TW202337473A - 腎毒性減輕劑 - Google Patents
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Abstract
一實施型態中,本發明之課題係提供一種包含反義寡聚物之醫藥組成物的腎毒性減輕劑、用於減輕該醫藥組成物之腎毒性的方法。
一實施型態中,本發明係關於一種包含反義寡聚物之醫藥組成物的腎毒性減輕劑,其係包含非葡萄糖的糖,且以以前述醫藥組成物中之糖的濃度成為1mg/mL至400mg/mL之量使用。
Description
本發明係關於包含反義寡聚物(antisense oligomer)之醫藥組成物的腎毒性減輕劑、用於減輕該醫藥組成物之腎毒性的方法、包含反義寡聚物之腎毒性經減輕的醫藥組成物等。
反義寡聚物係對作為標的之mRNA及mRNA前軀物進行序列特異性雜交的核酸。反義寡聚物係通過mRNA及mRNA前軀物之分解、外顯子跳躍、外顯子包含(exon inclusion)、轉譯抑制等而發揮其作用,並作為多種疾病的治療藥使用。例如,日本特開2015-91229(專利文獻1)揭示一種反義核酸,其係藉由使具有SVA型反轉錄轉座子之插入突變的Fukutin基因之異常剪接正常化,而能夠治療福山型肌肉萎縮症(muscular dystrophy)等。
然而,關於反義寡聚物已知有例如:嗎啉寡聚物累積於腎臟(非專利文獻1、圖2)、因嗎啉寡聚物投予而表現腎毒性(非專利文獻2、圖3、表5)、因嗎啉寡聚物投予而在腎臟腎小管確認到嗜鹼性物質(非專利文獻3、圖1)。尚未明瞭迴避出現該腎毒性及腎小管內之嗜鹼性物質的方法。另一方面,關於凝聚物型態較單體型態具有更高毒性的寡核苷酸已知有:
使用並加熱使凝聚破壞的甘露醇等之化學種,藉此能夠抑制在治療用寡核苷酸之製劑中的多量體形成(專利文獻2);液體製劑中之糖、糖醇類抑制寡核苷酸之凝聚(專利文獻3)。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2015-91229
[專利文獻2]國際公開2002/036767
[專利文獻3]國際公開2010/009038
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Heemskerk HA, de Winter CL, de Kimpe SJ, van Kuik-Romeijn P, Heuvelmans N, Platenburg GJ, van Ommen GJ, van Deutekom JC, Aartsma-Rus A. In vivo comparison of 2'-O-methyl phosphorothioate and morpholino antisense oligonucleotides for Duchenne muscular dystrophy exon skipping. J Gene Med. 2009 Mar;11(3):257-66. doi: 10.1002/jgm.1288.
[非專利文獻2]Sazani P, Ness KP, Weller DL, Poage D, Nelson K, Shrewsbury AS. Chemical and mechanistic toxicology evaluation of exon skipping phosphorodiamidate morpholino oligomers in mdx mice. Int J Toxicol. 2011 May;30(3):322-33. doi: 10.1177/1091581811403504. Epub 2011 May 3.
[非專利文獻3]Carver MP, Charleston JS, Shanks C, Zhang J, Mense M, Sharma AK, Kaur H, Sazani P. Toxicological Characterization of Exon Skipping Phosphorodiamidate Morpholino Oligomers (PMOs) in Non-human Primates. J Neuromuscul Dis. 2016 Aug 30;3(3):381-393. doi: 10.3233/JND-160157.
以往,已知在含有反義寡聚物之醫藥組成物中具有腎毒性之問題。如此之狀況中,期望提供一種經改善的包含反義寡聚物的醫藥組成物。
亦即,本發明係提供以下記載之包含反義寡聚物之醫藥組成物的腎毒性減輕劑、用於減輕該醫藥組成物之腎毒性的方法、包含反義寡聚物之腎毒性經減輕的醫藥組成物等。
(1)一種包含反義寡聚物之醫藥組成物的腎毒性減輕劑,係包含非葡萄糖的糖,且以前述醫藥組成物中之糖的濃度成為1mg/mL至400mg/mL之量使用。
(2)如(1)所述之腎毒性減輕劑,係以前述醫藥組成物中之非葡萄糖的糖的濃度成為5mg/mL至340mg/mL之量使用。
(3)如(1)或(2)所述之腎毒性減輕劑,其中,前述醫藥組成物中之反義寡聚物的濃度係0.5mg/mL至200mg/mL。
(4-1)一種包含反義寡聚物之醫藥組成物的腎毒性減輕劑,係包含非葡萄糖的糖,且以反義寡聚物設為1時之糖的重量比成為0.05至30之量使用。
(4-2)如(4-1)所述之腎毒性減輕劑,其中,前述醫藥組成物與腎毒性減輕劑係被分別投予。
(5)如(4-1)或(4-2)所述之腎毒性減輕劑,係以反義寡聚物設為1時之糖的重量比成為0.1至13.3之量使用。
(6)如(1)至(5)中之任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,糖係雙醣類之糖。
(7)如(1)至(6)中之任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,糖係蔗糖。
(8)如(1)至(6)中之任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,糖係海藻糖。
(9)如(1)至(8)中之任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,反義寡聚物係嗎啉寡聚物。
