TW202317753A

TW202317753A - 經武裝之嵌合受體及其使用方法

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Publication number: TW202317753A
Application number: TW111122516A
Authority: TW
Inventors: 阿雅拉馬塞拉古茲曼; 羅素莫里森高德利; 米雪兒伊莉莎白洪; 嘉亮李; 提摩希冠達盧
Original assignee: 美商聖堤生物科技股份有限公司
Priority date: 2021-06-16
Filing date: 2022-06-16
Publication date: 2023-05-01
Also published as: IL309161A; CA3221897A1; JP2024524922A; WO2022266396A1; AU2022294896A1; EP4355341A1; KR20240022575A; US20240277766A1

Abstract

本文闡述免疫反應性細胞，其經工程改造以表現細胞介素、嵌合受體及合成轉錄因子系統。本文亦闡述核酸、細胞及關於其之方法。

Description

經武裝之嵌合受體及其使用方法

基於細胞之治療平臺為治療各種疾病提供有前景之途徑。一種此類有前景之平臺係基於CAR-T之治療癌症之療法。鑑於其前景，需要改良基於細胞之療法。一個活躍的探索領域係工程改造基於細胞之療法以產生及/或分泌效應分子，諸如細胞介素，該過程被稱為裝甲(armoring)，其增強基於細胞之療法。舉例而言，未裝甲之CAR-T療法在實體瘤中功效不佳，且裝甲可影響整個癌症免疫週期並增強CAR-T之活性。然而，不受控制或不受調控之裝甲策略可對治療產生負面影響，諸如個體之脫靶效應及毒性。因此，需要控制及調控基於細胞之療法之裝甲(諸如調控酬載(payload)效應分子之產生及/或分泌)之額外方法。

在一些實施例中，本文提供基於細胞之療法平臺，其涉及基於細胞之療法之受調控裝甲，諸如酬載效應分子之受調控分泌。在一些實施例中，本文亦提供基於細胞之組合免疫療法，其涉及用於靶向治療癌症(諸如卵巢癌、乳癌、結腸癌、肺癌及胰臟癌)之受調控裝甲。

然而，本文所提供之療法可限制裝甲之全身毒性。舉例而言，本文所提供之免疫療法可為腫瘤特異性的及有效的，同時限制全身毒性及/或由於裝甲引起之其他脫靶效應。該等療法以受調控之方式(包括分泌動力學、細胞狀態特異性及細胞或組織特異性之調控)遞送所關注蛋白，諸如免疫調節效應分子。將遞送媒劑之設計最佳化以改良基於細胞之療法(諸如癌症療法)之總體功能，包括但不限於免疫調節效應分子之膜切割位點、啟動子、連接體、信號肽、遞送方法、組合、調控及順序之最佳化。

本揭示案所涵蓋之效應分子之非限制性實例包括細胞介素、抗體、趨化介素、核苷酸、肽、酶及溶瘤病毒。舉例而言，細胞可經工程改造以受調控之方式表現及分泌以下效應分子中之至少一種、兩種、三種或更多種：IL-12、IL-16、IFN-β、IFN-γ、IL-2、IL-15、IL-7、IL-36γ、IL-18、IL-1β、IL-21、OX40-配位體、CD40L、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體、抗TGFβ抗體、抗TNFR2、MIP1α (CCL3)、MIP1β (CCL5)、CCL21、CpG寡去氧核苷酸及抗腫瘤肽(例如，具有抗腫瘤活性之抗微生物肽，參見例如Gaspar, D.等人 Front Microbiol. 2013; 4: 294；Chu, H.等人PLoS One. 2015; 10(5): e0126390及website:aps.unmc.edu/AP/main.php)。

本文提供免疫反應性細胞，其包含：(a)第一經工程改造之核酸，該第一經工程改造之核酸包含第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼第一細胞介素之第一外源性多核苷酸序列，及第二表現盒，該第二表現盒包含第二啟動子，該第二啟動子可操作地連接至編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第二外源性多核苷酸序列；及(b)第二經工程改造之核酸，該第二經工程改造之核酸包含第三表現盒，該第三表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼第二細胞介素之第三外源性多核苷酸序列，及第四表現盒，該第四表現盒包含第四啟動子，該第四啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第四外源性多核苷酸序列，其中ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導第三外源性多核苷酸序列之表現，其中第一外源性多核苷酸序列及第三外源性多核苷酸序列中之至少一者編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S，其中S包含可分泌效應分子，該可分泌效應分子包含該第一及/或第二細胞介素，C包含蛋白酶切割位點，且MT包含細胞膜系鏈(tethering)結構域，且其中 S - C - MT或 MT - C - C經構形以表現為單一多肽。

在一些態樣中，本文提供經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼IL15之第一外源性多核苷酸序列，及第二表現盒，該第二表現盒包含第二啟動子，該第二啟動子可操作地連接至編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第二外源性多核苷酸序列，其中第一外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式：S - C - MT或MT - C - S，其中S包含包括IL15之可分泌效應分子，C包含蛋白酶切割位點，且MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中S - C - MT或MT - C - S經構形以表現為單一多肽。

在另一態樣中，本文提供經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼IL12p70融合蛋白之第一外源性多核苷酸序列，及第二表現盒，該第二表現盒包含第二啟動子，該第二啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第二外源性多核苷酸序列，其中ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導第一外源性多核苷酸序列之表現，其中第一外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式：S - C - MT或MT - C - S，其中S包含包括IL12p70融合蛋白之可分泌效應分子，C包含蛋白酶切割位點，且MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中S - C - MT或MT - C - S經構形以表現為單一多肽。

在一些態樣中，第一表現盒經構形以相對於第二表現盒之轉錄以相反定向轉錄。在一些態樣中，第一表現盒及第二表現盒在第一經工程改造之核酸內以頭對頭方向性定向。在一些態樣中，第一表現盒經構形以相對於第二表現盒之轉錄以相同定向轉錄。在一些態樣中，第一表現盒及第二表現盒在第一經工程改造之核酸內以頭對尾方向性定向。

在另一態樣中，本文提供經工程改造之核酸，其包含：(a)第一經工程改造之核酸，該第一經工程改造之核酸包含第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第一外源性多核苷酸序列及編碼第一細胞介素之第二外源性多核苷酸序列；及(b)第二經工程改造之核酸，該第二經工程改造之核酸包含第二表現盒，該第二表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼第二細胞介素之第三外源性多核苷酸序列，及第三表現盒，該第三表現盒包含第三啟動子，該第三啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第四外源性多核苷酸序列，其中ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導第三外源性多核苷酸序列之表現，其中第二外源性多核苷酸序列及第三外源性多核苷酸序列中之至少一者編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式：S - C - MT或MT - C - S，其中S包含可分泌效應分子，該可分泌效應分子包含該第一及/或第二細胞介素，C包含蛋白酶切割位點，且MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中S - C - MT或MT - C - S經構形以表現為單一多肽。在一些態樣中，第二表現盒之轉錄在第一經工程改造之核酸內相對於第三表現盒之轉錄以相反方向定向。在一些態樣中，第二表現盒及第三表現盒在第二經工程改造之核酸內以頭對頭方向性定向。

在一些態樣中，第一啟動子包含組成型啟動子、誘導型啟動子或合成啟動子。在一些態樣中，第一啟動子係選自由以下組成之群的組成型啟動子：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb。

在一些態樣中，第二啟動子包含組成型啟動子、誘導型啟動子或合成啟動子。在一些態樣中，第二啟動子係選自由以下組成之群的組成型啟動子：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb。

在一些態樣中，第三表現盒經構形以在第二經工程改造之核酸內相對於第四表現盒之轉錄以相反方向轉錄。在一些態樣中，第三表現盒及第四表現盒在第二經工程改造之核酸內以頭對頭方向性定向。在一些態樣中，第三表現盒及第四表現盒在第二經工程改造之核酸內以尾對尾方向性定向。

在一些態樣中，第四啟動子包含組成型啟動子、誘導型啟動子或合成啟動子。在一些態樣中，第四啟動子係選自由以下組成之群的組成型啟動子：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb。

本文亦提供免疫反應性細胞，其包含：第一經工程改造之核酸，該第一經工程改造之核酸包含第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼第一細胞介素之第一外源性多核苷酸序列及編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第二外源性多核苷酸序列，及第二表現盒，該第二表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼第二細胞介素之第三外源性多核苷酸序列；及第二經工程改造之核酸，該第二經工程改造之核酸包含第三表現盒，該第三表現盒包含第三啟動子，該第三啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第四外源性多核苷酸序列，其中ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導第三外源性多核苷酸序列之表現，其中ACP包含合成轉錄因子，其中第一外源性多核苷酸序列及第三外源性多核苷酸序列中之至少一者編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S，其中S包含可分泌效應分子，該可分泌效應分子包含該第一及/或第二細胞介素，C包含蛋白酶切割位點，且MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。

在一些態樣中，第一表現盒之轉錄在第一經工程改造之核酸內相對於第二表現盒之轉錄以相反方向定向。在一些態樣中，第一表現盒及第二表現盒在第一經工程改造之核酸內以頭對頭方向性定向。在一些態樣中，第一表現盒經構形以相對於第二表現盒之轉錄以相同定向轉錄。在一些態樣中，第一表現盒及第二表現盒在第一經工程改造之核酸內以頭對尾方向性定向。

在一些態樣中，第一外源性多核苷酸序列及第二外源性多核苷酸序列係由連接體多核苷酸序列隔開。在一些態樣中，連接體多核苷酸序列與作為單獨多肽之第一細胞介素及CAR之轉譯可操作地締合。在一些態樣中，連接體多核苷酸序列編碼一或多個2A核糖體跳躍元件(skipping element)。在一些態樣中，一或多個2A核糖體跳躍元件各自選自由以下組成之群：P2A、T2A、E2A及F2A。在一些態樣中，一或多個2A核糖體跳躍元件包含E2A/T2A。在一些實施例中，E2A/T2A包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列。在一些態樣中，連接體多核苷酸序列編碼內部核糖體進入位點(IRES)。在一些態樣中，連接體多核苷酸序列編碼可切割多肽。在一些態樣中，可切割多肽包含弗林蛋白酶(furin)多肽序列。

在一些態樣中，第三啟動子包含組成型啟動子、誘導型啟動子或合成啟動子。在一些態樣中，第三啟動子係選自由以下組成之群的組成型啟動子：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb。

在一些態樣中，第一細胞介素係IL-15。在一些實施例中，IL-15包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列。

在一些態樣中，第二細胞介素係選自由以下組成之群：IL12、IL12p70融合蛋白、IL18及IL21。在一些態樣中，第二細胞介素係IL12p70融合蛋白。在一些實施例中，IL12p70融合蛋白包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列。

在一些態樣中，第一細胞介素係IL12或IL12p70融合蛋白。在一些態樣中，第二細胞介素係選自由以下組成之群：IL15、IL18及IL21。

在一些態樣中，蛋白酶切割位點係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶切割位點、II型跨膜蛋白酶切割位點、GPI錨定蛋白酶切割位點、ADAM8蛋白酶切割位點、ADAM9蛋白酶切割位點、ADAM10蛋白酶切割位點、ADAM12蛋白酶切割位點、ADAM15蛋白酶切割位點、ADAM17蛋白酶切割位點、ADAM19蛋白酶切割位點、ADAM20蛋白酶切割位點、ADAM21蛋白酶切割位點、ADAM28蛋白酶切割位點、ADAM30蛋白酶切割位點、ADAM33蛋白酶切割位點、BACE1蛋白酶切割位點、BACE2蛋白酶切割位點、SIP蛋白酶切割位點、MT1-MMP蛋白酶切割位點、MT3-MMP蛋白酶切割位點、MT5-MMP蛋白酶切割位點、弗林蛋白酶切割位點、PCSK7蛋白酶切割位點、蛋白裂解酶(matriptase)蛋白酶切割位點、蛋白裂解酶-2蛋白酶切割位點、MMP9蛋白酶切割位點及NS3蛋白酶切割位點。在一些態樣中，蛋白酶切割位點可由選自由以下組成之群之蛋白酶切割：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶、MMP9蛋白酶及NS3蛋白酶。

在一些態樣中，蛋白酶切割位點可由ADAM17蛋白酶切割。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含具有PRAE (SEQ ID NO: 176)之胺基酸序列之第一區。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含具有KGG (SEQ ID NO: 177)之胺基酸序列之第二區。在一些態樣中，第一區定位於第二區之N末端。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEX1X2KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列，其中X1係A、Y、P、S或F，且其中X2係V、L、S、I、Y、T或A。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEAVKGG (SEQ ID NO: 179)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEYSKGG (SEQ ID NO: 181)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEPIKGG (SEQ ID NO: 182)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEAYKGG (SEQ ID NO: 183)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAESSKGG (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEFTKGG (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEAAKGG (SEQ ID NO: 186)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含DEPHYSQRR (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PPLGPIFNPG (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PLAQAYRSS (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含TPIDSSFNPD (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含ITQGLAVSTISSFF (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含在肽連接體內。在一些態樣中，蛋白酶切割位點在肽連接體之N末端。在一些實施例中，肽連接體包含甘胺酸-絲胺酸(GS)連接體。

在一些態樣中，細胞膜系鏈結構域包含跨膜-細胞內結構域或跨膜結構域。在一些態樣中，跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域源自PDGFR-β、CD8、CD28、CD3ζ鏈、CD4、4-1BB、OX40、ICOS、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、LNGFR、NKG2D、EpoR、TNFR2、B7-1或BTLA。在一些態樣中，跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域源自B7-1。在一些實施例中，跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列。在一些態樣中，細胞膜系鏈結構域包含細胞表面受體或其細胞膜結合部分。

在一些態樣中，細胞膜系鏈結構域包含轉譯後修飾標籤、或能夠進行轉譯後修飾以修飾嵌合蛋白以包括轉譯後修飾標籤之模體，其中該轉譯後修飾標籤能夠與細胞膜締合。在一些態樣中，轉譯後修飾標籤包含脂質錨結構域，視情況其中脂質錨結構域係選自由以下組成之群：GPI脂質錨、肉豆蔻醯化標籤及棕櫚醯化標籤。

在一些態樣中，當在細胞中表現時，可分泌效應分子(例如，本文所述之任何細胞介素)系鏈至該細胞之細胞膜。在一些態樣中，當在表現能夠切割蛋白酶切割位點之蛋白酶的細胞中表現時，可分泌效應分子自細胞膜釋放。在一些態樣中，蛋白酶在細胞之細胞膜上表現。

在一些態樣中，在細胞膜上表現之蛋白酶對於細胞而言係內源性的。在一些態樣中，蛋白酶係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶。在一些態樣中，蛋白酶係ADAM17蛋白酶。

在一些態樣中，在細胞膜上表現之蛋白酶對於細胞而言係異源性的。在一些態樣中，蛋白酶係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含NS3蛋白酶切割位點。在一些態樣中，NS3蛋白酶切割位點包含NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A或NS5A/NS5B接合部切割位點。在一些態樣中，蛋白酶可被蛋白酶抑制劑阻遏。在一些態樣中，蛋白酶抑制劑係選自由以下組成之群：西美瑞韋(simeprevir)、達諾瑞韋(danoprevir)、阿舒瑞韋(asunaprevir)、西魯瑞韋(ciluprevir)、波普瑞韋(boceprevir)、索伐瑞韋(sovaprevir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、格拉瑞韋(grazoprevir)、格卡瑞韋(glecaprevir)及伏西瑞韋(voxiloprevir)。在一些態樣中，蛋白酶之表現及/或定位能夠調控。在一些態樣中，表現及/或定位受細胞之細胞狀態調控。

在一些態樣中，第一外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白。在一些態樣中，第一外源性多核苷酸序列進一步包含編碼分泌信號肽之多核苷酸序列。在一些態樣中，第二外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白。在一些態樣中，第二外源性多核苷酸序列進一步包含編碼分泌信號肽之多核苷酸序列。在一些態樣中，分泌信號肽源自選自由以下組成之群之蛋白：IL-12、胰蛋白酶原-2、高斯螢光素酶(Gaussia Luciferase)、CD5、IgKVII、VSV-G、泌乳素、血清白蛋白前蛋白原、天青殺素前蛋白原、骨結合素(BM40)、CD33、IL-6、IL-8、CCL2、TIMP2、VEGFB、骨保護素、絲胺酸蛋白酶抑制劑-E1、GROα、CXCL12、IL-21、CD8、GMCSFRa、NKG2D及IgE。在一些態樣中，分泌信號肽源自GMCSFRa。在一些態樣中，分泌信號肽包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列。在一些態樣中，其中分泌信號肽源自IgE。在一些實施例中，分泌信號肽包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列。在一些態樣中，第三外源性多核苷酸序列進一步包含編碼分泌信號肽之多核苷酸序列。在一些態樣中，分泌信號肽與第二細胞介素可操作地締合。在一些態樣中，分泌信號肽對於第二細胞介素而言係天然的。在一些態樣中，分泌信號肽對於第二細胞介素而言係非天然的。

在一些態樣中，第三外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白。在一些態樣中，第一表現盒進一步包含編碼分泌信號肽之多核苷酸序列。在一些態樣中，分泌信號肽與第一細胞介素可操作地締合。在一些態樣中，分泌信號肽對於第一細胞介素而言係天然的。在一些態樣中，分泌信號肽對於第一細胞介素而言係非天然的。

在一些態樣中，第一外源性多核苷酸序列編碼第一膜可切割嵌合蛋白，且第三外源性多核苷酸序列編碼第二膜可切割嵌合蛋白。在一些態樣中，第二外源性多核苷酸序列編碼第一膜可切割嵌合蛋白，且第三外源性多核苷酸序列編碼第二膜可切割嵌合蛋白。

在一些態樣中，經工程改造之核酸係選自由以下組成之群之單鏈或雙鏈核酸：DNA、cDNA、RNA、mRNA及裸質體。

在一些態樣中，由表現盒編碼之外源性多核苷酸序列進一步包含3’非轉譯區(UTR)，該UTR包含可操作地連接至外源性多核苷酸序列之mRNA去穩定元件。在一些態樣中，mRNA去穩定元件包含富含AU之元件及/或莖-環去穩定元件(SLDE)。在一些態樣中，mRNA去穩定元件包含富含AU之元件。在一些態樣中，富含AU之元件包括序列ATTTA (SEQ ID NO: 209)之至少兩個重疊模體。在一些態樣中，富含AU之元件包含ATTTATTTATTTATTTATTTA (SEQ ID NO: 210)。在一些態樣中，mRNA去穩定元件包含莖-環去穩定元件(SLDE)。在一些態樣中，SLDE包含CTGTTTAATATTTAAACAG (SEQ ID NO: 211)。在一些態樣中，mRNA去穩定元件包含至少一個富含AU之元件及至少一個SLDE。在一些態樣中，AuSLDE序列包含ATTTATTTATTTATTTATTTAacatcggttccCTGTTTAATATTTAAACAG (SEQ ID NO: 212)。在一些態樣中，mRNA去穩定元件包含2X AuSLDE。在一些態樣中，2X AuSLDE序列提供為ATTTATTTATTTATTTATTTAacatcggttccCTGTTTAATATTTAAACAGtgcggtaagcATTTATTTATTTATTTATTTAacatcggttccCTGTTTAATATTTAAACAG (SEQ ID NO: 213)。

在一些態樣中，CAR包含抗原結合結構域，該抗原結合結構域包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區，其中VH包含：具有KNAMN (SEQ ID NO: 199)之胺基酸序列之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)、具有RIRNKTNNYATYYADSVKA (SEQ ID NO: 200)之胺基酸序列之重鏈互補決定區2 (CDR-H2)及具有GNSFAY (SEQ ID NO: 201)之胺基酸序列之重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，且其中VL包含：具有KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO: 202)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)、具有WASSRES (SEQ ID NO: 203)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)及具有QQYYNYPLT (SEQ ID NO: 204)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)。

在一些態樣中，VH區包含與EVQLVETGGGMVQPEGSLKLSCAASGFTFNKNAMNWVRQAPGKGLEWVARIRNKTNNYATYYADSVKARFTISRDDSQSMLYLQMNNLKIEDTAMYYCVAGNSFA YWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 205)或EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNKNAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRNKTNNYATYYADSVKARFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVAGNSFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 206)之胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，VH區包含與SEQ ID NO: 206之胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。

在一些態樣中，VL區包含與DIVMSQSPSSLVVSIGEKVTMTCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASSRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYNYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 207)或DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASSRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYNYPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 208)之胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，VL區包含與SEQ ID NO: 2NO: 208之胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。

在一些態樣中，抗原結合結構域包含單鏈可變片段(scFv)。在一些態樣中，VH及VL係由肽連接體隔開。在一些態樣中，scFv包含結構VH-L-VL或VL-L-VH，其中VH係重鏈可變結構域，L係肽連接體，且VL係輕鏈可變結構域。在一些態樣中，肽連接體包含甘胺酸-絲胺酸(GS)連接體。在一些實施例中，GS連接體包含(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)之胺基酸序列。

在一些態樣中，CAR包含一或多個細胞內傳訊結構域，且該一或多個細胞內傳訊結構域中之每一者係選自由以下組成之群：CD3ζ鏈細胞內傳訊結構域、CD97細胞內傳訊結構域、CD11a-CD18細胞內傳訊結構域、CD2細胞內傳訊結構域、ICOS細胞內傳訊結構域、CD27細胞內傳訊結構域、CD154細胞內傳訊結構域、CD8細胞內傳訊結構域、OX40細胞內傳訊結構域、4-1BB細胞內傳訊結構域、CD28細胞內傳訊結構域、ZAP40細胞內傳訊結構域、CD30細胞內傳訊結構域、GITR細胞內傳訊結構域、HVEM細胞內傳訊結構域、DAP10細胞內傳訊結構域、DAP12細胞內傳訊結構域、MyD88細胞內傳訊結構域、2B4細胞內傳訊結構域、CD16a細胞內傳訊結構域、DNAM-1細胞內傳訊結構域、KIR2DS1細胞內傳訊結構域、KIR3DS1細胞內傳訊結構域、NKp44細胞內傳訊結構域、NKp46細胞內傳訊結構域、FceRlg細胞內傳訊結構域、NKG2D細胞內傳訊結構域及EAT-2細胞內傳訊結構域。在一些態樣中，一或多個細胞內傳訊結構域包含OX40細胞內傳訊結構域。在一些態樣中，OX40細胞內傳訊結構域包含SEQ ID NO: 269之胺基酸序列。在一些態樣中，一或多個細胞內傳訊結構域包含CD28細胞內傳訊結構域。在一些態樣中，CD28細胞內傳訊結構域包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列。在一些態樣中，一或多個細胞內傳訊結構域包含CD3z細胞內傳訊結構域。在一些態樣中，CD3z細胞內傳訊結構域包含SEQ ID NO: 277或SEQ ID NO: 279之胺基酸序列。

在一些態樣中，CAR包含跨膜結構域，且該跨膜結構域係選自由以下組成之群：CD8跨膜結構域、CD28跨膜結構域、CD3ζ鏈跨膜結構域、CD4跨膜結構域、4-1BB跨膜結構域、OX40跨膜結構域、ICOS跨膜結構域、CTLA-4跨膜結構域、PD-1跨膜結構域、LAG-3跨膜結構域、2B4跨膜結構域、BTLA跨膜結構域、OX40跨膜結構域、DAP10跨膜結構域、DAP12跨膜結構域、CD16a跨膜結構域、DNAM-1跨膜結構域、KIR2DS1跨膜結構域、KIR3DS1跨膜結構域、NKp44跨膜結構域、NKp46跨膜結構域、FceRlg跨膜結構域及NKG2D跨膜結構域。在一些態樣中，跨膜結構域係OX40跨膜結構域。在一些態樣中，OX40跨膜結構域包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列。在一些態樣中，跨膜結構域係CD8跨膜結構域。在一些態樣中，CD8跨膜結構域包含SEQ ID NO: 236或SEQ ID NO: 242之胺基酸序列。

在一些態樣中，CAR包含介於抗原結合結構域與跨膜結構域之間之間隔區。在一些態樣中，間隔區源自選自由以下組成之群之蛋白：CD8、CD28、IgG4、IgG1、LNGFR、PDGFR-β及MAG。在一些態樣中，間隔區係CD8鉸鏈。在一些態樣中，CD8鉸鏈包含SEQ ID NO: 226或SEQ ID NO: 228之胺基酸序列。

在一些態樣中，ACP包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域。在一些態樣中，轉錄效應物結構域包含轉錄活化劑結構域。在一些態樣中，轉錄活化劑結構域係選自由以下組成之群：單純疱疹病毒蛋白16 (VP16)活化結構域；包含VP16之四個串聯拷貝之活化結構域，即VP64活化結構域；NFκB之p65活化結構域；艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus) R反式活化劑(Rta)活化結構域；包含VP64、p65及Rta活化結構域(VPR活化結構域)之三重活化劑；人類E1A相關蛋白p300之組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)核心結構域(p300 HAT核心活化結構域)。在一些態樣中，轉錄活化劑結構域包含VPR活化結構域。在一些態樣中，VPR活化結構域包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列。在一些態樣中，轉錄效應物結構域包含轉錄阻遏物結構域。在一些態樣中，轉錄阻遏物結構域係選自由以下組成之群：Krüppel相關框(KRAB)阻遏結構域；截短之Krüppel相關框(KRAB)阻遏結構域；阻遏物元件沈默轉錄因子(REST)阻遏結構域；毛狀相關鹼性螺旋-環-螺旋阻遏蛋白(hairy-related basic helix-loop-helix repressor protein)之WRPW模體(SEQ ID NO: 346)，該模體稱為WRPW阻遏結構域(SEQ ID NO: 346)；DNA (胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3B (DNMT3B)阻遏結構域；及HP1α色影(chromoshadow)阻遏結構域。

在一些態樣中，DNA結合結構域包含鋅指(ZF)蛋白結構域。在一些態樣中，ZF蛋白結構域在設計上係模組化的且包含鋅指模體陣列。在一些態樣中，ZF蛋白結構域包含1至10個鋅指模體之陣列。在一些態樣中，ZF蛋白結構域包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列。

在一些態樣中，ACP進一步包含阻遏性蛋白酶及阻遏性蛋白酶之一或多個同源切割位點。在一些態樣中，阻遏性蛋白酶係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)。在一些態樣中，NS3蛋白酶包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列。在一些態樣中，可阻遏蛋白酶之同源切割位點包含NS3蛋白酶切割位點。在一些態樣中，NS3蛋白酶切割位點包含NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A或NS5A/NS5B接合部切割位點。在一些態樣中，NS3蛋白酶可被蛋白酶抑制劑阻遏。在一些態樣中，蛋白酶抑制劑係選自由以下組成之群：西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋、格卡瑞韋及伏西瑞韋。在一些態樣中，蛋白酶抑制劑係格拉瑞韋(GRZ)。在一些態樣中，ACP進一步包含核定位信號(NLS)。在一些態樣中，NLS包含SEQ ID NO: 296之胺基酸序列。在一些態樣中，阻遏性蛋白酶之一或多個同源切割位點定位於DNA結合結構域與轉錄效應物結構域之間。

在一些態樣中，ACP進一步包含雌激素受體變異體ERT2之激素結合結構域。

在一些態樣中，ACP反應性啟動子係合成啟動子。在一些態樣中，ACP反應性啟動子包含ACP結合結構域序列及最小啟動子序列。在一些態樣中，ACP結合結構域序列包含一或多個鋅指結合位點。

在一些態樣中，第一經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 309至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，第一經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 326至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，第一經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 310至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，第一經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 327至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，第一經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 314至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，第一經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 315至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，第二經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，第二經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 318至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。

在另一態樣中，本文提供免疫反應性細胞，其包含：(a)包含SEQ ID NO: 310之核苷酸序列的第一經工程改造之核酸；及(b)包含SEQ ID NO: 317之核苷酸序列的第二經工程改造之核酸。

在另一態樣中，本文提供免疫反應性細胞，其包含：(a)包含SEQ ID NO: 327之核苷酸序列的第一經工程改造之核酸；及(b)包含SEQ ID NO: 317之核苷酸序列的第二經工程改造之核酸。在一些態樣中，細胞係選自由以下組成之群：T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、γ-δT細胞、細胞毒性T淋巴球(CTL)、調控性T細胞、病毒特異性T細胞、自然殺手T (NKT)細胞、自然殺手(NK)細胞、B細胞、腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)、先天性淋巴樣細胞、肥大細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球、骨髓細胞、巨噬細胞、單核球、樹突細胞、紅血球、血小板細胞、人類胚胎幹細胞(ESC)、ESC源細胞、多潛能幹細胞、間質基質細胞(MSC)、誘導性多潛能幹細胞(iPSC)及iPSC源細胞。在一些態樣中，細胞係自然殺手(NK)細胞。在一些態樣中，細胞係自體的。在一些態樣中，細胞係同種異體的。

在一些態樣中， a. 第一表現盒及第二表現盒在第一經工程改造之核酸內以頭對尾方向性定向， b. 第一外源性多核苷酸序列及第二外源性多核苷酸序列係由包含E2A/T2A核糖體跳躍元件之連接體多核苷酸序列隔開，且 c. 結合至GPC3之CAR包含CD28細胞內傳訊結構域或OX40細胞內傳訊結構域。

在另一態樣中，本文提供經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第一外源性多核苷酸序列及編碼IL15之第二外源性多核苷酸序列，其中第一外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式：S - C - MT或MT - C - S，其中S包含包括IL15之可分泌效應分子，C包含蛋白酶切割位點，且MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中S - C - MT或MT - C - S經構形以表現為單一多肽。在一些態樣中，a. 第一外源性多核苷酸序列及第二外源性多核苷酸序列係由包含E2A/T2A核糖體跳躍元件之連接體多核苷酸序列隔開，且b. 結合至GPC3之CAR包含CD28細胞內傳訊結構域或OX40細胞內傳訊結構域。

在一些態樣中，經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 309至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 326至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 310至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 327至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 314至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 315至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。

在另一態樣中，本文提供包含SEQ ID NO: 310之核苷酸序列的經工程改造之核酸。

在另一態樣中，本文提供包含SEQ ID NO: 327之核苷酸序列的經工程改造之核酸。

在另一態樣中，本文提供經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼IL12p70融合蛋白之第一外源性多核苷酸序列，及第二表現盒，該第二表現盒包含第二啟動子，該第二啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第二外源性多核苷酸序列，其中ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導第一外源性多核苷酸序列之表現，其中第一外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式：S - C - MT或MT - C - S，其中 S包含包括IL12p70融合蛋白之可分泌效應分子，C包含蛋白酶切割位點，且MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中S - C - MT或MT - C - S經構形以表現為單一多肽。

在一些態樣中， a. 第一表現盒及第二表現盒在第一經工程改造之核酸內以頭對頭方向性定向，且 b. ACP包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中轉錄活化劑結構域包含VPR活化結構域。

在一些態樣中，經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。在一些態樣中，經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 318至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。

在另一態樣中，本文提供包含SEQ ID NO: 317之核苷酸序列的經工程改造之核酸。

在另一態樣中，本文提供包含本文所述任一種經工程改造之核酸之表現載體。

在一些態樣中，本文提供包含以上態樣中任一者之經工程改造之核酸或表現載體的免疫反應性細胞。

本文亦提供醫藥組成物，該醫藥組成物包含本文所述之任何免疫反應性細胞、本文所述之任一種經工程改造之核酸及/或本文所述之任一種表現載體以及醫藥學上可接受之載劑、醫藥學上可接受之賦形劑或其組合。

本文亦提供治療有需要之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量的本文所述之任何免疫反應性細胞、本文所述之任一種經工程改造之核酸、本文所述之任一種表現載體及/或本文所述之醫藥組成物。

本文亦提供在個體中刺激細胞介導的對腫瘤細胞之免疫反應之方法，該方法包括向患有腫瘤之個體投與治療有效劑量的本文所述之任何免疫反應性細胞、本文所述之任一種經工程改造之核酸、本文所述之任一種表現載體及/或本文所述之醫藥組成物。

本文亦提供降低個體之腫瘤體積之方法，該方法包括向患有腫瘤之個體投與包含本文所述之任何免疫反應性細胞、本文所述之任一種經工程改造之核酸、本文所述之任一種表現載體及/或本文所述之醫藥組成物之組成物。

本文亦提供在個體中提供抗腫瘤免疫之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效劑量的本文所述之任何免疫反應性細胞、本文所述之任一種經工程改造之核酸、本文所述之任一種表現載體及/或本文所述之醫藥組成物。

在一些態樣中，腫瘤包含表現GPC3之腫瘤。在一些態樣中，腫瘤係選自由以下組成之群：肝細胞癌(HCC)、卵巢透明細胞癌、黑色素瘤、肺鱗狀細胞癌、肝胚細胞瘤、腎胚細胞瘤(威爾姆斯瘤(Wilms tumor))及卵黃囊瘤。

一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量的本文所述之任何免疫反應性細胞、本文所述之任一種經工程改造之核酸、本文所述之任一種表現載體及/或本文所述之醫藥組成物。在一些態樣中，癌症包含表現GPC3之癌症。在一些態樣中，癌症係選自由以下組成之群：肝細胞癌(HCC)、卵巢透明細胞癌、黑色素瘤、肺鱗狀細胞癌、肝胚細胞瘤、腎胚細胞瘤(威爾姆斯瘤)及卵黃囊瘤。

在一些態樣中，投與包含全身投與。在一些態樣中，投與包含腫瘤內投與。在一些態樣中，免疫反應性細胞源自個體。在一些態樣中，免疫反應性細胞就個體而言係同種異體的。

交叉引用

本申請案主張於2021年6月16日提出申請之美國臨時專利申請案第63/211,468號及於2022年1月31日提出申請之美國臨時專利申請案第63/305,155號的權益，該等美國臨時專利申請案皆出於所有目的特此以全文引用之方式併入。序列表引用

本申請案含有電腦可讀形式之序列表。該電腦可讀形式以引用方式併入本文。該ASCII複本創建於2022年8月12日，命名為STB-029WO_SL.txt且大小為406,236位元組。

本文提供免疫反應性細胞。

在第一種情況下，免疫反應性細胞經工程改造以具有以下核酸： (a) 第一經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼第一細胞介素之第一外源性多核苷酸序列，及第二表現盒，該第二表現盒包含第二啟動子，該第二啟動子可操作地連接至編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第二外源性多核苷酸序列；及 (b) 第二經工程改造之核酸，其包含：第三表現盒，該第三表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼第二細胞介素之第三外源性多核苷酸序列，及第四表現盒，該第四表現盒包含第四啟動子，該第四啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第四外源性多核苷酸序列，其中ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導第三外源性多核苷酸序列之表現，其中第一外源性多核苷酸序列及第三外源性多核苷酸序列中之至少一者編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S，其經構形以表現為單一多肽。

在第二種情況下，免疫反應性細胞經工程改造以具有以下核酸： (a) 第一經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼第一細胞介素之第一外源性多核苷酸序列及編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第二外源性多核苷酸序列，及第二表現盒，該第二表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼第二細胞介素之第三外源性多核苷酸序列；及 (b) 第二經工程改造之核酸，其包含：第三表現盒，該第三表現盒包含第三啟動子，該第三啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第四外源性多核苷酸序列，其中ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導第三外源性多核苷酸序列之表現，其中ACP包含合成轉錄因子，其中第一外源性多核苷酸序列及第三外源性多核苷酸序列中之至少一者編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S，其經構形以表現為單一多肽。 S係指可分泌效應分子。C係指蛋白酶切割位點。MT係指細胞膜系鏈結構域。

免疫反應性細胞之ACP包括合成轉錄因子。合成轉錄因子係包括DNA結合結構域及轉錄效應物結構域的非天然存在之蛋白，且能夠藉助結合至由DNA結合結構域識別之同源啟動子(ACP反應性啟動子)來調節(亦即，活化或阻遏)轉錄。在一些實施例中，ACP係轉錄阻遏物。在一些實施例中，ACP係轉錄活化劑。

膜可切割嵌合蛋白經工程改造，使得效應分子之分泌可以蛋白酶依賴性方式來調控。特定而言，膜可切割嵌合蛋白經工程改造，使得效應分子之分泌可作為「膜可切割」系統之一部分來調控，其中蛋白酶切割位點(「C」)及細胞膜系鏈結構域(「MT」)之併入容許以蛋白酶依賴性方式調控效應分子之分泌。不希望受理論束縛，存在於膜可切割嵌合蛋白中之膜可切割系統之組分一般藉助以下細胞過程來調控分泌： - MT：細胞膜系鏈結構域含有跨膜結構域(或跨膜-細胞內結構域)，該跨膜結構域引導嵌合蛋白之細胞轉運，使得該蛋白插入細胞膜中或以其他方式與細胞膜締合(「系鏈」) - C：在嵌合蛋白表現並定位至細胞膜中後，蛋白酶切割位點引導嵌合蛋白之切割，使得效應分子釋放(「分泌」)至細胞外空間中。一般地，蛋白酶切割位點係蛋白酶特異性的，包括經工程改造成蛋白酶特異性之位點。可對蛋白酶切割位點加以選擇或工程改造以達成最佳蛋白表現、細胞類型特異性切割、細胞狀態特異性切割及/或酬載以期望動力學(例如，膜結合嵌合蛋白水準與經分泌嵌合蛋白水準之比率)之切割及釋放

在一些態樣中，本文提供具有所關注蛋白(例如，本文所述之任何效應分子)、蛋白酶切割位點及細胞膜系鏈結構域之膜可切割嵌合蛋白(或編碼膜可切割嵌合蛋白之經工程改造之核酸)。

「效應分子」係指結合至另一分子並調節其所結合之該分子之生物活性的分子(例如，核酸，諸如DNA或RNA，或蛋白(多肽)或肽)。舉例而言，效應分子可用作配位體以增加或減少酶活性、基因表現或細胞傳訊。因此，在一些實施例中，效應分子調節(活化或抑制)不同免疫調節機制。藉由直接結合並調節分子，效應分子亦可間接調節第二下游分子。

一般而言，對於本文所述之所有膜可切割嵌合蛋白而言，效應分子係細胞介素或其活性片段(可分泌效應分子在式 S - C - MT或 MT - C - S中稱為「S」)，其包括細胞介素或其活性片段。

術語「調節」涵蓋生物活性之維持、生物活性之抑制(部分或完全)及生物活性之刺激/活化(部分或完全)。該術語亦涵蓋降低或增加(例如，增強)生物活性。當一種效應分子調節的腫瘤介導之免疫抑制機制(例如，刺激T細胞傳訊)不同於由另一效應分子調節的腫瘤介導之免疫抑制機制(例如，刺激抗原呈現及/或加工)時，認為該兩種不同的效應分子「調節不同的腫瘤介導之免疫抑制機制」。

藉由效應分子之調節可為直接或間接的。當效應分子結合至另一分子並調節該分子之活性時，發生直接調節。當效應分子結合至另一分子，調節該分子之活性，且作為該調節之結果，再一分子(效應分子未與之結合)之活性受到調節時，發生間接調節。

在一些實施例中，至少一種效應分子對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應(例如，全身性地或在腫瘤微環境中)增加至少10% (例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或200%)。舉例而言，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節可導致免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應增加至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%。在一些實施例中，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應增加10-20%、10-30%、10-40%、10-50%、10-60%、10-70%、10-80%、10-90%、10-100%、10-200%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-100%、20-200%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-100%或50-200%。應當理解，免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應例如全身性地或在腫瘤微環境中之「增加」係相對於在不存在一或多種效應分子之情況下原本會發生的免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應而言。

在一些實施例中，至少一種效應分子對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應(例如，全身性地或在腫瘤微環境中)增加至少2倍(例如，2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、25倍、20倍、25倍、50倍或100倍)。舉例而言，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節可導致免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應增加至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。在一些實施例中，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應增加2-10倍、2-20倍、2-30倍、2-40倍、2-50倍、2-60倍、2-70倍、2-80倍、2-90倍或2-100倍。

免疫刺激及/或抗腫瘤免疫機制之非限制性實例包括T細胞傳訊、活性及/或募集；抗原呈現及/或加工；自然殺手細胞介導之細胞毒性傳訊、活性及/或募集；樹突細胞分化及/或成熟；免疫細胞募集；促炎性巨噬細胞傳訊、活性及/或募集；基質降解；免疫刺激代謝物之產生；干擾素基因刺激物(STING)傳訊(其增加IFN之分泌及Th1極化，促進抗腫瘤免疫反應)及/或I型干擾素傳訊。效應分子可刺激上述免疫刺激機制中之至少一種(一或多種)，因而導致免疫刺激反應之增加。可例如使用用於T細胞增殖或細胞毒性之活體外分析、活體外抗原呈現分析、表現分析(例如，關於特定標記物)及/或細胞分泌分析(例如，細胞介素)來評估前述免疫刺激及/或抗腫瘤免疫機制之變化。

在一些實施例中，至少一種效應分子對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫抑制反應(例如，全身性或在腫瘤微環境中)降低至少10% (例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或200%)。舉例而言，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節可導致免疫抑制反應降低至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%。在一些實施例中，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫抑制反應降低10-20%、10-30%、10-40%、10-50%、10-60%、10-70%、10-80%、10-90%、10-100%、10-200%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-100%、20-200%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-100%或50-200%。應當理解，免疫抑制反應例如全身性地或在腫瘤微環境中之「降低」係相對於在不存在一或多種效應分子之情況下原本會發生的免疫抑制反應而言。

在一些實施例中，至少一種效應分子對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫抑制反應(例如，全身性地或在腫瘤微環境中)降低至少2倍(例如，2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、25倍、20倍、25倍、50倍或100倍)。舉例而言，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節可導致免疫抑制反應降低至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。在一些實施例中，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫抑制反應降低2-10倍、2-20倍、2-30倍、2-40倍、2-50倍、2-60倍、2-70倍、2-80倍、2-90倍或2-100倍。

免疫抑制機制之非限制性實例包括負共刺激傳訊、細胞毒性細胞(例如，T細胞及/或NK細胞)之促凋亡傳訊、T調控性(Treg)細胞傳訊、腫瘤檢查點分子產生/維持、髓源性抑制性細胞傳訊、活性及/或募集、免疫抑制因子/代謝物產生及/或血管內皮生長因子傳訊。效應分子可抑制上述免疫抑制機制中之至少一種(一或多種)，因而導致免疫抑制反應之降低。可例如藉由分析以下來評估前述免疫抑制機制之變化：T細胞增殖之增加及/或IFNγ產生之增加(負共刺激信號、T _reg細胞傳訊及/或MDSC)；膜聯蛋白V/PI流式染色(促凋亡傳訊)；用於表現(例如，PDL1表現)之流式染色(腫瘤檢查點分子產生/維持)；ELISA、LUMINEX®、經由qPCR之RNA、酶促分析，例如，IDO色胺酸分解代謝(免疫抑制因子/代謝物產生)；及PI3K、Akt、p38之磷酸化(VEGF傳訊)。

在一些實施例中，效應分子加性地發揮功能：兩種效應分子之作用可例如等於兩種效應分子單獨發揮功能之作用之總和。在其他實施例中，效應分子協同地發揮功能：兩種效應分子之作用可例如大於兩種效應分子之組合功能。

調節腫瘤介導之免疫抑制機制及/或改變腫瘤微環境之效應分子可為本文所述之任何細胞介素。

在一些實施例中，至少一種效應分子刺激腫瘤微環境中之免疫刺激機制及/或抑制腫瘤微環境中之免疫抑制機制。

在一些實施例中，至少一種效應分子(a)刺激T細胞傳訊、活性及/或募集，(b)刺激抗原呈現及/或加工，(c)刺激自然殺手細胞介導之細胞毒性傳訊、活性及/或募集，(d)刺激樹突細胞分化及/或成熟，(e)刺激免疫細胞募集，(f)刺激促炎性巨噬細胞傳訊、活性及/或募集或抑制抗炎性巨噬細胞傳訊、活性及/或募集，(g)刺激基質降解，(h)刺激免疫刺激代謝物產生，(i)刺激I型干擾素傳訊，(j)抑制負共刺激傳訊，(k)抑制抗腫瘤免疫細胞之促凋亡傳訊，(l)抑制T調控性(T _reg)細胞傳訊、活性及/或募集，(m)抑制腫瘤檢查點分子，(n)刺激干擾素基因刺激物(STING)傳訊，(o)抑制髓源性抑制性細胞傳訊、活性及/或募集，(p)降解免疫抑制因子/代謝物，(q)抑制血管內皮生長因子傳訊，及/或(r)直接殺傷腫瘤細胞。

細胞介素之非限制性實例列於表1中，且編碼例示性效應分子之特定序列列於表2中。效應分子可為人類的，諸如列於表1或表2中之彼等，或列於表1或表2中之鼠類效應分子之人類等效物。效應分子可為人類來源的，諸如內源性人類效應分子，或針對功能加以修飾及/或最佳化(例如，經密碼子最佳化以改良表現，經修飾以改良穩定性，或於其信號序列處修飾)之效應分子(參見下文)。用於最佳化功能之各種程式及算法為熟習此項技術者已知且可基於期望之改良來選擇，諸如針對特定物種(例如，人類、小鼠、細菌等)之密碼子最佳化。表 1. 例示性效應分子

效應物名稱	類別	功能
IFNβ	細胞介素	T細胞反應，腫瘤細胞殺傷
IFNγ	細胞介素	T細胞反應，腫瘤細胞殺傷
IL-12 (例如，IL12p70融合物)	細胞介素	T細胞、NK細胞
IL-1β	細胞介素	T細胞、NK細胞
IL-15	細胞介素	刺激T細胞及NK
IL-2	細胞介素	刺激T細胞及NK
IL-21	細胞介素	刺激T細胞
IL-24	細胞介素	刺激T細胞
IL36-γ	細胞介素	刺激T細胞
IL-7	細胞介素	刺激T細胞
IL-22	細胞介素	刺激T細胞
IL-18	細胞介素	刺激T細胞

表 2 ：編碼例示性效應分子之序列

IL-12 (人類) (SEQ ID NO: 56)

ATGTGCCATCAGCAGCTTGTCATATCTTGGTTTTCACTTGTATTCCTGGCCAGCCCTTTGGTTGCGATCTGGGAGCTCAAGAAGGATGTGTACGTTGTAGAGCTGGACTGGTACCCCGATGCTCCCGGTGAGATGGTCGTTTTGACATGTGACACTCCAGAAGAGGACGGTATTACGTGGACTCTGGACCAGTCCTCCGAAGTTCTTGGTTCTGGTAAGACTCTGACTATCCAGGTGAAAGAATTTGGGGATGCGGGACAATACACATGCCACAAGGGAGGCGAGGTGTTGTCTCATAGTTTGCTGCTTCTCCACAAGAAAGAGGATGGAATCTGGAGCACCGACATACTCAAGGATCAAAAGGAACCCAAAAATAAGACATTTCTGCGATGTGAGGCTAAGAACTATAGTGGCCGCTTCACTTGTTGGTGGCTGACTACCATCAGCACAGATCTCACGTTTTCAGTAAAAAGTAGTAGAGGTTCAAGTGATCCTCAAGGGGTAACGTGCGGTGCTGCAACACTGTCTGCTGAACGCGTAAGAGGAGATAATAAGGAGTACGAGTATTCCGTAGAATGCCAAGAGGACAGTGCTTGTCCTGCGGCCGAGGAGTCTCTCCCAATAGAAGTGATGGTGGACGCGGTGCATAAACTGAAATATGAGAACTACACAAGCAGTTTTTTTATAAGAGATATCATCAAGCCCGATCCGCCGAAGAATTTGCAACTTAAACCGCTTAAAAACTCACGCCAGGTTGAAGTATCCTGGGAGTATCCGGATACATGGTCAACACCACACAGCTATTTTTCCCTTACCTTCTGTGTGCAGGTCCAAGGGAAGAGCAAAAGGGAGAAGAAGGACAGGGTATTCACTGATAAAACTTCCGCGACGGTCATCTGCCGAAAAAACGCTAGTATATCTGTACGGGCGCAGGATAGGTACTATAGTTCTTCTTGGTCTGAGTGGGCCTCAGTTCCGTGCTCTGGGGGAGGAAGTGGAGGAGGGTCCGGCGGTGGAAGCGGGGGAGGGAGTCGCAACTTGCCAGTGGCTACACCAGATCCAGGCATGTTTCCATGTCTGCATCATTCCCAGAATCTCCTGAGAGCGGTGTCAAATATGCTCCAAAAAGCGAGACAAACACTGGAATTTTACCCGTGTACCAGTGAGGAGATTGATCACGAGGACATAACCAAGGACAAGACCTCAACTGTAGAAGCGTGTTTGCCGCTGGAGTTGACTAAGAATGAGTCCTGCCTCAATTCCAGAGAAACTTCATTCATTACTAACGGCAGTTGTCTTGCATCCCGGAAAACGTCCTTTATGATGGCCCTTTGCCTTAGTTCAATTTACGAGGATCTTAAAATGTATCAAGTGGAGTTTAAAACCATGAATGCTAAACTTCTTATGGACCCCAAACGACAAATTTTTCTGGATCAGAATATGCTTGCCGTGATAGACGAACTCATGCAGGCGCTTAATTTTAACTCCGAAACAGTTCCACAAAAATCTAGCCTTGAAGAACCTGATTTTTATAAAACGAAGATTAAACTGTGTATCCTGCTGCATGCCTTTCGCATCCGAGCTGTCACAATCGATAGGGTTATGTCCTACCTTAACGCGAGCtaG

IL-12p70 (人類；經密碼子最佳化；粗體表示信號序列) (SEQ ID NO: 57)

ATGTGCCATCAGCAACTCGTCATCTCCTGGTTCTCCCTTGTGTTCCTCGCTTCCCCTCTGGTCGCCATTTGGGAACTGAAGAAGGACGTCTACGTGGTCGAGCTGGATTGGTACCCGGACGCCCCTGGAGAAATGGTCGTGCTGACTTGCGATACGCCAGAAGAGGACGGCATAACCTGGACCCTGGATCAGAGCTCCGAGGTGCTCGGAAGCGGAAAGACCCTGACCATTCAAGTCAAGGAGTTCGGCGACGCGGGCCAGTACACTTGCCACAAGGGTGGCGAAGTGCTGTCCCACTCCCTGCTGCTGCTGCACAAGAAAGAGGATGGAATCTGGTCCACTGACATCCTCAAGGACCAAAAAGAACCGAAGAACAAGACCTTCCTCCGCTGCGAAGCCAAGAACTACAGCGGTCGGTTCACCTGTTGGTGGCTGACGACAATCTCCACCGACCTGACTTTCTCCGTGAAGTCGTCACGGGGATCAAGCGATCCTCAGGGCGTGACCTGTGGAGCCGCCACTCTGTCCGCCGAGAGAGTCAGGGGAGACAACAAGGAATATGAGTACTCCGTGGAATGCCAGGAGGACAGCGCCTGCCCTGCCGCGGAAGAGTCCCTGCCTATCGAGGTCATGGTCGATGCCGTGCATAAGCTGAAATACGAGAACTACACTTCCTCCTTCTTTATCCGCGACATCATCAAGCCTGACCCCCCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCACTCAAGAACTCCCGCCAAGTGGAAGTGTCTTGGGAATATCCAGACACTTGGAGCACCCCGCACTCATACTTCTCGCTCACTTTCTGTGTGCAAGTGCAGGGAAAGTCCAAACGGGAGAAGAAAGACCGGGTGTTCACCGACAAAACCTCCGCCACTGTGATTTGTCGGAAGAACGCGTCAATCAGCGTCCGGGCGCAGGATAGATACTACTCGTCCTCCTGGAGCGAATGGGCCAGCGTGCCTTGTTCCGGTGGCGGATCAGGCGGAGGTTCAGGAGGAGGCTCCGGAGGAGGTTCCCGGAACCTCCCTGTGGCAACCCCCGACCCTGGAATGTTCCCGTGCCTACACCACTCCCAAAACCTCCTGAGGGCTGTGTCGAACATGTTGCAGAAGGCCCGCCAGACCCTTGAGTTCTACCCCTGCACCTCGGAAGAAATTGATCACGAGGACATCACCAAGGACAAGACCTCGACCGTGGAAGCCTGCCTGCCGCTGGAACTGACCAAGAACGAATCGTGTCTGAACTCCCGCGAGACAAGCTTTATCACTAACGGCAGCTGCCTGGCGTCGAGAAAGACCTCATTCATGATGGCGCTCTGTCTTTCCTCGATCTACGAAGATCTGAAGATGTATCAGGTCGAGTTCAAGACCATGAACGCCAAGCTGCTCATGGACCCGAAGCGGCAGATCTTCCTGGACCAGAATATGCTCGCCGTGATTGATGAACTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACTCCGAGACTGTGCCTCAAAAGTCCAGCCTGGAAGAACCGGACTTCTACAAGACCAAGATCAAGCTGTGCATCCTGTTGCACGCTTTCCGCATTCGAGCCGTGACCATTGACCGCGTGATGTCCTACCTGAACGCCAGT

IL-12 (小鼠) (SEQ ID NO: 58)

ATGTGTCCACAGAAGCTGACAATAAGTTGGTTTGCCATTGTCCTCCTGGTGAGCCCACTCATGGCAATGTGGGAACTCGAAAAGGATGTCTACGTGGTAGAAGTAGATTGGACTCCAGACGCGCCAGGGGAGACAGTGAATTTGACATGTGACACACCAGAAGAAGATGACATTACATGGACATCTGACCAACGCCATGGCGTAATAGGGAGTGGGAAAACACTCACGATCACAGTTAAAGAGTTCTTGGATGCTGGTCAATATACTTGCCATAAAGGCGGCGAGACACTCAGCCACTCACATTTGCTTTTGCATAAAAAAGAGAATGGCATTTGGAGCACTGAAATACTTAAGAACTTTAAGAACAAGACATTTCTCAAGTGTGAGGCCCCTAATTACAGCGGCAGGTTCACGTGCTCATGGCTGGTCCAGCGCAACATGGACCTCAAGTTTAACATAAAATCTTCTTCCTCTTCACCTGACTCCAGAGCTGTTACTTGCGGCATGGCTTCTCTGAGCGCAGAAAAAGTAACGTTGGATCAAAGAGACTACGAAAAGTACTCTGTTTCTTGTCAAGAGGATGTTACGTGCCCGACGGCCGAAGAAACGCTTCCAATTGAACTCGCGTTGGAAGCTCGCCAACAAAACAAGTATGAAAACTACAGTACAAGCTTCTTTATACGGGATATAATTAAACCCGATCCCCCCAAGAACTTGCAAATGAAACCACTTAAGAACAGCCAGGTGGAAGTTTCCTGGGAGTATCCAGACTCATGGAGTACTCCTCACAGCTATTTTTCTCTGAAATTCTTTGTAAGGATACAACGGAAGAAAGAGAAGATGAAAGAGACCGAGGAGGGTTGTAATCAGAAGGGAGCGTTTCTCGTGGAGAAAACGTCTACCGAAGTCCAATGTAAAGGTGGCAATGTGTGCGTCCAAGCTCAGGATAGATACTATAATTCAAGTTGCTCCAAGTGGGCCTGTGTTCCATGCCGCGTTCGGAGCGGGGGAGGTAGCGGAGGAGGTAGTGGGGGTGGGTCAGGAGGAGGGAGTCGAGTTATCCCGGTGTCAGGCCCCGCACGCTGCTTGAGCCAGAGTCGCAACCTCCTTAAGACAACAGATGACATGGTGAAAACAGCACGCGAAAAGCTTAAACACTACTCTTGTACGGCGGAGGATATTGATCACGAGGATATTACCCGAGACCAAACTAGCACTTTGAAAACCTGTCTGCCCCTTGAACTTCATAAAAATGAGAGCTGTCTGGCTACACGAGAGACGTCAAGTACGACTAGGGGCAGCTGTCTCCCGCCGCAAAAGACAAGCCTCATGATGACGCTCTGTTTGGGTTCCATTTACGAGGACTTGAAAATGTATCAAACGGAGTTCCAGGCTATAAATGCGGCGTTGCAGAACCATAACCATCAACAAATTATACTTGATAAAGGCATGTTGGTGGCGATTGATGAACTCATGCAGAGTCTCAATCACAACGGGGAAACGTTGAGACAGAAACCCCCAGTCGGTGAAGCGGACCCATATCGAGTAAAAATGAAGCTCTGCATTCTGCTTCACGCATTCAGCACTAGAGTTGTTACCATCAACCGGGTAATGGGATATCTCTCCAGTGCGtaG

IL21 (人類；經密碼子最佳化；粗體表示信號序列) (SEQ ID NO: 59)

ATGGAACGCATTGTGATCTGCCTGATGGTCATCTTCCTGGGCACCTTAGTGCACAAGTCGAGCAGCCAGGGACAGGACAGGCACATGATTAGAATGCGCCAGCTCATCGATATCGTGGACCAGTTGAAGAACTACGTGAACGACCTGGTGCCCGAGTTCCTGCCGGCCCCCGAAGATGTGGAAACCAATTGCGAATGGTCGGCATTTTCCTGCTTTCAAAAGGCACAGCTCAAGTCCGCTAACACCGGGAACAACGAACGGATCATCAACGTGTCCATCAAAAAGCTGAAGCGGAAGCCTCCCTCCACCAACGCCGGACGGAGGCAGAAGCATAGGCTGACTTGCCCGTCATGCGACTCCTACGAGAAGAAGCCGCCGAAGGAGTTCCTGGAGCGGTTCAAGTCGCTCCTGCAAAAGATGATTCATCAGCACCTGTCCTCCCGGACTCATGGGTCTGAGGATTCA

IL-12p70_T2A_IL21 (人類；經密碼子最佳化；粗體表示信號序列) (SEQ ID NO: 60)

ATGTGCCATCAGCAACTCGTCATCTCCTGGTTCTCCCTTGTGTTCCTCGCTTCCCCTCTGGTCGCCATTTGGGAACTGAAGAAGGACGTCTACGTGGTCGAGCTGGATTGGTACCCGGACGCCCCTGGAGAAATGGTCGTGCTGACTTGCGATACGCCAGAAGAGGACGGCATAACCTGGACCCTGGATCAGAGCTCCGAGGTGCTCGGAAGCGGAAAGACCCTGACCATTCAAGTCAAGGAGTTCGGCGACGCGGGCCAGTACACTTGCCACAAGGGTGGCGAAGTGCTGTCCCACTCCCTGCTGCTGCTGCACAAGAAAGAGGATGGAATCTGGTCCACTGACATCCTCAAGGACCAAAAAGAACCGAAGAACAAGACCTTCCTCCGCTGCGAAGCCAAGAACTACAGCGGTCGGTTCACCTGTTGGTGGCTGACGACAATCTCCACCGACCTGACTTTCTCCGTGAAGTCGTCACGGGGATCAAGCGATCCTCAGGGCGTGACCTGTGGAGCCGCCACTCTGTCCGCCGAGAGAGTCAGGGGAGACAACAAGGAATATGAGTACTCCGTGGAATGCCAGGAGGACAGCGCCTGCCCTGCCGCGGAAGAGTCCCTGCCTATCGAGGTCATGGTCGATGCCGTGCATAAGCTGAAATACGAGAACTACACTTCCTCCTTCTTTATCCGCGACATCATCAAGCCTGACCCCCCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCACTCAAGAACTCCCGCCAAGTGGAAGTGTCTTGGGAATATCCAGACACTTGGAGCACCCCGCACTCATACTTCTCGCTCACTTTCTGTGTGCAAGTGCAGGGAAAGTCCAAACGGGAGAAGAAAGACCGGGTGTTCACCGACAAAACCTCCGCCACTGTGATTTGTCGGAAGAACGCGTCAATCAGCGTCCGGGCGCAGGATAGATACTACTCGTCCTCCTGGAGCGAATGGGCCAGCGTGCCTTGTTCCGGTGGCGGATCAGGCGGAGGTTCAGGAGGAGGCTCCGGAGGAGGTTCCCGGAACCTCCCTGTGGCAACCCCCGACCCTGGAATGTTCCCGTGCCTACACCACTCCCAAAACCTCCTGAGGGCTGTGTCGAACATGTTGCAGAAGGCCCGCCAGACCCTTGAGTTCTACCCCTGCACCTCGGAAGAAATTGATCACGAGGACATCACCAAGGACAAGACCTCGACCGTGGAAGCCTGCCTGCCGCTGGAACTGACCAAGAACGAATCGTGTCTGAACTCCCGCGAGACAAGCTTTATCACTAACGGCAGCTGCCTGGCGTCGAGAAAGACCTCATTCATGATGGCGCTCTGTCTTTCCTCGATCTACGAAGATCTGAAGATGTATCAGGTCGAGTTCAAGACCATGAACGCCAAGCTGCTCATGGACCCGAAGCGGCAGATCTTCCTGGACCAGAATATGCTCGCCGTGATTGATGAACTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACTCCGAGACTGTGCCTCAAAAGTCCAGCCTGGAAGAACCGGACTTCTACAAGACCAAGATCAAGCTGTGCATCCTGTTGCACGCTTTCCGCATTCGAGCCGTGACCATTGACCGCGTGATGTCCTACCTGAACGCCAGTAGACGGAAACGCGGAAGCGGAGAGGGCAGAGGCTCGCTGCTTACATGCGGGGACGTGGAAGAGAACCCCGGTCCG ATGGAACGCATTGTGATCTGCCTGATGGTCATCTTCCTGGGCACCTTAGTGCACAAGTCGAGCAGCCAGGGACAGGACAGGCACATGATTAGAATGCGCCAGCTCATCGATATCGTGGACCAGTTGAAGAACTACGTGAACGACCTGGTGCCCGAGTTCCTGCCGGCCCCCGAAGATGTGGAAACCAATTGCGAATGGTCGGCATTTTCCTGCTTTCAAAAGGCACAGCTCAAGTCCGCTAACACCGGGAACAACGAACGGATCATCAACGTGTCCATCAAAAAGCTGAAGCGGAAGCCTCCCTCCACCAACGCCGGACGGAGGCAGAAGCATAGGCTGACTTGCCCGTCATGCGACTCCTACGAGAAGAAGCCGCCGAAGGAGTTCCTGGAGCGGTTCAAGTCGCTCCTGCAAAAGATGATTCATCAGCACCTGTCCTCCCGGACTCATGGGTCTGAGGATTCA

IL-12_2A_CCL21a (人類) (SEQ ID NO: 61)

ATGTGCCATCAGCAGCTTGTCATATCTTGGTTTTCACTTGTATTCCTGGCCAGCCCTTTGGTTGCGATCTGGGAGCTCAAGAAGGATGTGTACGTTGTAGAGCTGGACTGGTACCCCGATGCTCCCGGTGAGATGGTCGTTTTGACATGTGACACTCCAGAAGAGGACGGTATTACGTGGACTCTGGACCAGTCCTCCGAAGTTCTTGGTTCTGGTAAGACTCTGACTATCCAGGTGAAAGAATTTGGGGATGCGGGACAATACACATGCCACAAGGGAGGCGAGGTGTTGTCTCATAGTTTGCTGCTTCTCCACAAGAAAGAGGATGGAATCTGGAGCACCGACATACTCAAGGATCAAAAGGAACCCAAAAATAAGACATTTCTGCGATGTGAGGCTAAGAACTATAGTGGCCGCTTCACTTGTTGGTGGCTGACTACCATCAGCACAGATCTCACGTTTTCAGTAAAAAGTAGTAGAGGTTCAAGTGATCCTCAAGGGGTAACGTGCGGTGCTGCAACACTGTCTGCTGAACGCGTAAGAGGAGATAATAAGGAGTACGAGTATTCCGTAGAATGCCAAGAGGACAGTGCTTGTCCTGCGGCCGAGGAGTCTCTCCCAATAGAAGTGATGGTGGACGCGGTGCATAAACTGAAATATGAGAACTACACAAGCAGTTTTTTTATAAGAGATATCATCAAGCCCGATCCGCCGAAGAATTTGCAACTTAAACCGCTTAAAAACTCACGCCAGGTTGAAGTATCCTGGGAGTATCCGGATACATGGTCAACACCACACAGCTATTTTTCCCTTACCTTCTGTGTGCAGGTCCAAGGGAAGAGCAAAAGGGAGAAGAAGGACAGGGTATTCACTGATAAAACTTCCGCGACGGTCATCTGCCGAAAAAACGCTAGTATATCTGTACGGGCGCAGGATAGGTACTATAGTTCTTCTTGGTCTGAGTGGGCCTCAGTTCCGTGCTCTGGGGGAGGAAGTGGAGGAGGGTCCGGCGGTGGAAGCGGGGGAGGGAGTCGCAACTTGCCAGTGGCTACACCAGATCCAGGCATGTTTCCATGTCTGCATCATTCCCAGAATCTCCTGAGAGCGGTGTCAAATATGCTCCAAAAAGCGAGACAAACACTGGAATTTTACCCGTGTACCAGTGAGGAGATTGATCACGAGGACATAACCAAGGACAAGACCTCAACTGTAGAAGCGTGTTTGCCGCTGGAGTTGACTAAGAATGAGTCCTGCCTCAATTCCAGAGAAACTTCATTCATTACTAACGGCAGTTGTCTTGCATCCCGGAAAACGTCCTTTATGATGGCCCTTTGCCTTAGTTCAATTTACGAGGATCTTAAAATGTATCAAGTGGAGTTTAAAACCATGAATGCTAAACTTCTTATGGACCCCAAACGACAAATTTTTCTGGATCAGAATATGCTTGCCGTGATAGACGAACTCATGCAGGCGCTTAATTTTAACTCCGAAACAGTTCCACAAAAATCTAGCCTTGAAGAACCTGATTTTTATAAAACGAAGATTAAACTGTGTATCCTGCTGCATGCCTTTCGCATCCGAGCTGTCACAATCGATAGGGTTATGTCCTACCTTAACGCGAGCCGGCGCAAGAGGGGTTCCGGAGAGGGAAGGGGTAGTCTGCTCACCTGCGGCGATGTTGAAGAAAATCCTGGTCCCATGGCGCAAAGTCTGGCTCTTTCACTCCTGATCCTGGTCTTGGCCTTCGGGATTCCGAGGACCCAAGGAAGTGATGGTGGCGCCCAAGATTGTTGCCTTAAATACAGCCAGCGGAAAATACCCGCGAAAGTGGTCAGGAGTTATAGAAAACAGGAGCCTTCCCTGGGTTGTAGTATCCCCGCCATACTTTTCCTCCCGAGAAAACGGAGCCAGGCCGAACTGTGCGCTGACCCTAAGGAACTTTGGGTGCAACAACTTATGCAACACCTGGATAAGACACCTTCTCCTCAAAAGCCAGCTCAGGGCTGCCGAAAAGATAGAGGCGCCTCAAAAACCGGAAAAAAGGGCAAAGGTTCTAAAGGATGTAAGCGGACTGAACGCTCTCAAACGCCTAAAGGGCCGtaG

IL-12_2A_CCL21a (小鼠) (SEQ ID NO: 62)

ATGTGTCCACAGAAGCTGACAATAAGTTGGTTTGCCATTGTCCTCCTGGTGAGCCCACTCATGGCAATGTGGGAACTCGAAAAGGATGTCTACGTGGTAGAAGTAGATTGGACTCCAGACGCGCCAGGGGAGACAGTGAATTTGACATGTGACACACCAGAAGAAGATGACATTACATGGACATCTGACCAACGCCATGGCGTAATAGGGAGTGGGAAAACACTCACGATCACAGTTAAAGAGTTCTTGGATGCTGGTCAATATACTTGCCATAAAGGCGGCGAGACACTCAGCCACTCACATTTGCTTTTGCATAAAAAAGAGAATGGCATTTGGAGCACTGAAATACTTAAGAACTTTAAGAACAAGACATTTCTCAAGTGTGAGGCCCCTAATTACAGCGGCAGGTTCACGTGCTCATGGCTGGTCCAGCGCAACATGGACCTCAAGTTTAACATAAAATCTTCTTCCTCTTCACCTGACTCCAGAGCTGTTACTTGCGGCATGGCTTCTCTGAGCGCAGAAAAAGTAACGTTGGATCAAAGAGACTACGAAAAGTACTCTGTTTCTTGTCAAGAGGATGTTACGTGCCCGACGGCCGAAGAAACGCTTCCAATTGAACTCGCGTTGGAAGCTCGCCAACAAAACAAGTATGAAAACTACAGTACAAGCTTCTTTATACGGGATATAATTAAACCCGATCCCCCCAAGAACTTGCAAATGAAACCACTTAAGAACAGCCAGGTGGAAGTTTCCTGGGAGTATCCAGACTCATGGAGTACTCCTCACAGCTATTTTTCTCTGAAATTCTTTGTAAGGATACAACGGAAGAAAGAGAAGATGAAAGAGACCGAGGAGGGTTGTAATCAGAAGGGAGCGTTTCTCGTGGAGAAAACGTCTACCGAAGTCCAATGTAAAGGTGGCAATGTGTGCGTCCAAGCTCAGGATAGATACTATAATTCAAGTTGCTCCAAGTGGGCCTGTGTTCCATGCCGCGTTCGGAGCGGGGGAGGTAGCGGAGGAGGTAGTGGGGGTGGGTCAGGAGGAGGGAGTCGAGTTATCCCGGTGTCAGGCCCCGCACGCTGCTTGAGCCAGAGTCGCAACCTCCTTAAGACAACAGATGACATGGTGAAAACAGCACGCGAAAAGCTTAAACACTACTCTTGTACGGCGGAGGATATTGATCACGAGGATATTACCCGAGACCAAACTAGCACTTTGAAAACCTGTCTGCCCCTTGAACTTCATAAAAATGAGAGCTGTCTGGCTACACGAGAGACGTCAAGTACGACTAGGGGCAGCTGTCTCCCGCCGCAAAAGACAAGCCTCATGATGACGCTCTGTTTGGGTTCCATTTACGAGGACTTGAAAATGTATCAAACGGAGTTCCAGGCTATAAATGCGGCGTTGCAGAACCATAACCATCAACAAATTATACTTGATAAAGGCATGTTGGTGGCGATTGATGAACTCATGCAGAGTCTCAATCACAACGGGGAAACGTTGAGACAGAAACCCCCAGTCGGTGAAGCGGACCCATATCGAGTAAAAATGAAGCTCTGCATTCTGCTTCACGCATTCAGCACTAGAGTTGTTACCATCAACCGGGTAATGGGATATCTCTCCAGTGCGCGGCGCAAGAGGGGTTCCGGAGAGGGAAGGGGTAGTCTGCTCACCTGCGGCGATGTTGAAGAAAATCCTGGTCCCATGGCGCAAATGATGACCCTTTCCCTGCTGAGTCTTGTCCTCGCGCTCTGCATCCCGTGGACGCAGGGGTCTGATGGGGGGGGCCAAGACTGTTGCCTGAAGTATTCACAAAAAAAGATACCGTACTCTATTGTCAGAGGGTACAGGAAGCAAGAACCCTCCTTGGGTTGCCCTATACCAGCAATTCTTTTCTCCCCACGCAAGCATTCCAAACCAGAACTGTGTGCGAACCCCGAGGAGGGTTGGGTACAGAACTTGATGCGAAGGCTTGACCAGCCCCCAGCCCCTGGCAAGCAGTCACCTGGGTGCAGAAAAAACAGAGGTACTTCAAAGAGCGGCAAGAAAGGCAAAGGGAGTAAAGGATGTAAAAGAACGGAGCAGACCCAGCCTTCACGAGGCtaG

IL7 (小鼠) (SEQ ID NO: 64)

ATGTTTCATGTGTCCTTCAGGTACATATTTGGTATCCCACCACTTATATTGGTGCTCTTGCCTGTAACCAGCTCTGAATGTCATATAAAAGACAAGGAGGGCAAAGCATACGAGTCCGTATTGATGATCTCAATCGATGAACTTGACAAGATGACAGGGACCGATTCTAATTGTCCAAATAACGAGCCAAACTTCTTTCGGAAACACGTGTGTGATGATACAAAAGAAGCTGCTTTTCTTAACAGAGCTGCCAGAAAACTCAAGCAGTTCCTCAAGATGAATATATCCGAGGAATTTAACGTGCATCTCCTCACAGTATCTCAGGGAACTCAAACCCTTGTAAACTGCACTTCTAAGGAGGAGAAGAATGTCAAAGAGCAGAAGAAAAATGATGCATGTTTTTTGAAACGGCTGTTGAGGGAGATCAAAACATGCTGGAATAAAATCCTCAAGGGCTCAATTtaG

IL-15 (人類) (SEQ ID NO: 65)

ATGGAAACAGACACATTGCTGCTTTGGGTATTGTTGCTCTGGGTGCCTGGATCAACAGGAAACTGGGTAAACGTAATTTCAGATCTGAAGAAGATCGAGGACCTTATTCAATCCATGCACATCGATGCCACTCTCTACACCGAAAGCGACGTTCACCCATCTTGCAAGGTGACCGCTATGAAATGTGAATTGTTGGAACTTCAGGTAATTTCTCTGGAGAGCGGCGATGCCTCAATACATGACACCGTTGAAAATCTTATCATCCTTGCTAATGATTCACTCTCTAGTAATGGGAACGTAACAGAGAGCGGGTGTAAGGAGTGTGAAGAACTGGAGGAGAAAAACATTAAGGAATTTTTGCAGTCATTCGTCCATATAGTGCAAATGTTCATAAACACTTCCAGAAGAAAGCGAGGCTCTGGGGAGGGGCGAGGCTCTCTGCTGACCTGTGGGGATGTAGAAGAGAATCCAGGTCCCATGGACCGGCTGACCAGCTCATTCCTGCTTCTGATTGTGCCAGCCTACGTGCTCTCCATCACATGTCCTCCCCCAATGAGCGTCGAGCATGCTGACATCTGGGTGAAGTCATACTCCTTGTACAGCAGAGAGAGATACATTTGTAATTCCGGATTCAAGCGCAAGGCCGGCACCTCCTCTCTGACAGAGTGCGTCCTTAACAAAGCAACCAACGTAGCACATTGGACCACACCATCCTTGAAGTGCATACGAGAACCTAAATCTTGCGATAAGACTCATACTTGTCCACCTTGTCCAGCCCCAGAACTGCTTGGCGGACCCTCAGTATTTTTGTTCCCACCAAAGCCAAAAGACACACTCATGATATCCAGAACTCCTGAGGTGACCTGTGTCGTTGTAGACGTTTCCCACGAAGATCCTGAAGTAAAATTCAACTGGTACGTGGATGGGGTCGAAGTCCATAACGCCAAGACTAAACCAAGGGAGGAACAGTATAACTCTACTTACCGAGTAGTTTCTGTGTTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGTTGAACGGGAAGGAGTACAAATGCAAGGTGAGCAATAAAGCTCTGCCCGCACCAATCGAAAAGACAATATCTAAGGCCAAGGGGCAGCCACGAGAGCCCCAGGTATACACACTGCCACCCTCACGCGATGAATTGACTAAGAACCAGGTTTCCCTGACCTGTCTTGTAAAAGGTTTCTACCCTTCCGACATAGCTGTTGAGTGGGAAAGTAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACAACTCCACCCGTTCTTGATAGCGATGGATCATTTTTTCTGTATTCCAAACTCACTGTCGATAAAAGTCGCTGGCAGCAAGGCAATGTTTTTAGCTGCTCAGTCATGCACGAAGCACTGCATAATCACTACACACAAAAAAGTTTGTCCCTTAGCCCTGGTAAGtaG

IL-15 (人類) (SEQ ID NO: 66)

ATGTACTCAATGCAGTTGGCCTCCTGTGTAACATTGACCTTGGTCCTCTTGGTCAACAGCAATTGGATCGATGTACGCTACGACTTGGAGAAGATTGAGTCCCTTATACAGAGTATACACATAGATACAACCTTGTATACTGACAGTGACTTCCATCCCAGCTGTAAAGTGACTGCAATGAACTGTTTTTTGTTGGAGTTGCAAGTAATTCTGCATGAATACAGCAACATGACCCTCAATGAAACCGTTAGGAATGTCCTTTATCTCGCAAATTCTACTCTGAGTAGCAATAAGAATGTTGCCGAAAGCGGCTGCAAGGAGTGCGAAGAACTGGAGGAAAAAACTTTCACCGAGTTTCTCCAGAGTTTCATCAGAATTGTCCAAATGTTCATTAATACAAGTAGTGGTGGTGGGAGCGGGGGTGGAGGCAGTGGGGGAGGTGGGAGCGGAGGTGGAGGGTCCGGAGGGGGGAGCCTTCAAGGCACTACTTGTCCTCCACCCGTATCCATCGAGCACGCCGATATTCGAGTTAAAAATTATAGTGTTAATAGCAGAGAACGATACGTCTGCAACTCAGGGTTTAAGAGAAAGGCCGGAACTTCAACTCTCATAGAATGCGTGATTAATAAGAATACTAACGTCGCACATTGGACTACTCCCAGTCTCAAGTGCATACGCGATCCATCTCTCGCTCATTACTCACCAGTACCTACAGTGGTTACTCCTAAGGTGACCTCTCAGCCCGAATCACCATCTCCCAGCGCAAAAGAGCCTGAGGCCTTTTCTCCTAAATCAGACACTGCTATGACTACAGAAACAGCCATAATGCCAGGAAGCCGGCTGACACCATCTCAAACTACCAGCGCAGGCACAACTGGGACTGGCTCCCACAAAAGCTCACGCGCACCAAGTCTCGCCGCAACAATGACATTGGAGCCTACAGCCAGCACATCTCTTAGAATCACAGAAATTTCTCCCCACAGTAGCAAGATGACCAAGGTGGCAATTAGTACCAGCGTCCTTCTTGTAGGAGCTGGAGTTGTGATGGCATTTTTGGCATGGTATATCAAAAGCAGGtaG

IL-15 (小鼠) (SEQ ID NO: 67)

ATGAAGATCCTCAAGCCATACATGCGAAACACTAGTATTAGCTGTTACTTGTGTTTTCTGCTGAATAGTCATTTTTTGACTGAAGCAGGAATCCATGTATTTATACTCGGTTGTGTGTCTGTAGGTCTGCCAAAGACTGAGGCTAATTGGATTGACGTGCGCTATGATCTTGAAAAAATAGAGTCCTTGATTCAATCAATACACATCGATACCACTCTCTACACCGACAGTGATTTCCATCCTTCCTGCAAGGTAACAGCTATGAATTGCTTCCTCCTGGAGCTCCAAGTCATTCTCCATGAGTACTCCAACATGACTTTGAACGAAACTGTAAGAAACGTATTGTATCTGGCTAATAGCACCTTGTCTAGTAACAAAAATGTGGCAGAGAGCGGCTGCAAAGAATGTGAAGAATTGGAAGAGAAAACATTTACAGAGTTCCTGCAATCCTTTATTCGCATCGTCCAAATGTTTATCAATACCTCTtaG

IL-15 (小鼠) (SEQ ID NO: 68)

ATGTATTCCATGCAACTTGCCAGTTGTGTAACCCTTACTCTCGTCCTGCTCGTTAATTCCGCTGGTGCTAACTGGATAGATGTTCGATACGATCTGGAAAAGATTGAGTCCCTTATCCAATCCATTCATATAGATACCACCCTTTATACTGACAGCGACTTCCATCCTTCTTGCAAGGTGACCGCTATGAATTGTTTCCTGCTGGAACTCCAAGTTATTCTGCATGAATACTCTAATATGACACTTAACGAGACCGTAAGAAATGTTCTCTATCTCGCTAATAGTACTTTGAGCTCAAATAAGAACGTGGCCGAGTCTGGGTGTAAGGAATGCGAAGAGCTGGAAGAAAAGACATTCACCGAGTTTCTCCAGTCTTTCATACGGATTGTGCAGATGTTTATCAACACATCAGATTACAAAGACGACGATGATAAGtaG

IL-18 (小鼠) (SEQ ID NO: 69)

ATGGCAGCCATGTCTGAGGACTCTTGTGTGAACTTTAAAGAAATGATGTTCATAGACAATACACTCTACTTTATACCTGAGGAGAATGGAGATTTGGAATCTGACAACTTTGGCAGGCTGCATTGCACTACCGCAGTTATCCGAAACATCAACGATCAGGTACTGTTTGTTGATAAAAGACAACCTGTATTCGAGGACATGACCGACATAGATCAGTCTGCCTCAGAGCCCCAGACTAGGCTTATCATCTATATGTACAAGGACAGCGAAGTACGAGGCCTGGCTGTTACACTCTCAGTCAAAGACTCTAAGATGAGCACCCTGTCATGCAAGAACAAAATTATCAGTTTTGAGGAGATGGACCCACCTGAAAACATAGATGACATTCAGTCAGACCTCATTTTTTTTCAAAAGCGGGTACCAGGACACAACAAAATGGAATTTGAATCATCACTCTACGAAGGACATTTCCTTGCATGCCAGAAAGAGGATGACGCATTCAAATTGATCCTGAAAAAAAAGGACGAAAATGGTGATAAATCAGTCATGTTTACATTGACCAATCTTCACCAAAGTtaG

IL-18 (小鼠) (SEQ ID NO: 70)

ATGGCTGCAATGTCTGAAGATAGCTGTGTCAACTTTAAGGAGATGATGTTCATTGATAATACTTTGTACTTTATACCTGAAGAAAATGGAGACCTTGAGTCAGACAACTTCGGGAGACTGCACTGCACAACTGCCGTTATCCGAAACATAAATGATCAAGTATTGTTCGTGGACAAAAGACAACCAGTCTTTGAGGATATGACAGACATCGACCAATCCGCATCTGAACCTCAGACTAGGCTGATCATCTATATGTACGCCGACTCCGAAGTAAGAGGCCTTGCTGTGACACTTAGTGTTAAGGATAGTAAGATGAGCACACTGTCCTGTAAGAATAAGATTATATCTTTTGAAGAGATGGACCCTCCCGAGAACATAGATGACATCCAGAGCGACTTGATCTTCTTTCAGAAGCGAGTGCCAGGCCATAACAAGATGGAATTTGAATCATCTCTTTATGAAGGCCATTTCCTCGCATGTCAAAAGGAGGACGATGCCTTCAAGCTCATTCTGAAAAAAAAAGACGAGAACGGTGATAAGAGCGTGATGTTCACTCTGACAAATCTGCACCAGTCAtaG

IL-18 (人類) (SEQ ID NO: 71)

ATGTATCGCATGCAACTCCTGTCCTGCATTGCTCTGAGCTTGGCTTTGGTAACCAACTCATACTTCGGGAAACTGGAGAGTAAACTCTCCGTAATCAGGAATCTTAATGACCAAGTATTGTTTATTGACCAGGGCAACCGCCCGTTGTTCGAGGATATGACTGATTCTGACTGTCGGGATAACGCTCCGAGAACTATCTTTATCATTTCAATGTACAAGGACAGCCAACCGCGGGGTATGGCTGTGACAATCAGTGTCAAATGTGAGAAGATTTCCACGCTGTCCTGCGAAAACAAGATAATTTCTTTCAAAGAAATGAACCCCCCTGACAATATAAAGGATACAAAGAGTGATATCATCTTCTTTCAGAGGTCCGTGCCCGGCCACGATAATAAGATGCAATTTGAAAGTTCATCTTATGAGGGGTACTTTTTGGCATGCGAGAAAGAAAGGGATCTCTTCAAGTTGATCCTGAAGAAGGAGGACGAATTGGGCGACCGCTCCATCATGTTCACAGTCCAGAACGAGGACtaG

IL-18 (人類) (SEQ ID NO: 72)

ATGTACCGCATGCAGCTCCTGAGTTGTATTGCCCTTTCCCTCGCTCTCGTTACCAATTCTTACTTCGGTAAGCTTGCCTCTAAACTCTCTGTTATTAGGAACTTGAACGACCAAGTCCTTTTCATAGACCAAGGGAACAGACCACTGTTTGAAGATATGACGGATAGCGATTGCCGAGATAATGCCCCTAGGACGATTTTTATCATTAGTATGTATGCGGACTCTCAACCGAGGGGGATGGCCGTTACTATAAGTGTGAAATGCGAGAAAATATCAACGCTCAGTTGTGAGAACAAAATCATAAGTTTCAAGGAGATGAATCCACCTGATAACATCAAAGACACTAAGTCTGATATTATATTTTTCCAACGAAGTGTTCCGGGACACGATAACAAAATGCAATTTGAGAGCTCCTCATACGAGGGCTACTTCCTCGCGTGTGAGAAAGAAAGGGATTTGTTTAAGCTTATCCTCAAGAAAGAGGACGAGTTGGGGGATCGGAGCATAATGTTTACCGTACAGAATGAGGACtaG

IL-21 (小鼠) (SEQ ID NO: 73)

ATGGAGCGGACACTCGTGTGTCTTGTCGTAATTTTTCTCGGGACAGTCGCACACAAGTCCTCACCCCAGGGTCCTGATCGCCTTCTCATACGCCTCCGACATTTGATCGACATTGTAGAGCAGCTCAAAATTTACGAGAATGACCTCGATCCCGAGCTTTTGAGTGCTCCCCAAGACGTTAAGGGTCATTGCGAGCACGCAGCTTTTGCTTGCTTCCAGAAGGCCAAGTTGAAACCAAGCAACCCTGGTAATAATAAGACTTTCATCATCGACTTGGTCGCCCAACTCCGAAGGAGGCTGCCTGCCCGGCGCGGAGGAAAAAAACAAAAGCATATTGCAAAGTGTCCTTCATGTGATTCATACGAAAAGCGGACTCCCAAAGAGTTCTTGGAAAGGTTGAAATGGCTTCTTCAGAAGATGATTCATCAACATTTGTCAtaG

IFN-β (人類) (SEQ ID NO: 74)

ATGACCAACAAATGCCTTTTGCAAATTGCCCTGCTTTTGTGTTTTAGCACTACCGCATTGAGCATGTCATATAACCTCCTCGGCTTCCTTCAGAGATCATCAAACTTTCAGTGTCAGAAACTGCTTTGGCAACTTAATGGCAGGCTCGAATATTGTCTGAAAGATCGGATGAATTTCGACATTCCAGAAGAAATAAAACAGCTTCAACAATTCCAGAAAGAGGACGCCGCCCTGACTATTTACGAGATGCTCCAGAATATCTTCGCCATTTTCCGGCAGGACAGCTCATCCACGGGGTGGAATGAGACTATTGTAGAAAATCTTCTGGCTAATGTGTACCATCAAATTAATCACCTCAAAACGGTGCTTGAGGAAAAACTTGAAAAGGAAGATTTCACACGGGGCAAGTTGATGTCCTCCCTGCACCTTAAACGATACTACGGCAGGATTCTTCATTACTTGAAGGCTAAGGAGTATAGCCATTGCGCGTGGACAATTGTACGGGTAGAAATACTGCGAAACTTTTATTTCATCAACCGGCTCACTGGATACCTTAGAAATtaG

IFN-β (小鼠) (SEQ ID NO: 75)

ATGAACAATCGGTGGATACTCCACGCCGCATTTCTCCTCTGCTTTAGCACGACGGCCCTGTCCATCAACTACAAACAGCTTCAGTTGCAGGAGCGGACTAACATAAGGAAGTGCCAGGAACTGCTGGAACAGCTTAATGGTAAAATTAATCTTACATACCGAGCTGACTTCAAAATTCCTATGGAAATGACCGAGAAGATGCAGAAATCCTACACGGCATTCGCCATCCAGGAAATGCTCCAGAACGTATTTCTCGTGTTCCGCAATAATTTCTCTTCTACGGGTTGGAACGAAACCATTGTTGTTAGACTGCTTGACGAACTGCATCAGCAAACCGTGTTCCTTAAAACCGTGCTTGAGGAGAAGCAGGAGGAGCGCCTGACTTGGGAGATGTCTAGTACCGCACTTCACTTGAAATCCTACTACTGGCGCGTTCAGCGGTATCTGAAGCTGATGAAGTATAACTCATACGCCTGGATGGTAGTGCGCGCAGAGATCTTCAGAAACTTTCTTATCATCCGGCGACTGACCCGAAACTTTCAGAATtaG

IFN-γ (人類) (SEQ ID NO: 76)

ATGAAGTACACTAGCTATATATTGGCCTTCCAGCTTTGCATCGTATTGGGTAGCCTCGGATGCTATTGCCAAGACCCGTATGTCAAAGAAGCCGAAAATCTCAAAAAGTATTTCAATGCCGGACACTCAGACGTCGCGGATAACGGTACACTGTTTCTTGGCATCCTGAAAAATTGGAAGGAAGAGAGTGACAGAAAAATAATGCAGTCACAAATAGTGTCCTTTTACTTTAAGCTGTTCAAAAATTTCAAGGATGACCAAAGTATCCAGAAGAGTGTTGAAACTATCAAAGAGGACATGAATGTGAAATTCTTTAACAGTAATAAGAAGAAGCGCGATGACTTCGAGAAACTCACTAATTACAGCGTAACGGATCTTAACGTCCAACGCAAGGCAATCCACGAGCTTATACAGGTAATGGCTGAGCTTAGTCCCGCAGCCAAGACAGGGAAGAGAAAAAGGTCTCAAATGCTTTTTCGGGGCCGGCGAGCTTCACAAtaG

IFN-γ (小鼠) (SEQ ID NO: 77)

ATGAACGCTACGCATTGCATCCTCGCACTCCAATTGTTCCTCATGGCTGTGTCAGGGTGTTACTGTCACGGTACTGTCATAGAAAGCCTCGAATCCCTGAATAACTATTTTAACAGTAGCGGTATAGATGTAGAAGAAAAGTCTCTCTTTCTTGACATCTGGAGGAATTGGCAAAAGGATGGAGACATGAAGATTCTCCAATCTCAGATTATATCATTTTACTTGAGGCTTTTTGAGGTTCTGAAGGATAACCAGGCGATCAGCAATAATATCAGCGTAATTGAATCTCACCTTATTACAACATTTTTCTCAAATTCCAAGGCAAAGAAAGATGCTTTCATGTCTATCGCGAAATTTGAGGTGAACAATCCTCAGGTACAAAGGCAAGCCTTTAACGAGCTGATTAGAGTTGTACATCAGTTGTTGCCCGAAAGTAGTCTTAGAAAACGCAAACGGAGCCGATGCtaG

IFN-α (小鼠) (SEQ ID NO: 78)

