ℃ 내지 16 ℃, 3 ℃ 내지 14 ℃, 또는 3 ℃ 내지 12 ℃의 온도에서 수행되는 것일 수 있다.

상기 범위를 벗어날 경우 온도가 높고 낮음으로 인해 보툴리눔 독소의 구조적 불안정성을 증가시키거나 물리적 손상 및 변형을 발생시킬 수 있으며, 이로 인한 효능 감소가 발생할 수 있는 문제가 있다.

또한 감압건조는 보툴리눔 독소 건조 케이스의 함습도가 3% 이내에 도달하는 시점까지 수행되는 것일 수 있다.

또한 감압건조는 보툴리눔 독소를 0.5 시간 이상, 또는 0.5 시간 내지 4 시간 동안 감압건조하여 제조된 것일 수 있다.

구체적으로 0.5 시간 내지 4 시간, 0.5 시간 내지 3 시간, 0.5 시간 내지 2 시간, 0.5 시간 내지 1 시간, 1 시간 내지 4 시간, 2 시간 내지 4 시간, 또는 3 시간 내지 4 시간의 범위에서 수행되는 것일 수 있다.

한편, 이러한 감압건조 과정에서는 일반 대기 조건인 상압에서 목표 압력까지 안정적으로 제어된 상태로 도달해야 할 필요가 있다.

본 출원은 감압건조가 시작되어 건조 챔버 내부 압력이 상압에서 목표 압력까지 하강할 때 목표 압력 근처에서 압력이 급변하지 않고 안정적으로 유지될 수 있도록 제어해야 할 필요를 해결하기 위해 안출된 것이다.

본 발명에 따르면, 감압건조 과정 중 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력 근처에 도달하였을 때 외기의 유입량을 미세 조정하면서 외기를 유입함으로써 건조 챔버 내부, 특히 액상의 시료가 담긴 바이알 주변의 압력이 큰 폭으로 상승했다가 감소하는 현상을 방지할 수 있다. 이로써 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력으로 안정적으로 유지될 수 있게 된다. 이를 통해 시료에 국부적으로 빙핵이 생기거나, 액상 용매가 끓어 넘쳐 시료가 훼손되는 것을 방지할 수 있게 된다.

101 건조 챔버
102 도어
103 선반
104 유압실린더
105 유압유닛
106 온도 센서
107 릴리스 밸브
108 캡슐 필터
109 진공 센서
111 아이솔레이션 밸브
112 벨로우즈
113 자동 진공조절밸브
114 수동밸브
115 온오프 스위치
116 컨덴서 코일
117 온도 센서
120 도어
121 드레인 밸브
122 VBS 밸브
123 진공 펌프
124 오일 미스트 필터
125 열매체 공급밸브
126 열매체 팽창 탱크
127 글래스
128 압력 릴리프 밸브
129 체크밸브
130 열매체 드레인 밸브
131 열매체 펌프
132 열매체 히터
133 열교환기
134 팽창밸브
136 팽창밸브
137 솔레노이드 밸브

Claims

감압건조장치에 있어서,
감압건조과정 중 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력 근처에 이르렀을 때 건조 챔버 내부로 외기를 유입하는 별도의 외기유입수단을 구비하는 것을 특징으로 하는 감압건조장치.
제1항에 있어서,
상기 별도의 외기유입수단은 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력에 이를 때 자동으로 작동하는 것을 특징으로 하는 감압건조장치.
제1항에 있어서,
상기 별도의 외기유입수단은 밸브 개도를 미세하게 조절하여 외기의 유입량을 미소 범위에서 조절할 수 있는 자동 진공조절밸브를 포함하는 것을 특징으로 하는 감압건조장치.
제3항에 있어서,
상기 별도의 외기유입수단은, 유량이 일정하게 흐르도록 설정된 수동밸브가 상기 자동 진공조절밸브와 병렬로 배치하여, 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력에 이르면 상기 수동밸브와 상기 자동 진공조절밸브가 동시에 개방되어 건조 챔버 내부로 외기가 유입되고, 이후 자동 진공조절밸브로 유입되는 외기의 유량을 조절함으로써 건조 챔버 내부로 유입되는 전체적인 외기의 유량을 조절할 수 있도록 함을 특징으로 하는 감압건조장치.
제4항에 있어서,
상기 수동밸브는 상기 자동 진공조절밸브에 비하여 그 유량을 크게 할 수 있는 것을 특징으로 하는 감압건조장치.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감압건조장치는 의약품의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 감압건조장치.
제6항에 있어서,
상기 감압건조장치는 보툴리눔 독소 건조 케이크의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 감압건조장치.
제7항에 있어서,
상기 감압건조장치는 압력이 1,500 mTorr 내지 60,000 mTorr의 압력 조건, 3℃ 내지 25℃의 온도 조건, 0.5 시간 내지 4시간의 범위에서 감압건조하는 것을 특징으로 하는 감압건조장치.
제7항에 있어서,
상기 감압건조장치에 의한 감압건조는 보툴리눔 독소 건조 케이크의 함습도가 3% 이내에 도달하는 시점까지 수행되는 것을 특징으로 하는 감압건조장치.
감압건조방법에 있어서,
감압건조과정 중 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력 근처에 이르렀을 때 건조 챔버 내부로 외기를 유입하는 별도의 외기유입수단을 구비하여, 감압건조과정 중 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력 근처에 이르렀을 때 건조 챔버 내부로 외기를 유입하여 건조 챔버 내부의 압력을 조절할 수 있도록 한 것을 특징으로 하는 감압건조방법.
제10항에 있어서,
상기 별도의 외기유입수단은 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력에 이를 때 자동으로 작동하는 것을 특징으로 하는 감압건조방법.
제11항에 있어서,
상기 별도의 외기유입수단은 밸브 개도를 미세하게 조절하여 외기의 유입량을 미소 범위에서 조절할 수 있는 자동 진공조절밸브를 포함하는 것을 특징으로 하는 감압건조방법.
제12항에 있어서,
상기 별도의 외기유입수단은, 유량이 일정하게 흐르도록 설정된 수동밸브가 상기 자동 진공조절밸브와 병렬로 배치하여, 건조 챔버 내부의 압력이 목표 압력에 이르면 상기 수동밸브와 상기 자동 진공조절밸브가 동시에 개방되어 건조 챔버 내부로 외기가 유입되고, 이후 자동 진공조절밸브로 유입되는 외기의 유량을 조절함으로써 건조 챔버 내부로 유입되는 전체적인 외기의 유량을 조절할 수 있도록 함을 특징으로 하는 감압건조방법.
제13항에 있어서,
상기 수동밸브는 상기 자동 진공조절밸브에 비하여 그 유량을 크게 할 수 있는 것을 특징으로 하는 감압건조방법.
제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감압건조방법은 의약품의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 감압건조방법.
제15항에 있어서,
상기 감압건조방법은 보툴리눔 독소 건조 케이크의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 감압건조방법.
제16항에 있어서,
상기 감압건조방법은 압력이 1,500 mTorr 내지 60,000 mTorr의 압력 조건, 3℃ 내지 25℃의 온도 조건, 0.5 시간 내지 4시간의 범위에서 감압건조하는 것을 특징으로 하는 감압건조방법.
제17항에 있어서,
상기 감압건조방법에 의한 감압건조는 보툴리눔 독소 건조 케이크의 함습도가 3% 이내에 도달하는 시점까지 수행되는 것을 특징으로 하는 감압건조방법.