(10)如(1)至(9)中之任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,反義寡聚物係磷醯二胺嗎啉代寡聚物。
(11)如(1)至(10)中之任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,反義寡聚物之5'末端係下述化學式(1)至(2)之任一基。
(12)如(1)至(11)中之任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,前述反義寡聚物在其鹼基序列中包含4個連續的嘌呤鹼基。
(13)如(12)所述之腎毒性減輕劑,其中,前述4個連續的嘌呤鹼基之中至少2個係鳥糞嘌呤。
(14)如(1)至(13)中之任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,前述反義寡聚物包含選自由序列編號1至12所構成之群組中的鹼基序列。
(15-1)一種方法,係用以減輕包含反義寡聚物之醫藥組成物的腎毒性,該方法係包含以使前述醫藥組成物中之糖的濃度成為1mg/mL至400mg/mL之量而添加非葡萄糖的糖。
(15-2)如(15-1)所述之方法,其中,以使前述醫藥組成物中之糖的濃度成為5mg/mL至340mg/mL之量而添加非葡萄糖的糖。
(15-3)如(15-1)或(15-2)所述之方法,其中,前述醫藥組成物中之反義寡聚物的濃度係0.5mg/mL至200mg/mL。
(16-1)一種方法,係用以在經投予反義寡聚物之對象中減輕反義寡聚物之腎毒性的方法,該方法係包含對前述對象投予非葡萄糖的糖,並以反義寡聚物設為1時之糖的重量比成為0.05至30之量進行投予。
(16-2)如(16-1)所述之方法,其中,分別投予前述反義寡聚物與前述糖。
(16-3)如(16-1)或(16-2)所述之方法,其中,糖係以反義寡聚物設為1時之糖的重量比成為0.1至13.3之量使用。
(17-1)一種包含反義寡聚物之腎毒性經減輕的醫藥組成物,係以1mg/mL至400mg/mL之濃度含有包含非葡萄糖的糖之腎毒性減輕劑。
(17-2)如(17-1)所述之醫藥組成物,係以5mg/mL至340mg/mL之濃度含有包含非葡萄糖的糖之腎毒性減輕劑。
(17-3)如(17-1)或(17-2)所述之醫藥組成物,其中,前述醫藥組成物中之反義寡聚物的濃度係0.5mg/mL至200mg/mL。
(18)如(15-1)至(17-3)中之任一項所述之方法或醫藥組成物,其中,糖係雙醣類之糖。
(19)如(15-1)至(18)中之任一項所述之方法或醫藥組成物,其中,糖係蔗糖。
(20)如(15-1)至(18)中之任一項所述之方法或醫藥組成物,其中,糖係海藻糖。
(21)如(15-1)至(20)中之任一項所述之方法或醫藥組成物,其中,反義寡聚物係嗎啉寡聚物。
(22)如(15-1)至(21)中之任一項所述之方法或醫藥組成物,其中,反義寡聚物係磷醯二胺嗎啉代寡聚物。
(23)如(15-1)至(22)中之任一項所述之方法或醫藥組成物,其中,反義寡聚物之5'末端係下述化學式(1)至(2)之任一基。
(24)如(15-1)至(23)中之任一項所述之方法或醫藥組成物,其中,前述反義寡聚物在其鹼基序列中包含4個連續的嘌呤鹼基。
(25)如(24)所述之方法或醫藥組成物,其中,前述4個連續的嘌呤鹼基之中至少2個係鳥糞嘌呤。
(26)如(15-1)至(24)中之任一項所述之方法或醫藥組成物,其中,前述反義寡聚物包含選自由序列編號1至12所構成之群組中的鹼基序列。
依據本發明可提供一種包含反義寡聚物之醫藥組成物的腎毒性減輕劑、用以減輕該醫藥組成物之腎毒性的方法。
圖1顯示將PMO No.8投予液(50mg/mL PMO No.8)以10mL/kg投予時之腎臟的蘇木精-伊紅染色影像。
圖2顯示將PMO No.8投予液(50mg/mL PMO No.8、20mg/mL蔗糖)以10mL/kg投予時之腎臟的蘇木精-伊紅染色影像。
圖3顯示將PMO No.8投予液(50mg/mL PMO No.8、50mg/mL蔗糖)以10mL/kg投予時之腎臟的蘇木精-伊紅染色影像。
圖4顯示將PMO No.8投予液(50mg/mL PMO No.8、100mg/mL蔗糖)以10mL/kg投予時之腎臟的蘇木精-伊紅染色影像。
圖5顯示表6所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖6顯示表7所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖7顯示表8所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖8顯示表9所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖9顯示表10所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖10顯示表11所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖11顯示表12所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖12顯示表13所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖13顯示表18所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖14顯示表19所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖15顯示表20所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖16顯示表21所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖17顯示表22所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖18顯示表23所示條件之在620nm之吸光度測定值。
圖19顯示表24所示條件之在620nm之吸光度測定值。