ATGGCAAGGTTGTGCGCTTTTCTCATGGTACTGGCTGTGCTCTCCTATTGGCCTACTTGTTCTCTGGGATGCGACTTGCCACAGACCCACAATCTGCGGAATAAGAGGGCTCTGACTCTGCTGGTGCAAATGAGACGGCTCTCTCCACTTAGCTGTTTGAAAGATAGAAAGGATTTCGGGTTCCCCCAGGAGAAGGTGGATGCCCAGCAGATCAAGAAGGCACAGGCTATCCCCGTCCTTTCCGAGCTGACCCAGCAAATTTTGAACATCTTTACAAGTAAGGATAGTTCAGCTGCATGGAATACCACACTTTTGGATTCTTTTTGTAACGATCTGCATCAGCAGCTGAACGATCTCCAGGGATGCCTGATGCAGCAAGTCGGCGTGCAAGAATTTCCACTCACCCAGGAGGACGCTCTGCTCGCAGTGCGAAAGTATTTTCACCGAATTACCGTGTACCTCCGGGAGAAAAAGCATTCACCCTGCGCTTGGGAAGTAGTCAGGGCCGAAGTATGGAGAGCCCTTAGTAGCTCCGCTAATGTACTGGGCCGGTTGCGGGAAGAGAAAtaG

第一經工程改造之核酸可包括與SEQ ID NO: 309至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。第一經工程改造之核酸可包括具有SEQ ID NO: 309中所示序列之核苷酸序列。

第一經工程改造之核酸可包括與SEQ ID NO: 326至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。第一經工程改造之核酸可包括具有SEQ ID NO: 326中所示序列之核苷酸序列。

第一經工程改造之核酸可包括與SEQ ID NO: 310至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。第一經工程改造之核酸可包括具有SEQ ID NO: 310中所示序列之核苷酸序列。

第一經工程改造之核酸可包括與SEQ ID NO: 327至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。第一經工程改造之核酸可包括具有SEQ ID NO: 327中所示序列之核苷酸序列。

第一經工程改造之核酸可包括與SEQ ID NO: 314至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。第一經工程改造之核酸可包括具有SEQ ID NO: 314中所示序列之核苷酸序列。

第一經工程改造之核酸可包括與SEQ ID NO: 315至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。第一經工程改造之核酸可包括具有SEQ ID NO: 315中所示序列之核苷酸序列。

第二經工程改造之核酸可包括與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。第二經工程改造之核酸可包括具有SEQ ID NO: 317中所示序列之核苷酸序列。

第二經工程改造之核酸可包括與SEQ ID NO: 318至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。第二經工程改造之核酸可包括具有SEQ ID NO: 318中所示序列之核苷酸序列。

第一經工程改造之核酸可包括具有SEQ ID NO: 310中所示序列之核苷酸序列；且(b)第二經工程改造之核酸可包括具有SEQ ID NO: 317中所示序列之核苷酸序列。

第一經工程改造之核酸可包括具有SEQ ID NO: 327中所示序列之核苷酸序列；且(b)第二經工程改造之核酸可包括具有SEQ ID NO: 317中所示序列之核苷酸序列。

第一經工程改造之核酸可包括與SEQ ID NO: 310至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列；且(b)第二經工程改造之核酸可包括與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。

第一經工程改造之核酸可包括與SEQ ID NO: 327至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列；且(b)第二經工程改造之核酸可包括與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括本文所述任一種經工程改造之核酸。本文所提供之免疫反應性細胞可包括本文所述任一種經工程改造之核酸之組合。本文所提供之免疫反應性細胞可包括本文所述任一種經工程改造之核酸中之兩種或更多種。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括與SEQ ID NO: 309至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之免疫反應性細胞可包括具有SEQ ID NO: 309中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括與SEQ ID NO: 326至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之免疫反應性細胞可包括具有SEQ ID NO: 326中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括與SEQ ID NO: 310至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之免疫反應性細胞可包括具有SEQ ID NO: 310中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括與SEQ ID NO: 327至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之免疫反應性細胞可包括具有SEQ ID NO: 327中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括與SEQ ID NO: 314至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之免疫反應性細胞可包括具有SEQ ID NO: 314中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括與SEQ ID NO: 315至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之免疫反應性細胞可包括具有SEQ ID NO: 315中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之免疫反應性細胞可包括具有SEQ ID NO: 317中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括與SEQ ID NO: 318至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之免疫反應性細胞可包括具有SEQ ID NO: 318中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括第一經工程改造之核酸，該第一經工程改造之核酸包括具有SEQ ID NO: 310中所示序列之核苷酸序列；及(b)第二經工程改造之核酸，其包括具有SEQ ID NO: 317中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括第一經工程改造之核酸，該第一經工程改造之核酸包括具有SEQ ID NO: 327中所示序列之核苷酸序列；及(b)第二經工程改造之核酸，其包括具有SEQ ID NO: 317中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括第一經工程改造之核酸，該第一經工程改造之核酸包括與SEQ ID NO: 310至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列；及(b)第二經工程改造之核酸，其包括與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。

本文所提供之免疫反應性細胞可包括第一經工程改造之核酸，該第一經工程改造之核酸包括與SEQ ID NO: 327至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列；及(b)第二經工程改造之核酸，其包括與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。

本文所提供之表現載體可包括本文所述任一種經工程改造之核酸。本文所提供之表現載體可包括本文所述任一種經工程改造之核酸之組合。本文所提供之表現載體可包括本文所述任一種經工程改造之核酸中之兩種或更多種。

本文所提供之表現載體可包括與SEQ ID NO: 309至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之表現載體可包括具有SEQ ID NO: 309中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之表現載體可包括與SEQ ID NO: 326至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之表現載體可包括具有SEQ ID NO: 326中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之表現載體可包括與SEQ ID NO: 310至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之表現載體可包括具有SEQ ID NO: 310中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之表現載體可包括與SEQ ID NO: 327至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之表現載體可包括具有SEQ ID NO: 327中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之表現載體可包括與SEQ ID NO: 314至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之表現載體可包括具有SEQ ID NO: 314中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之表現載體可包括與SEQ ID NO: 315至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之表現載體可包括具有SEQ ID NO: 315中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之表現載體可包括與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之表現載體可包括具有SEQ ID NO: 317中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之表現載體可包括與SEQ ID NO: 318至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。本文所提供之表現載體可包括具有SEQ ID NO: 318中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之表現載體可包括第一經工程改造之核酸，該第一經工程改造之核酸包括具有SEQ ID NO: 310中所示序列之核苷酸序列；及(b)第二經工程改造之核酸，其包括具有SEQ ID NO: 317中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之表現載體可包括第一經工程改造之核酸，該第一經工程改造之核酸包括具有SEQ ID NO: 327中所示序列之核苷酸序列；及(b)第二經工程改造之核酸，其包括具有SEQ ID NO: 317中所示序列之核苷酸序列。

本文所提供之表現載體可包括第一經工程改造之核酸，該第一經工程改造之核酸包括與SEQ ID NO: 310至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列；及(b)第二經工程改造之核酸，其包括與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。

本文所提供之表現載體可包括第一經工程改造之核酸，該第一經工程改造之核酸包括與SEQ ID NO: 327至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列；及(b)第二經工程改造之核酸，其包括與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 分泌信號及信號錨

本文所提供之膜可切割嵌合蛋白之一或多種效應分子(例如，本文所述之任何細胞介素)通常為在嵌合蛋白之N末端(例如， S - C - MT之效應分子之N末端)具有分泌信號肽(亦稱為信號肽或信號序列)之可分泌效應分子，該分泌信號肽將預定用於分泌或膜定位(亦稱為膜插入)之新合成蛋白引導至適當的蛋白加工路徑。對於具有式 MT - C - S之嵌合蛋白而言，膜系鏈結構域一般具有將預定用於膜定位之新合成蛋白引導至適當的蛋白加工路徑之信號錨序列(例如，II型跨膜蛋白之信號錨序列)。對於具有式 S - C - MT之嵌合蛋白而言，可使用具有反向信號錨序列(例如，某些III型跨膜蛋白之信號錨序列)之膜系鏈結構域，其一般沒有將預定用於膜定位之新合成蛋白引導至適當的蛋白加工路徑之單獨分泌信號肽。

一般而言，對於本文所述之所有膜可切割嵌合蛋白而言，一或多種效應分子係可分泌效應分子(在式 S - C - MT或 MT - C - S中稱為「S」)。在具有兩種或更多種嵌合蛋白之實施例中，每一嵌合蛋白皆可包含分泌信號。在具有兩種或更多種嵌合蛋白之實施例中，每一嵌合蛋白皆可包含分泌信號，使得每一效應分子皆能夠在蛋白酶切割位點切割後自經工程改造之細胞中分泌。

與效應分子可操作地締合之分泌信號肽可為天然分泌信號肽(例如，一般與給定效應分子內源性締合之分泌信號肽，諸如細胞介素之內源性分泌信號肽)。與效應分子可操作地締合之分泌信號肽可為非天然分泌信號肽天然分泌信號肽。非天然分泌信號肽可促進特定環境(諸如腫瘤微環境)中之改良表現及功能，諸如維持分泌。非天然分泌信號肽之非限制性實例示於表3中。表 3. 例示性信號分泌肽

名稱	蛋白序列	來源(Uniprot)	DNA 序列
IL-12	MCHQQLVISWFSLVFLASPLVA (SEQ ID NO: 112)	P29460	ATGTGTCACCAGCAGCTCGTTATATCCTGGTTTAGTTTGGTGTTTCTCGCTTCACCCCTGGTGGCA (SEQ ID NO: 31)
IL-12 ( 經密碼子最佳化)	MCHQQLVISWFSLVFLASPLVA (SEQ ID NO: 112)	-	ATGTGCCATCAGCAACTCGTCATCTCCTGGTTCTCCCTTGTGTTCCTCGCTTCCCCTCTGGTCGCC (SEQ ID NO: 32)
IL-2 ( 經最佳化)	MQLLSCIALILALV (SEQ ID NO: 113)	-	ATGCAACTGCTGTCATGTATCGCACTCATCCTGGCGCTGGTA (SEQ ID NO: 33)
IL-2 ( 天然)	MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO: 114)	P60568	ATGTATCGGATGCAACTTTTGAGCTGCATCGCATTGTCTCTGGCGCTGGTGACAAATTCC (SEQ ID NO: 34)
胰蛋白酶原-2	MNLLLILTFVAAAVA (SEQ ID NO: 115)	P07478	ATGAATCTCTTGCTCATACTTACGTTTGTCGCTGCTGCCGTTGCG (SEQ ID NO: 35)
高斯螢光素酶	MGVKVLFALICIAVAEA (SEQ ID NO: 116)	-	ATGGGCGTGAAGGTCTTGTTTGCCCTTATCTGCATAGCTGTTGCGGAGGCG (SEQ ID NO: 36)
CD5	MPMGSLQPLATLYLLGMLVASCLG (SEQ ID NO: 117)	P06127	ATGCCGATGGGGAGCCTTCAACCTTTGGCAACGCTTTATCTTCTGGGGATGTTGGTTGCTAGTTGCCTTGGG (SEQ ID NO: 37)
IgKVII ( 小鼠)	METDTLLLWVLLLWVPGSTGD (SEQ ID NO: 118)		ATGGAAACTGACACGTTGTTGCTGTGGGTATTGCTCTTGTGGGTCCCAGGATCTACGGGCGAC (SEQ ID NO: 38)
IgKVII ( 人類)	MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARC (SEQ ID NO: 119)	P01597	ATGGATATGAGGGTTCCCGCCCAGCTTTTGGGGCTGCTTTTGTTGTGGCTTCGAGGGGCTCGGTGT (SEQ ID NO: 39)
VSV-G	MKCLLYLAFLFIGVNC (SEQ ID NO: 120)	-	ATGAAGTGTCTGTTGTACCTGGCGTTTCTGTTCATTGGTGTAAACTGT (SEQ ID NO: 40)
泌乳素	MNIKGSPWKGSLLLLLVSNLLLCQSVAP (SEQ ID NO: 121)	P01236	ATGAATATCAAAGGAAGTCCGTGGAAGGGTAGTCTCCTGCTGCTCCTCGTATCTAACCTTCTCCTTTGTCAATCCGTGGCACCC (SEQ ID NO: 41)
血清白蛋白前蛋白原	MKWVTFISLLFLFSSAYS (SEQ ID NO: 122)	P02768	ATGAAATGGGTAACATTCATATCACTTCTCTTTCTGTTCAGCTCTGCGTATTCT (SEQ ID NO: 42)
天青殺素前蛋白原	MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO: 123)	20160	ATGACAAGGCTTACTGTTTTGGCTCTCCTCGCTGGACTCTTGGCTTCCTCCCGAGCA (SEQ ID NO: 43)
骨結合素(BM40)	MRAWIFFLLCLAGRALA (SEQ ID NO: 124)	P09486	ATGAGGGCTTGGATTTTTTTTCTGCTCTGCCTTGCCGGTCGAGCCCTGGCG (SEQ ID NO: 44)
CD33	MPLLLLLPLLWAGALA (SEQ ID NO: 125)	P20138	ATGCCTCTTCTGCTTTTGCTTCCTCTTTTGTGGGCAGGTGCCCTCGCA (SEQ ID NO: 45)
IL-6	MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAP (SEQ ID NO: 126)	P05231	ATGAACTCTTTCTCAACCTCTGCGTTTGGTCCGGTCGCTTTCTCCCTTGGGCTCCTGCTTGTCTTGCCAGCAGCGTTTCCTGCGCCA (SEQ ID NO: 46)
IL-8	MTSKLAVALLAAFLISAALC (SEQ ID NO: 127)	P10145	ATGACAAGTAAACTGGCGGTAGCCTTGCTCGCGGCCTTTTTGATTTCCGCAGCCCTTTGT (SEQ ID NO: 47)
CCL2	MKVSAALLCLLLIAATFIPQGLA (SEQ ID NO: 128)	P13500	ATGAAGGTAAGTGCAGCGTTGCTTTGCCTTCTCCTCATTGCAGCGACCTTTATTCCTCAAGGGCTGGCC (SEQ ID NO: 48)
TIMP2	MGAAARTLRLALGLLLLATLLRPADA (SEQ ID NO: 129)	P16035	ATGGGAGCGGCAGCTAGAACACTTCGACTTGCCCTTGGGCTCTTGCTCCTTGCAACCCTCCTTAGACCTGCCGACGCA (SEQ ID NO: 49)
VEGFB	MSPLLRRLLLAALLQLAPAQA (SEQ ID NO: 130)	P49765	ATGTCACCGTTGTTGCGGAGATTGCTGTTGGCCGCACTTTTGCAACTGGCTCCTGCTCAAGCC (SEQ ID NO: 50)
骨保護素	MNNLLCCALVFLDISIKWTTQ (SEQ ID NO: 131)	O00300	ATGAATAACCTGCTCTGTTGTGCGCTCGTGTTCCTGGACATTTCTATAAAATGGACAACGCAA (SEQ ID NO: 51)
絲胺酸蛋白酶抑制劑E1	MQMSPALTCLVLGLALVFGEGSA (SEQ ID NO: 132)	P05121	ATGCAAATGTCTCCTGCCCTTACCTGTCTCGTACTTGGTCTTGCGCTCGTATTTGGAGAGGGATCAGCC (SEQ ID NO: 52)
GROα	MARAALSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAAGRRAAG (SEQ ID NO: 133)	P09341	ATGGCAAGGGCTGCACTCAGTGCTGCCCCGTCTAATCCCAGATTGCTTCGAGTTGCATTGCTTCTTCTGTTGCTGGTTGCAGCTGGTAGGAGAGCAGCGGGT (SEQ ID NO: 53)
CXCL12	MNAKVVVVLVLVLTALCLSDG (SEQ ID NO: 134)	P48061	ATGAATGCAAAAGTCGTGGTCGTGCTGGTTTTGGTTCTGACGGCGTTGTGTCTTAGTGATGGG (SEQ ID NO: 54)
IL-21 ( 經密碼子最佳化)	MERIVICLMVIFLGTLVHKSSS (SEQ ID NO: 135)	Q9HBE4	ATGGAACGCATTGTGATCTGCCTGATGGTCATCTTCCTGGGCACCTTAGTGCACAAGTCGAGCAGC (SEQ ID NO: 55)
CD8	MALPVTALLLPLALLLHAARP (SEQ ID NO: 136)	-	ATGGCCTTACCAGTGACCGCCTTGCTCCTGCCGCTGGCCTTGCTGCTCCACGCCGCCAGGCCG (SEQ ID NO: 139)
CD8 ( 經密碼子最佳化)	MALPVTALLLPLALLLHAARP (SEQ ID NO: 137)	-	ATGGCGCTCCCGGTGACAGCACTTCTCTTGCCTCTTGCCCTGCTGTTGCATGCCGCGCGCCCA (SEQ ID NO: 140)
GMCSFRa	MLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO: 138)	-	ATGTTGCTCGTGACATCCCTCTTGCTTTGTGAGTTGCCTCATCCCGCATTCCTGCTCATCCCA (SEQ ID NO: 141)
GM-CSFRa	MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO: 216)		ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT (SEQ ID NO: 217)
NKG2D	PFFFCCFIAVAMGIRFIIMVA (SEQ ID NO: 192)		CCCTTCTTCTTCTGTTGCTTTATCGCCGTGGCCATGGGCATCCGCTTCATCATTATGGTGGCC (SEQ ID NO: 193)
IgE	MDWTWILFLVAAATRVHS (SEQ ID NO: 218)	-	ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC (SEQ ID NO: 214)

蛋白酶切割位點

一般而言，本文所述之所有膜可切割嵌合蛋白皆含有蛋白酶切割位點(在式 S - C - MT或 MT - C - S中，稱為「C」)。一般而言，蛋白酶切割位點可為能夠被蛋白酶切割之任何胺基酸序列模體。蛋白酶切割位點之實例包括但不限於1型跨膜蛋白酶切割位點、II型跨膜蛋白酶切割位點、GPI錨定蛋白酶切割位點、ADAM8蛋白酶切割位點、ADAM9蛋白酶切割位點、ADAM10蛋白酶切割位點、ADAM12蛋白酶切割位點、ADAM15蛋白酶切割位點、ADAM17蛋白酶切割位點、ADAM19蛋白酶切割位點、ADAM20蛋白酶切割位點、ADAM21蛋白酶切割位點、ADAM28蛋白酶切割位點、ADAM30蛋白酶切割位點、ADAM33蛋白酶切割位點、BACE1蛋白酶切割位點、BACE2蛋白酶切割位點、SIP蛋白酶切割位點、MT1-MMP蛋白酶切割位點、MT3-MMP蛋白酶切割位點、MT5-MMP蛋白酶切割位點、弗林蛋白酶切割位點、PCSK7蛋白酶切割位點、蛋白裂解酶蛋白酶切割位點、蛋白裂解酶-2蛋白酶切割位點、MMP9蛋白酶切割位或NS3蛋白酶切割位點。

蛋白酶切割位點之一個實例係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)蛋白酶切割位點，包括但不限於NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A或NS5A/NS5B切割位點。對於各種HCV毒株之NS3蛋白酶及其切割位點之代表性序列之描述，參見例如Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology (S.L. Tan編輯，Taylor及Francis，2006)，第6章，第163-206頁；其以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，提供HCV NS4A/4B蛋白酶切割位點、HCV NS5A/5B蛋白酶切割位點、具有NS4A/4B蛋白酶切割位點之C末端降解決定子、具有HCV NS5A/5B蛋白酶切割位點之N末端降解決定子之序列。代表性NS3序列列於國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)資料庫中。參見例如NCBI條目：登錄號YP_001491553、YP_001469631、YP_001469632、NP_803144、NP_671491、YP_001469634、YP_001469630、YP_001469633、ADA68311、ADA68307、AFP99000、AFP98987、ADA68322、AFP99033、ADA68330、AFP99056、AFP99041、CBF60982、CBF60817、AHH29575、AIZ00747、AIZ00744、ABI36969、ABN05226、KF516075、KF516074、KF516056、AB826684、AB826683、JX171009、JX171008、JX171000、EU847455、EF154714、GU085487、JX171065、JX171063；所有該等序列(如以該申請案之提交日期輸入)皆以引用方式併入本文中。

蛋白酶切割位點之另一實例係ADAM17特異性蛋白酶(亦稱為腫瘤壞死因子-α轉化酶[TACE])切割位點。ADAM17特異性蛋白酶切割位點可為被ADAM17自然切割之受質之內源序列。ADAM17特異性蛋白酶切割位點可為能夠被ADAM17切割之經工程改造之序列。經工程改造之ADAM17特異性蛋白酶切割位點可針對特定期望性質經工程改造，該等性質包括但不限於嵌合蛋白之最佳表現、對ADAM17之特異性、藉由ADAM17之切割速率、經分泌嵌合蛋白水準與膜結合嵌合蛋白水準之比率，以及在不同細胞狀態下之切割。可針對藉由ADAM17之特異性切割來選擇蛋白酶切割位點。舉例而言，某些能夠被ADAM17切割之蛋白酶切割位點亦能夠被額外ADAM家族蛋白酶(諸如ADAM10)切割。因此，ADAM17特異性蛋白酶切割位點可經選擇及/或工程改造，使得減少或消除藉由諸如ADAM10等其他蛋白酶之切割。可針對藉由ADAM17之切割速率來選擇蛋白酶切割位點。舉例而言，可能期望選擇表現出藉由ADAM17之特定切割速率(諸如相對於被ADAM17自然切割之受質之內源序列降低之切割動力學)之蛋白酶切割位點。在該等情況下，一般而言，可選擇特定切割速率以調控嵌合蛋白之加工速率，此進而調控酬載效應分子之釋放/分泌速率。因此，ADAM17特異性蛋白酶切割位點可經選擇及/或工程改造，使得該序列表現出藉由ADAM17之期望切割速率。可針對藉由ADAM17之特異性切割及藉由ADAM17之切割速率二者來選擇蛋白酶切割位點。例示性ADAM17特異性蛋白酶切割位點(包括彼等表現出特定特異性及切割速率動力學者)參考切割位點示於下表 4A中(P5-P1：N末端；P1'-P5'：C末端)。ADAM17及ADAM10之其他細節(包括表現及蛋白酶切割位點)闡述於以下文獻中：Sharma等人(J Immunol 2017年10月15日，199 (8) 2865-2872)；Pham等人(Anticancer Res. 2017年10月；37(10):5507-5513)；Caescu等人(Biochem J. 2009年10月23日；424 (1):79-88)及Tucher等人(J. Proteome Res. 2014, 13, 4, 2205-2214)，每篇皆出於目的以引用方式併入本文中。表 4A - 潛在 ADAM17 蛋白酶切割位點序列

P5

P4

P3

P2

P1

P1'

P2'

P3'

P4'

P5'

全序列

SEQ ID NO

P

R

A

E

A

V

K

G

PRAEAVKGG

179

P

R

A

E

A

L

K

G

PRAEALKGG

180

P

R

A

E

Y

S

K

G

PRAEYSKGG

181

P

R

A

E

P

I

K

G

PRAEPIKGG

182

P

R

A

E

A

Y

K

G

PRAEAYKGG

183

P

R

A

E

S

K

G

PRAESSKGG

184

P

R

A

E

F

T

K

G

PRAEFTKGG

185

D

E

P

H

Y

S

Q

R

DEPHYSQRR

187

P

L

G

P

I

F

N

P

G

PPLGPIFNPG

188

P

L

A

Q

A

Y

R

S

PLAQAYRSS

189

T

P

I

D

S

F

N

P

D

TPIDSSFNPD

190

V

T

P

E

P

I

F

S

L

I

VTPEPIFSLI

191

P

R

A

E

A

K

G

PRAEAAKGG

186

在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含具有PRAE (SEQ ID NO: 176)之胺基酸序列之第一區。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含具有KGG (SEQ ID NO: 177)之胺基酸序列之第二區。在一些實施例中，第一區定位於第二區之N末端。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEX ₁X ₂KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列，其中X ₁係A、Y、P、S或F，且其中X ₂係V、L、S、I、Y、T或A。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEAVKGG (SEQ ID NO: 179)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEYSKGG (SEQ ID NO: 181)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEPIKGG (SEQ ID NO: 182)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEAYKGG (SEQ ID NO: 183)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAESSKGG (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEFTKGG (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEAAKGG (SEQ ID NO: 186)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含DEPHYSQRR (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PPLGPIFNPG (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PLAQAYRSS (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含TPIDSSFNPD (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列。

在某些實施例中，切割位點包含連接體序列。切割位點可在N末端側及/或C末端側側接有連接體序列。舉例而言但無限制，切割位點可在N末端側及C末端側兩側側接有部分甘胺酸-絲胺酸(GS)連接體序列。在切割後，N末端部分GS連接體及C末端部分GS連接體接合以形成GS連接體序列，諸如SEQ ID NO: 215。

在某些實施例中，切割位點及連接體包含SGGGGSGGGGSGVTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 287)之胺基酸序列。編碼SEQ ID NO: 287之例示性核酸序列係TCTGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGTTACACCCGAGCCTATCTTCAGCCTGATCGGAGGCGGTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGATCTCTGCAA(SEQ ID NO: 288)。在一些實施例中，編碼SEQ ID NO: 287之核酸可包含SEQ ID NO: 288，或與SEQ ID NO: 288至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核酸序列。

在某些實施例中，蛋白酶切割位點在連接體之N末端。在某些實施例中，蛋白酶切割位點及連接體包含PRAEALKGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 289)之胺基酸序列。編碼SEQ ID NO: 289之例示性核酸序列係CCCAGAGCCGAGGCTCTGAAAGGCGGATCAGGCGGCGGTGGTAGTGGAGGCGGAGGCTCAGGCGGCGGAGGTTCCGGAGGTGGCGGTTCCGGCGGAGGATCTCTTCAAT (SEQ ID NO: 292)。在一些實施例中，編碼SEQ ID NO: 289之核酸可包含SEQ ID NO: 292，或與SEQ ID NO: 292至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核酸序列。

在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含ITQGLAVSTISSFF (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列，其係CD16天然之切割位點且可由ADAM17切割。在某些實施例中，SEQ ID NO: 198包含在連接體內。在某些實施例中，連接體包含SGGGGSGGGGSGITQGLAVSTISSFFGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 290)之胺基酸序列。編碼SEQ ID NO: 290之例示性核酸序列係AGCGGCGGAGGTGGTAGCGGAGGCGGAGGATCTGGAATTACACAGGGACTCGCCGTGTCTACAATCTCCAGCTTCTTTGGTGGCGGTAGTGGCGGCGGTGGCAGTGGCGGTGGATCTCTTCAA (SEQ ID NO: 291)。在一些實施例中，編碼SEQ ID NO: 290之核酸可包含SEQ ID NO: 291，或與SEQ ID NO: 291至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核酸序列。

蛋白酶切割位點可為可分泌效應分子之C末端。蛋白酶切割位點可為可分泌效應分子之N末端。一般而言，對於本文所述之所有膜可切割嵌合蛋白而言，蛋白酶切割位點係：(1)可分泌效應分子之C末端及細胞膜系鏈結構域之N末端(換言之，蛋白酶切割位點在可分泌效應分子與細胞膜系鏈結構域之間)；或(2)可分泌效應分子之N末端及細胞膜系鏈結構域之C末端(亦在可分泌效應分子與顛倒結構域定向之細胞膜系鏈結構域之間)。蛋白酶切割位點可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為效應分子或蛋白酶切割位點之一部分之多肽序列)連接至可分泌效應分子。蛋白酶切割位點可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為細胞膜系鏈結構域或蛋白酶切割位點之一部分之多肽序列)連接至細胞膜系鏈結構域。多肽連接體可為連接第一多肽序列及第二多肽序列之任何胺基酸序列。多肽連接體可為撓性連接體(例如，Gly-Ser-Gly序列)。多肽連接體之實例包括但不限於GSG連接體(例如，[GS] ₄GG[SEQ ID NO: 347])、A(EAAAK) ₃A (SEQ ID NO: 348)及Whitlow連接體(例如，「KEGS」連接體，諸如胺基酸序列KESGSVSSEQLAQFRSLD (SEQ ID NO: 349)，eGK連接體，諸如胺基酸序列EGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 350)，LR1連接體，諸如胺基酸序列SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 215)，及更詳細地闡述於已頒佈之美國專利第5,990,275號中之連接體，該美國專利以引用方式併入本文中)。額外例示性多肽連接體包括SGGGGSGGGGSG (SEQ ID NO: 194)、TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD (SEQ ID NO: 196)及GGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 197)。其他多肽連接體可基於期望之性質(例如，長度、撓性、胺基酸組成等)來選擇且係熟習此項技術者已知的。編碼SEQ ID NO: 196之例示性核酸序列係ACCACCACACCAGCTCCTCGGCCACCAACTCCAGCTCCAACAATTGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCCGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGAC (SEQ ID NO: 337)。在某些實施例中，編碼SEQ ID NO: 196之核酸包含與SEQ ID NO: 337至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。

在膜可切割系統中，在嵌合蛋白表現並定位至細胞膜中後，蛋白酶切割位點引導嵌合蛋白之切割，使得效應分子釋放(「分泌」)至細胞之細胞外空間中。

一般而言，切割蛋白酶切割位點之蛋白酶係對該特異性蛋白酶切割位點特異之蛋白酶。舉例而言，在去整聯蛋白及金屬蛋白酶(「ADAM」)家族蛋白酶之情況下，切割特定ADAM蛋白酶切割位點之蛋白酶一般限於一或多種特異性識別特定ADAM蛋白酶切割位點模體之ADAM蛋白酶。蛋白酶切割位點可經選擇及/或工程改造，使得減少或消除藉由不期望蛋白酶之切割。蛋白酶可為膜結合或膜締合的。蛋白酶可分泌，例如，在特定細胞環境(諸如腫瘤微環境(「TME」))中分泌。

切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之蛋白酶可在表現嵌合蛋白之同一細胞中表現。切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之蛋白酶對於表現嵌合蛋白之細胞而言可為內源性的。換言之，經工程改造以表現嵌合蛋白之細胞可內源性地表現對存在於嵌合蛋白中之蛋白酶切割位點特異之蛋白酶。蛋白酶之內源性表現係指在一般穩態條件下之表現(例如，一般視為健康之細胞)，且亦係指在非穩態條件下之差異表現(例如，腫瘤細胞中之上調表現)。蛋白酶切割位點可基於由期望細胞群體內源表現之已知蛋白酶來選擇。在該等情況下，一般而言，蛋白酶切割位點之切割(及因此酬載之釋放/分泌)可僅限於彼等所關注細胞，此乃因細胞限制性蛋白酶需要與同一細胞中表現之嵌合蛋白之蛋白酶切割位點接觸。舉例而言，但不希望受理論束縛，鹹信ADAM17之內源性表現受限於NK細胞及T細胞。因此，ADAM17特異性蛋白酶切割位點之選擇可將蛋白酶切割位點之切割限制於共表現嵌合蛋白之NK細胞及T細胞。在其他實例中，可針對已知在所關注具體腫瘤群體中(例如，在經工程改造以表現嵌合蛋白之特定腫瘤細胞中)表現之特定腫瘤相關蛋白酶來選擇蛋白酶切割位點。蛋白酶及/或表現資料庫可用於選擇適當蛋白酶切割位點，諸如藉助諮詢Oncomine (www.oncomine.org)、歐洲生物資訊研究院(European Bioinformatic Institute) (www.ebi.ac.uk) (具體而言(www.ebi.ac.uk/gxa))、PMAP (www.proteolysis.org)、ExPASy Peptide Cutter (ca.expasy.org/tools/peptide cutter)及PMAP.Cut DB (cutdb.burnham.org) (其每一者皆出於所有目的以引用方式併入)來選擇由腫瘤相關蛋白酶切割之蛋白酶切割位點。

切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之蛋白酶對於表現嵌合蛋白之細胞而言可為異源性的。舉例而言，經工程改造以表現嵌合蛋白之細胞亦可經工程改造以表現該細胞一般不表現的對存在於嵌合蛋白中之蛋白酶切割位點特異之蛋白酶。經工程改造以表現嵌合蛋白及蛋白酶二者之細胞可經工程改造以自單獨的經工程改造之核酸或多順反子系統(多順反子及多啟動子系統更詳細地闡述於本文標題為「多順反子及多啟動子系統」之部分中」)表現每一者。異源蛋白酶及其對應蛋白酶切割位點可如上文所述參考內源蛋白酶來選擇。

切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之蛋白酶可在與表現嵌合蛋白之細胞不同之單獨細胞上表現。舉例而言，蛋白酶一般可在特定細胞環境(諸如腫瘤微環境)中表現。在該等情況下，一般而言，蛋白酶切割位點之切割可僅限於彼等所關注細胞環境(例如，腫瘤微環境)，此乃因環境限制性蛋白酶需要與蛋白酶切割位點接觸。在具有膜可切割嵌合蛋白之實施例中，一般而言，效應分子之分泌可僅限於彼等所關注細胞環境(例如，腫瘤微環境)，此乃因環境限制性蛋白酶需要與蛋白酶切割位點接觸。切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之蛋白酶對於單獨之不同細胞而言可為內源性的。切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之蛋白酶對於單獨之不同細胞而言可為異源性的。舉例而言，單獨之不同細胞可經工程改造以表現一般不被單獨之不同細胞表現之蛋白酶。

蛋白酶包括但不限於1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶。蛋白酶可為NS3蛋白酶。蛋白酶可為ADAM17蛋白酶。

蛋白酶可為腫瘤相關蛋白酶，諸如細胞自溶酶、半胱胺酸蛋白酶、天冬胺醯基蛋白酶、絲胺酸蛋白酶或金屬蛋白酶。腫瘤相關蛋白酶之特定實例包括細胞自溶酶B、細胞自溶酶L、細胞自溶酶S、細胞自溶酶D、細胞自溶酶E、細胞自溶酶A、細胞自溶酶G、凝血酶、纖維蛋白溶酶、尿激酶、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、金屬蛋白酶1 (MMP1)、MMP2、MMP3、MMP4、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP20、MMP21、MMP23、MMP24、MMP25、MMP26、MMP28、ADAM、ADAMTS、CD10 (CALLA)或前列腺特異性抗原。蛋白酶亦可包括但不限於下表4B中列出之蛋白酶。用於某些蛋白酶之例示性同源蛋白酶切割位點亦列於表4B中。表 4B ：例示性蛋白酶與同源切割位點及抑制劑

蛋白酶 (UniProt 登錄號)	同源切割位點	蛋白酶抑制劑
HCV NS4A/4B	DEMEECSQHL (SEQ ID NO: 142) EDVVPCSMG (SEQ ID NO: 143)	西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋
HCV NS5A/5B	DEMEECSQHL (SEQ ID NO: 142) EDVVPCSMG (SEQ ID NO: 143)	西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋
HCV NS3	DEMEECSQHL (SEQ ID NO: 142) EDVVPCSMG (SEQ ID NO: 143)	西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋
HCV NS2-3	DEMEECSQHL (SEQ ID NO: 142) EDVVPCSMG (SEQ ID NO: 143)	西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋
HIV-1蛋白酶 (SEQ ID NO: 144)		安普那韋(Amprenavir)、阿紮那韋(Atazanavir)、達蘆那韋(Darunavir)、福沙那韋(Fosamprenavir)、茚地那韋(Indinavir)、洛匹那韋(Lopinavir)、奈非那韋(Nelfinavir)、利托那韋(Ritonavir)、沙奎那韋(Saquinavir)、替拉那韋(Tipranavir)
信號肽酶(P67812、P15367、P00804、P0803)	真核信號肽酶在pre(Δpro)apoA-II之殘基20 (Xaa ^20↓)後切割較佳：Ala、Cys ＞ Gly ＞ Ser、Thr ＞ Pro ＞ Asn、Val、Ile、Leu、Tyr、His、Arg、Asp。
在疏水性殘基(例如，Leu、Phe、Val或Met)處切割之蛋白原轉化酶(Q16549、Q8NBP7、Q92824、P29120、Q6UW60、P29122、Q9QXV0)	(R/K)-X-(疏水性)-X↓，其中X係任何胺基酸
在諸如Ala或Thr等小胺基酸殘基處切割之蛋白原轉化酶(Q16549、Q8NBP7、Q92824、P29120、Q6UW60、P29122)	(K/R)-(X)n-(K/R)↓，其中n係0、2、4或6且X係任何胺基酸
阿黑皮素原(proopiomelanocortin)轉化酶(PCE) (Q9UO77615、O776133)	在某些激素原中之配對鹼性殘基處或在其之間或在羧基側切割
嗜鉻顆粒天冬胺酸蛋白酶(CGAP)	傾向於切割具有疏水性殘基以及β-亞甲基之二肽鍵
激素原硫醇蛋白酶(細胞自溶酶L1) (P07154、P07711、P06797、P25975、Q28944)
羧肽酶(例如，羧肽酶E/H、羧肽酶D及羧肽酶Z) (Q9M099、P15169、Q04609、P08819、P08818、O77564、P70627、O35409、P07519、Q8VZU3、P22792、P15087、P16870、Q9JHH6、Q96IY4、Q7L8A9)	在蛋白或肽之羧基末端(C末端)處切割肽鍵
胺肽酶(例如，精胺酸胺肽酶、離胺酸胺肽酶、胺肽酶B)	在蛋白或肽之胺基末端(N末端)處切割肽鍵
脯胺醯基內肽酶(Q12884、P48147、P97321、Q4J6C6)	寡肽中之Pro-\|-Xaa ＞＞ Ala-\|-Xaa之水解。當Yaa係Pro時，優先自多肽釋放N末端二肽(Xaa-Yaa-\|-Zaa-)，條件係Zaa既非Pro，亦非羥脯胺酸
胺肽酶N (P97449、P15144、P15145、P15684)	自肽、醯胺或芳基醯胺釋放N末端胺基酸(Xaa-\|-Yaa-)。Xaa較佳係Ala，但可為大多數胺基酸，包括Pro (緩慢作用)。當末端疏水性殘基後跟脯胺醯基殘基時，二者可作為完整的Xaa-Pro二肽釋放
胰島素降解酶(P14735、P35559、Q9JHR7、P22817、Q24K02)	降解胰島素、升糖素及其他多肽。對蛋白無作用。切割多個序列變化相當大之短多肽
鈣蛋白酶(O08529、P17655、Q07009、Q27971、P20807、P07384、O35350、O14815、P04632、Q9Y6Q1、O15484、Q9HC96、A6NHC0、Q9UMQ6)	無特定胺基酸序列由鈣蛋白酶唯一地識別。在蛋白受質中，三級結構元件而非一級胺基酸序列似乎負責將切割引導至特定受質。在肽及小分子受質中，最一致報導之特異性係針對P2位之小的疏水性胺基酸(例如，白胺酸、纈胺酸及異白胺酸)及P1位之大的疏水性胺基酸(例如，苯丙胺酸及酪胺酸)。一種螢光鈣蛋白酶受質係(EDANS)-Glu-Pro-Leu-Phe=Ala-Glu-Arg-Lys-(DABCYL), (EDANSEPLFAERKDABCYL (SEQ ID NO: 145))，在Phe=Ala鍵處發生切割。
半胱天冬酶1 (P29466、P29452)	P1位嚴格要求為Asp殘基且具有Tyr-Val-Ala-Asp-\|- (YVAD; SEQ ID NO: 146)之較佳切割序列。
半胱天冬酶2 (P42575、P29594)	P1位嚴格要求為Asp殘基，316-asp對於蛋白分解活性至關重要，且具有Val-Asp-Val-Ala-Asp-\|- (VDVAD; SEQ ID NO: 147)之較佳切割序列。
半胱天冬酶3 (P42574、P70677)	P1位及P4位嚴格要求為Asp殘基。其具有Asp-Xaa-Xaa-Asp-\|-之較佳切割序列，在P2處具有疏水性胺基酸殘基且在P3處具有親水性胺基酸殘基，儘管在該位亦接受Val或Ala。
半胱天冬酶4 (P70343、P49662)	P1位嚴格要求為Asp。其具有Tyr-Val-Ala-Asp-\|- (YVAD; SEQ ID NO: 146)之較佳切割序列，但亦在Asp-Glu-Val-Asp-\|-(DEVD; SEQ ID NO: 148)處切割。
半胱天冬酶5 (P51878)	P1位嚴格要求為Asp。其具有Tyr-Val-Ala-Asp-\|-(YVAD；SEQ ID NO: 146)之較佳切割序列，但亦在Asp-Glu-Val-Asp-\|--\|-(DEVD；SEQ ID NO: 148)處切割。
半胱天冬酶6 (P55212)	P1位嚴格要求為Asp且具有Val-Glu-His-Asp-\|-(VEHD; SEQ ID NO: 149)之較佳切割序列。
半胱天冬酶7 (P97864、P55210)	P1位嚴格要求為Asp殘基且具有Asp-Glu-Val-Asp-\|- (DEVD; SEQ ID NO: 148)之較佳切割序列。
半胱天冬酶8 (Q8IRY7、O89110、Q14790)	P1位嚴格要求為Asp且具有(Leu/Asp/Val)-Glu-Thr-Asp-\|-(Gly/Ser/Ala)之較佳切割序列。
半胱天冬酶9 (P55211、Q8C3Q9、Q5IS54)	P1位嚴格要求為Asp殘基且P2位明顯較佳為His。其具有Leu-Gly-His-Asp-\|-Xaa (LGHD; SEQ ID NO: 150)之較佳切割序列。
半胱天冬酶10 (Q92851)	P1位嚴格要求為Asp且具有Leu-Gln-Thr-Asp-\|-Gly (LQTDG; SEQ ID NO: 151)之較佳切割序列。
嘌呤黴素敏感性胺肽酶(P55786、Q11011)	自寬範圍之肽、醯胺及芳基醯胺釋放N末端胺基酸，優先係丙胺酸。
血管收縮素轉化酶(ACE) (P12821、P09470、Q9BYF1) SEQ ID NO: 156	當Xaa不為Pro，且Yaa既非Asp亦非Glu時，釋放C末端二肽(寡肽-\|-Xaa-Yaa)。	貝那普利(Benazepril) (洛汀新(Lotensin))、卡托普利(Captopril)、伊那拉普利(Enalapril) (凡索特(Vasotec))、福辛普利(Fosinopril)、賴諾普利(Lisinopril) (心甯衛(Prinivil)、捷賜瑞(Zestril))、莫西普利(Moexipril)、培哚普利(Perindopril) (阿司昂(Aceon))、喹那普利(Quinapril) (恩久平(Accupril))、雷米普利(Ramipril) (阿爾塔斯(Altace))、群多普利(Trandolapril) (馬維克(Mavik))、佐芬普利(Zofenopril)
焦麩胺醯基肽酶II (Q9NXJ5)	自pGlu--His-Xaa三肽及pGlu--His-Xaa-Gly四肽釋放N末端焦麩胺醯基
二肽基肽酶IV (P27487、P14740、P28843)	當Yaa係Pro時，優先自多肽釋放N末端二肽(Xaa-Yaa-\|-Zaa-)，條件係Zaa既非Pro，亦非羥脯胺酸
N-精胺酸二元轉化酶(O43847、Q8BHG1)	較佳在-Xaa-\|-Arg-Lys-處且較不常見地在-Arg-\|-Arg-Xaa-處水解多肽，其中Xaa不為Arg或Lys
內肽酶24.15 (thimet寡肽酶) (P52888、P24155)	在5至15個殘基之受質中優先切割在P1、P2及P3'處具有疏水性殘基以及P1'處具有小殘基之鍵
內肽酶24.16 (溶神經素) (Q9BYT8、Q91YP2)	神經調壓素之優先切割：10-Pro-\|-Tyr-11
類澱粉前驅物蛋白分泌酶α (P05067、P12023、Q9Y5Z0、P56817)	具有廣泛特異性之內肽酶。
類澱粉前驅物蛋白分泌酶β (P05067、P12023、Q9Y5Z0、P56817)	廣泛內肽酶特異性。在阿茲海默氏澱粉樣前驅物蛋白之瑞典變異體中切割Glu-Val-Asn-Leu-\|-Asp-Ala-Glu-Phe (EVNLDAEF; SEQ ID NO: 152)
類澱粉前驅物蛋白分泌酶γ (P05067、P12023、Q9Y5Z0、P56817)	整合膜蛋白之膜內切割
MMP 1 (P03956、Q9EPL5uy)	在α-1(I)鏈中之775-Gly-\|-Ile-776處，自N末端開始，在分子長度之約四分之三處切割膠原之三螺旋。在P1'係疏水性殘基之鍵處切割合成受質及α-巨球蛋白。	SB-3CT p-OH SB-3CT O-磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 2 (P08253、P33434)	切割I型明膠及IV、V、VII、X型膠原。切割膠原樣序列Pro-Gln-Gly-\|-Ile-Ala-Gly-Gln (PQGIAGQ; SEQ ID NO: 153)。	SB-3CT p-OH SB-3CT O-磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 3 (P08254、P28862)	優先切割P1'、P2'及P3'係疏水性殘基處。	SB-3CT p-OH SB-3CT O-磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 7 (P09237、Q10738)	胰島素B鏈中14-Ala-\|-Leu-15及16-Tyr-\|-Leu-17之切割。對I、II、IV、V型膠原無作用。切割明膠鏈α-2(I) ＞ α-1(I)。	SB-3CT p-OH SB-3CT O-磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 8 (P22894、O70138)	可降解纖維性I、II及III型膠原。三螺旋結構域中間質膠原之切割。與EC 3.4.24.7不同，該酶比I型更慢地切割III型膠原。	SB-3CT p-OH SB-3CT O-磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 9 (P14780、P41245)	切割I型及V型明膠以及IV型及V型膠原。於Gly-\|-Leu鍵處切割KiSS1。將IV型及V型膠原切割成大的C末端四分之三片段及較短的N末端四分之一片段。降解纖網蛋白，但不降解層黏連蛋白或Pz肽。	SB-3CT p-OH SB-3CT O-磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 10 (P09238、O55123)	可降解纖網蛋白、I型、III型、IV型及V型明膠；較弱地降解膠原III、IV及V。	SB-3CT p-OH SB-3CT O-磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 11 (P24347、Q02853)	A(A/Q)(N/A)↓(L/Y)(T/V/M/R)(R/K) G(G/A)E↓LR (SEQ ID NO: 344) ↓表示切割位點	SB-3CT p-OH SB-3CT O-磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 12 (P39900、P34960)	可溶性及不溶性彈性蛋白之水解。在胰島素B鏈中之14-Ala-\|-Leu-15及16-Tyr-\|-Leu-17處亦產生特異性切割具有顯著的彈性蛋白分解活性。在P1'位點處可接受大胺基酸及小胺基酸，但白胺酸較佳。P1位點處芳族或疏水性殘基較佳，其中小的疏水性殘基(較佳丙胺酸)佔據P3	SB-3CT p-OH SB-3CT O-磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 13 (P45452、P33435)	切割三螺旋膠原，包括I型、II型及III型膠原，但對可溶性II型膠原之活性最高。亦可降解IV型、XIV型及X型膠原	SB-3CT p-OH SB-3CT O-磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 14 (P50281、P53690)	藉由在37-Asn-\|-Leu-38處切割原肽來活化明膠酶原A。其他水解之鍵包括膠原酶3之前肽中之35-Gly-\|-Ile-36，以及聚集蛋白聚糖小球間結構域中之341-Asn-\|-Phe-342、441-Asp-\|-Leu-442及354-Gln-\|-Thr-355。	SB-3CT p-OH SB-3CT O-磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑(uPA) (P00749、P06869)	特異性切割纖維蛋白溶酶原中之Arg-\|-Val鍵以形成纖維蛋白溶酶。	纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(PAI)
組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA) (P00750、P11214)	特異性切割纖維蛋白溶酶原中之Arg-\|-Val鍵以形成纖維蛋白溶酶。	纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(PAI)
組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA) (P00750、P11214)	特異性切割纖維蛋白溶酶原中之Arg-\|-Val鍵以形成纖維蛋白溶酶。	纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(PAI)
纖維蛋白溶酶(P00747、P20918)	優先切割：Lys-\|-Xaa ＞ Arg-\|-Xaa，選擇性高於胰蛋白酶。將纖維蛋白轉化為可溶性產物。	α-2-抗纖維蛋白溶酶(AP)
凝血酶(P00734、P19221)	在Arg及Lys之後切割鍵將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白並活化因子V、VII、VIII、XIII，且與血栓調節蛋白(蛋白C)複合。
BMP-1 (原膠原C-肽酶) (P13497、P98063)	在I型及II型原膠原中之Ala-\|-Asp以及III型中之Arg-\|-Asp處切割C末端原肽。
ADAM (Q9P0K1、Q9UKQ2、Q9JLN6、O14672、Q13444、P78536、Q13443、O43184、P78325、Q9UKF5、Q9BZ11、Q9H2U9、Q99965、O75077、Q9H013、O43506)		SB-3CT p-OH SB-3CT O-磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
顆粒酶A (P12544、P11032)	優先切割：在小分子受質中，-Arg-\|-Xaa-、-Lys-\|-Xaa- ＞＞ -Phe-\|-Xaa-。
顆粒酶B (P10144、P04187)	P1位處龐大芳族殘基較佳，且P3'及P4'位點處酸性殘基較佳。
顆粒酶M (P51124、Q03238)	在甲硫胺酸、白胺酸及正白胺酸之後切割肽受質。
菸草蝕紋病毒(TEV)蛋白酶(P04517、P0CK09)	E-Xaa-Xaa-Y -Xaa-Q-(G/S)，其中切割發生在Q與G/S之間。最常見的序列係ENLYFQS (SEQ ID NO: 154)
胰凝乳蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶(P08217、Q9UNI1、Q91X79、P08861、P09093、P08218)		-褐色高溫雙岐菌( Thermobifida fusca) Thermopin -好氧熱棒菌( Pyrobaculum aerophilum) Aeropin -柯達卡拉熱球菌( Thermococcus kodakaraensis) Tk-絲胺酸蛋白酶抑制劑 -交替單胞菌屬種( Alteromonas sp.)海藻抑素(Marinostatin) -米修鏈黴菌( Streptomyces misionensis) SMTI -鏈黴菌屬種胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)
α病毒蛋白酶(P08411、P03317、P13886、Q8JUX6、Q86924、Q4QXJ8、Q8QL53、P27282、Q5XXP4)
胰凝乳蛋白酶樣半胱胺酸蛋白酶(Q86TL0、Q14790、Q99538、O15553)		-褐色高溫雙岐菌Thermopin -好氧熱棒菌Aeropin -柯達卡拉熱球菌Tk-絲胺酸蛋白酶抑制劑 -交替單胞菌屬種海藻抑素 -米修鏈黴菌SMTI -鏈黴菌屬種胰凝乳蛋白酶抑制劑
木瓜酶樣半胱胺酸蛋白酶(P25774、P53634、Q96K76)
微小RNA病毒前導蛋白酶(P03305、P03311、P13899)
HIV蛋白酶(P04585、P03367、P04584、P03369、P12497、P03366、P04587)
疱疹病毒蛋白酶(P10220、Q2HRB6、O40922、Q69527)
腺病毒蛋白酶(P03252、P24937、Q83906、P68985、P09569、P11825、P10381)
灰色鏈黴菌(Streptomyces griseus)蛋白酶A (SGPA) (P00776)
灰色鏈黴菌蛋白酶B (SGPB) (P00777)
α-裂解蛋白酶(P85142、P00778)
絲胺酸蛋白酶(P48740、P98064、Q9UL52、P05981、O60235)
半胱胺酸蛋白酶(Q86TL0、Q14790、Q8WYN0、Q96DT6、P55211)
天冬胺酸蛋白酶(Q9Y5Z0、P56817、Q00663、Q53RT3、P0CY27)
蘇胺酸蛋白酶(Q9UI38、Q16512、Q9H6P5、Q8IWU2)
肥大細胞(MC)凝乳酶(CMA1) (NM_001836)	Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH2(SEQ ID NO: 155)	BAY 1142524 SUN13834
大鼠肥大細胞蛋白酶-1、-2、-3、-4、-5 (NM_017145、NM_172044、NM_001170466、NM_019321、NM_013092)	Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH2(SEQ ID NO: 155)	TY-51469
大鼠血管凝乳酶(RVCH) (O70500)	Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH2(SEQ ID NO: 155)
DENV NS3pro (NS2B/NS3) SEQ ID NO:157、158、159、160	觀察到P1位極佳(strong preference)為鹼性胺基酸殘基(Arg/Lys)，而P2-4位點之優先性按以下順序：P2為Arg ＞ Thr ＞ Gln/Asn/Lys，P3為Lys ＞ Arg ＞ Asn，且P4為Nle ＞ Leu ＞ Lys ＞ Xaa。主要位點受質特異性係針對P1及P3中之小極性胺基酸。	蒽醌 BP13944 ZINC04321905 MB21 聚甲酚磺醛 SK-12 NSC135618 膽綠素

蛋白酶可為以下人類蛋白酶中之任一種(於括號中提供之MEROPS肽酶資料庫編號；Rawlings N. D., Morton F. R., Kok, C. Y., Kong, J.及Barrett A. J. (2008) MEROPS: the peptidase database. Nucleic Acids Res. 36 Database issue, D320-325；其出於所有目的以引用方式併入本文中)：胃蛋白酶A (MER000885)、胃亞蛋白酶(MER000894)、memapsin-2 (MER005870)、腎素(MER000917)、細胞自溶酶D (MER000911)、細胞自溶酶E (MER000944)、memapsin-1 (MER005534)、胃酶樣天冬胺酸蛋白酶(napsin) A (MER004981)、Mername-AA034肽酶(MER014038)、胃蛋白酶A4 (MER037290)、胃蛋白酶A5 (智人) (MER037291)、hCG1733572 (智人)型推定肽酶(MER107386)、胃酶樣天冬胺酸蛋白酶B偽基因(MER004982)、CYMP g.p. (智人) (MER002929)、亞家族A1A未指定肽酶(MER181559)、小鼠乳房腫瘤病毒逆轉錄胃蛋白酶(retropepsin) (MER048030)、兔內源性逆轉錄病毒內肽酶(MER043650)、S71相關人類內源性逆轉錄胃蛋白酶(MER001812)、RTVL-H型推定肽酶(MER047117)、RTVL-H型推定肽酶(MER047133)、RTVL-H型推定肽酶(MER047160)、RTVL-H型推定肽酶(MER047206)、RTVL-H型推定肽酶(MER047253)、RTVL-H型推定肽酶(MER047260)、RTVL-H型推定肽酶(MER047291)、RTVL-H型推定肽酶(MER047418)、RTVL-H型推定肽酶(MER047440)、RTVL-H型推定肽酶(MER047479)、RTVL-H型推定肽酶(MER047559)、RTVL-H型推定肽酶(MER047583)、RTVL-H型推定肽酶(MER015446)、人類內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶同源物1 (MER015479)、人類內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶同源物2 (MER015481)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因1 (智人染色體14) (MER029977)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因2 (智人染色體8) (MER029665)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因3 (智人染色體17) (MER002660)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因3 (智人染色體17) (MER030286)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因3 (智人染色體17) (MER047144)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因5 (智人染色體12) (MER029664)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因6 (智人染色體7) (MER002094)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因7 (智人染色體6) (MER029776)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因8 (智人染色體Y) (MER030291)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因9 (智人染色體19) (MER029680)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因10 (智人染色體12) (MER002848)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因11 (智人染色體17) (MER004378)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因12 (智人染色體11) (MER003344)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因13 (智人染色體2及類似) (MER029779)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因14 (智人染色體2) (MER029778)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因15 (智人染色體4) (MER047158)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因15 (智人染色體4) (MER047332)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因15 (智人染色體4) (MER003182)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因16 (MER047165)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因16 (MER047178)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因16 (MER047200)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因16 (MER047315)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因16 (MER047405)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因16 (MER030292)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因17 (智人染色體8) (MER005305)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因18 (智人染色體4) (MER030288)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因19 (智人染色體16) (MER001740)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因21 (智人) (MER047222)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因21 (智人) (MER047454)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因21 (智人) (MER047477)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因21 (智人) (MER004403)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因22 (智人染色體X) (MER030287)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047046)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047052)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047076)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047080)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047088)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047089)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047091)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047092)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047093)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047094)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047097)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047099)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047101)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047102)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047107)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047108)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047109)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047110)、亞家族A2A非肽酶同源物MER047111)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047114)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047118)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047121)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047122)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047126)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047129)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047130)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047134)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047135)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047137)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047140)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047141)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047142)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047148)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047149)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047151)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047154)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047155)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047156)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047157)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047159)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047161)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047163)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047166)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047171)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047173)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047174)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047179)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047183)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047186)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047190)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047191)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047196)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047198)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047199)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047201)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047202)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047203)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047204)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047205)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047207)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047208)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047210)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047211)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047212)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047213)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047215)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047216)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047218)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047219)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047221)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047224)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047225)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047226)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047227)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047230)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047232)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047233)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047234)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047236)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047238)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047239)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047240)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047242)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047243)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047249)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047251)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047252)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047254)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047255)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047263)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047265)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047266)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047267)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047268)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047269)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047272)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047273)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047274)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047275)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047276)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047279)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047280)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047281)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047282)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047284)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047285)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047289)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047290)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047294)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047295)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047298)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047300)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047302)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047304)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047305)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047306)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047307)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047310)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047311)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047314)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047318)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047320)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047321)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047322)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047326)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047327)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047330)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047333)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047362)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047366)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047369)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047370)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047371)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047375)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047376)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047381)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047383)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047384)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047385)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047388)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047389)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047391)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047394)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047396)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047400)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047401)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047403)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047406)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047407)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047410)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047411)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047413)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047414)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047416)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047417)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047420)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047423)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047424)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047428)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047429)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047431)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047434)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047439)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047442)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047445)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047449)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047450)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047452)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047455)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047457)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047458)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047459)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047463)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047468)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047469)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047470)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047476)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047478)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047483)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047488)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047489)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047490)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047493)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047494)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047495)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047496)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047497)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047499)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047502)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047504)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047511)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047513)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047514)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047515)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047516)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047520)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047533)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047537)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047569)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047570)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047584)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047603)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047604)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047606)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047609)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047616)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047619)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047648)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047649)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047662)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER048004)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER048018)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER048019)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER048023)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER048037)、亞家族A2A未指定肽酶(MER047164)、亞家族A2A未指定肽酶(MER047231)、亞家族A2A未指定肽酶(MER047386)、皮膚天冬胺酸蛋白酶(MER057097)、早老素1 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(MER043126)、芳基乙醯胺去乙醯基酶(MER033237)、KIAA1363樣蛋白(MER033242)、激素敏感性脂肪酶(MER033274)、神經連接蛋白1 (MER033280)、神經連接蛋白2 (MER033283)、家族S9非肽酶同源物(MER212939)、家族S9非肽酶同源物(MER211490)、亞家族S9C未指定肽酶(MER192341)、家族S9未指定肽酶(MER209181)、家族S9未指定肽酶(MER200434)、家族S9未指定肽酶(MER209507)、家族S9未指定肽酶(MER209142)、絲胺酸羧肽酶A (MER000430)、卵黃羧肽酶樣蛋白(MER005492)、RISC肽酶(MER010960)、家族S15未指定肽酶(MER199442)、家族S15未指定肽酶(MER200437)、家族S15未指定肽酶(MER212825)、溶酶體Pro-Xaa羧肽酶(MER000446)、二肽基-肽酶II (MER004952)、胸腺物異性絲胺酸肽酶(MER005538)、環氧化物水解酶樣推定肽酶(MER031614)、Loc328574樣蛋白(MER033246)、含α/β-水解酶(abhydrolase)結構域之蛋白4 (MER031616)、環氧化物水解酶(MER000432)、中胚層特異性轉錄物蛋白(MER199890)、中胚層特異性轉錄物蛋白(MER017123)、細胞溶質環氧化物水解酶(MER029997)、細胞溶質環氧化物水解酶(MER213866)、類似於假定蛋白FLJ22408 (MER031608)、CGI-58推定肽酶(MER030163)、Williams-Beuren症候群臨界區蛋白21環氧化物水解酶(MER031610)、環氧化物水解酶(MER031612)、假定蛋白922408 (環氧化物水解酶) (MER031617)、單甘油酯脂肪酶(MER033247)、假定蛋白(MER033249)、伐昔洛韋(valacyclovir)水解酶(MER033259)、Ccg1相互作用因子b (MER210738)、糖基天冬醯胺酸酶前驅物(MER003299)、異天冬胺醯基二肽酶(蘇胺酸型) (MER031622). 蘇胺酸天冬胺酸酶-1 (MER016969)、γ-麩胺醯基轉移酶5 (哺乳動物型) (MER001977)、γ-麩胺醯基轉移酶1 (哺乳動物型) (MER001629)、γ-麩胺醯基轉移酶2 (智人) (MER001976)、γ-麩胺醯基轉移酶樣蛋白4 (MER002721). γ-麩胺醯基轉移酶樣蛋白3 (MER016970). 類似於γ-麩胺醯基轉移酶1前驅物(智人) (MER026204). 類似於γ-麩胺醯基轉移酶1前驅物(智人) (MER026205). Mername-AA211推定肽酶(MER026207). γ-麩胺醯基轉移酶6 (MER159283). γ-麩胺醯基轉肽酶同源物(染色體2，智人) (MER037241). 多囊蛋白-1 (MER126824)、KIAA1879蛋白(MER159329). 多囊腎病1樣3 (MER172554). γ-麩胺醯基水解酶(MER002963). 鳥嘌呤5″-單磷酸合成酶(MER043387). 胺基甲醯基-磷酸合成酶(智人型) (MER078640). 二氫乳清酸酶(N末端單元) (智人型) (MER060647). DJ-1推定肽酶(MER003390). Mername-AA100推定肽酶(MER014802). Mername-AA101非肽酶同源物(MER014803). KIAA0361蛋白(智人型) (MER042827). F1134283蛋白(智人) (MER044553). 非肽酶同源物染色體21開讀框33 (智人) (MER160094). 家族C56非肽酶同源物(MER177016)、家族C56非肽酶同源物(MER176613). 家族C56非肽酶同源物(MER176918). 含EGF樣模組之黏蛋白樣激素受體樣2 (MER037230). CD97抗原(人類型) (MER037286). 含EGF樣模組之黏蛋白樣激素受體樣3 (MER037288). 含EGF樣模組之黏蛋白樣激素受體樣1 (MER037278). 含EGF樣模組之黏蛋白樣激素受體樣4 (MER037294). 鈣黏蛋白EGF LAG七經G型受體2前驅物(智人) (MER045397)、Gpr64 (家鼷鼠)型蛋白(MER123205). GPR56 (智人)型蛋白(MER122057). 蜘蛛毒素親和蛋白2 (MER122199). 蜘蛛毒素親和蛋白-1 (MER126380). 蜘蛛毒素親和蛋白3 (MER124612). 原鈣黏蛋白紅鸛2 (MER124239). ETL蛋白(MER126267). G蛋白偶聯受體112 (MER126114). 七次跨膜螺旋受體(MER125448). Gpr114蛋白(MER159320). GPR126血管誘導型G蛋白偶聯受體(MER140015). GPR125 (智人)型蛋白(MER159279). GPR116 (智人)型G蛋白偶聯受體(MER159280). GPR128 (智人)型G蛋白偶聯受體(MER162015). GPR133 (智人)型蛋白(MER159334) GPR110 G蛋白偶聯受體(MER159277)、GPR97蛋白(MER159322)、KPG_006蛋白(MER161773) KPG_008蛋白(MER161835)、KPG_009蛋白(MER159335)、未指定同源物(MER166269)、GPR113蛋白(MER159352)、腦特異性血管生成抑制劑2 (MER159746)、PIDD自動加工蛋白單元1 (MER020001)、PIDD自動加工蛋白單元2 (MER063690)、MUC1自切割黏蛋白(MER074260)、肌萎縮蛋白聚糖(MER054741)、蛋白原轉化酶9 (MER022416)、位點-1肽酶(MER001948)、弗林蛋白酶(MER000375)、蛋白原轉化酶1 (MER000376)、蛋白原轉化酶2 (MER000377)、蛋白原轉化酶4 (MER028255)、PACE4蛋白原轉化酶(MER000383)、蛋白原轉化酶5 (MER002578)、蛋白原轉化酶7 (MER002984)、三肽基-肽酶II (MER000355)、亞家族S8A非肽酶同源物(MER201339)、亞家族S8A非肽酶同源物(MER191613)、亞家族S8A未指定肽酶(MER191611)、亞家族S8A未指定肽酶(MER191612)、亞家族S8A未指定肽酶(MER191614)、三肽基-肽酶I (MER003575)、脯胺醯基寡肽酶(MER000393)、二肽基-肽酶IV (真核生物) (MER000401)、醯基胺基醯基-肽酶(MER000408)、纖維母細胞活化蛋白α次單元(MER000399)、PREPL A蛋白(MER004227)、二肽基-肽酶8 (MER013484)、二肽基-肽酶9 (MER004923)、FLJ1推定肽酶(MER017240)、Mername-AA194推定肽酶(MER017353)、Mername-AA195推定肽酶(MER017367)、Mername-AA196推定肽酶(MER017368)、Mername-AA197推定肽酶(MER017371)、C14orf29蛋白(MER033244)、假定蛋白(MER033245)、假定酯酶/脂肪酶/硫酯酶(MER047309)、蛋白bat5 (MER037840)、假定蛋白flj40219 (MER033212)、假定蛋白flj37464 (MER033240)、假定蛋白flj33678 (MER033241)、二肽基肽酶同源物DPP6 (MER000403)、二肽基肽酶同源物DPP10 (MER005988)、類似於家鼷鼠染色體20開讀框135之蛋白(MER037845)、犬尿胺酸甲醯胺酶(MER046020)、甲狀腺球蛋白前驅物(MER011604)、乙醯膽鹼酯(MER033188)、膽鹼酯酶(MER033198)、羧基酯酶D1 (MER033213)、肝臟羧基酯酶(MER033220)、羧基酯酶3 (MER033224)、羧基酯酶2 (MER033226)、膽鹽依賴性脂肪酶(MER033227)、羧基酯酶相關蛋白(MER033231)、神經連接蛋白3 (MER033232)、神經連接蛋白4, X連鎖(MER033235)、神經連接蛋白4, Y連鎖(MER033236)、酯酶D (MER043126)、芳基乙醯胺去乙醯基酶(MER033237)、KIAA1363樣蛋白(MER033242)、激素敏感性脂肪酶(MER033274)、神經連接蛋白1 (MER033280)、神經連接蛋白2 (MER033283)、家族S9非肽酶同源物(MER212939)、家族S9非肽酶同源物(MER211490)、亞家族S9C未指定肽酶(MER192341)、家族S9未指定肽酶(MER209181)、家族S9未指定肽酶(MER200434)、家族S9未指定肽酶(MER209507)、家族S9未指定肽酶(MER209142)、絲胺酸羧肽酶A (MER000430)、卵黃羧肽酶樣蛋白(MER005492)、RISC肽酶(MER010960)、家族S15未指定肽酶(MER199442)、家族S15未指定肽酶(MER200437)、家族S15未指定肽酶(MER212825)、溶酶體Pro-Xaa羧肽酶(MER000446)、二肽基-肽酶II (MER004952)、胸腺物異性絲胺酸肽酶(MER005538)、環氧化物水解酶樣推定肽酶(MER031614)、Loc328574樣蛋白(MER033246)、含α/β-水解酶結構域之蛋白4 (MER031616)、環氧化物水解酶(MER000432)、中胚層特異性轉錄物蛋白(MER199890)、中胚層特異性轉錄物蛋白(MER017123)、細胞溶質環氧化物水解酶(MER029997)、細胞溶質環氧化物水解酶(MER213866)、類似於假定蛋白FLJ22408 (MER031608)、CGI-58推定肽酶(MER030163)、Williams-Beuren症候群臨界區蛋白21環氧化物水解酶(MER031610)、環氧化物水解酶(MER031612)、假定蛋白flj22408 (環氧化物水解酶) (MER031617)、單甘油酯脂肪酶(MER033247)、假定蛋白(MER033249)、伐昔洛韋(valacyclovir)水解酶(MER033259)、Ccg1相互作用因子b (MER210738)。

可調控蛋白酶酶促活性。舉例而言，某些蛋白酶可藉由特定劑(例如，結合至蛋白酶之劑，諸如特定小分子抑制劑)之存在或缺失而失活。該等蛋白酶可稱為「阻遏性蛋白酶」。用於某些蛋白酶之例示性抑制劑列於表4B中。舉例而言，NS3蛋白酶可被包括但不限於以下之蛋白酶抑制劑阻遏：西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋、格卡瑞韋及伏西瑞韋。在另一實例中，蛋白酶活性可藉助調控蛋白酶本身之表現來調控，諸如對細胞進行工程改造以使用誘導型啟動子系統(例如，Tet On/Off系統)或細胞特異性啟動子(可用於表現異源性蛋白酶之啟動子更詳細地闡述於本文標題為「啟動子」之部分中)表現蛋白酶。蛋白酶亦可含有降解決定子，諸如本文所述之任何降解決定子，且可使用本文所述之任何降解決定子系統來調控。

蛋白酶之酶促活性亦可藉助選擇特異性蛋白酶切割位點來調控。舉例而言，蛋白酶切割位點可經選擇及/或工程改造，使得該序列表現出藉由期望蛋白酶之期望切割速率，諸如相對於被期望蛋白酶自然切割之受質之內源序列降低之切割動力學。作為另一實例，蛋白酶切割位點可經選擇及/或工程改造，使得該序列以細胞狀態特異性方式表現出期望切割速率。舉例而言，各種細胞狀態(例如，在細胞傳訊之後，諸如免疫細胞活化)可影響某些蛋白酶之表現及/或定位。作為說明性實例，已知ADAM17蛋白水準及定位受傳訊影響，諸如藉助蛋白激酶C (PKC)傳訊路徑(例如，由PKC活化劑(佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯[Phorbol-12-myristat-13-acetat, PMA])活化)傳訊。因此，蛋白酶切割位點可經選擇及/或工程改造，使得蛋白酶切割位點之切割及效應分子之隨後釋放視需要增加或減少，此取決於特定細胞狀態下之蛋白酶性質(例如，表現及/或定位)。作為另一實例，蛋白酶切割位點(尤其是與特定膜系鏈結構域組合)可經選擇及/或工程改造以達成嵌合蛋白之最佳蛋白表現。 細胞膜系鏈結構域

本文所提供之膜可切割嵌合蛋白包含細胞膜系鏈結構域(在式 S - C - MT或 MT - C - S中稱為「MT」)。一般而言，細胞膜系鏈結構域可為能夠引導嵌合蛋白定位至(例如，插入)表現嵌合蛋白之細胞之細胞膜中或以其他方式與該細胞膜締合之任何胺基酸序列模體。細胞膜系鏈結構域可為跨膜-細胞內結構域。細胞膜系鏈結構域可為跨膜結構域。細胞膜系鏈結構域可為整合膜蛋白結構域(例如，跨膜結構域)。細胞膜系鏈結構域可源自I型、II型或III型跨膜蛋白。細胞膜系鏈結構域可包括轉譯後修飾標籤、或能夠進行轉譯後修飾以修飾嵌合蛋白以包括轉譯後修飾標籤之模體，其中該轉譯後修飾標籤容許與細胞膜締合。轉譯後修飾標籤之實例包括但不限於脂質錨結構域(例如，GPI脂質錨、肉豆蔻醯化標籤或棕櫚醯化標籤)。細胞膜系鏈結構域之實例包括但不限於源自PDGFR-β、CD8、CD28、CD3ζ鏈、CD4、4-1BB、OX40、ICOS、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、LNGFR、NKG2D、EpoR、TNFR2、B7-1或BTLA之跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域。細胞膜系鏈結構域可為細胞表面受體或其細胞膜結合部分。例示性細胞膜系鏈結構域之序列提供於表 4C中。表 4C.

來源	胺基酸序列	DNA 序列
B7-1	LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV (SEQ ID NO: 219)	CTGCTGCCAAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGTTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTCGGTGCAGAGAGCGGAGAAGAAACGAACGGCTGCGGAGAGAATCTGTGCGGCCTGTG (SEQ ID NO: 220) 或 CTGCTGCCTAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGCTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTAGATGCAGAGAGCGGCGGAGAAACGAACGGCTGAGAAGAGAATCTGTGCGGCCCGTT (SEQ ID NO: 331)

一般而言，對於本文所述之所有膜可切割嵌合蛋白而言，細胞膜系鏈結構域係：(1)蛋白酶切割位點之C末端及任何細胞內結構域之N末端(若存在) (換言之，細胞膜系鏈結構域在蛋白酶切割位點與細胞內結構域(若存在)之間)；或(2)蛋白酶切割位點之N末端及任何細胞內結構域之C末端(若存在) (亦在蛋白酶切割位點與倒轉結構域定向之細胞內結構域(若存在)之間)。在以與嵌合蛋白締合之降解決定子為特徵之實施例中，降解決定子結構域係末端細胞質定向結構域，特定而言關於細胞膜系鏈(換言之，細胞膜系鏈結構域在蛋白酶切割位點與降解決定子之間)。細胞膜系鏈結構域可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為細胞膜系鏈結構域或蛋白酶切割位點之一部分之多肽序列)連接至蛋白酶切割位點。細胞膜系鏈結構域可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為細胞膜系鏈結構域或細胞內結構域之一部分之多肽序列)連接至細胞內結構域(若存在)。細胞膜系鏈結構域可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為細胞膜系鏈結構域或降解決定子之一部分之多肽序列)連接至降解決定子(若存在)。多肽連接體可為連接第一多肽序列及第二多肽序列之任何胺基酸序列。多肽連接體可為撓性連接體(例如，Gly-Ser-Gly序列)。多肽連接體之實例包括但不限於GSG連接體(例如，[GS] ₄GG[SEQ ID NO: 347])、A(EAAAK) ₃A (SEQ ID NO: 348)及Whitlow連接體(例如，「KEGS」連接體，諸如胺基酸序列KESGSVSSEQLAQFRSLD (SEQ ID NO: 349)，eGK連接體，諸如胺基酸序列EGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 350)，LR1連接體，諸如胺基酸序列SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 215)，及更詳細地闡述於已頒佈之美國專利第5,990,275號中之連接體，該美國專利以引用方式併入本文中)。額外多肽連接體包括SEQ ID NO: 194、SEQ ID NO: 196及SEQ ID NO: 197。其他多肽連接體可基於期望之性質(例如，長度、撓性、胺基酸組成等)來選擇且係熟習此項技術者已知的。

一般而言，細胞膜系鏈結構域定向成使得經分泌效應分子及蛋白酶切割位點在插入細胞膜中或與細胞膜締合後暴露於細胞外，使得蛋白酶切割位點能夠被其各別蛋白酶切割且將效應分子釋放(「分泌」)至細胞外空間中。 降解決定子系統及結構域

在一些實施例中，本文所述之任何蛋白可包括降解決定子結構域，包括但不限於細胞介素、CAR、蛋白酶、轉錄因子、啟動子或啟動子系統之組成部分(例如，ACP)，及/或本文所述之任何膜可切割嵌合蛋白。一般而言，降解決定子結構域可為能夠引導受調控降解(諸如藉助泛素介導之路徑之受調控降解)之任何胺基酸序列模體。在存在免疫調節藥物(IMiD)之情況下，降解決定子結構域引導泛素介導之降解決定子融合蛋白之降解。

降解決定子結構域可為能夠因應免疫調節藥物(IMiD)而結合羥腦苷脂(CRBN)之CRBN多肽受質結構域，包括但不限於IKZF1、IKZF3、CKla、ZFP91、GSPT1、MEIS2、GSS E4F1、ZN276、ZN517、ZN582、ZN653、ZN654、ZN692、ZN787及ZN827或其能夠藥物誘導性結合CRBN之片段。CRBN多肽受質結構域可為天然CRBN多肽序列之嵌合融合產物，諸如具有FNVLMVHKRSHTGERPLQCEICGFTCRQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDAL (SEQ ID NO: 175)之胺基酸序列之IKZF3/ZFP91/IKZF3嵌合融合產物。降解決定子結構域且具體而言CRBN降解決定子系統更詳細地闡述於國際申請公開案第WO2019/089592Al號中，該國際申請公開案出於所有目的以引用方式併入本文中。降解決定子結構域之其他實例包括但不限於HCV NS4降解決定子、PEST (人類IκBα之殘基277-307之兩個拷貝；SEQ ID NO: 161)、GRR (人類p105之殘基352-408；SEQ ID NO: 162)、DRR (酵母Cdc34之殘基210-295；SEQ ID NO: 163)、SNS (SP2及NB之銜接重複(A型流感或B型流感之SP2-NB-SP2；例如，SEQ ID NO: 164)、RPB (酵母RPB之殘基1688-1702之四個拷貝；SEQ ID NO: 165)、SPmix (SP1及SP2之銜接重複(A型流感病毒M2蛋白之SP2-SP1-SP2-SP1-SP2；SEQ ID NO: 166)、NS2 (A型流感病毒NS蛋白之殘基79-93之三個拷貝；SEQ ID NO: 167)、ODC (鳥胺酸去羧酶之殘基106-142；SEQ ID NO: 168)、Nek2A、小鼠ODC (殘基422-461；SEQ ID NO: 169)、小鼠ODC_DA (mODC之殘基422-461，包括D433A及D434A點突變)、APC/C降解決定子、COP1 E3連接酶結合降解決定子模體、CRL4-Cdt2結合PIP降解決定子、actinfilin結合降解決定子、KEAP1結合降解決定子、KLHL2及KLHL3結合降解決定子、MDM2結合模體、N-降解決定子、缺氧傳訊中之羥脯胺酸修飾、植物激素依賴性SCF-LRR結合降解決定子、SCF泛素連接酶結合磷酸化降解決定子、植物激素依賴性SCF-LRR-結合降解決定子、DSGxxS磷酸依賴性降解決定子(SEQ ID NO: 345)、Siah結合模體、SPOP SBC對接模體或PCNA結合PIP框。

受調控之降解可為藥物誘導型。能夠介導/調控降解之藥物可為小分子化合物。能夠介導/調控降解之藥物可包括「免疫調節藥物」(IMiD)。一般而言，如本文所用，IMiD係指一類含有醯亞胺基團之小分子免疫調節藥物。羥腦苷脂(CRBN)係IMiD之已知靶標，且IMiD結合至CRBN或CRBN多肽受質結構域改變CRBN E3泛素連接酶複合物之受質特異性，導致具有CRBN多肽受質結構域之蛋白(例如，本文所述之任何可分泌效應分子或其他所關注蛋白)之降解。對於具有CRBN多肽受質結構域之降解決定子結構域而言，含醯亞胺之IMiD之實例包括但不限於沙利竇邁(thalidomide)、雷利竇邁(lenalidomide)或泊馬竇邁(pomalidomide)。IMiD可為經FDA批準之藥物。

本文所述之蛋白可含有降解決定子結構域(例如，在用於本文所述之膜可切割嵌合蛋白之式 S - C - MT - D或 D - MT - C - S中，稱為「D」)。在不存在IMiD之情況下，不會發生降解決定子/泛素介導之嵌合蛋白降解。在嵌合蛋白表現並定位至細胞膜中後，蛋白酶切割位點引導嵌合蛋白之切割，使得效應分子釋放(「分泌」)至細胞外空間中。在存在免疫調節藥物(IMiD)之情況下，降解決定子結構域引導泛素介導之嵌合蛋白之降解，使得效應分子之分泌減少或消除。一般而言，對於融合至降解決定子結構域之膜可切割嵌合蛋白而言，降解決定子結構域係末端細胞質定向結構域，特定而言關於細胞膜系鏈結構域，例如，式 S - C - MT - D中之最C末端結構域或式 D - MT - C - S中之最N末端結構域。降解決定子結構域可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為細胞膜系鏈結構域或降解決定子結構域之一部分之多肽序列)連接至細胞膜系鏈結構域。多肽連接體可為連接第一多肽序列及第二多肽序列之任何胺基酸序列。多肽連接體可為撓性連接體(例如，Gly-Ser-Gly序列)。多肽連接體之實例包括但不限於GSG連接體(例如，[GS] ₄GG[SEQ ID NO: 347])、A(EAAAK) ₃A (SEQ ID NO: 348)及Whitlow連接體(例如，「KEGS」連接體，諸如胺基酸序列KESGSVSSEQLAQFRSLD (SEQ ID NO: 349)，eGK連接體，諸如胺基酸序列EGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 350)，LR1連接體，諸如胺基酸序列SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 215)，及更詳細地闡述於已頒佈之美國專利第5,990,275號中之連接體，該美國專利以引用方式併入本文中)。額外多肽連接體包括SEQ ID NO: 194、SEQ ID NO: 196及SEQ ID NO: 197。其他多肽連接體可基於期望之性質(例如，長度、撓性、胺基酸組成等)來選擇且係熟習此項技術者已知的。一般而言，降解決定子相對於細胞膜系鏈結構域定向，使得降解決定子在定位至細胞膜後暴露於細胞溶質，使得降解決定子結構域能夠介導降解(例如，暴露於細胞溶質及細胞溶質)且能夠介導泛素介導之降解。

對於降解決定子融合蛋白，降解決定子結構域可為所關注蛋白(例如，效應分子)之N末端或C末端。降解決定子結構域可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為所關注蛋白或降解決定子結構域之一部分之多肽序列)連接至所關注蛋白。多肽連接體可為連接第一多肽序列及第二多肽序列之任何胺基酸序列。多肽連接體可為撓性連接體(例如，Gly-Ser-Gly序列)。多肽連接體之實例包括但不限於GSG連接體(例如，[GS] ₄GG[SEQ ID NO: 347])、A(EAAAK) ₃A (SEQ ID NO: 348)及Whitlow連接體(例如，「KEGS」連接體，諸如胺基酸序列KESGSVSSEQLAQFRSLD (SEQ ID NO: 349)，eGK連接體，諸如胺基酸序列EGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO: 350)，LR1連接體，諸如胺基酸序列SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 215)，及更詳細地闡述於已頒佈之美國專利第5,990,275號中之連接體，該美國專利以引用方式併入本文中)。額外多肽連接體包括SEQ ID NO: 194、SEQ ID NO: 196及SEQ ID NO: 197。其他多肽連接體可基於期望之性質(例如，長度、撓性、胺基酸組成等)來選擇且係熟習此項技術者已知的。多肽連接體可為可切割的，例如，本文所述之任何蛋白酶切割位點。 經工程改造之核酸

本文提供經工程改造之核酸(例如，表現盒)，其編碼至少一種本揭示案之蛋白，諸如本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白。本文提供經工程改造之核酸(例如，表現盒)，其編碼兩種或更多種蛋白，諸如本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白中之兩種或更多種。

在本文所述之某些實施例中，經工程改造之核酸編碼表現盒，該表現盒含有啟動子以及編碼細胞介素、CAR、ACP及/或膜可切割嵌合蛋白之外源性多核苷酸序列，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S。S係指可分泌效應分子。C係指蛋白酶切割位點。MT係指細胞膜系鏈結構域。啟動子可操作地連接至外源性多核苷酸序列，且 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。

在本文所述之某些實施例中，經工程改造之核酸編碼表現盒，該表現盒含有啟動子及編碼細胞介素之外源性多核苷酸序列。在本文所述之某些實施例中，經工程改造之核酸編碼表現盒，該表現盒含有啟動子及編碼CAR之外源性多核苷酸序列。在本文所述之某些實施例中，經工程改造之核酸編碼表現盒，該表現盒含有啟動子及編碼膜可切割嵌合蛋白之外源性多核苷酸序列，該膜可切割嵌合蛋白具有所關注蛋白(例如，本文所述之任何效應分子)。啟動子可操作地連接至外源性多核苷酸序列，且膜可切割嵌合蛋白經構形以表現為單一多肽。

在本文所述之某些實施例中，經工程改造之核酸編碼表現盒，該表現盒含有啟動子及編碼本文所述細胞介素、CAR、ACP及/或膜可切割嵌合蛋白之組合之外源性多核苷酸序列。在本文所述之某些實施例中，經工程改造之核酸編碼表現盒，該表現盒含有啟動子以及編碼細胞介素及CAR之外源性多核苷酸序列。在本文所述之某些實施例中，經工程改造之核酸編碼表現盒，該表現盒含有啟動子以及編碼細胞介素及ACP之外源性多核苷酸序列。

在本文所述之某些實施例中，經工程改造之核酸編碼兩個或更多個表現盒，該等表現盒各自含有啟動子及編碼本文所述細胞介素、CAR、ACP及/或膜可切割嵌合蛋白之外源性多核苷酸序列。在本文所述之某些實施例中，經工程改造之核酸編碼兩個或更多個表現盒，該等表現盒分別各自含有啟動子且各自單獨地編碼編碼細胞介素及CAR之外源性多核苷酸序列。在本文所述之某些實施例中，經工程改造之核酸編碼兩個或更多個表現盒，該等表現盒分別各自含有啟動子且各自單獨地編碼編碼細胞介素及ACP之外源性多核苷酸序列。在某些實施例中，兩個或更多個表現盒以頭對尾定向來定向。在某些實施例中，兩個或更多個表現盒以頭對頭定向來定向。在某些實施例中，兩個或更多個表現盒以尾對尾定向來定向。在一些情況下，各表現盒含有其自身啟動子以驅動編碼細胞介素及/或CAR之多核苷酸序列之表現。在某些實施例中，細胞介素及CAR照此組織：5’-細胞介素-CAR-3’或5’-CAR-細胞介素-3’。

「經工程改造之核酸」係指自然界中不存在之核酸。然而，應當理解，雖然經工程改造之核酸整體上並非天然存在的，但其可包括天然存在之核苷酸序列。在一些實施例中，經工程改造之核酸包含來自不同生物體(例如，來自不同物種)之核苷酸序列。舉例而言，在一些實施例中，經工程改造之核酸包括鼠類核苷酸序列、細菌核苷酸序列、人類核苷酸序列及/或病毒核苷酸序列。術語「經工程改造之核酸」包括重組核酸及合成核酸。「重組核酸」係指藉由接合核酸分子構築之分子，且在一些實施例中，可在活細胞中複製。「合成核酸」係指經擴增或以化學方式或藉由其他手段合成之分子。合成核酸包括經化學修飾或以其他方式修飾、但可與天然存在之核酸分子鹼基配對之彼等。修飾包括但不限於一或多種經修飾之核苷酸間鍵聯及非天然核酸。修飾進一步詳細闡述於美國專利第6,673,611號及美國申請公開案2004/0019001中，且該等專利中之每一者皆以全文引用方式併入。經修飾之核苷酸間鍵聯可為二硫代磷酸酯或硫代磷酸酯鍵聯。非天然核酸可為鎖核酸(LNA)、肽核酸(PNA)、二醇核酸(GNA)、磷二醯胺(phosphorodiamidate)嗎啉代寡聚物(PMO或「嗎啉代」)及蘇糖核酸(TNA)。非天然核酸進一步詳細地闡述於國際申請案WO 1998/039352、美國申請公開案第2013/0156849號及美國專利第6,670,461號、第5,539,082號、第5,185,444號中，各自全文以引用方式併入本文中。重組核酸及合成核酸亦包括由前述中任一者之複製產生之彼等分子。本揭示案之經工程改造之核酸可由單一分子(例如，包括在同一質體或另一載體中)或由多種不同分子(例如，多種獨立複製之不同分子)編碼。經工程改造之核酸可為經分離核酸。經分離核酸包括但不限於cDNA多核苷酸、RNA多核苷酸、RNAi寡核苷酸(例如，siRNA、miRNA、反義寡核苷酸、shRNA等)、mRNA多核苷酸、環狀質體、線性DNA片段、載體、微環、ssDNA、細菌人工染色體(BAC)及酵母人工染色體(YAC)以及寡核苷酸。

本揭示案之經工程改造之核酸可使用標準分子生物學方法產生(參見，例如，Green及Sambrook，Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2012, Cold Spring Harbor Press)。在一些實施例中，經工程改造之核酸構築體係使用GIBSON ASSEMBLY® Cloning (參見例如Gibson, D.G.等人Nature Methods, 343-345, 2009；及Gibson, D.G.等人Nature Methods, 901-903, 2010，每篇以引用方式併入本文中)來產生。GIBSON ASSEMBLY®通常在單管反應中使用三種酶活性：5'核酸外切酶、DNA聚合酶之Ύ延伸活性及DNA連接酶活性。5'核酸外切酶活性回切(chew back) 5'端序列並暴露互補序列用於退火。接著聚合酶活性填充退火區域上之間隙。接著DNA連接酶密封切口並將DNA片段共價地連接在一起。毗連片段之重疊序列比用於Golden Gate Assembly中之序列長得多，且因此產生更高百分比之正確組裝。在一些實施例中，經工程改造之核酸構築體係使用IN-FUSION®選殖(Clontech)產生。 啟動子

一般而言，在本文所述之所有實施例中，編碼本文中之蛋白(例如，本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或膜可切割嵌合蛋白)的經工程改造之核酸編碼含有啟動子及編碼該蛋白之外源性多核苷酸序列之表現盒。在一些實施例中，經工程改造之核酸(例如，包含表現盒之經工程改造之核酸)包含可操作地連接至編碼至少2種不同蛋白之核苷酸序列(例如，外源性多核苷酸序列)之啟動子。舉例而言，經工程改造之核酸可包含可操作地連接至編碼至少3種、至少4種、至少5種、至少6種、至少7種、至少8種、至少8種、至少9種或至少10種不同蛋白之核苷酸序列之啟動子。在一些實施例中，經工程改造之核酸包含可操作地連接至編碼1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種或更多種不同蛋白之核苷酸序列之啟動子。在一些實施例中，經工程改造之核酸(例如，包含表現盒之經工程改造之核酸)包含可操作地連接至編碼至少2種細胞介素之核苷酸序列(例如，外源性多核苷酸序列)之啟動子。舉例而言，經工程改造之核酸可包含可操作地連接至編碼至少3種、至少4種、至少5種、至少6種、至少7種、至少8種、至少8種、至少9種或至少10種細胞介素之核苷酸序列之啟動子。在一些實施例中，經工程改造之核酸包含可操作地連接至編碼1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種或更多種細胞介素之核苷酸序列之啟動子。在一些實施例中，經工程改造之核酸(例如，包含表現盒之經工程改造之核酸)包含可操作地連接至編碼至少2種膜可切割嵌合蛋白之核苷酸序列(例如，外源性多核苷酸序列)之啟動子。舉例而言，經工程改造之核酸可包含可操作地連接至編碼至少3種、至少4種、至少5種、至少6種、至少7種、至少8種、至少8種、至少9種或至少10種膜可切割嵌合蛋白之核苷酸序列之啟動子。在一些實施例中，經工程改造之核酸包含可操作地連接至編碼1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種或更多種膜可切割嵌合蛋白之核苷酸序列之啟動子。