一實施型態中,本發明係關於一種包含反義寡聚物之醫藥組成物的腎毒性減輕劑。本說明書中,「腎毒性減輕劑」意指用以減輕包含反義寡聚物之醫藥組成物可具有的腎毒性或者其原因所致的現象(嗜鹼性物質之蓄積等)的藥劑。經投予的反義寡聚物在排泄過程中高濃度地分布與蓄積在腎臟,因此在腎臟及/或腎臟腎小管之管腔內確認到嗜鹼性物質。腎毒性意指反義寡聚物在腎臟中更高度化地蓄積,導致組織產生損害、或腎功能降低。經由腎臟組織損害已知有導致例如腎小管之擴張、及產生壞死,經由腎功能之降低已知有導致例如血中尿素氮量(BUN)值、及血中肌酸酐(Cre)值上升。藉由減輕反義寡聚物之腎毒性,可提供包含高用量之反義寡聚物的醫藥組成物、使用了該醫藥組成物治療疾病的方法。
腎毒性減輕效果之有無係可藉由例如將血中尿素氮量(BUN)值、及血中肌酸酐(Cre)值,例如分別以實施例中所述之脲酶、GIDH法及酵素法進行測定而決定。例如,與不投予腎毒性減輕劑之情況相比,經投予腎毒性減輕劑之情況下,BUN值及/或Cre值降低例如5%以上、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、或50%以上之情況時,則可確定具有腎毒性減輕效果。
一實施型態中,本發明之腎毒性減輕劑可為由糖(排除葡萄糖)所構成者、或可為包含糖(排除葡萄糖)者。糖可為例如雙醣以上之糖、亦可為雙醣類之糖。雖然無限定者,惟糖之例係列舉:蔗糖、乳糖、乳果糖(Lactulose)、海藻糖、麥芽糖、異麥芽糖等雙醣;棉子糖、松三糖、麥芽三糖等三糖;半乳糖、甘露糖、果糖、核糖、木糖、阿拉伯糖、及來蘇糖(Lyxose)等單糖。一實施型態中,糖係蔗糖、或包含蔗糖。另一實施型態中,糖係海藻糖、或包含海藻糖。
本發明之腎毒性減輕劑,在包含糖以外之成分時,腎毒性減輕劑可將糖與藥學上可接受的載體或添加劑(及任意的本發明之腎毒性減輕劑)適當地調配並製劑化。具體而言,可作為錠劑、包衣錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、懸濁劑、乳劑等口服劑;注射劑、輸液、栓劑、軟膏、貼劑等非口服劑。較佳係非口服劑。注射劑可作為凍結乾燥製劑。載體或添加劑之調配比例係依據醫藥品領域中通常採用的範圍適當地設定即可。可調配之載體或添加劑並無特別限制,惟可列舉例如:水、生理食鹽水、其他水性溶劑、水性或油性基劑等各種載體;賦形劑、黏合劑、
pH調整劑、崩解劑、吸收促進劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、香料等各種添加劑。
可混合於錠劑、膠囊劑等之添加劑係可使用例如:如明膠、玉米澱粉、黃蓍膠(tragacanth)、阿拉伯膠的黏合劑;如結晶性纖維素的賦形劑;如玉米澱粉、明膠、海藻酸等膨脹劑;如硬脂酸鎂的潤滑劑;如蔗糖、乳糖或糖精的甜味劑;如薄荷、紅木油或櫻桃的香味劑等。調劑單位型態為膠囊之情況中,上述類型之材料可進一步含有如油脂的液狀載體。用於注射之無菌組成物可依據通常的製劑業務(例如,使有效成分溶解或懸濁於注射用水、天然植物油等溶劑等)而調製。注射用之水性液可使用例如包含生理食鹽水、葡萄糖及其他輔助劑的等張液(例如,氯化鈉等)等,也可與適當的溶解輔助劑例如,醇(例如,乙醇)、多元醇(例如,丙二醇、聚乙二醇)、非離子性界面活性劑(例如,聚山梨醇酯80TM、HCO-50)等併用。油性液例如可使用麻油、大豆油等,也可與屬於溶解輔助劑之苯甲酸苄酯、苯甲醇等併用。再者,亦可與緩衝劑(例如,磷酸鹽緩衝液、乙酸鈉緩衝液)、舒緩劑(例如,殺藻胺(benzalkonium chloride)、普魯卡因鹽酸鹽(procaine hydrochloride)等)、穩定劑(例如,人血清白蛋白、聚乙二醇等)、保存劑(例如,苯甲醇、苯酚等)、抗氧化劑等調配。更且,亦可作為凍結乾燥製劑。
本說明書中,反義寡聚物可為寡核苷酸、嗎啉寡聚物、或肽核酸(Peptide Nucleic Acid:PNA)寡聚物之任一者(以下,亦分別稱為「本說明書所述之反義寡核苷酸」、「本說明書所述之反義嗎啉寡聚物」、或「本說明書所述之反義肽核酸寡聚物」)。
反義寡核苷酸係以核苷酸作為構成單元的反義寡聚物,該核苷酸可為核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、或修飾核苷酸之任一者。
修飾核苷酸意指構成核糖核苷酸或去氧核糖核苷酸之核酸鹼基、糖部分、及磷酸鍵結部分之全部或一部經修飾者。
核酸鹼基可列舉例如:腺嘌呤、鳥糞嘌呤、次黃嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、或此等之修飾鹼基。該修飾鹼基可列舉例如:假尿嘧啶、3-甲基尿嘧啶、二氫尿嘧啶、5-烷基胞嘧啶(例如,5-甲基胞嘧啶)、5-烷基尿嘧啶(例如,5-乙基尿嘧啶)、5-鹵素尿嘧啶(例如,5-溴尿嘧啶)、6-氮雜嘧啶、6-烷基嘧啶(例如,6-甲基尿嘧啶)、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、4-乙醯胞嘧啶、5-(羧基羥基甲基)尿嘧啶、5-羧基甲基胺基甲基-2-硫尿嘧啶、5-羧基甲基胺基甲基尿嘧啶、1-甲基腺嘌呤、1-甲基次黃嘌呤、2,2-二甲基鳥糞嘌呤、3-甲基胞嘧啶、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鳥糞嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、7-甲基鳥糞嘌呤、5-甲氧基胺基甲基-2-硫尿嘧啶、5-甲基胺基甲基尿嘧啶、5-甲基羰基甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-甲基硫-N6-異戊烯基腺嘌呤、尿嘧啶-5-氧乙酸、2-硫胞嘧啶、嘌呤、2,6-二胺基嘌呤、2-胺基嘌呤、異鳥糞嘌呤、吲哚、咪唑、黃嘌呤等,惟並未限定於此等者。
糖部分之修飾可列舉例如:核糖之2’位的修飾及糖之其他部分的修飾。核糖之2’位的修飾可列舉例如:將核糖之2’位的-OH基取代成-OR、-R、-R’OR、-SH、-SR、-NH2、-NHR、-NR2、-N3、-CN、-F、-Cl、-Br、-I的修飾。於此,R表示烷基或芳基。R’表示伸烷基。
糖之其他部分的修飾可列舉例如:將核糖或去氧核糖之4’位的O取代成S者、糖之2’位與4’位經交聯者,例如,LNA(Locked Nucleic Acid)或ENA(2'-O,4'-C-Ethylene-bridged Nucleic Acids)等,惟並非限定於此等者。
磷酸鍵結部分之修飾可列舉例如:將磷酸二酯鍵取代成硫代磷酸酯鍵、二硫代磷酸酯鍵、烷基磷酸酯鍵、磷醯胺鍵、硼酸磷酸酯鍵(參照例如,Enya et al:Bioorganic & Medicinal Chemistry,2008,18,9154-9160)的修飾(參照例如日本再公表特許公報第2006/129594號及日本再公表特許公報第2006/038608號)。
本說明書中,烷基較佳係直鏈狀或支鏈狀之碳數1至6的烷基。具體可列舉例如:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異己基。該烷基可經取代,該取代基可列舉例如:鹵素、烷氧基、氰基、硝基,可經此等之1至3個取代。
本說明書中,環烷基較佳係碳數3至12的環烷基。具體可列舉例如:環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二基。
本說明書中,鹵素可列舉:氟、氯、溴、碘。
本說明書中,烷氧基可列舉直鏈狀或支鏈狀之碳數1至6的烷氧基,例如:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基等。尤佳是碳數1至3的烷氧基。
本說明書中,芳基較佳係碳數6至10的芳基。具體可列舉例如:苯基、α-萘基、β-萘基。尤佳係苯基。該芳基可經取代,該取代基可列舉例如:烷基、鹵素、烷氧基、氰基、硝基,可經此等之1至3個取代。
本說明書中,伸烷基較佳係直鏈狀或支鏈狀之碳數1至6的伸烷基。具體可列舉例如:亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、2-(乙基)三亞甲基、1-(甲基)四亞甲基。
本說明書中,醯基可舉出直鏈狀或者支鏈狀的烷醯基或芳醯基。烷醯基可列舉例如:甲醯基、乙醯基、2-甲基乙醯基、2,2-二甲基乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基等。芳醯基可列舉例如:苯甲醯基、甲苯甲醯基、萘甲醯基。該芳醯基可在能夠取代的位置經取代,亦可經烷基取代。
本說明書所述之反義寡核苷酸可使用各種自動合成裝置(例如,AKTA oligopilot plus 10/100(GE Healthcare))容易地合成,或者是,可委託第三方機關(例如,Promega公司或Takara公司)等製作。
本說明書所述之反義嗎啉寡聚物係以下述通式所示之基作為構成單元的反義寡聚物。
(式中,Base表示核酸鹼基;
W表示以下任一式所示之基。
(式中,X表示-CH2R1、-O-CH2R1、-S-CH2R1、-NR2R3、或F;
R1表示H、烷基;
R2及R3係相同或相異,並表示H、烷基、環烷基、或芳基;
Y1表示O、S、CH2、或NR1;
Y2表示O、S、或NR1;
Z表示O或S))
本說明書中,嗎啉寡聚物較佳係以下式所示之基作為構成單元的寡聚物(磷醯二胺嗎啉代寡聚物(以下稱為「PMO」))。
(式中,Base、R2、R3係與前述同義)
嗎啉寡聚物可依據例如國際公開公報第1991/009033號、或國際公開公報第2009/064471號所述之方法製造。特別是,PMO可依據國際公開公報第2009/064471號、或國際公開公報第2013/100190號所述之方法製造。
本說明書所述之反義肽核酸寡聚物係以下述通式所示之基作為構成單元的反義寡聚物。
(式中,Base係與前述同義)
肽核酸寡聚物可例如依據下列文獻製造。
1) P. E. Nielsen, M. Egholm, R. H. Berg, O. Buchardt, Science, 254, 1497 (1991)
2) M. Egholm, O. Buchardt, P. E. Nielsen, R. H. Berg, JACS, 114, 1895 (1992)
3) K. L. Dueholm, M. Egholm, C. Behrens, L. Christensen, H. F. Hansen, T. Vulpius, K. H. Petersen, R. H. Berg, P. E. Nielsen, O. Buchardt, J. Org. Chem., 59, 5767 (1994)
4) L. Christensen, R. Fitzpatrick, B. Gildea, K. H. Petersen, H. F. Hansen, T. Koch, M. Egholm, O. Buchardt, P. E. Nielsen, J. Coull, R. H. Berg, J. Pept. Sci., 1, 175 (1995)
5) T. Koch, H. F. Hansen, P. Andersen, T. Larsen, H. G. Batz, K. Otteson, H. Orum, J. Pept. Res., 49, 80 (1997)
本說明書所述之反義寡聚物可為其藥學上可接受的鹽之型態、水合物之型態、或藥學上可接受的鹽之水合物的型態。
本說明書所述之反義寡聚物之藥學上可接受的鹽之例可列舉:如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽的鹼金屬鹽;如鈣鹽、鎂鹽的鹼土金屬鹽;鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽;銨鹽;如第三辛基胺鹽、二苯甲胺鹽、嗎福林鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、伸乙基二胺鹽、N-甲基還原葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苯甲伸乙基二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苯甲-苯乙基胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽的有機胺鹽;如氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽的鹵化氫酸鹽;硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽;如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽的低級烷磺酸鹽;如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽的芳基磺酸鹽;乙酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等有機酸鹽;如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽的胺基酸鹽等。此等之鹽可以習知之方法製造。或者是,本說明書所述之反義寡聚物亦可為其水合物之型態。