「啟動子」係指核酸序列之控制區，在該區控制核酸序列剩餘部分之轉錄起始及速率。啟動子亦可含有調控蛋白及分子(諸如RNA聚合酶及其他轉錄因子)可結合之次區。啟動子可為組成型、誘導型、阻遏型、組織特異性的或其任一組合。啟動子驅動其調控之核酸序列之表現或轉錄。在本文中，當啟動子相對於其調控之核酸序列處於正確功能位置及定向以控制(「驅動」)該序列之轉錄起始及/或表現時，認為該啟動子「可操作地連接」。

啟動子可為與基因或序列天然締合之啟動子，如可藉由分離位於給定基因或序列之編碼區段上游之5'非編碼序列而獲得。該啟動子可稱為「內源性的」。在一些實施例中，編碼核酸序列可位於受重組或異源啟動子之控制下，該啟動子係指在其天然環境中通常不與編碼序列締合之啟動子。該等啟動子可包括其他基因之啟動子；自任何其他細胞分離之啟動子；及非「天然存在」之合成啟動子或增強子，諸如例如含有不同轉錄調控區之不同元件及/或藉助此項技術中已知之基因工程改造方法改變表現之突變之彼等。除了合成產生啟動子及增強子之核酸序列外，亦可使用重組選殖及/或核酸擴增技術(包括聚合酶鏈反應(PCR))產生序列(參見例如美國專利第4,683,202號及美國專利第5,928,906號)。

經工程改造之核酸之啟動子可為「誘導型啟動子」，其係指特徵在於當存在信號、受信號影響或被信號接觸時調控(例如，起始或活化)轉錄活性之啟動子。信號可為內源性或通常外源性條件(例如，光)、化合物(例如，化學或非化學化合物)或蛋白(例如，細胞介素)，其以在自誘導型啟動子調控轉錄活性方面有活性之方式接觸誘導型啟動子。轉錄之活化可涉及直接作用於啟動子以驅動轉錄，或藉由使阻止啟動子驅動轉錄之阻遏物不活化而間接作用於啟動子。反之，轉錄之去活化可涉及直接作用於啟動子以阻止轉錄，或藉由活化接著作用於啟動子之阻遏物而間接作用於啟動子。

若在存在局部腫瘤狀態(例如，發炎或缺氧)或信號之情況下，使來自啟動子之轉錄活化、去活化、增加或減少，則啟動子對該狀態或信號「有反應」或「受其調節」。在一些實施例中，啟動子包含反應元件。「反應元件」係啟動子區內之短DNA序列，其結合調節(調控)自啟動子之基因表現之特定分子(例如，轉錄因子)。可根據本揭示案使用之反應元件包括但不限於根皮素可調控制元件(PEACE)、鋅指DNA結合結構域(DBD)、干擾素-γ-活化序列(GAS) (Decker, T.等人， J Interferon Cytokine Res. 1997年3月；17(3):121-34，其以引用方式併入本文中)、干擾素刺激反應元件(ISRE) (Han, K. J.等人， J Biol Chem. 2004年4月9日；279(15):15652-61，其以引用方式併入本文中)、NF-κB反應元件(Wang, V.等人，Cell Reports. 2012; 2(4): 824-839，其以引用方式併入本文中)及STAT3反應元件(Zhang, D.等人， J of Biol Chem. 1996; 271: 9503-9509，其以引用方式併入本文中)。本文中亦涵蓋其他反應元件。反應元件亦可含有銜接重複(例如，編碼反應元件之相同核苷酸序列之連續重複)以大體增加反應元件對其同源結合分子之敏感性。銜接重複可標記為2X、3X、4X、5X 等以表示存在之重複數。

反應性啟動子(亦稱為「誘導型啟動子」) (例如，TGF-β反應性啟動子)之非限制性實例列於表5A中，該表顯示啟動子及轉錄因子之設計，以及顯示誘導分子對轉錄因子(TF)及轉基因轉錄(T)之作用(B，結合；D，解離；n.d.，未確定) (A，活化；DA，去活化；DR，去阻遏) (參見Horner, M.及Weber, W. FEBS Letters586 (2012) 20784-2096m，以及其中引用之參考文獻)。誘導型啟動子之組分之非限制性實例包括表 5B中呈現之彼等。表 5A. 反應性啟動子之實例

系統	啟動子及操縱子	轉錄因子(TF)	誘導物分子	對誘導物之反應
				TF	T
轉錄活化劑反應性啟動子
AIR	PAIR (OalcA-PhCMVmin)	AlcR	乙醛	n.d.	A
ART	PART (OARG-PhCMVmin)	ArgR-VP16	l-精胺酸	B	A
BIT	PBIT3 (OBirA3-PhCMVmin)	BIT (BirA-VP16)	生物素	B	A
Cumate-活化劑	PCR5 (OCuO6-PhCMVmin)	cTA (CymR-VP16)	Cumate	D	DA
Cumate-反向活化劑	PCR5 (OCuO6-PhCMVmin)	rcTA (rCymR-VP16)	Cumate	B	A
E-OFF	PETR (OETR-PhCMVmin)	ET (E-VP16)	紅黴素	D	DA
NICE-OFF	PNIC (ONIC-PhCMVmin)	NT (HdnoR-VP16)	6-羥基-菸鹼	D	DA
PEACE	PTtgR1 (OTtgR-PhCMVmin)	TtgA1 (TtgR-VP16)	根皮素	D	DA
PIP-OFF	PPIR (OPIR-Phsp70min)	PIT (PIP-VP16)	原始黴素(Pristinamycin) I	D	DA
QuoRex	PSCA (OscbR-PhCMVmin)PSPA (OpapRI-PhCMVmin)	SCA (ScbR-VP16)	SCB1	D	DA
Redox	PROP (OROP-PhCMVmin)	REDOX (REX-VP16)	NADH	D	DA
TET-OFF	PhCMV∗-1 (OtetO7-PhCMVmin)	tTA (TetR-VP16)	四環素	D	DA
TET-ON	PhCMV∗-1 (OtetO7-PhCMVmin)	rtTA (rTetR-VP16)	去氧羥四環素	B	A
TIGR	PCTA (OrheO-PhCMVmin)	CTA (RheA-VP16)	熱	D	DA
TraR	O7x(tra box)-PhCMVmin	p65-TraR	3-側氧基-C8-HSL	B	A
VAC-OFF	P1VanO2 (OVanO2-PhCMVmin)	VanA1 (VanR-VP16)	香草酸	D	DA
轉錄阻遏物反應性啟動子
Cumate-阻遏物	PCuO (PCMV5-OCuO)	CymR	Cumate	D	DR
E-ON	PETRON8 (PSV40-OETR8)	E-KRAB	紅黴素	D	DR
NICE-ON	PNIC (PSV40-ONIC8)	NS (HdnoR-KRAB)	6-羥基-菸鹼	D	DR
PIP-ON	PPIRON (PSV40-OPIR3)	PIT3 (PIP-KRAB)	原始黴素I	D	DR
Q-ON	PSCAON8 (PSV40-OscbR8)	SCS (ScbR-KRAB)	SCB1	D	DR
基於TET-ON阻遏物	OtetO-PHPRT	tTS-H4 (TetR-HDAC4)	去氧羥四環素	D	DR
T-REX	PTetO (PhCMV-OtetO2)	TetR	四環素	D	DR
UREX	PUREX8 (PSV40-OhucO8)	mUTS (KRAB-HucR)	尿酸	D	DR
VAC-ON	PVanON8 (PhCMV-OVanO8)	VanA4 (VanR-KRAB)	香草酸	D	DR
雜合啟動子
QuoRexPIP-ON(反若閘(NOT IF gate))	OscbR8-OPIR3-PhCMVmin	SCAPIT3	SCB1原始黴素I	DD	DADR
QuoRexE-ON(反若閘)	OscbR-OETR8-PhCMVmin	SCAE-KRAB	SCB1紅黴素	DD	DADR
TET-OFFE-ON(反若閘)	OtetO7-OETR8-PhCMVmin	tTAE-KRAB	四環素紅黴素	DD	DADR
TET-OFFPIP-ONE-ON	OtetO7-OPIR3-OETR8-PhCMVmin	tTAPIT3E-KRAB	四環素原始黴素I紅黴素	DDD	DADRDR

表 5B. 誘導型啟動子之例示性組分

名稱	DNA 序列
最小啟動子；minP	AGAGGGTATATAATGGAAGCTCGACTTCCAG (SEQ ID NO: 1)
NFkB反應元件蛋白啟動子；5× NFkB-RE	GGGAATTTCCGGGGACTTTCCGGGAATTTCCGGGGACTTTCCGGGAATTTCC (SEQ ID NO: 2)
CREB反應元件蛋白啟動子；4× CRE	CACCAGACAGTGACGTCAGCTGCCAGATCCCATGGCCGTCATACTGTGACGTCTTTCAGACACCCCATTGACGTCAATGGGAGAA (SEQ ID NO: 3)
NFAT反應元件蛋白啟動子；3× NFAT結合位點	GGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGTGGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGTGGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGT (SEQ ID NO: 4)
SRF反應元件蛋白啟動子；5× SRE	AGGATGTCCATATTAGGACATCTAGGATGTCCATATTAGGACATCTAGGATGTCCATATTAGGACATCTAGGATGTCCATATTAGGACATCTAGGATGTCCATATTAGGACATCT (SEQ ID NO: 5)
SRF反應元件蛋白啟動子2；5× SRF-RE	AGTATGTCCATATTAGGACATCTACCATGTCCATATTAGGACATCTACTATGTCCATATTAGGACATCTTGTATGTCCATATTAGGACATCTAAAATGTCCATATTAGGACATCT (SEQ ID NO: 6)
AP1反應元件蛋白啟動子；6× AP1-RE	TGAGTCAGTGACTCAGTGAGTCAGTGACTCAGTGAGTCAGTGACTCAG (SEQ ID NO: 7)
TCF-LEF反應元件啟動子；8× TCF-LEF-RE	AGATCAAAGGGTTTAAGATCAAAGGGCTTAAGATCAAAGGGTATAAGATCAAAGGGCCTAAGATCAAAGGGACTAAGATCAAAGGGTTTAAGATCAAAGGGCTTAAGATCAAAGGGCCTA (SEQ ID NO: 8)
SBEx4	GTCTAGACGTCTAGACGTCTAGACGTCTAGAC (SEQ ID NO: 9)
SMAD2/3 - CAGACA ×4	CAGACACAGACACAGACACAGACA (SEQ ID NO: 10)
STAT3結合位點	Ggatccggtactcgagatctgcgatctaagtaagcttggcattccggtactgttggtaaagccac (SEQ ID NO: 11)
minCMV	taggcgtgtacggtgggaggcctatataagcagagctcgtttagtgaaccgtcagatcgcctgga (SEQ ID NO: 170)
YB_TATA	TCTAGAGGGTATATAATGGGGGCCA (SEQ ID NO: 171)
minTK	Ttcgcatattaaggtgacgcgtgtggcctcgaacaccgagcgaccctgcagcgacccgcttaa (SEQ ID NO: 172)

啟動子之非限制性實例包括細胞巨大病毒(CMV)啟動子、延長因子1-α (EF1a)啟動子、延長因子(EFS)啟動子、MND啟動子(含有具有骨髓增生性肉瘤病毒增強子之經修飾MoMuLV LTR之U3區的合成啟動子)、磷酸甘油酸酯激酶(PGK)啟動子、脾病灶形成病毒(SFFV)啟動子、猿猴病毒40 (SV40)啟動子及泛素C (UbC)啟動子(參見表5C)。表 5C. 例示性組成型啟動子

名稱	DNA 序列
CMV	GTTGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTC (SEQ ID NO: 12)
EF1a	GGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGCCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGACCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGTCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCCGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGTCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA (SEQ ID NO: 13)
EFS	GGATCTGCGATCGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGCTGAAGCTTCGAGGGGCTCGCATCTCTCCTTCACGCGCCCGCCGCCCTACCTGAGGCCGCCATCCACGCCGGTTGAGTCGCGTTCTGCCGCCTCCCGCCTGTGGTGCCTCCTGAACTGCGTCCGCCGTCTAGGTAAGTTTAAAGCTCAGGTCGAGACCGGGCCTTTGTCCGGCGCTCCCTTGGAGCCTACCTAGACTCAGCCGGCTCTCCACGCTTTGCCTGACCCTGCTTGCTCAACTCTACGTCTTTGTTTCGTTTTCTGTTCTGCGCCGTTACAGATCCAAGCTGTGACCGGCGCCTAC (SEQ ID NO: 14)
MND	TTTATTTAGTCTCCAGAAAAAGGGGGGAATGAAAGACCCCACCTGTAGGTTTGGCAAGCTAGGATCAAGGTTAGGAACAGAGAGACAGCAGAATATGGGCCAAACAGGATATCTGTGGTAAGCAGTTCCTGCCCCGGCTCAGGGCCAAGAACAGTTGGAACAGCAGAATATGGGCCAAACAGGATATCTGTGGTAAGCAGTTCCTGCCCCGGCTCAGGGCCAAGAACAGATGGTCCCCAGATGCGGTCCCGCCCTCAGCAGTTTCTAGAGAACCATCAGATGTTTCCAGGGTGCCCCAAGGACCTGAAATGACCCTGTGCCTTATTTGAACTAACCAATCAGTTCGCTTCTCGCTTCTGTTCGCGCGCTTCTGCTCCCCGAGCTCAATAAAAGAGCCCA (SEQ ID NO: 15)
PGK	GGGGTTGGGGTTGCGCCTTTTCCAAGGCAGCCCTGGGTTTGCGCAGGGACGCGGCTGCTCTGGGCGTGGTTCCGGGAAACGCAGCGGCGCCGACCCTGGGTCTCGCACATTCTTCACGTCCGTTCGCAGCGTCACCCGGATCTTCGCCGCTACCCTTGTGGGCCCCCCGGCGACGCTTCCTGCTCCGCCCCTAAGTCGGGAAGGTTCCTTGCGGTTCGCGGCGTGCCGGACGTGACAAACGGAAGCCGCACGTCTCACTAGTACCCTCGCAGACGGACAGCGCCAGGGAGCAATGGCAGCGCGCCGACCGCGATGGGCTGTGGCCAATAGCGGCTGCTCAGCGGGGCGCGCCGAGAGCAGCGGCCGGGAAGGGGCGGTGCGGGAGGCGGGGTGTGGGGCGGTAGTGTGGGCCCTGTTCCTGCCCGCGCGGTGTTCCGCATTCTGCAAGCCTCCGGAGCGCACGTCGGCAGTCGGCTCCCTCGTTGACCGAATCACCGACCTCTCTCCCCAG (SEQ ID NO: 16)
SFFV	GTAACGCCATTTTGCAAGGCATGGAAAAATACCAAACCAAGAATAGAGAAGTTCAGATCAAGGGCGGGTACATGAAAATAGCTAACGTTGGGCCAAACAGGATATCTGCGGTGAGCAGTTTCGGCCCCGGCCCGGGGCCAAGAACAGATGGTCACCGCAGTTTCGGCCCCGGCCCGAGGCCAAGAACAGATGGTCCCCAGATATGGCCCAACCCTCAGCAGTTTCTTAAGACCCATCAGATGTTTCCAGGCTCCCCCAAGGACCTGAAATGACCCTGCGCCTTATTTGAATTAACCAATCAGCCTGCTTCTCGCTTCTGTTCGCGCGCTTCTGCTTCCCGAGCTCTATAAAAGAGCTCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCAGTCCTCCGACAGACTGAGTCGCCCGGG (SEQ ID NO: 17)
SV40	CTGTGGAATGTGTGTCAGTTAGGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCAGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCTGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAAAGCT (SEQ ID NO: 18)
SV40 alt	GTGTGTCAGTTAGGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCAGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCTGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAA (SEQ ID NO: 295)
UbC	GCGCCGGGTTTTGGCGCCTCCCGCGGGCGCCCCCCTCCTCACGGCGAGCGCTGCCACGTCAGACGAAGGGCGCAGGAGCGTTCCTGATCCTTCCGCCCGGACGCTCAGGACAGCGGCCCGCTGCTCATAAGACTCGGCCTTAGAACCCCAGTATCAGCAGAAGGACATTTTAGGACGGGACTTGGGTGACTCTAGGGCACTGGTTTTCTTTCCAGAGAGCGGAACAGGCGAGGAAAAGTAGTCCCTTCTCGGCGATTCTGCGGAGGGATCTCCGTGGGGCGGTGAACGCCGATGATTATATAAGGACGCGCCGGGTGTGGCACAGCTAGTTCCGTCGCAGCCGGGATTTGGGTCGCGGTTCTTGTTTGTGGATCGCTGTGATCGTCACTTGGTGAGTTGCGGGCTGCTGGGCTGGCCGGGGCTTTCGTGGCCGCCGGGCCGCTCGGTGGGACGGAAGCGTGTGGAGAGACCGCCAAGGGCTGTAGTCTGGGTCCGCGAGCAAGGTTGCCCTGAACTGGGGGTTGGGGGGAGCGCACAAAATGGCGGCTGTTCCCGAGTCTTGAATGGAAGACGCTTGTAAGGCGGGCTGTGAGGTCGTTGAAACAAGGTGGGGGGCATGGTGGGCGGCAAGAACCCAAGGTCTTGAGGCCTTCGCTAATGCGGGAAAGCTCTTATTCGGGTGAGATGGGCTGGGGCACCATCTGGGGACCCTGACGTGAAGTTTGTCACTGACTGGAGAACTCGGGTTTGTCGTCTGGTTGCGGGGGCGGCAGTTATGCGGTGCCGTTGGGCAGTGCACCCGTACCTTTGGGAGCGCGCGCCTCGTCGTGTCGTGACGTCACCCGTTCTGTTGGCTTATAATGCAGGGTGGGGCCACCTGCCGGTAGGTGTGCGGTAGGCTTTTCTCCGTCGCAGGACGCAGGGTTCGGGCCTAGGGTAGGCTCTCCTGAATCGACAGGCGCCGGACCTCTGGTGAGGGGAGGGATAAGTGAGGCGTCAGTTTCTTTGGTCGGTTTTATGTACCTATCTTCTTAAGTAGCTGAAGCTCCGGTTTTGAACTATGCGCTCGGGGTTGGCGAGTGTGTTTTGTGAAGTTTTTTAGGCACCTTTTGAAATGTAATCATTTGGGTCAATATGTAATTTTCAGTGTTAGACTAGTAAAGCTTCTGCAGGTCGACTCTAGAAAATTGTCCGCTAAATTCTGGCCGTTTTTGGCTTTTTTGTTAGAC (SEQ ID NO: 19)
hEF1aV1	GGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGTCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA (SEQ ID NO: 20)
hCAGG	ACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGGAGTCGCTGCGACGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTTGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTGAGGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCTCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCAGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGTCGGTCGGGCTGCAACCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTACGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGCTGTCTCATCATTTTGGCAAAGAATTC (SEQ ID NO: 21)
hEF1aV2	Gggcagagcgcacatcgcccacagtccccgagaagttggggggaggggtcggcaattgaaccggtgcctagagaaggtggcgcggggtaaactgggaaagtgatgtcgtgtactggctccgcctttttcccgagggtgggggagaaccgtatataagtgcagtagtcgccgtgaacgttctttttcgcaacgggtttgccgccagaacacag (SEQ ID NO: 22)
hACTb	CCACTAGTTCCATGTCCTTATATGGACTCATCTTTGCCTATTGCGACACACACTCAATGAACACCTACTACGCGCTGCAAAGAGCCCCGCAGGCCTGAGGTGCCCCCACCTCACCACTCTTCCTATTTTTGTGTAAAAATCCAGCTTCTTGTCACCACCTCCAAGGAGGGGGAGGAGGAGGAAGGCAGGTTCCTCTAGGCTGAGCCGAATGCCCCTCTGTGGTCCCACGCCACTGATCGCTGCATGCCCACCACCTGGGTACACACAGTCTGTGATTCCCGGAGCAGAACGGACCCTGCCCACCCGGTCTTGTGTGCTACTCAGTGGACAGACCCAAGGCAAGAAAGGGTGACAAGGACAGGGTCTTCCCAGGCTGGCTTTGAGTTCCTAGCACCGCCCCGCCCCCAATCCTCTGTGGCACATGGAGTCTTGGTCCCCAGAGTCCCCCAGCGGCCTCCAGATGGTCTGGGAGGGCAGTTCAGCTGTGGCTGCGCATAGCAGACATACAACGGACGGTGGGCCCAGACCCAGGCTGTGTAGACCCAGCCCCCCCGCCCCGCAGTGCCTAGGTCACCCACTAACGCCCCAGGCCTGGTCTTGGCTGGGCGTGACTGTTACCCTCAAAAGCAGGCAGCTCCAGGGTAAAAGGTGCCCTGCCCTGTAGAGCCCACCTTCCTTCCCAGGGCTGCGGCTGGGTAGGTTTGTAGCCTTCATCACGGGCCACCTCCAGCCACTGGACCGCTGGCCCCTGCCCTGTCCTGGGGAGTGTGGTCCTGCGACTTCTAAGTGGCCGCAAGCCACCTGACTCCCCCAACACCACACTCTACCTCTCAAGCCCAGGTCTCTCCCTAGTGACCCACCCAGCACATTTAGCTAGCTGAGCCCCACAGCCAGAGGTCCTCAGGCCCTGCTTTCAGGGCAGTTGCTCTGAAGTCGGCAAGGGGGAGTGACTGCCTGGCCACTCCATGCCCTCCAAGAGCTCCTTCTGCAGGAGCGTACAGAACCCAGGGCCCTGGCACCCGTGCAGACCCTGGCCCACCCCACCTGGGCGCTCAGTGCCCAAGAGATGTCCACACCTAGGATGTCCCGCGGTGGGTGGGGGGCCCGAGAGACGGGCAGGCCGGGGGCAGGCCTGGCCATGCGGGGCCGAACCGGGCACTGCCCAGCGTGGGGCGCGGGGGCCACGGCGCGCGCCCCCAGCCCCCGGGCCCAGCACCCCAAGGCGGCCAACGCCAAAACTCTCCCTCCTCCTCTTCCTCAATCTCGCTCTCGCTCTTTTTTTTTTTCGCAAAAGGAGGGGAGAGGGGGTAAAAAAATGCTGCACTGTGCGGCGAAGCCGGTGAGTGAGCGGCGCGGGGCCAATCAGCGTGCGCCGTTCCGAAAGTTGCCTTTTATGGCTCGAGCGGCCGCGGCGGCGCCCTATAAAACCCAGCGGCGCGACGCGCCACCACCGCCGAGACCGCGTCCGCCCCGCGAGCACAGAGCCTCGCCTTTGCCGATCCGCCGCCCGTCCACACCCGCCGCCAGgtaagcccggccagccgaccggggcaggcggctcacggcccggccgcaggcggccgcggccccttcgcccgtgcagagccgccgtctgggccgcagcggggggcgcatggggggggaaccggaccgccgtggggggcgcgggagaagcccctgggcctccggagatgggggacaccccacgccagttcggaggcgcgaggccgcgctcgggaggcgcgctccgggggtgccgctctcggggcgggggcaaccggcggggtctttgtctgagccgggctcttgccaatggggatcgcagggtgggcgcggcggagcccccgccaggcccggtgggggctggggcgccattgcgcgtgcgcgctggtcctttgggcgctaactgcgtgcgcgctgggaattggcgctaattgcgcgtgcgcgctgggactcaaggcgctaactgcgcgtgcgttctggggcccggggtgccgcggcctgggctggggcgaaggcgggctcggccggaaggggtggggtcgccgcggctcccgggcgcttgcgcgcacttcctgcccgagccgctggccgcccgagggtgtggccgctgcgtgcgcgcgcgccgacccggcgctgtttgaaccgggcggaggcggggctggcgcccggttgggagggggttggggcctggcttcctgccgcgcgccgcggggacgcctccgaccagtgtttgccttttatggtaataacgcggccggcccggcttcctttgtccccaatctgggcgcgcgccggcgccccctggcggcctaaggactcggcgcgccggaagtggccagggcgggggcgacctcggctcacagcgcgcccggctat (SEQ ID NO: 23)
heIF4A1	GTTGATTTCCTTCATCCCTGGCACACGTCCAGGCAGTGTCGAATCCATCTCTGCTACAGGGGAAAACAAATAACATTTGAGTCCAGTGGAGACCGGGAGCAGAAGTAAAGGGAAGTGATAACCCCCAGAGCCCGGAAGCCTCTGGAGGCTGAGACCTCGCCCCCCTTGCGTGATAGGGCCTACGGAGCCACATGACCAAGGCACTGTCGCCTCCGCACGTGTGAGAGTGCAGGGCCCCAAGATGGCTGCCAGGCCTCGAGGCCTGACTCTTCTATGTCACTTCCGTACCGGCGAGAAAGGCGGGCCCTCCAGCCAATGAGGCTGCGGGGCGGGCCTTCACCTTGATAGGCACTCGAGTTATCCAATGGTGCCTGCGGGCCGGAGCGACTAGGAACTAACGTCATGCCGAGTTGCTGAGCGCCGGCAGGCGGGGCCGGGGCGGCCAAACCAATGCGATGGCCGGGGCGGAGTCGGGCGCTCTATAAGTTGTCGATAGGCGGGCACTCCGCCCTAGTTTCTAAGGACCATG (SEQ ID NO: 24)
hGAPDH	AGTTCCCCAACTTTCCCGCCTCTCAGCCTTTGAAAGAAAGAAAGGGGAGGGGGCAGGCCGCGTGCAGTCGCGAGCGGTGCTGGGCTCCGGCTCCAATTCCCCATCTCAGTCGCTCCCAAAGTCCTTCTGTTTCATCCAAGCGTGTAAGGGTCCCCGTCCTTGACTCCCTAGTGTCCTGCTGCCCACAGTCCAGTCCTGGGAACCAGCACCGATCACCTCCCATCGGGCCAATCTCAGTCCCTTCCCCCCTACGTCGGGGCCCACACGCTCGGTGCGTGCCCAGTTGAACCAGGCGGCTGCGGAAAAAAAAAAGCGGGGAGAAAGTAGGGCCCGGCTACTAGCGGTTTTACGGGCGCACGTAGCTCAGGCCTCAAGACCTTGGGCTGGGACTGGCTGAGCCTGGCGGGAGGCGGGGTCCGAGTCACCGCCTGCCGCCGCGCCCCCGGTTTCTATAAATTGAGCCCGCAGCCTCCCGCTTCGCTCTCTGCTCCTCCTGTTCGACAGTCAGCCGCATCTTCTTTTGCGTCGCCAGgtgaagacgggcggagagaaacccgggaggctagggacggcctgaaggcggcaggggcgggcgcaggccggatgtgttcgcgccgctgcggggtgggcccgggcggcctccgcattgcaggggcgggcggaggacgtgatgcggcgcgggctgggcatggaggcctggtgggggaggggaggggaggcgtgggtgtcggccggggccactaggcgctcactgttctctccctccgcgcagCCGAGCCACATCGCTGAGACAC (SEQ ID NO: 25)
hGRP78	AGTGCGGTTACCAGCGGAAATGCCTCGGGGTCAGAAGTCGCAGGAGAGATAGACAGCTGCTGAACCAATGGGACCAGCGGATGGGGCGGATGTTATCTACCATTGGTGAACGTTAGAAACGAATAGCAGCCAATGAATCAGCTGGGGGGGCGGAGCAGTGACGTTTATTGCGGAGGGGGCCGCTTCGAATCGGCGGCGGCCAGCTTGGTGGCCTGGGCCAATGAACGGCCTCCAACGAGCAGGGCCTTCACCAATCGGCGGCCTCCACGACGGGGCTGGGGGAGGGTATATAAGCCGAGTAGGCGACGGTGAGGTCGACGCCGGCCAAGACAGCACAGACAGATTGACCTATTGGGGTGTTTCGCGAGTGTGAGAGGGAAGCGCCGCGGCCTGTATTTCTAGACCTGCCCTTCGCCTGGTTCGTGGCGCCTTGTGACCCCGGGCCCCTGCCGCCTGCAAGTCGGAAATTGCGCTGTGCTCCTGTGCTACGGCCTGTGGCTGGACTGCCTGCTGCTGCCCAACTGGCTGGCAC (SEQ ID NO: 26)
hGRP94	TAGTTTCATCACCACCGCCACCCCCCCGCCCCCCCGCCATCTGAAAGGGTTCTAGGGGATTTGCAACCTCTCTCGTGTGTTTCTTCTTTCCGAGAAGCGCCGCCACACGAGAAAGCTGGCCGCGAAAGTCGTGCTGGAATCACTTCCAACGAAACCCCAGGCATAGATGGGAAAGGGTGAAGAACACGTTGCCATGGCTACCGTTTCCCCGGTCACGGAATAAACGCTCTCTAGGATCCGGAAGTAGTTCCGCCGCGACCTCTCTAAAAGGATGGATGTGTTCTCTGCTTACATTCATTGGACGTTTTCCCTTAGAGGCCAAGGCCGCCCAGGCAAAGGGGCGGTCCCACGCGTGAGGGGCCCGCGGAGCCATTTGATTGGAGAAAAGCTGCAAACCCTGACCAATCGGAAGGAGCCACGCTTCGGGCATCGGTCACCGCACCTGGACAGCTCCGATTGGTGGACTTCCGCCCCCCCTCACGAATCCTCATTGGGTGCCGTGGGTGCGTGGTGCGGCGCGATTGGTGGGTTCATGTTTCCCGTCCCCCGCCCGCGAGAAGTGGGGGTGAAAAGCGGCCCGACCTGCTTGGGGTGTAGTGGGCGGACCGCGCGGCTGGAGGTGTGAGGATCCGAACCCAGGGGTGGGGGGTGGAGGCGGCTCCTGCGATCGAAGGGGACTTGAGACTCACCGGCCGCACGTC (SEQ ID NO: 27)
hHSP70	GGGCCGCCCACTCCCCCTTCCTCTCAGGGTCCCTGTCCCCTCCAGTGAATCCCAGAAGACTCTGGAGAGTTCTGAGCAGGGGGCGGCACTCTGGCCTCTGATTGGTCCAAGGAAGGCTGGGGGGCAGGACGGGAGGCGAAAACCCTGGAATATTCCCGACCTGGCAGCCTCATCGAGCTCGGTGATTGGCTCAGAAGGGAAAAGGCGGGTCTCCGTGACGACTTATAAAAGCCCAGGGGCAAGCGGTCCGGATAACGGCTAGCCTGAGGAGCTGCTGCGACAGTCCACTACCTTTTTCGAGAGTGACTCCCGTTGTCCCAAGGCTTCCCAGAGCGAACCTGTGCGGCTGCAGGCACCGGCGCGTCGAGTTTCCGGCGTCCGGAAGGACCGAGCTCTTCTCGCGGATCCAGTGTTCCGTTTCCAGCCCCCAATCTCAGAGCGGAGCCGACAGAGAGCAGGGAACCC (SEQ ID NO: 28)
hKINb	GCCCCACCCCCGTCCGCGTTACAACCGGGAGGCCCGCTGGGTCCTGCACCGTCACCCTCCTCCCTGTGACCGCCCACCTGATACCCAAACAACTTTCTCGCCCCTCCAGTCCCCAGCTCGCCGAGCGCTTGCGGGGAGCCACCCAGCCTCAGTTTCCCCAGCCCCGGGCGGGGCGAGGGGCGATGACGTCATGCCGGCGCGCGGCATTGTGGGGCGGGGCGAGGCGGGGCGCCGGGGGGAGCAACACTGAGACGCCATTTTCGGCGGCGGGAGCGGCGCAGGCGGCCGAGCGGGACTGGCTGGGTCGGCTGGGCTGCTGGTGCGAGGAGCCGCGGGGCTGTGCTCGGCGGCCAAGGGGACAGCGCGTGGGTGGCCGAGGATGCTGCGGGGCGGTAGCTCCGGCGCCCCTCGCTGGTGACTGCTGCGCCGTGCCTCACACAGCCGAGGCGGGCTCGGCGCACAGTCGCTGCTCCGCGCTCGCGCCCGGCGGCGCTCCAGGTGCTGACAGCGCGAGAGAGCGCGGCCTCAGGAGCAACAC (SEQ ID NO: 29)
hUBIb	TTCCAGAGCTTTCGAGGAAGGTTTCTTCAACTCAAATTCATCCGCCTGATAATTTTCTTATATTTTCCTAAAGAAGGAAGAGAAGCGCATAGAGGAGAAGGGAAATAATTTTTTAGGAGCCTTTCTTACGGCTATGAGGAATTTGGGGCTCAGTTGAAAAGCCTAAACTGCCTCTCGGGAGGTTGGGCGCGGCGAACTACTTTCAGCGGCGCACGGAGACGGCGTCTACGTGAGGGGTGATAAGTGACGCAACACTCGTTGCATAAATTTGCGCTCCGCCAGCCCGGAGCATTTAGGGGCGGTTGGCTTTGTTGGGTGAGCTTGTTTGTGTCCCTGTGGGTGGACGTGGTTGGTGATTGGCAGGATCCTGGTATCCGCTAACAGgtactggcccacagccgtaaagacctgcgggggcgtgagaggggggaatgggtgaggtcaagctggaggcttcttggggttgggtgggccgctgaggggaggggagggcgaggtgacgcgacacccggcctttctgggagagtgggccttgttgacctaaggggggcgagggcagttggcacgcgcacgcgccgacagaaactaacagacattaaccaacagcgattccgtcgcgtttacttgggaggaaggcggaaaagaggtagtttgtgtggcttctggaaaccctaaatttggaatcccagtatgagaatggtgtcccttcttgtgtttcaatgggatttttacttcgcgagtcttgtgggtttggttttgttttcagtttgcctaacaccgtgcttaggtttgaggcagattggagttcggtcgggggagtttgaatatccggaacagttagtggggaaagctgtggacgcttggtaagagagcgctctggattttccgctgttgacgttgaaaccttgaatgacgaatttcgtattaagtgacttagccttgtaaaattgaggggaggcttgcggaatattaacgtatttaaggcattttgaaggaatagttgctaattttgaagaatattaggtgtaaaagcaagaaatacaatgatcctgaggtgacacgcttatgttttacttttaaactagGTCACC (SEQ ID NO: 30)
CAG	gacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctccccacccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggggggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcggagaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgaggcggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcg (SEQ ID NO: 173)
HLP	Tgtttgctgcttgcaatgtttgcccattttagggtggacacaggacgctgtggtttctgagccagggggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagtgaat (SEQ ID NO: 174)

啟動子可為組織特異性啟動子。一般而言，組織特異性啟動子引導核酸(例如，編碼本文中之蛋白(例如，本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或膜可切割嵌合蛋白)之經工程改造之核酸)之轉錄，使得表現限於特定細胞類型、細胞器或組織。組織特異性啟動子包括但不限於白蛋白(肝臟特異性，Pinkert等人，(1987))、淋巴特異性啟動子(Calame及Eaton，1988)、T細胞受體之特定啟動子(Winoto及Baltimore，(1989))及免疫球蛋白之特定啟動子(Banerji等人，(1983)；Queen及Baltimore，1983)、神經元特異性啟動子(例如神經絲啟動子；Byrne及Ruddle，1989)、胰臟特異性啟動子(Edlund等人，(1985))或乳腺特異性啟動子(乳清啟動子，美國專利第4,873,316號及歐洲申請公開案第264,166號)以及發育調控之啟動子，諸如鼠類hox啟動子(Kessel及Gruss，Science 249:374-379 (1990))或α-甲胎蛋白啟動子(Campes及Tilghman，Genes Dev. 3:537-546 (1989))，該等文獻中之每一者之內容皆以引用方式完全併入本文中。啟動子在各別特定細胞類型、細胞器或組織中可為組成型。組織特異性啟動子及/或調控元件亦可包括來自以下之啟動子：對結腸上皮細胞特異之肝臟脂肪酸結合(FAB)蛋白基因；對胰臟細胞特異之胰島素基因；對肝臟細胞特異之轉甲狀腺素蛋白(transphyretin)、.α1.-抗胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑1型(PAI-I)、脂蛋白元AI及LDL受體基因；對寡樹突細胞特異之髓磷脂鹼性蛋白(MBP)基因；對膠質細胞特異之神經膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)基因；對靶向眼特異之OPSIN；以及對神經細胞特異之神經特異性烯醇酶(NSE)啟動子。組織特異性啟動子之實例包括但不限於用於肌酸激酶之啟動子(其已用於引導在肌肉及心臟組織中之表現)及用於在B細胞中表現之免疫球蛋白重鏈或輕鏈啟動子。其他組織特異性啟動子包括人類平滑肌α-肌動蛋白啟動子。用於肝臟之例示性組織特異性表現元件包括但不限於HMG-COA還原酶啟動子、固醇調控元件1、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)啟動子、人類C-反應蛋白(CRP)啟動子、人類葡萄糖激酶啟動子、膽固醇L 7-α羥化酶(hydroylase) (CYP-7)啟動子、β-半乳糖苷酶α-2,6唾液酸轉移酶(sialylkansferase)啟動子、胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP-I)啟動子、醛縮酶B啟動子、人類轉鐵蛋白啟動子及I型膠原啟動子。用於前列腺之例示性組織特異性表現元件包括但不限於前列腺酸性磷酸酶(PAP)啟動子、前列腺分泌蛋白94 (PSP 94)啟動子、前列腺特異性抗原複合物啟動子及人類腺激肽釋放酶基因啟動子(hgt-1)。用於胃組織之例示性組織特異性表現元件包括但不限於人類H+/K+-ATP酶α次單元啟動子。用於胰臟之例示性組織特異性表現元件包括但不限於胰臟炎相關蛋白啟動子(PAP)、彈性蛋白酶1轉錄增強子、胰臟特異性澱粉酶及彈性蛋白酶增強子啟動子以及胰臟膽固醇酯酶基因啟動子。用於子宮內膜之例示性組織特異性表現元件包括但不限於子宮珠蛋白啟動子。用於腎上腺細胞之例示性組織特異性表現元件包括但不限於膽固醇側鏈切割(SCC)啟動子。用於一般神經系統之例示性組織特異性表現元件包括但不限於γ-γ烯醇酶(神經元特異性烯醇酶，NSE)啟動子。用於腦之例示性組織特異性表現元件包括但不限於神經絲重鏈(NF-H)啟動子。用於淋巴球之例示性組織特異性表現元件包括但不限於人類CGL-1/顆粒酶B啟動子、末端去氧轉移酶(TdT)、λ 5、VpreB及lck (淋巴球特異性酪胺酸蛋白激酶p561ck)啟動子、人類CD2啟動子及其3'轉錄增強子，以及人類NK及T細胞特異性活化(NKG5)啟動子。用於結腸之例示性組織特異性表現元件包括但不限於pp60c-src酪胺酸激酶啟動子、器官特異性新抗原(OSN)啟動子及結腸特異性抗原-P啟動子。用於乳房細胞之組織特異性表現元件係例如但不限於人類α-乳白蛋白啟動子。用於肺之例示性組織特異性表現元件包括但不限於囊性纖維化跨膜傳導調控物(CFTR)基因啟動子。

在一些實施例中，本揭示案之啟動子受腫瘤微環境內之信號調節。若在存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性相對於不存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性增加或降低至少10%，則認為腫瘤微環境調節啟動子。在一些實施例中，啟動子之活性相對於不存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性增加或降低至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%。舉例而言，啟動子之活性相對於不存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性增加或降低10-20%、10-30%、10-40%、10-50%、10-60%、10-70%、10-80%、10-90%、10-100%、10-200%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-100%、20-200%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-100%或50-200%。

在一些實施例中，啟動子之活性相對於不存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性增加或降低至少2倍(例如，2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、25倍、20倍、25倍、50倍或100倍)。舉例而言，啟動子之活性相對於不存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性增加或降低至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。在一些實施例中，啟動子之活性相對於不存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性增加或降低2-10倍、2-20倍、2-30倍、2-40倍、2-50倍、2-60倍、2-70倍、2-80倍、2-90倍或2-100倍。

在一些實施例中，本揭示案之啟動子在缺氧條件下受到活化。「缺氧條件」係身體或身體區域在組織水準上缺乏足夠氧供應之條件。缺氧條件可引起發炎(例如，在缺氧條件下炎性細胞介素之水準增加)。在一些實施例中，在缺氧條件下活化之啟動子可操作地連接至編碼蛋白之核苷酸，該蛋白降低炎性細胞介素活性之表現，因而減少缺氧條件引起之發炎。在一些實施例中，在缺氧條件下活化之啟動子包含缺氧反應性元件(HRE)。「缺氧反應性元件(HRE)」係對缺氧誘導因子(HIF)作出反應之反應元件。在一些實施例中，HRE包含共有模體NCGTG (其中N係A或G)。 活化條件控制多肽 (ACP) 啟動子系統

在一些實施例中，合成啟動子係包括活化條件控制多肽- (ACP-)結合結構域序列及啟動子序列之啟動子系統。該系統在本文中亦稱為「ACP反應性啟動子」。一般而言，ACP啟動子系統包括編碼活化條件控制多肽(ACP)之第一表現盒及編碼ACP反應性啟動子之第二表現盒，該ACP反應性啟動子可操作地連接至外源性多核苷酸序列，諸如編碼本文所述之細胞介素(包括細胞介素之膜可切割嵌合蛋白形式)或任何其他所關注蛋白(例如，蛋白酶或CAR)之外源性多核苷酸序列。在一些實施例中，第一表現盒及第二表現盒各自由單獨的經工程改造之核酸編碼。在其他實施例中，第一表現盒及第二表現盒由相同的經工程改造之核酸編碼。ACP反應性啟動子可以可操作地連接至編碼單一所關注蛋白或多種所關注蛋白之核苷酸序列。在一些實施例中，合成啟動子包含AATTAACGGGTTTCGTAACAATCGCATGAGGATTCGCAACGCCTTTGAAGCAGTCGACGCCGAAGTCCCGTCTCAGTAAAGGTTGAAGCAGTCGACGCCGAAGAATCGGACTGCCTTCGTATGAAGCAGTCGACGCCGAAGGTATCAGTCGCCTCGGAATGAAGCAGTCGACGCCGAAGATTCGTAAGAGGCTCACTCTCCCTTACACGGAGTGGATAACTAGTTCTAGAGGGTATATAATGGGGGCCAACGCGTACCGGTGTC (SEQ ID NO: 298)之核酸序列。在一些實施例中，合成啟動子包含與SEQ ID NO: 298至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，合成啟動子包含CGGGTTTCGTAACAATCGCATGAGGATTCGCAACGCCTTCGGCGTAGCCGATGTCGCGCTCCCGTCTCAGTAAAGGTCGGCGTAGCCGATGTCGCGCAATCGGACTGCCTTCGTACGGCGTAGCCGATGTCGCGCGTATCAGTCGCCTCGGAACGGCGTAGCCGATGTCGCGCATTCGTAAGAGGCTCACTCTCCCTTACACGGAGTGGATAACTAGTTCTAGAGGGTATATAATGGGGGCCA (SEQ ID NO: 299)之核酸序列。在一些實施例中，合成啟動子包含與SEQ ID NO: 299至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。

ACP啟動子系統之啟動子(例如，驅動ACP表現之啟動子或ACP反應性啟動子之啟動子序列)可包括本文所述之任何啟動子序列(參見上文之「啟動子」)。ACP反應性啟動子可源自minP、NFkB反應元件、CREB反應元件、NFAT反應元件、SRF反應元件1、SRF反應元件2、AP1反應元件、TCF-LEF反應元件啟動子融合物、缺氧反應性元件、SMAD結合元件、STAT3結合位點、minCMV、YB_TATA、minTK、誘導物分子反應性啟動子及其銜接重複。在一些實施例中，ACP反應性啟動子包括最小啟動子。

在一些實施例中，ACP結合結構域包括一或多個鋅指結合位點。在一些實施例中，ACP反應性啟動子包括最小啟動子且ACP結合結構域包括一或多個鋅指結合位點。ACP結合結構域可包括1個、2個、3個、4個、5個、6個 7個、8個、9個、10個或更多個鋅指結合位點。在一些實施例中，轉錄因子係含鋅指之轉錄因子。在一些實施例中，含鋅指之轉錄因子係合成轉錄因子。在一些實施例中，ACP結合結構域包括一或多個鋅指結合位點且ACP具有結合DNA之鋅指蛋白結構域(ZF蛋白結構域)。在一些實施例中，ACP具有結合DNA之鋅指蛋白結構域(ZF蛋白結構域)及效應物結構域。在一些實施例中，ACP結合結構域包括一或多個鋅指結合位點且ACP具有結合DNA之鋅指蛋白結構域(ZF蛋白結構域)及效應物結構域。在一些實施例中，ZF蛋白結構域在設計上係模組化的且由鋅指陣列(ZFA)構成。鋅指陣列包含多個連接在一起之鋅指蛋白模體。每一鋅指模體結合至不同的核酸模體。此導致對任何期望核酸序列具有特異性之ZFA，例如，對具有特定鋅指結合位點組成及/或構形之ACP結合結構域具有期望特異性之ZFA。ZF模體可彼此直接相鄰，或由撓性連接體序列隔開。在一些實施例中，ZFA係串聯佈置之ZF模體之陣列、串或鏈。ZFA可具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個或15個鋅指模體。ZFA可具有1-10個、1-15個、1-2個、1-3個、1-4個、1-5個、1-6個、1-7個、1-8個、1-9個、2-3個、2-4個、2-5個、2-6個、2-7個、2-8個、2-9個、2-10個、3-4個、3-5個、3-6個、3-7個、3-8個、3-9個、3-10個、4-5個、4-6個、4-7個、4-8個、4-9個、4-10個、5-6個、5-7個、5-8個、5-9個、5-10個或5-15個鋅指模體。ZF蛋白結構域可具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個ZFA。ZF結構域可具有1-10個、1-15個、1-2個、1-3個、1-4個、1-5個、1-6個、1-7個、1-8個、1-9個、2-3個、2-4個、2-5個、2-6個、2-7個、2-8個、2-9個、2-10個、3-4個、3-5個、3-6個、3-7個、3-8個、3-9個、3-10個、4-5個、4-6個、4-7個、4-8個、4-9個、4-10個、5-6個、5-7個、5-8個、5-9個、5-10個或5-15個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含1至10個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含至少一個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含至少2個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含至少3個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含至少4個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含至少5個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含至少10個ZFA。

在一些實施例中，DNA結合結構域包含四環素(或其衍生物)阻遏物(TetR)結構域。

ACP亦可進一步包括效應物結構域，諸如轉錄效應物結構域。舉例而言，轉錄效應物結構域可為轉錄因子之效應物或活化劑結構域。轉錄因子活化結構域亦稱為反式活化結構域，且充當用於蛋白(諸如用於活化或阻遏基因轉錄之轉錄共調控劑)之支架結構域。任何適宜轉錄效應物結構域皆可用於ACP，包括但不限於單純疱疹病毒蛋白16 (VP16)活化結構域；由VP16之四個串聯拷貝組成之活化結構域，即VP64活化結構域；NFκB之p65活化結構域；艾司坦-巴爾病毒R反式活化劑(Rta)活化結構域；包含VP64、p65及Rta活化結構域之三重活化劑，該三重活化劑稱為VPR活化結構域；人類E1A相關蛋白p300之組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)核心結構域，稱為p300 HAT核心活化結構域；Krüppel相關框(KRAB)阻遏結構域；阻遏物元件沈默轉錄因子(REST)阻遏結構域；毛狀相關鹼性螺旋-環-螺旋阻遏蛋白之WRPW模體(SEQ ID NO: 346)，該模體稱為WRPW阻遏結構域(SEQ ID NO: 346)；DNA (胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3B (DNMT3B)阻遏結構域；及HP1α色影阻遏結構域或其任一組合。

在一些實施例中，效應物結構域係選自以下之轉錄效應物結構域：單純疱疹病毒蛋白16 (VP16)活化結構域；由VP16之四個串聯拷貝組成之活化結構域，即VP64活化結構域；NFκB之p65活化結構域；艾司坦-巴爾病毒R反式活化劑(Rta)活化結構域；包含VP64、p65及Rta活化結構域之三重活化劑，該三重活化劑稱為VPR活化結構域；人類E1A相關蛋白p300之組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)核心結構域，稱為p300 HAT核心活化結構域；Krüppel相關框(KRAB)阻遏結構域；阻遏物元件沈默轉錄因子(REST)阻遏結構域；毛狀相關鹼性螺旋-環-螺旋阻遏蛋白之WRPW模體(SEQ ID NO: 346)，該模體稱為WRPW阻遏結構域(SEQ ID NO: 346)；DNA (胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3B (DNMT3B)阻遏結構域；及HP1α色影阻遏結構域。

在一些實施例中，ACP係小分子(例如，藥物)誘導型多肽。舉例而言，在一些實施例中，ACP可由四環素(或其衍生物)誘導，且包含TetR結構域及VP16效應物結構域。在一些實施例中，ACP包括雌激素受體變異體，諸如ERT2，且可由他莫昔芬(tamoxifen)或其代謝物(諸如4-羥基-他莫昔芬[4-OHT]、N-去甲基他莫昔芬、他莫昔芬-N-氧化物或內昔芬)，藉助他莫昔芬控制之核定位來調控。在一些實施例中，ACP包含核定位信號(NLS)。在某些實施例中，NLS包含MPKKKRKV (SEQ ID NO: 296)之胺基酸序列。編碼SEQ ID NO: 296之例示性核酸序列係ATGCCCAAGAAGAAGCGGAAGGTT (SEQ ID NO: 297)或ATGCCCAAGAAAAAGCGGAAGGTG (SEQ ID NO: 340)。在一些實施例中，編碼SEQ ID NO: 296之核酸序列可包含SEQ ID NO: 297或SEQ ID NO: 340，或包含與SEQ ID NO: 297或SEQ ID NO: 340至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。

在一些實施例中，ACP係小分子(例如，藥物)誘導型多肽，其包括阻遏性蛋白酶及阻遏性蛋白酶之一或多個同源切割位點。在一些實施例中，阻遏性蛋白酶在不存在特定劑之情況下係有活性(切割同源切割位點)，且在存在特定劑之情況下無活性(不切割同源切割位點)。在一些實施例中，特定劑係蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑特異性地抑制本揭示案之給定阻遏性蛋白酶。阻遏性蛋白酶可為能夠藉由特定劑之存在或缺失而不活化之本文所述任何蛋白酶(關於例示性阻遏性蛋白酶、同源切割位點及蛋白酶抑制劑，參見上文之「蛋白酶切割位點」)。

在一些實施例中，ACP具有降解決定子結構域(關於例示性降解決定子序列，參見上文之「降解決定子系統及結構域」)。降解決定子結構域可相對於ACP之個別結構域處於任何順序或位置。舉例而言，降解決定子結構域可為阻遏性蛋白酶之N末端、阻遏性蛋白酶之C末端、ZF蛋白結構域之N末端、ZF蛋白結構域之C末端、效應物結構域之N末端或效應物結構域之C末端。

本揭示案之ACP之組分及例示性ACP之例示性序列提供於表 5D中。在一些實施例中，核酸可包含表5D中之序列，或與表5D中之序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核酸序列。表 5D.

設計	胺基酸序列	核酸序列
NLS +微型VPR活化結構域+ NS3蛋白酶+ ZFBD DNA結合結構域	MPKKKRKVDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLINSRSSGSPKKKRKVGSGGGSGGSGSVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSGGGSGGSGSDLSHPPPRGHLDELTTTLESMTEDLNLDSPLTPELNEILDTFLNDECLLHAMHISTGLSIFDTSLFEDVVCCHSIYGKKKGDIDTYRYIGSSGTGCVVIVGRIVLSGSGTSAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTATQTFLATCINGVCWAVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGSRSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGLFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVTLTHPITKIDREVLYQEFDEMEECSQHMSRPGERPFQCRICMRNFSNMSNLTRHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSDRSVLRRHLRTHTGSQKPFQCRICMRNFSDPSNLARHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSDRSSLRRHLRTHTGSQKPFQCRICMRNFSQSGTLHRHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSQRPNLTRHLRTHLRGS (SEQ ID NO: 301)	ATGCCCAAGAAAAAGCGGAAGGTGGACGCCCTGGACGACTTCGATCTGGATATGCTGGGCAGCGACGCTCTGGATGATTTTGACCTGGACATGCTCGGCTCTGATGCACTCGACGATTTCGACCTCGATATGTTGGGATCTGATGCCCTTGATGACTTTGATCTCGACATGTTGATCAATAGCCGGTCCAGCGGCAGCCCCAAGAAGAAGAGAAAAGTCGGCTCTGGCGGCGGATCTGGCGGTTCTGGATCTGTTTTGCCCCAAGCTCCTGCTCCTGCACCAGCTCCAGCTATGGTTTCTGCTCTGGCTCAGGCTCCAGCTCCTGTGCCTGTTCTTGCTCCTGGACCTCCTCAGGCTGTTGCTCCACCAGCACCTAAACCTACACAGGCCGGCGAGGGAACACTGTCTGAAGCTCTGCTGCAGCTCCAGTTCGACGACGAAGATCTGGGAGCCCTGCTGGGCAATAGCACAGATCCTGCCGTGTTCACCGATCTGGCCAGCGTGGACAATAGCGAGTTCCAGCAGCTCCTGAACCAGGGCATTCCTGTGGCTCCTCACACCACCGAGCCTATGCTGATGGAATACCCCGAGGCCATCACCAGACTGGTCACCGGTGCTCAAAGACCACCTGATCCGGCTCCAGCACCTCTTGGAGCACCTGGACTGCCTAATGGACTGCTGTCTGGCGACGAGGACTTCAGCTCTATCGCCGACATGGATTTCAGCGCCCTGCTCAGTGGCGGTGGAAGCGGAGGAAGTGGCAGCGATCTTTCTCACCCTCCACCTAGAGGCCACCTGGACGAGCTGACAACCACACTGGAATCCATGACCGAGGACCTGAACCTGGACAGCCCTCTGACACCCGAGCTGAACGAGATCCTGGACACCTTCCTGAACGACGAGTGTCTGCTGCACGCCATGCACATCTCTACCGGCCTGAGCATCTTCGACACCAGCCTGTTTGAGGATGTCGTGTGCTGCCACAGCATCTACGGCAAGAAGAAGGGCGACATCGACACCTACCGGTACATCGGCAGCTCTGGCACAGGCTGTGTGGTCATCGTGGGCAGAATCGTGCTGTCTGGCAGCGGAACAAGCGCCCCTATCACAGCCTATGCTCAGCAGACAAGAGGCCTGCTGGGCTGCATCATCACAAGCCTGACCGGCAGAGACAAGAACCAGGTGGAAGGCGAGGTGCAGATCGTGTCTACAGCTACCCAGACCTTCCTGGCCACCTGTATCAATGGCGTGTGCTGGGCCGTGTATCACGGCGCTGGAACCAGAACAATCGCCTCTCCTAAGGGCCCCGTGATCCAGATGTACACCAACGTGGACCAGGACCTCGTTGGCTGGCCTGCTCCTCAAGGCAGCAGAAGCCTGACACCTTGCACCTGTGGCTCCAGCGATCTGTACCTGGTCACCAGACACGCCGACGTGATCCCTGTCAGAAGAAGAGGGGATTCCAGAGGCAGCCTGCTGAGCCCTAGACCTATCAGCTACCTGAAGGGCTCTAGCGGCGGACCTCTGCTTTGTCCTGCTGGACATGCCGTGGGCCTGTTTAGAGCCGCCGTGTGTACAAGAGGCGTGGCCAAAGCCGTGGACTTCATCCCCGTGGAAAACCTGGAAACCACCATGCGGAGCCCCGTGTTCACCGACAATTCTAGCCCTCCAGCCGTGACACTGACACACCCCATCACCAAGATCGACAGAGAGGTGCTGTACCAAGAGTTCGACGAGATGGAAGAGTGCAGCCAGCACATGTCTAGACCTGGCGAGAGGCCCTTCCAGTGCCGGATCTGCATGCGGAACTTCAGCAACATGAGCAACCTGACCAGACACACCCGGACACACACAGGCGAGAAGCCTTTTCAGTGCAGAATCTGTATGCGCAATTTCTCCGACAGAAGCGTGCTGCGGAGACACCTGAGAACCCACACCGGCAGCCAGAAACCATTCCAGTGTCGCATCTGTATGAGAAACTTTAGCGACCCCTCCAATCTGGCCCGGCACACCAGAACACATACCGGGGAAAAACCCTTTCAGTGTAGGATATGCATGAGGAATTTTTCCGACCGGTCCAGCCTGAGGCGGCACCTGAGGACACATACTGGCTCCCAAAAGCCGTTCCAATGTCGGATATGTATGCGCAACTTTAGCCAGAGCGGCACCCTGCACAGACACACAAGAACCCATACTGGCGAGAAACCTTTCCAATGTAGAATCTGCATGCGAAATTTTTCCCAGCGGCCTAATCTGACCAGGCATCTGAGGACCCACCTGAGAGGATCT (SEQ ID NO: 306)
NLS + ZFBD DNA結合結構域+ NS3蛋白酶+微型VPR活化結構域	MPKKKRKVMSRPGERPFQCRICMRNFSNMSNLTRHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSDRSVLRRHLRTHTGSQKPFQCRICMRNFSDPSNLARHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSDRSSLRRHLRTHTGSQKPFQCRICMRNFSQSGTLHRHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSQRPNLTRHLRTHLRGSEDVVCCHSIYGKKKGDIDTYRYIGSSGTGCVVIVGRIVLSGSGTSAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTATQTFLATCINGVCWAVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGSRSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGLFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVTLTHPITKIDREVLYQEFDEMEECSQHDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLINSRSSGSPKKKRKVGSGGGSGGSGSVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSGGGSGGSGSDLSHPPPRGHLDELTTTLESMTEDLNLDSPLTPELNEILDTFLNDECLLHAMHISTGLSIFDTSLF (SEQ ID NO: 302)	ATGCCCAAGAAAAAGCGGAAGGTGATGTCTAGACCTGGCGAGAGGCCCTTCCAGTGCCGGATCTGCATGCGGAACTTCAGCAACATGAGCAACCTGACCAGACACACCCGGACACACACAGGCGAGAAGCCTTTTCAGTGCAGAATCTGTATGCGCAATTTCTCCGACAGAAGCGTGCTGCGGAGACACCTGAGAACCCACACCGGCAGCCAGAAACCATTCCAGTGTCGCATCTGTATGAGAAACTTTAGCGACCCCTCCAATCTGGCCCGGCACACCAGAACACATACCGGGGAAAAACCCTTTCAGTGTAGGATATGCATGAGGAATTTTTCCGACCGGTCCAGCCTGAGGCGGCACCTGAGGACACATACTGGCTCCCAAAAGCCGTTCCAATGTCGGATATGTATGCGCAACTTTAGCCAGAGCGGCACCCTGCACAGACACACAAGAACCCATACTGGCGAGAAACCTTTCCAATGTAGAATCTGCATGCGAAATTTTTCCCAGCGGCCTAATCTGACCAGGCATCTGAGGACCCACCTGAGAGGATCTGAGGATGTCGTGTGCTGCCACAGCATCTACGGCAAGAAGAAGGGCGACATCGACACCTACCGGTACATCGGCAGCTCTGGCACAGGCTGTGTGGTCATCGTGGGCAGAATCGTGCTGTCTGGCAGCGGAACAAGCGCCCCTATCACAGCCTATGCTCAGCAGACAAGAGGCCTGCTGGGCTGCATCATCACAAGCCTGACCGGCAGAGACAAGAACCAGGTGGAAGGCGAGGTGCAGATCGTGTCTACAGCTACCCAGACCTTCCTGGCCACCTGTATCAATGGCGTGTGCTGGGCCGTGTATCACGGCGCTGGAACCAGAACAATCGCCTCTCCTAAGGGCCCCGTGATCCAGATGTACACCAACGTGGACCAGGACCTCGTTGGCTGGCCTGCTCCTCAAGGCAGCAGAAGCCTGACACCTTGCACCTGTGGCTCCAGCGATCTGTACCTGGTCACCAGACACGCCGACGTGATCCCTGTCAGAAGAAGAGGGGATTCCAGAGGCAGCCTGCTGAGCCCTAGACCTATCAGCTACCTGAAGGGCTCTAGCGGCGGACCTCTGCTTTGTCCTGCTGGACATGCCGTGGGCCTGTTTAGAGCCGCCGTGTGTACAAGAGGCGTGGCCAAAGCCGTGGACTTCATCCCCGTGGAAAACCTGGAAACCACCATGCGGAGCCCCGTGTTCACCGACAATTCTAGCCCTCCAGCCGTGACACTGACACACCCCATCACCAAGATCGACAGAGAGGTGCTGTACCAAGAGTTCGACGAGATGGAAGAGTGCAGCCAGCACGACGCCCTGGACGACTTCGATCTGGATATGCTGGGCAGCGACGCTCTGGATGATTTTGACCTGGACATGCTCGGCTCTGATGCACTCGACGATTTCGACCTCGATATGTTGGGATCTGATGCCCTTGATGACTTTGATCTCGACATGTTGATCAATAGCCGGTCCAGCGGCAGCCCCAAGAAGAAGAGAAAAGTCGGCTCTGGCGGCGGATCTGGCGGTTCTGGATCTGTTTTGCCCCAAGCTCCTGCTCCTGCACCAGCTCCAGCTATGGTTTCTGCTCTGGCTCAGGCTCCAGCTCCTGTGCCTGTTCTTGCTCCTGGACCTCCTCAGGCTGTTGCTCCACCAGCACCTAAACCTACACAGGCCGGCGAGGGAACACTGTCTGAAGCTCTGCTGCAGCTCCAGTTCGACGACGAAGATCTGGGAGCCCTGCTGGGCAATAGCACAGATCCTGCCGTGTTCACCGATCTGGCCAGCGTGGACAATAGCGAGTTCCAGCAGCTCCTGAACCAGGGCATTCCTGTGGCTCCTCACACCACCGAGCCTATGCTGATGGAATACCCCGAGGCCATCACCAGACTGGTCACCGGTGCTCAAAGACCACCTGATCCGGCTCCAGCACCTCTTGGAGCACCTGGACTGCCTAATGGACTGCTGTCTGGCGACGAGGACTTCAGCTCTATCGCCGACATGGATTTCAGCGCCCTGCTCAGTGGCGGTGGAAGCGGAGGAAGTGGCAGCGATCTTTCTCACCCTCCACCTAGAGGCCACCTGGACGAGCTGACAACCACACTGGAATCCATGACCGAGGACCTGAACCTGGACAGCCCTCTGACACCCGAGCTGAACGAGATCCTGGACACCTTCCTGAACGACGAGTGTCTGCTGCACGCCATGCACATCTCTACCGGCCTGAGCATCTTCGACACCAGCCTGTTT (SEQ ID NO: 305)
NLS + ZFBD DNA結合結構域+ NS3蛋白酶+微型VPR活化結構域	MPKKKRKVSRPGERPFQCRICMRNFSRRHGLDRHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSDHSSLKRHLRTHTGSQKPFQCRICMRNFSVRHNLTRHLRTHTGEKPFQCRICMRNFSDHSNLSRHLKTHTGSQKPFQCRICMRNFSQRSSLVRHLRTHTGEKPFQCRICMRNFSESGHLKRHLRTHLRGSEDVVCCHSIYGKKKGDIDTYRYIGSSGTGCVVIVGRIVLSGSGTSAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTATQTFLATCINGVCWAVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGSRSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGLFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVTLTHPITKIDREVLYQEFDEMEECSQHDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLINSRSSGSPKKKRKVGSGGGSGGSGSVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSGGGSGGSGSDLSHPPPRGHLDELTTTLESMTEDLNLDSPLTPELNEILDTFLNDECLLHAMHISTGLSIFDTSLF (SEQ ID NO: 303)	ATGCCCAAGAAGAAGCGGAAGGTTTCCCGGCCTGGCGAGAGGCCTTTCCAGTGCAGAATCTGCATGCGGAACTTCAGCAGACGGCACGGCCTGGACAGACACACCAGAACACACACAGGCGAGAAACCCTTCCAGTGCCGGATCTGTATGAGAAATTTCAGCGACCACAGCAGCCTGAAGCGGCACCTGAGAACCCATACCGGCAGCCAGAAACCATTTCAGTGTAGGATATGCATGCGCAATTTCTCCGTGCGGCACAACCTGACCAGACACCTGAGGACACACACCGGGGAGAAGCCTTTTCAATGTCGCATATGCATGAGAAACTTCTCTGACCACTCCAACCTGAGCCGCCACCTCAAAACCCACACCGGCTCTCAAAAGCCCTTCCAATGTAGAATATGTATGAGGAACTTTAGCCAGCGGAGCAGCCTCGTGCGCCATCTGAGAACTCACACTGGCGAAAAGCCGTTTCAATGCCGTATCTGTATGCGCAACTTTAGCGAGAGCGGCCACCTGAAGAGACATCTGCGCACACACCTGAGAGGCAGCGAGGATGTCGTGTGCTGCCACAGCATCTACGGAAAGAAGAAGGGCGACATCGACACCTATCGGTACATCGGCAGCAGCGGCACAGGCTGTGTTGTGATCGTGGGCAGAATCGTGCTGAGCGGCTCTGGAACAAGCGCCCCTATCACAGCCTACGCTCAGCAGACAAGAGGCCTGCTGGGCTGCATCATCACAAGCCTGACCGGCAGAGACAAGAACCAGGTGGAAGGCGAGGTGCAGATCGTGTCTACAGCTACCCAGACCTTCCTGGCCACCTGTATCAATGGCGTGTGCTGGGCCGTGTATCACGGCGCTGGCACAAGAACAATCGCCTCTCCAAAGGGCCCCGTGATCCAGATGTACACCAACGTGGACCAGGACCTCGTTGGCTGGCCTGCTCCTCAAGGCAGCAGAAGCCTGACACCTTGCACCTGTGGCTCCAGCGATCTGTACCTGGTCACCAGACACGCCGACGTGATCCCTGTCAGAAGAAGAGGGGATTCCAGAGGCAGCCTGCTGAGCCCTAGACCTATCAGCTACCTGAAGGGCAGCTCTGGCGGACCTCTGCTTTGTCCTGCTGGACATGCCGTGGGCCTGTTTAGAGCCGCCGTGTGTACAAGAGGCGTGGCCAAAGCCGTGGACTTCATCCCCGTGGAAAACCTGGAAACCACCATGCGGAGCCCCGTGTTCACCGACAATTCTAGCCCTCCAGCCGTGACACTGACACACCCCATCACCAAGATCGACAGAGAGGTGCTGTACCAAGAGTTCGACGAGATGGAAGAGTGCAGCCAGCACGACGCTCTTGATGACTTTGACCTGGATATGCTCGGATCAGATGCCCTGGACGATTTCGATCTGGACATGTTGGGGTCTGATGCTCTCGACGACTTCGATCTGGATATGCTTGGAAGTGACGCGCTGGATGATTTCGACCTTGACATGCTCATCAATTCTCGATCCAGTGGAAGCCCGAAAAAGAAACGCAAGGTGGGAAGTGGGGGCGGCTCCGGTGGGAGCGGTAGTGTATTGCCTCAAGCTCCCGCGCCCGCTCCTGCTCCGGCAATGGTTTCAGCTCTGGCACAAGCTCCAGCTCCAGTGCCTGTGCTCGCCCCTGGCCCTCCGCAGGCCGTAGCACCTCCCGCCCCCAAACCGACGCAAGCCGGTGAGGGGACTCTCTCTGAAGCCTTGCTGCAGCTTCAGTTCGATGATGAAGATCTGGGCGCGCTCTTGGGGAACAGCACGGATCCGGCAGTATTTACGGACCTCGCATCAGTTGACAATAGTGAATTTCAACAACTTCTTAACCAGGGAATACCGGTTGCGCCCCATACGACGGAACCTATGCTGATGGAGTACCCTGAAGCTATAACCAGACTCGTAACTGGCGCCCAACGCCCGCCCGACCCGGCTCCTGCGCCGCTGGGTGCGCCGGGTCTTCCGAATGGTCTTCTCTCAGGGGACGAAGATTTCAGTTCCATTGCGGATATGGACTTTTCCGCGCTCCTGAGTGGGGGTGGCTCTGGAGGCTCTGGTTCCGACCTCAGCCATCCTCCACCGAGAGGACACCTCGACGAGCTGACAACCACCCTCGAAAGTATGACGGAAGATCTGAACTTGGATTCCCCCCTTACCCCAGAACTGAATGAAATCCTCGATACGTTCTTGAACGATGAGTGCCTTTTGCACGCCATGCATATATCAACAGGTTTGTCTATCTTCGACACGTCCCTCTTTTGA (SEQ ID NO: 304)
微型VPR活化劑結構域	DALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLINSRSSGSPKKKRKVGSGGGSGGSGSVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSGGGSGGSGSDLSHPPPRGHLDELTTTLESMTEDLNLDSPLTPELNEILDTFLNDECLLHAMHISTGLSIFDTSLF (SEQ ID NO: 325)	GACGCCCTGGACGACTTCGATCTGGATATGCTGGGCAGCGACGCTCTGGATGATTTTGACCTGGACATGCTCGGCTCTGATGCACTCGACGATTTCGACCTCGATATGTTGGGATCTGATGCCCTTGATGACTTTGATCTCGACATGTTGATCAATAGCCGGTCCAGCGGCAGCCCCAAGAAGAAGAGAAAAGTCGGCTCTGGCGGCGGATCTGGCGGTTCTGGATCTGTTTTGCCCCAAGCTCCTGCTCCTGCACCAGCTCCAGCTATGGTTTCTGCTCTGGCTCAGGCTCCAGCTCCTGTGCCTGTTCTTGCTCCTGGACCTCCTCAGGCTGTTGCTCCACCAGCACCTAAACCTACACAGGCCGGCGAGGGAACACTGTCTGAAGCTCTGCTGCAGCTCCAGTTCGACGACGAAGATCTGGGAGCCCTGCTGGGCAATAGCACAGATCCTGCCGTGTTCACCGATCTGGCCAGCGTGGACAATAGCGAGTTCCAGCAGCTCCTGAACCAGGGCATTCCTGTGGCTCCTCACACCACCGAGCCTATGCTGATGGAATACCCCGAGGCCATCACCAGACTGGTCACCGGTGCTCAAAGACCACCTGATCCGGCTCCAGCACCTCTTGGAGCACCTGGACTGCCTAATGGACTGCTGTCTGGCGACGAGGACTTCAGCTCTATCGCCGACATGGATTTCAGCGCCCTGCTCAGTGGCGGTGGAAGCGGAGGAAGTGGCAGCGATCTTTCTCACCCTCCACCTAGAGGCCACCTGGACGAGCTGACAACCACACTGGAATCCATGACCGAGGACCTGAACCTGGACAGCCCTCTGACACCCGAGCTGAACGAGATCCTGGACACCTTCCTGAACGACGAGTGTCTGCTGCACGCCATGCACATCTCTACCGGCCTGAGCATCTTCGACACCAGCCTGTTT (SEQ ID NO: 322) 或 GACGCTCTTGATGACTTTGACCTGGATATGCTCGGATCAGATGCCCTGGACGATTTCGATCTGGACATGTTGGGGTCTGATGCTCTCGACGACTTCGATCTGGATATGCTTGGAAGTGACGCGCTGGATGATTTCGACCTTGACATGCTCATCAATTCTCGATCCAGTGGAAGCCCGAAAAAGAAACGCAAGGTGGGAAGTGGGGGCGGCTCCGGTGGGAGCGGTAGTGTATTGCCTCAAGCTCCCGCGCCCGCTCCTGCTCCGGCAATGGTTTCAGCTCTGGCACAAGCTCCAGCTCCAGTGCCTGTGCTCGCCCCTGGCCCTCCGCAGGCCGTAGCACCTCCCGCCCCCAAACCGACGCAAGCCGGTGAGGGGACTCTCTCTGAAGCCTTGCTGCAGCTTCAGTTCGATGATGAAGATCTGGGCGCGCTCTTGGGGAACAGCACGGATCCGGCAGTATTTACGGACCTCGCATCAGTTGACAATAGTGAATTTCAACAACTTCTTAACCAGGGAATACCGGTTGCGCCCCATACGACGGAACCTATGCTGATGGAGTACCCTGAAGCTATAACCAGACTCGTAACTGGCGCCCAACGCCCGCCCGACCCGGCTCCTGCGCCGCTGGGTGCGCCGGGTCTTCCGAATGGTCTTCTCTCAGGGGACGAAGATTTCAGTTCCATTGCGGATATGGACTTTTCCGCGCTCCTGAGTGGGGGTGGCTCTGGAGGCTCTGGTTCCGACCTCAGCCATCCTCCACCGAGAGGACACCTCGACGAGCTGACAACCACCCTCGAAAGTATGACGGAAGATCTGAACTTGGATTCCCCCCTTACCCCAGAACTGAATGAAATCCTCGATACGTTCTTGAACGATGAGTGCCTTTTGCACGCCATGCATATATCAACAGGTTTGTCTATCTTCGACACGTCCCTCTTTTGA (SEQ ID NO: 343)
ZF5-7鋅指結構域	MSRPGERPFQCRICMRNFSNMSNLTRHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSDRSVLRRHLRTHTGSQKPFQCRICMRNFSDPSNLARHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSDRSSLRRHLRTHTGSQKPFQCRICMRNFSQSGTLHRHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSQRPNLTRHLRTHLRGS (SEQ ID NO: 320)	ATGTCTAGACCTGGCGAGAGGCCCTTCCAGTGCCGGATCTGCATGCGGAACTTCAGCAACATGAGCAACCTGACCAGACACACCCGGACACACACAGGCGAGAAGCCTTTTCAGTGCAGAATCTGTATGCGCAATTTCTCCGACAGAAGCGTGCTGCGGAGACACCTGAGAACCCACACCGGCAGCCAGAAACCATTCCAGTGTCGCATCTGTATGAGAAACTTTAGCGACCCCTCCAATCTGGCCCGGCACACCAGAACACATACCGGGGAAAAACCCTTTCAGTGTAGGATATGCATGAGGAATTTTTCCGACCGGTCCAGCCTGAGGCGGCACCTGAGGACACATACTGGCTCCCAAAAGCCGTTCCAATGTCGGATATGTATGCGCAACTTTAGCCAGAGCGGCACCCTGCACAGACACACAAGAACCCATACTGGCGAGAAACCTTTCCAATGTAGAATCTGCATGCGAAATTTTTCCCAGCGGCCTAATCTGACCAGGCATCTGAGGACCCACCTGAGAGGATCT (SEQ ID NO: 323)
NS3蛋白酶	EDVVCCHSIYGKKKGDIDTYRYIGSSGTGCVVIVGRIVLSGSGTSAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTATQTFLATCINGVCWAVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGSRSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGLFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVTLTHPITKIDREVLYQEFDEMEECSQH (SEQ ID NO: 321)	GAGGATGTCGTGTGCTGCCACAGCATCTACGGCAAGAAGAAGGGCGACATCGACACCTACCGGTACATCGGCAGCTCTGGCACAGGCTGTGTGGTCATCGTGGGCAGAATCGTGCTGTCTGGCAGCGGAACAAGCGCCCCTATCACAGCCTATGCTCAGCAGACAAGAGGCCTGCTGGGCTGCATCATCACAAGCCTGACCGGCAGAGACAAGAACCAGGTGGAAGGCGAGGTGCAGATCGTGTCTACAGCTACCCAGACCTTCCTGGCCACCTGTATCAATGGCGTGTGCTGGGCCGTGTATCACGGCGCTGGAACCAGAACAATCGCCTCTCCTAAGGGCCCCGTGATCCAGATGTACACCAACGTGGACCAGGACCTCGTTGGCTGGCCTGCTCCTCAAGGCAGCAGAAGCCTGACACCTTGCACCTGTGGCTCCAGCGATCTGTACCTGGTCACCAGACACGCCGACGTGATCCCTGTCAGAAGAAGAGGGGATTCCAGAGGCAGCCTGCTGAGCCCTAGACCTATCAGCTACCTGAAGGGCTCTAGCGGCGGACCTCTGCTTTGTCCTGCTGGACATGCCGTGGGCCTGTTTAGAGCCGCCGTGTGTACAAGAGGCGTGGCCAAAGCCGTGGACTTCATCCCCGTGGAAAACCTGGAAACCACCATGCGGAGCCCCGTGTTCACCGACAATTCTAGCCCTCCAGCCGTGACACTGACACACCCCATCACCAAGATCGACAGAGAGGTGCTGTACCAAGAGTTCGACGAGATGGAAGAGTGCAGCCAGCAC (SEQ ID NO: 195) 或 GAGGATGTCGTGTGCTGCCACAGCATCTACGGAAAGAAGAAGGGCGACATCGACACCTATCGGTACATCGGCAGCAGCGGCACAGGCTGTGTTGTGATCGTGGGCAGAATCGTGCTGAGCGGCTCTGGAACAAGCGCCCCTATCACAGCCTACGCTCAGCAGACAAGAGGCCTGCTGGGCTGCATCATCACAAGCCTGACCGGCAGAGACAAGAACCAGGTGGAAGGCGAGGTGCAGATCGTGTCTACAGCTACCCAGACCTTCCTGGCCACCTGTATCAATGGCGTGTGCTGGGCCGTGTATCACGGCGCTGGCACAAGAACAATCGCCTCTCCAAAGGGCCCCGTGATCCAGATGTACACCAACGTGGACCAGGACCTCGTTGGCTGGCCTGCTCCTCAAGGCAGCAGAAGCCTGACACCTTGCACCTGTGGCTCCAGCGATCTGTACCTGGTCACCAGACACGCCGACGTGATCCCTGTCAGAAGAAGAGGGGATTCCAGAGGCAGCCTGCTGAGCCCTAGACCTATCAGCTACCTGAAGGGCAGCTCTGGCGGACCTCTGCTTTGTCCTGCTGGACATGCCGTGGGCCTGTTTAGAGCCGCCGTGTGTACAAGAGGCGTGGCCAAAGCCGTGGACTTCATCCCCGTGGAAAACCTGGAAACCACCATGCGGAGCCCCGTGTTCACCGACAATTCTAGCCCTCCAGCCGTGACACTGACACACCCCATCACCAAGATCGACAGAGAGGTGCTGTACCAAGAGTTCGACGAGATGGAAGAGTGCAGCCAGCAC (SEQ ID NO: 342)

多順反子及多啟動子系統

在一些實施例中，經工程改造之核酸(例如，包含表現盒之經工程改造之核酸)經構形以產生多種蛋白(例如，細胞介素、CAR、ACP、膜可切割嵌合蛋白及/或其組合)。舉例而言，核酸可經構形以產生2-20種不同的蛋白。在一些實施例中，核酸經構形以產生2-20種、2-19種、2-18種、2-17種、2-16種、2-15種、2-14種、2-13種、2-12種、2-11種、2-10種、2-9種、2-8種、2-7種、2-6種、2-5種、2-4種、2-3種、3-20種、3-19種、3-18種、3-17種、3-16種、3-15種、3-14種、3-13種、3-12種、3-11種、3-10種、3-9種、3-8種、3-7種、3-6種、3-5種、3-4種、4-20種、4-19種、4-18種、4-17種、4-16種、4-15種、4-14種、4-13種、4-12種、4-11種、4-10種、4-9種、4-8種、4-7種、4-6種、4-5種、5-20種、5-19種、5-18種、5-17種、5-16種、5-15種、5-14種、5-13種、5-12種、5-11種、5-10種、5-9種、5-8種、5-7種、5-6種、6-20種、6-19種、6-18種、6-17種、6-16種、6-15種、6-14種、6-13種、6-12種、6-11種、6-10種、6-9種、6-8種、6-7種、7-20種、7-19種、7-18種、7-17種、7-16種、7-15種、7-14種、7-13種、7-12種、7-11種、7-10種、7-9種、7-8種、8-20種、8-19種、8-18種、8-17種、8-16種、8-15種、8-14種、8-13種、8-12種、8-11種、8-10種、8-9種、9-20種、9-19種、9-18種、9-17種、9-16種、9-15種、9-14種、9-13種、9-12種、9-11種、9-10種、10-20種、10-19種、10-18種、10-17種、10-16種、10-15種、10-14種、10-13種、10-12種、10-11種、11-20種、11-19種、11-18種、11-17種、11-16種、11-15種、11-14種、11-13種、11-12種、12-20種、12-19種、12-18種、12-17種、12-16種、12-15種、12-14種、12-13種、13-20種、13-19種、13-18種、13-17種、13-16種、13-15種、13-14種、14-20種、14-19種、14-18種、14-17種、14-16種、14-15種、15-20種、15-19種、15-18種、15-17種、15-16種、16-20種、16-19種、16-18種、16-17種、17-20種、17-19種、17-18種、18-20種、18-19種或19-20種蛋白。在一些實施例中，核酸經構形以產生1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種或20種蛋白。

在一些實施例中，經工程改造之核酸可為多順反子，亦即，可自單一mRNA轉錄本產生超過一種單獨多肽(例如，多種嵌合蛋白，諸如本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或膜可切割嵌合蛋白)。藉助使用各種連接體，經工程改造之核酸可為多順反子，例如，編碼第一蛋白之多核苷酸序列可連接至編碼第二蛋白之核苷酸序列，諸如在第一基因:連接體:第二基因5’至3’定向上進行連接。連接體可編碼2A核糖體跳躍元件，諸如T2A。其他2A核糖體跳躍元件包括但不限於E2A、P2A及F2A。2A核糖體跳躍元件容許在轉譯期間產生由第一及第二基因編碼之單獨多肽之產生。連接體可編碼可切割連接體多肽序列，諸如弗林蛋白酶切割位點或TEV切割位點，其中在表現後，切割可切割連接體多肽，使得產生由第一及第二基因編碼之單獨多肽。可切割連接體可包括進一步促進切割之多肽序列，諸如撓性連接體(例如，Gly-Ser-Gly序列)。在一些實施例中，本文所揭示經工程改造之核酸包含E2A/T2A核糖體跳躍元件。在某些實施例中，E2A/T2A核糖體跳躍元件包含GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGPGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 281)之胺基酸序列。編碼SEQ ID NO: 281之例示性核酸係GGTAGCGGCCAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCT (SEQ ID NO: 282)。在某些實施例中，編碼SEQ ID NO: 281之核酸包含與SEQ ID NO: 282至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。在一些實施例中，本文所揭示經工程改造之核酸包含E2A/T2A核糖體跳躍元件。在某些實施例中，E2A/T2A核糖體跳躍元件包含QCTNYALLKLAGDVESNPGPGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 283)之胺基酸序列。編碼SEQ ID NO: 283之例示性核酸係CAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCT (SEQ ID NO: 284)。在某些實施例中，編碼SEQ ID NO: 283之核酸包含與SEQ ID NO: 284至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。

連接體可編碼內部核糖體進入位點(IRES)，使得在轉譯期間產生由第一及第二基因編碼之單獨多肽。連接體可編碼剪接受體，諸如病毒剪接受體。

連接體可為連接體之組合，諸如弗林蛋白酶-2A連接體，其可藉助2A核糖體跳躍、之後進一步切割弗林蛋白酶位點以容許完全去除2A殘基來產生單獨多肽。在一些實施例中，連接體之組合可包括弗林蛋白酶序列、撓性連接體及2A連接體。因此，在一些實施例中，連接體係弗林蛋白酶-Gly-Ser-Gly-2A融合多肽。在一些實施例中，本揭示案之連接體係弗林蛋白酶-Gly-Ser-Gly-T2A融合多肽。

一般而言，多順反子系統可使用任何數目或組合之連接體來表現任何數目之基因或其部分(例如，經工程改造之核酸可編碼第一、第二及第三蛋白，各自由連接體隔開，使得產生由第一、第二及第三蛋白編碼之單獨多肽)。

經工程改造之核酸可使用多個啟動子自多個ORF表現基因，亦即，可自單一經工程改造之核酸產生超過一種單獨的mRNA轉錄本。舉例而言，第一啟動子可以可操作地連接至編碼第一蛋白之多核苷酸序列，且第二啟動子可以可操作地連接至編碼第二蛋白之多核苷酸序列。一般而言，可使用任何數目之啟動子來表現任何數目之蛋白。在一些實施例中，自多個啟動子表現之ORF中之至少一個可為多順反子。

相同的經工程改造之核酸上編碼之表現盒可以適於表現經編碼外源性多核苷酸序列之任何方式定向。相同的經工程改造之核酸上編碼之表現盒可以相同方向定向，亦即，單獨盒之轉錄以相同方向進行。以相同方向定向之構築體可以頭對尾形式組織，該形式係指第一基因之5′端(頭)毗鄰於上游基因之3′端(尾)。相同的經工程改造之核酸上編碼之表現盒可以相反方向定向，亦即，單獨盒之轉錄以相反方向(在本文中亦稱為「雙向」)進行。相同的經工程改造之核酸上編碼之表現盒(以相反方向定向)可以「頭對頭」方向性定向。如本文所用，頭對頭係指雙向構築體之第一基因之5′端(頭)毗鄰於雙向構築體之上游基因之5′端(頭)。相同的經工程改造之核酸上編碼之表現盒(以相反方向定向)可以「尾對尾」方向性定向。如本文所用，尾對尾係指雙向構築體之第一基因之3′端(尾)毗鄰於雙向構築體之上游基因之3′端(尾)。舉例而言且無限制，圖 1示意性地繪示呈頭對頭方向性( 圖 1A)、頭對尾方向性( 圖 1B)及尾對尾方向性( 圖 1C)之細胞介素-CAR雙向構築體。

如本文所用之「連接體」可指連接第一多肽序列及第二多肽序列之多肽、上述多順反子連接體或可操作地連接至上述額外ORF之額外啟動子。

由表現盒編碼之外源性多核苷酸序列可包括3’非轉譯區(UTR)，該UTR包含可操作地連接至外源性多核苷酸序列(諸如編碼細胞介素(例如，IL12或IL12p70)之外源性多核苷酸序列)之mRNA去穩定元件。在一些實施例中，mRNA去穩定元件包含富含AU之元件及/或莖-環去穩定元件(SLDE)。在一些實施例中，mRNA去穩定元件包含富含AU之元件。在一些實施例中，富含AU之元件包括序列ATTTA (SEQ ID NO: 209)之至少兩個重疊模體。在一些實施例中，富含AU之元件包含ATTTATTTATTTATTTATTTA (SEQ ID NO: 210)。在一些實施例中，mRNA去穩定元件包含莖-環去穩定元件(SLDE)。在一些實施例中，SLDE包含CTGTTTAATATTTAAACAG (SEQ ID NO: 211)。在一些實施例中，mRNA去穩定元件包含至少一個富含AU之元件及至少一個SLDE。如本文所用之「AuSLDE」係指可操作地連接至莖-環去穩定元件(SLDE)的富含AU之元件。例示性AuSLDE序列包含ATTTATTTATTTATTTATTTAacatcggttccCTGTTTAATATTTAAACAG (SEQ ID NO: 212)。在一些實施例中，mRNA去穩定元件包含2X AuSLDE。例示性AuSLDE序列提供為ATTTATTTATTTATTTATTTAacatcggttccCTGTTTAATATTTAAACAGtgcggtaagcATTTATTTATTTATTTATTTAacatcggttccCTGTTTAATATTTAAACAG (SEQ ID NO: 213)。

在某些實施例中，本文所述經工程改造之核酸包含絕緣子序列(insulator sequence)。此類絕緣子序列之功能係防止構築體之毗鄰區之間的不當相互作用。在某些實施例中，絕緣子序列包含ACAATGGCTGGCCCATAGTAAATGCCGTGTTAGTGTGTTAGTTGCTGTTCTTCCACGTCAGAAGAGGCACAGACAAATTACCACCAGGTGGCGCTCAGAGTCTGCGGAGGCATCACAACAGCCCTGAATTTGAATCCTGCTCTGCCACTGCCTAGTTGAGACCTTTTACTACCTGACTAGCTGAGACATTTACGACATTTACTGGCTCTAGGACTCATTTTATTCATTTCATTACTTTTTTTTTCTTTGAGACGGAATCTCGCTCT (SEQ ID NO: 300)之核酸序列。在某些實施例中，絕緣子序列包含與SEQ ID NO: 300至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。 經工程改造之細胞

本文提供經工程改造之免疫反應性細胞，以及產生經工程改造之免疫反應性細胞之方法，其產生本文所述之蛋白(例如，本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或膜可切割嵌合蛋白)。一般而言，本揭示案之經工程改造之免疫反應性細胞可經工程改造以表現本文所提供之蛋白，諸如本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白。該等細胞在本文中稱為「經工程改造之細胞」。該等通常含有經工程改造之核酸之細胞在自然界中並不存在。在一些實施例中，細胞經工程改造以包括包含啟動子之核酸，該啟動子可操作地連接至編碼蛋白(例如細胞介素、CAR、ACP及/或膜可切割嵌合蛋白)之核苷酸序列。經工程改造之細胞可包含整合至細胞基因體中之經工程改造之核酸。經工程改造之細胞可包含能夠在不整合至細胞基因體(例如，用諸如質體或mRNA等瞬時表現系統工程改造)中之情況下表現的經工程改造之核酸。