本說明書所述之反義寡聚物,5’末端可為下述化學式(1)至(3)之任一基。較佳係(1)或(2)之任一基。
以下,將上述(1)、(2)、及(3)所示之基分別稱為「基(1)」、「基(2)」、及「基(3)」。
本說明書所述之反義寡聚物的鹼基序列並無限定,惟例如在其鹼基序列中可包含4個連續的嘌呤鹼基。再者,4個連續的嘌呤鹼基之中至少2個可為鳥糞嘌呤。
一實施型態中,本說明書所述之反義寡聚物,包含下列(i)至(iii)或由下列(i)至(iii)構成:(i)選自由序列編號1至12所構成之群組中的鹼基序列;(ii)相對於選自由序列編號1至12所構成之群組中的鹼基序列,具有80%以上、85%以上、86%以上、87%以上、88%以上、89%以上、90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、或99%以上之序列同一性的鹼基序列;或(iii)選自由序列編號1至12所構成之群組中的鹼基序列中1個或複數個鹼基經添加、缺失、或置換的鹼基序列。
本說明書中之鹼基序列的「同一性」意指將2個鹼基序列對齊(alignment)之情況下一致的鹼基的比例。序列同一性可使用
FASTA(Science 227(4693):1435-1441,(1985))、及Carlin與Arthur的演算法BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 872264-2268,1990;Proc Natl Acad Sci USA 90:5873,1993)決定。已開發了根據BLAST演算法的被稱為blastn、blastx、tblastn及tblastx的程式(Altschul SF,et al:J Mol Biol 215:403,1990)。使用blastn分析鹼基序列時,參數設為例如,score=100、wordlength=12。使用BLAST與Gapped BLAST程式時,使用各程式之內定參數。
本說明書中,1個或複數個之鹼基經添加、缺失、或置換的鹼基序列中之複數個意指2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、或10個。
一實施型態中,本說明書所述之反義寡聚物係將在Fukutin基因之基因體序列(GenBank ACCESSION:AB038490)插入有SVA型反轉錄轉座子序列(GenBank ACCESSION:AB185332)之插入突變型Fukutin基因之基因體序列(序列編號13)的第115937位至第115981位之範圍設為標的序列者,或者是將該範圍非設為標的序列者。將序列編號13之第115937位至第115981位的範圍設為標的序列的反義寡聚物之例可舉出:包含選自由序列編號1至7所構成之群組中之鹼基序列的反義寡聚物。序列編號13之第115937位至第115981位的範圍非設為標的序列的反義寡聚物之例可舉出:包含選自由序列編號8至12所構成之群組中之鹼基序列的反義寡聚物。
一實施型態中,本說明書所述之反義寡聚物係鍵結有功能性肽,例如細胞滲透性肽(CPP)的共軛物。可將習知之功能性肽或市售之功能
性肽使用於本說明書中。可使用於本說明書中的功能性肽包含例如:國際公開第2008/036127號小冊子所揭示之富含精胺酸的肽(Arginine rich peptide);或國際公開第2009/005793號小冊子所揭示之以臟器作為標的之肽,例如,RXR、RBR等;或國際公開第2012/150960號小冊子所揭示之包含胺基酸次單元的肽。細胞滲透性肽(CPP)表示10至約30個胺基酸之短肽序列,其可通過哺乳動物細胞之細胞膜,因此,可改善細胞藥物遞輸(參照例如,Hum Mol Genet.2011 Aug 15;20(16):3151-3160;Pharmacology & Therapeutics 154(2015)78-86)。可將習知之CPP或市售之CPP使用於本說明書中。可使用於本說明書中之CPP可列舉例如:包含Pharmacology & Therapeutics 154(2015)78-86之第80頁之表1所列舉的CPP,例如,TAT(48-60)、滲透素(Penetratin)、聚精胺酸、Oct4、WT1-pTj、DPV3、運輸坦(Transportan)、MAP、VP22、Rep1、KW、KFGF、FGF12、整合素(Integrin)β3肽、C105Y、TP2;日本特表2017-500856說明書(國際公開第2015/089487號小冊子)之第[0085]段、表1所列舉的CPP,例如DPV10/6、DPV15b、YM-3、Tat、LR11、C45D18、Lyp-1、Lyp-2、BMV GAG、hLF1-22、C45D18、LR20等。CPP可從例如Funakoshi,Co.,Ltd.獲得。可將TAT(Funakoshi,Co.,Ltd.)、滲透素(Funakoshi,Co.,Ltd.)等市售之CPP、或習知之CPP,例如R8等使用於本說明書中。較佳可使用於本說明書中之CPP包含例如hLIMK、TAT、滲透素、R8等(參照國際公開第2016/187425號小冊子、國際公開第2018/118662號小冊子、國際公開第2018/118599號小冊子、國際公開第2018/118627號小冊子、EBioMedicine 45(2019)630-645等)。CPP係可與本說明書之反義寡聚物
直接鍵結,或可經介可將CPP與反義寡聚物鍵結之鏈接子(linker)進行鍵結。可將習知之鏈接子使用於本說明書中。如此之鏈接子包含例如:日本特表2017-500856說明書(國際公開第2015/089487號小冊子)、國際公開第2015/089487號小冊子、國際公開第2009/073809號小冊子、國際公開第2013/075035號小冊子、國際公開第2015/105083號小冊子、國際公開第2014/179620號小冊子、國際公開第2015/006740號小冊子、國際公開第2017/010575號小冊子等所記載者。較佳可使用於本說明書中之鏈接子包含例如:可經介4-順丁烯二醯亞胺酪酸、二硫化物鍵與本說明書之功能性肽或反義寡聚物鍵結的鏈接子等。本說明書之共軛物可藉由發明所屬技術領域中具有通常知識者之習知方法調製。
本說明書所述之醫藥組成物可適當地調配藥學上可接受的載體或添加劑(及任意的本發明之糖)並製劑化。醫藥組成物、藥學上可接受的載體或添加劑及製劑化,係除了反義核酸為有效成分以外,與本發明之腎毒性減輕劑所記載者相同。
一實施型態中,本發明之腎毒性減輕劑,係以使本說明書所述之醫藥組成物中之糖的濃度成為1mg/mL至400mg/mL,例如5mg/mL至340mg/mL之量使用,及/或添加於醫藥組成物。一實施型態中,本發明的腎毒性減輕劑係例如以使前述醫藥組成物中之糖的濃度成為1mg/mL以上、2.5mg/mL以上、3mg/mL以上、4mg/mL以上、5mg/mL以上、10mg/mL以上、15mg/mL以上、20mg/mL以上、30mg/mL以上、或40mg/mL以上之量使用,及/或添加於醫藥組成物。再者,本發明之腎毒性減輕劑,係例如以使前述醫藥組成物中之糖的濃度成為400mg/mL以下、350mg/mL以
下、340mg/mL以下、335mg/mL以下、330mg/mL以下、300mg/mL以下、250mg/mL以下、或200mg/mL以下之量使用,及/或添加於醫藥組成物。
一實施型態中,本說明書所述之醫藥組成物中之反義寡聚物的濃度係0.5mg/mL至200mg/mL,例如16mg/mL至130mg/mL。一實施型態中,本說明書所述之醫藥組成物中之反義寡聚物的濃度可為0.5mg/mL以上、1mg/mL以上、2mg/mL以上、3mg/mL以上、4mg/mL以上、5mg/mL以上、10mg/mL以上或16mg/mL以上,亦可為200mg/mL以下、180mg/mL以下、150mg/mL以下、140mg/mL以下、或130mg/mL以下。
一實施型態中,本發明係關於一種包含反義寡聚物之醫藥組成物的腎毒性減輕劑,其係包含糖,且以使反義寡聚物設為1時之糖的重量比成為0.05至30,例如0.1至13.3之量使用。包含反義寡聚物之醫藥組成物及糖係如上述。一實施型態中,本發明之腎毒性減輕劑係以使反義寡聚物設為1時之糖的重量比成為0.05以上、0.1以上、0.15以上、0.2以上、0.3以上、0.4以上、0.5以上、0.6以上、0.7以上、0.8以上、0.9以上、1以上、2以上、或5以上之量使用。一實施型態中,本發明之腎毒性減輕劑係以使反義寡聚物設為1時之糖的重量比成為30以下、25以下、20以下、15以下、13.3以下或10以下之量使用。
一實施型態中,本發明之腎毒性減輕劑係包含於本說明書所述之醫藥組成物中,並與本說明書所述之醫藥組成物一起投予。例如,可將本說明書所述之反義寡聚物與任意的葡萄糖等載體一起經凍結乾燥,將該凍結乾燥者溶解於注射用水等溶劑而製成醫藥組成物,將該醫藥組成物與本說明書所述之腎毒性減輕劑混合,其後藉由溶劑任意地調節量並向對
象投予。再者,例如,亦可將本說明書所述之反義寡聚物與本發明之腎毒性減輕劑一起凍結乾燥,將該凍結乾燥者溶解於注射用水等溶劑而作為醫藥組成物,其後藉由溶劑任意地調節量並向對象投予。
其他實施型態中,本發明之腎毒性減輕劑不含於本說明書所述之醫藥組成物中,並與本說明書所述之醫藥組成物分別(同時或逐次地)投予。例如,可將於注射用水等溶劑中溶解有本說明書所述之反義寡聚物的凍結乾燥劑的醫藥組成物、以及本說明書所述之腎毒性減輕劑分別向對象投予。本說明書中,將腎毒性減輕劑及醫藥組成物「同時地」投予意指在同一時間點投予腎毒性減輕劑及醫藥組成物。本說明書中,將腎毒性減輕劑及醫藥組成物「逐次地」投予意指在不同時間點投予。具體而言,可在腎毒性減輕劑之前或之後投予,此時,腎毒性減輕劑與醫藥組成物之投予間隔並無限定,惟例如可為數分鐘、數小時、或一天左右。
本說明書中,作為投予醫藥組成物及/或腎毒性減輕劑之對象並無限定,惟可舉出例如哺乳動物,例如人等靈長類;大鼠、小鼠、及褐鼠等實驗動物;豬、牛、馬及羊等家畜動物等,較佳係人。
投予醫藥組成物及/或腎毒性減輕劑之際的用量,係可考量醫藥組成物所含有的反義寡聚物及腎毒性減輕劑所含有的糖之種類、醫藥組成物及腎毒性減輕劑之劑形、年齡及體重等對象的狀態、投予路徑、疾病之性質與症狀而調整,惟反義寡聚物之量可設為例如每1天0.1mg至10g/人之範圍內、例如1mg至1g/人之範圍內、例如10mg至100mg/人之範圍內;糖之量可設為例如每1天0.1mg至200g/人之範圍內、例如1mg至100g/人之範圍內、例如10mg至50g/人之範圍內、例如100mg至50g/人
之範圍內、例如100mg至40g/人之範圍內、例如100mg至30g/人之範圍內、例如100mg至20g/人之範圍內、例如1g至20g/人之範圍內、例如2g至20g/人之範圍內、例如1g至10g/人之範圍內、例如100mg至1g/人之範圍內。投予次數及投予頻率並無限定,惟可例如1天1次至2、3次之投予次數,間隔1天至2、3天投予。再者,亦可例如僅1次投予,也可在其數天後再一次投予而合計投予2次。
一實施型態中,本發明係關於一種用於減輕包含反義寡聚物之醫藥組成物之腎毒性的方法、或用於生產包含反義寡聚物之腎毒性經減輕之醫藥組成物的方法,上述方法係包含將糖以使前述醫藥組成物中之糖的濃度成為1mg/mL至400mg/mL之量進行添加。本實施型態中,反義寡聚物、醫藥組成物、糖、醫藥組成物中之糖的濃度等係如本說明書所記載。
一實施型態中,本發明係關於一種用於在經投予包含反義寡聚物或反義寡聚物之醫藥組成物的對象中,減輕反義寡聚物之腎毒性的方法,該方法係包含將糖或腎毒性減輕劑對前述對象進行投予,並以反義寡聚物設為1時之糖的重量比成為0.05至30之量進行投予。本實施型態中,反義寡聚物、醫藥組成物、糖、腎毒性減輕劑、反義寡聚物設為1時之糖的重量比等係如本說明書所記載。