本揭示案亦涵蓋一或多種蛋白與產生其之經工程改造之細胞之間的相加性及協同作用。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少兩種(例如，2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種或更多種)蛋白，例如細胞介素、CAR、ACP及膜可切割嵌合蛋白中之至少每一者。一般而言，本文所提供之免疫反應性細胞經工程改造以產生至少一種具有並非由細胞天然產生之細胞介素效應分子之膜可切割嵌合蛋白、CAR及ACP。一般而言，本文所提供之免疫反應性細胞經工程改造以產生至少兩種細胞介素(其中至少一種係具有細胞介素效應分子之膜可切割嵌合蛋白)、CAR及ACP。該效應分子可例如補充由細胞天然產生之效應分子之功能。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞)經工程改造以產生多種蛋白。舉例而言，細胞可經工程改造以產生2-20種不同的蛋白，諸如2-20種不同的膜可切割蛋白。在一些實施例中，細胞(例如，免疫反應性細胞)經工程改造以產生至少4種對於該細胞而言外源之不同蛋白。在一些實施例中，細胞(例如，免疫反應性細胞)經工程改造以產生4種對於該細胞而言外源之不同蛋白。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生2-20種、2-19種、2-18種、2-17種、2-16種、2-15種、2-14種、2-13種、2-12種、2-11種、2-10種、2-9種、2-8種、2-7種、2-6種、2-5種、2-4種、2-3種、3-20種、3-19種、3-18種、3-17種、3-16種、3-15種、3-14種、3-13種、3-12種、3-11種、3-10種、3-9種、3-8種、3-7種、3-6種、3-5種、3-4種、4-20種、4-19種、4-18種、4-17種、4-16種、4-15種、4-14種、4-13種、4-12種、4-11種、4-10種、4-9種、4-8種、4-7種、4-6種、4-5種、5-20種、5-19種、5-18種、5-17種、5-16種、5-15種、5-14種、5-13種、5-12種、5-11種、5-10種、5-9種、5-8種、5-7種、5-6種、6-20種、6-19種、6-18種、6-17種、6-16種、6-15種、6-14種、6-13種、6-12種、6-11種、6-10種、6-9種、6-8種、6-7種、7-20種、7-19種、7-18種、7-17種、7-16種、7-15種、7-14種、7-13種、7-12種、7-11種、7-10種、7-9種、7-8種、8-20種、8-19種、8-18種、8-17種、8-16種、8-15種、8-14種、8-13種、8-12種、8-11種、8-10種、8-9種、9-20種、9-19種、9-18種、9-17種、9-16種、9-15種、9-14種、9-13種、9-12種、9-11種、9-10種、10-20種、10-19種、10-18種、10-17種、10-16種、10-15種、10-14種、10-13種、10-12種、10-11種、11-20種、11-19種、11-18種、11-17種、11-16種、11-15種、11-14種、11-13種、11-12種、12-20種、12-19種、12-18種、12-17種、12-16種、12-15種、12-14種、12-13種、13-20種、13-19種、13-18種、13-17種、13-16種、13-15種、13-14種、14-20種、14-19種、14-18種、14-17種、14-16種、14-15種、15-20種、15-19種、15-18種、15-17種、15-16種、16-20種、16-19種、16-18種、16-17種、17-20種、17-19種、17-18種、18-20種、18-19種或19-20種蛋白。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種或20種蛋白。

在一些實施例中，經工程改造之細胞包含一或多種編碼啟動子之經工程改造之核酸，該啟動子可操作地連接至編碼蛋白之核苷酸序列(例如，表現盒)。在一些實施例中，細胞經工程改造以包括複數種經工程改造之核酸，例如，至少兩種經工程改造之核酸，各自編碼可操作地連接至編碼至少一種(例如，1種、2種或3種)蛋白之核苷酸序列的啟動子。舉例而言，細胞可經工程改造以包含至少2種、至少3種、至少4種、至少5種、至少6種、至少7種、至少8種、至少8種、至少9種或至少10種經工程改造之核酸，各自編碼可操作地連接至編碼至少一種(例如，1種、2種或3種)蛋白之核苷酸序列的啟動子。在一些實施例中，細胞經工程改造以包含2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種或更多種經工程改造之核酸，各自編碼可操作地連接至編碼至少一種(例如，1種、2種或3種)蛋白之核苷酸序列的啟動子。經工程改造之細胞可包含編碼至少一種上述連接體之經工程改造之核酸，該等連接體諸如連接第一多肽序列及第二多肽序列之多肽、一或多種上述多順反子連接體、一或多種可操作地連接至額外ORF之額外啟動子或其組合。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞)經工程改造以表現蛋白酶。在一些實施例中，細胞經工程改造以表現對於細胞而言異源之蛋白酶。在一些實施例中，細胞經工程改造以表現對於表現蛋白之細胞而言異源之蛋白酶，諸如切割膜可切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之異源性蛋白酶。在一些實施例中，經工程改造之細胞包含一或多種編碼啟動子之經工程改造之核酸，該啟動子可操作地連接至編碼蛋白酶(諸如異源性蛋白酶)之核苷酸序列。蛋白酶及蛋白酶切割位點更詳細地闡述於本文標題為「蛋白酶切割位點」之部分中。

本文亦提供經工程改造以產生多種蛋白之經工程改造之細胞，該等蛋白中之至少兩種包括調節不同腫瘤介導之免疫抑制機制之效應分子。在一些實施例中，至少一種(例如，1種、2種、3種、4種、5種或更多種)蛋白包括刺激腫瘤微環境中之至少一種免疫刺激機制或抑制腫瘤微環境中之至少一種免疫抑制機制之效應分子。在一些實施例中，至少一種(例如，1種、2種、3種、4種、5種或更多種)蛋白包括抑制腫瘤微環境中之至少一種免疫抑制機制之效應分子，且至少一種蛋白(例如，1種、2種、3種、4種、5種或更多種)抑制腫瘤微環境中之至少一種免疫抑制機制。在其他實施例中，至少兩種(例如，2種、3種、4種、5種或更多種)蛋白係各自刺激腫瘤微環境中之至少一種免疫刺激機制之效應分子。在其他實施例中，至少兩種(例如，1種、2種、3種、4種、5種或更多種)蛋白係各自抑制腫瘤微環境中之至少一種免疫抑制機制之效應分子。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞)經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括刺激T細胞或NK細胞傳訊、活性及/或募集之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括刺激抗原呈現及/或加工之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括刺激自然殺手細胞介導之細胞毒性傳訊、活性及/或募集之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括刺激樹突細胞分化及/或成熟之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括刺激免疫細胞募集之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括刺激M1巨噬細胞傳訊、活性及/或募集之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括刺激Th1極化之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括刺激基質降解之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括刺激免疫刺激代謝物產生之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括刺激I型干擾素傳訊之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括抑制負共刺激傳訊之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括抑制抗腫瘤免疫細胞之促凋亡傳訊(例如，經由TRAIL)之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括抑制T調控性(T _reg)細胞傳訊、活性及/或募集之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括抑制腫瘤檢查點分子之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括活化干擾素基因刺激物(STING)傳訊之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括抑制髓源性抑制性細胞傳訊、活性及/或募集之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括降解免疫抑制因子/代謝物之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括抑制血管內皮生長因子傳訊之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種蛋白，該蛋白包括直接殺傷腫瘤細胞之效應分子(例如，顆粒酶、穿孔蛋白、溶瘤病毒、溶細胞肽及酶、抗腫瘤抗體，該等抗腫瘤抗體例如觸發ADCC)。

在一些實施例中，至少一種蛋白，其包括效應分子，該效應分子刺激T細胞傳訊、活性及/或募集，刺激抗原呈現及/或加工，刺激自然殺手細胞介導之細胞毒性傳訊、活性及/或募集，刺激樹突細胞分化及/或成熟，刺激免疫細胞募集，刺激巨噬細胞傳訊，刺激基質降解，刺激免疫刺激代謝物產生，或刺激I型干擾素傳訊；及至少一種蛋白，其包括效應分子，該效應分子抑制負共刺激傳訊，抑制抗腫瘤免疫細胞之促凋亡傳訊，抑制T調控性(Treg)細胞傳訊、活性及/或募集，抑制腫瘤檢查點分子，活化干擾素基因刺激物(STING)傳訊，抑制髓源性抑制性細胞傳訊、活性及/或募集，降解免疫抑制因子/代謝物，抑制血管內皮生長因子傳訊，或直接殺傷腫瘤細胞。

在一些實施例中，免疫反應性細胞經工程改造以產生至少一種選自以下之效應分子細胞介素：IL15、IL12、IL12p70融合蛋白、IL18及IL21。在一些實施例中，免疫反應性細胞經工程改造以產生至少兩種選自以下之效應分子細胞介素：IL15、IL12、IL12p70融合蛋白、IL18及IL21。在一些實施例中，免疫反應性細胞經工程改造以產生至少兩種選自以下之效應分子細胞介素：IL15、IL12、IL12p70融合蛋白、IL18及IL21。在一些實施例中，免疫反應性細胞經工程改造以至少產生效應分子細胞介素：IL15及IL12p70融合蛋白。在一些實施例中，免疫反應性細胞經工程改造以產生至少一種包括選自以下之效應分子細胞介素之膜可切割嵌合蛋白：IL15、IL12、IL12p70融合蛋白、IL18及IL21。在一些實施例中，免疫反應性細胞經工程改造以產生至少兩種包括選自以下之效應分子細胞介素之膜可切割嵌合蛋白：IL15、IL12、IL12p70融合蛋白、IL18及IL21。

在某些實施例中，IL15包含NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS (SEQ ID NO: 285)之胺基酸序列。編碼SEQ ID NO: 285之例示性核酸序列係AATTGGGTCAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACACTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCTAGCTGTAAAGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAAGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAAAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAATGTGACCGAGTCCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAATATCAAAGAGTTCCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACAAGC (SEQ ID NO: 286)。在某些實施例中，編碼SEQ ID NO: 285之核酸包含與SEQ ID NO: 286至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。

在某些實施例中，IL12p70包含MCHQQLVISWFSLVFLASPLVAIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGSGGGSGGGSGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS (SEQ ID NO: 293)之胺基酸序列。編碼SEQ ID NO: 293之例示性核酸序列係ATGTGTCACCAGCAGCTGGTCATCAGCTGGTTCAGCCTGGTGTTCCTGGCCTCTCCTCTGGTGGCCATCTGGGAGCTGAAGAAAGACGTGTACGTGGTGGAACTGGACTGGTATCCCGATGCTCCTGGCGAGATGGTGGTGCTGACCTGCGATACCCCTGAAGAGGACGGCATCACCTGGACACTGGATCAGTCTAGCGAGGTGCTCGGCAGCGGCAAGACCCTGACCATCCAAGTGAAAGAGTTTGGCGACGCCGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGCGGAGAAGTGCTGAGCCACAGCCTGCTGCTGCTCCACAAGAAAGAGGATGGCATTTGGAGCACCGACATCCTGAAGGACCAGAAAGAGCCCAAGAACAAGACCTTCCTGAGATGCGAGGCCAAGAACTACAGCGGCCGGTTCACATGTTGGTGGCTGACCACCATCAGCACCGACCTGACCTTCAGCGTGAAGTCCAGCAGAGGCAGCAGTGATCCTCAGGGCGTTACATGTGGCGCCGCTACACTGTCTGCCGAAAGAGTGCGGGGCGACAACAAAGAATACGAGTACAGCGTGGAATGCCAAGAGGACAGCGCCTGTCCAGCCGCCGAAGAGTCTCTGCCTATCGAAGTGATGGTGGACGCCGTGCACAAGCTGAAGTACGAGAACTACACCTCCAGCTTTTTCATCCGGGACATCATCAAGCCCGATCCTCCAAAGAACCTGCAGCTGAAGCCTCTGAAGAACAGCAGACAGGTGGAAGTGTCCTGGGAGTACCCCGACACCTGGTCTACACCCCACAGCTACTTCAGCCTGACCTTTTGCGTGCAAGTGCAGGGCAAGTCCAAGCGCGAGAAAAAGGACCGGGTGTTCACCGACAAGACCAGCGCCACCGTGATCTGCAGAAAGAACGCCAGCATCAGCGTCAGAGCCCAGGACCGGTACTACAGCAGCTCTTGGAGCGAATGGGCCAGCGTGCCATGTTCTGGCGGAGGAAGCGGTGGCGGATCAGGTGGTGGATCTGGCGGCGGATCTAGAAACCTGCCTGTGGCCACTCCTGATCCTGGCATGTTCCCTTGTCTGCACCACAGCCAGAACCTGCTGAGAGCCGTGTCCAACATGCTGCAGAAGGCCAGACAGACCCTGGAATTCTACCCCTGCACCAGCGAGGAAATCGACCACGAGGACATCACCAAGGATAAGACCAGCACCGTGGAAGCCTGCCTGCCTCTGGAACTGACCAAGAACGAGAGCTGCCTGAACAGCCGGGAAACCAGCTTCATCACCAACGGCTCTTGCCTGGCCAGCAGAAAGACCTCCTTCATGATGGCCCTGTGCCTGAGCAGCATCTACGAGGACCTGAAGATGTACCAGGTGGAATTCAAGACCATGAACGCCAAGCTGCTGATGGACCCCAAGCGGCAGATCTTCCTGGACCAGAATATGCTGGCCGTGATCGACGAGCTGATGCAGGCCCTGAACTTCAACAGCGAGACAGTGCCCCAGAAGTCTAGCCTGGAAGAACCCGACTTCTACAAGACCAAGATCAAGCTGTGCATCCTGCTGCACGCCTTCCGGATCAGAGCCGTGACCATCGACAGAGTGATGAGCTACCTGAACGCCTCT(SEQ ID NO: 294)。在某些實施例中，編碼SEQ ID NO: 293之核酸包含與SEQ ID NO: 294至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。

一般而言，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生兩種或更多種細胞介素，包括至少一種呈膜可切割嵌合蛋白形式之細胞介素(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)。

在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)係IL15、IL12、IL12p70融合蛋白、IL18或IL21。

在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)係IL-15。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生一或多種額外細胞介素。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生IL12、IL12p70融合蛋白、IL18或IL21。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生IL-12。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生IL12p70融合蛋白。

在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生一或多種額外之膜可切割嵌合蛋白。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生一或多種額外之膜可切割嵌合蛋白，包括IL12、IL12p70融合蛋白、IL18及IL21。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)係IL15，且細胞進一步經工程改造以產生額外之膜可切割嵌合蛋白，包括IL12p70。

在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)係IL12p70。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL12p70，且細胞進一步經工程改造以產生一或多種額外細胞介素。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL12p70，且細胞進一步經工程改造以產生IL15、IL18或IL21。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL12p70，且細胞進一步經工程改造以產生IL15。

在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)係IL12p70，且細胞進一步經工程改造以產生一或多種額外之膜可切割嵌合蛋白。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)係IL12p70，且細胞進一步經工程改造以產生一或多種額外之膜可切割嵌合蛋白，包括IL15、IL18及IL21。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)係IL12p70，且細胞進一步經工程改造以產生額外之膜可切割嵌合蛋白，包括IL15。

細胞亦可進一步經工程改造以表現除本文所述細胞介素及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白之外之額外蛋白。如本文所提供，免疫反應性細胞經工程改造以表現結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)。亦如本文所提供的，免疫反應性細胞經工程改造以表現包括合成轉錄因子之ACP。

CAR可包括抗原結合結構域，諸如抗體、抗體之抗原結合片段、F(ab)片段、F(ab')片段、單鏈可變片段(scFv)或單結構域抗體(sdAb)。抗原識別受體可包括scFv。scFv可包括可由肽連接體隔開之重鏈可變結構域(VH)及輕鏈可變結構域(VL)。舉例而言，scFv可包括結構VH-L-VL或VL-L-VH，其中VH係重鏈可變結構域，L係肽連接體，且VL係輕鏈可變結構域。在某些實施例中，肽連接體係gly-ser連接體。在某些實施例中，肽連接體係包含GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 223)之序列之(GGGGS)3連接體(SEQ ID NO: 223)。編碼SEQ ID NO: 223之例示性核酸序列係GGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGATCT (SEQ ID NO: 224)或GGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCT (SEQ ID NO: 332)。在某些實施例中，編碼SEQ ID NO: 223之核酸包含與SEQ ID NO: 224或SEQ ID NO: 332至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。

CAR可具有一或多個細胞內傳訊結構域，諸如CD3ζ鏈細胞內傳訊結構域、CD97細胞內傳訊結構域、CD11a-CD18細胞內傳訊結構域、CD2細胞內傳訊結構域、ICOS細胞內傳訊結構域、CD27細胞內傳訊結構域、CD154細胞內傳訊結構域、CD8細胞內傳訊結構域、OX40細胞內傳訊結構域、4-1BB細胞內傳訊結構域、CD28細胞內傳訊結構域、ZAP40細胞內傳訊結構域、CD30細胞內傳訊結構域、GITR細胞內傳訊結構域、HVEM細胞內傳訊結構域、DAP10細胞內傳訊結構域、DAP12細胞內傳訊結構域、MyD88細胞內傳訊結構域、2B4細胞內傳訊結構域、CD16a細胞內傳訊結構域、DNAM-1細胞內傳訊結構域、KIR2DS1細胞內傳訊結構域、KIR3DS1細胞內傳訊結構域、NKp44細胞內傳訊結構域、NKp46細胞內傳訊結構域、FceRlg細胞內傳訊結構域、NKG2D細胞內傳訊結構域、EAT-2細胞內傳訊結構域、其片段、其組合或其片段之組合。在一些實施例中，細胞內傳訊結構域包含來自表 6A之序列。表 6A.

胺基酸序列	核苷酸序列	描述
KSRQTPPLASVEMEAMEALPVTWGTSSRDEDLENCSHHL (SEQ ID NO: 265)	AAGTCCAGACAGACACCTCCTCTGGCCAGCGTGGAAATGGAAGCCATGGAAGCTCTGCCTGTGACCTGGGGCACCAGCTCCAGAGATGAGGACCTGGAAAACTGCTCCCACCACCTG (SEQ ID NO: 266)	IL-15Rα ICD
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (SEQ ID NO: 267)	CGGAGCAAGAGAAGCAGACTGCTGCACAGCGACTACATGAACATGACCCCTAGACGGCCCGGACCTACCAGAAAGCACTACCAGCCTTACGCTCCTCCTAGAGACTTCGCCGCCTACCGGTCC (SEQ ID NO: 268)	CD28 ICD
ALYLLRRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI (SEQ ID NO: 269)	GCTCTGTATCTGCTGCGGAGGGACCAAAGACTGCCTCCTGATGCTCACAAGCCTCCAGGCGGAGGCAGCTTCAGAACCCCTATCCAAGAGGAACAGGCCGACGCTCACAGCACCCTGGCCAAGATT (SEQ ID NO: 270)	OX40 ICD
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL (SEQ ID NO: 271)	AAGCGGGGCAGAAAGAAGCTGCTGTACATCTTCAAGCAGCCCTTCATGCGGCCCGTGCAGACCACACAAGAGGAAGATGGCTGCTCCTGCAGATTCCCCGAGGAAGAAGAAGGCGGCTGCGAGCTG (SEQ ID NO: 272) 或 AAGCGGGGCAGAAAGAAGCTGCTGTACATCTTCAAGCAGCCCTTCATGCGGCCCGTGCAGACCACACAAGAGGAAGATGGCTGCAGCTGTCGGTTCCCCGAGGAAGAAGAAGGCGGCTGCGAGCTG (SEQ ID NO: 339)	4-1BB ICD
RKRTRERASRASTWEGRRRLNTQTL (SEQ ID NO: 273)	CGGAAGCGGACAAGAGAGAGAGCCAGCAGAGCCTCTACCTGGGAGGGAAGAAGAAGGCTGAACACCCAGACACTC (SEQ ID NO: 274)	Nkp46 ICD
WRRKRKEKQSETSPKEFLTIYEDVKDLKTRRNHEQEQTFPGGGSTIYSMIQSQSSAPTSQEPAYTLYSLIQPSRKSGSRKRNHSPSFNSTIYEVIGKSQPKAQNPARLSRKELENFDVYS (SEQ ID NO: 275)	TGGCGCCGCAAGCGGAAAGAGAAGCAGTCTGAGACAAGCCCCAAAGAGTTCCTGACCATCTACGAGGACGTGAAGGACCTGAAAACCCGGCGGAACCACGAGCAAGAGCAGACCTTTCCTGGCGGCGGAAGCACCATCTACAGCATGATCCAGAGCCAGTCTAGCGCCCCTACCAGCCAAGAGCCTGCCTACACACTGTACTCCCTGATCCAGCCTAGCAGAAAGAGCGGCAGCCGGAAGAGAAATCACAGCCCCAGCTTCAACAGCACGATCTACGAAGTGATCGGCAAGAGCCAGCCAAAGGCTCAGAACCCTGCCAGGCTGAGCCGGAAAGAGCTGGAAAACTTCGACGTGTACAGC (SEQ ID NO: 276)	2B4 ICD
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (SEQ ID NO: 277)	AGAGTGAAGTTCAGCAGAAGCGCCGACGCACCCGCCTATAAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGA (SEQ ID NO: 278) 或 AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC (SEQ ID NO: 334)	CD3z mut
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (SEQ ID NO: 279)	AGAGTGAAGTTCAGCAGATCCGCCGATGCTCCCGCCTATCAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGA (SEQ ID NO: 280)	CD3z

在一些實施例中，CAR亦可包含將細胞外抗原結合結構域連接至跨膜結構域之間隔區。間隔區可足夠撓性以容許抗原結合結構域以不同方向定向，以促進抗原識別。在一些實施例中，間隔區可為來自人類蛋白之鉸鏈。舉例而言，鉸鏈可為人類Ig (免疫球蛋白)鉸鏈，包括但不限於IgG4鉸鏈、IgG2鉸鏈、CD8a鉸鏈或IgD鉸鏈。在一些實施例中，間隔區可包含IgG4鉸鏈、IgG2鉸鏈、IgD鉸鏈、CD28鉸鏈、KIR2DS2鉸鏈、LNGFR鉸鏈或PDGFR-β細胞外連接體。在一些實施例中，間隔區包含來自表 6B之序列。表 6B.

胺基酸序列	核酸序列	描述
TTTPAPRPPTPAPTIALQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD (SEQ ID NO: 226)	ACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCCTGCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCAGCTGCTGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGACTTCGCCTGTGAT (SEQ ID NO: 227)	CD8鉸鏈(S2L)
GALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD (SEQ ID NO: 228) 或 ALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD (SEQ ID NO: 353)	GGCGCCCTGAGCAACAGCATCATGTACTTCAGCCACTTCGTGCCCGTGTTTCTGCCCGCCAAGCCTACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGAC (SEQ ID NO: 229) 或 GCCCTGAGCAACAGCATCATGTACTTCAGCCACTTCGTGCCCGTGTTTCTGCCCGCCAAGCCTACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGAC (SEQ ID NO: 335)	CD8鉸鏈(FA)
AAAIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKP (SEQ ID NO: 246)	GCAGCAGCTATCGAGGTGATGTATCCTCCGCCCTACCTGGATAATGAAAAGAGTAATGGGACTATCATTCATGTAAAAGGGAAGCATCTTTGTCCTTCTCCCCTTTTCCCCGGTCCGTCTAAACCT (SEQ ID NO: 247)	CD28鉸鏈
ESKYGPPCPSCP (SEQ ID NO: 248)	GAAAGCAAGTACGGTCCACCTTGCCCTAGCTGTCCG (SEQ ID NO: 249)	IgG4最小鉸鏈
ESKYGPPAPSAP (SEQ ID NO: 250)	GAATCCAAGTACGGCCCCCCAGCGCCTAGTGCCCCA (SEQ ID NO: 251)	無二硫化物之IgG4最小鉸鏈
ESKYGPPCPPCP (SEQ ID NO: 252)	GAATCTAAATATGGCCCGCCATGCCCGCCTTGCCCA (SEQ ID NO: 253)	增強二硫化物形成之IgG4 S228P最小鉸鏈
EPKSCDKTHTCP (SEQ ID NO: 254)	GAACCGAAGTCTTGTGATAAAACTCATACGTGCCCG (SEQ ID NO: 255)	IgG1最小鉸鏈
AAAFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRN (SEQ ID NO: 256)	GCTGCTGCTTTCGTACCCGTGTTCCTCCCTGCTAAGCCTACGACTACCCCCGCACCGAGACCACCCACGCCAGCACCCACGATTGCTAGCCAGCCCCTTAGTTTGCGACCAGAAGCTTGTCGGCCTGCTGCTGGTGGCGCGGTACATACCCGCGGCCTTGATTTTGCTTGCGATATATATATCTGGGCGCCTCTGGCCGGAACATGCGGGGTCCTCCTCCTTTCTCTGGTTATTACTCTCTACTGTAATCACAGGAAT (SEQ ID NO: 257)	延伸之CD8a鉸鏈
ACPTGLYTHSGECCKACNLGEGVAQPCGANQTVCEPCLDSVTFSDVVSATEPCKPCTECVGLQSMSAPCVEADDAVCRCAYGYYQDETTGRCEACRVCEAGSGLVFSCQDKQNTVCEECPDGTYSDEADAEC (SEQ ID NO: 258)	GCCTGCCCGACCGGGCTCTACACTCATAGCGGGGAATGTTGTAAGGCATGTAACTTGGGTGAGGGCGTCGCACAGCCCTGCGGAGCTAACCAAACAGTGTGCGAACCCTGCCTCGATAGTGTGACGTTCTCTGATGTTGTATCAGCTACAGAGCCTTGCAAACCATGTACTGAGTGCGTTGGACTTCAGTCAATGAGCGCTCCATGTGTGGAGGCAGATGATGCGGTCTGTCGATGTGCTTACGGATACTACCAAGACGAGACAACAGGGCGGTGCGAGGCCTGTAGAGTTTGTGAGGCGGGCTCCGGGCTGGTGTTTTCATGTCAAGACAAGCAAAATACGGTCTGTGAAGAGTGCCCTGATGGCACCTACTCAGACGAAGCAGATGCAGAATGC (SEQ ID NO: 259)	LNGFR鉸鏈
ACPTGLYTHSGECCKACNLGEGVAQPCGANQTVC (SEQ ID NO: 260)	GCCTGCCCTACAGGACTCTACACGCATAGCGGTGAGTGTTGTAAAGCATGCAACCTCGGGGAAGGTGTAGCCCAGCCATGCGGGGCTAACCAAACCGTTTGC (SEQ ID NO: 261)	截短之LNGFR鉸鏈(TNFR-Cys1)
AVGQDTQEVIVVPHSLPFKV (SEQ ID NO: 262)	GCTGTGGGCCAGGACACGCAGGAGGTCATCGTGGTGCCACACTCCTTGCCCTTTAAGGTG (SEQ ID NO: 263)	PDGFR-β細胞外連接體
YPPVIVEMNSSVEAIEGSHVSLLCGADSNPPPLLTWMRDGTVLREAVAESLLLELEEVTPAEDGVYACLAENAYGQDNRTVGLSVMYAPWKPTVNGTMVAVEGETVSILCSTQSNPDPILTIFKEKQILSTVIYESELQLELPAVSPEDDGEYWCVAENQYGQRATAFNLSVEFAPVLLLESHCAAARDTVQCLCVVKSNPEPSVAFELPSRNVTVNESEREFVYSERSGLVLTSILTLRGQAQAPPRVICTARNLYGAKSLELPFQGAHRLMWAKIGP (SEQ ID NO: 264)	TACCCTCCAGTGATCGTGGAAATGAACAGCAGCGTGGAAGCCATCGAGGGCTCTCATGTGTCTCTGCTGTGTGGCGCCGACAGCAATCCTCCTCCTCTGCTGACCTGGATGAGAGATGGCACCGTGCTGAGAGAAGCCGTGGCCGAATCTCTGCTGCTGGAACTGGAAGAAGTGACCCCTGCCGAGGATGGCGTGTACGCTTGTCTGGCCGAGAATGCCTACGGCCAGGACAATAGAACCGTGGGCCTGTCCGTGATGTACGCCCCTTGGAAGCCTACCGTGAACGGCACAATGGTGGCCGTGGAAGGCGAGACAGTGTCCATCCTGTGTAGCACCCAGAGCAACCCCGATCCTATCCTGACCATCTTCAAAGAGAAGCAGATCCTGAGCACCGTGATCTACGAGAGCGAACTGCAGCTCGAACTGCCCGCTGTGTCCCCAGAGGATGATGGCGAATATTGGTGCGTGGCAGAGAACCAGTACGGCCAGAGAGCCACCGCCTTCAACCTGAGCGTGGAATTTGCTCCCGTGCTGCTGCTCGAGAGCCATTGTGCTGCCGCCAGAGATACCGTGCAGTGCCTGTGTGTGGTCAAGTCTAACCCCGAGCCTAGCGTGGCCTTTGAGCTGCCCAGCAGAAACGTGACCGTGAATGAGAGCGAGCGCGAGTTCGTGTACAGCGAGAGATCTGGACTGGTGCTGACCAGCATCCTGACACTGAGAGGACAGGCTCAGGCCCCTCCTAGAGTGATCTGCACCGCCAGAAATCTGTACGGCGCCAAGAGCCTGGAACTGCCATTTCAGGGCGCCCACAGACTCATGTGGGCCAAGATTGGACCT (SEQ ID NO: 351)	MAG鉸鏈

CAR可具有跨膜結構域，諸如CD8跨膜結構域、CD28跨膜結構域、CD3ζ鏈跨膜結構域、CD4跨膜結構域、4-1BB跨膜結構域、OX40跨膜結構域、ICOS跨膜結構域、CTLA-4跨膜結構域、PD-1跨膜結構域、LAG-3跨膜結構域、2B4跨膜結構域、BTLA跨膜結構域、OX40跨膜結構域、DAP10跨膜結構域、DAP12跨膜結構域、CD16a跨膜結構域、DNAM-1跨膜結構域、KIR2DS1跨膜結構域、KIR3DS1跨膜結構域、NKp44跨膜結構域、NKp46跨膜結構域、FceRlg跨膜結構域、NKG2D跨膜結構域、其片段、其組合或其片段之組合。CAR可具有介於抗原結合結構域與跨膜結構域之間之間隔區。例示性跨膜結構域序列提供於表 6C中。表 6C.

胺基酸序列	核苷酸序列	描述
VAISTSTVLLCGLSAVSLLACYL (SEQ ID NO: 230)	GTGGCCATCAGCACAAGCACCGTGCTGCTGTGTGGACTGTCTGCCGTTTCTCTGCTGGCCTGCTACCTG (SEQ ID NO: 231)	IL-15Rα跨膜結構域
FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV (SEQ ID NO: 232)	TTCTGGGTGCTCGTGGTTGTTGGCGGAGTGCTGGCCTGTTACTCTCTGCTGGTCACCGTGGCCTTCATCATCTTTTGGGTC (SEQ ID NO: 233)	CD28跨膜結構域
VAAILGLGLVLGLLGPLAIL (SEQ ID NO: 234)	GTGGCCGCCATTCTCGGACTGGGACTTGTTCTGGGACTGCTGGGACCTCTGGCCATTCTGCT (SEQ ID NO: 235)	OX40跨膜結構域*
VAAILGLGLVLGLLGPLAILL (SEQ ID NO: 244)	GTGGCCGCCATTCTCGGACTGGGACTTGTTCTGGGACTGCTGGGACCTCTGGCCATTCTGCTG (SEQ ID NO: 245)	OX40跨膜結構域
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT (SEQ ID NO: 236)	ATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGCGGAGTGTTGCTGCTGAGCCTGGTCATCACC (SEQ ID NO: 237) 或 ATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGTGGTGTCTTGCTGCTGAGCCTGGTCATCACC (SEQ ID NO: 338)	CD8跨膜結構域
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHR (SEQ ID NO: 242)	ATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGTGGTGTCCTGCTGCTGAGCCTGGTCATCACCCTGTACTGCAACCACCGG (SEQ ID NO: 243)	CD8 FA跨膜結構域
MGLAFLVLVALVWFLVEDWLS (SEQ ID NO: 238)	ATGGGCCTCGCCTTTCTGGTGCTGGTGGCCCTTGTGTGGTTCCTGGTGGAAGATTGGCTGAGC (SEQ ID NO: 239)	NKp46跨膜結構域
FLVIIVILSALFLGTLACFCV (SEQ ID NO: 240)	TTCCTGGTCATCATCGTGATCCTGAGCGCCCTGTTCCTGGGCACCCTGGCCTGTTTTTGCGTG (SEQ ID NO: 241)	2B4跨膜結構域

在一些實施例中，結合至GPC3之CAR抗原結合結構域包括重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區，其中VH包括：具有KNAMN ( SEQ ID NO: 199)之胺基酸序列之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)、具有RIRNKTNNYATYYADSVKA ( SEQ ID NO: 200)之胺基酸序列之重鏈互補決定區2 (CDR-H2)及具有GNSFAY ( SEQ ID NO: 201)之胺基酸序列之重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，且其中VL包括：具有KSSQSLLYSSNQKNYLA ( SEQ ID NO: 202)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)、具有WASSRES ( SEQ ID NO: 203)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)及具有QQYYNYPLT ( SEQ ID NO: 204)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)。在一些實施例中，結合至GPC3之抗原結合結構域包括具有KNAMN ( SEQ ID NO: 199)之胺基酸序列之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)。在一些實施例中，結合至GPC3之抗原結合結構域包括具有RIRNKTNNYATYYADSVKA ( SEQ ID NO: 200)之胺基酸序列之重鏈互補決定區2 (CDR-H2)。在一些實施例中，結合至GPC3之抗原結合結構域包括具有GNSFAY ( SEQ ID NO: 201)之胺基酸序列之重鏈互補決定區3 (CDR-H3)。在一些實施例中，結合至GPC3之抗原結合結構域包括具有KSSQSLLYSSNQKNYLA ( SEQ ID NO: 202)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)。在一些實施例中，結合至GPC3之抗原結合結構域包括具有WASSRES ( SEQ ID NO: 203)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)。在一些實施例中，結合至GPC3之抗原結合結構域包括具有QQYYNYPLT ( SEQ ID NO: 204)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)。

在一些實施例中，結合至GPC3之抗原結合結構域包括VH區，該VH區之胺基酸序列與EVQLVETGGGMVQPEGSLKLSCAASGFTFNKNAMNWVRQAPGKGLEWVARIRNKTNNYATYYADSVKARFTISRDDSQSMLYLQMNNLKIEDTAMYYCVAGNSFA YWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 205)或EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNKNAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRNKTNNYATYYADSVKARFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVAGNSFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 206)之胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性。編碼SEQ ID NO: 206之例示性核酸序列係GAAGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGACTGGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGGTTCACCATCTCCAGAGATGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGTGGCCGGCAATAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTTACAGTTTCTGCT (SEQ ID NO: 222)或GAAGTGCAGCTGGTTGAATCAGGTGGCGGCCTGGTTCAACCTGGCGGATCTCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGATTCACCATCAGCCGGGACGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTATTATTGCGTGGCCGGCAACAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCTGCC (SEQ ID NO: 330)。在某些實施例中，編碼SEQ ID NO: 206之核酸包含與SEQ ID NO: 222或SEQ ID NO: 330至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。

在一些實施例中，結合至GPC3之抗原結合結構域包括VL區，該VL區之胺基酸序列與DIVMSQSPSSLVVSIGEKVTMTCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASSRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYNYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 207)或DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASSRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYNYPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 208)之胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性。編碼SEQ ID NO: 208之例示性核酸序列係GACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 221)或GACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 333)或GACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAG(SEQ ID NO: 336)。在某些實施例中，編碼SEQ ID NO: 208之核酸包含與SEQ ID NO: 221或SEQ ID NO: 336至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之序列。

一般而言，本文所述免疫反應性細胞之ACP包括合成轉錄因子。合成轉錄因子係包括DNA結合結構域及轉錄效應物結構域的非天然存在之蛋白，且能夠藉助結合至由DNA結合結構域識別之同源啟動子來調節(亦即，活化或阻遏)轉錄。在一些實施例中，ACP係轉錄阻遏物。在一些實施例中，ACP係轉錄活化劑。 經工程改造之細胞類型

本文亦提供經工程改造之免疫反應性細胞。免疫反應性細胞可經工程改造以包含本文所述之任何經工程改造之核酸(例如，編碼本文所述細胞介素、膜可切割嵌合蛋白及/或CAR之任何經工程改造之核酸)。細胞可經工程改造以具有本文所述之任何經工程改造之細胞之任何特徵。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生兩種細胞介素及CAR之細胞，其中該等細胞介素中之至少一種係本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白。

經工程改造之免疫反應性細胞包括但不限於T細胞、CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、γ-δT細胞、細胞毒性T淋巴球(CTL)、調控性T細胞、病毒特異性T細胞、自然殺手T (NKT)細胞、自然殺手(NK)細胞、B細胞、腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)、先天性淋巴樣細胞、肥大細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球、骨髓細胞、巨噬細胞、單核球、樹突細胞、紅血球、血小板細胞、人類胚胎幹細胞(ESC)、ESC源細胞、多潛能幹細胞、間質基質細胞(MSC)、誘導性多潛能幹細胞(iPSC)及iPSC源細胞。

可使用熟習此項技術者已知之方法對細胞進行工程改造以產生本文所述蛋白。舉例而言，可轉導細胞以對腫瘤進行工程改造。在實施例中，使用病毒轉導細胞。

在具體實施例中，使用溶瘤病毒轉導細胞。溶瘤病毒之實例包括但不限於溶瘤單純疱疹病毒、溶瘤腺病毒、溶瘤麻疹病毒、溶瘤流感病毒、溶瘤印第安納水疱病毒(Indiana vesiculovirus)、溶瘤新城雞瘟病毒(Newcastle disease virus)、溶瘤牛痘病毒、溶瘤脊髓灰白質炎病毒、溶瘤黏液瘤病毒、溶瘤里奧病毒(reovirus)、溶瘤腮腺炎病毒、溶瘤馬拉巴病毒(Maraba virus)、溶瘤狂犬病病毒、溶瘤輪狀病毒、溶瘤肝炎病毒、溶瘤風疹病毒、溶瘤登革熱病毒(dengue virus)、溶瘤屈公病病毒(chikungunya virus)、溶瘤呼吸道融合細胞病毒、溶瘤淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒、溶瘤麻疹病毒屬(morbillivirus)、溶瘤慢病毒、溶瘤複製逆轉錄病毒、溶瘤棒狀病毒、溶瘤矽尼卡谷病毒(Seneca Valley virus)、溶瘤辛德比病毒(sindbis virus)及其任一變異體或衍生物。

病毒(包括本文所述之任何溶瘤病毒)可為編碼一或多種編碼一或多種蛋白之轉基因(諸如本文所述任何經工程改造之核酸)之重組病毒。病毒(包括本文所述之任何溶瘤病毒)可為編碼一或多種編碼兩種或更多種蛋白中一或多種之轉基因(諸如本文所述任何經工程改造之核酸)之重組病毒。

本文亦提供經工程改造之細菌細胞。細菌細胞可經工程改造以包含本文所述之任何經工程改造之核酸。細菌細胞可經工程改造以具有本文所述之任何經工程改造之細胞之任何特徵。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生兩種或更多種本文所述蛋白之細菌細胞。細菌細胞可經工程改造以產生一或多種哺乳動物來源之蛋白。細菌細胞可經工程改造以產生兩種或更多種哺乳動物來源之蛋白。細菌細胞之實例包括但不限於拜氏梭菌( Clostridium beijerinckii)、產芽孢梭菌( Clostridium sporogenes)、諾維氏梭菌( Clostridium novyi)、大腸桿菌( Escherichia coli)、銅綠假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa)、單核球增多性李氏菌( Listeria monocytogenes)、鼠傷寒沙氏桿菌( Salmonella typhimurium)及豬霍亂沙氏桿菌( Salmonella choleraesuis)。

經工程改造之細胞可為人類細胞。經工程改造之細胞可為人類原代細胞。經工程改造之原代細胞可為腫瘤浸潤性原代細胞。經工程改造之原代細胞可為原代T細胞。經工程改造之原代細胞可為造血幹細胞(HSC)。經工程改造之原代細胞可為自然殺手(NK)細胞。經工程改造之原代細胞可為任何體細胞。經工程改造之原代細胞可為MSC。人類細胞(例如，免疫細胞)可經工程改造以包含本文所述之任何經工程改造之核酸。人類細胞(例如，免疫細胞)可經工程改造以具有本文所述之任何經工程改造之細胞之任何特徵。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生一或多種本文所述蛋白之人類細胞(例如，免疫細胞)。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生兩種或更多種本文所述蛋白之人類細胞(例如，免疫細胞)。

經工程改造之細胞可自個體(自體) (諸如已知或懷疑患有癌症之個體)分離。細胞分離方法係熟習此項技術者已知的且包括但不限於基於細胞表面標記物表現之分選技術(諸如FACS分選)、陽性分離技術及陰性分離、磁分離及其組合。

就投與治療之個體而言，經工程改造之細胞可為同種異體的。同種異體修飾細胞可與投與治療之個體進行HLA匹配。經工程改造之細胞可為經培養細胞，諸如離體培養細胞。經工程改造之細胞可為離體培養細胞，諸如自個體分離之原代細胞。經培養細胞可與一或多種細胞介素一起培養。

本文亦提供包括培養本揭示案之經工程改造之細胞之方法。已知培養本文所述之經工程改造之細胞之方法。熟習此項技術者將認識到培養條件將取決於所關注具體經工程改造之細胞。熟習此項技術者將認識到培養條件將取決於經工程改造之細胞之特定下游用途，例如用於隨後將經工程改造之細胞投與個體之特定培養條件。 工程改造細胞之方法

本文亦提供用於工程改造免疫反應性細胞以產生一或多種所關注蛋白(例如，本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白)之組成物及方法。

一般而言，細胞藉助以下方式經工程改造以產生所關注蛋白：將編碼一或多種所關注蛋白或效應分子(例如，包括所關注蛋白或效應分子之本文所述嵌合蛋白)之多核苷酸引入(亦即，遞送)至細胞之細胞溶質及/或細胞核中。舉例而言，編碼一或多種嵌合蛋白之多核苷酸可為編碼本文所述之細胞介素、CAR或具有式 S - C - MT或 MT - C- S之膜可切割嵌合蛋白之任何經工程改造之核酸。遞送方法包括但不限於病毒介導之遞送、脂質介導之轉染、奈米粒子遞送、電穿孔、音波處理及藉由物理手段之細胞膜變形。熟習此項技術者將瞭解遞送方法之選擇可取決於欲工程改造之特定細胞類型。 病毒介導之遞送

基於病毒載體之遞送平臺可用於對細胞進行工程改造。一般而言，基於病毒載體之遞送平臺藉助引入(亦即遞送)至宿主細胞中來工程改造細胞。舉例而言，基於病毒載體之遞送平臺可藉助引入本文所述任何經工程改造之核酸(例如，編碼本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白之任何外源性多核苷酸序列，及/或含有啟動子及編碼蛋白(自N末端至C末端定向)之外源性多核苷酸序列之本文所述任何表現盒)來工程改造細胞。基於病毒載體之遞送平臺可為核酸，且因此，經工程改造之核酸亦可涵蓋經工程改造之病毒來源之核酸。該等經工程改造之病毒來源之核酸亦可稱為重組病毒或經工程改造之病毒。

基於病毒載體之遞送平臺可在同一核酸內編碼超過一種之經工程改造之核酸、基因或轉基因。舉例而言，經工程改造之病毒來源之核酸(例如，重組病毒或經工程改造之病毒)可編碼一或多種轉基因，包括但不限於編碼一或多種本文所述蛋白的本文所述任何經工程改造之核酸。一或多種編碼一或多種蛋白之轉基因可經構形以表現一或多種蛋白及/或其他所關注蛋白。基於病毒載體之遞送平臺亦可編碼一或多種除一或多種轉基因(例如，編碼一或多種蛋白及/或其他所關注蛋白之轉基因)之外之基因，諸如病毒感染性及/或病毒產生所需之病毒基因(例如，衣殼蛋白、包膜蛋白、病毒聚合酶、病毒轉錄酶等)，稱為順式作用元件或基因。

基於病毒載體之遞送平臺可包含超過一種病毒載體，諸如編碼本文所述且稱為反式作用元件或基因之經工程改造之核酸、基因或轉基因的單獨病毒載體。舉例而言，基於輔助病毒(helper)依賴型病毒載體之遞送平臺可在一或多種除編碼一或多種蛋白及/或其他所關注蛋白之載體之外之額外單獨載體上提供病毒感染性及/或病毒產生所需之額外基因。一種病毒載體可遞送超過一種經工程改造之核酸，諸如一種遞送經工程改造之核酸之載體，該等經工程改造之核酸經構形以產生兩種或更多種蛋白及/或其他所關注蛋白。超過一種病毒載體可遞送超過一種經工程改造之核酸，諸如超過一種遞送一或多種經工程改造之核酸之載體，該經工程改造之核酸經構形以產生一或多種蛋白及/或其他所關注蛋白。所用病毒載體之數目可取決於上述基於病毒載體之疫苗平臺之包裝能力，且熟習此項技術者可選擇適當數目之病毒載體。

一般而言，任何基於病毒載體之系統皆可用於分子(諸如本文所述之蛋白、效應分子及/或其他所關注蛋白)之活體外產生，或用於活體內及離體基因療法程序，例如，用於活體內遞送編碼一或多種蛋白及/或其他所關注蛋白之經工程改造之核酸。適當的基於病毒載體之系統之選擇將取決於多種因素，諸如貨物(cargo)/酬載大小、病毒系統之免疫原性、所關注靶細胞、基因表現強度及定時，以及熟習此項技術者所瞭解之其他因素。

基於病毒載體之遞送平臺可為基於RNA之病毒或基於DNA之病毒。例示性基於病毒載體之遞送平臺包括但不限於單純疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、流感病毒、印第安納水疱病毒、新城雞瘟病毒、牛痘病毒、脊髓灰白質炎病毒、黏液瘤病毒、里奧病毒、腮腺炎病毒、馬拉巴病毒、狂犬病病毒、輪狀病毒、肝炎病毒、風疹病毒、登革熱病毒、屈公病病毒、呼吸道融合細胞病毒、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒、麻疹病毒屬、慢病毒、複製逆轉錄病毒、棒狀病毒、矽尼卡谷病毒、辛德比病毒及其任一變異體或衍生物。此項技術中闡述了其他例示性的基於病毒載體之遞送平臺，諸如牛痘、禽痘、自複製α病毒、馬拉巴病毒、腺病毒(參見例如Tatsis等人，Adenoviruses, Molecular Therapy(2004) 10, 616-629)或慢病毒，包括但不限於第二代、第三代或雜交第二代/第三代慢病毒及任一代之重組慢病毒(其經設計以靶向特定細胞類型或受體) (參見例如Hu等人，Immunization Delivered by Lentiviral Vectors for Cancer and Infectious Diseases, Immunol Rev.(2011) 239(1): 45-61；Sakuman等人，Lentiviral vectors: basic to translational, Biochem J.(2012) 443(3):603-18；Cooper等人，Rescue of splicing-mediated intron loss maximizes expression in lentiviral vectors containing the human ubiquitin C promoter, Nucl. Acids Res.(2015) 43 (1): 682-690；Zufferey等人，Self-Inactivating Lentivirus Vector for Safe and Efficient In vivoGene Delivery, J. Virol.(1998) 72 (12): 9873-9880)。

序列之前可有一或多個靶向亞細胞區室之序列。在引入(亦即遞送)至宿主細胞中後，受感染細胞(亦即，經工程改造之細胞)可表現蛋白及/或其他所關注蛋白。可用於免疫方案中之牛痘載體及方法闡述於例如美國專利第4,722,848號中。另一載體係BCG (卡介苗，Bacille Calmette Guerin)。BCG載體闡述於Stover等人(Nature 351:456-460 (1991))中。熟習此項技術者根據本文中之描述將明瞭可用於引入(亦即，遞送)經工程改造之核酸之眾多種其他載體，例如，傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhi)載體及諸如此類。

基於病毒載體之遞送平臺可為靶向細胞之病毒，在本文中稱為溶瘤病毒。溶瘤病毒之實例包括但不限於溶瘤單純疱疹病毒、溶瘤腺病毒、溶瘤麻疹病毒、溶瘤流感病毒、溶瘤印第安納水疱病毒、溶瘤新城雞瘟病毒、溶瘤牛痘病毒、溶瘤脊髓灰白質炎病毒、溶瘤黏液瘤病毒、溶瘤里奧病毒、溶瘤腮腺炎病毒、溶瘤馬拉巴病毒、溶瘤狂犬病病毒、溶瘤輪狀病毒、溶瘤肝炎病毒、溶瘤風疹病毒、溶瘤登革熱病毒、溶瘤屈公病病毒、溶瘤呼吸道融合細胞病毒、溶瘤淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒、溶瘤麻疹病毒屬、溶瘤慢病毒、溶瘤複製逆轉錄病毒、溶瘤棒狀病毒、溶瘤矽尼卡谷病毒、溶瘤辛德比病毒及其任一變異體或衍生物。本文所述之任何溶瘤病毒可為重組溶瘤病毒，其包含一或多種編碼一或多種蛋白及/或其他所關注蛋白之轉基因(例如，經工程改造之核酸)。編碼一或多種蛋白及/或其他所關注蛋白之轉基因可經構形以表現蛋白及/或其他所關注蛋白。

基於病毒載體之遞送平臺可基於逆轉錄病毒。一般而言，逆轉錄病毒載體包含包裝容量高達6-10 kb外源序列之順式作用之長末端重複。最小順式作用之LTR足以複製及包裝載體，接著將其用於將一或多種經工程改造之核酸(例如，編碼一或多種蛋白及/或其他所關注蛋白之轉基因)整合至靶細胞中以提供永久性轉基因表現。基於逆轉錄病毒之遞送系統包括但不限於基於鼠類白血病病毒(MuLV)、長臂猿白血病病毒(GaLV)、猿猴免疫缺失病毒(SIV)、人類免疫缺失病毒(HIV)及其組合之彼等(參見例如Buchscher等人，J. Virol. 66:2731-2739 (1992)；Johann等人，J. Virol. 66:1635-1640 (1992)；Sommnerfelt等人，Virol. 176:58-59 (1990)；Wilson等人，J. Virol. 63:2374-2378 (1989)；Miller等人，J, Virol. 65:2220-2224 (1991)；PCT/US94/05700)。其他逆轉錄病毒系統包括Phoenix逆轉錄病毒系統。

基於病毒載體之遞送平臺可基於慢病毒。一般而言，慢病毒載體係能夠轉導或感染非分裂細胞且通常產生高病毒效價之逆轉錄病毒載體。基於慢病毒之遞送平臺可基於HIV，諸如ViraPower系統(ThermoFisher)或pLenti系統(Cell Biolabs)。基於慢病毒之遞送平臺可基於SIV或FIV。其他例示性的基於慢病毒之遞送平臺更詳細地闡述於美國專利第7,311,907號、第7,262,049號、第7,250,299號、第7,226,780號、第7,220,578號、第7,211,247號、第7,160,721號、第7,078,031號、第7,070,993號、第7,056,699號、第6,955,919號中，該等美國專利各自出於所有目的以引用方式併入本文中。

基於病毒載體之遞送平臺可基於腺病毒。一般而言，基於腺病毒之載體能夠在許多細胞類型中具有非常高之轉導效率，無需細胞分裂，達成高效價及高水準之表現，且可在相對簡單之系統中大量生產。一般而言，腺病毒可用於轉基因在受感染細胞內之瞬時表現，此乃因腺病毒通常不會整合至宿主基因體中。基於腺病毒之遞送平臺詳細地闡述於以下文獻中：Li等人，Invest Opthalmol Vis Sci 35:2543 2549, 1994；Borras等人，Gene Ther 6:515 524, 1999；Li及Davidson，PNAS 92:7700 7704, 1995；Sakamoto等人，H Gene Ther 5:1088 1097, 1999；WO 94/12649；WO 93/03769；WO 93/19191；WO 94/28938；WO 95/11984及WO 95/00655，該等文獻各自出於所有目的以引用方式併入本文中。其他例示性的基於腺病毒之遞送平臺更詳細地闡述於美國專利第5585362號、第6,083,716號、第7,371,570號、第7,348,178號、第7,323,177號、第7,319,033號、第7,318,919號及第7,306,793號以及國際專利申請案WO96/13597中，該等專利及申請案各自出於所有目的以引用方式併入本文中。

基於病毒載體之遞送平臺可基於腺相關病毒(AAV)。腺相關病毒(「AAV」)載體可用於用經工程改造之核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)轉導細胞。AAV系統可用於所關注蛋白(諸如本文所述蛋白及/或效應分子)之活體外產生，或用於活體內及離體基因療法程序，例如，用於活體內遞送編碼一或多種蛋白及/或其他所關注蛋白之經工程改造之核酸(參見例如West等人，Virology 160:38-47 (1987)；美國專利第4,797,368號、第5,436,146號、第6,632,670號、第6,642,051號、第7,078,387號、第7,314,912號、第6,498,244號、第7,906,111號；美國專利公開案US 2003-0138772、US 2007/0036760及US 2009/0197338；Gao等人，J. Virol, 78(12):6381-6388 (2004年6月)；Gao等人，Proc Natl Acad Sci USA, 100(10):6081-6086 (2003年5月13日)；及國際專利申請案WO 2010/138263及WO 93/24641；Kotin, Human Gene Therapy 5:793-801 (1994)；Muzyczka, J. Clin. Invest. 94:1351 (1994)，該等文獻各自出於所有目的以引用方式併入本文中)。構築重組AAV載體之例示性方法更詳細地闡述於以下文獻中：美國專利第5,173,414號；Tratschin等人，Mol. Cell. Biol. 5:3251-3260 (1985)；Tratschin等人，Mol. Cell, Biol. 4:2072-2081 (1984)；Hermonat及Muzyczka，PNAS 81:64666470 (1984)；及Samuiski等人，J. Virol. 63:03822-3828 (1989)，該等文獻各自出於所有目的以引用方式併入本文中。一般而言，基於AAV之載體包含具有對應於AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV.Rh10、AAV11及其變異體中之任一種之胺基酸序列之衣殼蛋白。在具體實例中，基於AAV之載體具有具對應於AAV2之胺基酸序列之衣殼蛋白。在具體實例中，基於AAV之載體具有具對應於AAV8之胺基酸序列之衣殼蛋白。

AAV載體可經工程改造以具有編碼本文所述蛋白(諸如細胞介素、CAR、ACP及/或本文所述具有下式之膜可切割嵌合蛋白： S - C - MT或 MT - C - S)之任何外源性多核苷酸序列。

基於病毒載體之遞送平臺可為病毒樣粒子(VLP)平臺。一般而言，VLP係藉由產生病毒結構蛋白並純化所得病毒粒子來構築。接著，在純化之後，將貨物/酬載(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)離體囊封在經純化之粒子內。因此，VLP之產生維持了編碼病毒結構蛋白之核酸與編碼貨物/酬載之核酸之分離。用於VLP產生中之病毒結構蛋白可在多種表現系統(包括哺乳動物、酵母、昆蟲、細菌或活體內轉譯表現系統)中產生。可使用熟習此項技術者已知之方法，在期望貨物存在下使經純化之病毒粒子變性及重整以產生VLP。VLP之產生更詳細地闡述於Seow等人(Mol Ther. 2009年5月；17(5): 767-777)中，該文獻出於所有目的以引用方式併入本文中。

基於病毒載體之遞送平臺可經工程改造以靶向(亦即，感染)一定範圍之細胞，靶向窄子集之細胞或靶向特定細胞。一般而言，為基於病毒載體之遞送平臺選擇之包膜蛋白將決定病毒向性。用於基於病毒載體之遞送平臺中之病毒可經假型化以靶向所關注特定細胞。基於病毒載體之遞送平臺可為泛向性的且感染一定範圍之細胞。舉例而言，泛向性的基於病毒載體之遞送平臺可包括VSV-G包膜。基於病毒載體之遞送平臺可為雙向性的且感染哺乳動物細胞。因此，熟習此項技術者可選擇適當向性、假型及/或包膜蛋白以用於靶向期望細胞類型。 脂質結構遞送系統

可使用脂質介導之遞送系統將經工程改造之核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)引入細胞中。一般而言，脂質介導之遞送系統使用由包封內部區室之外部脂質膜構成之結構。基於脂質之結構之實例包括但不限於基於脂質之奈米粒子、脂質體、膠束、胞外體、囊泡、細胞外囊泡、細胞或組織。脂質結構遞送系統可活體外、活體內或離體遞送貨物/酬載(例如，本文所述任何經工程改造之核酸)。

基於脂質之奈米粒子可包括但不限於單層脂質體、多層脂質體及脂質製劑。如本文所用，「脂質體」係涵蓋脂質媒劑之活體外製劑之一般術語，該等脂質媒劑係藉由將期望貨物(例如，經工程改造之核酸，諸如本文所述任何經工程改造之核酸)封閉在脂質殼或脂質聚集物內而形成。脂質體可表徵為具有囊泡結構，其具有一般包含磷脂之雙層膜，以及一般包含水性組成物之內部介質。脂質體包括但不限於乳液、發泡體、膠束、不溶性單層、液晶、磷脂分散體、層狀層及諸如此類。脂質體可為單層脂質體。脂質體可為多層脂質體。脂質體可為多泡脂質體。脂質體可帶正電荷、帶負電荷或帶電中性。在某些實施例中，脂質體在電荷上係中性的。可自標準囊泡形成脂質形成脂質體，該等脂質一般包括中性及帶負電荷之磷脂及固醇，諸如膽固醇。脂質之選擇一般藉由考慮期望目的(例如，用於活體內遞送之準則，諸如脂質體大小、酸不穩定性及脂質體在血流中之穩定性)來指導。多種方法可用於製備脂質體，如例如以下文獻中所述：Szokan等人，Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9; 467 (1980)；美國專利第4,235,871號、第4,501,728號、第4,501,728號、第4,837,028號及第5,019,369號，各自出於所有目的以引用方式併入本文中。

當包含磷脂之脂質懸浮於過量水溶液中，使得多個脂質層由水性介質分開時，自發生成多層脂質體。在脂質組分經受自我重排後，水及溶解之溶質包埋在脂質雙層之間之閉合結構中。期望貨物(例如，多肽、核酸、小分子藥物、經工程改造之核酸(諸如本文所述之任何經工程改造之核酸)、病毒載體、基於病毒之遞送系統等)可囊封在脂質體之水性內部，經由與脂質體及多肽/核酸締合之連接分子附接至脂質體，散佈在脂質體之脂質雙層內，包埋在脂質體中，與脂質體複合，或以其他方式與脂質體締合，使得可將其遞送至靶實體。親脂性分子或具有親脂性區域之分子亦可溶解於脂質雙層中或與脂質雙層締合。

根據本實施例使用之脂質體可藉由如熟習此項技術者將已知之不同方法制得。脂質體之製備進一步詳細闡述於WO 2016/201323、國際申請案PCT/US85/01161及PCT/US89/05040，以及美國專利4,728,578、4,728,575、4,737,323、4,533,254、4,162,282、4,310,505及4,921,706中；該等申請案及專利各自出於所有目的以引用方式併入本文中。

脂質體可為陽離子脂質體。陽離子脂質體之實例更詳細地闡述於美國專利第5,962,016號、第5,030,453號、第6,680,068號、美國申請案2004/0208921及國際專利申請案WO03/015757A1、WO04029213A2及WO02/100435A1中，該等專利各自全文特此以引用併入。

脂質介導之基因遞送方法闡述於例如以下文獻中：WO 96/18372；WO 93/24640；Mannino及Gould-Fogerite，BioTechniques 6(7): 682-691 (1988)；美國專利第5,279,833號；Rose，美國專利第5,279,833號；WO91/06309；及Felgner等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 7413-7414 (1987)，該等文獻各自出於所有目的以引用方式併入本文中。

胞外體係內吞來源之小膜囊泡，其在多泡體與質膜融合後釋放至細胞外環境中。胞外體之直徑大小在介於30 nm與100 nm之間之範圍內。其表面由來自供體細胞之細胞膜之脂質雙層組成，且其含有來自產生胞外體之細胞之細胞溶質，且在表面上展示來自親代細胞之膜蛋白。可用於遞送核酸之胞外體係熟習此項技術者已知的，例如，更詳細地闡述於美國專利第9,889,210號中之胞外體，該美國專利出於所有目的以引用方式併入本文中。

如本文所用，術語「細胞外囊泡」或「EV」係指包含封閉內部空間之膜之細胞來源囊泡。一般而言，細胞外囊泡包含直徑小於其所來源之細胞之所有膜結合囊泡。一般地，細胞外囊泡在20 nm至1000 nm之直徑範圍內，且可包含在內部空間內、展示在細胞外囊泡之外表面上及/或跨越膜之各種大分子貨物。貨物可包含核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)、蛋白、碳水化合物、脂質、小分子及/或其組合。舉例而言且不受限制，細胞外囊泡包括凋亡體、細胞碎片、藉由直接或間接操作(例如，藉由系列擠出或用鹼性溶液處理)自細胞獲得之囊泡、囊泡化細胞器及由活細胞產生(例如，藉由直接質膜出芽或晚期內體與質膜融合)之囊泡。細胞外囊泡可源自活的或死的生物體、經外植組織或器官及/或經培養細胞。

如本文所用，術語「胞外體」係指細胞來源之小(直徑在20-300 nm之間，更佳直徑為40-200 nm)囊泡，其包含封閉內部空間之膜，且係藉由直接質膜出芽或藉由晚期內體與質膜融合，由細胞生成。胞外體包含脂質或脂肪酸及多肽，且視情況包含酬載(例如，治療劑)、接收體(receiver) (例如，靶向部分)、多核苷酸(例如，核酸、RNA或DNA，諸如本文所述任何經工程改造之核酸)、糖(例如，單糖、多糖或聚糖)或其他分子。胞外體可源自生產細胞，且基於其大小、密度、生物化學參數或其組合自生產細胞分離。胞外體係一種細胞外囊泡。一般地，胞外體之產生/生體合成不會導致生產細胞之破壞。胞外體及胞外體之製備進一步詳細地闡述於WO 2016/201323中，該專利特此以全文引用方式併入。

如本文所用，術語「奈米囊泡」(亦稱為「微泡」)係指細胞來源之小(直徑在20-250 nm之間，更佳直徑為30-150 nm)囊泡，其包含封閉內部空間之膜，且係藉由直接或間接操作，自細胞生成，使得在沒有該操作之情況下該奈米囊泡將不會由該生產細胞產生。一般而言，奈米囊泡係細胞外囊泡之亞種。生產細胞之適當操作包括但不限於系列擠出、用鹼性溶液處理、音波處理或其組合。在一些情況下，奈米囊泡之產生可導致該生產細胞之破壞。較佳地，奈米囊泡群體實質上不含藉由自質膜直接出芽或晚期內體與質膜融合而自生產細胞獲得之囊泡。奈米囊泡包含脂質或脂肪酸及多肽，且視情況包含酬載(例如，治療劑)、接收體(例如，靶向部分)、多核苷酸(例如，核酸、RNA或DNA，諸如本文所述任何經工程改造之核酸)、糖(例如，單糖、多糖或聚糖)或其他分子。奈米囊泡在其根據該操作自生產細胞獲得後，可基於其大小、密度、生物化學參數或其組合自生產細胞分離。

一般而言，脂質奈米粒子(LNP)係合成脂質結構，其依靠脂質之兩親性質以形成膜及囊泡樣結構(Riley 2017)。一般而言，該等囊泡藉由吸收至靶細胞之膜中並將貨物釋放至細胞溶質中來遞送貨物/酬載，諸如本文所述之任何經工程改造之核酸或病毒系統。用於LNP形成中之脂質可為陽離子、陰離子或中性的。脂質可為合成的或天然來源的，且在一些情況下係可生物降解的。脂質可包括脂肪、膽固醇、磷脂、脂質偶聯物(包括但不限於聚乙二醇(PEG)偶聯物(聚乙二醇化脂質))、蠟、油、甘油酯及脂溶性維生素。脂質組成物一般包括諸如陽離子脂質、中性脂質、陰離子脂質及兩親脂質等材料之限定混合物。在一些情況下，包括特定脂質以防止LNP聚集，防止脂質氧化或提供促進額外部分連接之官能性化學基團。脂質組成物可影響總體LNP大小及穩定性。在實例中，脂質組成物包含4-二甲基胺基丁酸二亞油醯基甲酯(MC3)或MC3樣分子。MC3及MC3樣脂質組成物可經調配以包括一或多種其他脂質，諸如PEG或PEG偶聯之脂質、固醇或中性脂質。另外，LNP可進一步經工程改造或官能化，以促進特定細胞類型之靶向。LNP設計中之另一考慮因素係靶向效率與細胞毒性之間之平衡。

一般而言，膠束係使用單鏈脂質形成之球形合成脂質結構，其中單鏈脂質之親水頭部形成外層或外膜，且單鏈脂質之疏水尾部形成膠束中心。膠束通常係指僅含有脂質單層之脂質結構。膠束更詳細地闡述於Quader等人(Mol Ther. 2017年7月5日；25(7): 1501-1513)中，該文獻出於所有目的以引用方式併入本文。

直接暴露於血清之核酸載體(諸如表現載體)可具有若干不期望後果，包括血清核酸酶對核酸之降解或游離核酸對免疫系統之脫靶刺激。類似地，直接暴露於血清之病毒遞送系統可觸發不期望之免疫反應及/或病毒遞送系統之中和。因此，經工程改造之核酸及/或病毒遞送系統之囊封可用於避免降解，同時亦避免潛在脫靶效應。在某些實例中，將經工程改造之核酸及/或病毒遞送系統完全囊封在遞送媒劑內，諸如囊封在LNP之水性內部內。可藉由熟習此項技術者熟知之技術(諸如在微流體液滴生成裝置上實施之微流體混合及液滴生成)來實施在LNP內囊封經工程改造之核酸及/或病毒遞送系統。該等裝置包括但不限於標準T型接合部裝置或流動聚焦裝置。在實例中，將期望脂質調配物(諸如含有MC3或MC3樣之組成物)與經工程改造之核酸或病毒遞送系統及任何其他期望劑平行地提供給液滴生成裝置，使得遞送載體及期望劑完全囊封在基於MC3或MC3樣之LNP之內部內。在實例中，液滴生成裝置可控制所產生之LNP之大小範圍及大小分佈。舉例而言，LNP之直徑大小可在1至1000奈米範圍內，例如，1、10、50、100、500或1000奈米。在液滴生成之後，囊封貨物/酬載(例如，經工程改造之核酸及/或病毒遞送系統)之遞送媒劑可進一步經處理或工程改造以準備其用於投與。 奈米粒子遞送

奈米材料可用於遞送經工程改造之核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)。重要的是，奈米材料媒劑可由非免疫原性材料製成，且一般避免誘發對遞送載體本身之免疫性。該等材料可包括但不限於脂質(如先前所述)、無機奈米材料及其他聚合物材料。奈米材料粒子更詳細地闡述於Riley等人(Recent Advances in Nanomaterials for Gene Delivery—A Review. Nanomaterials 2017, 7(5), 94)中，該文獻出於所有目的以引用方式併入本文中。 基因體編輯系統

基因體編輯系統可用於對宿主基因體進行工程改造以編碼經工程改造之核酸，諸如編碼本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白的經工程改造之核酸。一般而言，「基因體編輯系統」係指用於將外源基因整合至宿主細胞基因體中之任何系統。基因體編輯系統包括但不限於轉位子系統、核酸酶基因體編輯系統及基於病毒載體之遞送平臺。

轉位子系統可用於將經工程改造之核酸(本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白)整合至宿主基因體中。轉位子一般包含側接貨物/酬載核酸及轉位酶之末端反向重複(TIR)。轉位子系統可提供與TIR側接貨物呈順式或反式之轉位子。轉位子系統可為逆轉錄轉位子系統或DNA轉位子系統。一般而言，轉位子系統將貨物/酬載(例如，經工程改造之核酸)隨機整合至宿主基因體中。轉位子系統之實例包括使用Tc1/mariner轉位子超家族轉位子之系統，諸如更詳細地闡述於以下文獻中之睡美人轉位子系統(Sleeping Beauty transposon system)：Hudecek等人(Crit Rev Biochem Mol Biol. 2017年8月；52(4):355-380)；以及美國專利第6,489,458號、第6,613,752號及第7,985,739號中，該等文獻中之每一者皆出於所有目的以引用方式併入本文中。轉位子系統之另一實例包括更詳細地闡述於美國專利第6,218,185號及第6,962,810號中之PiggyBac轉位子系統，該等美國專利中之每一者皆出於所有目的以引用方式併入本文中。

核酸酶基因體編輯系統可用於對宿主基因體進行工程改造以編碼經工程改造之核酸，諸如編碼本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白的經工程改造之核酸。不希望受理論束縛，一般而言，用於引入外源基因之核酸酶介導之基因編輯系統利用細胞之天然DNA修復機制，特別是同源重組(HR)修復路徑。簡言之，在基因體DNA受到傷害(通常係雙鏈斷裂)之後，細胞可藉由在DNA合成期間使用在5’及3’端二者處皆具有一致或實質上一致之序列的另一DNA源作為模板以修復損傷來解決該傷害。在天然背景下，HDR可使用存在於細胞中之另一染色體作為模板。在基因編輯系統中，將外源性多核苷酸引入細胞中以用作同源重組模板(HRT或HR模板)。一般而言，包括在HRT內之5’及3’互補端之間的任何最初未在具有損傷之染色體中發現之額外外源序列(例如，基因或基因之一部分)皆可在模板化HDR期間併入(亦即，「整合」)至給定基因體基因座中。因此，用於給定基因體基因座之典型HR模板具有與內源性基因體靶基因座之第一區一致之核苷酸序列、與內源性基因體靶基因座之第二區一致之核苷酸序列及編碼貨物/酬載核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸，諸如編碼本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C- S之膜可切割嵌合蛋白的任何經工程改造之核酸)之核苷酸序列。

在一些實例中，HR模板可為線性。線性HR模板之實例包括但不限於線性化質體載體、ssDNA、合成DNA及PCR擴增之DNA。在具體實例中，HR模板可為環狀，諸如質體。環狀模板可包括超螺旋模板。

在HR模板之5’及3’端發現之一致或實質上一致之序列就欲引入之外源性序列而言一般稱為臂(HR臂)。HR臂可與內源性基因體靶基因座之區域一致(亦即，100%一致)。一些實例中之HR臂可與內源性基因體靶基因座之區域實質上一致。雖然可使用實質上一致之HR臂，但HR臂一致可能有利，此乃因HDR路徑之效率可能受到具有小於100%一致性之HR臂影響。

每一HR臂(亦即，5’及3’ HR臂)可為相同大小或不同大小。每一HR臂之長度可各自大於或等於50個、100個、200個、300個、400個或500個鹼基。儘管HR臂一般而言可為任何長度，但亦可慮及實際考慮因素，諸如HR臂長度及總體模板大小對總體編輯效率之影響。HR臂可與緊鄰切割位點之內源性基因體靶基因座之區域一致或實質上一致。每一HR臂皆可與緊鄰切割位點之內源性基因體靶基因座之區域一致或實質上一致。每一HR臂皆可與內源性基因體靶基因座在切割位點一定距離(諸如彼此為1個鹼基對、小於或等於10個鹼基對、小於或等於50個鹼基對或小於或等於100個鹼基對)內之區域一致或實質上一致。

核酸酶基因體編輯系統可使用多種核酸酶來切割靶基因體基因座，包括但不限於成簇規則間隔短迴文重複(CRISPR)家族核酸酶或其衍生物、轉錄活化劑樣效應物核酸酶(TALEN)或其衍生物、鋅指核酸酶(ZFN)或其衍生物及歸巢內核酸酶(HE)或其衍生物。

CRISPR介導之基因編輯系統可用於對宿主基因體進行工程改造以編碼經工程改造之核酸，諸如編碼本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白的經工程改造之核酸。CRISPR系統更詳細地闡述於M. Adli (「The CRISPR tool kit for genome editing and beyond」Nature Communications；第9卷(2018年)，論文編號：1911)中，該文獻教示之所有內容以引用方式併入本文中。一般而言，CRISPR介導之基因編輯系統包含CRISPR相關(Cas)核酸酶及一或多個引導切割成特定靶序列之RNA。例示性CRISPR介導之基因編輯系統係CRISPR/Cas9系統，其包含Cas9核酸酶及一或多種RNA，該RNA具有CRISPR RNA (crRNA)結構域及反式活化CRISPR (tracrRNA)結構域。crRNA通常具有兩個RNA結構域：嚮導RNA序列(gRNA)，其藉助鹼基對雜交引導對靶序列(「所定義之核苷酸序列」) (例如，基因體序列)之特異性；及與tracrRNA雜交之RNA結構域。tracrRNA可與核酸酶(例如，Cas9)相互作用，且由此促進其募集至基因體基因座。crRNA及tracrRNA多核苷酸可為單獨之多核苷酸。crRNA及tracrRNA多核苷酸可為單一多核苷酸，亦稱為單一嚮導RNA (sgRNA)。雖然此處說明Cas9系統，但可使用其他CRISPR系統，諸如Cpf1/Cas12或Cas13系統。核酸酶可包括其衍生物，諸如Cas9功能突變體，例如，Cas9「切口酶」突變體，其一般介導所限定核苷酸序列之單鏈之切割，而非通常由Cas9酶產生之完全雙鏈斷裂。

一般而言，CRISPR系統之組分彼此相互作用以形成核糖核蛋白(RNP)複合物，以介導序列特異性切割。在一些CRISPR系統中，每一組分皆可單獨產生且用於形成RNP複合物。在一些CRISPR系統中，每一組分皆可在活體外單獨產生且在活體外相互接觸(亦即，「複合」)以形成RNP複合物。接著可將活體外產生之RNP引入(亦即，「遞送」)至細胞之細胞溶質及/或細胞核(例如，T細胞之細胞溶質及/或細胞核)中。可藉由多種手段將活體外產生之RNP複合物遞送至細胞，該等手段包括但不限於電穿孔、脂質介導之轉染、藉由物理手段之細胞膜變形、脂質奈米粒子(LNP)、病毒樣粒子(VLP)及音波處理。在具體實例中，可使用基於Nucleofactor/Nucleofection®電穿孔之遞送系統(Lonza®)將活體外產生之RNP複合物遞送至細胞。其他電穿孔系統包括但不限於MaxCyte電穿孔系統、Miltenyi CliniMACS電穿孔系統、Neon電穿孔系統及BTX電穿孔系統。CRISPR核酸酶(例如，Cas9)可使用熟習此項技術者已知之多種蛋白產生技術在活體外產生(亦即，合成且純化)。CRISPR系統RNA (例如，sgRNA)可使用熟習此項技術者已知之多種RNA產生技術(諸如活體外轉錄或化學合成)在活體外產生(亦即，合成且純化)。

活體外產生之RNP複合物可以不同比率之核酸酶與gRNA進行複合。活體外產生之RNP複合物亦可以不同量用於CRISPR介導之編輯系統中。舉例而言，取決於期望編輯之細胞之數目，可調整所添加之總RNP量，諸如在反應中編輯大量細胞時減少所添加之RNP複合物之量。

在一些CRISPR系統中，每一組分(例如，Cas9及sgRNA)皆可由多核苷酸單獨編碼，每一多核苷酸係一起或單獨引入細胞中。在一些CRISPR系統中，每一組分皆可由單一多核苷酸(亦即，多啟動子或多順反子載體，參見下文之例示性多順反子系統之描述)編碼且引入細胞中。在細胞內表現每一多核苷酸編碼之CRISPR組分(例如，核酸酶之轉譯及CRISPR RNA之轉錄)後，RNP複合物可在細胞內形成，且接著可引導位點特異性切割。

一些RNP可經工程改造以具有促進RNP遞送至細胞核中之部分。舉例而言，Cas9核酸酶可具有核定位信號(NLS)結構域，使得若Cas9 RNP複合物遞送至細胞之細胞溶質中或在Cas9轉譯及隨後之RNP形成之後，NLS可促進Cas9 RNP進一步轉運至細胞核中。

可使用非病毒方法對本文所述之經工程改造之細胞進行工程改造，例如，可使用非病毒方法將本文所述之核酸酶及/或CRISPR介導之基因編輯系統遞送至細胞。可使用病毒方法對本文所述之經工程改造之細胞進行工程改造，例如，可使用病毒方法(諸如本文所述之腺病毒、逆轉錄病毒、慢病毒或任何其他基於病毒之遞送方法)將本文所述之核酸酶及/或CRISPR介導之基因編輯系統遞送至細胞。

在一些CRISPR系統中，可提供超過一種CRISPR組成物，使得各自單獨地靶向相同基因或一般基因體基因座處之超過一種靶核苷酸序列。舉例而言，可提供兩種單獨的CRISPR組成物以引導在彼此相距一定距離內的兩種不同靶核苷酸序列處之切割。在一些CRISPR系統中，可提供超過一種CRISPR組成物，使得各自單獨地靶向相同基因或一般基因體基因座之相對鏈。舉例而言，可提供兩種單獨的CRISPR「切口酶」組成物以引導相同基因或一般基因體基因座相對鏈處之切割。

一般而言，本文所述之CRISPR介導之編輯系統之特徵可應用於其他基於核酸酶之基因體編輯系統。TALEN係經工程改造之位點特異性核酸酶，其係由TALE (轉錄活化劑樣效應物)之DNA結合結構域及限制性內核酸酶Fokl之催化結構域構成。藉由改變存在於DNA結合結構域單體之高度可變殘基區中之胺基酸，可產生不同人工TALEN以靶向各種核苷酸序列。DNA結合結構域隨後將核酸酶引導至靶序列並產生雙鏈斷裂。基於TALEN之系統更詳細地闡述於美國系列第12/965,590號；美國專利第8,450,471號；美國專利第8,440,431號；美國專利第8,440,432號；美國專利第10,172,880號；及美國系列第13/738,381號中，該等美國專利之全文皆以引用方式併入本文中。基於ZFN之編輯系統更詳細地闡述於美國專利第6,453,242號、第6,534,261號、第6,599,692號、第6,503,717號、第6,689,558號、第7,030,215號、第6,794,136號、第7,067,317號、第7,262,054號、第7,070,934號、第7,361,635號、第7,253,273號；及美國專利公開案第2005/0064474號、第2007/0218528號、第2005/0267061號中，該等美國專利及公開案之全文出於所有目的全部以引用方式併入本文中。 其他工程改造遞送系統

將經工程改造之核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)引入細胞或其他靶接受者實體(諸如本文所述之任何脂質結構)中之各種額外手段。

電穿孔可用於將多核苷酸遞送至接受者實體。電穿孔係藉助施加電場以瞬時透化靶細胞或實體之外膜或外殼，將貨物/酬載內化至該靶細胞或實體之內部區室中之方法。一般而言，該方法涉及將細胞或靶實體置於含有所關注貨物(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)之溶液中的兩個電極之間。接著藉由施加容許貨物進入實體內部(諸如細胞之細胞質)之瞬時設定電壓來破壞細胞之脂質膜，亦即，使其透化。在細胞之實例中，至少一些(若非大部分)細胞保持存活。可在活體外、活體內或離體對細胞及其他實體進行電穿孔。電穿孔條件(例如，細胞數目、貨物濃度、回收條件、電壓、時間、電容、脈衝類型、脈衝長度、體積、比色管長度、電穿孔溶液組成等)取決於若干因素而變化，包括但不限於細胞或其他接受者實體之類型、欲遞送之貨物、期望之內化效率及期望之活力。該等準則之最佳化在熟習此項技術者之範圍內。多種裝置及方案可用於電穿孔。實例包括但不限於Neon ^®轉染系統、MaxCyte ^®Flow Electroporation™、Lonza ^®Nucleofector™系統及Bio-Rad ^®電穿孔系統。

用於將經工程改造之核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)引入細胞或其他靶接受者實體之其他手段包括但不限於音波處理、基因槍、流體動力學注射及藉由物理手段之細胞膜變形。

用於活體內遞送經工程改造之mRNA (諸如裸質體或mRNA)之組成物及方法詳細闡述於Kowalski等人(Mol Ther. 2019年4月10日；27(4): 710-728)及Kaczmarek等人(Genome Med. 2017; 9: 60.)中，該等文獻各自出於所有目的以引用方式併入本文中。 遞送媒劑

本文亦提供用於遞送貨物/酬載之組成物(「遞送媒劑」)。

貨物可包含如上文所述之核酸(例如，本文所述任何經工程改造之核酸，諸如編碼本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白的本文所述任何經工程改造之核酸)。貨物可包含蛋白、碳水化合物、脂質、小分子及/或其組合。

遞送媒劑可包含適於遞送貨物之任何組成物。遞送媒劑可包含適於遞送蛋白(例如，本文所述之任何蛋白)之任何組成物。遞送媒劑可為本文所述之任何脂質結構遞送系統。舉例而言，遞送媒劑可為基於脂質之結構，包括但不限於基於脂質之奈米粒子、脂質體、膠束、胞外體、囊泡、細胞外囊泡、細胞或組織。遞送媒劑可為本文所述之任何奈米粒子，諸如包含脂質(如先前所述)、無機奈米材料及其他聚合物材料之奈米粒子。

遞送媒劑可以能夠將貨物遞送至細胞，諸如將本文所述之任何蛋白遞送至細胞。遞送媒劑可以能夠將貨物遞送至細胞，諸如將本文所述之任何蛋白遞送至細胞。遞送媒劑可經構形以靶向特定細胞，諸如用重定向抗體構形以靶向特定細胞。遞送媒劑可以能夠將貨物遞送至活體內細胞。

遞送媒劑可以能夠將貨物遞送至組織或組織環境(例如，腫瘤微環境)，諸如將本文所述之任何蛋白活體內遞送至組織或組織環境。遞送貨物可包括分泌貨物，諸如分泌本文所述之任何蛋白。因此，遞送媒劑可以能夠分泌貨物，諸如分泌本文所述之任何蛋白。遞送媒劑可以能夠將貨物分泌至組織或組織環境(例如，腫瘤微環境)，諸如將本文所述之任何蛋白分泌至組織或組織環境中。遞送媒劑可經構形以靶向特定組織或組織環境(例如，腫瘤微環境)，諸如用重定向抗體構形以靶向特定組織或組織環境。 治療方法

本文進一步提供如下方法，其包括向個體(例如，人類個體)遞送或投與如本文所提供之經工程改造之細胞以在活體內產生至少一種由經工程改造之細胞產生的所關注蛋白(例如，本文所述之任何細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白，或在蛋白酶切割嵌合蛋白之後為本文所提供之經分泌效應分子)。本文進一步提供如下方法，其包括向個體(例如，人類個體)遞送或投與如本文所提供之經工程改造之細胞以在活體內產生至少兩種由經工程改造之細胞產生的所關注蛋白，例如，至少兩種本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白。

本文進一步提供如下方法，其包括向個體(例如，人類個體)遞送或投與本文所述之任何遞送媒劑，諸如包含如下蛋白之本文所述任何遞送媒劑：本文所述之任何所關注蛋白，例如，本文所述之任何細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白。本文進一步提供如下方法，其包括向個體(例如，人類個體)遞送或投與本文所述之任何遞送媒劑，諸如包含如下蛋白之本文所述任何遞送媒劑：兩種或更多種所關注蛋白，例如，至少兩種本文所述之細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白。

在一些實施例中，經工程改造之細胞或遞送媒劑係經由靜脈內、腹膜內、氣管內、皮下、腫瘤內、經口、肛門、鼻內(例如，填充在遞送粒子中)或動脈(例如，頸內動脈)途徑投與。因此，經工程改造之細胞或遞送媒劑可經全身或局部投與(例如，至TME或經由腫瘤內投與)。經工程改造之細胞可自個體(諸如已知或懷疑患有癌症之個體)分離。就投與治療之個體而言，經工程改造之細胞可為同種異體的。同種異體修飾細胞可與投與治療之個體進行HLA匹配。遞送媒劑可為本文所述之任何脂質結構遞送系統。遞送媒劑可為本文所述之任何奈米粒子。

取決於欲治療之疾患，經工程改造之細胞或遞送媒劑可單獨或與其他治療組合，同時或依序投與。舉例而言，經工程改造之細胞或遞送媒劑可與本文所述之一或多種IMiD組合投與。FDA批準之IMiD可以其經批準之方式投與。在另一實例中，經工程改造之細胞或遞送媒劑可與檢查點抑制劑療法組合投與。例示性檢查點抑制劑包括但不限於抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREMl抗體及抗TREM2抗體。說明性免疫檢查點抑制劑包括派姆單抗(pembrolizumab) (抗PD-1；MK-3475/Keytruda® - Merck)、納武單抗(nivolumamb) (抗PD-1；Opdivo® - BMS)、匹利珠單抗(pidilizumab) (抗PD-1抗體；CT-011 - Teva/CureTech)、AMP224 (抗PD-1；NCI)、阿維單抗(avelumab)(抗PD-L1；Bavencio® - Pfizer)、德瓦魯單抗(durvalumab) (抗PD-L1；MEDI4736/Imfinzi® - Medimmune/AstraZeneca)、阿替珠單抗(atezolizumab) (抗PD-L1；Tecentriq® - Roche/Genentech)、BMS-936559 (抗PD-L1 - BMS)、替西木單抗(tremelimumab) (抗CTLA-4；Medimmune/AstraZeneca)、伊匹單抗(ipilimumab) (抗CTLA-4；Yervoy ® - BMS)、利瑞魯單抗(lirilumab) (抗KIR；BMS)、莫納珠單抗(monalizumab) (抗NKG2A；Innate Pharma/AstraZeneca)。在其他實例中，經工程改造之細胞或遞送媒劑可與TGFβ抑制劑、VEGF抑制劑或HPGE2組合投與。在另一實例中，經工程改造之細胞或遞送媒劑可與抗CD40抗體組合投與。

一些方法包括選擇患有腫瘤(或癌症)之個體(或患者群體)及用調節腫瘤介導之免疫抑制機制之經工程改造之細胞或遞送媒劑治療該個體。

在一些情況下，本揭示案之經工程改造之細胞或遞送媒劑可用於治療癌症，諸如卵巢癌。本文闡述其他癌症。舉例而言，經工程改造之細胞可用於治療膀胱腫瘤、腦腫瘤、乳房腫瘤、子宮頸瘤、結腸直腸腫瘤、食道腫瘤、神經膠質瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、肺腫瘤、黑色素瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、前列腺腫瘤、皮膚腫瘤、甲狀腺腫瘤及/或子宮腫瘤。本揭示案之經工程改造之細胞或遞送媒劑可用於治療具有位於個體腹膜空間中之腫瘤之癌症。

本文所提供之方法亦包括遞送經工程改造之細胞或遞送媒劑之製劑。在一些實施例中，製劑係實質上純之製劑，其含有例如小於5% (例如，小於4%、3%、2%或1%)之除經工程改造之細胞外之細胞。製劑可包含1×10 ⁵個細胞/kg至1×10 ⁷個細胞/kg。經工程改造之細胞或遞送媒劑之製劑可包括具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物。舉例而言，經工程改造之細胞或遞送媒劑之製劑可包括本文所述之任何經工程改造之病毒，諸如經工程改造之AAV病毒，或任何經工程改造之病毒載體，諸如AAV載體。 活體內表現

本文所提供之方法亦包括活體內遞送能夠產生本文所述之經工程改造之細胞(例如，能夠將本文所述之任何經工程改造之核酸活體內遞送至細胞)之組成物。該等組成物包括任何病毒介導之遞送平臺、任何脂質結構遞送系統、任何奈米粒子遞送系統、任何基因體編輯系統或本文所述能夠在活體內對細胞進行工程改造之任何其他工程改造遞送系統。

本文所提供之方法亦包括活體內遞送能夠產生本文所述之任何所關注蛋白(例如，本文所述之任何細胞介素、CAR、ACP及/或具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白)之組成物。本文所提供之方法亦包括活體內遞送能夠產生兩種或更多種本文所述所關注蛋白之組成物。能夠活體內產生所關注蛋白之組成物包括但不限於本文所述之任何經工程改造之核酸。能夠活體內產生所關注蛋白之組成物可為裸mRNA或裸質體。額外實施例