一實施型態中,本發明係關於一種包含反義寡聚物之腎毒性經減輕的醫藥組成物,其係以1mg/mL至400mg/mL之濃度含有包含糖之腎毒性減輕劑。本實施型態中,反義寡聚物、醫藥組成物、糖、醫藥組成物中之糖的濃度等係如本說明書所記載。
[實施例]
[實施例1:反義寡聚物(PMO)的製造]
依據國際公開公報WO2013/100190所述之方法,合成表1所示之反義寡聚物(PMO No.1至12(序列編號1至12))。亦顯示各反義寡聚物之分子量的理論值及ESI-TOF-MS的實測值。
上述表中之「基(1)」及「基(2)」係如下述。
[實施例2:由蔗糖所致之腎毒性減輕作用的評估]
表1所示之反義寡聚物中,針對PMO No.8、9(序列編號8、9),為了驗證其對醫藥用途之有用性,而進行腎臟的安全性評估。
(1)評估方法
將PMO No.8、9之各反義寡聚物溶解於包含0.9%之氯化鈉的注射用水,以製作含有表2、3所述之濃度的各反義寡聚物且不含蔗糖的對照投予液。
其次,將PMO No.8、9之各反義寡聚物溶解於包含0.9%之氯化鈉的注射用水,進一步添加將蔗糖(富士膠片和光純藥製)以生理食鹽水溶解而成的溶液,以製作分別含有表2、3所述之濃度的各反義寡聚物與蔗糖的投予液。
將此等之投予液對C57BL/6J雄性6週齡小鼠(N=3)之尾靜脈內以10、12mL/kg進行投予。隔天,自小鼠回收血清,使用生化學自動分析裝置JCA-BM8060(日本電子製)以脲酶/GIDH法測定血中尿素氮量(BUN)、及以酵素法測定血中肌酸酐(Cre)值。再者,將經投予PMO No.8之反義寡聚物的一部分小鼠進行解剖,並製作腎臟之福馬林固定石蠟包埋標本。將標本薄切,並將切片以蘇木精-伊紅染色,以實施病理組織學檢查。與經投予不含蔗糖之對照之投予液的小鼠相比,經投予包含蔗糖之投予液
的小鼠中,BUN值及Cre值之兩者的值降低之情況下,判定為腎毒性已減輕。
(2)評估結果
進行試驗的各反義寡聚物,係在經投予包含蔗糖之投予液的小鼠中,由於BUN值及Cre值之兩者的值降低,從而確認出蔗糖減輕腎毒性。再者,依據病理組織學檢查,在經投予不含蔗糖之對照之投予液的小鼠之腎臟中,腎小管的管腔內確認到嗜鹼性物質。認為此變化係反映核酸之析出者。析出物係因應蔗糖濃度而減少,並與腎毒性之減輕作用一致。將結果顯示於表2、3、4及圖1、2、3、4。
依據以上結果,顯示蔗糖係減輕因反義寡聚物投予引起的腎毒性。
[實施例3:蔗糖所致之腎毒性減輕作用的評估]
表1所示之反義寡聚物之中,針對PMO No.11(序列編號11),為了驗證其對醫藥用途之有用性,而進行腎臟之安全性評估。
(1)評估方法
將PMO No.11之反義寡聚物溶解於生理食鹽水,以製作包含表5所述之濃度之反義寡聚物且不含蔗糖之對照的投予液。
其次,將PMO No.11之反義寡聚物與蔗糖溶解於生理食鹽水,以製作包含表5所述之濃度之反義寡聚物與蔗糖的投予液。
將此等之投予液對C57BL/6J雄性6週齡小鼠(N=5)之尾靜脈內以20mL/kg進行投予。隔天,解剖小鼠並製作腎臟之福馬林固定石蠟包埋標本。將標本薄切,並將切片以蘇木精-伊紅染色,以實施病理組織學檢查。與經投予不含蔗糖之投予液的小鼠相比,在經投予包含蔗糖之投予液的小鼠中,腎臟之病理組織學檢查中之毒性表現確認到有改善之情況下,判定為腎毒性已減輕。
(2)評估結果
進行試驗的反義寡聚物係在經投予包含蔗糖之投予液的小鼠中,由於確認到腎臟之病理組織學檢查中之毒性表現有改善,因而確認蔗糖減輕腎毒性。將結果示於表5。
依據以上結果,顯示蔗糖減輕因反義寡聚物投予引起的腎毒性。
[實施例4:蔗糖所致之析出抑制作用的評估]
表1所示之反義寡聚物之中,針對PMO N0.8、9、10、11,為了進一步驗證其對醫藥用途之有用性,評估在假設為尿之離子存在下之析出量及由蔗糖引起的析出抑制作用。在生體內,只要藉由抑制析出而減輕對腎臟之反義寡聚物的蓄積,則預測會導致腎毒性的減輕。
試驗方法
將各反義寡聚物溶解於注射用水或蔗糖水溶液,並與假設為尿之包含氯化鉀及氯化鈉的水溶液混合。將所評估的條件(溶液之組成)示於表6至13。將經混合的溶液使用Plate Reader Infinite F200 Pro(TECAN公司製)
在37℃加溫條件下,測定620nm的吸光度。在假設反義寡聚物在尿中析出時,反義寡聚物之濃度、氯化鉀濃度及氯化鈉濃度係藉由反義寡聚物之投予量及尿量而變動,因此設定為針對每個序列使用注射用水作為媒介觀察析出的條件。從獲得的條件,以僅將媒介變更為蔗糖水溶液的條件進行測定,對兩條件中獲得的吸光度進行比較。在吸光度上升時,判斷為觀察到析出,並評估能觀察到析出為止之時間及吸光度上升值。在將蔗糖水溶液作為媒介時,能觀察到析出為止之時間較以注射用水作為媒介之情況遲,或在吸光度上升值小之情況,判定為有析出抑制作用。
試驗結果
進行試驗的各反義寡聚物係全部在將蔗糖水溶液作為媒介時,能夠觀察到析出為止之時間延遲,抑制吸光度之上升,因此顯示蔗糖抑制反義寡聚物之析出。針對各別結果示於圖5至12。
依據以上結果,顯示蔗糖抑制反義寡聚物在尿中的析出。
[實施例5:由蔗糖及海藻糖所致之腎毒性減輕作用的評估]
表1所示反義寡聚物之中,針對PMO No.1、8、9(序列編號1、8、9),為了驗證其對醫藥用途之有用性,而進行腎臟之安全性評估。
(1)評估方法
將PMO No.1、8、9之各反義寡聚物溶解於包含0.9%之氯化鈉的注射用水,以製作包含表14至17所述之濃度之各反義寡聚物且不含蔗糖及海藻糖之對照的投予液。
其次,將PMO No.1之反義寡聚物溶解於包含0.9%之氯化鈉的注射用水,進一步添加蔗糖(富士膠片和光純藥製)經溶解於生理食鹽水的溶液,以製作包含各別於表14所述之濃度之反義寡聚物與蔗糖的投予液。再者,將PMO No.1、8、9之各反義寡聚物溶解於包含0.9%之氯化鈉的注射用水,進一步添加海藻糖(富士膠片和光純藥製)經溶解於生理食鹽水的溶液,以製作包含各別於表15至17所述之濃度之各反義寡聚物與海藻糖的投予液。
將此等之投予液對C57BL/6J雄性6週齡小鼠(N=2至3)之尾靜脈內以20mL/kg進行投予。隔天,自小鼠回收血清,使用生化學自動分析裝置JCA-BM8060(日本電子製)以脲酶/GIDH法測定血中尿素氮量