下文提供闡述本發明具體實施例之列舉實施例： 實施例 1 ：一種免疫反應性細胞，其包含： (a) 第一經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼第一細胞介素之第一外源性多核苷酸序列，及第二表現盒，該第二表現盒包含第二啟動子，該第二啟動子可操作地連接至編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第二外源性多核苷酸序列；及 (b) 第二經工程改造之核酸，其包含：第三表現盒，該第三表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼第二細胞介素之第三外源性多核苷酸序列，及第四表現盒，該第四表現盒包含第四啟動子，該第四啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第四外源性多核苷酸序列，其中該ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中該ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導該第三外源性多核苷酸序列之表現，其中該第一外源性多核苷酸序列及該第三外源性多核苷酸序列中之至少一者編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含包括該第一及/或第二細胞介素之可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。 實施例 2 ：如實施例1之免疫反應性細胞，其中該第一表現盒經構形以相對於該第二表現盒之轉錄以相反定向轉錄。 實施例 3 ：如實施例2之免疫反應性細胞，其中該第一表現盒及該第二表現盒在該第一經工程改造之核酸內以頭對頭方向性定向。 實施例 4 ：如實施例1之免疫反應性細胞，其中該第一表現盒經構形以相對於該第二表現盒之該轉錄以相同定向轉錄。 實施例 5 ：如實施例4之免疫反應性細胞，其中該第一表現盒及該第二表現盒在該第一經工程改造之核酸內以頭對尾方向性定向。 實施例 6 ：如實施例1至5中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一啟動子包含組成型啟動子、誘導型啟動子或合成啟動子。 實施例 7 ：如實施例6之免疫反應性細胞，其中該第一啟動子係選自由以下組成之群的組成型啟動子：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb。 實施例 8 ：如實施例1至7中任一項之免疫反應性細胞，其中該第二啟動子包含組成型啟動子、誘導型啟動子或合成啟動子。 實施例 9 ：如實施例8之免疫反應性細胞，其中該第二啟動子係選自由以下組成之群的組成型啟動子：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb。 實施例 10 ：如實施例1至9中任一項之免疫反應性細胞，其中該第三表現盒經構形以在該第二經工程改造之核酸內相對於該第四表現盒之轉錄以相反方向轉錄。 實施例 11 ：如實施例1至10中任一項之免疫反應性細胞，其中該第三表現盒及該第四表現盒在該第二經工程改造之核酸內以頭對頭方向性定向。 實施例 12 ：如實施例1至11中任一項之免疫反應性細胞，其中該第三表現盒及該第四表現盒在該第二經工程改造之核酸內以尾對尾方向性定向。 實施例 13 ：如實施例1至11中任一項之免疫反應性細胞，其中該第四啟動子包含組成型啟動子、誘導型啟動子或合成啟動子。 實施例 14 ：如實施例13之免疫反應性細胞，其中該第四啟動子係選自由以下組成之群的組成型啟動子：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb。 實施例 15 ：一種免疫反應性細胞，其包含： (a) 第一經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼第一細胞介素之第一外源性多核苷酸序列及編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第二外源性多核苷酸序列，及第二表現盒，該第二表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼第二細胞介素之第三外源性多核苷酸序列；及 (b) 第二經工程改造之核酸，其包含：第三表現盒，該第三表現盒包含第三啟動子，該第三啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第四外源性多核苷酸序列，其中該ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中該ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導該第三外源性多核苷酸序列之表現，其中該第一外源性多核苷酸序列及該第三外源性多核苷酸序列中之至少一者編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含包括該第一及/或第二細胞介素之可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。 實施例 16 ：如實施例15之免疫反應性細胞，其中該第一表現盒之轉錄在該第一經工程改造之核酸內相對於該第二表現盒之轉錄以相反方向定向。 實施例 17 ：如實施例16之免疫反應性細胞，其中該第一表現盒及該第二表現盒在該第一經工程改造之核酸內以頭對頭方向性定向。 實施例 18 ：如實施例15之免疫反應性細胞，其中該第一表現盒經構形以相對於該第二表現盒之轉錄以相同定向轉錄。 實施例 19 ：如實施例18之免疫反應性細胞，其中該第一表現盒及該第二表現盒在該第一經工程改造之核酸內以頭對尾方向性定向。 實施例 20 ：一種免疫反應性細胞，其包含： (a) 第一經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第一外源性多核苷酸序列及編碼第一細胞介素之第二外源性多核苷酸序列；及 (b) 第二經工程改造之核酸，其包含：第二表現盒，該第二表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼第二細胞介素之第三外源性多核苷酸序列，及第三表現盒，該第三表現盒包含第三啟動子，該第三啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第四外源性多核苷酸序列，其中該ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中該ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導該第三外源性多核苷酸序列之表現，其中該第二外源性多核苷酸序列及該第三外源性多核苷酸序列中之至少一者編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含包括該第一及/或第二細胞介素之可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。 實施例 21 ：如實施例20之免疫反應性細胞，其中該第二表現盒之轉錄在該第一經工程改造之核酸內相對於該第三表現盒之轉錄以相反方向定向。 實施例 22 ：如實施例20或實施例21之免疫反應性細胞，其中該第二表現盒及該第三表現盒在該第二經工程改造之核酸內以頭對頭方向性定向。 實施例 23 ：如實施例15至22中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一啟動子包含組成型啟動子、誘導型啟動子或合成啟動子。 實施例 24 ：如實施例23之免疫反應性細胞，其中該第一啟動子係選自由以下組成之群的組成型啟動子：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb。 實施例 25 ：如實施例15至24中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一外源性多核苷酸序列及該第二外源性多核苷酸序列係由連接體多核苷酸序列隔開。 實施例 26 ：如實施例25之免疫反應性細胞，其中該連接體多核苷酸序列與作為單獨多肽之該第一細胞介素及該CAR之轉譯可操作地締合。 實施例 27 ：如實施例26之免疫反應性細胞，其中該連接體多核苷酸序列編碼一或多個2A核糖體跳躍元件。 實施例 28 ：如實施例27之免疫反應性細胞，其中該一或多個2A核糖體跳躍元件各自選自由以下組成之群：P2A、T2A、E2A、F2A及其組合。 實施例 29 ：如實施例28之免疫反應性細胞，其中該一或多個2A核糖體跳躍元件包含E2A/T2A組合。 實施例 30 ：如實施例29之免疫反應性細胞，其中該E2A/T2A組合包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列。 實施例 31 ：如實施例25或實施例26之免疫反應性細胞，其中該連接體多核苷酸序列編碼內部核糖體進入位點(IRES)。 實施例 32 ：如實施例25至31中任一項之免疫反應性細胞，其中該連接體多核苷酸序列編碼可切割多肽。 實施例 33 ：如實施例32之免疫反應性細胞，其中該可切割多肽包含弗林蛋白酶多肽序列。 實施例 34 ：如實施例15至33中任一項之免疫反應性細胞，其中該第三啟動子包含組成型啟動子、誘導型啟動子或合成啟動子。 實施例 35 ：如實施例34之免疫反應性細胞，其中該第三啟動子係選自由以下組成之群的組成型啟動子：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb。 實施例 36 ：如實施例1至35中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一細胞介素係IL-15。 實施例 37 ：如實施例36之免疫反應性細胞，其中該IL-15包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列。 實施例 38 ：如實施例1至36中任一項之免疫反應性細胞，其中該第二細胞介素係選自由以下組成之群：IL12、IL12p70融合蛋白、IL18及IL21。 實施例 39 ：如實施例38之免疫反應性細胞，其中該第二細胞介素係該IL12p70融合蛋白。 實施例 40 ：如實施例39之免疫反應性細胞，其中該IL12p70融合蛋白包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列。 實施例 41 ：如實施例1至35中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一細胞介素係IL12或IL12p70融合蛋白。 實施例 42 ：如實施例1至36中任一項之免疫反應性細胞，其中該第二細胞介素係選自由以下組成之群：IL15、IL18及IL21。 實施例 43 ：如實施例1至42中任一項之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點可由選自由以下組成之群之蛋白酶切割：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶、MMP9蛋白酶及NS3蛋白酶。 實施例 44 ：如實施例43之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點可由ADAM17蛋白酶切割。 實施例 45 ：如實施例1至44中任一項之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含具有PRAE (SEQ ID NO:176)之胺基酸序列之第一區。 實施例 46 ：如實施例1至45中任一項之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含具有KGG (SEQ ID NO:177)之胺基酸序列之第二區。 實施例 47 ：如實施例46之免疫反應性細胞，其中該第一區定位於該第二區之N末端。 實施例 48 ：如實施例1至47中任一項之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEX ₁X ₂KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列，其中X ₁係A、Y、P、S或F，且其中X ₂係V、L、S、I、Y、T或A。 實施例 49 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAVKGG (SEQ ID NO:179)之胺基酸序列。 實施例 50 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列。 實施例 51 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEYSKGG (SEQ ID NO: 181)之胺基酸序列。 實施例 52 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEPIKGG (SEQ ID NO: 182)之胺基酸序列。 實施例 53 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAYKGG (SEQ ID NO: 183)之胺基酸序列。 實施例 54 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAESSKGG (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列。 實施例 55 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEFTKGG (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列。 實施例 56 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAAKGG (SEQ ID NO: 186)之胺基酸序列。 實施例 57 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含DEPHYSQRR (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列。 實施例 58 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PPLGPIFNPG (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列。 實施例 59 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PLAQAYRSS (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列。 實施例 60 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含TPIDSSFNPD (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列。 實施例 61 ：如實施例48之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列。 實施例 62 ：如實施例1至44中任一項之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含ITQGLAVSTISSFF (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列。 實施例 63 ：如實施例1至62中任一項之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點包含在肽連接體內。 實施例 64 ：如實施例1至62中任一項之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點在肽連接體之N末端。 實施例 65 ：如實施例63或實施例64之免疫反應性細胞，其中該肽連接體包含甘胺酸-絲胺酸(GS)連接體。 實施例 66 ：如實施例1至62中任一項之免疫反應性細胞，其中該細胞膜系鏈結構域包含跨膜-細胞內結構域或跨膜結構域。 實施例 67 ：如實施例66之免疫反應性細胞，其中該跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域源自PDGFR-β、CD8、CD28、CD3ζ鏈、CD4、4-1BB、OX40、ICOS、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、LNGFR、NKG2D、EpoR、TNFR2、B7-1或BTLA。 實施例 68 ：如實施例67之免疫反應性細胞，其中該跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域源自B7-1。 實施例 69 ：如實施例68之免疫反應性細胞，其中該跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列。 實施例 70 ：如實施例1至67中任一項之免疫反應性細胞，其中該細胞膜系鏈結構域包含轉譯後修飾標籤、或能夠進行轉譯後修飾以修飾該嵌合蛋白以包括轉譯後修飾標籤之模體，其中該轉譯後修飾標籤能夠與細胞膜締合。 實施例 71 ：如實施例70之免疫反應性細胞，其中該轉譯後修飾標籤包含脂質錨結構域，視情況其中該脂質錨結構域係選自由以下組成之群：GPI脂質錨、肉豆蔻醯化標籤及棕櫚醯化標籤。 實施例 72 ：如實施例1至71中任一項之免疫反應性細胞，其中該細胞膜系鏈結構域包含細胞表面受體或其細胞膜結合部分。 實施例 73 ：如實施例1至72中任一項之免疫反應性細胞，其中該膜可切割嵌合蛋白之該細胞介素系鏈至該細胞之細胞膜。 實施例 74 ：如實施例1至73中任一項之免疫反應性細胞，其中該細胞進一步包含能夠切割該蛋白酶切割位點之蛋白酶。 實施例 75 ：如實施例74之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶對於該細胞而言係內源性的。 實施例 76 ：如實施例74之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶。 實施例 77 ：如實施例76之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶係ADAM17蛋白酶。 實施例 78 ：如實施例74至77中任一項之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶在該細胞之該細胞膜上表現。 實施例 79 ：如實施例78之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶能夠切割該蛋白酶切割位點。 實施例 80 ：如實施例79之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶切割位點之切割自該細胞之該細胞膜釋放該膜可切割嵌合蛋白之該細胞介素。 實施例 81 ：如實施例1至19及23至80中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白。 實施例 82 ：如實施例15至81中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一外源性多核苷酸序列進一步包含編碼分泌信號肽之多核苷酸序列。 實施例 83 ：如實施例20至80中任一項之免疫反應性細胞，其中該第二外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白。 實施例 84 ：如實施例15至83中任一項之免疫反應性細胞，其中該第二外源性多核苷酸序列進一步包含編碼分泌信號肽之多核苷酸序列。 實施例 85 ：如實施例82或實施例84之免疫反應性細胞，其中該分泌信號肽源自選自由以下組成之群之蛋白：IL-12、胰蛋白酶原-2、高斯螢光素酶、CD5、IgKVII、VSV-G、泌乳素、血清白蛋白前蛋白原、天青殺素前蛋白原、骨結合素(BM40)、CD33、IL-6、IL-8、CCL2、TIMP2、VEGFB、骨保護素、絲胺酸蛋白酶抑制劑-E1、GROα、CXCL12、IL-21、CD8、GMCSFRa、NKG2D及IgE。 實施例 86 ：如實施例82之免疫反應性細胞，其中該分泌信號肽源自GMCSFRa。 實施例 87 ：如實施例86之免疫反應性細胞，其中該分泌信號肽包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列。 實施例 88 ：如實施例84之免疫反應性細胞，其中該分泌信號肽源自IgE。 實施例 89 ：如實施例88之免疫反應性細胞，其中該分泌信號肽包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列。 實施例 90 ：如實施例15至89中任一項之免疫反應性細胞，其中該第三外源性多核苷酸序列進一步包含編碼分泌信號肽之多核苷酸序列。 實施例 91 ：如實施例90之免疫反應性細胞，其中該分泌信號肽與該第二細胞介素可操作地締合。 實施例 92 ：如實施例82或實施例91之免疫反應性細胞，其中該分泌信號肽對於該第二細胞介素而言係天然的。 實施例 93 ：如實施例82或實施例91之免疫反應性細胞，其中該分泌信號肽對於該第二細胞介素而言係非天然的。 實施例 94 ：如實施例20至93中任一項之免疫反應性細胞，其中該第三外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白。 實施例 95 ：如實施例94之免疫反應性細胞，其中該第二表現盒進一步包含編碼分泌信號肽之多核苷酸序列。 實施例 96 ：如實施例15至95中任一項之免疫反應性細胞，其中該分泌信號肽與該第一細胞介素可操作地締合。 實施例 97 ：如實施例96之免疫反應性細胞，其中該分泌信號肽對於該第一細胞介素而言係天然的。 實施例 98 ：如實施例96之免疫反應性細胞，其中該分泌信號肽對於該第一細胞介素而言係非天然的。 實施例 99 ：如實施例15至98中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一外源性多核苷酸序列編碼第一膜可切割嵌合蛋白，且該第三外源性多核苷酸序列編碼第二膜可切割嵌合蛋白。 實施例 100 ：如實施例20至98中任一項之免疫反應性細胞，其中該第二外源性多核苷酸序列編碼第一膜可切割嵌合蛋白，且該第三外源性多核苷酸序列編碼第二膜可切割嵌合蛋白。 實施例 101 ：如實施例1至100中任一項之免疫反應性細胞，其中該CAR包含抗原結合結構域，該抗原結合結構域包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區，其中該VH包含：具有KNAMN (SEQ ID NO: 199)之胺基酸序列之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)、具有RIRNKTNNYATYYADSVKA (SEQ ID NO: 200)之胺基酸序列之重鏈互補決定區2 (CDR-H2)及具有GNSFAY (SEQ ID NO: 201)之胺基酸序列之重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，且其中該VL包含：具有KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO: 202)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)、具有WASSRES (SEQ ID NO: 203)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)及具有QQYYNYPLT (SEQ ID NO: 204)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)。 實施例 102 ：如實施例101之免疫反應性細胞，其中該VH區包含與EVQLVETGGGMVQPEGSLKLSCAASGFTFNKNAMNWVRQAPGKGLEWVARIRNKTNNYATYYADSVKARFTISRDDSQSMLYLQMNNLKIEDTAMYYCVAGNSFA YWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 205)或EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNKNAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRNKTNNYATYYADSVKARFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVAGNSFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 206)之胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。 實施例 103 ：如實施例101之免疫反應性細胞，其中該VH區包含與SEQ ID NO: 206之胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。 實施例 104 ：如實施例101至103中任一項之免疫反應性細胞，其中該VL區包含與DIVMSQSPSSLVVSIGEKVTMTCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASSRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYNYPLTFGAGTKLELK(SEQ ID NO: 207)或DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASSRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYNYPLTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO: 208)之胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。 實施例 105 ：如實施例104之免疫反應性細胞，其中該VL區包含與SEQ ID NO: 208之胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列。 實施例 106 ：如實施例101至98中任一項之免疫反應性細胞，其中該抗原結合結構域包含單鏈可變片段(scFv)。 實施例 107 ：如實施例101至106中任一項之免疫反應性細胞，其中該VH及該VL係由肽連接體隔開。 實施例 108 ：如實施例107之免疫反應性細胞，其中該肽連接體包含甘胺酸-絲胺酸(GS)連接體。 實施例 109 ：如實施例108之免疫反應性細胞，其中該GS連接體包含(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)之胺基酸序列。 實施例 110 ：如實施例107之免疫反應性細胞，其中該scFv包含結構VH-L-VL或VL-L-VH，其中VH係該重鏈可變結構域，L係該肽連接體，且VL係該輕鏈可變結構域。 實施例 111 ：如實施例1至110中任一項之免疫反應性細胞，其中該CAR包含一或多個細胞內傳訊結構域，且該一或多個細胞內傳訊結構域中之每一者係選自由以下組成之群：CD3ζ鏈細胞內傳訊結構域、CD97細胞內傳訊結構域、CD11a-CD18細胞內傳訊結構域、CD2細胞內傳訊結構域、ICOS細胞內傳訊結構域、CD27細胞內傳訊結構域、CD154細胞內傳訊結構域、CD8細胞內傳訊結構域、OX40細胞內傳訊結構域、4-1BB細胞內傳訊結構域、CD28細胞內傳訊結構域、ZAP40細胞內傳訊結構域、CD30細胞內傳訊結構域、GITR細胞內傳訊結構域、HVEM細胞內傳訊結構域、DAP10細胞內傳訊結構域、DAP12細胞內傳訊結構域、MyD88細胞內傳訊結構域、2B4細胞內傳訊結構域、CD16a細胞內傳訊結構域、DNAM-1細胞內傳訊結構域、KIR2DS1細胞內傳訊結構域、KIR3DS1細胞內傳訊結構域、NKp44細胞內傳訊結構域、NKp46細胞內傳訊結構域、FceRlg細胞內傳訊結構域、NKG2D細胞內傳訊結構域及EAT-2細胞內傳訊結構域。 實施例 112 ：如實施例111之免疫反應性細胞，其中該一或多個細胞內傳訊結構域包含OX40細胞內傳訊結構域。 實施例 113 ：如實施例112之免疫反應性細胞，其中該OX40細胞內傳訊結構域包含SEQ ID NO: 269之胺基酸序列。 實施例 114 ：如實施例111之免疫反應性細胞，其中該一或多個細胞內傳訊結構域包含CD28細胞內傳訊結構域。 實施例 115 ：如實施例114之免疫反應性細胞，其中該CD28細胞內傳訊結構域包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列。 實施例 116 ：如實施例111之免疫反應性細胞，其中該一或多個細胞內傳訊結構域包含CD3z細胞內傳訊結構域。 實施例 117 ：如實施例116之免疫反應性細胞，其中該CD3z細胞內傳訊結構域包含SEQ ID NO: 277或SEQ ID NO: 279之胺基酸序列。 實施例 118 ：如實施例1至117中任一項之免疫反應性細胞，其中該CAR包含跨膜結構域，且該跨膜結構域係選自由以下組成之群：CD8跨膜結構域、CD28跨膜結構域、CD3ζ鏈跨膜結構域、CD4跨膜結構域、4-1BB跨膜結構域、OX40跨膜結構域、ICOS跨膜結構域、CTLA-4跨膜結構域、PD-1跨膜結構域、LAG-3跨膜結構域、2B4跨膜結構域、BTLA跨膜結構域、OX40跨膜結構域、DAP10跨膜結構域、DAP12跨膜結構域、CD16a跨膜結構域、DNAM-1跨膜結構域、KIR2DS1跨膜結構域、KIR3DS1跨膜結構域、NKp44跨膜結構域、NKp46跨膜結構域、FceRlg跨膜結構域及NKG2D跨膜結構域。 實施例 119 ：如實施例118之免疫反應性細胞，其中該跨膜結構域係OX40跨膜結構域。 實施例 120 ：如實施例119之免疫反應性細胞，其中該OX40跨膜結構域包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列。 實施例 121 ：如實施例118之免疫反應性細胞，其中該跨膜結構域係CD8跨膜結構域。 實施例 122 ：如實施例121之免疫反應性細胞，其中該CD8跨膜結構域包含SEQ ID NO: 236或SEQ ID NO: 242之胺基酸序列。 實施例 123 ：如實施例118至122中任一項之免疫反應性細胞，其中該CAR包含介於該抗原結合結構域與該跨膜結構域之間之間隔區。 實施例 124 ：如實施例123之免疫反應性細胞，其中該間隔區源自選自由以下組成之群之蛋白：CD8、CD28、IgG4、IgG1、LNGFR、PDGFR-β及MAG。 實施例 125 ：如實施例124之免疫反應性細胞，其中該間隔區係CD8鉸鏈。 實施例 126 ：如實施例125之免疫反應性細胞，其中該CD8鉸鏈包含SEQ ID NO: 226或SEQ ID NO: 228之胺基酸序列。 實施例 127 ：如實施例1至123中任一項之免疫反應性細胞，其中該ACP包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域。 實施例 128 ：如實施例127之免疫反應性細胞，其中該轉錄效應物結構域包含轉錄活化劑結構域。 實施例 129 ：如實施例128之免疫反應性細胞，其中該轉錄活化劑結構域係選自由以下組成之群：單純疱疹病毒蛋白16 (VP16)活化結構域；包含VP16之四個串聯拷貝之活化結構域，即VP64活化結構域；NFκB之p65活化結構域；艾司坦-巴爾病毒R反式活化劑(Rta)活化結構域；包含VP64、p65及Rta活化結構域(VPR活化結構域)之三重活化劑；人類E1A相關蛋白p300之組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)核心結構域(p300 HAT核心活化結構域)。 實施例 130 ：如實施例129之免疫反應性細胞，其中該轉錄效應物結構域包含VPR活化結構域。 實施例 131 ：如實施例131之免疫反應性細胞，其中該VPR活化結構域包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列。 實施例 132 ：如實施例128之免疫反應性細胞，其中該轉錄效應物結構域包含轉錄阻遏物結構域。 實施例 133 ：如實施例132之免疫反應性細胞，其中該轉錄阻遏物結構域係選自由以下組成之群：Krüppel相關框(KRAB)阻遏結構域；截短之Krüppel相關框(KRAB)阻遏結構域；阻遏物元件沈默轉錄因子(REST)阻遏結構域；毛狀相關鹼性螺旋-環-螺旋阻遏蛋白之WRPW模體(SEQ ID NO: 346)，該模體稱為WRPW阻遏結構域(SEQ ID NO: 346)；DNA (胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3B (DNMT3B)阻遏結構域；及HP1α色影阻遏結構域。 實施例 134 ：如實施例127至133中任一項之免疫反應性細胞，其中該DNA結合結構域包含鋅指(ZF)蛋白結構域。 實施例 135 ：如實施例134之免疫反應性細胞，其中該ZF蛋白結構域在設計上係模組化的且包含鋅指模體陣列。 實施例 136 ：如實施例134之免疫反應性細胞，其中該ZF蛋白結構域包含1至10個鋅指模體之陣列。 實施例 137 ：如實施例136之免疫反應性細胞，其中該ZF蛋白結構域包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列。 實施例 138 ：如實施例1至136中任一項之免疫反應性細胞，其中該ACP進一步包含阻遏性蛋白酶及該阻遏性蛋白酶之一或多個同源切割位點。 實施例 139 ：如實施例138之免疫反應性細胞，其中該阻遏性蛋白酶係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)。 實施例 140 ：如實施例139之免疫反應性細胞，其中該NS3蛋白酶包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列。 實施例 141 ：如實施例138或實施例139之免疫反應性細胞，其中該阻遏性蛋白酶之該同源切割位點包含NS3蛋白酶切割位點。 實施例 142 ：如實施例141之免疫反應性細胞，其中該NS3蛋白酶切割位點包含NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A或NS5A/NS5B接合部切割位點。 實施例 143 ：如實施例139至142中任一項之免疫反應性細胞，其中該NS3蛋白酶可被蛋白酶抑制劑阻遏。 實施例 144 ：如實施例143之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶抑制劑係選自由以下組成之群：西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋、格卡瑞韋及伏西瑞韋。 實施例 145 ：如實施例144之免疫反應性細胞，其中該蛋白酶抑制劑係格拉瑞韋(GRZ)。 實施例 146 ：如實施例1至145中任一項之免疫反應性細胞，其中該ACP進一步包含核定位信號(NLS)。 實施例 147 ：如實施例146之免疫反應性細胞，其中該NLS包含SEQ ID NO: 296之胺基酸序列。 實施例 148 ：如實施例138至144中任一項之免疫反應性細胞，其中該阻遏性蛋白酶之該一或多個同源切割位點定位於該DNA結合結構域與該轉錄效應物結構域之間。 實施例 149 ：如實施例1至148中任一項之免疫反應性細胞，其中該ACP進一步包含雌激素受體變異體ERT2之激素結合結構域。 實施例 150 ：如實施例1至149中任一項之免疫反應性細胞，其中該ACP反應性啟動子係合成啟動子。 實施例 151 ：如實施例1至150中任一項之免疫反應性細胞，其中該ACP反應性啟動子包含ACP結合結構域序列及最小啟動子序列。 實施例 152 ：如實施例151之免疫反應性細胞，其中該ACP結合結構域序列包含一或多個鋅指結合位點。 實施例 153 ：如實施例1、15或20中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 309至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 154 ：如實施例1、15或20中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 326至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 155 ：如實施例1、15或20中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 310至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 156 ：如實施例1、15或20中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 327至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 157 ：如實施例1、15或20中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 314至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 158 ：如實施例1、15或20中任一項之免疫反應性細胞，其中該第一經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 315至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 159 ：如實施例1至11或20至152中任一項之免疫反應性細胞，其中該第二經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 160 ：如實施例1至11或20至152中任一項之免疫反應性細胞，其中該第二經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 318至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 161 ：一種免疫反應性細胞，其包含： a) 包含SEQ ID NO: 310之核苷酸序列的第一經工程改造之核酸；及 b) 包含SEQ ID NO: 317之核苷酸序列的第二經工程改造之核酸。 實施例 162 ：一種免疫反應性細胞，其包含： a) 包含SEQ ID NO: 327之核苷酸序列的第一經工程改造之核酸；及 c) 包含SEQ ID NO: 317之核苷酸序列的第二經工程改造之核酸。 實施例 163 ：如實施例1至162中任一項之免疫反應性細胞，其中該細胞係選自由以下組成之群：T細胞、CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、γ-δT細胞、細胞毒性T淋巴球(CTL)、調控性T細胞、病毒特異性T細胞、自然殺手T (NKT)細胞、自然殺手(NK)細胞、B細胞、腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)、先天性淋巴樣細胞、肥大細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球、骨髓細胞、巨噬細胞、單核球、樹突細胞、紅血球、血小板細胞、人類胚胎幹細胞(ESC)、ESC源細胞、多潛能幹細胞、間質基質細胞(MSC)、誘導性多潛能幹細胞(iPSC)及iPSC源細胞。 實施例 164 ：如實施例1至162中任一項之免疫反應性細胞，其中該細胞係自然殺手(NK)細胞。 實施例 165 ：如實施例163或實施例164之免疫反應性細胞，其中該細胞係自體的。 實施例 166 ：如實施例163或實施例164之免疫反應性細胞，其中該細胞係同種異體的。 實施例 167 ：一種經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼IL15之第一外源性多核苷酸序列，及第二表現盒，該第二表現盒包含第二啟動子，該第二啟動子可操作地連接至編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第二外源性多核苷酸序列，其中該第一外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含包括該IL15之可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。 實施例 168 ：如實施例167之經工程改造之核酸，其中 a) 該第一表現盒及該第二表現盒在該第一經工程改造之核酸內以頭對尾方向性定向， b) 該第一外源性多核苷酸序列及該第二外源性多核苷酸序列係由包含E2A/T2A核糖體跳躍元件之連接體多核苷酸序列隔開，且 c) 該結合至GPC3之CAR包含CD28細胞內傳訊結構域或OX40細胞內傳訊結構域。 實施例 169 ：一種經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第一外源性多核苷酸序列及編碼IL15之第二外源性多核苷酸序列，其中該第一外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含包括該IL15之可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。 實施例 170 ：如實施例169之經工程改造之核酸，其中 a) 該第一外源性多核苷酸序列及該第二外源性多核苷酸序列係由包含E2A/T2A核糖體跳躍元件之連接體多核苷酸序列隔開，且 b) 該結合至GPC3之CAR包含CD28細胞內傳訊結構域或OX40細胞內傳訊結構域。 實施例 171 ：如實施例167至170中任一項之經工程改造之核酸，其中該經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 309至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 172 ：如實施例167至170中任一項之經工程改造之核酸，其中該經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 326至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 173 ：如實施例167至170中任一項之經工程改造之核酸，其中該經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 310至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 174 ：如實施例167至170中任一項之經工程改造之核酸，其中該經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 327至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 175 ：如實施例167至170中任一項之經工程改造之核酸，其中該經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 314至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 176 ：如實施例167至170中任一項之經工程改造之核酸，其中該經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 315至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 177 ：一種經工程改造之核酸，其包含SEQ ID NO: 310之核苷酸序列。 實施例 178 ：一種經工程改造之核酸，其包含SEQ ID NO: 327之核苷酸序列。 實施例 179 ：一種經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼IL12p70融合蛋白之第一外源性多核苷酸序列，及第二表現盒，該第二表現盒包含第二啟動子，該第二啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第二外源性多核苷酸序列，其中該ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中該ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導該第一外源性多核苷酸序列之表現，其中該第一外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含包括該IL12p70融合蛋白之可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。 實施例 180 ：如實施例179之經工程改造之核酸，其中 a) 該第一表現盒及該第二表現盒在該第一經工程改造之核酸內以頭對頭方向性定向，且 b) 該ACP包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中該轉錄活化劑結構域包含VPR活化結構域。 實施例 181 ：如實施例179或180之經工程改造之核酸，其中該經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 317至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 182 ：如實施例179或180之經工程改造之核酸，其中該經工程改造之核酸包含與SEQ ID NO: 318至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之核苷酸序列。 實施例 183 ：一種經工程改造之核酸，其包含SEQ ID NO: 317之核苷酸序列。 實施例 184 ：一種表現載體，其包含如實施例167至183中任一項之經工程改造之核酸。 實施例 185 ：一種免疫反應性細胞，其包含如實施例167至183中任一項之經工程改造之核酸或如實施例184之表現載體。 實施例 186 ：一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如實施例1至166或185中任一項之免疫反應性細胞、如實施例167至183中任一項之經工程改造之核酸或如實施例184之表現載體及醫藥學上可接受之載劑、醫藥學上可接受之賦形劑或其組合。 實施例 187 ：一種治療有需要之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量之如實施例1至166或185中任一項之免疫反應性細胞、如實施例167至183中任一項之經工程改造之核酸、如實施例184之表現載體或如實施例186之醫藥組成物中之任一者。 實施例 188 ：一種在個體中刺激細胞介導的對腫瘤細胞之免疫反應之方法，該方法包括向患有腫瘤之個體投與治療有效劑量之如實施例1至166或185中任一項之免疫反應性細胞、如實施例167至183中任一項之經工程改造之核酸、如實施例184之表現載體或如實施例186之醫藥組成物中之任一者。 實施例 189 ：一種減小個體之腫瘤體積之方法，該方法包括向患有腫瘤之個體投與包含以下之組成物：如實施例1至166或185中任一項之免疫反應性細胞、如實施例167至183中任一項之經工程改造之核酸、如實施例184之表現載體或如實施例186之醫藥組成物中之任一者。 實施例 190 ：一種在個體中提供抗腫瘤免疫之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效劑量之如實施例1至166或185中任一項之免疫反應性細胞、如實施例167至183中任一項之經工程改造之核酸、如實施例184之表現載體或如實施例186之醫藥組成物中之任一者。 實施例 191 ：如實施例188至190中任一項之方法，其中該腫瘤包含表現GPC3之腫瘤。 實施例 192 ：如實施例188至191中任一項之方法，其中該腫瘤係選自由以下組成之群：肝細胞癌(HCC)、卵巢透明細胞癌、黑色素瘤、肺鱗狀細胞癌、肝胚細胞瘤、腎胚細胞瘤(威爾姆斯瘤)及卵黃囊瘤。 實施例 193 ：一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量之如實施例1至166或185中任一項之免疫反應性細胞、如實施例167至183中任一項之經工程改造之核酸、如實施例184之表現載體或如實施例186之醫藥組成物中之任一者。 實施例 194 ：如實施例193之方法，其中該癌症包含表現GPC3之癌症。 實施例 195 ：如實施例193或實施例194之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：肝細胞癌(HCC)、卵巢透明細胞癌、黑色素瘤、肺鱗狀細胞癌、肝胚細胞瘤、腎胚細胞瘤(威爾姆斯瘤)及卵黃囊瘤。 實施例 196 ：如實施例187至195中任一項之方法，其中該投與包括全身投與。 實施例 197 ：如實施例187至195中任一項之方法，其中該投與包括腫瘤內投與。 實施例 198 ：如實施例187至197中任一項之方法，其中該免疫反應性細胞源自該個體。 實施例 199 ：如實施例187至198中任一項之方法，其中該免疫反應性細胞就該個體而言係同種異體的。實例

以下係用於實施本發明之特定實施例之實例。實例僅係出於說明目的而提供，且並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。舉例而言，下面闡述及實施之實驗證實對細胞進行工程改造以分泌酬載(例如，效應分子)及遞送彼等細胞以誘導針對腫瘤之免疫原性反應之一般效用。

已努力確保所用數值(例如，量、溫度等)之精確性，但當然應當容許一些實驗誤差及偏差。實例 1 ：抗 GPC3 CAR + IL15 雙向構築體之表現及功能

評估用抗GPC3 CAR + IL15雙向構築體轉導之細胞之蛋白表現、細胞活化及殺傷活性。構築體之雙向定向之草圖示於圖 1中。 材料及方法

在非TC處理之retronectin包被板中，用慢病毒(感染複數MOI為40)或逆轉錄病毒(SinVec，各約400 μl)編碼構築體轉導(50,000至100,000個細胞/轉導)原代、供體來源之NK細胞，該等構築體具有編碼抗GPC3 CAR之第一表現盒及編碼IL15之第二表現盒，該兩個表現盒處於頭對頭雙向定向。對於各構築體比較在CAR之細胞內結構域方面變化之構築體(該等構築體具有4-1BB及CD3-ζ傳訊結構域(41BBz)、CD28及CD3-ζ傳訊結構域(CD28z)、OX40及CD3-ζ傳訊結構域(OX40z)或KIR3DS1傳訊結構域(KIR3DS1))，及使用慢病毒或逆轉錄病毒系統之轉導。作為對照，亦使用編碼各相同CAR之逆轉錄病毒及慢病毒實施轉導，但不使用IL15表現盒(“僅CAR”)。轉導後，將NK細胞在相同板中靜置3天，接著轉移至24孔非附著細胞最佳化板。將NK細胞擴增至總共5 ml，在轉導後第7天摻入第一細胞介素且在第15天摻入第二細胞介素(各摻入包括500 IU/ml IL12 (對於CAR+IL15轉導及僅CAR轉導而言)及10 ng/ml IL15 (對於僅CAR構築體而言))。

在轉導後第5天及第7天，藉由流式細胞術評估各構築體之CAR表現。來自用編碼雙向CAR + IL15雙向構築體之慢病毒轉導之細胞及用編碼僅CAR之慢病毒轉導之細胞的第7天CAR表現示於圖 2中。來自用編碼雙向CAR + IL15雙向構築體之逆轉錄病毒轉導之細胞及用編碼僅CAR之逆轉錄病毒轉導之細胞的第7天CAR表現示於圖 3中。來自用編碼雙向CAR + IL15雙向構築體之慢病毒轉導之細胞及用編碼僅CAR之慢病毒轉導之細胞的第15天CAR表現示於圖 4中。來自用編碼雙向CAR + IL15雙向構築體之逆轉錄病毒轉導之細胞及用編碼僅CAR之逆轉錄病毒轉導之細胞的第15天CAR表現示於圖 5中。

在轉導後第7天，進行酬載分析以評估每種構築體之IL15水準。將每孔200,000個細胞平鋪於96孔板中之200 μl培養基(含IL2之NK MAC完全培養基)中。將NK細胞孵育48小時，接著藉由免疫分析評估IL15水準。IL15表現示於圖 6中。

接著實施共培養殺傷分析。將每孔約25,000個靶細胞(Huh7 mKate細胞株或HepG2 mKate細胞株)平鋪於96孔板中。將效應細胞(表現各構築體之NK細胞)以1:1或0.5:1之效應細胞與靶(E與T)細胞比添加至板中，且用無細胞介素之NK MAC完全培養基培養該等細胞，總體積為200 μl。在共培養後的2至3天，進行即時的基於螢光之分析以量測mKate水準，以評估靶細胞殺傷。藉由表現各構築體之經慢病毒轉導之NK細胞之殺傷示於圖 7中，且藉由表現各構築體之經逆轉錄病毒轉導之NK細胞之殺傷示於圖 8中。結果

評估用各構築體轉導之NK細胞之CAR表現。如圖 2中所示，在第7天，經轉導NK細胞對於各構築體具有可量測之CAR表現，其中各經轉導群體中至少10%之細胞對於CAR表現為陽性。如圖 3中所示，在第15天，經慢病毒轉導之NK細胞對於各構築體具有可量測之CAR表現(頂部圖)，其中各經轉導群體中至少20%之細胞對於CAR表現為陽性。另外，如圖 3中所示，經逆轉錄病毒轉導之表現28z CAR + IL15雙向構築體之NK細胞具有可量測之CAR表現，其中經轉導群體中至少42%之細胞對於CAR表現為陽性。

亦評估用各構築體轉導之NK細胞之IL15表現。實施藉由非轉導細胞及僅Ox40z CAR細胞之IL15表現之分析作為陰性對照。如圖 6中所示，表現雙向CAR + IL15的經逆轉錄病毒轉導之NK細胞相對於對等(reciprocal)經慢病毒轉導之NK細胞具有IL15產生之統計學顯著增加。

接著評估用各構築體轉導之NK細胞之殺傷。如圖 7中所示，表現CAR + IL15雙向構築體的經慢病毒轉導之NK細胞相對於表現單獨CAR (無IL15表現盒)的經慢病毒轉導之NK細胞具有統計學顯著增加之殺傷。如圖 8中所示，表現CAR + IL15雙向構築體的經逆轉錄病毒轉導之NK細胞相對於表現單獨CAR (無IL15表現盒)的經逆轉錄病毒轉導之NK細胞具有統計學顯著增加之殺傷。實例 2 ： IL12 自編碼可調控 IL12 及合成轉錄因子之雙向構築體之表現

評估經轉導以表現雙向構築體之NK細胞之IL12表現，該等構築體包括編碼可調控IL12之第一表現盒及編碼合成轉錄因子之第二表現盒。可調控IL12可操作地連接至合成轉錄因子反應性啟動子，該啟動子包括ZF-10-1結合位點及最小啟動子序列(YBTATA)。合成轉錄因子包括DNA結合結構域(稱為ZF-10-1之六鋅指模體陣列)及轉錄活化結構域(Vpr)。在DNA結合結構域與轉錄活化結構域之間係蛋白酶結構域(NS3)及用於該蛋白酶之同源切割位點。在缺失蛋白酶抑制劑之情況下，蛋白酶在切割位點處誘導切割，產生非功能性合成轉錄因子。在存在蛋白酶抑制劑之情況下，合成轉錄因子不受切割且因此能夠調節IL12之表現。所測試構築體包括在3’非轉譯區中具有mRNA去穩定元件之IL12表現盒。構築體之雙向定向之草圖示於圖 9中。 材料及方法

產生雙向構築體，其包括兩個表現盒，即編碼可調控IL12之第一表現盒及編碼小分子可調控合成轉錄因子之第二表現盒。第一構築體缺乏mRNA去穩定元件(「WT」)，且4種構築體各自包括添加至5’非編碼區之不同mRNA去穩定元件。使用4種去穩定元件：1)富含AU之模體(「AU」或「1XAU」)；2)莖-環去穩定元件(「SLDE」或「1XSLDE」)；3)串聯AU模體及SLDE模體(「AuSLDE」或「1X AuSLDE」)；及4)兩個重複AuSLDE模體(2X AuSLDE)。添加去穩定元件以嘗試在缺失合成啟動子之小分子調控劑(例如，格拉瑞韋)之情況下降低IL12表現之滲漏性(leakiness)。

在Bx795預處理之後的經retronectin包被之24孔板中將原代、供體來源之NK細胞擴增10天且在IL21及IL15中與K562飼養細胞一起生長，接著以40之感染複數(MOI) (藉由感染單位效價確定)轉導。於32℃下在800g下旋轉接種(spinoculation) 2小時來實施轉導。

在轉導後第3天，對NK細胞計數且將其以1e6個細胞/mL接種，無藥物或有0.1 μM格拉瑞韋(GRZ)，保持24小時。

在轉導後第4天(24小時藥物處理)，收穫上清液且藉由免疫分析來分析IL12水準。各細胞類型及條件之IL12濃度示於圖 10中。結果

如圖 10中所示，與缺失藥物之情況相比，在用格拉瑞韋處理後，用各構築體轉導之NK細胞表現出增加之IL12表現。用缺乏去穩定元件之IL12 (「WT」)轉導之NK細胞在用格拉瑞韋處理後具有大於19倍之IL12表現之誘導。然而，用包括去穩定標籤之構築體轉導之NK細胞在用格拉瑞韋處理後，分別對於2X AuSLDE、1X AuSLDE、1X AU及1X SLDE而言表現出IL12之約457倍、58倍、50倍及89倍之誘導。另外，在缺失格拉瑞韋之情況下，各去穩定標籤皆降低基線IL12表現。此外，在缺失格拉瑞韋之情況下，具有2X AuSLDE去穩定元件之編碼IL12之構築體產生不可檢測水準之IL12表現。實例 3 ：抗 GPC3 CAR + IL15 雙向構築體之表現及功能

評估用抗GPC3 CAR + 可切割釋放IL15雙向構築體轉導之細胞之蛋白表現、細胞活化及殺傷活性。編碼可切割釋放IL15之表現盒包括包含IL15及跨膜結構域之嵌合多肽。在IL15與跨膜結構域之間係可由為NK細胞內源之蛋白酶切割的蛋白酶切割結構域。編碼可切割釋放IL15之雙向構築體之草圖示於圖 11中。

簡言之，用編碼構築體之病毒載體轉導原代、供體來源之NK細胞，該等構築體具有編碼抗GPC3 CAR之第一表現盒及編碼可切割釋放IL15表現盒之第二表現盒，該兩個表現盒處於頭對頭雙向定向。

培養上清液：實施NK細胞之旋轉接種(第0天)。在1天、第2天及第6天實施部分培養基交換。在第8天收穫細胞培養上清液。

流式細胞術：在轉導後第10天，藉由流式細胞術評估各構築體之CAR及mbIL15表現。將NK細胞用IL-15一級抗體、PE二級抗體以及rhGPC3-FITC及Sytox藍(活力染色劑)染色。在Cytoflex上運行細胞且使用Flowjo分析CAR/mbIL15表現。

酬載分析：在轉導後第7天或第8天，進行酬載分析以評估每種構築體之IL15水準。將每孔200,000個細胞平鋪於96孔板中之200 μl培養基(僅含IL2之NK MAC完全培養基)中，以一式兩份運行。將細胞孵育48小時，接著藉由Luminex免疫分析評估經切割之IL15水準。

系列殺傷分析：實施共培養殺傷分析。將每孔約25,000個靶細胞(Huh7 mKate細胞株或HepG2 mKate細胞株)平鋪於96孔板中。將效應細胞(表現各構築體之NK細胞)以1:1之效應細胞與靶(E與T)細胞比一式三份添加至板中，且用NK MAC完全培養基(無細胞介素)培養該等細胞，總體積為200 μl。將即時的基於螢光之分析用於量測mKate，以評估在37℃下實施之系列殺傷分析中之靶細胞殺傷；初始殺傷係在轉導後第9天，系列1係在轉導後第11天，且系列2係在轉導後第14天。

設計超過150種IL15可切割釋放(crIL15)構築體，且選擇33種構築體用於實驗測試。(參見表 7A)。在兩種病毒骨架(例如，SB06250及SB06256，如表 7A中所示)中測試各構築體。表現雙順反子構築體子集之細胞之表現及殺傷活性的彙總示於表 7B中。構築體子集之全長序列示於表 7C中。所測試雙順反子構築體及其功能活性之彙總提供於圖 12中。表 7A.

構築體	SB 編號(CD3 Senti)	SB 編號(CD3mut)
GPC3-CAR (41BB) 2A crIL15(Tace10)	SB06250	SB06290
SB06256	SB06296
GPC3-CAR (OX40) 2A crIL15(Tace10)	SB06251	SB06291
SB06257	SB06297
GPC3-CAR (CD28) 2A crIL15(Tace10)	SB06252	SB06292
SB06258	SB06298
crIL15(Tace10) 2A GPC3-CAR (41BB)	SB06253	SB06293
SB06259	SB06299
crIL15(Tace10) 2A GPC3-CAR (OX40)	SB06254	SB06294
SB06260	SB06300
crIL15(Tace10) 2A GPC3-CAR (CD28)	SB06255	SB06295
SB06261	SB06301
crIL15(TaceOPT) 2A GPC3-CAR (41BB)	SB06685	SB06688
SB06691	SB06694
crIL15(TaceOPT) 2A GPC3-CAR (OX40)	SB06686	SB06689
SB06692	SB06695
crIL15(TaceOPT) 2A GPC3-CAR (CD28)	SB06687	SB06690
SB06693	SB06696

表 7B.

病毒	SB 編號	CAR%	IL15%	IL15 (pg/ml)	靶細胞生長% ( 第3 輪) ^a	鉸鏈	TM	Co-stim	CD3z	IL15	描述
Retrovec	SB06252	76.7 60.6	64.8 51.2	151 117	n/a 70	CD8FA	CD8FA	CD28	wt	Tace10	CAR 2A crIL15
SinVec	SB06258	66.8 52.5	38.5 30.6	84 74	n/a 62
Retrovec	SB06255	59.8 37.5	67.6 41.0	54 68	n/a 81.4	crIL15 2A CAR

Retrovec	SB06251	64.2 44.2	30.9 18.5	17 65	11.2* 22	CD8 S2L	OX40	OX40	wt	Tace10	CAR 2A crIL15
SinVec	SB06257	78.3 55.8	30.1 15.8	53 40	59* 39
Retrovec	SB06254	67.5 48.9	52.2 30.1	137 43	89* 74						crIL15 2A CAR
Retrovec	SB06294	60 71	39 58	50 27	8	CD8 S2L	OX40	OX40	CD3z-Alt	Tace10	crIL15 2A CAR

a 正規化至單獨的靶細胞 * crIL-15對照未如預期發揮作用 * crIL-15 對照未如預期進行殺傷 表 7C.

構築體	全核苷酸序列
SB06251	aagctttgctcttaggagtttcctaatacatcccaaactcaaatatataaagcatttgacttgttctatgccctagggggcggggggaagctaagccagctttttttaacatttaaaatgttaattccattttaaatgcacagatgtttttatttcataagggtttcaatgtgcatgaatgctgcaatattcctgttaccaaagctagtataaataaaaatagataaacgtggaaattacttagagtttctgtcattaacgtttccttcctcagttgacaacataaatgcgctgctgagaagccagtttgcatctgtcaggatcaatttcccattatgccagtcatattaattactagtcaattagttgatttttatttttgacatatacatgtgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcttaagtaacgccattttgcaaggcatggaaaaatacataactgagaatagaaaagttcagatcaaggtcaggaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggtccccagatgcggtccagccctcagcagtttctagagaaccatcagatgtttccagggtgccccaaggacctgaaatgaccctgtgccttatttgaactaaccaatcagttcgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgctccccgagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatggatcttatatggggcacccccgccccttgtaaacttccctgaccctgacatgacaagagttactaacagcccctctctccaagctcacttacaggctctctacttagtccagcacgaagtctggagacctctggcggcagcctaccaagaacaactggaccgaccggtggtacctcacccttaccgagtcggcgacacagtgtgggtccgccgacaccagactaagaacctagaacctcgctggaaaggaccttacacagtcctgctgaccacccccaccgccctcaaagtagacggcatcgcagcttggatacacgccgcccacgtgaaggctgccgaccccgggggtggaccatcctctagactgccggatccGCCGCCACCATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCTCACATGGACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAAGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGATCTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCAGGTGGCGGCCTGGTTCAACCTGGCGGATCTCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGATTCACCATCAGCCGGGACGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTATTATTGCGTGGCCGGCAACAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCTGCCACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCCTGCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCAGCTGCTGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGACTTCGCCTGTGATGTGGCCGCCATTCTCGGACTGGGACTTGTTCTGGGACTGCTGGGACCTCTGGCCATTCTGCTGGCTCTGTATCTGCTGCGGAGGGACCAAAGACTGCCTCCTGATGCTCACAAGCCTCCAGGCGGAGGCAGCTTCAGAACCCCTATCCAAGAGGAACAGGCCGACGCTCACAGCACCCTGGCCAAGATTAGAGTGAAGTTCAGCAGAAGCGCCGACGCACCCGCCTATAAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGAGGTAGCGGCCAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCTATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGCAATTGGGTCAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACACTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCTAGCTGTAAAGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAAGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAAAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAATGTGACCGAGTCCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAATATCAAAGAGTTCCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACAAGCTCTGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGTTACACCCGAGCCTATCTTCAGCCTGATCGGAGGCGGTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGATCTCTGCAACTGCTGCCTAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGCTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTAGATGCAGAGAGCGGCGGAGAAACGAACGGCTGAGAAGAGAATCTGTGCGGCCCGTTtaaagatctagatccggattagtccaatttgttaaagacaggatatcagtggtccaggctctagttttgactcaacaatatcaccagctgaagcctatagagtacgagccatagataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcttaagtaacgccattttgcaaggcatggaaaaatacataactgagaatagagaagttcagatcaaggtcaggaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggtccccagatgcggtccagccctcagcagtttctagagaaccatcagatgtttccagggtgccccaaggacctgaaatgaccctgtgccttatttgaactaaccaatcagttcgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgctccccgagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggggcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcacatgcagcatgtatcaaaattaatttggttttttttcttaagtatttacattaaatggccatagtacttaaagttacattggcttccttgaaataaacatggagtattcagaatgtgtcataaatatttctaattttaagatagtatctccatt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(SEQ ID NO: 307)
SB06252	aagctttgctcttaggagtttcctaatacatcccaaactcaaatatataaagcatttgacttgttctatgccctagggggcggggggaagctaagccagctttttttaacatttaaaatgttaattccattttaaatgcacagatgtttttatttcataagggtttcaatgtgcatgaatgctgcaatattcctgttaccaaagctagtataaataaaaatagataaacgtggaaattacttagagtttctgtcattaacgtttccttcctcagttgacaacataaatgcgctgctgagaagccagtttgcatctgtcaggatcaatttcccattatgccagtcatattaattactagtcaattagttgatttttatttttgacatatacatgtgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcttaagtaacgccattttgcaaggcatggaaaaatacataactgagaatagaaaagttcagatcaaggtcaggaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggtccccagatgcggtccagccctcagcagtttctagagaaccatcagatgtttccagggtgccccaaggacctgaaatgaccctgtgccttatttgaactaaccaatcagttcgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgctccccgagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatggatcttatatggggcacccccgccccttgtaaacttccctgaccctgacatgacaagagttactaacagcccctctctccaagctcacttacaggctctctacttagtccagcacgaagtctggagacctctggcggcagcctaccaagaacaactggaccgaccggtggtacctcacccttaccgagtcggcgacacagtgtgggtccgccgacaccagactaagaacctagaacctcgctggaaaggaccttacacagtcctgctgaccacccccaccgccctcaaagtagacggcatcgcagcttggatacacgccgcccacgtgaaggctgccgaccccgggggtggaccatcctctagactgccggatccGCCGCCACCATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCTCACATGGAAGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGACTGGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGGTTCACCATCTCCAGAGATGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGTGGCCGGCAATAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTTACAGTTTCTGCTGGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCTGACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAATCTGGCGCCCTGAGCAACAGCATCATGTACTTCAGCCACTTCGTGCCCGTGTTTCTGCCCGCCAAGCCTACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGACATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGTGGTGTCCTGCTGCTGAGCCTGGTCATCACCCTGTACTGCAACCACCGGCGGAGCAAGAGAAGCAGACTGCTGCACAGCGACTACATGAACATGACCCCTAGACGGCCCGGACCTACCAGAAAGCACTACCAGCCTTACGCTCCTCCTAGAGACTTCGCCGCCTACCGGTCCAGAGTGAAGTTCAGCAGATCCGCCGATGCTCCCGCCTATCAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGAGGTAGCGGCCAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCTATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGCAATTGGGTCAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACACTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCTAGCTGTAAAGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAAGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAAAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAATGTGACCGAGTCCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAATATCAAAGAGTTCCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACAAGCTCTGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGTTACACCCGAGCCTATCTTCAGCCTGATCGGAGGCGGTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGATCTCTGCAACTGCTGCCTAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGCTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTAGATGCAGAGAGCGGCGGAGAAACGAACGGCTGAGAAGAGAATCTGTGCGGCCCGTTtaaagatctagatccggattagtccaatttgttaaagacaggatatcagtggtccaggctctagttttgactcaacaatatcaccagctgaagcctatagagtacgagccatagataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcttaagtaacgccattttgcaaggcatggaaaaatacataactgagaatagagaagttcagatcaaggtcaggaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggtccccagatgcggtccagccctcagcagtttctagagaaccatcagatgtttccagggtgccccaaggacctgaaatgaccctgtgccttatttgaactaaccaatcagttcgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgctccccgagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggggcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcacatgcagcatgtatcaaaattaatttggttttttttcttaagtatttacattaaatggccatagtactta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(SEQ ID NO: 308)
SB06257 (GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vL - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vH - CD8 S2L (鉸鏈) - OX40 (TM) - OX40 (ICD) - CD3z (ICD) - E2A T2A - IgE (SS) - IL-15 - Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM))	aagcttgaattcgagcttgcatgcctgcaggtcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatgggccccccctcgaggtaacgccattttgcaaggcatggaaaaataccaaaccaagaatagagaagttcagatcaagggcgggtacatgaaaatagctaacgttgggccaaacaggatatctgcggtgagcagtttcggccccggcccggggccaagaacagatggtcaccgcagtttcggccccggcccgaggccaagaacagatggtccccagatatggcccaaccctcagcagtttcttaagacccatcagatgtttccaggctcccccaaggacctgaaatgaccctgcgccttatttgaattaaccaatcagcctgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgcttcccgagctctataaaagagctcacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgacagactgagtcgcccgggGCCGCCACCATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCTCACATGGACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAAGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGATCTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCAGGTGGCGGCCTGGTTCAACCTGGCGGATCTCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGATTCACCATCAGCCGGGACGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTATTATTGCGTGGCCGGCAACAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCTGCCACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCCTGCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCAGCTGCTGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGACTTCGCCTGTGATGTGGCCGCCATTCTCGGACTGGGACTTGTTCTGGGACTGCTGGGACCTCTGGCCATTCTGCTGGCTCTGTATCTGCTGCGGAGGGACCAAAGACTGCCTCCTGATGCTCACAAGCCTCCAGGCGGAGGCAGCTTCAGAACCCCTATCCAAGAGGAACAGGCCGACGCTCACAGCACCCTGGCCAAGATTAGAGTGAAGTTCAGCAGAAGCGCCGACGCACCCGCCTATAAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGAGGTAGCGGCCAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCTATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGCAATTGGGTCAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACACTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCTAGCTGTAAAGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAAGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAAAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAATGTGACCGAGTCCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAATATCAAAGAGTTCCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACAAGCTCTGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGTTACACCCGAGCCTATCTTCAGCCTGATCGGAGGCGGTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGATCTCTGCAACTGCTGCCTAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGCTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTAGATGCAGAGAGCGGCGGAGAAACGAACGGCTGAGAAGAGAATCTGTGCGGCCCGTTtaaggatccggattagtccaatttgttaaagacaggatgggctgcaggaattccgataatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaagctgacgtcctttccatggctgctcgcctgtgttgccacctggattctgcgcgggacgtccttctgctacgtcccttcggccctcaatccagcggaccttccttcccgcggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcctggagaattcgatatcagtggtccaggctctagttttgactcaacaatatcaccagctgaagcctatagagtacgagccatagataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcaataaaagagcccacaacccctcactcggggcgccagtcctccgattgactgagtcgcccggccgcttcgagcagacatgataagatacattgatgagtttggacaaaccacaactagaatgcagtgaaaaaaatgctttatttgtgaaatttgtgatgctattgctttatttgtaaccattataagctgcaataaacaagttaacaacaacaattgcattcattttatgtttcaggttcagggggagatgtgggaggttttttaaagcaagtaaaacctctacaaatgtggtaaaatcgataaggatcgggtacccg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SB06258(GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vH - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vL - CD8FA (鉸鏈) - CD8 (TM) - CD28 (ICD) - CD3z (ICD) - E2A T2A - IgE (SS) - IL-15 - Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM))	aagcttgaattcgagcttgcatgcctgcaggtcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatgggccccccctcgaggtaacgccattttgcaaggcatggaaaaataccaaaccaagaatagagaagttcagatcaagggcgggtacatgaaaatagctaacgttgggccaaacaggatatctgcggtgagcagtttcggccccggcccggggccaagaacagatggtcaccgcagtttcggccccggcccgaggccaagaacagatggtccccagatatggcccaaccctcagcagtttcttaagacccatcagatgtttccaggctcccccaaggacctgaaatgaccctgcgccttatttgaattaaccaatcagcctgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgcttcccgagctctataaaagagctcacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgacagactgagtcgcccgggGCCGCCACCATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCTCACATGGAAGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGACTGGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGGTTCACCATCTCCAGAGATGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGTGGCCGGCAATAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTTACAGTTTCTGCTGGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCTGACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAATCTGGCGCCCTGAGCAACAGCATCATGTACTTCAGCCACTTCGTGCCCGTGTTTCTGCCCGCCAAGCCTACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGACATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGTGGTGTCCTGCTGCTGAGCCTGGTCATCACCCTGTACTGCAACCACCGGCGGAGCAAGAGAAGCAGACTGCTGCACAGCGACTACATGAACATGACCCCTAGACGGCCCGGACCTACCAGAAAGCACTACCAGCCTTACGCTCCTCCTAGAGACTTCGCCGCCTACCGGTCCAGAGTGAAGTTCAGCAGATCCGCCGATGCTCCCGCCTATCAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGAGGTAGCGGCCAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCTATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGCAATTGGGTCAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACACTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCTAGCTGTAAAGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAAGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAAAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAATGTGACCGAGTCCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAATATCAAAGAGTTCCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACAAGCTCTGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGTTACACCCGAGCCTATCTTCAGCCTGATCGGAGGCGGTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGATCTCTGCAACTGCTGCCTAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGCTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTAGATGCAGAGAGCGGCGGAGAAACGAACGGCTGAGAAGAGAATCTGTGCGGCCCGTTtaaggatccggattagtccaatttgttaaagacaggatgggctgcaggaattccgataatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaagctgacgtcctttccatggctgctcgcctgtgttgccacctggattctgcgcgggacgtccttctgctacgtcccttcggccctcaatccagcggaccttccttcccgcggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcctggagaattcgatatcagtggtccaggctctagttttgactcaacaatatcaccagctgaagcctatagagtacgagccatagataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcaataaaagagcccacaacccctcactcggggcgccagtcctccgattgactgagtcgcccggccgcttcgagcagacatgataagatacattgatgagtttggacaaaccacaactagaatgcagtgaaaaaaatgctttatttgtgaaatttgtgatgctattgctttatttgtaaccattataagctgcaataaacaagttaacaacaacaattgcattcattttatgtttc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(SEQ ID NO: 310)
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(SEQ ID NO: 312)
SB06255	aagctttgctcttaggagtttcctaatacatcccaaactcaaatatataaagcatttgacttgttctatgccctagggggcggggggaagctaagccagctttttttaacatttaaaatgttaattccattttaaatgcacagatgtttttatttcataagggtttcaatgtgcatgaatgctgcaatattcctgttaccaaagctagtataaataaaaatagataaacgtggaaattacttagagtttctgtcattaacgtttccttcctcagttgacaacataaatgcgctgctgagaagccagtttgcatctgtcaggatcaatttcccattatgccagtcatattaattactagtcaattagttgatttttatttttgacatatacatgtgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcttaagtaacgccattttgcaaggcatggaaaaatacataactgagaatagaaaagttcagatcaaggtcaggaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggtccccagatgcggtccagccctcagcagtttctagagaaccatcagatgtttccagggtgccccaaggacctgaaatgaccctgtgccttatttgaactaaccaatcagttcgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgctccccgagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatggatcttatatggggcacccccgccccttgtaaacttccctgaccctgacatgacaagagttactaacagcccctctctccaagctcacttacaggctctctacttagtccagcacgaagtctggagacctctggcggcagcctaccaagaacaactggaccgaccggtggtacctcacccttaccgagtcggcgacacagtgtgggtccgccgacaccagactaagaacctagaacctcgctggaaaggaccttacacagtcctgctgaccacccccaccgccctcaaagtagacggcatcgcagcttggatacacgccgcccacgtgaaggctgccgaccccgggggtggaccatcctctagactgccggatccGCCGCCACCATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGCAATTGGGTCAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACACTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCTAGCTGTAAAGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAAGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAAAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAATGTGACCGAGTCCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAATATCAAAGAGTTCCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACAAGCTCTGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGTTACACCCGAGCCTATCTTCAGCCTGATCGGAGGCGGTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGATCTCTGCAACTGCTGCCTAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGCTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTAGATGCAGAGAGCGGCGGAGAAACGAACGGCTGAGAAGAGAATCTGTGCGGCCCGTTGGTAGCGGCCAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCTATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCTCACATGGAAGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGACTGGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGGTTCACCATCTCCAGAGATGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGTGGCCGGCAATAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTTACAGTTTCTGCTGGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCTGACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAATCTGGCGCCCTGAGCAACAGCATCATGTACTTCAGCCACTTCGTGCCCGTGTTTCTGCCCGCCAAGCCTACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGACATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGTGGTGTCCTGCTGCTGAGCCTGGTCATCACCCTGTACTGCAACCACCGGCGGAGCAAGAGAAGCAGACTGCTGCACAGCGACTACATGAACATGACCCCTAGACGGCCCGGACCTACCAGAAAGCACTACCAGCCTTACGCTCCTCCTAGAGACTTCGCCGCCTACCGGTCCAGAGTGAAGTTCAGCAGATCCGCCGATGCTCCCGCCTATCAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGAtaaagatctagatccggattagtccaatttgttaaagacaggatatcagtggtccaggctctagttttgactcaacaatatcaccagctgaagcctatagagtacgagccatagataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcttaagtaacgccattttgcaaggcatggaaaaatacataactgagaatagagaagttcagatcaaggtcaggaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggtccccagatgcggtccagccctcagcagtttctagagaaccatcagatgtttccagggtgccccaaggacctgaaatgaccctgtgccttatttgaactaaccaatcagttcgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgctccccgagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggggcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcacatgcagcatgtatcaaaattaatttggttttttttcttaagtatttacattaaatggccatagtactta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(SEQ ID NO: 313)
SB06294(IgE (SS) - IL-15 Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM) - E2A T2A - GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vL - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vH - CD8 S2L (鉸鏈) - OX40 (TM) - OX40 (ICD) - CD3z mut (ICD))	aagctttgctcttaggagtttcctaatacatcccaaactcaaatatataaagcatttgacttgttctatgccctagggggcggggggaagctaagccagctttttttaacatttaaaatgttaattccattttaaatgcacagatgtttttatttcataagggtttcaatgtgcatgaatgctgcaatattcctgttaccaaagctagtataaataaaaatagataaacgtggaaattacttagagtttctgtcattaacgtttccttcctcagttgacaacataaatgcgctgctgagaagccagtttgcatctgtcaggatcaatttcccattatgccagtcatattaattactagtcaattagttgatttttatttttgacatatacatgtgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcttaagtaacgccattttgcaaggcatggaaaaatacataactgagaatagaaaagttcagatcaaggtcaggaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggtccccagatgcggtccagccctcagcagtttctagagaaccatcagatgtttccagggtgccccaaggacctgaaatgaccctgtgccttatttgaactaaccaatcagttcgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgctccccgagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatggatcttatatggggcacccccgccccttgtaaacttccctgaccctgacatgacaagagttactaacagcccctctctccaagctcacttacaggctctctacttagtccagcacgaagtctggagacctctggcggcagcctaccaagaacaactggaccgaccggtggtacctcacccttaccgagtcggcgacacagtgtgggtccgccgacaccagactaagaacctagaacctcgctggaaaggaccttacacagtcctgctgaccacccccaccgccctcaaagtagacggcatcgcagcttggatacacgccgcccacgtgaaggctgccgaccccgggggtggaccatcctctagactgccggatccGCCGCCACCATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGCAATTGGGTCAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACACTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCTAGCTGTAAAGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAAGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAAAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAATGTGACCGAGTCCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAATATCAAAGAGTTCCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACAAGCTCTGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGTTACACCCGAGCCTATCTTCAGCCTGATCGGAGGCGGTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGATCTCTGCAACTGCTGCCTAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGCTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTAGATGCAGAGAGCGGCGGAGAAACGAACGGCTGAGAAGAGAATCTGTGCGGCCCGTTCAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCTATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCTCACATGGACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAAGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGATCTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCAGGTGGCGGCCTGGTTCAACCTGGCGGATCTCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGATTCACCATCAGCCGGGACGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTATTATTGCGTGGCCGGCAACAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCTGCCACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCCTGCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCAGCTGCTGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGACTTCGCCTGTGATGTGGCCGCCATTCTCGGACTGGGACTTGTTCTGGGACTGCTGGGACCTCTGGCCATTCTGCTGGCTCTGTATCTGCTGCGGAGGGACCAAAGACTGCCTCCTGATGCTCACAAGCCTCCAGGCGGAGGCAGCTTCAGAACCCCTATCCAAGAGGAACAGGCCGACGCTCACAGCACCCTGGCCAAGATTAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCtaaagatctagatccggattagtccaatttgttaaagacaggatatcagtggtccaggctctagttttgactcaacaatatcaccagctgaagcctatagagtacgagccatagataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcttaagtaacgccattttgcaaggcatggaaaaatacataactgagaatagagaagttcagatcaaggtcaggaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggaacagctgaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggtccccagatgcggtccagccctcagcagtttctagagaaccatcagatgtttccagggtgccccaaggacctgaaatgaccctgtgccttatttgaactaaccaatcagttcgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgctccccgagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggggcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcacatgcagcatgtatcaaaattaatttggttttttttcttaagtatttacattaaatggccatagtacttaaagttacattggcttccttgaaataaacatggagtattcagaatgtgtcataaatatttctaattttaagatagtatctccattggctttctac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SB06692	aagcttggaattcgagcttgcatgcctgcaggtcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatgggccccccctcgaggtaacgccattttgcaaggcatggaaaaataccaaaccaagaatagagaagttcagatcaagggcgggtacatgaaaatagctaacgttgggccaaacaggatatctgcggtgagcagtttcggccccggcccggggccaagaacagatggtcaccgcagtttcggccccggcccgaggccaagaacagatggtccccagatatggcccaaccctcagcagtttcttaagacccatcagatgtttccaggctcccccaaggacctgaaatgaccctgcgccttatttgaattaaccaatcagcctgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgcttcccgagctctataaaagagctcacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgacagactgagtcgcccgggGCCGCCACCATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGCAATTGGGTCAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACACTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCTAGCTGTAAAGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAAGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAAAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAATGTGACCGAGTCCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAATATCAAAGAGTTCCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACAAGCCCCAGAGCCGAGGCTCTGAAAGGCGGATCAGGCGGCGGTGGTAGTGGAGGCGGAGGCTCAGGCGGCGGAGGTTCCGGAGGTGGCGGTTCCGGCGGAGGATCTCTTCAATTGCTGCCTAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGCTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTAGATGCAGAGAGCGGAGAAGAAACGAGCGGCTGAGAAGAGAAAGCGTGCGGCCTGTGGGTAGCGGCCAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCTATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCTCACATGGACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAAGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGATCTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCAGGTGGCGGCCTGGTTCAACCTGGCGGATCTCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGATTCACCATCAGCCGGGACGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTATTATTGCGTGGCCGGCAACAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCTGCCACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCCTGCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCAGCTGCTGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGACTTCGCCTGTGATGTGGCCGCCATTCTCGGACTGGGACTTGTTCTGGGACTGCTGGGACCTCTGGCCATTCTGCTGGCTCTGTATCTGCTGCGGAGGGACCAAAGACTGCCTCCTGATGCTCACAAGCCTCCAGGCGGAGGCAGCTTCAGAACCCCTATCCAAGAGGAACAGGCCGACGCTCACAGCACCCTGGCCAAGATTAGAGTGAAGTTCAGCAGAAGCGCCGACGCACCCGCCTATAAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGAtaaggatccggattagtccaatttgttaaagacaggatgggctgcaggaattccgataatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaagctgacgtcctttccatggctgctcgcctgtgttgccacctggattctgcgcgggacgtccttctgctacgtcccttcggccctcaatccagcggaccttccttcccgcggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcctggagaattcgatatcagtggtccaggctctagttttgactcaacaatatcaccagctgaagcctatagagtacgagccatagataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcaataaaagagcccacaacccctcactcggggcgccagtcctccgattgactgagtcgcccggccgcttcgagcagacatgataagatacattgatgagtttggacaaaccacaactagaatgcagtgaaaaaaatgctttatttgtgaaatttgtgatgctattgctttatttgtaaccattataagctgcaataaacaagttaacaacaacaattgcattcattttatgtttcaggttcagggggagatgtgggaggttttttaaagcaagtaaaacctctacaaatgtggtaaaatcgataaggatcgggtacccg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(SEQ ID NO: 315)
SB06261	aagcttgaattcgagcttgcatgcctgcaggtcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatgggccccccctcgaggtaacgccattttgcaaggcatggaaaaataccaaaccaagaatagagaagttcagatcaagggcgggtacatgaaaatagctaacgttgggccaaacaggatatctgcggtgagcagtttcggccccggcccggggccaagaacagatggtcaccgcagtttcggccccggcccgaggccaagaacagatggtccccagatatggcccaaccctcagcagtttcttaagacccatcagatgtttccaggctcccccaaggacctgaaatgaccctgcgccttatttgaattaaccaatcagcctgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgcttcccgagctctataaaagagctcacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgacagactgagtcgcccgggGCCGCCACCATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGCAATTGGGTCAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACACTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCTAGCTGTAAAGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAAGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAAAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAATGTGACCGAGTCCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAATATCAAAGAGTTCCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACAAGCTCTGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGTTACACCCGAGCCTATCTTCAGCCTGATCGGAGGCGGTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGATCTCTGCAACTGCTGCCTAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGCTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTAGATGCAGAGAGCGGCGGAGAAACGAACGGCTGAGAAGAGAATCTGTGCGGCCCGTTGGTAGCGGCCAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCTATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCTCACATGGAAGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGACTGGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGGTTCACCATCTCCAGAGATGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGTGGCCGGCAATAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTTACAGTTTCTGCTGGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCTGACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAATCTGGCGCCCTGAGCAACAGCATCATGTACTTCAGCCACTTCGTGCCCGTGTTTCTGCCCGCCAAGCCTACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGACATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGTGGTGTCCTGCTGCTGAGCCTGGTCATCACCCTGTACTGCAACCACCGGCGGAGCAAGAGAAGCAGACTGCTGCACAGCGACTACATGAACATGACCCCTAGACGGCCCGGACCTACCAGAAAGCACTACCAGCCTTACGCTCCTCCTAGAGACTTCGCCGCCTACCGGTCCAGAGTGAAGTTCAGCAGATCCGCCGATGCTCCCGCCTATCAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGAtaaggatccggattagtccaatttgttaaagacaggatgggctgcaggaattccgataatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaagctgacgtcctttccatggctgctcgcctgtgttgccacctggattctgcgcgggacgtccttctgctacgtcccttcggccctcaatccagcggaccttccttcccgcggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcctggagaattcgatatcagtggtccaggctctagttttgactcaacaatatcaccagctgaagcctatagagtacgagccatagataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcaataaaagagcccacaacccctcactcggggcgccagtcctccgattgactgagtcgcccggccgcttcgagcagacatgataagatacattgatgagtttggacaaaccacaactagaatgcagtgaaaaaaatgctttatttgtgaaatttgtgatgctattgctttatttgtaaccattataagctgcaataaacaagttaacaacaacaattgcattcattttatgtt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(SEQ ID NO: 316)

如上文所述針對構築體之表現評估包含CAR之NK細胞，該等CAR包含OX40跨膜(TM)及共刺激(co-stim)結構域(SB06251、SB06257及SB06254)。如藉由流式細胞術所確定之結果示於圖 13A 及圖 13B中。如上文所述量測經分泌IL-15；結果彙總於圖 14A及圖 14B中。為了評估靶細胞群體之殺傷，如上文所述確定細胞生長( 圖 15A及圖 15B)。

亦評估藉由包含SB06257之NK細胞之系列殺傷。在第0天、第2天及第5天添加靶細胞，且使用Incucyte計算Huh7靶細胞計數。結果示於圖 16中。

如上文所述針對構築體之表現評估包含CAR之NK細胞，該等CAR包含CD28共刺激(co-stim)結構域(SB06252、SB06258及SB06255)。如藉由流式細胞術FACS所確定之結果示於圖 17A及圖 17B中。如上文所述量測經分泌IL-15；結果彙總於圖 18A及圖 18B中。為了評估靶細胞群體之殺傷，如上文所述確定細胞生長( 圖 19A及圖 19B)。

亦評估藉由包含SB06252及SB06258之NK細胞之系列殺傷。在第0天、第2天及第5天添加靶細胞，且使用Incucyte計算Huh7靶細胞計數。結果示於圖 20中。 篩選雙順反子構築體

在retronectin包被之非TC 24孔板上，在新近輻照之mbIL21/IL15 K562飼養細胞存在下擴增0.5e6個NK供體7B細胞。於32℃下在800 g下實施旋轉接種2 hr。對於病毒轉導，添加300 µl病毒，總轉導體積為500 µl。

將細胞在相同的板中培養整個擴增期，最終體積為2 ml。如上文所述實施三次部分培養基交換，接著在功能分析中評估表現且使用細胞。表現及針對靶細胞之細胞毒性之結果示於表 8中。如所示，SB06261、SB6294及SB6298顯示出如藉由流式細胞術所確定之良好CAR及IL-15表現水準以及在系列殺傷分析(n=2)中之良好細胞毒性。流式細胞術表現資料示於圖 21A及圖 21B中，IL-15水準示於圖 22A及圖 22B中，且靶細胞群體之細胞生長(作為藉由NK細胞之細胞殺傷之量度)示於圖 23A及圖 23B中。

由於SB06294 (具有crIL15 2A OX40 CAR設計之逆轉錄病毒載體)在功能分析中之高CAR及IL-15表現及效能，因此選擇其用於進一步研究。表 8.

SB編號	病毒	插入物1	2A	插入物2	實驗編號	CAR%	mbIL15%	雙+ %	sIL15 (pg/mL)	第1輪	第2輪	第3輪
6261	Sinvec	crIL15 TACE-10	E2A T2A	CD28	CARn-173	37	32	24.5	62	9.8	8.5	16.6
CARn-174	63.3	49	46	36	9.5	39	100
6294	Retrovec	crIL15 TACE-10	E2A T2A	OX40-CD3 alt	CARn-173	59.8	38.7	32.8	50	8.8	7.7	8
CARn-174	74	53	52	27	9.2	32	98
6298	Sinvec	CD28-CD3 alt	E2A T2A	crIL15 TACE-10	CARn-173	48.7	27.9	23.1	75	5.3	3.6	6.2
CARn-174	65	39	39	82	13.8	41	98

TACE-OPT 構築體之分析

如上文所述，針對CAR及IL-15表現、CNA分析及用於經分泌細胞介素之酬載分析來分析包含TACE10切割位點之雙順反子TACE-OPT構築體。對TACE10切割位點進行修飾，以增加切割動力學，從而產生「TACE-OPT」，其與親本TACE10相比，產生更高之細胞介素分泌水準。針對CAR及IL-15表現以及IL-12誘導來分析三順反子構築體。

簡言之，在retronectin包被之非TC 24孔板上，在新近輻照之mbIL21/IL15 K562飼養細胞存在下擴增0.5e6個NK供體7B細胞。於32℃下在800 g下實施旋轉接種2 hr。對於病毒轉導，添加300 µl病毒，總轉導體積為500 µl。

藉由流式細胞術針對CAR及IL-15之表現來評估雙順反子構築體SB6691 (包含41BB共刺激結構域)、SB6692 (包含OX40共刺激結構域)及SB6693 (包含CD28共刺激結構域) ( 圖 24A)。每個細胞之各構築體之拷貝數示於表 9中。在轉導後48小時及24週，如上文所述對IL-15分泌進行定量( 圖 24B)。所測試之TACE-OPT構築體具有類似之表現水準及細胞介素分泌，而SB06692 (包含OX40共刺激結構域)具有最高CAR表現。表 9.

拷貝數	YP7 [CAR] ( 拷貝/ 細胞)	IL-15 ( 拷貝/ 細胞)	WPRE ( 拷貝/ 細胞)
SB06691	116.6	120.2	147.2
SB06692	308.3	318.3	313.0
SB06693	48.8	49.4	57.6

SB06258、SB06257、SB06294及SB06692在活體外展示高CAR表現、高crIL-15表現(膜結合的及分泌的兩者)及高系列殺傷功能。實例 4 ： IL12 自編碼可調控、可切割釋放 IL12 及合成轉錄因子之雙向構築體之表現

評估用編碼可調控、可切割釋放IL12及合成轉錄因子之雙向構築體轉導之NK細胞的IL12表現，如上文實例3中所述實施轉導。可調控、可切割之IL12可操作地連接至合成轉錄因子反應性啟動子，該啟動子包括ZF-10-1結合位點及最小啟動子序列。合成轉錄因子包括DNA結合結構域及轉錄活化結構域。在DNA結合結構域與轉錄活化結構域之間係可由蛋白酶抑制劑調控之蛋白酶結構域及用於該蛋白酶之同源切割位點。在缺失蛋白酶抑制劑之情況下，蛋白酶在切割位點處誘導切割，產生非功能性合成轉錄因子。在存在蛋白酶抑制劑之情況下，合成轉錄因子不受切割且因此能夠調節可切割IL12之表現。編碼可切割釋放IL12之表現盒包括包含IL12及跨膜結構域之嵌合多肽。在IL12與跨膜結構域之間係可由為NK細胞內源之蛋白酶切割的蛋白酶切割結構域。編碼可切割釋放IL12之雙向構築體之草圖示於圖 25中。本文所測試之構築體之參數彙總於表 10中。所測試之設計包括：可切割釋放IL12 (crIL12)調控之構築體(32種所測試之構築體)、可溶性IL12 (sIL12)調控及/或WPRE及聚A +不同去穩定結構域(32種所測試之構築體)、去穩定結構域及/或WPRE及聚A (26種所測試之構築體)。初始研究證實通常歸因於IL-12之滲漏表現之毒性，導致轉導後之差NK細胞活力及擴增(資料未顯示)。設計篩選，以通過修改表10中之參數來發現可克服或降低IL-12相關毒性之構築體。篩選準則之彙總示於表 11A中。鑑別出適宜候選物SB05058及SB05042 (兩種γ逆轉錄病毒載體)及SB04599 (慢病毒載體)。該等候選物之彙總提供於表 11B中。表 10.

所測試之參數
啟動子	ZF 拷貝	IL12	效應物結構域定向	修飾
SFFV	10-1	crIL12 CD16	N末端	UTR
SV40	5-7	crIL12 TACE 10	C末端	去穩定結構域
		sIL12		去除WPRE/聚A

表 11A.

篩選
度量	建議
活體外24小時內0.1 μM GRZ下之IL12誘導	＞50倍＞1000 pg/ml
轉導後10天之NK細胞活力	＞75%
10天內之擴增倍數(中等規模，6孔G-rex)	＞ 10倍(研究)

表 11B.

候選物
病毒載體	SB 編號	ZF	IL12	NS3 啟動子	效應物結構域定向
Gamma retro	SB05058	5-7	CD16 crIL12	SV40	C末端
Gamma retro	SB05042	5-7	CD16 crIL12	SV40	N末端

Lenti	SB04599	10-1	1X SLDE sIL12	SFFV	C末端

實施γ逆轉錄病毒載體及慢病毒載體之評估。量測IL12分泌之格拉瑞韋(GRZ)劑量反應分析證實兩種γ逆轉錄病毒構築體與慢病毒構築體相比皆顯示出更高的對GRZ之敏感性( 圖 26及表 12A)。表 12A.

[GRZ] µM	SB04599	SB05042	SB05058
2	1762.68	10629.99	7167.37
0.6	1387.37	8722.87	10922.93
0.16	514.02	2031.82	1470.22
0.05	112.14	173.44	151.69
0.013	4.80	31.57	29.72
0.004	u.d	28.48	35.83
0.001	u.d	28.48	14.83
0	u.d	11.27	17.56

u.d = ＜5 pg/ml，不可偵測

在NK細胞轉導後10天確定構築體表現及細胞活力。結果示於表 12B中且展示高於10倍之於中等規模板中之細胞擴增、高於85%之活力及大於2個拷貝/細胞。γ逆轉錄病毒載體展示高於慢病毒載體之NK細胞轉導效率，特別對於所測試之雙向載體而言。表 12B.

病毒載體	SB 編號	MOI	活力(%)	擴增倍數	CNA ( 平均拷貝/ 細胞)
	NV	n/a	88	29.9	n/a
Lenti	4599	29.7	89	19.6	1.0
Gamma retro	5042	83.5	89	15.1	1.6
Gamma retro	5058	0.8	86	11.6	1.8

另外，在活體內評估IL12誘導。簡言之，以15e6個細胞之劑量以200 µL體積，對小鼠靜脈內注射經轉導之NK細胞。在注射後24小時收集血液且分析IL12表現水準。SB05042及SB05058顯示最高IL12誘導倍數。在10 mg/kg劑量組中未觀察到誘導(資料未顯示)。確定所有構築體在小鼠血液中之hNK%百分比皆小於2%。結果彙總於表 12C中。IL12水準示於圖 27A中且倍數變化示於圖 27B中。表 12C.

病毒載體	SB 編號	- GRZ (pg/ml)	+ GRZ (pg/ml)	倍數變化
	NV	0.6	1.35	1.35
Lenti	4599	1.35	14.16	9.30
Gamma retro	5042	0.71	49.0	48.99
Gamma retro	5058	1.0	117.62	118.12

γ逆轉錄病毒載體(SB05042及SB05058)與慢病毒載體(SB04599)相比，展示出活體外優越之IL12誘導，同時維持轉導後之良好活力及細胞生長。重要的是，兩種所測試之γ逆轉錄病毒載體皆在活體內NK細胞中顯示IL12誘導。

本實例中所述構築體之全長序列示於表 13中。表 13.

構築體	全核苷酸序列
SB05042 (B7-1 (TM) - CD16 TACE (切割位點) - IL12 - YB_TATA ZFBD (合成啟動子) - A2 (絕緣子) - SV40 (啟動子) - Syn TF (NLS +微型VPR活化結構域+ NS3蛋白酶+ ZFBD DNA結合結構域)	aagcttggaattcgagcttgcatgcctgcaggtcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatgggccccccctcgagtccccagcatgcctgctattctcttcccaatcctcccccttgctgtcctgccccaccccaccccccagaatagaatgacacctactcagacaatgcgatgcaatttcctcattttattaggaaaggacagtgggagtggcaccttccagggtcaaggaaggcacgggggaggggcaaacaacagatggctggcaactagaaggcacagttacttaCACAGGCCGCACAGATTCTCTCCGCAGCCGTTCGTTTCTTCTCCGCTCTCTGCACCGAGGGGCGAAGCAGTAGGTCAGGCAACAGATCACGAAGATGCCGTTCACGGAGATCAGTGTGATGGCCCAGCTTGGCAGCAGTTGAAGAGATCCACCGCCACTGCCACCGCCGCCACTACCGCCACCAAAGAAGCTGGAGATTGTAGACACGGCGAGTCCCTGTGTAATTCCAGATCCTCCGCCTCCGCTACCACCTCCGCCGCTAGAGGCGTTCAGGTAGCTCATCACTCTGTCGATGGTCACGGCTCTGATCCGGAAGGCGTGCAGCAGGATGCACAGCTTGATCTTGGTCTTGTAGAAGTCGGGTTCTTCCAGGCTAGACTTCTGGGGCACTGTCTCGCTGTTGAAGTTCAGGGCCTGCATCAGCTCGTCGATCACGGCCAGCATATTCTGGTCCAGGAAGATCTGCCGCTTGGGGTCCATCAGCAGCTTGGCGTTCATGGTCTTGAATTCCACCTGGTACATCTTCAGGTCCTCGTAGATGCTGCTCAGGCACAGGGCCATCATGAAGGAGGTCTTTCTGCTGGCCAGGCAAGAGCCGTTGGTGATGAAGCTGGTTTCCCGGCTGTTCAGGCAGCTCTCGTTCTTGGTCAGTTCCAGAGGCAGGCAGGCTTCCACGGTGCTGGTCTTATCCTTGGTGATGTCCTCGTGGTCGATTTCCTCGCTGGTGCAGGGGTAGAATTCCAGGGTCTGTCTGGCCTTCTGCAGCATGTTGGACACGGCTCTCAGCAGGTTCTGGCTGTGGTGCAGACAAGGGAACATGCCAGGATCAGGAGTGGCCACAGGCAGGTTTCTAGATCCGCCGCCAGATCCACCACCTGATCCGCCACCGCTTCCTCCGCCAGAACATGGCACGCTGGCCCATTCGCTCCAAGAGCTGCTGTAGTACCGGTCCTGGGCTCTGACGCTGATGCTGGCGTTCTTTCTGCAGATCACGGTGGCGCTGGTCTTGTCGGTGAACACCCGGTCCTTTTTCTCGCGCTTGGACTTGCCCTGCACTTGCACGCAAAAGGTCAGGCTGAAGTAGCTGTGGGGTGTAGACCAGGTGTCGGGGTACTCCCAGGACACTTCCACCTGTCTGCTGTTCTTCAGAGGCTTCAGCTGCAGGTTCTTTGGAGGATCGGGCTTGATGATGTCCCGGATGAAAAAGCTGGAGGTGTAGTTCTCGTACTTCAGCTTGTGCACGGCGTCCACCATCACTTCGATAGGCAGAGACTCTTCGGCGGCTGGACAGGCGCTGTCCTCTTGGCATTCCACGCTGTACTCGTATTCTTTGTTGTCGCCCCGCACTCTTTCGGCAGACAGTGTAGCGGCGCCACATGTAACGCCCTGAGGATCACTGCTGCCTCTGCTGGACTTCACGCTGAAGGTCAGGTCGGTGCTGATGGTGGTCAGCCACCAACATGTGAACCGGCCGCTGTAGTTCTTGGCCTCGCATCTCAGGAAGGTCTTGTTCTTGGGCTCTTTCTGGTCCTTCAGGATGTCGGTGCTCCAAATGCCATCCTCTTTCTTGTGGAGCAGCAGCAGGCTGTGGCTCAGCACTTCTCCGCCTTTGTGACAGGTGTACTGGCCGGCGTCGCCAAACTCTTTCACTTGGATGGTCAGGGTCTTGCCGCTGCCGAGCACCTCGCTAGACTGATCCAGTGTCCAGGTGATGCCGTCCTCTTCAGGGGTATCGCAGGTCAGCACCACCATCTCGCCAGGAGCATCGGGATACCAGTCCAGTTCCACCACGTACACGTCTTTCTTCAGCTCCCAGATGGCCACCAGAGGAGAGGCCAGGAACACCAGGCTGAACCAGCTGATGACCAGCTGCTGGTGACACATCATGGTGGCGACACCGGTACGCGTTGGCCCCCATTATATACCCTCTAGAACTAGTtatccactccgtgtaagggagagtgagcctcttacgaatcTTCGGCGTCGACTGCTTCattccgaggcgactgataccTTCGGCGTCGACTGCTTCatacgaaggcagtccgattcTTCGGCGTCGACTGCTTCaacctttactgagacgggacTTCGGCGTCGACTGCTTCaaaggcgttgcgaatcctcatgcgattgttacgaaacccgTTAATTAAAGAGCGAGATTCCGTCTCAAAGAAAAAAAAAGTAATGAAATGAATAAAATGAGTCCTAGAGCCAGTAAATGTCGTAAATGTCTCAGCTAGTCAGGTAGTAAAAGGTCTCAACTAGGCAGTGGCAGAGCAGGATTCAAATTCAGGGCTGTTGTGATGCCTCCGCAGACTCTGAGCGCCACCTGGTGGTAATTTGTCTGTGCCTCTTCTGACGTGGAAGAACAGCAACTAACACACTAACACGGCATTTACTATGGGCCAGCCATTGTCCATCTAGATGGccgataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagctgcaGTGTGTCAGTTAGGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCAGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCTGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAGGATCCGCCACCATGCCCAAGAAAAAGCGGAAGGTGGACGCCCTGGACGACTTCGATCTGGATATGCTGGGCAGCGACGCTCTGGATGATTTTGACCTGGACATGCTCGGCTCTGATGCACTCGACGATTTCGACCTCGATATGTTGGGATCTGATGCCCTTGATGACTTTGATCTCGACATGTTGATCAATAGCCGGTCCAGCGGCAGCCCCAAGAAGAAGAGAAAAGTCGGCTCTGGCGGCGGATCTGGCGGTTCTGGATCTGTTTTGCCCCAAGCTCCTGCTCCTGCACCAGCTCCAGCTATGGTTTCTGCTCTGGCTCAGGCTCCAGCTCCTGTGCCTGTTCTTGCTCCTGGACCTCCTCAGGCTGTTGCTCCACCAGCACCTAAACCTACACAGGCCGGCGAGGGAACACTGTCTGAAGCTCTGCTGCAGCTCCAGTTCGACGACGAAGATCTGGGAGCCCTGCTGGGCAATAGCACAGATCCTGCCGTGTTCACCGATCTGGCCAGCGTGGACAATAGCGAGTTCCAGCAGCTCCTGAACCAGGGCATTCCTGTGGCTCCTCACACCACCGAGCCTATGCTGATGGAATACCCCGAGGCCATCACCAGACTGGTCACCGGTGCTCAAAGACCACCTGATCCGGCTCCAGCACCTCTTGGAGCACCTGGACTGCCTAATGGACTGCTGTCTGGCGACGAGGACTTCAGCTCTATCGCCGACATGGATTTCAGCGCCCTGCTCAGTGGCGGTGGAAGCGGAGGAAGTGGCAGCGATCTTTCTCACCCTCCACCTAGAGGCCACCTGGACGAGCTGACAACCACACTGGAATCCATGACCGAGGACCTGAACCTGGACAGCCCTCTGACACCCGAGCTGAACGAGATCCTGGACACCTTCCTGAACGACGAGTGTCTGCTGCACGCCATGCACATCTCTACCGGCCTGAGCATCTTCGACACCAGCCTGTTTGAGGATGTCGTGTGCTGCCACAGCATCTACGGCAAGAAGAAGGGCGACATCGACACCTACCGGTACATCGGCAGCTCTGGCACAGGCTGTGTGGTCATCGTGGGCAGAATCGTGCTGTCTGGCAGCGGAACAAGCGCCCCTATCACAGCCTATGCTCAGCAGACAAGAGGCCTGCTGGGCTGCATCATCACAAGCCTGACCGGCAGAGACAAGAACCAGGTGGAAGGCGAGGTGCAGATCGTGTCTACAGCTACCCAGACCTTCCTGGCCACCTGTATCAATGGCGTGTGCTGGGCCGTGTATCACGGCGCTGGAACCAGAACAATCGCCTCTCCTAAGGGCCCCGTGATCCAGATGTACACCAACGTGGACCAGGACCTCGTTGGCTGGCCTGCTCCTCAAGGCAGCAGAAGCCTGACACCTTGCACCTGTGGCTCCAGCGATCTGTACCTGGTCACCAGACACGCCGACGTGATCCCTGTCAGAAGAAGAGGGGATTCCAGAGGCAGCCTGCTGAGCCCTAGACCTATCAGCTACCTGAAGGGCTCTAGCGGCGGACCTCTGCTTTGTCCTGCTGGACATGCCGTGGGCCTGTTTAGAGCCGCCGTGTGTACAAGAGGCGTGGCCAAAGCCGTGGACTTCATCCCCGTGGAAAACCTGGAAACCACCATGCGGAGCCCCGTGTTCACCGACAATTCTAGCCCTCCAGCCGTGACACTGACACACCCCATCACCAAGATCGACAGAGAGGTGCTGTACCAAGAGTTCGACGAGATGGAAGAGTGCAGCCAGCACATGTCTAGACCTGGCGAGAGGCCCTTCCAGTGCCGGATCTGCATGCGGAACTTCAGCAACATGAGCAACCTGACCAGACACACCCGGACACACACAGGCGAGAAGCCTTTTCAGTGCAGAATCTGTATGCGCAATTTCTCCGACAGAAGCGTGCTGCGGAGACACCTGAGAACCCACACCGGCAGCCAGAAACCATTCCAGTGTCGCATCTGTATGAGAAACTTTAGCGACCCCTCCAATCTGGCCCGGCACACCAGAACACATACCGGGGAAAAACCCTTTCAGTGTAGGATATGCATGAGGAATTTTTCCGACCGGTCCAGCCTGAGGCGGCACCTGAGGACACATACTGGCTCCCAAAAGCCGTTCCAATGTCGGATATGTATGCGCAACTTTAGCCAGAGCGGCACCCTGCACAGACACACAAGAACCCATACTGGCGAGAAACCTTTCCAATGTAGAATCTGCATGCGAAATTTTTCCCAGCGGCCTAATCTGACCAGGCATCTGAGGACCCACCTGAGAGGATCTTaAGTCGACAATCAACCTCtggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaaatcatcgtcctttccttggctgctcgcctgtgttgccacctggattctgcgcgggacgtccttctgctacgtcccttcggccctcaatccagcggaccttccttcccgcggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtctacgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcgatatcagtggtccaggctctagttttgactcaacaatatcaccagctgaagcctatagagtacgagccatagataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcaataaaagagcccacaacccctcactcggggcgccagtcctccgattgactgagtcgcccggccgcttcgagcagacatgataagatacattgatgagtttggacaaaccacaactagaatgcagtgaaaaaaatgctttatttgtgaaatttgtgatgctattgctttatttgtaaccattataagctgcaataaacaagttaacaacaacaattgcattcattttatgtttcaggttcagggggagatgtgggaggttttttaaagcaagtaaaacctctacaaatgtggtaaaatcgataaggatcgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcacacatgcagcatgtatcaaaattaatttggttttttttcttaagctgtgccttctagttgccagccatctgttgtttgcccctcccccgtgccttccttgaccctggaaggtgccactcccactgtcctttcctaataaaatgaggaaattgcatcgcattgtctgagtaggtgtcattctattctggggggtggggtggggcaggacagcaagggggaggattgggaagacaatagcaggcatgctggggatgcggtgggctctatggagatcccgcggtacctcgcgaatgcatctagatccaatggcctttttggcccagacatgataagatacattgatgagtttggacaaaccacaactagaatgcagtgaaaaaaatgctttatttgtgaaatttgtgatgctattgctttatttgtaaccattataagctgcaataaacaagttgcggccgcttagccctcccacacataaccagagggcagcaattcacgaatcccaactgccgtcggctgtccatcactgtccttcactatggctttgatcccaggatgcagatcgagaagcacctgtcggcaccgtccgcaggggctcaagatgcccctgttctcatttccgatcgcgacgatacaagtcaggttgccagctgccgcagcagcagcagtgcccagcaccacgagttctgcacaaggtcccccagtaaaatgatatacattgacaccagtgaagatgcggccgtcgctagagagagctgcgctggcgacgctgtagtcttcagagatggggatgctgttgattgtagccgttgctctttcaatgagggtggattcttcttgagacaaaggcttggccatgcggccgccgctcggtgttcgaggccacacgcgtcaccttaatatgcgaagtggacctcggaccgcgccgccccgactgcatctgcgtgttcgaattcgccaatgacaagacgctgggcggggtttgtgtcatcatagaactaaagacatgcaaatatatttcttccggggggtaccggcctttttggccATTGGatcggatctggccaaaaaggcccttaagtatttacattaaatggccatagtacttaaagttacattggcttccttgaaataaacatggagtattcagaatgtgtcataaatatttctaattttaagatagtatctccattggctttctactttttcttttatttttttttgtcctctgtcttccatttgttgttgttgttgtttgtttgtttgtttgttggttggttggttaatttttttttaaagatcctacactatagttcaagctagactattagctactctgtaacccagggtgaccttgaagtcatgggtagcctgctgttttagccttcccacatctaagattacaggtatgagctatcatttttggtatattgattgattgattgattgatgtgtgtgtgtgtgattgtgtttgtgtgtgtgaTtgtgTaTatgtgtgtatggTtgtgtgtgaTtgtgtgtatgtatgTTtgtgtgtgaTtgTgtgtgtgtgaTtgtgcatgtgtgtgtgtgtgaTtgtgtTtatgtgtatgaTtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgttgtgTaTaTatatttatggtagtgagagGcaacgctccggctcaggtgtcaggttggtttttgagacagagtctttcacttagcttggaattcactggccgtcgttttacaacgtcgtgactgggaaaaccctggcgttacccaacttaatcgccttgcagcacatccccctttcgccagctggcgtaatagcgaagaggcccgcaccgatcgcccttcccaacagttgcgcagcctgaatggcgaatggcgcctgatgcggtattttctccttacgcatctgtgcggtatttcacaccgcatatggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagccccgacacccgccaacacccgctgacgcgccctgacgggcttgtctgctcccggcatccgcttacagacaagctgtgaccgtctccgggagctgcatgtgtcagaggttttcaccgtcatcaccgaaacgcgcgagacgaaagggcctcgtgatacgcctatttttataggttaatgtcatgataataatggtttcttagacgtcaggtggcacttttcggggaaatgtgcgcggaacccctatttgttt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(SEQ ID NO: 317)
SB05058	aagcttggaattcgagcttgcatgcctgcaggtcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatgggccccccctcgagtccccagcatgcctgctattctcttcccaatcctcccccttgctgtcctgccccaccccaccccccagaatagaatgacacctactcagacaatgcgatgcaatttcctcattttattaggaaaggacagtgggagtggcaccttccagggtcaaggaaggcacgggggaggggcaaacaacagatggctggcaactagaaggcacagttacttaCACAGGCCGCACAGATTCTCTCCGCAGCCGTTCGTTTCTTCTCCGCTCTCTGCACCGAGGGGCGAAGCAGTAGGTCAGGCAACAGATCACGAAGATGCCGTTCACGGAGATCAGTGTGATGGCCCAGCTTGGCAGCAGTTGAAGAGATCCACCGCCACTGCCACCGCCGCCACTACCGCCACCAAAGAAGCTGGAGATTGTAGACACGGCGAGTCCCTGTGTAATTCCAGATCCTCCGCCTCCGCTACCACCTCCGCCGCTAGAGGCGTTCAGGTAGCTCATCACTCTGTCGATGGTCACGGCTCTGATCCGGAAGGCGTGCAGCAGGATGCACAGCTTGATCTTGGTCTTGTAGAAGTCGGGTTCTTCCAGGCTAGACTTCTGGGGCACTGTCTCGCTGTTGAAGTTCAGGGCCTGCATCAGCTCGTCGATCACGGCCAGCATATTCTGGTCCAGGAAGATCTGCCGCTTGGGGTCCATCAGCAGCTTGGCGTTCATGGTCTTGAATTCCACCTGGTACATCTTCAGGTCCTCGTAGATGCTGCTCAGGCACAGGGCCATCATGAAGGAGGTCTTTCTGCTGGCCAGGCAAGAGCCGTTGGTGATGAAGCTGGTTTCCCGGCTGTTCAGGCAGCTCTCGTTCTTGGTCAGTTCCAGAGGCAGGCAGGCTTCCACGGTGCTGGTCTTATCCTTGGTGATGTCCTCGTGGTCGATTTCCTCGCTGGTGCAGGGGTAGAATTCCAGGGTCTGTCTGGCCTTCTGCAGCATGTTGGACACGGCTCTCAGCAGGTTCTGGCTGTGGTGCAGACAAGGGAACATGCCAGGATCAGGAGTGGCCACAGGCAGGTTTCTAGATCCGCCGCCAGATCCACCACCTGATCCGCCACCGCTTCCTCCGCCAGAACATGGCACGCTGGCCCATTCGCTCCAAGAGCTGCTGTAGTACCGGTCCTGGGCTCTGACGCTGATGCTGGCGTTCTTTCTGCAGATCACGGTGGCGCTGGTCTTGTCGGTGAACACCCGGTCCTTTTTCTCGCGCTTGGACTTGCCCTGCACTTGCACGCAAAAGGTCAGGCTGAAGTAGCTGTGGGGTGTAGACCAGGTGTCGGGGTACTCCCAGGACACTTCCACCTGTCTGCTGTTCTTCAGAGGCTTCAGCTGCAGGTTCTTTGGAGGATCGGGCTTGATGATGTCCCGGATGAAAAAGCTGGAGGTGTAGTTCTCGTACTTCAGCTTGTGCACGGCGTCCACCATCACTTCGATAGGCAGAGACTCTTCGGCGGCTGGACAGGCGCTGTCCTCTTGGCATTCCACGCTGTACTCGTATTCTTTGTTGTCGCCCCGCACTCTTTCGGCAGACAGTGTAGCGGCGCCACATGTAACGCCCTGAGGATCACTGCTGCCTCTGCTGGACTTCACGCTGAAGGTCAGGTCGGTGCTGATGGTGGTCAGCCACCAACATGTGAACCGGCCGCTGTAGTTCTTGGCCTCGCATCTCAGGAAGGTCTTGTTCTTGGGCTCTTTCTGGTCCTTCAGGATGTCGGTGCTCCAAATGCCATCCTCTTTCTTGTGGAGCAGCAGCAGGCTGTGGCTCAGCACTTCTCCGCCTTTGTGACAGGTGTACTGGCCGGCGTCGCCAAACTCTTTCACTTGGATGGTCAGGGTCTTGCCGCTGCCGAGCACCTCGCTAGACTGATCCAGTGTCCAGGTGATGCCGTCCTCTTCAGGGGTATCGCAGGTCAGCACCACCATCTCGCCAGGAGCATCGGGATACCAGTCCAGTTCCACCACGTACACGTCTTTCTTCAGCTCCCAGATGGCCACCAGAGGAGAGGCCAGGAACACCAGGCTGAACCAGCTGATGACCAGCTGCTGGTGACACATCATGGTGGCGACACCGGTACGCGTTGGCCCCCATTATATACCCTCTAGAACTAGTtatccactccgtgtaagggagagtgagcctcttacgaatcTTCGGCGTCGACTGCTTCattccgaggcgactgataccTTCGGCGTCGACTGCTTCatacgaaggcagtccgattcTTCGGCGTCGACTGCTTCaacctttactgagacgggacTTCGGCGTCGACTGCTTCaaaggcgttgcgaatcctcatgcgattgttacgaaacccgTTAATTAAAGAGCGAGATTCCGTCTCAAAGAAAAAAAAAGTAATGAAATGAATAAAATGAGTCCTAGAGCCAGTAAATGTCGTAAATGTCTCAGCTAGTCAGGTAGTAAAAGGTCTCAACTAGGCAGTGGCAGAGCAGGATTCAAATTCAGGGCTGTTGTGATGCCTCCGCAGACTCTGAGCGCCACCTGGTGGTAATTTGTCTGTGCCTCTTCTGACGTGGAAGAACAGCAACTAACACACTAACACGGCATTTACTATGGGCCAGCCATTGTCCATCTAGATGGccgataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagctgcaGTGTGTCAGTTAGGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCAGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCTGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAGGATCCGCCACCATGCCCAAGAAAAAGCGGAAGGTGATGTCTAGACCTGGCGAGAGGCCCTTCCAGTGCCGGATCTGCATGCGGAACTTCAGCAACATGAGCAACCTGACCAGACACACCCGGACACACACAGGCGAGAAGCCTTTTCAGTGCAGAATCTGTATGCGCAATTTCTCCGACAGAAGCGTGCTGCGGAGACACCTGAGAACCCACACCGGCAGCCAGAAACCATTCCAGTGTCGCATCTGTATGAGAAACTTTAGCGACCCCTCCAATCTGGCCCGGCACACCAGAACACATACCGGGGAAAAACCCTTTCAGTGTAGGATATGCATGAGGAATTTTTCCGACCGGTCCAGCCTGAGGCGGCACCTGAGGACACATACTGGCTCCCAAAAGCCGTTCCAATGTCGGATATGTATGCGCAACTTTAGCCAGAGCGGCACCCTGCACAGACACACAAGAACCCATACTGGCGAGAAACCTTTCCAATGTAGAATCTGCATGCGAAATTTTTCCCAGCGGCCTAATCTGACCAGGCATCTGAGGACCCACCTGAGAGGATCTGAGGATGTCGTGTGCTGCCACAGCATCTACGGCAAGAAGAAGGGCGACATCGACACCTACCGGTACATCGGCAGCTCTGGCACAGGCTGTGTGGTCATCGTGGGCAGAATCGTGCTGTCTGGCAGCGGAACAAGCGCCCCTATCACAGCC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(SEQ ID NO: 318)
SB04599	acgcgtgtagtcttatgcaatactcttgtagtcttgcaacatggtaacgatgagttagcaacatgccttacaaggagagaaaaagcaccgtgcatgccgattggtggaagtaaggtggtacgatcgtgccttattaggaaggcaacagacgggtctgacatggattggacgaaccactgaattgccgcattgcagagatattgtatttaagtgcctagctcgatacataaacgggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacccactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggtaactagagatccctcagacccttttagtcagtgtggaaaatctctagcagtggcgcccgaacagggacctgaaagcgaaagggaaaccagagctctctcgacgcaggactcggcttgctgaagcgcgcacggcaagaggcgaggggcggcgactggtgagtacgccaaaaattttgactagcggaggctagaaggagagagatgggtgcgagagcgtcagtattaagcgggggagaattagatcgcgatgggaaaaaattcggttaaggccagggggaaagaaaaaatataaattaaaacatatagtatgggcaagcagggagctagaacgattcgcagttaatcctggcctgttagaaacatcagaaggctgtagacaaatactgggacagctacaaccatcccttcagacaggatcagaagaacttagatcattatataatacagtagcaaccctctattgtgtgcatcaaaggatagagataaaagacaccaaggaagctttagacaagatagaggaagagcaaaacaaaagtaagaccaccgcacagcaagcggccactgatcttcagacctggaggaggagatatgagggacaattggagaagtgaattatataaatataaagtagtaaaaattgaaccattaggagtagcacccaccaaggcaaagagaagagtggtgcagagagaaaaaagagcagtgggaataggagctttgttccttgggttcttgggagcagcaggaagcactatgggcgcagcctcaatgacgctgacggtacaggccagacaattattgtctggtatagtgcagcagcagaacaatttgctgagggctattgaggcgcaacagcatctgttgcaactcacagtctggggcatcaagcagctccaggcaagaatcctggctgtggaaagatacctaaaggatcaacagctcctggggatttggggttgctctggaaaactcatttgcaccactgctgtgccttggaatgctagttggagtaataaatctctggaacagattggaatcacacgacctggatggagtgggacagagaaattaacaattacacaagcttaatacactccttaattgaagaatcgcaaaaccagcaagaaaagaatgaacaagaattattggaattagataaatgggcaagtttgtggaattggtttaacataacaaattggctgtggtatataaaattattcataatgatagtaggaggcttggtaggtttaagaatagtttttgctgtactttctatagtgaatagagttaggcagggatattcaccattatcgtttcagacccacctcccaaccccgaggggacccgacaggcccgaaggaatagaagaagaaggtggagagagagacagagacagatccattcgattagtgaacggatctcgacggtATCGGTtaacTTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAATTTTCGGGGGATCaGCGGAATTCtagagtcgcggccgctccccagcatgcctgctattctcttcccaatcctcccccttgctgtcctgccccaccccaccccccagaatagaatgacacctactcagacaatgcgatgcaatttcctcattttattaggaaaggacagtgggagtggcaccttccagggtcaaggaaggcacgggggaggggcaaacaacagatggctggcaactagaaggcacagCTGTTTAAATATTAAACAGggaaccgatgtGTTTAAACTAGAGTCGCGGCCTCAGTCAGTCACGCATGCCTGCAGTttaACTGGCGTTCAGGTAGGACATCACGCGGTCAATGGTCACGGCTCGAATGCGGAAAGCGTGCAACAGGATGCACAGCTTGATCTTGGTCTTGTAGAAGTCCGGTTCTTCCAGGCTGGACTTTTGAGGCACAGTCTCGGAGTTGAAATTCAGGGCCTGCATCAGTTCATCAATCACGGCGAGCATATTCTGGTCCAGGAAGATCTGCCGCTTCGGGTCCATGAGCAGCTTGGCGTTCATGGTCTTGAACTCGACCTGATACATCTTCAGATCTTCGTAGATCGAGGAAAGACAGAGCGCCATCATGAATGAGGTCTTTCTCGACGCCAGGCAGCTGCCGTTAGTGATAAAGCTTGTCTCGCGGGAGTTCAGACACGATTCGTTCTTGGTCAGTTCCAGCGGCAGGCAGGCTTCCACGGTCGAGGTCTTGTCCTTGGTGATGTCCTCGTGATCAATTTCTTCCGAGGTGCAGGGGTAGAACTCAAGGGTCTGGCGGGCCTTCTGCAACATGTTCGACACAGCCCTCAGGAGGTTTTGGGAGTGGTGTAGGCACGGGAACATTCCAGGGTCGGGGGTTGCCACAGGGAGGTTCCGGGAACCTCCTCCGGAGCCTCCTCCTGAACCTCCGCCTGATCCGCCACCGGAACAAGGCACGCTGGCCCATTCGCTCCAGGAGGACGAGTAGTATCTATCCTGCGCCCGGACGCTGATTGACGCGTTCTTCCGACAAATCACAGTGGCGGAGGTTTTGTCGGTGAACACCCGGTCTTTCTTCTCCCGTTTGGACTTTCCCTGCACTTGCACACAGAAAGTGAGCGAGAAGTATGAGTGCGGGGTGCTCCAAGTGTCTGGATATTCCCAAGACACTTCCACTTGGCGGGAGTTCTTGAGTGGCTTCAGCTGCAAGTTCTTGGGGGGGTCAGGCTTGATGATGTCGCGGATAAAGAAGGAGGAAGTGTAGTTCTCGTATTTCAGCTTATGCACGGCATCGACCATGACCTCGATAGGCAGGGACTCTTCCGCGGCAGGGCAGGCGCTGTCCTCCTGGCATTCCACGGAGTACTCATATTCCTTGTTGTCTCCCCTGACTCTCTCGGCGGACAGAGTGGCGGCTCCACAGGTCACGCCCTGAGGATCGCTTGATCCCCGTGACGACTTCACGGAGAAAGTCAGGTCGGTGGAGATTGTCGTCAGCCACCAACAGGTGAACCGACCGCTGTAGTTCTTGGCTTCGCAGCGGAGGAAGGTCTTGTTCTTCGGTTCTTTTTGGTCCTTGAGGATGTCAGTGGACCAGATTCCATCCTCTTTCTTGTGCAGCAGCAGCAGGGAGTGGGACAGCACTTCGCCACCCTTGTGGCAAGTGTACTGGCCCGCGTCGCCGAACTCCTTGACTTGAATGGTCAGGGTCTTTCCGCTTCCGAGCACCTCGGAGCTCTGATCCAGGGTCCAGGTTATGCCGTCCTCTTCTGGCGTATCGCAAGTCAGCACGACCATTTCTCCAGGGGCGTCCGGGTACCAATCCAGCTCGACCACGTAGACGTCCTTCTTCAGTTCCCAAATGGCGACCAGAGGGGAAGCGAGGAACACAAGGGAGAACCAGGAGATGACGAGTTGCTGATGGCACATCATGGTGGCGACACCGGTACGCGTTGGCCCCCATTATATACCCTCTAGAACTAGTtatccactccgtgtaagggagagtgagcctcttacgaatgCGCGACATCGGCTACGCCgttccgaggcgactgatacgCGCGACATCGGCTACGCCgtacgaaggcagtccgattgCGCGACATCGGCTACGCCgacctttactgagacgggagCGCGACATCGGCTACGCCgaaggcgttgcgaatcctcatgcgattgttacgaaacccgTTAATTAAAGAGCGAGATTCCGTCTCAAAGAAAAAAAAAGTAATGAAATGAATAAAATGAGTCCTAGAGCCAGTAAATGTCGTAAATGTCTCAGCTAGTCAGGTAGTAAAAGGTCTCAACTAGGCAGTGGCAGAGCAGGATTCAAATTCAGGGCTGTTGTGATGCCTCCGCAGACTCTGAGCGCCACCTGGTGGTAATTTGTCTGTGCCTCTTCTGACGTGGAAGAACAGCAACTAACACACTAACACGGCATTTACTATGGGCCAGCCATTGTCCATCTAGATGGccgataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagctgcagtaacgccattttgcaaggcatggaaaaataccaaaccaagaatagagaagttcagatcaagggcgggtacatgaaaatagctaacgttgggccaaacaggatatctgcggtgagcagtttcggccccggcccggggccaagaacagatggtcaccgcagtttcggccccggcccgaggccaagaacagatggtccccagatatggcccaaccctcagcagtttcttaagacccatcagatgtttccaggctcccccaaggacctgaaatgaccctgcgccttatttgaattaaccaatcagcctgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgcttcccgagctctataaaagagctcacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgacagactgagtcgcccgggGGATCCGCCACCATGCCCAAGAAGAAGCGGAAGGTTTCCCGGCCTGGCGAGAGGCCTTTCCAGTGCAGAATCTGCATGCGGAACTTCAGCAGACGGCACGGCCTGGACAGACACACCAGAACACACACAGGCGAGAAACCCTTCCAGTGCCGGATCTGTATGAGAAATTTCAGCGACCACAGCAGCCTGAAGCGGCACCTGAGAACCCATACCGGCAGCCAGAAACCATTTCAGTGTAGGATATGCATGCGCAATTTCTCCGTGCGGCACAACCTGACCAGACACCTGAGGACACACACCGGGGAGAAGCCTTTTCAATGTCGCATATGCATGAGAAACTTCTCTGACCACTCCAACCTGAGCCGCCACCTCAAAACCCACACCGGCTCTCAAAAGCCCTTCCAATGTAGAATATGTATGAGGAACTTTAGCCAGCGGAGCAGCCTCGTGCGCCATCTGAGAACTCACACTGGCGAAAAGCCGTTTCAATGCCGTATCTGTATGCGCAACTTTAGCGAGAGCGGCCACCTGAAGAGACATCTGCGCACACACCTGAGAGGCAGCGAGGATGTCGTGTGCTGCCACAGCATCTACGGAAAGAAGAAGGGCGACATCGACACCTATCGGTACATCGGCAGCAGCGGCACAGGCTGTGTTGTGATCGTGGGCAGAATCGTGCTGAGCGGCTCTGGAACAAGCGCCCCTATCACAGCCTACGCTCAGCAGACAAGAGGCCTGCTGGGCTGCATCATCACAAGCCTGACCGGCAGAGACAAGAACCAGGTGGAAGGCGAGGTGCAGATCGTGTCTACAGCTACCCAGACCTTCCTGGCCACCTGTATCAATGGCGTGTGCTGGGCCGTGTATCACGGCGCTGGCACAAGAACAATCGCCTCTCCAAAGGGCCCCGTGATCCAGATGTACACCAACGTGGACCAGGACCTCGTTGGCTGGCCTGCTCCTCAAGGCAGCAGAAGCCTGACACCTTGCACCTGTGGCTCCAGCGATCTGTACCTGGTCACCAGACACGCCGACGTGATCCCTGTCAGAAGAAGAGGGGATTCCAGAGGCAGCCTGCTGAGCCCTAGACCTATCAGCTACCTGAAGGGCAGCTCTGGCGGACCTCTGCTTTGTCCTGCTGGACATGCCGTGGGCCTGTTTAGAGCCGCCGTGTGTACAAGAGGCGTGGCCAAAGCCGTGGACTTCATCCCCGTGGAAAACCTGGAAACCACCATGCGGAGCCCCGTGTTCACCGACAATTCTAGCCCTCCAGCCGTGACACTGACACACCCCATCACCAAGATCGACAGAGAGGTGCTGTACCAAGAGTTCGACGAGATGGAAGAGTGCAGCCAGCACGACGCTCTTGATGACTTTGACCTGGATATGCTCGGATCAGATGCCCTGGACGATTTCGATCTGGACATGTTGGGGTCTGATGCTCTCGACGACTTCGATCTGGATATGCTTGGAAGTGACGCGCTGGATGATTTCGACCTTGACATGCTCATCAATTCTCGATCCAGTGGAAGCCCGAAAAAGAAACGCAAGGTGGGAAGTGGGGGCGGCTCCGGTGGGAGCGGTAGTGTATTGCCTCAAGCTCCCGCGCCCGCTCCTGCTCCGGCAATGGTTTCAGCTCTGGCACAAGCTCCAGCTCCAGTGCCTGTGCTCGCCCCTGGCCCTCCGCAGGCCGTAGCACCTCCCGCCCCCAAACCGACGCAAGCCGGTGAGGGGACTCTCTCTGAAGCCTTGCTGCAGCTTCAGTTCGATGATGAAGATCTGGGCGCGCTCTTGGGGAACAGCACGGATCCGGCAGTATTTACGGACCTCGCATCAGTTGACAATAGTGAATTTCAACAACTTCTTAACCAGGGAATACCGGTTGCGCCCCATACGACGGAACCTATGCTGATGGAGTACCCTGAAGCTATAACCAGACTCGTAACTGGCGCCCAACGCCCGCCCGACCCGGCTCCTGCGCCGCTGGGTGCGCCGGGTCTTCCGAATGGTCTTCTCTCAGGGGACGAAGATTTCAGTTCCATTGCGGATATGGACTTTTCCGCGCTCCTGAGTGGGGGTGGCTCTGGAGGCTCTGGTTCCGACCTCAGCCATCCTCCACCGAGAGGACACCTCGACGAGCTGACAACCACCCTCGAAAGTATGACGGAAGATCTGAACTTGGATTCCCCCCTTACCCCAGAACTGAATGAAATCCTCGATACGTTCTTGAACGATGAGTGCCTTTTGCACGCCATGCATATATCAACAGGTTTGTCTATCTTCGACACGTCCCTCTTTTGAGTCGACAATCAACCTCtggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaaatcatcgtcctttccttggctgctcgcctgtgttgccacctggattctgcgcgggacgtccttctgctacgtcccttcggccctcaatccagcggaccttccttcccgcggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtctacgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcctggtacctttaagaccaatgacttacaaggcagctgtagatcttagccactttttaaaagaaaaggggggactggaagggctaattcactcccaacgaaaataagatctgctttttgcttgtactgggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacccactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggtaactagagatccctcagacccttttagtcagtgtggaaaatctctagcagtagtagttcatgtcatcttattattcagtatttataacttgcaaagaaatgaatatcagagagtgagaggaacttgtttattgcagcttataatggttacaaataaagcaatagcatcacaaatttcacaaataaagcatttttttcactgcattctagttgtggtttgtccaaactcatcaatgtatcttatcatgtctggctctagctatcccgcccctaactccgcccagttccgcccattctccgccccatggctgactaattttttttatttatgcagaggccgaggccgcctcggcctctgagctattccagaagtagtgaggaggcttttttggaggcctagacttttgcagagacggcccaaattcgtaatcatggtcatagctgtttcctgtgtgaaattgttatccgctcacaattccacacaacatacgagccggaagcataaagtgtaaagcctggggtgcctaatgagtgagctaactcacattaattgcgttgcgctcactgcccgctttccagtcgggaaacctgtcgtgccagctgcattaatgaatcggccaacgcgcggggagaggcggtttgcgtattgggcgctcttccgcttcctcgctcactgactcgctgcgctcggtcgttcggctgcggcgagcggtatcagctcactcaaaggcggtaatacggttatccacagaatcaggggataacgcaggaaagaacatgtgagcaaaaggccagcaaaaggccaggaaccgtaaaaaggccgcgttgctggcgtttttccataggctccgcccccctgacgagcatcacaaaaatcgacgctcaagtcagaggtggcgaaacccgacaggactataaagataccaggcgtttccccctggaagctccctcgtgcgctctcctgttccgaccctgccgcttaccggatacctgtccgcctttctcccttcgggaagcgtggcgctttctcatagctcacgctgtaggtatctcagttcggtgtaggtcgttcgctccaagctgggctgtgtgcacgaaccccccgttcagcccgaccgctgcgccttatccggtaactatcgtcttgagtccaacccggtaagacacgacttatcgccactggcagcagccactggtaacaggattagcagagcgaggtatgtaggcggtgctacagagttcttgaagtggtggcctaactacggctacactagaaggacagtatttggtatctgcgctctgctgaagccagttaccttcggaaaaagagttggtagctcttgatccggcaaacaaaccaccgctggtagcggtggtttttttgtttgcaagcagcagattacgcgcagaaaaaaaggatctcaagaagatcctttgatcttttctacggggtctgacgctcagtggaacgaaaactcacgttaagggattttggtcatgagattatcaaaaaggatcttcacctagatccttttaaattaaaaatgaagttttaaatcaatctaaagtatatatgagtaaacttggtctgacagttaccaatgcttaatcagtgaggcacctatctcagcgatctgtctatttcgttcatccatagttgcctgactccccgtcgtgtagataactacgatacgggagggcttaccatctggccccagtgctgcaatgataccgcgagacccacgctcaccggctccagatttatcagcaataaaccagccagccggaagggccgagcgcagaagtggtcctgcaactttatccgcctccatccagtctattaattgttgccgggaagctagagtaagtagttcgccagttaatagtttgcgcaacgttgttgccattgctacaggcatcgtggtgtcacgctcgtcgtttggtatggcttcattcagctccggttcccaacgatcaaggcgagttacatgatcccccatgttgtgcaaaaaagcggttagctccttcggtcctccgatcgttgtcagaagtaagttggccgcagtgttatcactcatggttatggcagcactgcataattctcttactgtcatgccatccgtaagatgcttttctgtgactggtgagtactcaaccaagtcattctgagaatagtgtatgcggcgaccgagttgctcttgcccggcgtcaatacgggataataccgcgccacatagcagaactttaaaagtgctcatcattggaaaacgttcttcggggcgaaaactctcaaggatcttaccgctgttgagatccagttcgatgtaacccactcgtgcacccaactgatcttcagcatcttttactttcaccagcgtttctgggtgagcaaaaacaggaaggcaaaatgccgcaaaaaagggaataagggcgacacggaaatgttgaatactcatactcttcctttttcaatattattgaagcatttatcagggttattgtctcatgagcggatacatatttgaatgtatttagaaaaataaacaaataggggttccgcgcacatttccccgaaaagtgccacctgacgtctaagaaaccattattatcatgacattaacctataaaaataggcgtatcacgaggccctttcgtctcgcgcgtttcggtgatgacggtgaaaacctctgacacatgcagctcccggagacggtcacagcttgtctgtaagcggatgccgggagcagacaagcccgtcagggcgcgtcagcgggtgttggcgggtgtcggggctggcttaactatgcggcatcagagcagattgtactgagagtgcaccatatgcggtgtgaaataccgcacagatgcgtaaggagaaaataccgcatcaggcgccattcgccattcaggctgcgcaactgttgggaagggcgatcggtgcgggcctcttcgctattacgccagctggcgaaagggggatgtgctgcaaggcgattaagttgggtaacgccagggttttcccagtcacgacgttgtaaaacgacggccagtgccaagctg (SEQ ID NO: 319)

實例 5 ： GPC3 CAR / IL15 表現構築體之篩選

評估NK細胞中GPC3 CAR/IL15表現構築體之表現及功能。將2e6個NK細胞平鋪至6孔非TC處理之retronectin包被板中。對經平鋪之NK細胞實施經由旋轉接種之單一病毒轉導(MOI = 15)。使用含有表現構築體之慢病毒或逆轉錄病毒轉導NK細胞。如圖 28A中所見評估CAR及膜IL15之表現。用構築體 SB06257、 SB06258、 SB06294及 SB06692轉導之NK細胞在選通群體中展現出大於65%之細胞之表現。此外，圖 28A顯示各經轉導NK細胞群體之YP7及IL15之量測拷貝數。

除評估CAR表現之外，亦使用相同的表現構築體量測經分泌之IL-15。為了量測經分泌IL-15之水準，將200,000個經轉導NK細胞懸浮於200 μL存在IL2之MACS培養基中。在轉導後48小時量測經分泌IL-15。針對各構築體量測經分泌IL-15之濃度且將結果示於圖 28B 中。

亦評估用構築體轉導之NK細胞之系列殺傷。在第0天、第2天及第5天添加靶細胞，且在研究過程中量測靶細胞殺傷。HepG2靶細胞之系列NK細胞殺傷之結果示於圖 28C及圖 29A中。圖 29B顯示HuH-7靶細胞之系列NK細胞殺傷之結果。

表 14顯示用於本研究中之例示性構築體及其組分。表 14

構築體	基本載體	Co-Stim	定向
SB06257	SinVec	OX40	CAR 2A crIL15 (T10)
SB06258	SinVec	CD28	CAR 2A crIL15 (T10)
SB06294	RetroVec	OX40	crIL15 2A CAR (T10)
SB06692	SinVec	OX40	crIL15 2A CAR (T-OPT)

實例 6 ： 量測經擴增 NK 細胞中之 GPC3 CAR / IL15 表現及功能

在本研究中，針對使用G-Rex (Gas快速擴增)系統擴增之NK細胞量測GPC3 CAR/IL15之表現及功能。

在兩種不同的G-Rex實驗方法中，對7日齡供體來源之7B NK細胞(mbIL21/IL15 K562飼養細胞)進行轉導及擴增。實驗1在G-Rex 6M培養容器中轉導7日齡供體7B NK細胞(mbIL21/IL15 K562飼養細胞) 11天，且在轉導後11天收穫。實驗2在G-Rex 1L培養容器中轉導7日齡供體7B NK細胞(mbIL21/IL15 K562飼養細胞) 7天，且在轉導後10天收穫。圖 30A展示不同擴增條件對經工程改造之NK細胞中不同所關注蛋白之表現之作用。圖 30B顯示來自源自不同實驗之NK細胞之系列殺傷分析量測結果。

表 15顯示實例 6中實施之研究之彙總。頂部數字對應於自使用實驗1之方法擴增之NK細胞獲得的結果。底部數字對應於自使用實驗2之方法擴增之NK細胞獲得的結果。表 15

SB 編號	骨架	Co-stim	IL15	定向	GPC3 CAR%	mIL15%	pg/ml sIL15	第1 輪- HepG2 殺傷%	第2 輪- HepG2 殺傷%	第3 輪- HepG2 殺傷%	CAN ( 每個細胞之拷貝)	MOI
NV	-	-	-	-	1.02 0.2	1.37 1.9	4.9 4.9	0 77.2	0 11.0	0 3.9	-	-
6257	SinVec	OX40	Tace10	CAR/ crIL15	37.5 57.4	1.69 10.3	5.1 17.0	71.6 81.2	37.2 78.8	17.8 83.2	23.3 23.9	30.6 30.6
6258	SinVec	CD28	Tace10	CAR/ crIL15	36.8 70.7	10.7 35.9	5.5 56.7	18.3 87.6	1.4 79.0	0 73.0	39.2 54.1	15.5 15.5
6294	RetroVec	OX40	Tace10	crIL15/ CAR	78.4 91.9	58.9 63.9	26.2 60.1	58.5 85.2	33.2 83.8	12.5 84.2	41.7 35.0	10.5 8.8
6692	SinVec	OX40	TaceOPT	crIL15/ CAR	- 78.8	- 16.9	- 104.5	- 83.4	- 83.0	- 83.2	- 47.5	- 15.0

實例 7 ：在異種移植腫瘤模型中評估 GPC3 CAR / IL15 雙順反子構築體

使用HepG2異種移植腫瘤模型評估所選經工程改造之NK細胞之活體內功能。進行兩項研究：雙倍NK劑量及三倍NK劑量。雙倍 NK 劑量活體內異種移植腫瘤模型

在第0天將腫瘤植入NSG小鼠中。在第9天將小鼠隨機分配。在研究過程之第10天及第17天，注射NK細胞兩次。表 16彙總研究設置。表 16 ：雙倍NK給藥活體內異種移植腫瘤模型之彙總

腫瘤模型	群組名稱	每劑量之 NK 數	給藥日
IP HepG2, 6e6	PBS	-	第10天、第17天
無病毒(NV)	30e6
SB06257
SB06258
SB06294*

* 由於細胞數限制，第二劑量係約 15e6 個

在本存活研究中，亦向Jackson Labs NSG小鼠每隻小鼠注射50,000 IU rhIL2，每週兩次。每週兩次進行生物發光成像(BLI)、體重及總體健康量測。在將小鼠實施安樂死後，收集腫瘤，稱重，且使用福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)以進行組織學研究。從IP空間收集IP流體及細胞，且藉由流式細胞術評估NK細胞%。圖31彙總HepG2異種移植腫瘤模型中正規化平均BLI量測結果之倍數變化結果。SB06258與其他治療組相比，顯示出最低之正規化平均BLI，且發現與無病毒(NV)組相比，係統計學顯著的。圖 32A顯示動物之存活曲線且圖 32B顯示各治療組之中值存活期之彙總。發現所測試不同CAR構築體中之每一者與未經工程改造之NK細胞相比，皆係統計學顯著的。

圖 33顯示如藉助生物發光成像(BLI)所量測並觀察的用不同CAR-NK細胞治療之小鼠之時程。使此處所示之動物在治療後3天、10天、34天、48天及69天成像。在圖 34中，將BLI量測結果正規化至第10天(第一劑量)。 三倍給藥 - 活體內 HepG2 異種移植腫瘤模型

使用HepG2異種移植腫瘤模型評估所選經工程改造之NK細胞之活體內功能。在另一活體內實驗中，在第0天將腫瘤植入NSG小鼠中。在第9天及第20天將小鼠隨機分配。在研究過程之第10天、第15天及第22天，注射(IP) 30e6個NK細胞3次。表 17彙總研究設置。第21天，將一半小鼠安樂死。在研究之第50天將另一半小鼠安樂死。在將小鼠實施安樂死後，收集腫瘤，稱重，且使用福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)以進行組織學研究。表 17 ：HepG2異種移植模型之研究設計

腫瘤模型	群組名稱	每劑量之NK 數	NK 給藥日
IP 6e6 HepG2	PBS	-	第10天、第15天、第22天
無病毒(NV)	IP 30e6
SB06257
SB06258
SB06294
SB06692

在本存活研究中，亦向Jackson Labs NSG小鼠每隻小鼠注射50,000 IU rhIL2，每週兩次。每週兩次進行生物發光成像(BLI)、體重及總體健康量測。從IP空間收集IP流體及細胞，且藉由流式細胞術評估NK細胞%。圖 35A顯示研究之第23天之代表性BLI影像。圖 35B彙總HepG2異種移植腫瘤模型中正規化平均BLI量測結果之倍數變化結果。

在實驗不同階段評估BLI量測結果之倍數變化，以評估單劑量或雙倍劑量之經工程改造之NK細胞所具有之作用。圖 36A顯示第13天之BLI量測結果之倍數變化，其中小鼠已經受一個劑量之經工程改造之NK細胞。圖 36B顯示第20天之BLI量測結果之倍數變化，其中小鼠已經受兩個劑量之經工程改造之NK細胞。

來自兩次活體內實驗之結果之比較呈現於圖37A及圖37B中。在圖37A中，在異種移植模型中測試不同CAR構築體，標繪研究過程中之BLI之倍數變化。如圖37A及圖37B中所見，兩次活體內實驗展現出SB06257及SB06258之抗腫瘤功能差異。在IP HCC (HepG2+螢光素酶)異種移植模型中，GPC3 CAR- crIL-15 NK細胞療法與未經工程改造之NK細胞相比，顯示出統計學顯著的活體內抗腫瘤功效。與未經治療(PBS)及未經工程改造之NK細胞治療組相比，用經GPC3 CAR-crIL-15工程改造之NK細胞治療的所有3組皆顯示出顯著增加之存活率。 活體內異種移植模型 -NK 細胞之腫瘤內注射

另一實驗方法用於證實針對HepG2 (HCC)皮下異種移植腫瘤模型之NK介導之抗腫瘤殺傷。在本存活研究中，在第20天、第25天及第32天向小鼠注射3次3e6個NK細胞。圖 38A展示在所注射經工程改造之NK細胞缺失或存在下小鼠中之腫瘤生長。在皮下HCC (HepG2+螢光素酶)異種移植模型內，GPC3 CAR- crIL-15 NK細胞療法與經腫瘤內注射(IT)的未經工程改造之NK細胞相比，顯示出顯著的活體內抗腫瘤功效。與未經治療(PBS)及未經工程改造之NK細胞治療組相比，用SB05605轉導之NK細胞顯示出顯著增加之存活率。表 18提供用於腫瘤內注射NK細胞之構築體。SB05009及SB06205含有分開之IL15及GPC3 CAR，且其表現由分開之啟動子(SV40啟動子= GPC3 CAR，hPGK啟動子= IL15)驅動。此外，該等構築體定向成使得閱讀框以相反方向定向。表 18

SEQ ID NO:	構築體	序列
328	SB05009	aagcttgaattcgagcttgcatgcctgcaggtcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatgggccccccctcgagtccccagcatgcctgctattctcttcccaatcctcccccttgctgtcctgccccaccccaccccccagaatagaatgacacctactcagacaatgcgatgcaatttcctcattttattaggaaaggacagtgggagtggcaccttccagggtcaaggaaggcacgggggaggggcaaacaacagatggctggcaactagaaggcacagcttaAACGGGCCGCACAGATTCTCTTCTCAGCCGTTCGTTTCTCCGCCGCTCTCTGCATCTAGGGGCGAAGCAGTAGGTCAGGCAGCAGATCACGAAGATGCCGTTCACGGAGATCAGTGTGATGGCCCAGCTAGGCAGCAGTTGCAGAGATCCGCCACCACTTCCTCCGCCTCCGCTACCGCCTCCGATCAGGCTGAAGATAGGCTCGGGTGTAACTCCGCTTCCACCTCCGCCAGATCCTCCGCCGCCAGAGCTTGTGTTGATGAACATCTGCACGATGTGCACGAAGCTCTGCAGGAACTCTTTGATATTCTTCTCTTCCAGTTCCTCGCACTCTTTGCAGCCGGACTCGGTCACATTGCCGTTGCTGCTCAGGCTGTTGTTGGCCAGGATGATCAGGTTTTCCACGGTGTCGTGGATGCTGGCGTCGCCGCTTTCCAGGCTGATCACTTGCAGTTCCAGCAGAAAGCACTTCATGGCGGTCACTTTACAGCTAGGGTGCACGTCGCTCTCGGTGTACAGTGTGGCGTCGATGTGCATGCTCTGGATCAGGTCCTCGATCTTCTTCAGGTCGCTGATCACGTTGACCCAATTGCTGTGCACTCTTGTGGCAGCGGCCACCAGAAACAGGATCCAGGTCCAGTCCATGGTGGCGGCacgcgtctggggagagaggtcggtgattcggtcaacgagggagccgactgccgacgtgcgctccggaggcttgcagaatgcggaacaccgcgcgggcaggaacagggcccacactaccgccccacaccccgcctcccgcaccgccccttcccggccgctgctctcggcgcgccctgctgagcagccgctattggccacagcccatcgcggtcggcgcgctgccattgctccctggcgctgtccgtctgcgagggtaatagtgagacgtgcggcttccgtttgtcacgtccggcacgccgcgaaccgcaaggaaccttcccgacttaggggcggagcaggaagcgtcgccggggggcccacaagggtagcggcgaagatccgggtgacgctgcgaacggacgtgaagaatgtgcgagacccagggtcggcgccgctgcgtttcccggaaccacgcccagagcagccgcgtccctgcgcaaacccagggctgccttggaaaaggcgcaaccccaaccccgaattcccgataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagctgcaGTGTGTCAGTTAGGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCAGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCTGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAggatccgccaccATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCTCACATGGAAGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGACTGGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGGTTCACCATCTCCAGAGATGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGTGGCCGGCAATAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTTACAGTTTCTGCTGGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCTGACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAATCTGGCGCCCTGAGCAACAGCATCATGTACTTCAGCCACTTCGTGCCCGTGTTTCTGCCCGCCAAGCCTACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGACATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGTGGTGTCCTGCTGCTGAGCCTGGTCATCACCCTGTACTGCAACCACCGGCGGAGCAAGAGAAGCAGACTGCTGCACAGCGACTACATGAACATGACCCCTAGACGGCCCGGACCTACCAGAAAGCACTACCAGCCTTACGCTCCTCCTAGAGACTTCGCCGCCTACCGGTCCAGAGTGAAGTTCAGCAGATCCGCCGATGCTCCCGCCTATCAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGAGGAtaaggatccggattagtccaatttgttaaagacaggatgggctgcaggaattccgataatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggct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329	SB05605	aagcttgaattcgagcttgcatgcctgcaggtcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatgggccccccctcgagtccccagcatgcctgctattctcttcccaatcctcccccttgctgtcctgccccaccccaccccccagaatagaatgacacctactcagacaatgcgatgcaatttcctcattttattaggaaaggacagtgggagtggcaccttccagggtcaaggaaggcacgggggaggggcaaacaacagatggctggcaactagaaggcacagcttaAACGGGCCGCACAGATTCTCTTCTCAGCCGTTCGTTTCTCCGCCGCTCTCTGCATCTAGGGGCGAAGCAGTAGGTCAGGCAGCAGATCACGAAGATGCCGTTCACGGAGATCAGTGTGATGGCCCAGCTAGGCAGCAGTTGCAGAGATCCGCCACCACTTCCTCCGCCTCCGCTACCGCCTCCGATCAGGCTGAAGATAGGCTCGGGTGTAACTCCGCTTCCACCTCCGCCAGATCCTCCGCCGCCAGAGCTTGTGTTGATGAACATCTGCACGATGTGCACGAAGCTCTGCAGGAACTCTTTGATATTCTTCTCTTCCAGTTCCTCGCACTCTTTGCAGCCGGACTCGGTCACATTGCCGTTGCTGCTCAGGCTGTTGTTGGCCAGGATGATCAGGTTTTCCACGGTGTCGTGGATGCTGGCGTCGCCGCTTTCCAGGCTGATCACTTGCAGTTCCAGCAGAAAGCACTTCATGGCGGTCACTTTACAGCTAGGGTGCACGTCGCTCTCGGTGTACAGTGTGGCGTCGATGTGCATGCTCTGGATCAGGTCCTCGATCTTCTTCAGGTCGCTGATCACGTTGACCCAATTGCTGTGCACTCTTGTGGCAGCGGCCACCAGAAACAGGATCCAGGTCCAGTCCATGGTGGCGGCacgcgtctggggagagaggtcggtgattcggtcaacgagggagccgactgccgacgtgcgctccggaggcttgcagaatgcggaacaccgcgcgggcaggaacagggcccacactaccgccccacaccccgcctcccgcaccgccccttcccggccgctgctctcggcgcgccctgctgagcagccgctattggccacagcccatcgcggtcggcgcgctgccattgctccctggcgctgtccgtctgcgagggtaatagtgagacgtgcggcttccgtttgtcacgtccggcacgccgcgaaccgcaaggaaccttcccgacttaggggcggagcaggaagcgtcgccggggggcccacaagggtagcggcgaagatccgggtgacgctgcgaacggacgtgaagaatgtgcgagacccagggtcggcgccgctgcgtttcccggaaccacgcccagagcagccgcgtccctgcgcaaacccagggctgccttggaaaaggcgcaaccccaaccccgaattcccgataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagctgcaGTGTGTCAGTTAGGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCAGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCTGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAggatccgccaccATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCTCACATGGAAGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGACTGGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGGTTCACCATCTCCAGAGATGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGTGGCCGGCAATAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTTACAGTTTCTGCTGGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCTGACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGACCACCACACCAGCTCCTCGGCCACCAACTCCAGCTCCAACAATTGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCCGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGACATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGTGGTGTCTTGCTGCTGAGCCTGGTCATCACCAAGCGGGGCAGAAAGAAGCTGCTGTACATCTTCAAGCAGCCCTTCATGCGGCCCGTGCAGACCACACAAGAGGAAGATGGCTGCAGCTGTCGGTTCCCCGAGGAAGAAGAAGGCGGCTGCGAGCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCtaaggatccggattagtccaatttgttaaagacaggatgggctgcaggaattccgataatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaagctgacgtcctttccatggctgctcgcctgtgttgccacctggatt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ggctttacactttatgcttccggctcgtatgttgtgtggaattgtgagcggataacaatttcacacaggaaacagctatgaccatgattacgcc

實例 8 ：格拉瑞韋對自然殺手細胞中 IL12 之誘導之評估

對於本研究，在格拉瑞韋(HCV NS3蛋白酶抑制劑)存在或缺失下量測IL12之誘導。用於本研究中之構築體先前已闡述於實例2中。兩種可調控之IL-12構築體藉由GRZ以劑量-反應方式展示出受控之crIL-12表現，且顯示低的供體間變異性。

所測試之構築體候選物在缺失GRZ (小於100 pg/ml)之情況下產生低IL-12基礎水準且藉由0.1 μM GRZ產生IL-12之大於100倍誘導(p=＜0.0001)。圖39A-圖39B顯示向表現SB05042及SB05058構築體之NK細胞添加GRZ後的兩個不同時間點(分別為24小時及72小時)。

為了評估格拉瑞韋可用於在小鼠模型中以開啟至關閉還是關閉至開啟狀態轉換迴路，設計以下研究。第0天，在格拉瑞韋或媒劑存在下注射(IV) NK細胞。在第1天、第9天及第10天，注射另一劑量之格拉瑞韋或媒劑。在第2天、第9天及第11天對小鼠放血，以評估IL-12之表現。圖40顯示研究結果。在第2天，與對照相比，IL12表現在20、50及100 mg/kg GRZ存在下增加。在第9天，其中8天未發生GRZ投與，IL12之表現與第2天之取樣相比降低。在第11天，表現相對於對照再次增加。實例 9 ： GPC3 CAR / IL15 及受調控之 IL12 構築體之共轉導之評估

在用GPC/IL15構築體及受調控之IL12構築體共轉導之NK細胞中評估GPC3 CAR、IL15及IL12之功能及表現。 GPC3 CAR / IL15 之表現

測試三種構築體組合：1) SB05042 + SB0257、2) SB05042 + SB06258以及3) SB05042及SB06294。用SB05042 + SB06257或SB05042 + SB06258共轉導之NK細胞表現GPC3 CAR及IL15群體以及每個細胞類似之拷貝。用SB06294共轉導之NK細胞展現出更高之雙陽性(GPC+/IL15+)群體，以及略微降低之僅CAR之群體且具有每個細胞類似之拷貝( 圖 41)。 經分泌 IL12 及 IL15 之表現

在格拉瑞韋存在或缺失下，在NK細胞中量測測試經分泌IL12及IL15之表現。將200,000個經轉導之NK細胞懸浮於200 μL補充有IL-2之NK MACS培養基中。將格拉瑞韋以0.1 μM之莫耳濃度添加至「+」條件。將NK細胞在37℃下孵育48小時，接著量測上清液中之IL15 ( 圖 42A)及IL12 ( 圖 42B)濃度。IL15表現在格拉瑞韋存在下略有增加，共轉導之NK細胞在GRZ存在下，顯示出統計學顯著之IL15表現。與格拉瑞韋缺失下之12 pg/mL相比，用SB05042 +SB06257共轉導之NK細胞在格拉瑞韋存在下表現2201 pg/mL IL12 (1100倍誘導)。SB05042 +SB06258共轉導在格拉瑞韋存在下展現出1003倍誘導。SB05042 +SB06294共轉導展現出736倍誘導。3種共轉導組合與用單獨SB05042轉導之NK細胞相比係統計學顯著的。評估IL12表現，用單獨SB05042轉導之NK細胞在格拉瑞韋存在下顯示出對IL12之誘導，顯示表現之390倍增加。 系列殺傷期間之細胞介素分泌 (Huh7)

如先前所述使用用GPC3 CAR/IL15 (SB06257、SB06258、SB06294)及/或IL12構築體(SB05042)單轉導或共轉導之NK細胞實施靶細胞之系列殺傷。

在GRZ存在下，共轉導樣品維持低量IL12誘導進入第3輪。IL12及IL15二者之總體細胞介素分泌隨時間降低(圖43)。在格拉瑞韋存在下，SB05042及SB05042 + SB06257轉導在第一輪殺傷中顯示出對IL12表現之顯著誘導。在第二輪中，用不同的GPC3 CAR表現構築體(SB06257、SB06258、SB06294)及SB05042進行之3次共轉導顯示出對IL12的統計學顯著之誘導。在第三輪中，僅SB05042 + SB06257及SB05042 + SB06294顯示出顯著的IL12誘導。 用共轉導 NK 細胞進行之系列殺傷分析

使用系列殺傷分析來評估用GPC3 CAR/IL15 (SB06257、SB06258、SB06294)及/或IL12構築體(SB05042)共轉導之NK細胞之細胞殺傷作用。將用SB05042 + SB06258 ( 圖 44A)、SB05042 + SB06257 ( 圖 44B)及SB05042 + SB06294 ( 圖 44C)共轉導之NK細胞用於系列殺傷分析，其中在第一輪及第三輪細胞殺傷添加GRZ。當與HepG2共培養時，發現與huh7相比，在+/- GRZ (誘導IL12與否)之間有更大差異。圖 44D顯示圖 44A- 圖 44C中所示資料之組合。實例 10 ： GPC3 CAR / IL15 純系之選擇

藉由轉導已穩定整合表現構築體之NK細胞來實施純系之選擇。將較低MOI (MOI=3)用於SB06258之純系選擇。亦使用SB06258及SB07273 (與SB06258相同，但含有康黴素(kanamycin)抗性標記而非安比西林(ampicillin)抗性標記)實施對照瞬時轉導(MOI = 15)。在轉導後8天，評估細胞。與使用SB06258之瞬時轉導相比，PCB純系中每個細胞之拷貝較低(圖45A)。CAR表現在不同PCB純系(圖45B)中，以及在IL15+群體(圖45C)中相對恆定。PCB純系之經分泌IL15量測為大於30 pg/mL (圖45D)。

亦使用流式細胞術來評估GPC3 CAR及IL15於PCM純系中之表現。作為對照，將SB07473用於以MOI=15轉導NK細胞。以3.0之MOI轉導PCB純系。對於所有PCR純系而言，GPC3 CAR表現皆大於20% (圖46A)。

對於所選純系，亦將SB05042共轉導以評估在轉導後9天GPC3 CAR、膜結合IL15及膜結合IL12之表現。將純系3 (MOI=3.0)及純系4 (MOI=3.0)與SB05042 (MOI = 0.05)共轉導。在共轉導期間，GPC3 CAR及膜結合IL12有類似表現(圖46B)。表 19顯示用SB06258轉導之PCB純系的表現水準之彙總。表 19

			PCB 純系
	6258	7473	2	3	4	5	6	7	9	10
拷貝數	19.8	3.9		8.88	6.2	10.7	14.4	7.9	9	12.1
19.2	2.4				10.4	10.9	6.2
24.2		8.3	11.6	10.2
CAR %	59.5	22.5		35.2	29	40.9	43.1	36.7	38.8	46.3
59.5	16.5				46.8	41.5	31.6
75.1	37.1	46.8	54.6	44.8
memb-IL-15	32.7	9.23		15.2	13.4	18.8	20.1	15.4	16.1	21.6
20.4	9.9				14.6	19.2	15.2
55.1	20.6	25.5	36.3	31.5
Sec-IL15	73.0	11.9	30.6	49.9	39.9	51.0	51.5	33.8
63.8	13.9	29.8	44.8	30.4	45.8	46.5	29.0
67.6	13.5	28.3	52.4	35.4	47.1	51.3	29.8

表 20

SEQ ID NO	構築體	序列
326	SB07472	aagcttggaattcgagcttgcatgcctgcaggtcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatgggccccccctcgaggtaacgccattttgcaaggcatggaaaaataccaaaccaagaatagagaagttcagatcaagggcgggtacatgaaaatagctaacgttgggccaaacaggatatctgcggtgagcagtttcggccccggcccggggccaagaacagatggtcaccgcagtttcggccccggcccgaggccaagaacagatggtccccagatatggcccaaccctcagcagtttcttaagacccatcagatgtttccaggctcccccaaggacctgaaatgaccctgcgccttatttgaattaaccaatcagcctgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgcttcccgagctctataaaagagctcacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgacagactgagtcgcccgggGCCGCCACCATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCTCACATGGACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAAGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGATCTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCAGGTGGCGGCCTGGTTCAACCTGGCGGATCTCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGATTCACCATCAGCCGGGACGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTATTATTGCGTGGCCGGCAACAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCTGCCACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCCTGCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCAGCTGCTGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGACTTCGCCTGTGATGTGGCCGCCATTCTCGGACTGGGACTTGTTCTGGGACTGCTGGGACCTCTGGCCATTCTGCTGGCTCTGTATCTGCTGCGGAGGGACCAAAGACTGCCTCCTGATGCTCACAAGCCTCCAGGCGGAGGCAGCTTCAGAACCCCTATCCAAGAGGAACAGGCCGACGCTCACAGCACCCTGGCCAAGATTAGAGTGAAGTTCAGCAGAAGCGCCGACGCACCCGCCTATAAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGAGGTAGCGGCCAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCTATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGCAATTGGGTCAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACACTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCTAGCTGTAAAGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAAGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAAAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAATGTGACCGAGTCCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAATATCAAAGAGTTCCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACAAGCTCTGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGTTACACCCGAGCCTATCTTCAGCCTGATCGGAGGCGGTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGATCTCTGCAACTGCTGCCTAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGCTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTAGATGCAGAGAGCGGCGGAGAAACGAACGGCTGAGAAGAGAATCTGTGCGGCCCGTTtaaggatccggattagtccaatttgttaaagacaggatgggctgcaggaattccgataatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaagctgacgtcctttccatggctgctcgcctgtgttgccacctggattctgcgcgggacgtccttctgctacgtcccttcggccctcaatccagcggaccttccttcccgcggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcctggagaattcgatatcagtggtccaggctctagttttgactcaacaatatcaccagctgaagcctatagagtacgagccatagataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcaataaaagagcccacaacccctcactcggggcgccagtcctccgattgactgagtcgcccggccgcttcgagcagacatgataagatacattgatgagtttggacaaaccacaactagaatgcagtgaaaaaaatgctttatttgtgaaatttgtgatgctattgctttatttgtaaccattataagctgcaataaacaagttaacaacaacaattgcattcattttatgtttcaggttcagggggagatgtgggaggttttttaaagcaagtaaaacctctacaaatgtggtaaaatcgataaggatcgg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327	SB07473	aagcttgGaattcgagcttgcatgcctgcaggtcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgattgactgagtcgcccgggtacccgtgtatccaataaaccctcttgcagttgcatccgacttgtggtctcgctgttccttgggagggtctcctctgagtgattgactacccgtcagcgggggtctttcatttgggggctcgtccgagatcgggagacccctgcccagggaccaccgacccaccaccgggaggtaagctggccagcaacttatctgtgtctgtccgattgtctagtgtctatgactgattttatgcgcctgcgtcggtactagttagctaactagctctgtatctggcggacccgtggtggaactgacgagttcggaacacccggccgcaaccctgggagacgtcccagggacttcgggggccgtttttgtggcccgacctgagtcctaaaatcccgatcgtttaggactctttggtgcaccccccttagaggagggatatgtggttctggtaggagacgagaacctaaaacagttcccgcctccgtctgaatttttgctttcggtttgggaccgaagccgcgccgcgcgtcttgtctgctgcagcatcgttctgtgttgtctctgtctgactgtgtttctgtatttgtctgaaaatatgggccccccctcgaggtaacgccattttgcaaggcatggaaaaataccaaaccaagaatagagaagttcagatcaagggcgggtacatgaaaatagctaacgttgggccaaacaggatatctgcggtgagcagtttcggccccggcccggggccaagaacagatggtcaccgcagtttcggccccggcccgaggccaagaacagatggtccccagatatggcccaaccctcagcagtttcttaagacccatcagatgtttccaggctcccccaaggacctgaaatgaccctgcgccttatttgaattaaccaatcagcctgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgcttcccgagctctataaaagagctcacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgacagactgagtcgcccgggGCCGCCACCATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCTCACATGGAAGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGACTGGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGGTTCACCATCTCCAGAGATGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGTGGCCGGCAATAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTTACAGTTTCTGCTGGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCTGACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAATCTGGCGCCCTGAGCAACAGCATCATGTACTTCAGCCACTTCGTGCCCGTGTTTCTGCCCGCCAAGCCTACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGACATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGTGGTGTCCTGCTGCTGAGCCTGGTCATCACCCTGTACTGCAACCACCGGCGGAGCAAGAGAAGCAGACTGCTGCACAGCGACTACATGAACATGACCCCTAGACGGCCCGGACCTACCAGAAAGCACTACCAGCCTTACGCTCCTCCTAGAGACTTCGCCGCCTACCGGTCCAGAGTGAAGTTCAGCAGATCCGCCGATGCTCCCGCCTATCAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGAGGTAGCGGCCAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCTATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGCAATTGGGTCAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACACTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCTAGCTGTAAAGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAAGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAAAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAATGTGACCGAGTCCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAATATCAAAGAGTTCCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACAAGCTCTGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGTTACACCCGAGCCTATCTTCAGCCTGATCGGAGGCGGTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGATCTCTGCAACTGCTGCCTAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGCTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTAGATGCAGAGAGCGGCGGAGAAACGAACGGCTGAGAAGAGAATCTGTGCGGCCCGTTtaaggatccggattagtccaatttgttaaagacaggatgggctgcaggaattccgataatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaagctgacgtcctttccatggctgctcgcctgtgttgccacctggattctgcgcgggacgtccttctgctacgtcccttcggccctcaatccagcggaccttccttcccgcggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcctggagaattcgatatcagtggtccaggctctagttttgactcaacaatatcaccagctgaagcctatagagtacgagccatagataaaataaaagattttatttagtctccagaaaaaggggggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcaataaaagagcccacaacccctcactcggggcgccagtcctccgattgactgagtcgcccggccgcttcgagcagacatgataagatacattgatgagtttggacaaaccacaactagaatgcagtgaaaaaaatgctttatttgtgaaatttgtgatgctattgctttatttgtaaccattataagctgcaataaacaagttaacaacaacaattgcattcatttt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catgattacgcc

表 21 ：

SB ID

描述

骨架

序列類型

SS

scFV

連接體

scFV

鉸鏈

TM

Co-stim ICD

CD3z ICD

E2A

SS

IL15

切割位點

TM 結構域

SB06251

GM-CSF-Ra

hPY7 VL

(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)

hPY7 VH

CD8 S2L

OX40

CD3z

E2A/T2A

IgE

IL15

LR1分割(split) N末端連接體+ Tace10

B7-1

GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vL - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 - CD8 S2L (鉸鏈) - OX40 (TM) - OX40 (ICD) - CD3z (ICD) - E2A T2A - IgE (SS) - IL-15 - Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM)

DNA

ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT

GACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA

GGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGATCT

GAAGTGCAGCTGGTTGAATCAGGTGGCGGCCTGGTTCAACCTGGCGGATCTCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGATTCACCATCAGCCGGGACGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTATTATTGCGTGGCCGGCAACAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCTGCC

ACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCCTGCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCAGCTGCTGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGACTTCGCCTGTGAT

GTGGCCGCCATTCTCGGACTGGGACTTGTTCTGGGACTGCTGGGACCTCTGGCCATTCTGCT

GCTCTGTATCTGCTGCGGAGGGACCAAAGACTGCCTCCTGATGCTCACAAGCCTCCAGGCGGAGGCAGCTTCAGAACCCCTATCCAAGAGGAACAGGCCGACGCTCACAGCACCCTGGCCAAGATT

AGAGTGAAGTTCAGCAGAAGCGCCGACGCACCCGCCTATAAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGA

GGTAGCGGCCAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCT

ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC

AATTGGGTCAACGTGATCAGCGACCTGAAGAAGATCGAGGACCTGATCCAGAGCATGCACATCGACGCCACACTGTACACCGAGAGCGACGTGCACCCTAGCTGTAAAGTGACCGCCATGAAGTGCTTTCTGCTGGAACTGCAAGTGATCAGCCTGGAAAGCGGCGACGCCAGCATCCACGACACCGTGGAAAACCTGATCATCCTGGCCAACAACAGCCTGAGCAGCAACGGCAATGTGACCGAGTCCGGCTGCAAAGAGTGCGAGGAACTGGAAGAGAAGAATATCAAAGAGTTCCTGCAGAGCTTCGTGCACATCGTGCAGATGTTCATCAACACAAGC

TCTGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGTTACACCCGAGCCTATCTTCAGCCTGATCGGAGGCGGTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGATCTCTGCAA

CTGCTGCCTAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGCTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTAGATGCAGAGAGCGGCGGAGAAACGAACGGCTGAGAAGAGAATCTGTGCGGCCCGTT

SEQ ID NO

217

221

224

330

227

235

270

278

282

214

286

288

331

AA

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP

DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASSRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYNYPLTFGQGTKLEIK

GGGGSGGGGSGGGGS

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNKNAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRNKTNNYATYYADSVKARFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVAGNSFAYWGQGTLVTVSA

TTTPAPRPPTPAPTIALQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

VAAILGLGLVLGLLGPLAIL

ALYLLRRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI

RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGPGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP

MDWTWILFLVAAATRVHS

NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS

SGGGGSGGGGSG VTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQ

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

SEQ ID NO

216

208

223

206

226

234

269

277

281

218

285

287

219

SB06252

GM-CSF-Ra

hPY7 VH

(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)

hPY7 VL

CD8FA

CD28

CD3z

E2A/T2A

IgE

IL15

LR1分割N末端連接體+ Tace10

B7-1

GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vH - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vL - CD8FA (鉸鏈) - CD8FA (TM) - CD28 (ICD) - CD3z (ICD) - E2A T2A - IgE (SS) - IL-15 - Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM)

DNA

ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT

GAAGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGACTGGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACAAGAACGCCATGAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTTGAATGGGTCGGACGGATCCGGAACAAGACCAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGCCAGGTTCACCATCTCCAGAGATGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGTGGCCGGCAATAGCTTTGCCTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTTACAGTTTCTGCT

GGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCT

GACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA

GGCGCCCTGAGCAACAGCATCATGTACTTCAGCCACTTCGTGCCCGTGTTTCTGCCCGCCAAGCCTACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGAC

ATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGTGGTGTCCTGCTGCTGAGCCTGGTCATCACCCTGTACTGCAACCACCGG

CGGAGCAAGAGAAGCAGACTGCTGCACAGCGACTACATGAACATGACCCCTAGACGGCCCGGACCTACCAGAAAGCACTACCAGCCTTACGCTCCTCCTAGAGACTTCGCCGCCTACCGGTCC

AGAGTGAAGTTCAGCAGATCCGCCGATGCTCCCGCCTATCAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACAGCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGA

ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC

SEQ ID NO

217

222

332

333

229

243

268

280

282

214

286

288

331

AA

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP

GGGGSGGGGSGGGGS

GALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHR

RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS

RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

GSG QCTNYALLKLAGDVESNPGPGSG EGRGSLLTCGDVEENPGP

MDWTWILFLVAAATRVHS

SGGGGSGGGGSG VTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQ

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

SEQ ID NO

216

206

223

208

228

242

267

279

281

218

285

287

219

SB06257

GM-CSF-Ra

hPY7 VL

(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)

hPY7 VH

CD8 S2L

OX40

CD3z

E2A/T2A

IgE

IL15

LR1分割N末端連接體+ Tace10

B7-1

GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vL - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vH - CD8 S2L (鉸鏈) - OX40 (TM) - OX40 (ICD) - CD3z (ICD) - E2A T2A - IgE (SS) - IL-15 - Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM)

SinVec

DNA

ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT

GGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGATCT

GTGGCCGCCATTCTCGGACTGGGACTTGTTCTGGGACTGCTGGGACCTCTGGCCATTCTGCTG

ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC

SEQ ID NO

217

221

224

330

227

245

270

278

282

214

286

288

331

AA

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP

GGGGSGGGGSGGGGS

TTTPAPRPPTPAPTIALQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

VAAILGLGLVLGLLGPLAILL

ALYLLRRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI

RVKFSRSADAPAY KQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGPGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP

MDWTWILFLVAAATRVHS

SGGGGSGGGGSG VTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQ

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

SEQ ID NO

216

208

223

206

226

244

269

277

281

218

285

287

219

SB06258

GM-CSF-Ra

hPY7 VH

(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)

hPY7 VL

CD8FA

CD28

CD3z

E2A/T2A

IgE

IL15

LR1分割N末端連接體+ Tace10

B7-1

GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vH - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vL - CD8FA (鉸鏈) - CD8 (TM) - CD28 (ICD) - CD3z (ICD) - E2A T2A - IgE (SS) - IL-15 - Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM)

SinVec

DNA

ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT

GGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGATCT

ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC

SEQ ID NO

217

330

224

221

229

243

268

280

282

214

286

288

331

AA

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP

GGGGSGGGGSGGGGS

GALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHR

RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS

RVKFSRSADAPAY QQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGP GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP

MDWTWILFLVAAATRVHS

SGGGGSGGGGSG VTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQ

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

SEQ ID NO

216

206

223

208

228

242

267

279

281

218

285

287

219

SB06298

GM-CSF-Ra

hPY7 VH

(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)

hPY7 VL

CD8FA

CD28

CD3z mut

E2A/T2A

IgE

IL15

LR1分割N末端連接體+ Tace10

B7-1

GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vH - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vL - CD8FA (鉸鏈) - CD8 (TM) - CD28 (ICD) - CD3z mut (ICD) - E2A T2A - IgE (SS) - IL-15 - Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM)

SinVec

DNA

ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT

GGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCT

AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC

CAGTGTACCAACTACGCCCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAATCTAATCCTGGACCTGGATCTGGCGAGGGACGCGGGAGTCTACTGACGTGTGGAGACGTGGAGGAAAACCCTGGACCT

ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC

SEQ ID NO

217

222

332

333

229

243

268

334

284

214

286

288

331

AA

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP

GGGGSGGGGSGGGGS

GALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHR

RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS

QCTNYALLKLAGDVESNPGPGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP

MDWTWILFLVAAATRVHS

SGGGGSGGGGSG VTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQ

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

SEQ ID NO

216

206

223

208

228

242

267

277

283

218

285

287

219

SB ID

描述

骨架

序列類型

SS

IL15

切割位點

TM 結構域

E2A

SS

scFV VL

連接體

scFV VH

鉸鏈

TM

Co-stim ICD

CD3z ICD

SB06254

IgE

IL15

LR1分割N末端連接體+ Tace10

B7-1

E2A/T2A

GM-CSF-Ra

hPY7 VL

(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)

hPY7 VH

CD8 S2L

OX40

CD3z

IgE (SS) - IL-15 Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM) - E2A T2A - GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vL - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vH - CD8 S2L (鉸鏈) - OX40 (TM) - OX40 (ICD) - CD3z (ICD)

DNA

ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC

ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT

GGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGATCT

GTGGCCGCCATTCTCGGACTGGGACTTGTTCTGGGACTGCTGGGACCTCTGGCCATTCTGCTG

SEQ ID NO

214

286

288

331

284

217

221

224

330

227

245

270

278

AA

MDWTWILFLVAAATRVHS

SGGGGSGGGGSG VTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQ

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

QCTNYALLKLAGDVESNPGPGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP

GGGGSGGGGSGGGGS

TTTPAPRPPTPAPTIALQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

VAAILGLGLVLGLLGPLAILL

ALYLLRRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI

SEQ ID NO

218

285

287

219

283

216

208

223

206

226

244

269

277

SB06255

IgE

IL15

LR1分割N末端連接體+ Tace10

B7-1

E2A/T2A

GM-CSF-Ra

hPY7 VH

(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)

hPY7 VL

CD8FA

CD28

CD3z

IgE (SS) - IL-15 Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM) - E2A T2A - GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vL - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vH - CD8FA (鉸鏈) - CD8FA (TM) -CD28 (ICD) - CD3z (ICD)

DNA

ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC

ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT

GGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCT

SEQ ID NO

214

286

288

331

284

217

222

332

333

229

243

268

280

AA

MDWTWILFLVAAATRVHS

SGGGGSGGGGSG VTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQ

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

QCTNYALLKLAGDVESNPGPGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP

GGGGSGGGGSGGGGS

GALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHR

RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS

SEQ ID NO

218

285

287

219

283

216

206

223

208

228

242

267

279

SB06294

IgE

IL15

LR1分割N末端連接體+ Tace10

B7-1

E2A/T2A

GM-CSF-Ra

hPY7 VL

(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)

hPY7 VH

CD8 S2L

OX40

CD3z mut

IgE (SS) - IL-15 Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM) - E2A T2A - GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vL - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vH - CD8 S2L (鉸鏈) - OX40 (TM) - OX40 (ICD) - CD3z mut (ICD)

RetroVec

DNA

ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC

ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT

GGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGATCT

ACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCCTGCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCAGCTGCTGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGACTTCGCCTGTGATG

GTGGCCGCCATTCTCGGACTGGGACTTGTTCTGGGACTGCTGGGACCTCTGGCCATTCTGCTG

SEQ ID NO

214

286

288

331

284

217

221

224

330

352

245

270

334

AA

MDWTWILFLVAAATRVHS

SGGGGSGGGGSG VTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQ

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

QCTNYALLKLAGDVESNPGPGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP

GGGGSGGGGSGGGGS

TTTPAPRPPTPAPTIALQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

VAAILGLGLVLGLLGPLAILL

ALYLLRRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI

SEQ ID NO

218

285

287

219

283

216

208

223

206

226

244

269

277

SB06692

IgE

IL15

TaceOPT + LR1連接體

B7-1

E2A/T2A

GM-CSF-Ra

hPY7 VL

(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)

hPY7 VH

CD8 S2L

OX40

CD3z

IgE (SS) - IL-15 - TaceOPT (切割位點) - B7-1 (TM) - E2A T2A - GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vL - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vH - CD8 (鉸鏈) - OX40 (TM) - OX40 (ICD) - CD3z (ICD)

SinVec

DNA

ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC

CCCAGAGCCGAGGCTCTGAAAGGCGGATCAGGCGGCGGTGGTAGTGGAGGCGGAGGCTCAGGCGGCGGAGGTTCCGGAGGTGGCGGTTCCGGCGGAGGATCTCTTCAAT

ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT

GGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGATCT

GTGGCCGCCATTCTCGGACTGGGACTTGTTCTGGGACTGCTGGGACCTCTGGCCATTCTGCTG

SEQ ID NO

214

286

292

331

284

217

221

224

330

227

245

270

278

AA

MDWTWILFLVAAATRVHS

PRAEALKGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

QCTNYALLKLAGDVESNPGPGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP

GGGGSGGGGSGGGGS

TTTPAPRPPTPAPTIALQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

VAAILGLGLVLGLLGPLAILL

ALYLLRRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI

SEQ ID NO

218

285

289

219

283

216

208

223

206

226

244

269

277

SB06261

IgE

IL15

TaceOPT + LR1連接體

B7-1

E2A/T2A

GM-CSF-Ra

hPY7 VH

(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)

hPY7 VL

CD8FA

CD28

CD3z

SinVec

DNA

ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC

ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT

GGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCT

SEQ ID NO

214

286

288

331

284

217

222

332

333

229

243

268

280

AA

MDWTWILFLVAAATRVHS

SGGGGSGGGGSG VTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQ

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

QCTNYALLKLAGDVESNPGPGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP

GGGGSGGGGSGGGGS

GALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHR

RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS

SEQ ID NO

218

285

287

219

283

216

206

223

208

228

242

267

279

SB05009

IgE

IL15

TaceOPT + LR1連接體

B7-1

E2A/T2A

GM-CSF-Ra

hPY7 VH

(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)

hPY7 VL

CD8FA

CD28

CD3z

(IgE (SS) - IL-15 Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM)) (反向定向) - GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vL - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vH - CD8FA (鉸鏈) - CD8FA (TM) -CD28 (ICD) - CD3z (ICD)

SinVec

DNA

ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC

無

ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT

GGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCT

GCCCTGAGCAACAGCATCATGTACTTCAGCCACTTCGTGCCCGTGTTTCTGCCCGCCAAGCCTACAACAACCCCTGCTCCTAGACCTCCTACACCAGCTCCTACAATCGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCAGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGAC

SEQ ID NO

214

286

288

331

217

222

332

333

335

243

268

280

AA

MDWTWILFLVAAATRVHS

SGGGGSGGGGSG VTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQ

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

無

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP

GGGGSGGGGSGGGGS

ALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHR

RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS

SEQ ID NO

218

285

287

219

216

206

223

208

3 5 3

242

267

279

SB05605

IgE

IL15

TaceOPT + LR1連接體

B7-1

E2A/T2A

GM-CSF-Ra

hPY7 VH

(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)

hPY7 VL

鉸鏈CD8a

CD8FA

41BB

CD3z

(IgE (SS) - IL-15 Tace10 (切割位點) - B7-1 (TM)) (反向定向) - GM-CSF-Ra (SS) - aGPC3 hPY7 vL - (GGGGS)3 - aGPC3 hPY7 vH - CD8a (鉸鏈) - CD8 (TM) -41BB (ICD) - CD3z (ICD)

ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTTCTGGTGGCCGCTGCCACAAGAGTGCACAGC

無

ATGCTGCTGCTGGTCACATCTCTGCTGCTGTGCGAGCTGCCCCATCCTGCCTTTCTGCTGATCCCT

GGCGGCGGAGGAAGCGGAGGCGGAGGATCCGGTGGTGGTGGATCT

GACATCGTGATGACACAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAAAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCCAGCTCCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTTTCTGGCTCTGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATTTCTAGCCTGCAAGCCGAGGACGTGGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTCTGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAG

ACCACCACACCAGCTCCTCGGCCACCAACTCCAGCTCCAACAATTGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCCGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACAAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGAC

ATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGTGGTGTCTTGCTGCTGAGCCTGGTCATCACC

AAGCGGGGCAGAAAGAAGCTGCTGTACATCTTCAAGCAGCCCTTCATGCGGCCCGTGCAGACCACACAAGAGGAAGATGGCTGCAGCTGTCGGTTCCCCGAGGAAGAAGAAGGCGGCTGCGAGCTG

SEQ ID NO

214

286

288

331

217

222

332

336

337

338

339

334

MDWTWILFLVAAATRVHS

SGGGGSGGGGSGVTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQ

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

無

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP

GGGGSGGGGSGGGGS

TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT

KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL

SEQ ID NO

218

285

287

219

216

206

223

208

196

236

271

277

表22：

SB ID

描述

骨架

序列類型

TM 結構域

切割位點

IL-12

合成啟動子

絕緣子

啟動子

SynTF

SB05042

B7-1

LR1分割N末端連接體+ CD16 TACE

IL12p70

YB_TATA 4X ZF5 BD

A2

SV40

SV40 NLS

微型VPR

NS3

ZF5-7 DBD

B7-1 (TM) - CD16 TACE (切割位點) - IL12 - YB_TATA ZFBD (合成啟動子) - A2 (絕緣子) - SV40 (啟動子) - Syn TF (NLS +微型VPR活化結構域+ NS3蛋白酶+ ZFBD DNA結合結構域)

SinVec

DNA

CTGCTGCCAAGCTGGGCCATCACACTGATCTCCGTGAACGGCATCTTCGTGATCTGTTGCCTGACCTACTGCTTCGCCCCTCGGTGCAGAGAGCGGAGAAGAAACGAACGGCTGCGGAGAGAATCTGTGCGGCCTGTG

AGCGGCGGAGGTGGTAGCGGAGGCGGAGGATCTGGAATTACACAGGGACTCGCCGTGTCTACAATCTCCAGCTTCTTTGGTGGCGGTAGTGGCGGCGGTGGCAGTGGCGGTGGATCTCTTCAA

ATGTGTCACCAGCAGCTGGTCATCAGCTGGTTCAGCCTGGTGTTCCTGGCCTCTCCTCTGGTGGCCATCTGGGAGCTGAAGAAAGACGTGTACGTGGTGGAACTGGACTGGTATCCCGATGCTCCTGGCGAGATGGTGGTGCTGACCTGCGATACCCCTGAAGAGGACGGCATCACCTGGACACTGGATCAGTCTAGCGAGGTGCTCGGCAGCGGCAAGACCCTGACCATCCAAGTGAAAGAGTTTGGCGACGCCGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGCGGAGAAGTGCTGAGCCACAGCCTGCTGCTGCTCCACAAGAAAGAGGATGGCATTTGGAGCACCGACATCCTGAAGGACCAGAAAGAGCCCAAGAACAAGACCTTCCTGAGATGCGAGGCCAAGAACTACAGCGGCCGGTTCACATGTTGGTGGCTGACCACCATCAGCACCGACCTGACCTTCAGCGTGAAGTCCAGCAGAGGCAGCAGTGATCCTCAGGGCGTTACATGTGGCGCCGCTACACTGTCTGCCGAAAGAGTGCGGGGCGACAACAAAGAATACGAGTACAGCGTGGAATGCCAAGAGGACAGCGCCTGTCCAGCCGCCGAAGAGTCTCTGCCTATCGAAGTGATGGTGGACGCCGTGCACAAGCTGAAGTACGAGAACTACACCTCCAGCTTTTTCATCCGGGACATCATCAAGCCCGATCCTCCAAAGAACCTGCAGCTGAAGCCTCTGAAGAACAGCAGACAGGTGGAAGTGTCCTGGGAGTACCCCGACACCTGGTCTACACCCCACAGCTACTTCAGCCTGACCTTTTGCGTGCAAGTGCAGGGCAAGTCCAAGCGCGAGAAAAAGGACCGGGTGTTCACCGACAAGACCAGCGCCACCGTGATCTGCAGAAAGAACGCCAGCATCAGCGTCAGAGCCCAGGACCGGTACTACAGCAGCTCTTGGAGCGAATGGGCCAGCGTGCCATGTTCTGGCGGAGGAAGCGGTGGCGGATCAGGTGGTGGATCTGGCGGCGGATCTAGAAACCTGCCTGTGGCCACTCCTGATCCTGGCATGTTCCCTTGTCTGCACCACAGCCAGAACCTGCTGAGAGCCGTGTCCAACATGCTGCAGAAGGCCAGACAGACCCTGGAATTCTACCCCTGCACCAGCGAGGAAATCGACCACGAGGACATCACCAAGGATAAGACCAGCACCGTGGAAGCCTGCCTGCCTCTGGAACTGACCAAGAACGAGAGCTGCCTGAACAGCCGGGAAACCAGCTTCATCACCAACGGCTCTTGCCTGGCCAGCAGAAAGACCTCCTTCATGATGGCCCTGTGCCTGAGCAGCATCTACGAGGACCTGAAGATGTACCAGGTGGAATTCAAGACCATGAACGCCAAGCTGCTGATGGACCCCAAGCGGCAGATCTTCCTGGACCAGAATATGCTGGCCGTGATCGACGAGCTGATGCAGGCCCTGAACTTCAACAGCGAGACAGTGCCCCAGAAGTCTAGCCTGGAAGAACCCGACTTCTACAAGACCAAGATCAAGCTGTGCATCCTGCTGCACGCCTTCCGGATCAGAGCCGTGACCATCGACAGAGTGATGAGCTACCTGAACGCCTCT

AATTAAcgggtttcgtaacaatcgcatgaggattcgcaacgcctttGAAGCAGTCGACGCCGAAgtcccgtctcagtaaaggttGAAGCAGTCGACGCCGAAgaatcggactgccttcgtatGAAGCAGTCGACGCCGAAggtatcagtcgcctcggaatGAAGCAGTCGACGCCGAAgattcgtaagaggctcactctcccttacacggagtggataACTAGTTCTAGAGGGTATATAATGGGGGCCAACGCGTACCGGTGTC

ACAATGGCTGGCCCATAGTAAATGCCGTGTTAGTGTGTTAGTTGCTGTTCTTCCACGTCAGAAGAGGCACAGACAAATTACCACCAGGTGGCGCTCAGAGTCTGCGGAGGCATCACAACAGCCCTGAATTTGAATCCTGCTCTGCCACTGCCTAGTTGAGACCTTTTACTACCTGACTAGCTGAGACATTTACGACATTTACTGGCTCTAGGACTCATTTTATTCATTTCATTACTTTTTTTTTCTTTGAGACGGAATCTCGCTCT

GTGTGTCAGTTAGGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCAGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCTGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAA

ATGCCCAAGAAAAAGCGGAAGGTG

GACGCCCTGGACGACTTCGATCTGGATATGCTGGGCAGCGACGCTCTGGATGATTTTGACCTGGACATGCTCGGCTCTGATGCACTCGACGATTTCGACCTCGATATGTTGGGATCTGATGCCCTTGATGACTTTGATCTCGACATGTTGATCAATAGCCGGTCCAGCGGCAGCCCCAAGAAGAAGAGAAAAGTCGGCTCTGGCGGCGGATCTGGCGGTTCTGGATCTGTTTTGCCCCAAGCTCCTGCTCCTGCACCAGCTCCAGCTATGGTTTCTGCTCTGGCTCAGGCTCCAGCTCCTGTGCCTGTTCTTGCTCCTGGACCTCCTCAGGCTGTTGCTCCACCAGCACCTAAACCTACACAGGCCGGCGAGGGAACACTGTCTGAAGCTCTGCTGCAGCTCCAGTTCGACGACGAAGATCTGGGAGCCCTGCTGGGCAATAGCACAGATCCTGCCGTGTTCACCGATCTGGCCAGCGTGGACAATAGCGAGTTCCAGCAGCTCCTGAACCAGGGCATTCCTGTGGCTCCTCACACCACCGAGCCTATGCTGATGGAATACCCCGAGGCCATCACCAGACTGGTCACCGGTGCTCAAAGACCACCTGATCCGGCTCCAGCACCTCTTGGAGCACCTGGACTGCCTAATGGACTGCTGTCTGGCGACGAGGACTTCAGCTCTATCGCCGACATGGATTTCAGCGCCCTGCTCAGTGGCGGTGGAAGCGGAGGAAGTGGCAGCGATCTTTCTCACCCTCCACCTAGAGGCCACCTGGACGAGCTGACAACCACACTGGAATCCATGACCGAGGACCTGAACCTGGACAGCCCTCTGACACCCGAGCTGAACGAGATCCTGGACACCTTCCTGAACGACGAGTGTCTGCTGCACGCCATGCACATCTCTACCGGCCTGAGCATCTTCGACACCAGCCTGTTT

GAGGATGTCGTGTGCTGCCACAGCATCTACGGCAAGAAGAAGGGCGACATCGACACCTACCGGTACATCGGCAGCTCTGGCACAGGCTGTGTGGTCATCGTGGGCAGAATCGTGCTGTCTGGCAGCGGAACAAGCGCCCCTATCACAGCCTATGCTCAGCAGACAAGAGGCCTGCTGGGCTGCATCATCACAAGCCTGACCGGCAGAGACAAGAACCAGGTGGAAGGCGAGGTGCAGATCGTGTCTACAGCTACCCAGACCTTCCTGGCCACCTGTATCAATGGCGTGTGCTGGGCCGTGTATCACGGCGCTGGAACCAGAACAATCGCCTCTCCTAAGGGCCCCGTGATCCAGATGTACACCAACGTGGACCAGGACCTCGTTGGCTGGCCTGCTCCTCAAGGCAGCAGAAGCCTGACACCTTGCACCTGTGGCTCCAGCGATCTGTACCTGGTCACCAGACACGCCGACGTGATCCCTGTCAGAAGAAGAGGGGATTCCAGAGGCAGCCTGCTGAGCCCTAGACCTATCAGCTACCTGAAGGGCTCTAGCGGCGGACCTCTGCTTTGTCCTGCTGGACATGCCGTGGGCCTGTTTAGAGCCGCCGTGTGTACAAGAGGCGTGGCCAAAGCCGTGGACTTCATCCCCGTGGAAAACCTGGAAACCACCATGCGGAGCCCCGTGTTCACCGACAATTCTAGCCCTCCAGCCGTGACACTGACACACCCCATCACCAAGATCGACAGAGAGGTGCTGTACCAAGAGTTCGACGAGATGGAAGAGTGCAGCCAGCAC

ATGTCTAGACCTGGCGAGAGGCCCTTCCAGTGCCGGATCTGCATGCGGAACTTCAGCAACATGAGCAACCTGACCAGACACACCCGGACACACACAGGCGAGAAGCCTTTTCAGTGCAGAATCTGTATGCGCAATTTCTCCGACAGAAGCGTGCTGCGGAGACACCTGAGAACCCACACCGGCAGCCAGAAACCATTCCAGTGTCGCATCTGTATGAGAAACTTTAGCGACCCCTCCAATCTGGCCCGGCACACCAGAACACATACCGGGGAAAAACCCTTTCAGTGTAGGATATGCATGAGGAATTTTTCCGACCGGTCCAGCCTGAGGCGGCACCTGAGGACACATACTGGCTCCCAAAAGCCGTTCCAATGTCGGATATGTATGCGCAACTTTAGCCAGAGCGGCACCCTGCACAGACACACAAGAACCCATACTGGCGAGAAACCTTTCCAATGTAGAATCTGCATGCGAAATTTTTCCCAGCGGCCTAATCTGACCAGGCATCTGAGGACCCACCTGAGAGGATCT

SEQ ID NO

220

291

294

298

300

295

340

322

195

323

AA

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

SGGGGSGGGGSG ITQGLAVSTISSFFGGGSGGGGSGGGSLQ

MCHQQLVISWFSLVFLASPLVAIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGSGGGSGGGSGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS

MPKKKRKV

DALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLINSRSSGSPKKKRKVGSGGGSGGSGSVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSGGGSGGSGSDLSHPPPRGHLDELTTTLESMTEDLNLDSPLTPELNEILDTFLNDECLLHAMHISTGLSIFDTSLF

EDVVCCHSIYGKKKGDIDTYRYIGSSGTGCVVIVGRIVLSGSGTSAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTATQTFLATCINGVCWAVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGSRSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGLFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVTLTHPITKIDREVLYQEFDEMEECSQH

MSRPGERPFQCRICMRNFSNMSNLTRHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSDRSVLRRHLRTHTGSQKPFQCRICMRNFSDPSNLARHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSDRSSLRRHLRTHTGSQKPFQCRICMRNFSQSGTLHRHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSQRPNLTRHLRTHLRGS

SEQ ID NO

219

290

293

296

325

321

320

SB05058

B7-1

LR1分割N末端連接體+ CD16 TACE

IL12p70

YB_TATA 4X ZF5 BD

A2

SV40

SV40 NLS

ZF5-7 DBD

NS3

微型VPR

B7-1 (TM) - CD16 TACE (切割位點) - IL12 YB_TATA ZFBD (合成啟動子) - A2 (絕緣子) - SV40 (啟動子) - Syn TF (NLS + ZFBD DNA結合結構域+ NS3蛋白酶+微型VPR活化結構域)

SinVec

DNA

ATGCCCAAGAAAAAGCGGAAGGTG

SEQ ID NO

220

291

294

298

300

295

340

323

195

322

AA

LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV

SGGGGSGGGGSG ITQGLAVSTISSFFGGGSGGGGSGGGSLQ

MPKKKRKV

SEQ ID NO

219

290

293

296

320

321

325

SB04599

IL12p70

YB_TATA 4X ZF10-1 BD

A2

SFFV

SV40 NLS

ZF10-1 DBD

NS3

微型VPR

s IL12 YB_TATA ZFBD (合成啟動子) - A2 (絕緣子) - SV40 (啟動子) - Syn TF (NLS + ZFBD DNA結合結構域+ NS3蛋白酶+微型VPR活化結構域)

Lenti

DNA

ATGTGCCATCAGCAACTCGTCATCTCCTGGTTCTCCCTTGTGTTCCTCGCTTCCCCTCTGGTCGCCATTTGGGAACTGAAGAAGGACGTCTACGTGGTCGAGCTGGATTGGTACCCGGACGCCCCTGGAGAAATGGTCGTGCTGACTTGCGATACGCCAGAAGAGGACGGCATAACCTGGACCCTGGATCAGAGCTCCGAGGTGCTCGGAAGCGGAAAGACCCTGACCATTCAAGTCAAGGAGTTCGGCGACGCGGGCCAGTACACTTGCCACAAGGGTGGCGAAGTGCTGTCCCACTCCCTGCTGCTGCTGCACAAGAAAGAGGATGGAATCTGGTCCACTGACATCCTCAAGGACCAAAAAGAACCGAAGAACAAGACCTTCCTCCGCTGCGAAGCCAAGAACTACAGCGGTCGGTTCACCTGTTGGTGGCTGACGACAATCTCCACCGACCTGACTTTCTCCGTGAAGTCGTCACGGGGATCAAGCGATCCTCAGGGCGTGACCTGTGGAGCCGCCACTCTGTCCGCCGAGAGAGTCAGGGGAGACAACAAGGAATATGAGTACTCCGTGGAATGCCAGGAGGACAGCGCCTGCCCTGCCGCGGAAGAGTCCCTGCCTATCGAGGTCATGGTCGATGCCGTGCATAAGCTGAAATACGAGAACTACACTTCCTCCTTCTTTATCCGCGACATCATCAAGCCTGACCCCCCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCACTCAAGAACTCCCGCCAAGTGGAAGTGTCTTGGGAATATCCAGACACTTGGAGCACCCCGCACTCATACTTCTCGCTCACTTTCTGTGTGCAAGTGCAGGGAAAGTCCAAACGGGAGAAGAAAGACCGGGTGTTCACCGACAAAACCTCCGCCACTGTGATTTGTCGGAAGAACGCGTCAATCAGCGTCCGGGCGCAGGATAGATACTACTCGTCCTCCTGGAGCGAATGGGCCAGCGTGCCTTGTTCCGGTGGCGGATCAGGCGGAGGTTCAGGAGGAGGCTCCGGAGGAGGTTCCCGGAACCTCCCTGTGGCAACCCCCGACCCTGGAATGTTCCCGTGCCTACACCACTCCCAAAACCTCCTGAGGGCTGTGTCGAACATGTTGCAGAAGGCCCGCCAGACCCTTGAGTTCTACCCCTGCACCTCGGAAGAAATTGATCACGAGGACATCACCAAGGACAAGACCTCGACCGTGGAAGCCTGCCTGCCGCTGGAACTGACCAAGAACGAATCGTGTCTGAACTCCCGCGAGACAAGCTTTATCACTAACGGCAGCTGCCTGGCGTCGAGAAAGACCTCATTCATGATGGCGCTCTGTCTTTCCTCGATCTACGAAGATCTGAAGATGTATCAGGTCGAGTTCAAGACCATGAACGCCAAGCTGCTCATGGACCCGAAGCGGCAGATCTTCCTGGACCAGAATATGCTCGCCGTGATTGATGAACTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACTCCGAGACTGTGCCTCAAAAGTCCAGCCTGGAAGAACCGGACTTCTACAAGACCAAGATCAAGCTGTGCATCCTGTTGCACGCTTTCCGCATTCGAGCCGTGACCATTGACCGCGTGATGTCCTACCTGAACGCCAGT

cgggtttcgtaacaatcgcatgaggattcgcaacgccttcGGCGTAGCCGATGTCGCGctcccgtctcagtaaaggtcGGCGTAGCCGATGTCGCGcaatcggactgccttcgtacGGCGTAGCCGATGTCGCGcgtatcagtcgcctcggaacGGCGTAGCCGATGTCGCGcattcgtaagaggctcactctcccttacacggagtggataACTAGTTCTAGAGGGTATATAATGGGGGCCA

gtaacgccattttgcaaggcatggaaaaataccaaaccaagaatagagaagttcagatcaagggcgggtacatgaaaatagctaacgttgggccaaacaggatatctgcggtgagcagtttcggccccggcccggggccaagaacagatggtcaccgcagtttcggccccggcccgaggccaagaacagatggtccccagatatggcccaaccctcagcagtttcttaagacccatcagatgtttccaggctcccccaaggacctgaaatgaccctgcgccttatttgaattaaccaatcagcctgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgcttcccgagctctataaaagagctcacaacccctcactcggcgcgccagtcctccgacagactgagtcgcccggg

ATGCCCAAGAAGAAGCGGAAGGTT

TCCCGGCCTGGCGAGAGGCCTTTCCAGTGCAGAATCTGCATGCGGAACTTCAGCAGACGGCACGGCCTGGACAGACACACCAGAACACACACAGGCGAGAAACCCTTCCAGTGCCGGATCTGTATGAGAAATTTCAGCGACCACAGCAGCCTGAAGCGGCACCTGAGAACCCATACCGGCAGCCAGAAACCATTTCAGTGTAGGATATGCATGCGCAATTTCTCCGTGCGGCACAACCTGACCAGACACCTGAGGACACACACCGGGGAGAAGCCTTTTCAATGTCGCATATGCATGAGAAACTTCTCTGACCACTCCAACCTGAGCCGCCACCTCAAAACCCACACCGGCTCTCAAAAGCCCTTCCAATGTAGAATATGTATGAGGAACTTTAGCCAGCGGAGCAGCCTCGTGCGCCATCTGAGAACTCACACTGGCGAAAAGCCGTTTCAATGCCGTATCTGTATGCGCAACTTTAGCGAGAGCGGCCACCTGAAGAGACATCTGCGCACACACCTGAGAGGCAGC

GAGGATGTCGTGTGCTGCCACAGCATCTACGGAAAGAAGAAGGGCGACATCGACACCTATCGGTACATCGGCAGCAGCGGCACAGGCTGTGTTGTGATCGTGGGCAGAATCGTGCTGAGCGGCTCTGGAACAAGCGCCCCTATCACAGCCTACGCTCAGCAGACAAGAGGCCTGCTGGGCTGCATCATCACAAGCCTGACCGGCAGAGACAAGAACCAGGTGGAAGGCGAGGTGCAGATCGTGTCTACAGCTACCCAGACCTTCCTGGCCACCTGTATCAATGGCGTGTGCTGGGCCGTGTATCACGGCGCTGGCACAAGAACAATCGCCTCTCCAAAGGGCCCCGTGATCCAGATGTACACCAACGTGGACCAGGACCTCGTTGGCTGGCCTGCTCCTCAAGGCAGCAGAAGCCTGACACCTTGCACCTGTGGCTCCAGCGATCTGTACCTGGTCACCAGACACGCCGACGTGATCCCTGTCAGAAGAAGAGGGGATTCCAGAGGCAGCCTGCTGAGCCCTAGACCTATCAGCTACCTGAAGGGCAGCTCTGGCGGACCTCTGCTTTGTCCTGCTGGACATGCCGTGGGCCTGTTTAGAGCCGCCGTGTGTACAAGAGGCGTGGCCAAAGCCGTGGACTTCATCCCCGTGGAAAACCTGGAAACCACCATGCGGAGCCCCGTGTTCACCGACAATTCTAGCCCTCCAGCCGTGACACTGACACACCCCATCACCAAGATCGACAGAGAGGTGCTGTACCAAGAGTTCGACGAGATGGAAGAGTGCAGCCAGCAC

GACGCTCTTGATGACTTTGACCTGGATATGCTCGGATCAGATGCCCTGGACGATTTCGATCTGGACATGTTGGGGTCTGATGCTCTCGACGACTTCGATCTGGATATGCTTGGAAGTGACGCGCTGGATGATTTCGACCTTGACATGCTCATCAATTCTCGATCCAGTGGAAGCCCGAAAAAGAAACGCAAGGTGGGAAGTGGGGGCGGCTCCGGTGGGAGCGGTAGTGTATTGCCTCAAGCTCCCGCGCCCGCTCCTGCTCCGGCAATGGTTTCAGCTCTGGCACAAGCTCCAGCTCCAGTGCCTGTGCTCGCCCCTGGCCCTCCGCAGGCCGTAGCACCTCCCGCCCCCAAACCGACGCAAGCCGGTGAGGGGACTCTCTCTGAAGCCTTGCTGCAGCTTCAGTTCGATGATGAAGATCTGGGCGCGCTCTTGGGGAACAGCACGGATCCGGCAGTATTTACGGACCTCGCATCAGTTGACAATAGTGAATTTCAACAACTTCTTAACCAGGGAATACCGGTTGCGCCCCATACGACGGAACCTATGCTGATGGAGTACCCTGAAGCTATAACCAGACTCGTAACTGGCGCCCAACGCCCGCCCGACCCGGCTCCTGCGCCGCTGGGTGCGCCGGGTCTTCCGAATGGTCTTCTCTCAGGGGACGAAGATTTCAGTTCCATTGCGGATATGGACTTTTCCGCGCTCCTGAGTGGGGGTGGCTCTGGAGGCTCTGGTTCCGACCTCAGCCATCCTCCACCGAGAGGACACCTCGACGAGCTGACAACCACCCTCGAAAGTATGACGGAAGATCTGAACTTGGATTCCCCCCTTACCCCAGAACTGAATGAAATCCTCGATACGTTCTTGAACGATGAGTGCCTTTTGCACGCCATGCATATATCAACAGGTTTGTCTATCTTCGACACGTCCCTCTTTTGA

SEQ ID NO

57

299

300

17

297

341

342

343

AA

MPKKKRKV

SRPGERPFQCRICMRNFSRRHGLDRHTRTHTGEKPFQCRICMRNFSDHSSLKRHLRTHTGSQKPFQCRICMRNFSVRHNLTRHLRTHTGEKPFQCRICMRNFSDHSNLSRHLKTHTGSQKPFQCRICMRNFSQRSSLVRHLRTHTGEKPFQCRICMRNFSESGHLKRHLRTHLRGS

SEQ ID NO

293

296

3 5 4

321

325

解釋

本文所揭示之所有參考文獻、專利及專利申請案皆關於其每一者所列舉之標的物以引用方式併入，其在一些情形中可涵蓋整個文件。

除非明確指示相反之情形，否則如本文在說明書中及在申請專利範圍中所用之不定冠詞「一(a及an)」應理解為意指「至少一」。

亦應理解，除非明確指示相反之情形，否則在本文所主張之包括超過一個步驟或動作之任何方法中，該方法之步驟或動作之順序不必受限於列舉該方法之步驟或動作之順序。

在申請專利範圍中以及在上文說明書中，所有過渡片語(諸如「包含」、「包括」、「攜載」、「具有」、「含有」、「涉及」、「固持」、「由...構成」及諸如此類)皆應理解為係開放式的，亦即，意指包括但不限於。僅過渡片語「由……組成」及「基本上由……組成」應分別係封閉式或半封閉式過渡片語，如美國專利局專利審查程序手冊(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)第2111.03節中所陳述。

圖 1圖解說明呈頭對頭方向性( 圖 1A)、頭對尾方向性( 圖 1B)、尾對尾方向性( 圖 1C)之細胞介素-CAR雙向構築體及例示性抗GPC3 CAR + IL15雙向構築體( 圖 1D)之示意圖。圖 2提供藉由流式細胞術針對用編碼CAR + IL15雙向構築體之慢病毒轉導之細胞及用編碼僅CAR之慢病毒轉導之細胞所評估之CAR表現圖(第7天)。圖 3提供藉由流式細胞術針對用編碼CAR + IL15雙向構築體之逆轉錄病毒轉導之細胞及用編碼僅CAR之逆轉錄病毒轉導之細胞所評估之CAR表現圖(第7天)。圖 4提供藉由流式細胞術針對用編碼CAR + IL15雙向構築體之慢病毒轉導之細胞及用編碼僅CAR之慢病毒轉導之細胞所評估之CAR表現圖(第15天)。圖 5提供藉由流式細胞術針對用編碼CAR + IL15雙向構築體之逆轉錄病毒轉導之細胞及用編碼僅CAR之逆轉錄病毒轉導之細胞所評估之CAR表現圖(第15天)。圖 6提供藉由免疫分析針對用編碼CAR + IL15雙向構築體之慢病毒(「Lenti」)或編碼CAR + IL15雙向構築體之γ逆轉錄病毒(「SinVec」)轉導之NK細胞所評估之IL15水準。圖 7提供如藉由共培養殺傷分析所評估的用編碼僅CAR或CAR + IL15雙向構築體之慢病毒轉導之NK細胞之殺傷。圖 8提供如藉由共培養殺傷分析所評估的用編碼僅CAR或CAR + IL15雙向構築體之γ逆轉錄病毒轉導之NK細胞之殺傷。圖 9圖解說明包括在3’非轉譯區中具有mRNA去穩定元件之IL12表現盒之雙向定向構築體的示意圖。圖 10提供藉由免疫分析針對用包括誘導型IL12表現盒及編碼合成轉錄因子之表現盒之雙向構築體轉導之NK細胞所評估的IL12水準。圖 11圖解說明編碼可切割釋放IL15之雙向構築體之示意圖。圖 12提供所測試之IL15雙順反子構築體及在功能分析中之效能之彙總。圖 13A及圖 13B提供如藉由流式細胞術針對用SB06251、SB06257及SB06254轉導之NK細胞所評估的關於GPC3 CAR及IL15之表現圖。顯示兩個獨立重複( 圖 13A及圖 13B)。圖 14A及圖 14B提供如藉由免疫分析針對用SB06251、SB06257及SB06254轉導之NK細胞所評估的經分泌IL15之水準。顯示兩個獨立重複( 圖 14A及圖 14B)。圖 15A及圖 15B提供在與用SB06251、SB06257及SB06254轉導之NK細胞共培養後靶細胞群體之細胞生長。顯示兩個獨立重複( 圖 15A及圖 15B)。圖 16提供當與用SB06251、SB06257及SB06254轉導之NK細胞共培養時在系列殺傷分析中之靶細胞計數。圖 17A及圖 17B提供如藉由流式細胞術針對用SB06252、SB06258及SB06255轉導之NK細胞所評估的關於GPC3 CAR及IL15之表現圖。顯示兩個獨立重複( 圖 17A及圖 17B)。圖 18A及圖 18B提供如藉由免疫分析針對用SB06252、SB06258及SB06255轉導之NK細胞所評估的經分泌IL15之水準。顯示兩個獨立重複( 圖 18A及圖 18B)。圖 19A及圖 19B提供在與用SB06252、SB06258及SB06255轉導之NK細胞共培養後靶細胞群體之細胞生長。顯示兩個獨立重複( 圖 19A及圖 19B)。圖 20提供當與用SB06252、SB06258及SB06255轉導之NK細胞共培養時在系列殺傷分析中之靶細胞計數。圖 21A及圖 21B提供如藉由流式細胞術針對用雙順反子構築體SB06261、SB6294及SB6298轉導之NK細胞所評估的關於GPC3 CAR及IL15之表現圖。顯示兩個獨立重複( 圖 21A及圖 21B)。圖 22A及圖 22B提供如藉由免疫分析針對用SB06261、SB6294及SB6298轉導之NK細胞所評估的經分泌IL15之水準。顯示兩個獨立重複( 圖 22A及圖 22B)。圖 23A及圖 23B提供在與用SB06252、SB06258及SB06255轉導之NK細胞共培養後靶細胞群體之細胞生長。顯示兩個獨立重複( 圖 23A及圖 23B)。圖 24A及圖 24B提供可切割釋放IL15雙順反子構築體SB06691、SB06692及SB06693之表徵。如藉由流式細胞術針對用SB06691、SB06692及SB06693轉導之NK細胞所評估的關於GPC3 CAR及IL15之表現圖示於圖 24A 中。如藉由免疫分析針對用SB06691、SB06692及SB06693轉導之NK細胞所評估的經分泌IL15之水準示於圖 24B 中。圖 25圖解說明編碼可切割釋放IL12之雙向構築體之示意圖。圖 26提供在用格拉瑞韋(GRZ)處理後NK細胞之IL12分泌之劑量-反應曲線。圖 27A及圖 27B提供展示在注射用SB04599、SB05042及SB05058轉導之NK細胞之後的小鼠血液中之IL12水準的活體內小鼠資料。IL12水準示於圖 27A中且IL12倍數變化示於圖 27B中。圖 28A 至圖 28C提供用表現GPC3 CAR及IL15之不同構築體轉導的細胞之表徵。圖 28A顯示展示用不同GPC3 CAR/IL15表現構築體轉導之NK細胞上之GPC3 CAR、膜結合IL15之表現及各別拷貝數的流式細胞術圖。圖 28B顯示經分泌IL-15之量測結果。圖 28C顯示如藉由系列殺傷分析所評估之HepG2之細胞殺傷。圖 29A及圖 29B提供使用所轉導NK細胞之系列殺傷之額外資料。圖 29A顯示HepG2細胞之系列殺傷。圖 29B顯示HuH-7細胞之系列殺傷。圖 30A及圖 30B提供使用快速擴增(G-Rex)評估所轉導NK細胞功能之資料。圖 30A顯示GPC3 CAR、膜結合IL 15 (mIL15)及經分泌IL15 (sIL15)之表現。圖 30B顯示所轉導NK細胞之系列殺傷。圖 31提供來自如藉由生物發光成像所量測之異種移植腫瘤模型之結果，其中對小鼠注射NK細胞。圖 32A及圖 32B提供注射NK細胞之小鼠之異種移植腫瘤模型之結果及彙總。圖 32A提供用NK細胞處理之小鼠之存活曲線。圖 32B提供用NK細胞處理之小鼠之中值存活期之彙總。圖 33提供評估注射NK細胞之小鼠之腫瘤減小的BLI實驗結果。圖 34提供就正規化至第10天之BLI量測結果而言對各條件之定量。圖 35A及圖 35B提供來自異種移植腫瘤(HepG2)小鼠模型之結果，其中在研究過程中對小鼠注射NK細胞三次。圖 35A提供使用BLI成像之小鼠之結果。圖 35B提供在研究過程中BLI之倍數變化之時程。圖 36A及圖 36B提供注射所轉導NK細胞之小鼠之BLI的倍數變化。圖 36A提供對應於在腫瘤植入後13天實施之量測之結果。圖 36B提供對應於在腫瘤植入後20天實施之量測之結果。圖 37A及圖 37B提供異種移植模型中之腫瘤減小之結果。圖 37A顯示兩種不同活體內實驗中之BLI倍數變化之彙總。圖 37B顯示兩種不同活體內實驗中之正規化平均BLI倍數變化之彙總，但將治療組分開，且對動物進行個別地追蹤。圖 38A及圖 38B提供來自異種移植腫瘤模型之結果，其中經腫瘤內注射NK細胞。圖 38A提供腫瘤體積之量測結果。圖 38B顯示存活曲線。圖 39A及圖 39B提供在格拉瑞韋存在或缺失下IL-12之表現之結果。圖 39A提供在用格拉瑞韋誘導後24小時濃度及倍數變化之量測結果。圖 39B提供在誘導後72小時濃度及倍數變化之量測結果。圖 40提供在整個實驗中在不同濃度下來自注射表現受調控IL12之NK細胞之小鼠的結果。圖 41提供用IL-12及GPC3 CAR/IL15構築體共轉導至NK細胞中之表現(GPC3 CAR及IL15)結果。圖 42A及圖 42B提供在存在或缺失格拉瑞韋之情況下經分泌IL15及經分泌IL12表現之結果。圖 42A提供經分泌IL15濃度之量測結果。圖 42B提供經分泌IL12表現之量測結果。圖 43提供在系列殺傷分析期間NK細胞之經分泌IL15及經分泌IL12之量測結果。圖 44A- 圖 44D提供NK細胞中之不同共轉導針對Huh-7及HepG2細胞之細胞殺傷的系列殺傷分析結果。圖 44A提供用SB05042 + SB06258共轉導之NK細胞之系列殺傷結果。圖 44B提供用SB05042 + SB06257共轉導之NK細胞之系列殺傷結果。圖 44C提供用SB05042 + SB06294共轉導之NK細胞之系列殺傷結果。圖 44D提供圖 44A- 圖 44C中之結果之組合。圖 45A- 圖 45C提供來自表現GPC3 CAR之NK細胞之純系選擇之評估的結果。圖 45A提供關於每個細胞之拷貝之結果。圖 45B提供GCP3 CAR表現之結果。圖 45C提供IL15表現之結果。圖 45D提供經分泌IL15之量測結果。圖 46A及圖 46B提供用SB06258轉導的所選純系上GPC3 CAR及IL15表現之流式細胞術資料。圖 46A提供所選純系之結果。圖 46B提供進一步用SB05042 (IL12)轉導之所選純系之結果。