(BUN)值、及以酵素法測定血中肌酸酐(Cre)值。與經投予不含蔗糖及海藻糖之投予液的小鼠相比,在經投予包含蔗糖或海藻糖之投予液的小鼠中之BUN值及Cre值之兩者的值降低時,判定為腎毒性減輕。
(2)評估結果
進行試驗的各反義寡聚物係在在經投予包含蔗糖或者海藻糖之投予液的小鼠中,BUN值及Cre值之兩者的值降低,因此確認蔗糖及海藻糖減輕腎毒性。將結果示於表14至17。
[實施例6:由蔗糖所致之析出抑制作用的評估]
表1所示之反義寡聚物之中,針對PMO No.1、2、7,為了進一步驗證其對醫藥用途之有用性,評估在假設為尿之離子存在下之析出量及由蔗糖引起的析出抑制作用。在生體內,只要藉由抑制析出而減輕對腎臟之反義寡聚物的蓄積,則預測會導致腎毒性的減輕。
試驗方法
將各反義寡聚物溶解於注射用水或蔗糖水溶液,並與假設為尿之包含氯化鉀及氯化鈉的水溶液混合。將所評估的條件(溶液的組成)示於表18至20。將經混合的溶液使用Plate Reader Infinite F200 Pro(TECAN公司製)在37℃加溫條件下,測定在620nm的吸光度。在假設反義寡聚物在尿中析出時,反義寡聚物之濃度、氯化鉀濃度及氯化鈉濃度係藉由反義寡聚物之投予量及尿量而變動,因此設定為針對每個序列使用注射用水作為媒介
觀察析出的條件。從獲得的條件,以僅將媒介變更為蔗糖水溶液的條件進行測定,對兩條件中之獲得的吸光度進行比較。在吸光度上升時,判斷為觀察到析出,並評估能觀察到析出為止之時間及吸光度上升值。在將蔗糖水溶液作為媒介時,能觀察到析出為止之時間較將注射用水作為媒介之情況遲,或在吸光度上升值小之情況,判定為有析出抑制作用。
試驗結果
進行試驗的各反義寡聚物係全部在將蔗糖水溶液作為媒介時,能觀察到析出為止之時間延遲,且抑制吸光度的上升,因此顯示蔗糖抑制反義寡聚物的析出。針對各別結果示於圖13至15。
依據以上結果,顯示蔗糖抑制反義寡聚物在尿中的析出。
[實施例7:由海藻糖所致之析出抑制作用的評估]
表1所示之反義寡聚物之中,針對PMO No.1、2、7、8,為了進一步驗證其對醫藥用途的有用性,評估在假設為尿之離子存在下之析出量及由海藻糖引起的析出抑制作用。在生體內,只要藉由抑制析出而減輕對腎臟之反義寡聚物的蓄積,則預測會導致腎毒性的減輕。
試驗方法
將各反義寡聚物溶解於注射用水或海藻糖水溶液,並與假設為尿之包含氯化鉀及氯化鈉的水溶液混合。將所評估的條件(溶液的組成)示於表21至24。將經混合的溶液使用Plate Reader Infinite F200 Pro(TECAN公司製)在37℃加溫條件下,測定在620nm的吸光度。在假設反義寡聚物在尿
中析出時,反義寡聚物之濃度、氯化鉀濃度及氯化鈉濃度係藉由反義寡聚物之投予量及尿量而變動,因此設定為針對每個序列使用注射用水作為媒介觀察析出的條件。從獲得的條件,以僅將媒介變更為海藻糖水溶液的條件進行測定,對兩條件中之獲得的吸光度進行比較。在吸光度上升時,判斷為觀察到析出,並評估能觀察到析出為止之時間及吸光度上升值。在將海藻糖水溶液作為媒介時,能觀察到析出為止之時間較將注射用水作為媒介之情況遲,或在吸光度上升值小之情況,判定為有析出抑制作用。
試驗結果
進行試驗的各反義寡聚物係全部在將海藻糖水溶液作為媒介時,能觀察到析出為止之時間延遲,且抑制吸光度為最大時的上升幅度,因此顯示海藻糖抑制反義寡聚物的析出。針對各別結果示於圖16至19。
依據以上結果,顯示海藻糖抑制反義寡聚物在尿中的析出。
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Claims (17)
- 一種包含反義寡聚物之醫藥組成物的腎毒性減輕劑,係包含非葡萄糖的糖,且以前述醫藥組成物中之糖的濃度成為1mg/mL至400mg/mL之量使用。
- 如請求項1所述之腎毒性減輕劑,係以前述醫藥組成物中之糖的濃度成為5mg/mL至340mg/mL量使用。
- 如請求項1或2所述之腎毒性減輕劑,其中,前述醫藥組成物中之反義寡聚物的濃度係0.5mg/mL至200mg/mL。
- 一種包含反義寡聚物之醫藥組成物的腎毒性減輕劑,係包含非葡萄糖的糖,且以反義寡聚物設為1時之糖的重量比成為0.05至30之量使用。
- 如請求項4所述之腎毒性減輕劑,係以反義寡聚物設為1時之糖的重量比成為0.1至13.3之量使用。
- 請求項1至5中任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,糖係雙醣類之糖。
- 如請求項1至6中任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,糖係蔗糖。
- 如請求項1至6中任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,糖係海藻糖。
- 如請求項1至8中任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,反義寡聚物係嗎啉寡聚物。
- 如請求項1至9中任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,反義寡聚物係磷醯二胺嗎啉代寡聚物。
- 如請求項1至11中任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,前述反義寡聚物在其鹼基序列中包含4個連續的嘌呤鹼基。
- 如請求項12所述之腎毒性減輕劑,其中,前述4個連續的嘌呤鹼基之中至少2個係鳥糞嘌呤。
- 如請求項1至13中任一項所述之腎毒性減輕劑,其中,前述反義寡聚物係包含選自由序列編號1至12所構成之群組中的鹼基序列。
- 一種用以減輕包含反義寡聚物之醫藥組成物的腎毒性的方法,該方法係包含以使前述醫藥組成物中之糖的濃度成為1mg/mL至400mg/mL之量添加非葡萄糖的糖。
- 一種用於在經投予反義寡聚物之對象中減輕反義寡聚物之腎毒性的方法,該方法包含對前述對象投予非葡萄糖的糖,並以反義寡聚物設為1時之糖的重量比成為0.05至30之量進行投予。
- 一種包含反義寡聚物之腎毒性經減輕的醫藥組成物,其中,以1mg/mL至400mg/mL之濃度含有包含非葡萄糖的糖之腎毒性減輕劑。
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