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          tcctcagccg tcgcttcatg tgactccacg gagtaccggg cgccgtccag gcacctcgat      960
          tagttctcga gcttttggag tacgtcgtct ttaggttggg gggaggggtt ttatgcgatg     1020
          gagtttcccc acactgagtg ggtggagact gaagttaggc cagcttggca cttgatgtaa     1080
          ttctccttgg aatttgccct ttttgagttt ggatcttggt tcattctcaa gcctcagaca     1140
          gtggttcaaa gtttttttct tccatttcag gtgtcgtga                            1179
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 544]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 14]]>
          ggatctgcga tcgctccggt gcccgtcagt gggcagagcg cacatcgccc acagtccccg       60
          agaagttggg gggaggggtc ggcaattgaa ccggtgccta gagaaggtgg cgcggggtaa      120
          actgggaaag tgatgtcgtg tactggctcc gcctttttcc cgagggtggg ggagaaccgt      180
          atataagtgc agtagtcgcc gtgaacgttc tttttcgcaa cgggtttgcc gccagaacac      240
          agctgaagct tcgaggggct cgcatctctc cttcacgcgc ccgccgccct acctgaggcc      300
          gccatccacg ccggttgagt cgcgttctgc cgcctcccgc ctgtggtgcc tcctgaactg      360
          cgtccgccgt ctaggtaagt ttaaagctca ggtcgagacc gggcctttgt ccggcgctcc      420
          cttggagcct acctagactc agccggctct ccacgctttg cctgaccctg cttgctcaac      480
          tctacgtctt tgtttcgttt tctgttctgc gccgttacag atccaagctg tgaccggcgc      540
          ctac                                                                   544
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 399]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 15]]>
          tttatttagt ctccagaaaa aggggggaat gaaagacccc acctgtaggt ttggcaagct       60
          aggatcaagg ttaggaacag agagacagca gaatatgggc caaacaggat atctgtggta      120
          agcagttcct gccccggctc agggccaaga acagttggaa cagcagaata tgggccaaac      180
          aggatatctg tggtaagcag ttcctgcccc ggctcagggc caagaacaga tggtccccag      240
          atgcggtccc gccctcagca gtttctagag aaccatcaga tgtttccagg gtgccccaag      300
          gacctgaaat gaccctgtgc cttatttgaa ctaaccaatc agttcgcttc tcgcttctgt      360
          tcgcgcgctt ctgctccccg agctcaataa aagagccca                             399
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 511]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 16]]>
          ggggttgggg ttgcgccttt tccaaggcag ccctgggttt gcgcagggac gcggctgctc       60
          tgggcgtggt tccgggaaac gcagcggcgc cgaccctggg tctcgcacat tcttcacgtc      120
          cgttcgcagc gtcacccgga tcttcgccgc tacccttgtg ggccccccgg cgacgcttcc      180
          tgctccgccc ctaagtcggg aaggttcctt gcggttcgcg gcgtgccgga cgtgacaaac      240
          ggaagccgca cgtctcacta gtaccctcgc agacggacag cgccagggag caatggcagc      300
          gcgccgaccg cgatgggctg tggccaatag cggctgctca gcggggcgcg ccgagagcag      360
          cggccgggaa ggggcggtgc gggaggcggg gtgtggggcg gtagtgtggg ccctgttcct      420
          gcccgcgcgg tgttccgcat tctgcaagcc tccggagcgc acgtcggcag tcggctccct      480
          cgttgaccga atcaccgacc tctctcccca g                                     511
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 408]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 17]]>
          gtaacgccat tttgcaaggc atggaaaaat accaaaccaa gaatagagaa gttcagatca       60
          agggcgggta catgaaaata gctaacgttg ggccaaacag gatatctgcg gtgagcagtt      120
          tcggccccgg cccggggcca agaacagatg gtcaccgcag tttcggcccc ggcccgaggc      180
          caagaacaga tggtccccag atatggccca accctcagca gtttcttaag acccatcaga      240
          tgtttccagg ctcccccaag gacctgaaat gaccctgcgc cttatttgaa ttaaccaatc      300
          agcctgcttc tcgcttctgt tcgcgcgctt ctgcttcccg agctctataa aagagctcac      360
          aacccctcac tcggcgcgcc agtcctccga cagactgagt cgcccggg                   408
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 344]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 18]]>
          ctgtggaatg tgtgtcagtt agggtgtgga aagtccccag gctccccagc aggcagaagt       60
          atgcaaagca tgcatctcaa ttagtcagca accaggtgtg gaaagtcccc aggctcccca      120
          gcaggcagaa gtatgcaaag catgcatctc aattagtcag caaccatagt cccgccccta      180
          actccgccca tcccgcccct aactccgccc agttccgccc attctccgcc ccatggctga      240
          ctaatttttt ttatttatgc agaggccgag gccgcctctg cctctgagct attccagaag      300
          tagtgaggag gcttttttgg aggcctaggc ttttgcaaaa agct                       344
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 1229]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 19]]>
          gcgccgggtt ttggcgcctc ccgcgggcgc ccccctcctc acggcgagcg ctgccacgtc       60
          agacgaaggg cgcaggagcg ttcctgatcc ttccgcccgg acgctcagga cagcggcccg      120
          ctgctcataa gactcggcct tagaacccca gtatcagcag aaggacattt taggacggga      180
          cttgggtgac tctagggcac tggttttctt tccagagagc ggaacaggcg aggaaaagta      240
          gtcccttctc ggcgattctg cggagggatc tccgtggggc ggtgaacgcc gatgattata      300
          taaggacgcg ccgggtgtgg cacagctagt tccgtcgcag ccgggatttg ggtcgcggtt      360
          cttgtttgtg gatcgctgtg atcgtcactt ggtgagttgc gggctgctgg gctggccggg      420
          gctttcgtgg ccgccgggcc gctcggtggg acggaagcgt gtggagagac cgccaagggc      480
          tgtagtctgg gtccgcgagc aaggttgccc tgaactgggg gttgggggga gcgcacaaaa      540
          tggcggctgt tcccgagtct tgaatggaag acgcttgtaa ggcgggctgt gaggtcgttg      600
          aaacaaggtg gggggcatgg tgggcggcaa gaacccaagg tcttgaggcc ttcgctaatg      660
          cgggaaagct cttattcggg tgagatgggc tggggcacca tctggggacc ctgacgtgaa      720
          gtttgtcact gactggagaa ctcgggtttg tcgtctggtt gcgggggcgg cagttatgcg      780
          gtgccgttgg gcagtgcacc cgtacctttg ggagcgcgcg cctcgtcgtg tcgtgacgtc      840
          acccgttctg ttggcttata atgcagggtg gggccacctg ccggtaggtg tgcggtaggc      900
          ttttctccgt cgcaggacgc agggttcggg cctagggtag gctctcctga atcgacaggc      960
          gccggacctc tggtgagggg agggataagt gaggcgtcag tttctttggt cggttttatg     1020
          tacctatctt cttaagtagc tgaagctccg gttttgaact atgcgctcgg ggttggcgag     1080
          tgtgttttgt gaagtttttt aggcaccttt tgaaatgtaa tcatttgggt caatatgtaa     1140
          ttttcagtgt tagactagta aagcttctgc aggtcgactc tagaaaattg tccgctaaat     1200
          tctggccgtt tttggctttt ttgttagac                                       1229
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 1179]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 20]]>
          ggctccggtg cccgtcagtg ggcagagcgc acatcgccca cagtccccga gaagttgggg       60
          ggaggggtcg gcaattgaac cggtgcctag agaaggtggc gcggggtaaa ctgggaaagt      120
          gatgtcgtgt actggctccg cctttttccc gagggtgggg gagaaccgta tataagtgca      180
          gtagtcgccg tgaacgttct ttttcgcaac gggtttgccg ccagaacaca ggtaagtgcc      240
          gtgtgtggtt cccgcgggcc tggcctcttt acgggttatg gcccttgcgt gccttgaatt      300
          acttccacct ggctgcagta cgtgattctt gatcccgagc ttcgggttgg aagtgggtgg      360
          gagagttcga ggccttgcgc ttaaggagcc ccttcgcctc gtgcttgagt tgaggcctgg      420
          cctgggcgct ggggccgccg cgtgcgaatc tggtggcacc ttcgcgcctg tctcgctgct      480
          ttcgataagt ctctagccat ttaaaatttt tgatgacctg ctgcgacgct ttttttctgg      540
          caagatagtc ttgtaaatgc gggccaagat ctgcacactg gtatttcggt ttttggggcc      600
          gcgggcggcg acggggcccg tgcgtcccag cgcacatgtt cggcgaggcg gggcctgcga      660
          gcgcggccac cgagaatcgg acgggggtag tctcaagctg gccggcctgc tctggtgcct      720
          ggtctcgcgc cgccgtgtat cgccccgccc tgggcggcaa ggctggcccg gtcggcacca      780
          gttgcgtgag cggaaagatg gccgcttccc ggccctgctg cagggagctc aaaatggagg      840
          acgcggcgct cgggagagcg ggcgggtgag tcacccacac aaaggaaaag ggcctttccg      900
          tcctcagccg tcgcttcatg tgactccacg gagtaccggg cgccgtccag gcacctcgat      960
          tagttctcga gcttttggag tacgtcgtct ttaggttggg gggaggggtt ttatgcgatg     1020
          gagtttcccc acactgagtg ggtggagact gaagttaggc cagcttggca cttgatgtaa     1080
          ttctccttgg aatttgccct ttttgagttt ggatcttggt tcattctcaa gcctcagaca     1140
          gtggttcaaa gtttttttct tccatttcag gtgtcgtga                            1179
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 1718]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 21]]>
          actagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc       60
          cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca      120
          ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt      180
          caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg      240
          ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag      300
          tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt      360
          accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca      420
          cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg      480
          gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg      540
          agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg      600
          cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcggggag tcgctgcgac      660
          gctgccttcg ccccgtgccc cgctccgccg ccgcctcgcg ccgcccgccc cggctctgac      720
          tgaccgcgtt actcccacag gtgagcgggc gggacggccc ttctcctccg ggctgtaatt      780
          agcgcttggt ttaatgacgg cttgtttctt ttctgtggct gcgtgaaagc cttgaggggc      840
          tccgggaggg ccctttgtgc ggggggagcg gctcgggggg tgcgtgcgtg tgtgtgtgcg      900
          tggggagcgc cgcgtgcggc tccgcgctgc ccggcggctg tgagcgctgc gggcgcggcg      960
          cggggctttg tgcgctccgc agtgtgcgcg aggggagcgc ggccgggggc ggtgccccgc     1020
          ggtgcggggg gggctgcgag gggaacaaag gctgcgtgcg gggtgtgtgc gtgggggggt     1080
          gagcaggggg tgtgggcgcg tcggtcgggc tgcaaccccc cctgcacccc cctccccgag     1140
          ttgctgagca cggcccggct tcgggtgcgg ggctccgtac ggggcgtggc gcggggctcg     1200
          ccgtgccggg cggggggtgg cggcaggtgg gggtgccggg cggggcgggg ccgcctcggg     1260
          ccggggaggg ctcgggggag gggcgcggcg gcccccggag cgccggcggc tgtcgaggcg     1320
          cggcgagccg cagccattgc cttttatggt aatcgtgcga gagggcgcag ggacttcctt     1380
          tgtcccaaat ctgtgcggag ccgaaatctg ggaggcgccg ccgcaccccc tctagcgggc     1440
          gcggggcgaa gcggtgcggc gccggcagga aggaaatggg cggggagggc cttcgtgcgt     1500
          cgccgcgccg ccgtcccctt ctccctctcc agcctcgggg ctgtccgcgg ggggacggct     1560
          gccttcgggg gggacggggc agggcggggt tcggcttctg gcgtgtgacc ggcggctcta     1620
          gagcctctgc taaccatgtt catgccttct tctttttcct acagctcctg ggcaacgtgc     1680
          tggttattgt gctgtctcat cattttggca aagaattc                             1718
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 212]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 22]]>
          gggcagagcg cacatcgccc acagtccccg agaagttggg gggaggggtc ggcaattgaa       60
          ccggtgccta gagaaggtgg cgcggggtaa actgggaaag tgatgtcgtg tactggctcc      120
          gcctttttcc cgagggtggg ggagaaccgt atataagtgc agtagtcgcc gtgaacgttc      180
          tttttcgcaa cgggtttgcc gccagaacac ag                                    212
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 2379]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 23]]>
          ccactagttc catgtcctta tatggactca tctttgccta ttgcgacaca cactcaatga       60
          acacctacta cgcgctgcaa agagccccgc aggcctgagg tgcccccacc tcaccactct      120
          tcctattttt gtgtaaaaat ccagcttctt gtcaccacct ccaaggaggg ggaggaggag      180
          gaaggcaggt tcctctaggc tgagccgaat gcccctctgt ggtcccacgc cactgatcgc      240
          tgcatgccca ccacctgggt acacacagtc tgtgattccc ggagcagaac ggaccctgcc      300
          cacccggtct tgtgtgctac tcagtggaca gacccaaggc aagaaagggt gacaaggaca      360
          gggtcttccc aggctggctt tgagttccta gcaccgcccc gcccccaatc ctctgtggca      420
          catggagtct tggtccccag agtcccccag cggcctccag atggtctggg agggcagttc      480
          agctgtggct gcgcatagca gacatacaac ggacggtggg cccagaccca ggctgtgtag      540
          acccagcccc cccgccccgc agtgcctagg tcacccacta acgccccagg cctggtcttg      600
          gctgggcgtg actgttaccc tcaaaagcag gcagctccag ggtaaaaggt gccctgccct      660
          gtagagccca ccttccttcc cagggctgcg gctgggtagg tttgtagcct tcatcacggg      720
          ccacctccag ccactggacc gctggcccct gccctgtcct ggggagtgtg gtcctgcgac      780
          ttctaagtgg ccgcaagcca cctgactccc ccaacaccac actctacctc tcaagcccag      840
          gtctctccct agtgacccac ccagcacatt tagctagctg agccccacag ccagaggtcc      900
          tcaggccctg ctttcagggc agttgctctg aagtcggcaa gggggagtga ctgcctggcc      960
          actccatgcc ctccaagagc tccttctgca ggagcgtaca gaacccaggg ccctggcacc     1020
          cgtgcagacc ctggcccacc ccacctgggc gctcagtgcc caagagatgt ccacacctag     1080
          gatgtcccgc ggtgggtggg gggcccgaga gacgggcagg ccgggggcag gcctggccat     1140
          gcggggccga accgggcact gcccagcgtg gggcgcgggg gccacggcgc gcgcccccag     1200
          cccccgggcc cagcacccca aggcggccaa cgccaaaact ctccctcctc ctcttcctca     1260
          atctcgctct cgctcttttt ttttttcgca aaaggagggg agagggggta aaaaaatgct     1320
          gcactgtgcg gcgaagccgg tgagtgagcg gcgcggggcc aatcagcgtg cgccgttccg     1380
          aaagttgcct tttatggctc gagcggccgc ggcggcgccc tataaaaccc agcggcgcga     1440
          cgcgccacca ccgccgagac cgcgtccgcc ccgcgagcac agagcctcgc ctttgccgat     1500
          ccgccgcccg tccacacccg ccgccaggta agcccggcca gccgaccggg gcaggcggct     1560
          cacggcccgg ccgcaggcgg ccgcggcccc ttcgcccgtg cagagccgcc gtctgggccg     1620
          cagcgggggg cgcatggggg gggaaccgga ccgccgtggg gggcgcggga gaagcccctg     1680
          ggcctccgga gatgggggac accccacgcc agttcggagg cgcgaggccg cgctcgggag     1740
          gcgcgctccg ggggtgccgc tctcggggcg ggggcaaccg gcggggtctt tgtctgagcc     1800
          gggctcttgc caatggggat cgcagggtgg gcgcggcgga gcccccgcca ggcccggtgg     1860
          gggctggggc gccattgcgc gtgcgcgctg gtcctttggg cgctaactgc gtgcgcgctg     1920
          ggaattggcg ctaattgcgc gtgcgcgctg ggactcaagg cgctaactgc gcgtgcgttc     1980
          tggggcccgg ggtgccgcgg cctgggctgg ggcgaaggcg ggctcggccg gaaggggtgg     2040
          ggtcgccgcg gctcccgggc gcttgcgcgc acttcctgcc cgagccgctg gccgcccgag     2100
          ggtgtggccg ctgcgtgcgc gcgcgccgac ccggcgctgt ttgaaccggg cggaggcggg     2160
          gctggcgccc ggttgggagg gggttggggc ctggcttcct gccgcgcgcc gcggggacgc     2220
          ctccgaccag tgtttgcctt ttatggtaat aacgcggccg gcccggcttc ctttgtcccc     2280
          aatctgggcg cgcgccggcg ccccctggcg gcctaaggac tcggcgcgcc ggaagtggcc     2340
          agggcggggg cgacctcggc tcacagcgcg cccggctat                            2379
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 529]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 24]]>
          gttgatttcc ttcatccctg gcacacgtcc aggcagtgtc gaatccatct ctgctacagg       60
          ggaaaacaaa taacatttga gtccagtgga gaccgggagc agaagtaaag ggaagtgata      120
          acccccagag cccggaagcc tctggaggct gagacctcgc cccccttgcg tgatagggcc      180
          tacggagcca catgaccaag gcactgtcgc ctccgcacgt gtgagagtgc agggccccaa      240
          gatggctgcc aggcctcgag gcctgactct tctatgtcac ttccgtaccg gcgagaaagg      300
          cgggccctcc agccaatgag gctgcggggc gggccttcac cttgataggc actcgagtta      360
          tccaatggtg cctgcgggcc ggagcgacta ggaactaacg tcatgccgag ttgctgagcg      420
          ccggcaggcg gggccggggc ggccaaacca atgcgatggc cggggcggag tcgggcgctc      480
          tataagttgt cgataggcgg gcactccgcc ctagtttcta aggaccatg                  529
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 794]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 25]]>
          agttccccaa ctttcccgcc tctcagcctt tgaaagaaag aaaggggagg gggcaggccg       60
          cgtgcagtcg cgagcggtgc tgggctccgg ctccaattcc ccatctcagt cgctcccaaa      120
          gtccttctgt ttcatccaag cgtgtaaggg tccccgtcct tgactcccta gtgtcctgct      180
          gcccacagtc cagtcctggg aaccagcacc gatcacctcc catcgggcca atctcagtcc      240
          cttcccccct acgtcggggc ccacacgctc ggtgcgtgcc cagttgaacc aggcggctgc      300
          ggaaaaaaaa aagcggggag aaagtagggc ccggctacta gcggttttac gggcgcacgt      360
          agctcaggcc tcaagacctt gggctgggac tggctgagcc tggcgggagg cggggtccga      420
          gtcaccgcct gccgccgcgc ccccggtttc tataaattga gcccgcagcc tcccgcttcg      480
          ctctctgctc ctcctgttcg acagtcagcc gcatcttctt ttgcgtcgcc aggtgaagac      540
          gggcggagag aaacccggga ggctagggac ggcctgaagg cggcaggggc gggcgcaggc      600
          cggatgtgtt cgcgccgctg cggggtgggc ccgggcggcc tccgcattgc aggggcgggc      660
          ggaggacgtg atgcggcgcg ggctgggcat ggaggcctgg tgggggaggg gaggggaggc      720
          gtgggtgtcg gccggggcca ctaggcgctc actgttctct ccctccgcgc agccgagcca      780
          catcgctgag acac                                                        794
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 532]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 26]]>
          agtgcggtta ccagcggaaa tgcctcgggg tcagaagtcg caggagagat agacagctgc       60
          tgaaccaatg ggaccagcgg atggggcgga tgttatctac cattggtgaa cgttagaaac      120
          gaatagcagc caatgaatca gctggggggg cggagcagtg acgtttattg cggagggggc      180
          cgcttcgaat cggcggcggc cagcttggtg gcctgggcca atgaacggcc tccaacgagc      240
          agggccttca ccaatcggcg gcctccacga cggggctggg ggagggtata taagccgagt      300
          aggcgacggt gaggtcgacg ccggccaaga cagcacagac agattgacct attggggtgt      360
          ttcgcgagtg tgagagggaa gcgccgcggc ctgtatttct agacctgccc ttcgcctggt      420
          tcgtggcgcc ttgtgacccc gggcccctgc cgcctgcaag tcggaaattg cgctgtgctc      480
          ctgtgctacg gcctgtggct ggactgcctg ctgctgccca actggctggc ac              532
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 701]]>
          <![CDATA[<212> DN]]>A
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 27]]>
          tagtttcatc accaccgcca cccccccgcc cccccgccat ctgaaagggt tctaggggat       60
          ttgcaacctc tctcgtgtgt ttcttctttc cgagaagcgc cgccacacga gaaagctggc      120
          cgcgaaagtc gtgctggaat cacttccaac gaaaccccag gcatagatgg gaaagggtga      180
          agaacacgtt gccatggcta ccgtttcccc ggtcacggaa taaacgctct ctaggatccg      240
          gaagtagttc cgccgcgacc tctctaaaag gatggatgtg ttctctgctt acattcattg      300
          gacgttttcc cttagaggcc aaggccgccc aggcaaaggg gcggtcccac gcgtgagggg      360
          cccgcggagc catttgattg gagaaaagct gcaaaccctg accaatcgga aggagccacg      420
          cttcgggcat cggtcaccgc acctggacag ctccgattgg tggacttccg ccccccctca      480
          cgaatcctca ttgggtgccg tgggtgcgtg gtgcggcgcg attggtgggt tcatgtttcc      540
          cgtcccccgc ccgcgagaag tgggggtgaa aagcggcccg acctgcttgg ggtgtagtgg      600
          gcggaccgcg cggctggagg tgtgaggatc cgaacccagg ggtggggggt ggaggcggct      660
          cctgcgatcg aaggggactt gagactcacc ggccgcacgt c                          701
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 465]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 28]]>
          gggccgccca ctcccccttc ctctcagggt ccctgtcccc tccagtgaat cccagaagac       60
          tctggagagt tctgagcagg gggcggcact ctggcctctg attggtccaa ggaaggctgg      120
          ggggcaggac gggaggcgaa aaccctggaa tattcccgac ctggcagcct catcgagctc      180
          ggtgattggc tcagaaggga aaaggcgggt ctccgtgacg acttataaaa gcccaggggc      240
          aagcggtccg gataacggct agcctgagga gctgctgcga cagtccacta cctttttcga      300
          gagtgactcc cgttgtccca aggcttccca gagcgaacct gtgcggctgc aggcaccggc      360
          gcgtcgagtt tccggcgtcc ggaaggaccg agctcttctc gcggatccag tgttccgttt      420
          ccagccccca atctcagagc ggagccgaca gagagcaggg aaccc                      465
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 538]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 29]]>
          gccccacccc cgtccgcgtt acaaccggga ggcccgctgg gtcctgcacc gtcaccctcc       60
          tccctgtgac cgcccacctg atacccaaac aactttctcg cccctccagt ccccagctcg      120
          ccgagcgctt gcggggagcc acccagcctc agtttcccca gccccgggcg gggcgagggg      180
          cgatgacgtc atgccggcgc gcggcattgt ggggcggggc gaggcggggc gccgggggga      240
          gcaacactga gacgccattt tcggcggcgg gagcggcgca ggcggccgag cgggactggc      300
          tgggtcggct gggctgctgg tgcgaggagc cgcggggctg tgctcggcgg ccaaggggac      360
          agcgcgtggg tggccgagga tgctgcgggg cggtagctcc ggcgcccctc gctggtgact      420
          gctgcgccgt gcctcacaca gccgaggcgg gctcggcgca cagtcgctgc tccgcgctcg      480
          cgcccggcgg cgctccaggt gctgacagcg cgagagagcg cggcctcagg agcaacac        538
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 1091]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 30]]>
          ttccagagct ttcgaggaag gtttcttcaa ctcaaattca tccgcctgat aattttctta       60
          tattttccta aagaaggaag agaagcgcat agaggagaag ggaaataatt ttttaggagc      120
          ctttcttacg gctatgagga atttggggct cagttgaaaa gcctaaactg cctctcggga      180
          ggttgggcgc ggcgaactac tttcagcggc gcacggagac ggcgtctacg tgaggggtga      240
          taagtgacgc aacactcgtt gcataaattt gcgctccgcc agcccggagc atttaggggc      300
          ggttggcttt gttgggtgag cttgtttgtg tccctgtggg tggacgtggt tggtgattgg      360
          caggatcctg gtatccgcta acaggtactg gcccacagcc gtaaagacct gcgggggcgt      420
          gagagggggg aatgggtgag gtcaagctgg aggcttcttg gggttgggtg ggccgctgag      480
          gggaggggag ggcgaggtga cgcgacaccc ggcctttctg ggagagtggg ccttgttgac      540
          ctaagggggg cgagggcagt tggcacgcgc acgcgccgac agaaactaac agacattaac      600
          caacagcgat tccgtcgcgt ttacttggga ggaaggcgga aaagaggtag tttgtgtggc      660
          ttctggaaac cctaaatttg gaatcccagt atgagaatgg tgtcccttct tgtgtttcaa      720
          tgggattttt acttcgcgag tcttgtgggt ttggttttgt tttcagtttg cctaacaccg      780
          tgcttaggtt tgaggcagat tggagttcgg tcgggggagt ttgaatatcc ggaacagtta      840
          gtggggaaag ctgtggacgc ttggtaagag agcgctctgg attttccgct gttgacgttg      900
          aaaccttgaa tgacgaattt cgtattaagt gacttagcct tgtaaaattg aggggaggct      960
          tgcggaatat taacgtattt aaggcatttt gaaggaatag ttgctaattt tgaagaatat     1020
          taggtgtaaa agcaagaaat acaatgatcc tgaggtgaca cgcttatgtt ttacttttaa     1080
          actaggtcac c                                                          1091
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          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          atgtgtcacc agcagctcgt tatatcctgg tttagtttgg tgtttctcgc ttcacccctg       60
          gtggca                                                                  66
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<21]]>3> 智人(Homo sapiens)]]&gt;
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 32]]&gt;
          <br/><![CDATA[atgtgccatc agcaactcgt catctcctgg ttctcccttg tgttcctcgc ttcccctctg       60
          gtcgcc                                                                  66
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 33]]>
          atgcaactgc tgtcatgtat cgcactcatc ctggcgctgg ta                          42
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          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          atgtatcgga tgcaactttt gagctgcatc gcattgtctc tggcgctggt gacaaattcc       60
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          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          atgaatctct tgctcatact tacgtttgtc gctgctgccg ttgcg                       45
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          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          atgggcgtga aggtcttgtt tgcccttatc tgcatagctg ttgcggaggc g                51
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 72]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          atgccgatgg ggagccttca acctttggca acgctttatc ttctggggat gttggttgct       60
          agttgccttg gg                                                           72
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          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          atggaaactg acacgttgtt gctgtgggta ttgctcttgt gggtcccagg atctacgggc       60
          gac                                                                     63
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          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          atggatatga gggttcccgc ccagcttttg gggctgcttt tgttgtggct tcgaggggct       60
          cggtgt                                                                  66
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          <![CDATA[<211> 48]]>
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          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 40]]>
          atgaagtgtc tgttgtacct ggcgtttctg ttcattggtg taaactgt                    48
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          <![CDATA[<400> 41]]>
          atgaatatca aaggaagtcc gtggaagggt agtctcctgc tgctcctcgt atctaacctt       60
          ctcctttgtc aatccgtggc accc                                              84
          <![CDATA[<210]]>> 42]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt; 54]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; DNA]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 智人(Homo sapiens)]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 42]]&gt;
          <br/><![CDATA[atgaaatggg taacattcat atcacttctc tttctgttca gctctgcgta ttct             54
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          <![CDATA[<211> 57]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          atgacaaggc ttactgtttt ggctctcctc gctggactct tggcttcctc ccgagca          57
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          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          atgagggctt ggattttttt tctgctctgc cttgccggtc gagccctggc g                51
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          <![CDATA[<211> 48]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          atgcctcttc tgcttttgct tcctcttttg tgggcaggtg ccctcgca                    48
          <![CDATA[<210> 46]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          atgaactctt tctcaacctc tgcgtttggt ccggtcgctt tctcccttgg gctcctgctt       60
          gtcttgccag cagcgtttcc tgcgcca                                           87
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 60]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          atgacaagta aactggcggt agccttgctc gcggcctttt tgatttccgc agccctttgt       60
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 69]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          atgaaggtaa gtgcagcgtt gctttgcctt ctcctcattg cagcgacctt tattcctcaa       60
          gggctggcc                                                               69
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 78]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          atgggagcgg cagctagaac acttcgactt gcccttgggc tcttgctcct tgcaaccctc       60
          cttagacctg ccgacgca                                                     78
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          atgtcaccgt tgttgcggag attgctgttg gccgcacttt tgcaactggc tcctgctcaa       60
          gcc                                                                     63
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          atgaataacc tgctctgttg tgcgctcgtg ttcctggaca tttctataaa atggacaacg       60
          caa                                                                     63
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 69]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          atgcaaatgt ctcctgccct tacctgtctc gtacttggtc ttgcgctcgt atttggagag       60
          ggatcagcc                                                               69
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 102]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          atggcaaggg ctgcactcag tgctgccccg tctaatccca gattgcttcg agttgcattg       60
          cttcttctgt tgctggttgc agctggtagg agagcagcgg gt                         102
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          atgaatgcaa aagtcgtggt cgtgctggtt ttggttctga cggcgttgtg tcttagtgat       60
          ggg                                                                     63
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          atggaacgca ttgtgatctg cctgatggtc atcttcctgg gcaccttagt gcacaagtcg       60
          agcagc                                                                  66
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 1626]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          atgtgccatc agcagcttgt catatcttgg ttttcacttg tattcctggc cagccctttg       60
          gttgcgatct gggagctcaa gaaggatgtg tacgttgtag agctggactg gtaccccgat      120
          gctcccggtg agatggtcgt tttgacatgt gacactccag aagaggacgg tattacgtgg      180
          actctggacc agtcctccga agttcttggt tctggtaaga ctctgactat ccaggtgaaa      240
          gaatttgggg atgcgggaca atacacatgc cacaagggag gcgaggtgtt gtctcatagt      300
          ttgctgcttc tccacaagaa agaggatgga atctggagca ccgacatact caaggatcaa      360
          aaggaaccca aaaataagac atttctgcga tgtgaggcta agaactatag tggccgcttc      420
          acttgttggt ggctgactac catcagcaca gatctcacgt tttcagtaaa aagtagtaga      480
          ggttcaagtg atcctcaagg ggtaacgtgc ggtgctgcaa cactgtctgc tgaacgcgta      540
          agaggagata ataaggagta cgagtattcc gtagaatgcc aagaggacag tgcttgtcct      600
          gcggccgagg agtctctccc aatagaagtg atggtggacg cggtgcataa actgaaatat      660
          gagaactaca caagcagttt ttttataaga gatatcatca agcccgatcc gccgaagaat      720
          ttgcaactta aaccgcttaa aaactcacgc caggttgaag tatcctggga gtatccggat      780
          acatggtcaa caccacacag ctatttttcc cttaccttct gtgtgcaggt ccaagggaag      840
          agcaaaaggg agaagaagga cagggtattc actgataaaa cttccgcgac ggtcatctgc      900
          cgaaaaaacg ctagtatatc tgtacgggcg caggataggt actatagttc ttcttggtct      960
          gagtgggcct cagttccgtg ctctggggga ggaagtggag gagggtccgg cggtggaagc     1020
          gggggaggga gtcgcaactt gccagtggct acaccagatc caggcatgtt tccatgtctg     1080
          catcattccc agaatctcct gagagcggtg tcaaatatgc tccaaaaagc gagacaaaca     1140
          ctggaatttt acccgtgtac cagtgaggag attgatcacg aggacataac caaggacaag     1200
          acctcaactg tagaagcgtg tttgccgctg gagttgacta agaatgagtc ctgcctcaat     1260
          tccagagaaa cttcattcat tactaacggc agttgtcttg catcccggaa aacgtccttt     1320
          atgatggccc tttgccttag ttcaatttac gaggatctta aaatgtatca agtggagttt     1380
          aaaaccatga atgctaaact tcttatggac cccaaacgac aaatttttct ggatcagaat     1440
          atgcttgccg tgatagacga actcatgcag gcgcttaatt ttaactccga aacagttcca     1500
          caaaaatcta gccttgaaga acctgatttt tataaaacga agattaaact gtgtatcctg     1560
          ctgcatgcct ttcgcatccg agctgtcaca atcgataggg ttatgtccta ccttaacgcg     1620
          agctag                                                                1626
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 1623]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 57]]>
          atgtgccatc agcaactcgt catctcctgg ttctcccttg tgttcctcgc ttcccctctg       60
          gtcgccattt gggaactgaa gaaggacgtc tacgtggtcg agctggattg gtacccggac      120
          gcccctggag aaatggtcgt gctgacttgc gatacgccag aagaggacgg cataacctgg      180
          accctggatc agagctccga ggtgctcgga agcggaaaga ccctgaccat tcaagtcaag      240
          gagttcggcg acgcgggcca gtacacttgc cacaagggtg gcgaagtgct gtcccactcc      300
          ctgctgctgc tgcacaagaa agaggatgga atctggtcca ctgacatcct caaggaccaa      360
          aaagaaccga agaacaagac cttcctccgc tgcgaagcca agaactacag cggtcggttc      420
          acctgttggt ggctgacgac aatctccacc gacctgactt tctccgtgaa gtcgtcacgg      480
          ggatcaagcg atcctcaggg cgtgacctgt ggagccgcca ctctgtccgc cgagagagtc      540
          aggggagaca acaaggaata tgagtactcc gtggaatgcc aggaggacag cgcctgccct      600
          gccgcggaag agtccctgcc tatcgaggtc atggtcgatg ccgtgcataa gctgaaatac      660
          gagaactaca cttcctcctt ctttatccgc gacatcatca agcctgaccc ccccaagaac      720
          ttgcagctga agccactcaa gaactcccgc caagtggaag tgtcttggga atatccagac      780
          acttggagca ccccgcactc atacttctcg ctcactttct gtgtgcaagt gcagggaaag      840
          tccaaacggg agaagaaaga ccgggtgttc accgacaaaa cctccgccac tgtgatttgt      900
          cggaagaacg cgtcaatcag cgtccgggcg caggatagat actactcgtc ctcctggagc      960
          gaatgggcca gcgtgccttg ttccggtggc ggatcaggcg gaggttcagg aggaggctcc     1020
          ggaggaggtt cccggaacct ccctgtggca acccccgacc ctggaatgtt cccgtgccta     1080
          caccactccc aaaacctcct gagggctgtg tcgaacatgt tgcagaaggc ccgccagacc     1140
          cttgagttct acccctgcac ctcggaagaa attgatcacg aggacatcac caaggacaag     1200
          acctcgaccg tggaagcctg cctgccgctg gaactgacca agaacgaatc gtgtctgaac     1260
          tcccgcgaga caagctttat cactaacggc agctgcctgg cgtcgagaaa gacctcattc     1320
          atgatggcgc tctgtctttc ctcgatctac gaagatctga agatgtatca ggtcgagttc     1380
          aagaccatga acgccaagct gctcatggac ccgaagcggc agatcttcct ggaccagaat     1440
          atgctcgccg tgattgatga actgatgcag gccctgaatt tcaactccga gactgtgcct     1500
          caaaagtcca gcctggaaga accggacttc tacaagacca agatcaagct gtgcatcctg     1560
          ttgcacgctt tccgcattcg agccgtgacc attgaccgcg tgatgtccta cctgaacgcc     1620
          agt                                                                   1623
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 1635]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          atgtgtccac agaagctgac aataagttgg tttgccattg tcctcctggt gagcccactc       60
          atggcaatgt gggaactcga aaaggatgtc tacgtggtag aagtagattg gactccagac      120
          gcgccagggg agacagtgaa tttgacatgt gacacaccag aagaagatga cattacatgg      180
          acatctgacc aacgccatgg cgtaataggg agtgggaaaa cactcacgat cacagttaaa      240
          gagttcttgg atgctggtca atatacttgc cataaaggcg gcgagacact cagccactca      300
          catttgcttt tgcataaaaa agagaatggc atttggagca ctgaaatact taagaacttt      360
          aagaacaaga catttctcaa gtgtgaggcc cctaattaca gcggcaggtt cacgtgctca      420
          tggctggtcc agcgcaacat ggacctcaag tttaacataa aatcttcttc ctcttcacct      480
          gactccagag ctgttacttg cggcatggct tctctgagcg cagaaaaagt aacgttggat      540
          caaagagact acgaaaagta ctctgtttct tgtcaagagg atgttacgtg cccgacggcc      600
          gaagaaacgc ttccaattga actcgcgttg gaagctcgcc aacaaaacaa gtatgaaaac      660
          tacagtacaa gcttctttat acgggatata attaaacccg atccccccaa gaacttgcaa      720
          atgaaaccac ttaagaacag ccaggtggaa gtttcctggg agtatccaga ctcatggagt      780
          actcctcaca gctatttttc tctgaaattc tttgtaagga tacaacggaa gaaagagaag      840
          atgaaagaga ccgaggaggg ttgtaatcag aagggagcgt ttctcgtgga gaaaacgtct      900
          accgaagtcc aatgtaaagg tggcaatgtg tgcgtccaag ctcaggatag atactataat      960
          tcaagttgct ccaagtgggc ctgtgttcca tgccgcgttc ggagcggggg aggtagcgga     1020
          ggaggtagtg ggggtgggtc aggaggaggg agtcgagtta tcccggtgtc aggccccgca     1080
          cgctgcttga gccagagtcg caacctcctt aagacaacag atgacatggt gaaaacagca     1140
          cgcgaaaagc ttaaacacta ctcttgtacg gcggaggata ttgatcacga ggatattacc     1200
          cgagaccaaa ctagcacttt gaaaacctgt ctgccccttg aacttcataa aaatgagagc     1260
          tgtctggcta cacgagagac gtcaagtacg actaggggca gctgtctccc gccgcaaaag     1320
          acaagcctca tgatgacgct ctgtttgggt tccatttacg aggacttgaa aatgtatcaa     1380
          acggagttcc aggctataaa tgcggcgttg cagaaccata accatcaaca aattatactt     1440
          gataaaggca tgttggtggc gattgatgaa ctcatgcaga gtctcaatca caacggggaa     1500
          acgttgagac agaaaccccc agtcggtgaa gcggacccat atcgagtaaa aatgaagctc     1560
          tgcattctgc ttcacgcatt cagcactaga gttgttacca tcaaccgggt aatgggatat     1620
          ctctccagtg cgtag                                                      1635
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 465]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 59]]>
          atggaacgca ttgtgatctg cctgatggtc atcttcctgg gcaccttagt gcacaagtcg       60
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          aacaccggga acaacgaacg gatcatcaac gtgtccatca aaaagctgaa gcggaagcct      300
          ccctccacca acgccggacg gaggcagaag cataggctga cttgcccgtc atgcgactcc      360
          tacgagaaga agccgccgaa ggagttcctg gagcggttca agtcgctcct gcaaaagatg      420
          attcatcagc acctgtcctc ccggactcat gggtctgagg attca                      465
          <![CDATA[<210> 60]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 60]]>
          atgtgccatc agcaactcgt catctcctgg ttctcccttg tgttcctcgc ttcccctctg       60
          gtcgccattt gggaactgaa gaaggacgtc tacgtggtcg agctggattg gtacccggac      120
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          accctggatc agagctccga ggtgctcgga agcggaaaga ccctgaccat tcaagtcaag      240
          gagttcggcg acgcgggcca gtacacttgc cacaagggtg gcgaagtgct gtcccactcc      300
          ctgctgctgc tgcacaagaa agaggatgga atctggtcca ctgacatcct caaggaccaa      360
          aaagaaccga agaacaagac cttcctccgc tgcgaagcca agaactacag cggtcggttc      420
          acctgttggt ggctgacgac aatctccacc gacctgactt tctccgtgaa gtcgtcacgg      480
          ggatcaagcg atcctcaggg cgtgacctgt ggagccgcca ctctgtccgc cgagagagtc      540
          aggggagaca acaaggaata tgagtactcc gtggaatgcc aggaggacag cgcctgccct      600
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          accttagtgc acaagtcgag cagccaggga caggacaggc acatgattag aatgcgccag     1800
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          tca                                                                   2163
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          <![CDATA[<211> 2103]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          atgtgccatc agcagcttgt catatcttgg ttttcacttg tattcctggc cagccctttg       60
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          acttgttggt ggctgactac catcagcaca gatctcacgt tttcagtaaa aagtagtaga      480
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          tag                                                                   2103
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          <![CDATA[<211> 2109]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          atgtgtccac agaagctgac aataagttgg tttgccattg tcctcctggt gagcccactc       60
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          caaagagact acgaaaagta ctctgtttct tgtcaagagg atgttacgtg cccgacggcc      600
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          cagtcattcg tccatatagt gcaaatgttc ataaacactt ccagaagaaa gcgaggctct      420
          ggggaggggc gaggctctct gctgacctgt ggggatgtag aagagaatcc aggtcccatg      480
          gaccggctga ccagctcatt cctgcttctg attgtgccag cctacgtgct ctccatcaca      540
          tgtcctcccc caatgagcgt cgagcatgct gacatctggg tgaagtcata ctccttgtac      600
          agcagagaga gatacatttg taattccgga ttcaagcgca aggccggcac ctcctctctg      660
          acagagtgcg tccttaacaa agcaaccaac gtagcacatt ggaccacacc atccttgaag      720
          tgcatacgag aacctaaatc ttgcgataag actcatactt gtccaccttg tccagcccca      780
          gaactgcttg gcggaccctc agtatttttg ttcccaccaa agccaaaaga cacactcatg      840
          atatccagaa ctcctgaggt gacctgtgtc gttgtagacg tttcccacga agatcctgaa      900
          gtaaaattca actggtacgt ggatggggtc gaagtccata acgccaagac taaaccaagg      960
          gaggaacagt ataactctac ttaccgagta gtttctgtgt tgaccgtgct gcaccaggac     1020
          tggttgaacg ggaaggagta caaatgcaag gtgagcaata aagctctgcc cgcaccaatc     1080
          gaaaagacaa tatctaaggc caaggggcag ccacgagagc cccaggtata cacactgcca     1140
          ccctcacgcg atgaattgac taagaaccag gtttccctga cctgtcttgt aaaaggtttc     1200
          tacccttccg acatagctgt tgagtgggaa agtaacgggc agccagagaa caattacaag     1260
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          gataaaagtc gctggcagca aggcaatgtt tttagctgct cagtcatgca cgaagcactg     1380
          cataatcact acacacaaaa aagtttgtcc cttagccctg gtaagtag                  1428
          <![CDATA[<210> 66]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          atgtactcaa tgcagttggc ctcctgtgta acattgacct tggtcctctt ggtcaacagc       60
          aattggatcg atgtacgcta cgacttggag aagattgagt cccttataca gagtatacac      120
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          aactgttttt tgttggagtt gcaagtaatt ctgcatgaat acagcaacat gaccctcaat      240
          gaaaccgtta ggaatgtcct ttatctcgca aattctactc tgagtagcaa taagaatgtt      300
          gccgaaagcg gctgcaagga gtgcgaagaa ctggaggaaa aaactttcac cgagtttctc      360
          cagagtttca tcagaattgt ccaaatgttc attaatacaa gtagtggtgg tgggagcggg      420
          ggtggaggca gtgggggagg tgggagcgga ggtggagggt ccggaggggg gagccttcaa      480
          ggcactactt gtcctccacc cgtatccatc gagcacgccg atattcgagt taaaaattat      540
          agtgttaata gcagagaacg atacgtctgc aactcagggt ttaagagaaa ggccggaact      600
          tcaactctca tagaatgcgt gattaataag aatactaacg tcgcacattg gactactccc      660
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          ctgacaccat ctcaaactac cagcgcaggc acaactggga ctggctccca caaaagctca      900
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 67]]>
          atgaagatcc tcaagccata catgcgaaac actagtatta gctgttactt gtgttttctg       60
          ctgaatagtc attttttgac tgaagcagga atccatgtat ttatactcgg ttgtgtgtct      120
          gtaggtctgc caaagactga ggctaattgg attgacgtgc gctatgatct tgaaaaaata      180
          gagtccttga ttcaatcaat acacatcgat accactctct acaccgacag tgatttccat      240
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          gagtactcca acatgacttt gaacgaaact gtaagaaacg tattgtatct ggctaatagc      360
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          <![CDATA[<400> 68]]>
          atgtattcca tgcaacttgc cagttgtgta acccttactc tcgtcctgct cgttaattcc       60
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          acacttaacg agaccgtaag aaatgttctc tatctcgcta atagtacttt gagctcaaat      300
          aagaacgtgg ccgagtctgg gtgtaaggaa tgcgaagagc tggaagaaaa gacattcacc      360
          gagtttctcc agtctttcat acggattgtg cagatgttta tcaacacatc agattacaaa      420
          gacgacgatg ataagtag                                                    438
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          <![CDATA[<213> 小鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          atggcagcca tgtctgagga ctcttgtgtg aactttaaag aaatgatgtt catagacaat       60
          acactctact ttatacctga ggagaatgga gatttggaat ctgacaactt tggcaggctg      120
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          cttatcatct atatgtacaa ggacagcgaa gtacgaggcc tggctgttac actctcagtc      300
          aaagactcta agatgagcac cctgtcatgc aagaacaaaa ttatcagttt tgaggagatg      360
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          <![CDATA[<213> 小鼠(Mus musculus)]]>
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          atggctgcaa tgtctgaaga tagctgtgtc aactttaagg agatgatgtt cattgataat       60
          actttgtact ttatacctga agaaaatgga gaccttgagt cagacaactt cgggagactg      120
          cactgcacaa ctgccgttat ccgaaacata aatgatcaag tattgttcgt ggacaaaaga      180
          caaccagtct ttgaggatat gacagacatc gaccaatccg catctgaacc tcagactagg      240
          ctgatcatct atatgtacgc cgactccgaa gtaagaggcc ttgctgtgac acttagtgtt      300
          aaggatagta agatgagcac actgtcctgt aagaataaga ttatatcttt tgaagagatg      360
          gaccctcccg agaacataga tgacatccag agcgacttga tcttctttca gaagcgagtg      420
          ccaggccata acaagatgga atttgaatca tctctttatg aaggccattt cctcgcatgt      480
          caaaaggagg acgatgcctt caagctcatt ctgaaaaaaa aagacgagaa cggtgataag      540
          agcgtgatgt tcactctgac aaatctgcac cagtcatag                             579
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          atgtaccgca tgcagctcct gagttgtatt gccctttccc tcgctctcgt taccaattct       60
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          gagggctact tcctcgcgtg tgagaaagaa agggatttgt ttaagcttat cctcaagaaa      480
          gaggacgagt tgggggatcg gagcataatg tttaccgtac agaatgagga ctag            534
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          <![CDATA[<213> 小鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          atggagcgga cactcgtgtg tcttgtcgta atttttctcg ggacagtcgc acacaagtcc       60
          tcaccccagg gtcctgatcg ccttctcata cgcctccgac atttgatcga cattgtagag      120
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          aagggtcatt gcgagcacgc agcttttgct tgcttccaga aggccaagtt gaaaccaagc      240
          aaccctggta ataataagac tttcatcatc gacttggtcg cccaactccg aaggaggctg      300
          cctgcccggc gcggaggaaa aaaacaaaag catattgcaa agtgtccttc atgtgattca      360
          tacgaaaagc ggactcccaa agagttcttg gaaaggttga aatggcttct tcagaagatg      420
          attcatcaac atttgtcata g                                                441
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          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          atgaccaaca aatgcctttt gcaaattgcc ctgcttttgt gttttagcac taccgcattg       60
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          ctgctttggc aacttaatgg caggctcgaa tattgtctga aagatcggat gaatttcgac      180
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          tacgagatgc tccagaatat cttcgccatt ttccggcagg acagctcatc cacggggtgg      300
          aatgagacta ttgtagaaaa tcttctggct aatgtgtacc atcaaattaa tcacctcaaa      360
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          ctcactggat accttagaaa ttag                                             564
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt; 549]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; DNA]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 小鼠(Mus musculus)]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 75]]&gt;
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          cagaattag                                                              549
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          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
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          atgaagtaca ctagctatat attggccttc cagctttgca tcgtattggg tagcctcgga       60
          tgctattgcc aagacccgta tgtcaaagaa gccgaaaatc tcaaaaagta tttcaatgcc      120
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          aaaaatttca aggatgacca aagtatccag aagagtgttg aaactatcaa agaggacatg      300
          aatgtgaaat tctttaacag taataagaag aagcgcgatg acttcgagaa actcactaat      360
          tacagcgtaa cggatcttaa cgtccaacgc aaggcaatcc acgagcttat acaggtaatg      420
          gctgagctta gtcccgcagc caagacaggg aagagaaaaa ggtctcaaat gctttttcgg      480
          ggccggcgag cttcacaata g                                                501
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          <![CDATA[<211> 468]]>
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          <![CDATA[<213> 小鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          atgaacgcta cgcattgcat cctcgcactc caattgttcc tcatggctgt gtcagggtgt       60
          tactgtcacg gtactgtcat agaaagcctc gaatccctga ataactattt taacagtagc      120
          ggtatagatg tagaagaaaa gtctctcttt cttgacatct ggaggaattg gcaaaaggat      180
          ggagacatga agattctcca atctcagatt atatcatttt acttgaggct ttttgaggtt      240
          ctgaaggata accaggcgat cagcaataat atcagcgtaa ttgaatctca ccttattaca      300
          acatttttct caaattccaa ggcaaagaaa gatgctttca tgtctatcgc gaaatttgag      360
          gtgaacaatc ctcaggtaca aaggcaagcc tttaacgagc tgattagagt tgtacatcag      420
          ttgttgcccg aaagtagtct tagaaaacgc aaacggagcc gatgctag                   468
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 570]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          atggcaaggt tgtgcgcttt tctcatggta ctggctgtgc tctcctattg gcctacttgt       60
          tctctgggat gcgacttgcc acagacccac aatctgcgga ataagagggc tctgactctg      120
          ctggtgcaaa tgagacggct ctctccactt agctgtttga aagatagaaa ggatttcggg      180
          ttcccccagg agaaggtgga tgcccagcag atcaagaagg cacaggctat ccccgtcctt      240
          tccgagctga cccagcaaat tttgaacatc tttacaagta aggatagttc agctgcatgg      300
          aataccacac ttttggattc tttttgtaac gatctgcatc agcagctgaa cgatctccag      360
          ggatgcctga tgcagcaagt cggcgtgcaa gaatttccac tcacccagga ggacgctctg      420
          ctcgcagtgc gaaagtattt tcaccgaatt accgtgtacc tccgggagaa aaagcattca      480
          ccctgcgctt gggaagtagt cagggccgaa gtatggagag cccttagtag ctccgctaat      540
          gtactgggcc ggttgcggga agagaaatag                                       570
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          000
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          000
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          000
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          000
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          000
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<400> 84]]>
          000
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          000
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<400> 86]]>
          000
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          000
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          000
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          000
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          000
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<400> 91]]>
          000
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          000
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          000
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          000
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          000
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          000
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          000
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          000
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          000
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          000
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          000
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          000
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          000
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<400> 104]]>
          000
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          000
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          000
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          000
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          000
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          000
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          000
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          000
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ser Pro Leu Val Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ile Leu Ala Leu Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Met Asn Leu Leu Leu Ile Leu Thr Phe Val Ala Ala Ala Val Ala 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Met Gly Val Lys Val Leu Phe Ala Leu Ile Cys Ile Ala Val Ala Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Met Pro Met Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Thr Leu Tyr Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Met Leu Val Ala Ser Cys Leu Gly 
                      20                  
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Thr Gly Asp 
                      20      
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys 
                      20          
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210]]>> 121]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt; 28]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 智人(Homo sapiens)]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 121]]&gt;
          <br/><![CDATA[Met Asn Ile Lys Gly Ser Pro Trp Lys Gly Ser Leu Leu Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Ser Asn Leu Leu Leu Cys Gln Ser Val Ala Pro 
                      20                  25              
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ser 
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Met Thr Arg Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu Ala Gly Leu Leu Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Arg Ala 
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Met Arg Ala Trp Ile Phe Phe Leu Leu Cys Leu Ala Gly Arg Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 29]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Met Asn Ser Phe Ser Thr Ser Ala Phe Gly Pro Val Ala Phe Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Leu Leu Leu Val Leu Pro Ala Ala Phe Pro Ala Pro 
                      20                  25                  
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> ]]>PRT
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Met Thr Ser Lys Leu Ala Val Ala Leu Leu Ala Ala Phe Leu Ile Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ala Leu Cys 
                      20  
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Met Lys Val Ser Ala Ala Leu Leu Cys Leu Leu Leu Ile Ala Ala Thr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ile Pro Gln Gly Leu Ala 
                      20              
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Met Gly Ala Ala Ala Arg Thr Leu Arg Leu Ala Leu Gly Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Thr Leu Leu Arg Pro Ala Asp Ala 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Met Ser Pro Leu Leu Arg Arg Leu Leu Leu Ala Ala Leu Leu Gln Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Pro Ala Gln Ala 
                      20      
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Met Asn Asn Leu Leu Cys Cys Ala Leu Val Phe Leu Asp Ile Ser Ile 
          1               5                   10                  15      
          Lys Trp Thr Thr Gln 
                      20      
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Met Gln Met Ser Pro Ala Leu Thr Cys Leu Val Leu Gly Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Phe Gly Glu Gly Ser Ala 
                      20              
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 34]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Met Ala Arg Ala Ala Leu Ser Ala Ala Pro Ser Asn Pro Arg Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Ala Gly Arg Arg Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Gly 
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Met Asn Ala Lys Val Val Val Val Leu Val Leu Val Leu Thr Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Leu Ser Asp Gly 
                      20      
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Met Glu Arg Ile Val Ile Cys Leu Met Val Ile Phe Leu Gly Thr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val His Lys Ser Ser Ser 
                      20          
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Met Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Phe Leu Leu Ile Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 139]]>
          atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg       60
          ccg                                                                     63
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 140]]>
          atggcgctcc cggtgacagc acttctcttg cctcttgccc tgctgttgca tgccgcgcgc       60
          cca                                                                     63
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 141]]>
          atgttgctcg tgacatccct cttgctttgt gagttgcctc atcccgcatt cctgctcatc       60
          cca                                                                     63
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列]]>之描述：
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 142]]>
          Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser Gln His Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 143]]>
          Glu Asp Val Val Pro Cys Ser Met Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<400> 144]]>
          000
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Glu Pro Leu Phe Ala Glu Arg Lys 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Tyr Val Ala Asp 
          1               
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Ar]]>tificial Sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Val Asp Val Ala Asp 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Asp Glu Val Asp 
          1               
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Ar]]>tificial Sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Val Glu His Asp 
          1               
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Leu Gly His Asp 
          1               
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Leu Gln Thr Asp Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Glu Val Asn Leu Asp Ala Glu Phe 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Pro Gln Gly Ile Ala Gly Gln 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 155]]>
          His Pro Phe His Leu Lys 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<400> 156]]>
          000
          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<400> 157]]>
          000
          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<400> 158]]>
          000
          <![CDATA[<210> 159]]>
          <![CDATA[<400> 159]]>
          000
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<400> 160]]>
          000
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<400> 161]]>
          000
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<400> 162]]>
          000
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<400> 163]]>
          000
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<400> 164]]>
          000
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<400> 165]]>
          000
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<400> 166]]>
          000
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<400> 167]]>
          000
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<400> 168]]>
          000
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<400> 169]]>
          000
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 65]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 170]]>
          taggcgtgta cggtgggagg cctatataag cagagctcgt ttagtgaacc gtcagatcgc       60
          ctgga                                                                   65
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 171]]>
          tctagagggt atataatggg ggcca                                             25
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 172]]>
          ttcgcatatt aaggtgacgc gtgtggcctc gaacaccgag cgaccctgca gcgacccgct       60
          taa                                                                     63
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 659]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<21]]>3> 人工序列(Artificial Sequence)]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：]]&gt;
          <br/><![CDATA[      合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 173]]>
          gacattgatt attgactagt tattaatagt aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc       60
          catatatgga gttccgcgtt acataactta cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca      120
          acgacccccg cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga      180
          ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc      240
          aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct      300
          ggcattatgc ccagtacatg accttatggg actttcctac ttggcagtac atctacgtat      360
          tagtcatcgc tattaccatg gtcgaggtga gccccacgtt ctgcttcact ctccccatct      420
          cccccccctc cccaccccca attttgtatt tatttatttt ttaattattt tgtgcagcga      480
          tgggggcggg gggggggggg gggcgcgcgc caggcggggc ggggcggggc gaggggcggg      540
          gcggggcgag gcggagaggt gcggcggcag ccaatcagag cggcgcgctc cgaaagtttc      600
          cttttatggc gaggcggcgg cggcggcggc cctataaaaa gcgaagcgcg cggcgggcg       659
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 251]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 174]]>
          tgtttgctgc ttgcaatgtt tgcccatttt agggtggaca caggacgctg tggtttctga       60
          gccagggggc gactcagatc ccagccagtg gacttagccc ctgtttgctc ctccgataac      120
          tggggtgacc ttggttaata ttcaccagca gcctcccccg ttgcccctct ggatccactg      180
          cttaaatacg gacgaggaca gggccctgtc tcctcagctt caggcaccac cactgacctg      240
          ggacagtgaa t                                                           251
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 60]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 175]]>
          Phe Asn Val Leu Met Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gln Cys Glu Ile Cys Gly Phe Thr Cys Arg Gln Lys Gly Asn Leu 
                      20                  25                  30          
          Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His 
                  35                  40                  45              
          Leu Cys Asn Tyr Ala Cys Gln Arg Arg Asp Ala Leu 
              50                  55                  60  
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 176]]>
          Pro Arg Ala Glu 
          1               
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Lys Gly Gly 
          1           
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> Ala、Tyr、Pro、Ser或Phe]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223> Va、Leu、Ser、Ile、Tyr、Thr或Ala]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Pro Arg Ala Glu Xaa Xaa Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Pro Arg Ala Glu Ala Val Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 180]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Pro Arg Ala Glu Ala Leu Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 181]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 181]]>
          Pro Arg Ala Glu Tyr Ser Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Pro Arg Ala Glu Pro Ile Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 183]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Pro Arg Ala Glu Ala Tyr Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 184]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 184]]>
          Pro Arg Ala Glu Ser Ser Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 185]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Pro Arg Ala Glu Phe Thr Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 186]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Pro Arg Ala Glu Ala Ala Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 187]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Asp Glu Pro His Tyr Ser Gln Arg Arg 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Pro Pro Leu Gly Pro Ile Phe Asn Pro Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Pro Leu Ala Gln Ala Tyr Arg Ser Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Thr Pro Ile Asp Ser Ser Phe Asn Pro Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Val Thr Pro Glu Pro Ile Phe Ser Leu Ile 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 192]]>
          Pro Phe Phe Phe Cys Cys Phe Ile Ala Val Ala Met Gly Ile Arg Phe 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ile Met Val Ala 
                      20      
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 193]]>
          cccttcttct tctgttgctt tatcgccgtg gccatgggca tccgcttcat cattatggtg       60
          gcc                                                                     63
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 795]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 195]]>
          gaggatgtcg tgtgctgcca cagcatctac ggcaagaaga agggcgacat cgacacctac       60
          cggtacatcg gcagctctgg cacaggctgt gtggtcatcg tgggcagaat cgtgctgtct      120
          ggcagcggaa caagcgcccc tatcacagcc tatgctcagc agacaagagg cctgctgggc      180
          tgcatcatca caagcctgac cggcagagac aagaaccagg tggaaggcga ggtgcagatc      240
          gtgtctacag ctacccagac cttcctggcc acctgtatca atggcgtgtg ctgggccgtg      300
          tatcacggcg ctggaaccag aacaatcgcc tctcctaagg gccccgtgat ccagatgtac      360
          accaacgtgg accaggacct cgttggctgg cctgctcctc aaggcagcag aagcctgaca      420
          ccttgcacct gtggctccag cgatctgtac ctggtcacca gacacgccga cgtgatccct      480
          gtcagaagaa gaggggattc cagaggcagc ctgctgagcc ctagacctat cagctacctg      540
          aagggctcta gcggcggacc tctgctttgt cctgctggac atgccgtggg cctgtttaga      600
          gccgccgtgt gtacaagagg cgtggccaaa gccgtggact tcatccccgt ggaaaacctg      660
          gaaaccacca tgcggagccc cgtgttcacc gacaattcta gccctccagc cgtgacactg      720
          acacacccca tcaccaagat cgacagagag gtgctgtacc aagagttcga cgagatggaa      780
          gagtgcagcc agcac                                                       795
          <![CDATA[<210> 196]]>
          <![CDATA[<211> 45]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp 
                  35                  40                  45  
          <![CDATA[<210> 197]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 198]]>
          Ile Thr Gln Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 199]]>
          Lys Asn Ala Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 200]]>
          Arg Ile Arg Asn Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Ala 
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Gly Asn Ser Phe Ala Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 202]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Trp Ala Ser Ser Arg Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Asn Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Met Val Gln Pro Glu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Arg Asn Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Ala Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Met Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Ala Gly Asn Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ala 
                  115         
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Asn 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Arg Asn Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Ala Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Ala Gly Asn Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ala 
                  115         
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Val Val Ser Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ser Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ser Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 209]]>
          attta                                                                    5
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 210]]>
          atttatttat ttatttattt a                                                 21
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 211]]>
          ctgtttaata tttaaacag                                                    19
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial ]]>Sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 212]]>
          atttatttat ttatttattt aacatcggtt ccctgtttaa tatttaaaca g                51
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 213]]>
          atttatttat ttatttattt aacatcggtt ccctgtttaa tatttaaaca gtgcggtaag       60
          catttattta tttatttatt taacatcggt tccctgttta atatttaaac ag              112
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 54]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 214]]>
          atggactgga cctggatcct gtttctggtg gccgctgcca caagagtgca cagc             54
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Phe Leu Leu Ile Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 217]]>
          atgctgctgc tggtcacatc tctgctgctg tgcgagctgc cccatcctgc ctttctgctg       60
          atccct                                                                  66
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 218]]>
          Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 
          1               5                   10                  15      
          His Ser 
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 46]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 219]]>
          Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly Ile Phe 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu Arg 
                      20                  25                  30          
          Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val 
                  35                  40                  45      
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 138]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 220]]>
          ctgctgccaa gctgggccat cacactgatc tccgtgaacg gcatcttcgt gatctgttgc       60
          ctgacctact gcttcgcccc tcggtgcaga gagcggagaa gaaacgaacg gctgcggaga      120
          gaatctgtgc ggcctgtg                                                    138
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 339]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 221]]>
          gacatcgtga tgacacagag ccccgatagc ctggccgtgt ctctgggaga aagagccacc       60
          atcaactgca agagcagcca gagcctgctg tactccagca accagaagaa ctacctggcc      120
          tggtatcagc aaaagcccgg ccagcctcct aagctgctga tctattgggc cagctccaga      180
          gaaagcggcg tgcccgatag attttctggc tctggcagcg gcaccgactt caccctgaca      240
          atttctagcc tgcaagccga ggacgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacaactac      300
          cctctgacct tcggccaggg caccaagctg gaaatcaaa                             339
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 351]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 222]]>
          gaagtgcagc tggtggaatc tggcggagga ctggttcaac ctggcggctc tctgagactg       60
          tcttgtgccg ccagcggctt caccttcaac aagaacgcca tgaactgggt ccgacaggcc      120
          cctggcaaag gccttgaatg ggtcggacgg atccggaaca agaccaacaa ctacgccacc      180
          tactacgccg acagcgtgaa ggccaggttc accatctcca gagatgacag caagaacagc      240
          ctgtacctgc agatgaactc cctgaaaacc gaggacaccg ccgtgtacta ttgcgtggcc      300
          ggcaatagct ttgcctactg gggacagggc accctggtta cagtttctgc t               351
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 223]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 45]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400]]>> 224]]&gt;
          <br/><![CDATA[ggcggcggag gatctggcgg aggtggaagt ggcggaggcg gatct                       45
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
          000
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 45]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp 
                  35                  40                  45  
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 135]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 227]]>
          acaacaaccc ctgctcctag acctcctaca ccagctccta caatcgccct gcagcctctg       60
          tctctgaggc cagaagcttg tagaccagct gctggcggag ccgtgcatac aagaggactg      120
          gacttcgcct gtgat                                                       135
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 67]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 228]]>
          Gly Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe Val Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 
                  35                  40                  45              
          Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Ala Cys Asp 
          65          
          <![CDATA[<210> 229]]>
          <![CDATA[<211> 201]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 229]]>
          ggcgccctga gcaacagcat catgtacttc agccacttcg tgcccgtgtt tctgcccgcc       60
          aagcctacaa caacccctgc tcctagacct cctacaccag ctcctacaat cgccagccag      120
          cctctgtctc tgaggccaga agcttgtaga cctgctgcag gcggagccgt gcatacaaga      180
          ggactggatt tcgcctgcga c                                                201
          <![CDATA[<210> 230]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 230]]>
          Val Ala Ile Ser Thr Ser Thr Val Leu Leu Cys Gly Leu Ser Ala Val 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Leu Ala Cys Tyr Leu 
                      20              
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 69]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 231]]>
          gtggccatca gcacaagcac cgtgctgctg tgtggactgt ctgccgtttc tctgctggcc       60
          tgctacctg                                                               69
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 81]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 233]]>
          ttctgggtgc tcgtggttgt tggcggagtg ctggcctgtt actctctgct ggtcaccgtg       60
          gccttcatca tcttttgggt c                                                 81
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Val Ala Ala Ile Leu Gly Leu Gly Leu Val Leu Gly Leu Leu Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Ile Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 62]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 235]]>
          gtggccgcca ttctcggact gggacttgtt ctgggactgc tgggacctct ggccattctg       60
          ct                                                                      62
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Val Ile Thr 
                      20      
          <![CDATA[<210> 237]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 237]]>
          atctacatct gggcccctct ggctggaaca tgcggagtgt tgctgctgag cctggtcatc       60
          acc                                                                     63
          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Met Gly Leu Ala Phe Leu Val Leu Val Ala Leu Val Trp Phe Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          Glu Asp Trp Leu Ser 
                      20      
          <![CDATA[<210> 239]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 239]]>
          atgggcctcg cctttctggt gctggtggcc cttgtgtggt tcctggtgga agattggctg       60
          agc                                                                     63
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 240]]>
          Phe Leu Val Ile Ile Val Ile Leu Ser Ala Leu Phe Leu Gly Thr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Cys Phe Cys Val 
                      20      
          <![CDATA[<210> 241]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 241]]>
          ttcctggtca tcatcgtgat cctgagcgcc ctgttcctgg gcaccctggc ctgtttttgc       60
          gtg                                                                     63
          <![CDATA[<210> 242]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成多肽
          <![CDATA[<400> 242]]>
          Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210> 243]]>
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                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 243]]>
          atctacatct gggcccctct ggctggaaca tgtggtgtcc tgctgctgag cctggtcatc       60
          accctgtact gcaaccaccg g                                                 81
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成多肽
          <![CDATA[<400> 244]]>
          Val Ala Ala Ile Leu Gly Leu Gly Leu Val Leu Gly Leu Leu Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Ile Leu Leu 
                      20      
          <![CDATA[<210> 245]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 245]]>
          gtggccgcca ttctcggact gggacttgtt ctgggactgc tgggacctct ggccattctg       60
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          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<211> 42]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 246]]>
          Ala Ala Ala Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro 
                      20                  25                  30          
          Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro 
                  35                  40          
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213]]>> 人工序列(Artificial Sequence)]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：]]&gt;
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          <![CDATA[<400> 247]]>
          gcagcagcta tcgaggtgat gtatcctccg ccctacctgg ataatgaaaa gagtaatggg       60
          actatcattc atgtaaaagg gaagcatctt tgtccttctc cccttttccc cggtccgtct      120
          aaacct                                                                 126
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 249]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 249]]>
          gaaagcaagt acggtccacc ttgccctagc tgtccg                                 36
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          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 250]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Ala Pro Ser Ala Pro 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 251]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 251]]>
          gaatccaagt acggcccccc agcgcctagt gcccca                                 36
          <![CDATA[<210> 252]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 252]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 253]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 253]]>
          gaatctaaat atggcccgcc atgcccgcct tgccca                                 36
          <![CDATA[<210> 254]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 254]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 255]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 255]]>
          gaaccgaagt cttgtgataa aactcatacg tgcccg                                 36
          <![CDATA[<210> 256]]>
          <![CDATA[<211> 86]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 256]]>
          Ala Ala Ala Phe Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val 
                  35                  40                  45              
          His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Cys Asn His Arg Asn 
                          85      
          <![CDATA[<210> 257]]>
          <![CDATA[<211> 258]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 257]]>
          gctgctgctt tcgtacccgt gttcctccct gctaagccta cgactacccc cgcaccgaga       60
          ccacccacgc cagcacccac gattgctagc cagcccctta gtttgcgacc agaagcttgt      120
          cggcctgctg ctggtggcgc ggtacatacc cgcggccttg attttgcttg cgatatatat      180
          atctgggcgc ctctggccgg aacatgcggg gtcctcctcc tttctctggt tattactctc      240
          tactgtaatc acaggaat                                                    258
          <![CDATA[<210> 258]]>
          <![CDATA[<211> 132]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 258]]>
          Ala Cys Pro Thr Gly Leu Tyr Thr His Ser Gly Glu Cys Cys Lys Ala 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asn Leu Gly Glu Gly Val Ala Gln Pro Cys Gly Ala Asn Gln Thr 
                      20                  25                  30          
          Val Cys Glu Pro Cys Leu Asp Ser Val Thr Phe Ser Asp Val Val Ser 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Glu Pro Cys Lys Pro Cys Thr Glu Cys Val Gly Leu Gln Ser 
              50                  55                  60                  
          Met Ser Ala Pro Cys Val Glu Ala Asp Asp Ala Val Cys Arg Cys Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Gly Tyr Tyr Gln Asp Glu Thr Thr Gly Arg Cys Glu Ala Cys Arg 
                          85                  90                  95      
          Val Cys Glu Ala Gly Ser Gly Leu Val Phe Ser Cys Gln Asp Lys Gln 
                      100                 105                 110         
          Asn Thr Val Cys Glu Glu Cys Pro Asp Gly Thr Tyr Ser Asp Glu Ala 
                  115                 120                 125             
          Asp Ala Glu Cys 
              130         
          <![CDATA[<210> 259]]>
          <![CDATA[<211> 396]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 259]]>
          gcctgcccga ccgggctcta cactcatagc ggggaatgtt gtaaggcatg taacttgggt       60
          gagggcgtcg cacagccctg cggagctaac caaacagtgt gcgaaccctg cctcgatagt      120
          gtgacgttct ctgatgttgt atcagctaca gagccttgca aaccatgtac tgagtgcgtt      180
          ggacttcagt caatgagcgc tccatgtgtg gaggcagatg atgcggtctg tcgatgtgct      240
          tacggatact accaagacga gacaacaggg cggtgcgagg cctgtagagt ttgtgaggcg      300
          ggctccgggc tggtgttttc atgtcaagac aagcaaaata cggtctgtga agagtgccct      360
          gatggcacct actcagacga agcagatgca gaatgc                                396
          <![CDATA[<210> 260]]>
          <![CDATA[<211> 34]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 260]]>
          Ala Cys Pro Thr Gly Leu Tyr Thr His Ser Gly Glu Cys Cys Lys Ala 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asn Leu Gly Glu Gly Val Ala Gln Pro Cys Gly Ala Asn Gln Thr 
                      20                  25                  30          
          Val Cys 
          <![CDATA[<210> 261]]>
          <![CDATA[<211> 102]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 261]]>
          gcctgcccta caggactcta cacgcatagc ggtgagtgtt gtaaagcatg caacctcggg       60
          gaaggtgtag cccagccatg cggggctaac caaaccgttt gc                         102
          <![CDATA[<210> 262]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequen]]>ce)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 262]]>
          Ala Val Gly Gln Asp Thr Gln Glu Val Ile Val Val Pro His Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Phe Lys Val 
                      20  
          <![CDATA[<210> 263]]>
          <![CDATA[<211> 60]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 263]]>
          gctgtgggcc aggacacgca ggaggtcatc gtggtgccac actccttgcc ctttaaggtg       60
          <![CDATA[<210> 264]]>
          <![CDATA[<211> 279]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 264]]>
          Tyr Pro Pro Val Ile Val Glu Met Asn Ser Ser Val Glu Ala Ile Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser His Val Ser Leu Leu Cys Gly Ala Asp Ser Asn Pro Pro Pro 
                      20                  25                  30          
          Leu Leu Thr Trp Met Arg Asp Gly Thr Val Leu Arg Glu Ala Val Ala 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Leu Leu Leu Glu Leu Glu Glu Val Thr Pro Ala Glu Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Val Tyr Ala Cys Leu Ala Glu Asn Ala Tyr Gly Gln Asp Asn Arg Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Val Gly Leu Ser Val Met Tyr Ala Pro Trp Lys Pro Thr Val Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr Met Val Ala Val Glu Gly Glu Thr Val Ser Ile Leu Cys Ser Thr 
                      100                 105                 110         
          Gln Ser Asn Pro Asp Pro Ile Leu Thr Ile Phe Lys Glu Lys Gln Ile 
                  115                 120                 125             
          Leu Ser Thr Val Ile Tyr Glu Ser Glu Leu Gln Leu Glu Leu Pro Ala 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Pro Glu Asp Asp Gly Glu Tyr Trp Cys Val Ala Glu Asn Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Gly Gln Arg Ala Thr Ala Phe Asn Leu Ser Val Glu Phe Ala Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Leu Leu Glu Ser His Cys Ala Ala Ala Arg Asp Thr Val Gln 
                      180                 185                 190         
          Cys Leu Cys Val Val Lys Ser Asn Pro Glu Pro Ser Val Ala Phe Glu 
                  195                 200                 205             
          Leu Pro Ser Arg Asn Val Thr Val Asn Glu Ser Glu Arg Glu Phe Val 
              210                 215                 220                 
          Tyr Ser Glu Arg Ser Gly Leu Val Leu Thr Ser Ile Leu Thr Leu Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gln Ala Gln Ala Pro Pro Arg Val Ile Cys Thr Ala Arg Asn Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Gly Ala Lys Ser Leu Glu Leu Pro Phe Gln Gly Ala His Arg Leu 
                      260                 265                 270         
          Met Trp Ala Lys Ile Gly Pro 
                  275                 
          <![CDATA[<210> 265]]>
          <![CDATA[<211> 39]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 265]]>
          Lys Ser Arg Gln Thr Pro Pro Leu Ala Ser Val Glu Met Glu Ala Met 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Leu Pro Val Thr Trp Gly Thr Ser Ser Arg Asp Glu Asp Leu 
                      20                  25                  30          
          Glu Asn Cys Ser His His Leu 
                  35                  
          <![CDATA[<210> 266]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 266]]>
          aagtccagac agacacctcc tctggccagc gtggaaatgg aagccatgga agctctgcct       60
          gtgacctggg gcaccagctc cagagatgag gacctggaaa actgctccca ccacctg         117
          <![CDATA[<210> 267]]>
          <![CDATA[<211> 41]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 267]]>
          Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr 
          1               5                   10                  15      
          Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 
                  35                  40      
          <![CDATA[<210> 268]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 268]]>
          cggagcaaga gaagcagact gctgcacagc gactacatga acatgacccc tagacggccc       60
          ggacctacca gaaagcacta ccagccttac gctcctccta gagacttcgc cgcctaccgg      120
          tcc                                                                    123
          <![CDATA[<210> 269]]>
          <![CDATA[<211> 42]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220]]>>]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：]]&gt;
          <br/><![CDATA[      合成多肽
          <![CDATA[<400> 269]]>
          Ala Leu Tyr Leu Leu Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His 
          1               5                   10                  15      
          Lys Pro Pro Gly Gly Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln 
                      20                  25                  30          
          Ala Asp Ala His Ser Thr Leu Ala Lys Ile 
                  35                  40          
          <![CDATA[<210> 270]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 270]]>
          gctctgtatc tgctgcggag ggaccaaaga ctgcctcctg atgctcacaa gcctccaggc       60
          ggaggcagct tcagaacccc tatccaagag gaacaggccg acgctcacag caccctggcc      120
          aagatt                                                                 126
          <![CDATA[<210> 271]]>
          <![CDATA[<211> 42]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 271]]>
          Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met 
          1               5                   10                  15      
          Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 
                  35                  40          
          <![CDATA[<210> 272]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 272]]>
          aagcggggca gaaagaagct gctgtacatc ttcaagcagc ccttcatgcg gcccgtgcag       60
          accacacaag aggaagatgg ctgctcctgc agattccccg aggaagaaga aggcggctgc      120
          gagctg                                                                 126
          <![CDATA[<210> 273]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 273]]>
          Arg Lys Arg Thr Arg Glu Arg Ala Ser Arg Ala Ser Thr Trp Glu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg Arg Arg Leu Asn Thr Gln Thr Leu 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 274]]>
          <![CDATA[<211> 75]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 274]]>
          cggaagcgga caagagagag agccagcaga gcctctacct gggagggaag aagaaggctg       60
          aacacccaga cactc                                                        75
          <![CDATA[<210> 275]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 275]]>
          Trp Arg Arg Lys Arg Lys Glu Lys Gln Ser Glu Thr Ser Pro Lys Glu 
          1               5                   10                  15      
          Phe Leu Thr Ile Tyr Glu Asp Val Lys Asp Leu Lys Thr Arg Arg Asn 
                      20                  25                  30          
          His Glu Gln Glu Gln Thr Phe Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ile Tyr Ser 
                  35                  40                  45              
          Met Ile Gln Ser Gln Ser Ser Ala Pro Thr Ser Gln Glu Pro Ala Tyr 
              50                  55                  60                  
          Thr Leu Tyr Ser Leu Ile Gln Pro Ser Arg Lys Ser Gly Ser Arg Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Asn His Ser Pro Ser Phe Asn Ser Thr Ile Tyr Glu Val Ile Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Ser Gln Pro Lys Ala Gln Asn Pro Ala Arg Leu Ser Arg Lys Glu 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Asn Phe Asp Val Tyr Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 276]]>
          <![CDATA[<211> 360]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 276]]>
          tggcgccgca agcggaaaga gaagcagtct gagacaagcc ccaaagagtt cctgaccatc       60
          tacgaggacg tgaaggacct gaaaacccgg cggaaccacg agcaagagca gacctttcct      120
          ggcggcggaa gcaccatcta cagcatgatc cagagccagt ctagcgcccc taccagccaa      180
          gagcctgcct acacactgta ctccctgatc cagcctagca gaaagagcgg cagccggaag      240
          agaaatcaca gccccagctt caacagcacg atctacgaag tgatcggcaa gagccagcca      300
          aaggctcaga accctgccag gctgagccgg aaagagctgg aaaacttcga cgtgtacagc      360
          <![CDATA[<210> 277]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial S]]>equence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 277]]>
          Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 
              50                  55                  60                  
          Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 278]]>
          <![CDATA[<211> 336]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 278]]>
          agagtgaagt tcagcagaag cgccgacgca cccgcctata agcagggaca gaaccagctg       60
          tacaacgagc tgaacctggg gagaagagaa gagtacgacg tgctggacaa gcggagaggc      120
          agagatcctg agatgggcgg caagcccaga cggaagaatc ctcaagaggg cctgtataat      180
          gagctgcaga aagacaagat ggccgaggcc tacagcgaga tcggaatgaa gggcgagcgc      240
          agaagaggca agggacacga tggactgtac cagggcctga gcaccgccac caaggatacc      300
          tatgatgccc tgcacatgca ggccctgcct ccaaga                                336
          <![CDATA[<210> 279]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 279]]>
          Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 
              50                  55                  60                  
          Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 280]]>
          <![CDATA[<211> 336]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 280]]>
          agagtgaagt tcagcagatc cgccgatgct cccgcctatc agcagggaca gaaccagctg       60
          tacaacgagc tgaacctggg gagaagagaa gagtacgacg tgctggacaa gcggagaggc      120
          agagatcctg agatgggcgg caagcccaga cggaagaatc ctcaagaggg cctgtataat      180
          gagctgcaga aagacaagat ggccgaggcc tacagcgaga tcggaatgaa gggcgagcgc      240
          agaagaggca agggacacga tggactgtac cagggcctga gcaccgccac caaggatacc      300
          tatgatgccc tgcacatgca ggccctgcct ccaaga                                336
          <![CDATA[<210> 281]]>
          <![CDATA[<211> 44]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 281]]>
          Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
                  35                  40                  
          <![CDATA[<210> 282]]>
          <![CDATA[<211> 132]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 282]]>
          ggtagcggcc agtgtaccaa ctacgccctg ctgaaactgg ccggcgacgt ggaatctaat       60
          cctggacctg gatctggcga gggacgcggg agtctactga cgtgtggaga cgtggaggaa      120
          aaccctggac ct                                                          132
          <![CDATA[<210> 283]]>
          <![CDATA[<211> 41]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 283]]>
          Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Asn Pro Gly Pro Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys 
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
                  35                  40      
          <![CDATA[<210> 284]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 284]]>
          cagtgtacca actacgccct gctgaaactg gccggcgacg tggaatctaa tcctggacct       60
          ggatctggcg agggacgcgg gagtctactg acgtgtggag acgtggagga aaaccctgga      120
          cct                                                                    123
          <![CDATA[<210> 285]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 285]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 286]]>
          <![CDATA[<211> 342]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 286]]>
          aattgggtca acgtgatcag cgacctgaag aagatcgagg acctgatcca gagcatgcac       60
          atcgacgcca cactgtacac cgagagcgac gtgcacccta gctgtaaagt gaccgccatg      120
          aagtgctttc tgctggaact gcaagtgatc agcctggaaa gcggcgacgc cagcatccac      180
          gacaccgtgg aaaacctgat catcctggcc aacaacagcc tgagcagcaa cggcaatgtg      240
          accgagtccg gctgcaaaga gtgcgaggaa ctggaagaga agaatatcaa agagttcctg      300
          cagagcttcg tgcacatcgt gcagatgttc atcaacacaa gc                         342
          <![CDATA[<210> 287]]>
          <![CDATA[<211> 37]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 287]]>
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Thr Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ile Phe Ser Leu Ile Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Leu Gln 
                  35          
          <![CDATA[<210> 288]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 288]]>
          tctggcggcg gaggatctgg cggaggtgga agcggagtta cacccgagcc tatcttcagc       60
          ctgatcggag gcggtagcgg aggcggagga agtggtggcg gatctctgca a               111
          <![CDATA[<210> 289]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 289]]>
          Pro Arg Ala Glu Ala Leu Lys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Leu Gln 
                  35      
          <![CDATA[<210> 290]]>
          <![CDATA[<211> 41]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<22]]>0>]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：]]&gt;
          <br/><![CDATA[      合成多肽
          <![CDATA[<400> 290]]>
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Thr Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Phe Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln 
                  35                  40      
          <![CDATA[<210> 291]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 291]]>
          agcggcggag gtggtagcgg aggcggagga tctggaatta cacagggact cgccgtgtct       60
          acaatctcca gcttctttgg tggcggtagt ggcggcggtg gcagtggcgg tggatctctt      120
          caa                                                                    123
          <![CDATA[<210> 292]]>
          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 292]]>
          cccagagccg aggctctgaa aggcggatca ggcggcggtg gtagtggagg cggaggctca       60
          ggcggcggag gttccggagg tggcggttcc ggcggaggat ctcttcaat                  109
          <![CDATA[<210> 293]]>
          <![CDATA[<211> 541]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213]]>> 人工序列(Artificial Sequence)]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：]]&gt;
          <br/><![CDATA[      合成多肽
          <![CDATA[<400> 293]]>
          Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val 
                      20                  25                  30          
          Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp 
                      100                 105                 110         
          Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu 
                      180                 185                 190         
          Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile 
                  195                 200                 205             
          Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp 
                          245                 250                 255     
          Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr 
                      260                 265                 270         
          Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala 
              290                 295                 300                 
          Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
                          325                 330                 335     
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro 
                      340                 345                 350         
          Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg 
                  355                 360                 365             
          Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr 
              370                 375                 380                 
          Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu 
                          405                 410                 415     
          Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser 
                  435                 440                 445             
          Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn 
              450                 455                 460                 
          Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser 
                          485                 490                 495     
          Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys 
                      500                 505                 510         
          Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala 
                  515                 520                 525             
          Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
              530                 535                 540     
          <![CDATA[<210> 294]]>
          <![CDATA[<211> 1623]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 294]]>
          atgtgtcacc agcagctggt catcagctgg ttcagcctgg tgttcctggc ctctcctctg       60
          gtggccatct gggagctgaa gaaagacgtg tacgtggtgg aactggactg gtatcccgat      120
          gctcctggcg agatggtggt gctgacctgc gatacccctg aagaggacgg catcacctgg      180
          acactggatc agtctagcga ggtgctcggc agcggcaaga ccctgaccat ccaagtgaaa      240
          gagtttggcg acgccggcca gtacacctgt cacaaaggcg gagaagtgct gagccacagc      300
          ctgctgctgc tccacaagaa agaggatggc atttggagca ccgacatcct gaaggaccag      360
          aaagagccca agaacaagac cttcctgaga tgcgaggcca agaactacag cggccggttc      420
          acatgttggt ggctgaccac catcagcacc gacctgacct tcagcgtgaa gtccagcaga      480
          ggcagcagtg atcctcaggg cgttacatgt ggcgccgcta cactgtctgc cgaaagagtg      540
          cggggcgaca acaaagaata cgagtacagc gtggaatgcc aagaggacag cgcctgtcca      600
          gccgccgaag agtctctgcc tatcgaagtg atggtggacg ccgtgcacaa gctgaagtac      660
          gagaactaca cctccagctt tttcatccgg gacatcatca agcccgatcc tccaaagaac      720
          ctgcagctga agcctctgaa gaacagcaga caggtggaag tgtcctggga gtaccccgac      780
          acctggtcta caccccacag ctacttcagc ctgacctttt gcgtgcaagt gcagggcaag      840
          tccaagcgcg agaaaaagga ccgggtgttc accgacaaga ccagcgccac cgtgatctgc      900
          agaaagaacg ccagcatcag cgtcagagcc caggaccggt actacagcag ctcttggagc      960
          gaatgggcca gcgtgccatg ttctggcgga ggaagcggtg gcggatcagg tggtggatct     1020
          ggcggcggat ctagaaacct gcctgtggcc actcctgatc ctggcatgtt cccttgtctg     1080
          caccacagcc agaacctgct gagagccgtg tccaacatgc tgcagaaggc cagacagacc     1140
          ctggaattct acccctgcac cagcgaggaa atcgaccacg aggacatcac caaggataag     1200
          accagcaccg tggaagcctg cctgcctctg gaactgacca agaacgagag ctgcctgaac     1260
          agccgggaaa ccagcttcat caccaacggc tcttgcctgg ccagcagaaa gacctccttc     1320
          atgatggccc tgtgcctgag cagcatctac gaggacctga agatgtacca ggtggaattc     1380
          aagaccatga acgccaagct gctgatggac cccaagcggc agatcttcct ggaccagaat     1440
          atgctggccg tgatcgacga gctgatgcag gccctgaact tcaacagcga gacagtgccc     1500
          cagaagtcta gcctggaaga acccgacttc tacaagacca agatcaagct gtgcatcctg     1560
          ctgcacgcct tccggatcag agccgtgacc atcgacagag tgatgagcta cctgaacgcc     1620
          tct                                                                   1623
          <![CDATA[<210> 295]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 295]]>
          gtgtgtcagt tagggtgtgg aaagtcccca ggctccccag caggcagaag tatgcaaagc       60
          atgcatctca attagtcagc aaccaggtgt ggaaagtccc caggctcccc agcaggcaga      120
          agtatgcaaa gcatgcatct caattagtca gcaaccatag tcccgcccct aactccgccc      180
          atcccgcccc taactccgcc cagttccgcc cattctccgc cccatggctg actaattttt      240
          tttatttatg cagaggccga ggccgcctct gcctctgagc tattccagaa gtagtgagga      300
          ggcttttttg gaggcctagg cttttgcaaa                                       330
          <![CDATA[<210> 296]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 296]]>
          Met Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 297]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 297]]>
          atgcccaaga agaagcggaa ggtt                                              24
          <![CDATA[<210> 298]]>
          <![CDATA[<211> 264]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 298]]>
          aattaacggg tttcgtaaca atcgcatgag gattcgcaac gcctttgaag cagtcgacgc       60
          cgaagtcccg tctcagtaaa ggttgaagca gtcgacgccg aagaatcgga ctgccttcgt      120
          atgaagcagt cgacgccgaa ggtatcagtc gcctcggaat gaagcagtcg acgccgaaga      180
          ttcgtaagag gctcactctc ccttacacgg agtggataac tagttctaga gggtatataa      240
          tgggggccaa cgcgtaccgg tgtc                                             264
          <![CDATA[<210> 299]]>
          <![CDATA[<211> 243]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 299]]>
          cgggtttcgt aacaatcgca tgaggattcg caacgccttc ggcgtagccg atgtcgcgct       60
          cccgtctcag taaaggtcgg cgtagccgat gtcgcgcaat cggactgcct tcgtacggcg      120
          tagccgatgt cgcgcgtatc agtcgcctcg gaacggcgta gccgatgtcg cgcattcgta      180
          agaggctcac tctcccttac acggagtgga taactagttc tagagggtat ataatggggg      240
          cca                                                                    243
          <![CDATA[<210> 300]]>
          <![CDATA[<211> 266]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 300]]>
          acaatggctg gcccatagta aatgccgtgt tagtgtgtta gttgctgttc ttccacgtca       60
          gaagaggcac agacaaatta ccaccaggtg gcgctcagag tctgcggagg catcacaaca      120
          gccctgaatt tgaatcctgc tctgccactg cctagttgag accttttact acctgactag      180
          ctgagacatt tacgacattt actggctcta ggactcattt tattcatttc attacttttt      240
          ttttctttga gacggaatct cgctct                                           266
          <![CDATA[<210> 301]]>
          <![CDATA[<211> 763]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 301]]>
          Met Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu Ile Asn Ser Arg Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Ser Gly Ser Val Leu Pro Gln Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
                          85                  90                  95      
          Ala Met Val Ser Ala Leu Ala Gln Ala Pro Ala Pro Val Pro Val Leu 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Gly Pro Pro Gln Ala Val Ala Pro Pro Ala Pro Lys Pro Thr 
                  115                 120                 125             
          Gln Ala Gly Glu Gly Thr Leu Ser Glu Ala Leu Leu Gln Leu Gln Phe 
              130                 135                 140                 
          Asp Asp Glu Asp Leu Gly Ala Leu Leu Gly Asn Ser Thr Asp Pro Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Phe Thr Asp Leu Ala Ser Val Asp Asn Ser Glu Phe Gln Gln Leu 
                          165                 170                 175     
          Leu Asn Gln Gly Ile Pro Val Ala Pro His Thr Thr Glu Pro Met Leu 
                      180                 185                 190         
          Met Glu Tyr Pro Glu Ala Ile Thr Arg Leu Val Thr Gly Ala Gln Arg 
                  195                 200                 205             
          Pro Pro Asp Pro Ala Pro Ala Pro Leu Gly Ala Pro Gly Leu Pro Asn 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Leu Ser Gly Asp Glu Asp Phe Ser Ser Ile Ala Asp Met Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Ser Ala Leu Leu Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Leu Ser His Pro Pro Pro Arg Gly His Leu Asp Glu Leu Thr Thr Thr 
                      260                 265                 270         
          Leu Glu Ser Met Thr Glu Asp Leu Asn Leu Asp Ser Pro Leu Thr Pro 
                  275                 280                 285             
          Glu Leu Asn Glu Ile Leu Asp Thr Phe Leu Asn Asp Glu Cys Leu Leu 
              290                 295                 300                 
          His Ala Met His Ile Ser Thr Gly Leu Ser Ile Phe Asp Thr Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Glu Asp Val Val Cys Cys His Ser Ile Tyr Gly Lys Lys Lys Gly 
                          325                 330                 335     
          Asp Ile Asp Thr Tyr Arg Tyr Ile Gly Ser Ser Gly Thr Gly Cys Val 
                      340                 345                 350         
          Val Ile Val Gly Arg Ile Val Leu Ser Gly Ser Gly Thr Ser Ala Pro 
                  355                 360                 365             
          Ile Thr Ala Tyr Ala Gln Gln Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile 
              370                 375                 380                 
          Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gln Val Glu Gly Glu Val Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Val Ser Thr Ala Thr Gln Thr Phe Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly 
                          405                 410                 415     
          Val Cys Trp Ala Val Tyr His Gly Ala Gly Thr Arg Thr Ile Ala Ser 
                      420                 425                 430         
          Pro Lys Gly Pro Val Ile Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln Asp Leu 
                  435                 440                 445             
          Val Gly Trp Pro Ala Pro Gln Gly Ser Arg Ser Leu Thr Pro Cys Thr 
              450                 455                 460                 
          Cys Gly Ser Ser Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp Val Ile 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Val Arg Arg Arg Gly Asp Ser Arg Gly Ser Leu Leu Ser Pro Arg 
                          485                 490                 495     
          Pro Ile Ser Tyr Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Leu Leu Cys Pro 
                      500                 505                 510         
          Ala Gly His Ala Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly 
                  515                 520                 525             
          Val Ala Lys Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Asn Leu Glu Thr Thr 
              530                 535                 540                 
          Met Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala Val Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Thr His Pro Ile Thr Lys Ile Asp Arg Glu Val Leu Tyr Gln Glu 
                          565                 570                 575     
          Phe Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser Gln His Met Ser Arg Pro Gly Glu 
                      580                 585                 590         
          Arg Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Asn Met Ser 
                  595                 600                 605             
          Asn Leu Thr Arg His Thr Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Gln 
              610                 615                 620                 
          Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Asp Arg Ser Val Leu Arg Arg 
          625                 630                 635                 640 
          His Leu Arg Thr His Thr Gly Ser Gln Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile 
                          645                 650                 655     
          Cys Met Arg Asn Phe Ser Asp Pro Ser Asn Leu Ala Arg His Thr Arg 
                      660                 665                 670         
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn 
                  675                 680                 685             
          Phe Ser Asp Arg Ser Ser Leu Arg Arg His Leu Arg Thr His Thr Gly 
              690                 695                 700                 
          Ser Gln Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Gly Thr Leu His Arg His Thr Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro 
                          725                 730                 735     
          Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Gln Arg Pro Asn Leu 
                      740                 745                 750         
          Thr Arg His Leu Arg Thr His Leu Arg Gly Ser 
                  755                 760             
          <![CDATA[<210> 302]]>
          <![CDATA[<211> 763]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 302]]>
          Met Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Met Ser Arg Pro Gly Glu Arg Pro 
          1               5                   10                  15      
          Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Asn Met Ser Asn Leu 
                      20                  25                  30          
          Thr Arg His Thr Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Gln Cys Arg 
                  35                  40                  45              
          Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Asp Arg Ser Val Leu Arg Arg His Leu 
              50                  55                  60                  
          Arg Thr His Thr Gly Ser Gln Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Asn Phe Ser Asp Pro Ser Asn Leu Ala Arg His Thr Arg Thr His 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Glu Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser 
                      100                 105                 110         
          Asp Arg Ser Ser Leu Arg Arg His Leu Arg Thr His Thr Gly Ser Gln 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Gln Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu His Arg His Thr Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Gln Arg Pro Asn Leu Thr Arg 
                          165                 170                 175     
          His Leu Arg Thr His Leu Arg Gly Ser Glu Asp Val Val Cys Cys His 
                      180                 185                 190         
          Ser Ile Tyr Gly Lys Lys Lys Gly Asp Ile Asp Thr Tyr Arg Tyr Ile 
                  195                 200                 205             
          Gly Ser Ser Gly Thr Gly Cys Val Val Ile Val Gly Arg Ile Val Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Ser Gly Thr Ser Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gln Gln Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys 
                          245                 250                 255     
          Asn Gln Val Glu Gly Glu Val Gln Ile Val Ser Thr Ala Thr Gln Thr 
                      260                 265                 270         
          Phe Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Val Cys Trp Ala Val Tyr His Gly 
                  275                 280                 285             
          Ala Gly Thr Arg Thr Ile Ala Ser Pro Lys Gly Pro Val Ile Gln Met 
              290                 295                 300                 
          Tyr Thr Asn Val Asp Gln Asp Leu Val Gly Trp Pro Ala Pro Gln Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Arg Ser Leu Thr Pro Cys Thr Cys Gly Ser Ser Asp Leu Tyr Leu 
                          325                 330                 335     
          Val Thr Arg His Ala Asp Val Ile Pro Val Arg Arg Arg Gly Asp Ser 
                      340                 345                 350         
          Arg Gly Ser Leu Leu Ser Pro Arg Pro Ile Ser Tyr Leu Lys Gly Ser 
                  355                 360                 365             
          Ser Gly Gly Pro Leu Leu Cys Pro Ala Gly His Ala Val Gly Leu Phe 
              370                 375                 380                 
          Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val Ala Lys Ala Val Asp Phe Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Glu Asn Leu Glu Thr Thr Met Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp 
                          405                 410                 415     
          Asn Ser Ser Pro Pro Ala Val Thr Leu Thr His Pro Ile Thr Lys Ile 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Glu Val Leu Tyr Gln Glu Phe Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser 
                  435                 440                 445             
          Gln His Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp 
              450                 455                 460                 
          Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp 
                          485                 490                 495     
          Leu Asp Met Leu Ile Asn Ser Arg Ser Ser Gly Ser Pro Lys Lys Lys 
                      500                 505                 510         
          Arg Lys Val Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Val Leu 
                  515                 520                 525             
          Pro Gln Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Met Val Ser Ala Leu 
              530                 535                 540                 
          Ala Gln Ala Pro Ala Pro Val Pro Val Leu Ala Pro Gly Pro Pro Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Val Ala Pro Pro Ala Pro Lys Pro Thr Gln Ala Gly Glu Gly Thr 
                          565                 570                 575     
          Leu Ser Glu Ala Leu Leu Gln Leu Gln Phe Asp Asp Glu Asp Leu Gly 
                      580                 585                 590         
          Ala Leu Leu Gly Asn Ser Thr Asp Pro Ala Val Phe Thr Asp Leu Ala 
                  595                 600                 605             
          Ser Val Asp Asn Ser Glu Phe Gln Gln Leu Leu Asn Gln Gly Ile Pro 
              610                 615                 620                 
          Val Ala Pro His Thr Thr Glu Pro Met Leu Met Glu Tyr Pro Glu Ala 
          625                 630                 635                 640 
          Ile Thr Arg Leu Val Thr Gly Ala Gln Arg Pro Pro Asp Pro Ala Pro 
                          645                 650                 655     
          Ala Pro Leu Gly Ala Pro Gly Leu Pro Asn Gly Leu Leu Ser Gly Asp 
                      660                 665                 670         
          Glu Asp Phe Ser Ser Ile Ala Asp Met Asp Phe Ser Ala Leu Leu Ser 
                  675                 680                 685             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Asp Leu Ser His Pro Pro Pro 
              690                 695                 700                 
          Arg Gly His Leu Asp Glu Leu Thr Thr Thr Leu Glu Ser Met Thr Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Asp Leu Asn Leu Asp Ser Pro Leu Thr Pro Glu Leu Asn Glu Ile Leu 
                          725                 730                 735     
          Asp Thr Phe Leu Asn Asp Glu Cys Leu Leu His Ala Met His Ile Ser 
                      740                 745                 750         
          Thr Gly Leu Ser Ile Phe Asp Thr Ser Leu Phe 
                  755                 760             
          <![CDATA[<210> 303]]>
          <![CDATA[<211> 762]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 303]]>
          Met Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Ser Arg Pro Gly Glu Arg Pro Phe 
          1               5                   10                  15      
          Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Arg Arg His Gly Leu Asp 
                      20                  25                  30          
          Arg His Thr Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile 
                  35                  40                  45              
          Cys Met Arg Asn Phe Ser Asp His Ser Ser Leu Lys Arg His Leu Arg 
              50                  55                  60                  
          Thr His Thr Gly Ser Gln Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Phe Ser Val Arg His Asn Leu Thr Arg His Leu Arg Thr His Thr 
                          85                  90                  95      
          Gly Glu Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          His Ser Asn Leu Ser Arg His Leu Lys Thr His Thr Gly Ser Gln Lys 
                  115                 120                 125             
          Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Gln Arg Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Arg His Leu Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Gln Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Glu Ser Gly His Leu Lys Arg His 
                          165                 170                 175     
          Leu Arg Thr His Leu Arg Gly Ser Glu Asp Val Val Cys Cys His Ser 
                      180                 185                 190         
          Ile Tyr Gly Lys Lys Lys Gly Asp Ile Asp Thr Tyr Arg Tyr Ile Gly 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Gly Thr Gly Cys Val Val Ile Val Gly Arg Ile Val Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Ser Gly Thr Ser Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gln Gln Thr Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 
                          245                 250                 255     
          Gln Val Glu Gly Glu Val Gln Ile Val Ser Thr Ala Thr Gln Thr Phe 
                      260                 265                 270         
          Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Val Cys Trp Ala Val Tyr His Gly Ala 
                  275                 280                 285             
          Gly Thr Arg Thr Ile Ala Ser Pro Lys Gly Pro Val Ile Gln Met Tyr 
              290                 295                 300                 
          Thr Asn Val Asp Gln Asp Leu Val Gly Trp Pro Ala Pro Gln Gly Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Ser Leu Thr Pro Cys Thr Cys Gly Ser Ser Asp Leu Tyr Leu Val 
                          325                 330                 335     
          Thr Arg His Ala Asp Val Ile Pro Val Arg Arg Arg Gly Asp Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Gly Ser Leu Leu Ser Pro Arg Pro Ile Ser Tyr Leu Lys Gly Ser Ser 
                  355                 360                 365             
          Gly Gly Pro Leu Leu Cys Pro Ala Gly His Ala Val Gly Leu Phe Arg 
              370                 375                 380                 
          Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val Ala Lys Ala Val Asp Phe Ile Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Glu Asn Leu Glu Thr Thr Met Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Pro Pro Ala Val Thr Leu Thr His Pro Ile Thr Lys Ile Asp 
                      420                 425                 430         
          Arg Glu Val Leu Tyr Gln Glu Phe Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser Gln 
                  435                 440                 445             
          His Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala 
              450                 455                 460                 
          Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu 
                          485                 490                 495     
          Asp Met Leu Ile Asn Ser Arg Ser Ser Gly Ser Pro Lys Lys Lys Arg 
                      500                 505                 510         
          Lys Val Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Val Leu Pro 
                  515                 520                 525             
          Gln Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Met Val Ser Ala Leu Ala 
              530                 535                 540                 
          Gln Ala Pro Ala Pro Val Pro Val Leu Ala Pro Gly Pro Pro Gln Ala 
          545                 550                 555                 560 
          Val Ala Pro Pro Ala Pro Lys Pro Thr Gln Ala Gly Glu Gly Thr Leu 
                          565                 570                 575     
          Ser Glu Ala Leu Leu Gln Leu Gln Phe Asp Asp Glu Asp Leu Gly Ala 
                      580                 585                 590         
          Leu Leu Gly Asn Ser Thr Asp Pro Ala Val Phe Thr Asp Leu Ala Ser 
                  595                 600                 605             
          Val Asp Asn Ser Glu Phe Gln Gln Leu Leu Asn Gln Gly Ile Pro Val 
              610                 615                 620                 
          Ala Pro His Thr Thr Glu Pro Met Leu Met Glu Tyr Pro Glu Ala Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Thr Arg Leu Val Thr Gly Ala Gln Arg Pro Pro Asp Pro Ala Pro Ala 
                          645                 650                 655     
          Pro Leu Gly Ala Pro Gly Leu Pro Asn Gly Leu Leu Ser Gly Asp Glu 
                      660                 665                 670         
          Asp Phe Ser Ser Ile Ala Asp Met Asp Phe Ser Ala Leu Leu Ser Gly 
                  675                 680                 685             
          Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Asp Leu Ser His Pro Pro Pro Arg 
              690                 695                 700                 
          Gly His Leu Asp Glu Leu Thr Thr Thr Leu Glu Ser Met Thr Glu Asp 
          705                 710                 715                 720 
          Leu Asn Leu Asp Ser Pro Leu Thr Pro Glu Leu Asn Glu Ile Leu Asp 
                          725                 730                 735     
          Thr Phe Leu Asn Asp Glu Cys Leu Leu His Ala Met His Ile Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Gly Leu Ser Ile Phe Asp Thr Ser Leu Phe 
                  755                 760         
          <![CDATA[<210> 304]]>
          <![CDATA[<211> 2289]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 304]]>
          atgcccaaga agaagcggaa ggtttcccgg cctggcgaga ggcctttcca gtgcagaatc       60
          tgcatgcgga acttcagcag acggcacggc ctggacagac acaccagaac acacacaggc      120
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          cggcacctga gaacccatac cggcagccag aaaccatttc agtgtaggat atgcatgcgc      240
          aatttctccg tgcggcacaa cctgaccaga cacctgagga cacacaccgg ggagaagcct      300
          tttcaatgtc gcatatgcat gagaaacttc tctgaccact ccaacctgag ccgccacctc      360
          aaaacccaca ccggctctca aaagcccttc caatgtagaa tatgtatgag gaactttagc      420
          cagcggagca gcctcgtgcg ccatctgaga actcacactg gcgaaaagcc gtttcaatgc      480
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          ctgagaggca gcgaggatgt cgtgtgctgc cacagcatct acggaaagaa gaagggcgac      600
          atcgacacct atcggtacat cggcagcagc ggcacaggct gtgttgtgat cgtgggcaga      660
          atcgtgctga gcggctctgg aacaagcgcc cctatcacag cctacgctca gcagacaaga      720
          ggcctgctgg gctgcatcat cacaagcctg accggcagag acaagaacca ggtggaaggc      780
          gaggtgcaga tcgtgtctac agctacccag accttcctgg ccacctgtat caatggcgtg      840
          tgctgggccg tgtatcacgg cgctggcaca agaacaatcg cctctccaaa gggccccgtg      900
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          agaagcctga caccttgcac ctgtggctcc agcgatctgt acctggtcac cagacacgcc     1020
          gacgtgatcc ctgtcagaag aagaggggat tccagaggca gcctgctgag ccctagacct     1080
          atcagctacc tgaagggcag ctctggcgga cctctgcttt gtcctgctgg acatgccgtg     1140
          ggcctgttta gagccgccgt gtgtacaaga ggcgtggcca aagccgtgga cttcatcccc     1200
          gtggaaaacc tggaaaccac catgcggagc cccgtgttca ccgacaattc tagccctcca     1260
          gccgtgacac tgacacaccc catcaccaag atcgacagag aggtgctgta ccaagagttc     1320
          gacgagatgg aagagtgcag ccagcacgac gctcttgatg actttgacct ggatatgctc     1380
          ggatcagatg ccctggacga tttcgatctg gacatgttgg ggtctgatgc tctcgacgac     1440
          ttcgatctgg atatgcttgg aagtgacgcg ctggatgatt tcgaccttga catgctcatc     1500
          aattctcgat ccagtggaag cccgaaaaag aaacgcaagg tgggaagtgg gggcggctcc     1560
          ggtgggagcg gtagtgtatt gcctcaagct cccgcgcccg ctcctgctcc ggcaatggtt     1620
          tcagctctgg cacaagctcc agctccagtg cctgtgctcg cccctggccc tccgcaggcc     1680
          gtagcacctc ccgcccccaa accgacgcaa gccggtgagg ggactctctc tgaagccttg     1740
          ctgcagcttc agttcgatga tgaagatctg ggcgcgctct tggggaacag cacggatccg     1800
          gcagtattta cggacctcgc atcagttgac aatagtgaat ttcaacaact tcttaaccag     1860
          ggaataccgg ttgcgcccca tacgacggaa cctatgctga tggagtaccc tgaagctata     1920
          accagactcg taactggcgc ccaacgcccg cccgacccgg ctcctgcgcc gctgggtgcg     1980
          ccgggtcttc cgaatggtct tctctcaggg gacgaagatt tcagttccat tgcggatatg     2040
          gacttttccg cgctcctgag tgggggtggc tctggaggct ctggttccga cctcagccat     2100
          cctccaccga gaggacacct cgacgagctg acaaccaccc tcgaaagtat gacggaagat     2160
          ctgaacttgg attcccccct taccccagaa ctgaatgaaa tcctcgatac gttcttgaac     2220
          gatgagtgcc ttttgcacgc catgcatata tcaacaggtt tgtctatctt cgacacgtcc     2280
          ctcttttga                                                             2289
          <![CDATA[<210> 305]]>
          <![CDATA[<211> 2289]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 305]]>
          atgcccaaga aaaagcggaa ggtgatgtct agacctggcg agaggccctt ccagtgccgg       60
          atctgcatgc ggaacttcag caacatgagc aacctgacca gacacacccg gacacacaca      120
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          cggagacacc tgagaaccca caccggcagc cagaaaccat tccagtgtcg catctgtatg      240
          agaaacttta gcgacccctc caatctggcc cggcacacca gaacacatac cggggaaaaa      300
          ccctttcagt gtaggatatg catgaggaat ttttccgacc ggtccagcct gaggcggcac      360
          ctgaggacac atactggctc ccaaaagccg ttccaatgtc ggatatgtat gcgcaacttt      420
          agccagagcg gcaccctgca cagacacaca agaacccata ctggcgagaa acctttccaa      480
          tgtagaatct gcatgcgaaa tttttcccag cggcctaatc tgaccaggca tctgaggacc      540
          cacctgagag gatctgagga tgtcgtgtgc tgccacagca tctacggcaa gaagaagggc      600
          gacatcgaca cctaccggta catcggcagc tctggcacag gctgtgtggt catcgtgggc      660
          agaatcgtgc tgtctggcag cggaacaagc gcccctatca cagcctatgc tcagcagaca      720
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          ggcgaggtgc agatcgtgtc tacagctacc cagaccttcc tggccacctg tatcaatggc      840
          gtgtgctggg ccgtgtatca cggcgctgga accagaacaa tcgcctctcc taagggcccc      900
          gtgatccaga tgtacaccaa cgtggaccag gacctcgttg gctggcctgc tcctcaaggc      960
          agcagaagcc tgacaccttg cacctgtggc tccagcgatc tgtacctggt caccagacac     1020
          gccgacgtga tccctgtcag aagaagaggg gattccagag gcagcctgct gagccctaga     1080
          cctatcagct acctgaaggg ctctagcggc ggacctctgc tttgtcctgc tggacatgcc     1140
          gtgggcctgt ttagagccgc cgtgtgtaca agaggcgtgg ccaaagccgt ggacttcatc     1200
          cccgtggaaa acctggaaac caccatgcgg agccccgtgt tcaccgacaa ttctagccct     1260
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          ctgggcagcg acgctctgga tgattttgac ctggacatgc tcggctctga tgcactcgac     1440
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          ctgctgcagc tccagttcga cgacgaagat ctgggagccc tgctgggcaa tagcacagat     1800
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          cagggcattc ctgtggctcc tcacaccacc gagcctatgc tgatggaata ccccgaggcc     1920
          atcaccagac tggtcaccgg tgctcaaaga ccacctgatc cggctccagc acctcttgga     1980
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          agcctgttt                                                             2289
          <![CDATA[<210> 306]]>
          <![CDATA[<211> 2289]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 306]]>
          atgcccaaga aaaagcggaa ggtggacgcc ctggacgact tcgatctgga tatgctgggc       60
          agcgacgctc tggatgattt tgacctggac atgctcggct ctgatgcact cgacgatttc      120
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          gctccaccag cacctaaacc tacacaggcc ggcgagggaa cactgtctga agctctgctg      420
          cagctccagt tcgacgacga agatctggga gccctgctgg gcaatagcac agatcctgcc      480
          gtgttcaccg atctggccag cgtggacaat agcgagttcc agcagctcct gaaccagggc      540
          attcctgtgg ctcctcacac caccgagcct atgctgatgg aataccccga ggccatcacc      600
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          ccacctagag gccacctgga cgagctgaca accacactgg aatccatgac cgaggacctg      840
          aacctggaca gccctctgac acccgagctg aacgagatcc tggacacctt cctgaacgac      900
          gagtgtctgc tgcacgccat gcacatctct accggcctga gcatcttcga caccagcctg      960
          tttgaggatg tcgtgtgctg ccacagcatc tacggcaaga agaagggcga catcgacacc     1020
          taccggtaca tcggcagctc tggcacaggc tgtgtggtca tcgtgggcag aatcgtgctg     1080
          tctggcagcg gaacaagcgc ccctatcaca gcctatgctc agcagacaag aggcctgctg     1140
          ggctgcatca tcacaagcct gaccggcaga gacaagaacc aggtggaagg cgaggtgcag     1200
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          tacaccaacg tggaccagga cctcgttggc tggcctgctc ctcaaggcag cagaagcctg     1380
          acaccttgca cctgtggctc cagcgatctg tacctggtca ccagacacgc cgacgtgatc     1440
          cctgtcagaa gaagagggga ttccagaggc agcctgctga gccctagacc tatcagctac     1500
          ctgaagggct ctagcggcgg acctctgctt tgtcctgctg gacatgccgt gggcctgttt     1560
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          tttagcgacc cctccaatct ggcccggcac accagaacac ataccgggga aaaacccttt     2040
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 307]]>
          aagctttgct cttaggagtt tcctaataca tcccaaactc aaatatataa agcatttgac       60
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          cagactaaga acctagaacc tcgctggaaa ggaccttaca cagtcctgct gaccaccccc     1740
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          tcaactgcaa gagcagccag agcctgctgt actccagcaa ccagaagaac tacctggcct     2040
          ggtatcagca aaagcccggc cagcctccta agctgctgat ctattgggcc agctccagag     2100
          aaagcggcgt gcccgataga ttttctggct ctggcagcgg caccgacttc accctgacaa     2160
          tttctagcct gcaagccgag gacgtggccg tgtactactg ccagcagtac tacaactacc     2220
          ctctgacctt cggccagggc accaagctgg aaatcaaagg cggcggagga tctggcggag     2280
          gtggaagtgg cggaggcgga tctgaagtgc agctggttga atcaggtggc ggcctggttc     2340
          aacctggcgg atctctgaga ctgagctgtg ccgccagcgg cttcaccttc aacaagaacg     2400
          ccatgaactg ggtccgacag gcccctggca aaggccttga atgggtcgga cggatccgga     2460
          acaagaccaa caactacgcc acctactacg ccgacagcgt gaaggccaga ttcaccatca     2520
          gccgggacga cagcaagaac agcctgtacc tgcagatgaa ctccctgaaa accgaggaca     2580
          ccgccgtgta ttattgcgtg gccggcaaca gctttgccta ctggggacag ggaaccctgg     2640
          tcaccgtgtc tgccacaaca acccctgctc ctagacctcc tacaccagct cctacaatcg     2700
          ccctgcagcc tctgtctctg aggccagaag cttgtagacc agctgctggc ggagccgtgc     2760
          atacaagagg actggacttc gcctgtgatg tggccgccat tctcggactg ggacttgttc     2820
          tgggactgct gggacctctg gccattctgc tggctctgta tctgctgcgg agggaccaaa     2880
          gactgcctcc tgatgctcac aagcctccag gcggaggcag cttcagaacc cctatccaag     2940
          aggaacaggc cgacgctcac agcaccctgg ccaagattag agtgaagttc agcagaagcg     3000
          ccgacgcacc cgcctataag cagggacaga accagctgta caacgagctg aacctgggga     3060
          gaagagaaga gtacgacgtg ctggacaagc ggagaggcag agatcctgag atgggcggca     3120
          agcccagacg gaagaatcct caagagggcc tgtataatga gctgcagaaa gacaagatgg     3180
          ccgaggccta cagcgagatc ggaatgaagg gcgagcgcag aagaggcaag ggacacgatg     3240
          gactgtacca gggcctgagc accgccacca aggataccta tgatgccctg cacatgcagg     3300
          ccctgcctcc aagaggtagc ggccagtgta ccaactacgc cctgctgaaa ctggccggcg     3360
          acgtggaatc taatcctgga cctggatctg gcgagggacg cgggagtcta ctgacgtgtg     3420
          gagacgtgga ggaaaaccct ggacctatgg actggacctg gatcctgttt ctggtggccg     3480
          ctgccacaag agtgcacagc aattgggtca acgtgatcag cgacctgaag aagatcgagg     3540
          acctgatcca gagcatgcac atcgacgcca cactgtacac cgagagcgac gtgcacccta     3600
          gctgtaaagt gaccgccatg aagtgctttc tgctggaact gcaagtgatc agcctggaaa     3660
          gcggcgacgc cagcatccac gacaccgtgg aaaacctgat catcctggcc aacaacagcc     3720
          tgagcagcaa cggcaatgtg accgagtccg gctgcaaaga gtgcgaggaa ctggaagaga     3780
          agaatatcaa agagttcctg cagagcttcg tgcacatcgt gcagatgttc atcaacacaa     3840
          gctctggcgg cggaggatct ggcggaggtg gaagcggagt tacacccgag cctatcttca     3900
          gcctgatcgg aggcggtagc ggaggcggag gaagtggtgg cggatctctg caactgctgc     3960
          ctagctgggc catcacactg atctccgtga acggcatctt cgtgatctgc tgcctgacct     4020
          actgcttcgc ccctagatgc agagagcggc ggagaaacga acggctgaga agagaatctg     4080
          tgcggcccgt ttaaagatct agatccggat tagtccaatt tgttaaagac aggatatcag     4140
          tggtccaggc tctagttttg actcaacaat atcaccagct gaagcctata gagtacgagc     4200
          catagataaa ataaaagatt ttatttagtc tccagaaaaa ggggggaatg aaagacccca     4260
          cctgtaggtt tggcaagcta gcttaagtaa cgccattttg caaggcatgg aaaaatacat     4320
          aactgagaat agagaagttc agatcaaggt caggaacaga tggaacagct gaatatgggc     4380
          caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga acagatggaa     4440
          cagctgaata tgggccaaac aggatatctg tggtaagcag ttcctgcccc ggctcagggc     4500
          caagaacaga tggtccccag atgcggtcca gccctcagca gtttctagag aaccatcaga     4560
          tgtttccagg gtgccccaag gacctgaaat gaccctgtgc cttatttgaa ctaaccaatc     4620
          agttcgcttc tcgcttctgt tcgcgcgctt ctgctccccg agctcaataa aagagcccac     4680
          aacccctcac tcggggcgcc agtcctccga ttgactgagt cgcccgggta cccgtgtatc     4740
          caataaaccc tcttgcagtt gcatccgact tgtggtctcg ctgttccttg ggagggtctc     4800
          ctctgagtga ttgactaccc gtcagcgggg gtctttcaca tgcagcatgt atcaaaatta     4860
          atttggtttt ttttcttaag tatttacatt aaatggccat agtacttaaa gttacattgg     4920
          cttccttgaa ataaacatgg agtattcaga atgtgtcata aatatttcta attttaagat     4980
          agtatctcca ttggctttct actttttctt ttattttttt ttgtcctctg tcttccattt     5040
          gttgttgttg ttgtttgttt gtttgtttgt tggttggttg gttaattttt ttttaaagat     5100
          cctacactat agttcaagct agactattag ctactctgta acccagggtg accttgaagt     5160
          catgggtagc ctgctgtttt agccttccca catctaagat tacaggtatg agctatcatt     5220
          tttggtatat tgattgattg attgattgat gtgtgtgtgt gtgattgtgt ttgtgtgtgt     5280
          gattgtgtat atgtgtgtat ggttgtgtgt gattgtgtgt atgtatgttt gtgtgtgatt     5340
          gtgtgtgtgt gattgtgcat gtgtgtgtgt gtgattgtgt ttatgtgtat gattgtgtgt     5400
          gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt tgtgtatata tatttatggt     5460
          agtgagaggc aacgctccgg ctcaggtgtc aggttggttt ttgagacaga gtctttcact     5520
          tagcttggaa ttaattcact ggccgtcgtt ttacaacgtc gtgactggga aaaccctggc     5580
          gttacccaac ttaatcgcct tgcagcacat ccccctttcg ccagctggcg taatagcgaa     5640
          gaggcccgca ccgatcgccc ttcccaacag ttgcgcagcc tgaatggcga atggcgcctg     5700
          atgcggtatt ttctccttac gcatctgtgc ggtatttcac accgcatatg gtgcactctc     5760
          agtacaatct gctctgatgc cgcatagtta agccagcccc gacacccgcc aacacccgct     5820
          gacgcgccct gacgggcttg tctgctcccg gcatccgctt acagacaagc tgtgaccgtc     5880
          tccgggagct gcatgtgtca gaggttttca ccgtcatcac cgaaacgcgc gagacgaaag     5940
          ggcctcgtga tacgcctatt tttataggtt aatgtcatga taataatggt ttcttagacg     6000
          tcaggtggca cttttcgggg aaatgtgcgc ggaaccccta tttgtttatt tttctaaata     6060
          cattcaaata tgtatccgct catgagacaa taaccctgat aaatgcttca ataatattga     6120
          aaaaggaaga gtatgagtat tcaacatttc cgtgtcgccc ttattccctt ttttgcggca     6180
          ttttgccttc ctgtttttgc tcacccagaa acgctggtga aagtaaaaga tgctgaagat     6240
          cagttgggtg cacgagtggg ttacatcgaa ctggatctca acagcggtaa gatccttgag     6300
          agttttcgcc ccgaagaacg ttttccaatg atgagcactt ttaaagttct gctatgtggc     6360
          gcggtattat cccgtattga cgccgggcaa gagcaactcg gtcgccgcat acactattct     6420
          cagaatgact tggttgagta ctcaccagtc acagaaaagc atcttacgga tggcatgaca     6480
          gtaagagaat tatgcagtgc tgccataacc atgagtgata acactgcggc caacttactt     6540
          ctgacaacga tcggaggacc gaaggagcta accgcttttt tgcacaacat gggggatcat     6600
          gtaactcgcc ttgatcgttg ggaaccggag ctgaatgaag ccataccaaa cgacgagcgt     6660
          gacaccacga tgcctgtagc aatggcaaca acgttgcgca aactattaac tggcgaacta     6720
          cttactctag cttcccggca acaattaata gactggatgg aggcggataa agttgcagga     6780
          ccacttctgc gctcggccct tccggctggc tggtttattg ctgataaatc tggagccggt     6840
          gagcgtgggt ctcgcggtat cattgcagca ctggggccag atggtaagcc ctcccgtatc     6900
          gtagttatct acacgacggg gagtcaggca actatggatg aacgaaatag acagatcgct     6960
          gagataggtg cctcactgat taagcattgg taactgtcag accaagttta ctcatatata     7020
          ctttagattg atttaaaact tcatttttaa tttaaaagga tctaggtgaa gatccttttt     7080
          gataatctca tgaccaaaat cccttaacgt gagttttcgt tccactgagc gtcagacccc     7140
          gtagaaaaga tcaaaggatc ttcttgagat cctttttttc tgcgcgtaat ctgctgcttg     7200
          caaacaaaaa aaccaccgct accagcggtg gtttgtttgc cggatcaaga gctaccaact     7260
          ctttttccga aggtaactgg cttcagcaga gcgcagatac caaatactgt ccttctagtg     7320
          tagccgtagt taggccacca cttcaagaac tctgtagcac cgcctacata cctcgctctg     7380
          ctaatcctgt taccagtggc tgctgccagt ggcgataagt cgtgtcttac cgggttggac     7440
          tcaagacgat agttaccgga taaggcgcag cggtcgggct gaacgggggg ttcgtgcaca     7500
          cagcccagct tggagcgaac gacctacacc gaactgagat acctacagcg tgagctatga     7560
          gaaagcgcca cgcttcccga agggagaaag gcggacaggt atccggtaag cggcagggtc     7620
          ggaacaggag agcgcacgag ggagcttcca gggggaaacg cctggtatct ttatagtcct     7680
          gtcgggtttc gccacctctg acttgagcgt cgatttttgt gatgctcgtc aggggggcgg     7740
          agcctatgga aaaacgccag caacgcggcc tttttacggt tcctggcctt ttgctggcct     7800
          tttgctcaca tgttctttcc tgcgttatcc cctgattctg tggataaccg tattaccgcc     7860
          tttgagtgag ctgataccgc tcgccgcagc cgaacgaccg agcgcagcga gtcagtgagc     7920
          gaggaagcgg aagagcgccc aatacgcaaa ccgcctctcc ccgcgcgttg gccgattcat     7980
          taatgcagct ggcacgacag gtttcccgac tggaaagcgg gcagtgagcg caacgcaatt     8040
          aatgtgagtt agctcactca ttaggcaccc caggctttac actttatgct tccggctcgt     8100
          atgttgtgtg gaattgtgag cggataacaa tttcacacag gaaacagcta tgaccatgat     8160
          tacgcc                                                                8166
          <![CDATA[<210> 308]]>
          <![CDATA[<211> 8250]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 308]]>
          aagctttgct cttaggagtt tcctaataca tcccaaactc aaatatataa agcatttgac       60
          ttgttctatg ccctaggggg cggggggaag ctaagccagc tttttttaac atttaaaatg      120
          ttaattccat tttaaatgca cagatgtttt tatttcataa gggtttcaat gtgcatgaat      180
          gctgcaatat tcctgttacc aaagctagta taaataaaaa tagataaacg tggaaattac      240
          ttagagtttc tgtcattaac gtttccttcc tcagttgaca acataaatgc gctgctgaga      300
          agccagtttg catctgtcag gatcaatttc ccattatgcc agtcatatta attactagtc      360
          aattagttga tttttatttt tgacatatac atgtgaaaga ccccacctgt aggtttggca      420
          agctagctta agtaacgcca ttttgcaagg catggaaaaa tacataactg agaatagaaa      480
          agttcagatc aaggtcagga acagatggaa cagctgaata tgggccaaac aggatatctg      540
          tggtaagcag ttcctgcccc ggctcagggc caagaacaga tggaacagct gaatatgggc      600
          caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga acagatggtc      660
          cccagatgcg gtccagccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt ccagggtgcc      720
          ccaaggacct gaaatgaccc tgtgccttat ttgaactaac caatcagttc gcttctcgct      780
          tctgttcgcg cgcttctgct ccccgagctc aataaaagag cccacaaccc ctcactcggc      840
          gcgccagtcc tccgattgac tgagtcgccc gggtacccgt gtatccaata aaccctcttg      900
          cagttgcatc cgacttgtgg tctcgctgtt ccttgggagg gtctcctctg agtgattgac      960
          tacccgtcag cgggggtctt tcatttgggg gctcgtccga gatcgggaga cccctgccca     1020
          gggaccaccg acccaccacc gggaggtaag ctggccagca acttatctgt gtctgtccga     1080
          ttgtctagtg tctatgactg attttatgcg cctgcgtcgg tactagttag ctaactagct     1140
          ctgtatctgg cggacccgtg gtggaactga cgagttcgga acacccggcc gcaaccctgg     1200
          gagacgtccc agggacttcg ggggccgttt ttgtggcccg acctgagtcc taaaatcccg     1260
          atcgtttagg actctttggt gcacccccct tagaggaggg atatgtggtt ctggtaggag     1320
          acgagaacct aaaacagttc ccgcctccgt ctgaattttt gctttcggtt tgggaccgaa     1380
          gccgcgccgc gcgtcttgtc tgctgcagca tcgttctgtg ttgtctctgt ctgactgtgt     1440
          ttctgtattt gtctgaaaat atggatctta tatggggcac ccccgcccct tgtaaacttc     1500
          cctgaccctg acatgacaag agttactaac agcccctctc tccaagctca cttacaggct     1560
          ctctacttag tccagcacga agtctggaga cctctggcgg cagcctacca agaacaactg     1620
          gaccgaccgg tggtacctca cccttaccga gtcggcgaca cagtgtgggt ccgccgacac     1680
          cagactaaga acctagaacc tcgctggaaa ggaccttaca cagtcctgct gaccaccccc     1740
          accgccctca aagtagacgg catcgcagct tggatacacg ccgcccacgt gaaggctgcc     1800
          gaccccgggg gtggaccatc ctctagactg ccggatccgc cgccaccatg ctgctgctgg     1860
          tcacatctct gctgctgtgc gagctgcccc atcctgcctt tctgctgatc cctcacatgg     1920
          aagtgcagct ggtggaatct ggcggaggac tggttcaacc tggcggctct ctgagactgt     1980
          cttgtgccgc cagcggcttc accttcaaca agaacgccat gaactgggtc cgacaggccc     2040
          ctggcaaagg ccttgaatgg gtcggacgga tccggaacaa gaccaacaac tacgccacct     2100
          actacgccga cagcgtgaag gccaggttca ccatctccag agatgacagc aagaacagcc     2160
          tgtacctgca gatgaactcc ctgaaaaccg aggacaccgc cgtgtactat tgcgtggccg     2220
          gcaatagctt tgcctactgg ggacagggca ccctggttac agtttctgct ggcggcggag     2280
          gaagcggagg cggaggatcc ggtggtggtg gatctgacat cgtgatgaca cagagccccg     2340
          atagcctggc cgtgtctctg ggagaaagag ccaccatcaa ctgcaagagc agccagagcc     2400
          tgctgtactc cagcaaccag aagaactacc tggcctggta tcagcaaaag cccggccagc     2460
          ctcctaagct gctgatctat tgggccagct ccagagaaag cggcgtgccc gatagatttt     2520
          ctggctctgg cagcggcacc gacttcaccc tgacaatttc tagcctgcaa gccgaggacg     2580
          tggccgtgta ttactgccag cagtactaca actaccctct gaccttcggc cagggcacca     2640
          agctggaaat caaatctggc gccctgagca acagcatcat gtacttcagc cacttcgtgc     2700
          ccgtgtttct gcccgccaag cctacaacaa cccctgctcc tagacctcct acaccagctc     2760
          ctacaatcgc cagccagcct ctgtctctga ggccagaagc ttgtagacct gctgcaggcg     2820
          gagccgtgca tacaagagga ctggatttcg cctgcgacat ctacatctgg gcccctctgg     2880
          ctggaacatg tggtgtcctg ctgctgagcc tggtcatcac cctgtactgc aaccaccggc     2940
          ggagcaagag aagcagactg ctgcacagcg actacatgaa catgacccct agacggcccg     3000
          gacctaccag aaagcactac cagccttacg ctcctcctag agacttcgcc gcctaccggt     3060
          ccagagtgaa gttcagcaga tccgccgatg ctcccgccta tcagcaggga cagaaccagc     3120
          tgtacaacga gctgaacctg gggagaagag aagagtacga cgtgctggac aagcggagag     3180
          gcagagatcc tgagatgggc ggcaagccca gacggaagaa tcctcaagag ggcctgtata     3240
          atgagctgca gaaagacaag atggccgagg cctacagcga gatcggaatg aagggcgagc     3300
          gcagaagagg caagggacac gatggactgt accagggcct gagcaccgcc accaaggata     3360
          cctatgatgc cctgcacatg caggccctgc ctccaagagg tagcggccag tgtaccaact     3420
          acgccctgct gaaactggcc ggcgacgtgg aatctaatcc tggacctgga tctggcgagg     3480
          gacgcgggag tctactgacg tgtggagacg tggaggaaaa ccctggacct atggactgga     3540
          cctggatcct gtttctggtg gccgctgcca caagagtgca cagcaattgg gtcaacgtga     3600
          tcagcgacct gaagaagatc gaggacctga tccagagcat gcacatcgac gccacactgt     3660
          acaccgagag cgacgtgcac cctagctgta aagtgaccgc catgaagtgc tttctgctgg     3720
          aactgcaagt gatcagcctg gaaagcggcg acgccagcat ccacgacacc gtggaaaacc     3780
          tgatcatcct ggccaacaac agcctgagca gcaacggcaa tgtgaccgag tccggctgca     3840
          aagagtgcga ggaactggaa gagaagaata tcaaagagtt cctgcagagc ttcgtgcaca     3900
          tcgtgcagat gttcatcaac acaagctctg gcggcggagg atctggcgga ggtggaagcg     3960
          gagttacacc cgagcctatc ttcagcctga tcggaggcgg tagcggaggc ggaggaagtg     4020
          gtggcggatc tctgcaactg ctgcctagct gggccatcac actgatctcc gtgaacggca     4080
          tcttcgtgat ctgctgcctg acctactgct tcgcccctag atgcagagag cggcggagaa     4140
          acgaacggct gagaagagaa tctgtgcggc ccgtttaaag atctagatcc ggattagtcc     4200
          aatttgttaa agacaggata tcagtggtcc aggctctagt tttgactcaa caatatcacc     4260
          agctgaagcc tatagagtac gagccataga taaaataaaa gattttattt agtctccaga     4320
          aaaagggggg aatgaaagac cccacctgta ggtttggcaa gctagcttaa gtaacgccat     4380
          tttgcaaggc atggaaaaat acataactga gaatagagaa gttcagatca aggtcaggaa     4440
          cagatggaac agctgaatat gggccaaaca ggatatctgt ggtaagcagt tcctgccccg     4500
          gctcagggcc aagaacagat ggaacagctg aatatgggcc aaacaggata tctgtggtaa     4560
          gcagttcctg ccccggctca gggccaagaa cagatggtcc ccagatgcgg tccagccctc     4620
          agcagtttct agagaaccat cagatgtttc cagggtgccc caaggacctg aaatgaccct     4680
          gtgccttatt tgaactaacc aatcagttcg cttctcgctt ctgttcgcgc gcttctgctc     4740
          cccgagctca ataaaagagc ccacaacccc tcactcgggg cgccagtcct ccgattgact     4800
          gagtcgcccg ggtacccgtg tatccaataa accctcttgc agttgcatcc gacttgtggt     4860
          ctcgctgttc cttgggaggg tctcctctga gtgattgact acccgtcagc gggggtcttt     4920
          cacatgcagc atgtatcaaa attaatttgg ttttttttct taagtattta cattaaatgg     4980
          ccatagtact taaagttaca ttggcttcct tgaaataaac atggagtatt cagaatgtgt     5040
          cataaatatt tctaatttta agatagtatc tccattggct ttctactttt tcttttattt     5100
          ttttttgtcc tctgtcttcc atttgttgtt gttgttgttt gtttgtttgt ttgttggttg     5160
          gttggttaat ttttttttaa agatcctaca ctatagttca agctagacta ttagctactc     5220
          tgtaacccag ggtgaccttg aagtcatggg tagcctgctg ttttagcctt cccacatcta     5280
          agattacagg tatgagctat catttttggt atattgattg attgattgat tgatgtgtgt     5340
          gtgtgtgatt gtgtttgtgt gtgtgattgt gtatatgtgt gtatggttgt gtgtgattgt     5400
          gtgtatgtat gtttgtgtgt gattgtgtgt gtgtgattgt gcatgtgtgt gtgtgtgatt     5460
          gtgtttatgt gtatgattgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt     5520
          gtgttgtgta tatatattta tggtagtgag aggcaacgct ccggctcagg tgtcaggttg     5580
          gtttttgaga cagagtcttt cacttagctt ggaattaatt cactggccgt cgttttacaa     5640
          cgtcgtgact gggaaaaccc tggcgttacc caacttaatc gccttgcagc acatccccct     5700
          ttcgccagct ggcgtaatag cgaagaggcc cgcaccgatc gcccttccca acagttgcgc     5760
          agcctgaatg gcgaatggcg cctgatgcgg tattttctcc ttacgcatct gtgcggtatt     5820
          tcacaccgca tatggtgcac tctcagtaca atctgctctg atgccgcata gttaagccag     5880
          ccccgacacc cgccaacacc cgctgacgcg ccctgacggg cttgtctgct cccggcatcc     5940
          gcttacagac aagctgtgac cgtctccggg agctgcatgt gtcagaggtt ttcaccgtca     6000
          tcaccgaaac gcgcgagacg aaagggcctc gtgatacgcc tatttttata ggttaatgtc     6060
          atgataataa tggtttctta gacgtcaggt ggcacttttc ggggaaatgt gcgcggaacc     6120
          cctatttgtt tatttttcta aatacattca aatatgtatc cgctcatgag acaataaccc     6180
          tgataaatgc ttcaataata ttgaaaaagg aagagtatga gtattcaaca tttccgtgtc     6240
          gcccttattc ccttttttgc ggcattttgc cttcctgttt ttgctcaccc agaaacgctg     6300
          gtgaaagtaa aagatgctga agatcagttg ggtgcacgag tgggttacat cgaactggat     6360
          ctcaacagcg gtaagatcct tgagagtttt cgccccgaag aacgttttcc aatgatgagc     6420
          acttttaaag ttctgctatg tggcgcggta ttatcccgta ttgacgccgg gcaagagcaa     6480
          ctcggtcgcc gcatacacta ttctcagaat gacttggttg agtactcacc agtcacagaa     6540
          aagcatctta cggatggcat gacagtaaga gaattatgca gtgctgccat aaccatgagt     6600
          gataacactg cggccaactt acttctgaca acgatcggag gaccgaagga gctaaccgct     6660
          tttttgcaca acatggggga tcatgtaact cgccttgatc gttgggaacc ggagctgaat     6720
          gaagccatac caaacgacga gcgtgacacc acgatgcctg tagcaatggc aacaacgttg     6780
          cgcaaactat taactggcga actacttact ctagcttccc ggcaacaatt aatagactgg     6840
          atggaggcgg ataaagttgc aggaccactt ctgcgctcgg cccttccggc tggctggttt     6900
          attgctgata aatctggagc cggtgagcgt gggtctcgcg gtatcattgc agcactgggg     6960
          ccagatggta agccctcccg tatcgtagtt atctacacga cggggagtca ggcaactatg     7020
          gatgaacgaa atagacagat cgctgagata ggtgcctcac tgattaagca ttggtaactg     7080
          tcagaccaag tttactcata tatactttag attgatttaa aacttcattt ttaatttaaa     7140
          aggatctagg tgaagatcct ttttgataat ctcatgacca aaatccctta acgtgagttt     7200
          tcgttccact gagcgtcaga ccccgtagaa aagatcaaag gatcttcttg agatcctttt     7260
          tttctgcgcg taatctgctg cttgcaaaca aaaaaaccac cgctaccagc ggtggtttgt     7320
          ttgccggatc aagagctacc aactcttttt ccgaaggtaa ctggcttcag cagagcgcag     7380
          ataccaaata ctgtccttct agtgtagccg tagttaggcc accacttcaa gaactctgta     7440
          gcaccgccta catacctcgc tctgctaatc ctgttaccag tggctgctgc cagtggcgat     7500
          aagtcgtgtc ttaccgggtt ggactcaaga cgatagttac cggataaggc gcagcggtcg     7560
          ggctgaacgg ggggttcgtg cacacagccc agcttggagc gaacgaccta caccgaactg     7620
          agatacctac agcgtgagct atgagaaagc gccacgcttc ccgaagggag aaaggcggac     7680
          aggtatccgg taagcggcag ggtcggaaca ggagagcgca cgagggagct tccaggggga     7740
          aacgcctggt atctttatag tcctgtcggg tttcgccacc tctgacttga gcgtcgattt     7800
          ttgtgatgct cgtcaggggg gcggagccta tggaaaaacg ccagcaacgc ggccttttta     7860
          cggttcctgg ccttttgctg gccttttgct cacatgttct ttcctgcgtt atcccctgat     7920
          tctgtggata accgtattac cgcctttgag tgagctgata ccgctcgccg cagccgaacg     7980
          accgagcgca gcgagtcagt gagcgaggaa gcggaagagc gcccaatacg caaaccgcct     8040
          ctccccgcgc gttggccgat tcattaatgc agctggcacg acaggtttcc cgactggaaa     8100
          gcgggcagtg agcgcaacgc aattaatgtg agttagctca ctcattaggc accccaggct     8160
          ttacacttta tgcttccggc tcgtatgttg tgtggaattg tgagcggata acaatttcac     8220
          acaggaaaca gctatgacca tgattacgcc                                      8250
          <![CDATA[<210> 309]]>
          <![CDATA[<211> 9461]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 309]]>
          aagcttgaat tcgagcttgc atgcctgcag gtcgttacat aacttacggt aaatggcccg       60
          cctggctgac cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata      120
          gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc      180
          cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac      240
          ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag tacatgacct tatgggactt tcctacttgg      300
          cagtacatct acgtattagt catcgctatt accatggtga tgcggttttg gcagtacatc      360
          aatgggcgtg gatagcggtt tgactcacgg ggatttccaa gtctccaccc cattgacgtc      420
          aatgggagtt tgttttggca ccaaaatcaa cgggactttc caaaatgtcg taacaactcc      480
          gccccattga cgcaaatggg cggtaggcgt gtacggtggg aggtctatat aagcagagct      540
          caataaaaga gcccacaacc cctcactcgg cgcgccagtc ctccgattga ctgagtcgcc      600
          cgggtacccg tgtatccaat aaaccctctt gcagttgcat ccgacttgtg gtctcgctgt      660
          tccttgggag ggtctcctct gagtgattga ctacccgtca gcgggggtct ttcatttggg      720
          ggctcgtccg agatcgggag acccctgccc agggaccacc gacccaccac cgggaggtaa      780
          gctggccagc aacttatctg tgtctgtccg attgtctagt gtctatgact gattttatgc      840
          gcctgcgtcg gtactagtta gctaactagc tctgtatctg gcggacccgt ggtggaactg      900
          acgagttcgg aacacccggc cgcaaccctg ggagacgtcc cagggacttc gggggccgtt      960
          tttgtggccc gacctgagtc ctaaaatccc gatcgtttag gactctttgg tgcacccccc     1020
          ttagaggagg gatatgtggt tctggtagga gacgagaacc taaaacagtt cccgcctccg     1080
          tctgaatttt tgctttcggt ttgggaccga agccgcgccg cgcgtcttgt ctgctgcagc     1140
          atcgttctgt gttgtctctg tctgactgtg tttctgtatt tgtctgaaaa tatgggcccc     1200
          ccctcgaggt aacgccattt tgcaaggcat ggaaaaatac caaaccaaga atagagaagt     1260
          tcagatcaag ggcgggtaca tgaaaatagc taacgttggg ccaaacagga tatctgcggt     1320
          gagcagtttc ggccccggcc cggggccaag aacagatggt caccgcagtt tcggccccgg     1380
          cccgaggcca agaacagatg gtccccagat atggcccaac cctcagcagt ttcttaagac     1440
          ccatcagatg tttccaggct cccccaagga cctgaaatga ccctgcgcct tatttgaatt     1500
          aaccaatcag cctgcttctc gcttctgttc gcgcgcttct gcttcccgag ctctataaaa     1560
          gagctcacaa cccctcactc ggcgcgccag tcctccgaca gactgagtcg cccggggccg     1620
          ccaccatgct gctgctggtc acatctctgc tgctgtgcga gctgccccat cctgcctttc     1680
          tgctgatccc tcacatggac atcgtgatga cacagagccc cgatagcctg gccgtgtctc     1740
          tgggagaaag agccaccatc aactgcaaga gcagccagag cctgctgtac tccagcaacc     1800
          agaagaacta cctggcctgg tatcagcaaa agcccggcca gcctcctaag ctgctgatct     1860
          attgggccag ctccagagaa agcggcgtgc ccgatagatt ttctggctct ggcagcggca     1920
          ccgacttcac cctgacaatt tctagcctgc aagccgagga cgtggccgtg tactactgcc     1980
          agcagtacta caactaccct ctgaccttcg gccagggcac caagctggaa atcaaaggcg     2040
          gcggaggatc tggcggaggt ggaagtggcg gaggcggatc tgaagtgcag ctggttgaat     2100
          caggtggcgg cctggttcaa cctggcggat ctctgagact gagctgtgcc gccagcggct     2160
          tcaccttcaa caagaacgcc atgaactggg tccgacaggc ccctggcaaa ggccttgaat     2220
          gggtcggacg gatccggaac aagaccaaca actacgccac ctactacgcc gacagcgtga     2280
          aggccagatt caccatcagc cgggacgaca gcaagaacag cctgtacctg cagatgaact     2340
          ccctgaaaac cgaggacacc gccgtgtatt attgcgtggc cggcaacagc tttgcctact     2400
          ggggacaggg aaccctggtc accgtgtctg ccacaacaac ccctgctcct agacctccta     2460
          caccagctcc tacaatcgcc ctgcagcctc tgtctctgag gccagaagct tgtagaccag     2520
          ctgctggcgg agccgtgcat acaagaggac tggacttcgc ctgtgatgtg gccgccattc     2580
          tcggactggg acttgttctg ggactgctgg gacctctggc cattctgctg gctctgtatc     2640
          tgctgcggag ggaccaaaga ctgcctcctg atgctcacaa gcctccaggc ggaggcagct     2700
          tcagaacccc tatccaagag gaacaggccg acgctcacag caccctggcc aagattagag     2760
          tgaagttcag cagaagcgcc gacgcacccg cctataagca gggacagaac cagctgtaca     2820
          acgagctgaa cctggggaga agagaagagt acgacgtgct ggacaagcgg agaggcagag     2880
          atcctgagat gggcggcaag cccagacgga agaatcctca agagggcctg tataatgagc     2940
          tgcagaaaga caagatggcc gaggcctaca gcgagatcgg aatgaagggc gagcgcagaa     3000
          gaggcaaggg acacgatgga ctgtaccagg gcctgagcac cgccaccaag gatacctatg     3060
          atgccctgca catgcaggcc ctgcctccaa gaggtagcgg ccagtgtacc aactacgccc     3120
          tgctgaaact ggccggcgac gtggaatcta atcctggacc tggatctggc gagggacgcg     3180
          ggagtctact gacgtgtgga gacgtggagg aaaaccctgg acctatggac tggacctgga     3240
          tcctgtttct ggtggccgct gccacaagag tgcacagcaa ttgggtcaac gtgatcagcg     3300
          acctgaagaa gatcgaggac ctgatccaga gcatgcacat cgacgccaca ctgtacaccg     3360
          agagcgacgt gcaccctagc tgtaaagtga ccgccatgaa gtgctttctg ctggaactgc     3420
          aagtgatcag cctggaaagc ggcgacgcca gcatccacga caccgtggaa aacctgatca     3480
          tcctggccaa caacagcctg agcagcaacg gcaatgtgac cgagtccggc tgcaaagagt     3540
          gcgaggaact ggaagagaag aatatcaaag agttcctgca gagcttcgtg cacatcgtgc     3600
          agatgttcat caacacaagc tctggcggcg gaggatctgg cggaggtgga agcggagtta     3660
          cacccgagcc tatcttcagc ctgatcggag gcggtagcgg aggcggagga agtggtggcg     3720
          gatctctgca actgctgcct agctgggcca tcacactgat ctccgtgaac ggcatcttcg     3780
          tgatctgctg cctgacctac tgcttcgccc ctagatgcag agagcggcgg agaaacgaac     3840
          ggctgagaag agaatctgtg cggcccgttt aaggatccgg attagtccaa tttgttaaag     3900
          acaggatggg ctgcaggaat tccgataatc aacctctgga ttacaaaatt tgtgaaagat     3960
          tgactggtat tcttaactat gttgctcctt ttacgctatg tggatacgct gctttaatgc     4020
          ctttgtatca tgctattgct tcccgtatgg ctttcatttt ctcctccttg tataaatcct     4080
          ggttgctgtc tctttatgag gagttgtggc ccgttgtcag gcaacgtggc gtggtgtgca     4140
          ctgtgtttgc tgacgcaacc cccactggtt ggggcattgc caccacctgt cagctccttt     4200
          ccgggacttt cgctttcccc ctccctattg ccacggcgga actcatcgcc gcctgccttg     4260
          cccgctgctg gacaggggct cggctgttgg gcactgacaa ttccgtggtg ttgtcgggga     4320
          agctgacgtc ctttccatgg ctgctcgcct gtgttgccac ctggattctg cgcgggacgt     4380
          ccttctgcta cgtcccttcg gccctcaatc cagcggacct tccttcccgc ggcctgctgc     4440
          cggctctgcg gcctcttccg cgtcttcgcc ttcgccctca gacgagtcgg atctcccttt     4500
          gggccgcctc cccgcctgga gaattcgata tcagtggtcc aggctctagt tttgactcaa     4560
          caatatcacc agctgaagcc tatagagtac gagccataga taaaataaaa gattttattt     4620
          agtctccaga aaaagggggg aatgaaagac cccacctgta ggtttggcaa gctagcaata     4680
          aaagagccca caacccctca ctcggggcgc cagtcctccg attgactgag tcgcccggcc     4740
          gcttcgagca gacatgataa gatacattga tgagtttgga caaaccacaa ctagaatgca     4800
          gtgaaaaaaa tgctttattt gtgaaatttg tgatgctatt gctttatttg taaccattat     4860
          aagctgcaat aaacaagtta acaacaacaa ttgcattcat tttatgtttc aggttcaggg     4920
          ggagatgtgg gaggtttttt aaagcaagta aaacctctac aaatgtggta aaatcgataa     4980
          ggatcgggta cccgtgtatc caataaaccc tcttgcagtt gcatccgact tgtggtctcg     5040
          ctgttccttg ggagggtctc ctctgagtga ttgactaccc gtcagcgggg gtctttcaca     5100
          catgcagcat gtatcaaaat taatttggtt ttttttctta agctgtgcct tctagttgcc     5160
          agccatctgt tgtttgcccc tcccccgtgc cttccttgac cctggaaggt gccactccca     5220
          ctgtcctttc ctaataaaat gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg tgtcattcta     5280
          ttctgggggg tggggtgggg caggacagca agggggagga ttgggaagac aatagcaggc     5340
          atgctgggga tgcggtgggc tctatggaga tcccgcggta cctcgcgaat gcatctagat     5400
          ccaatggcct ttttggccca gacatgataa gatacattga tgagtttgga caaaccacaa     5460
          ctagaatgca gtgaaaaaaa tgctttattt gtgaaatttg tgatgctatt gctttatttg     5520
          taaccattat aagctgcaat aaacaagttg cggccgctta gccctcccac acataaccag     5580
          agggcagcaa ttcacgaatc ccaactgccg tcggctgtcc atcactgtcc ttcactatgg     5640
          ctttgatccc aggatgcaga tcgagaagca cctgtcggca ccgtccgcag gggctcaaga     5700
          tgcccctgtt ctcatttccg atcgcgacga tacaagtcag gttgccagct gccgcagcag     5760
          cagcagtgcc cagcaccacg agttctgcac aaggtccccc agtaaaatga tatacattga     5820
          caccagtgaa gatgcggccg tcgctagaga gagctgcgct ggcgacgctg tagtcttcag     5880
          agatggggat gctgttgatt gtagccgttg ctctttcaat gagggtggat tcttcttgag     5940
          acaaaggctt ggccatgcgg ccgccgctcg gtgttcgagg ccacacgcgt caccttaata     6000
          tgcgaagtgg acctcggacc gcgccgcccc gactgcatct gcgtgttcga attcgccaat     6060
          gacaagacgc tgggcggggt ttgtgtcatc atagaactaa agacatgcaa atatatttct     6120
          tccggggggt accggccttt ttggccattg gatcggatct ggccaaaaag gcccttaagt     6180
          atttacatta aatggccata gtacttaaag ttacattggc ttccttgaaa taaacatgga     6240
          gtattcagaa tgtgtcataa atatttctaa ttttaagata gtatctccat tggctttcta     6300
          ctttttcttt tatttttttt tgtcctctgt cttccatttg ttgttgttgt tgtttgtttg     6360
          tttgtttgtt ggttggttgg ttaatttttt tttaaagatc ctacactata gttcaagcta     6420
          gactattagc tactctgtaa cccagggtga ccttgaagtc atgggtagcc tgctgtttta     6480
          gccttcccac atctaagatt acaggtatga gctatcattt ttggtatatt gattgattga     6540
          ttgattgatg tgtgtgtgtg tgattgtgtt tgtgtgtgtg attgtgtata tgtgtgtatg     6600
          gttgtgtgtg attgtgtgta tgtatgtttg tgtgtgattg tgtgtgtgtg attgtgcatg     6660
          tgtgtgtgtg tgattgtgtt tatgtgtatg attgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg     6720
          tgtgtgtgtg tgtgtgtgtt gtgtatatat atttatggta gtgagaggca acgctccggc     6780
          tcaggtgtca ggttggtttt tgagacagag tctttcactt agcttggaat tcactggccg     6840
          tcgttttaca acgtcgtgac tgggaaaacc ctggcgttac ccaacttaat cgccttgcag     6900
          cacatccccc tttcgccagc tggcgtaata gcgaagaggc ccgcaccgat cgcccttccc     6960
          aacagttgcg cagcctgaat ggcgaatggc gcctgatgcg gtattttctc cttacgcatc     7020
          tgtgcggtat ttcacaccgc atatggtgca ctctcagtac aatctgctct gatgccgcat     7080
          agttaagcca gccccgacac ccgccaacac ccgctgacgc gccctgacgg gcttgtctgc     7140
          tcccggcatc cgcttacaga caagctgtga ccgtctccgg gagctgcatg tgtcagaggt     7200
          tttcaccgtc atcaccgaaa cgcgcgagac gaaagggcct cgtgatacgc ctatttttat     7260
          aggttaatgt catgataata atggtttctt agacgtcagg tggcactttt cggggaaatg     7320
          tgcgcggaac ccctatttgt ttatttttct aaatacattc aaatatgtat ccgctcatga     7380
          gacaataacc ctgataaatg cttcaataat attgaaaaag gaagagtatg agtattcaac     7440
          atttccgtgt cgcccttatt cccttttttg cggcattttg ccttcctgtt tttgctcacc     7500
          cagaaacgct ggtgaaagta aaagatgctg aagatcagtt gggtgcacga gtgggttaca     7560
          tcgaactgga tctcaacagc ggtaagatcc ttgagagttt tcgccccgaa gaacgttttc     7620
          caatgatgag cacttttaaa gttctgctat gtggcgcggt attatcccgt attgacgccg     7680
          ggcaagagca actcggtcgc cgcatacact attctcagaa tgacttggtt gagtactcac     7740
          cagtcacaga aaagcatctt acggatggca tgacagtaag agaattatgc agtgctgcca     7800
          taaccatgag tgataacact gcggccaact tacttctgac aacgatcgga ggaccgaagg     7860
          agctaaccgc ttttttgcac aacatggggg atcatgtaac tcgccttgat cgttgggaac     7920
          cggagctgaa tgaagccata ccaaacgacg agcgtgacac cacgatgcct gtagcaatgg     7980
          caacaacgtt gcgcaaacta ttaactggcg aactacttac tctagcttcc cggcaacaat     8040
          taatagactg gatggaggcg gataaagttg caggaccact tctgcgctcg gcccttccgg     8100
          ctggctggtt tattgctgat aaatctggag ccggtgagcg tgggtctcgc ggtatcattg     8160
          cagcactggg gccagatggt aagccctccc gtatcgtagt tatctacacg acggggagtc     8220
          aggcaactat ggatgaacga aatagacaga tcgctgagat aggtgcctca ctgattaagc     8280
          attggtaact gtcagaccaa gtttactcat atatacttta gattgattta aaacttcatt     8340
          tttaatttaa aaggatctag gtgaagatcc tttttgataa tctcatgacc aaaatccctt     8400
          aacgtgagtt ttcgttccac tgagcgtcag accccgtaga aaagatcaaa ggatcttctt     8460
          gagatccttt ttttctgcgc gtaatctgct gcttgcaaac aaaaaaacca ccgctaccag     8520
          cggtggtttg tttgccggat caagagctac caactctttt tccgaaggta actggcttca     8580
          gcagagcgca gataccaaat actgtccttc tagtgtagcc gtagttaggc caccacttca     8640
          agaactctgt agcaccgcct acatacctcg ctctgctaat cctgttacca gtggctgctg     8700
          ccagtggcga taagtcgtgt cttaccgggt tggactcaag acgatagtta ccggataagg     8760
          cgcagcggtc gggctgaacg gggggttcgt gcacacagcc cagcttggag cgaacgacct     8820
          acaccgaact gagataccta cagcgtgagc tatgagaaag cgccacgctt cccgaaggga     8880
          gaaaggcgga caggtatccg gtaagcggca gggtcggaac aggagagcgc acgagggagc     8940
          ttccaggggg aaacgcctgg tatctttata gtcctgtcgg gtttcgccac ctctgacttg     9000
          agcgtcgatt tttgtgatgc tcgtcagggg ggcggagcct atggaaaaac gccagcaacg     9060
          cggccttttt acggttcctg gccttttgct ggccttttgc tcacatgttc tttcctgcgt     9120
          tatcccctga ttctgtggat aaccgtatta ccgcctttga gtgagctgat accgctcgcc     9180
          gcagccgaac gaccgagcgc agcgagtcag tgagcgagga agcggaagag cgcccaatac     9240
          gcaaaccgcc tctccccgcg cgttggccga ttcattaatg cagctggcac gacaggtttc     9300
          ccgactggaa agcgggcagt gagcgcaacg caattaatgt gagttagctc actcattagg     9360
          caccccaggc tttacacttt atgcttccgg ctcgtatgtt gtgtggaatt gtgagcggat     9420
          aacaatttca cacaggaaac agctatgacc atgattacgc c                         9461
          <![CDATA[<210> 310]]>
          <![CDATA[<211> 9545]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 310]]>
          aagcttgaat tcgagcttgc atgcctgcag gtcgttacat aacttacggt aaatggcccg       60
          cctggctgac cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata      120
          gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc      180
          cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac      240
          ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag tacatgacct tatgggactt tcctacttgg      300
          cagtacatct acgtattagt catcgctatt accatggtga tgcggttttg gcagtacatc      360
          aatgggcgtg gatagcggtt tgactcacgg ggatttccaa gtctccaccc cattgacgtc      420
          aatgggagtt tgttttggca ccaaaatcaa cgggactttc caaaatgtcg taacaactcc      480
          gccccattga cgcaaatggg cggtaggcgt gtacggtggg aggtctatat aagcagagct      540
          caataaaaga gcccacaacc cctcactcgg cgcgccagtc ctccgattga ctgagtcgcc      600
          cgggtacccg tgtatccaat aaaccctctt gcagttgcat ccgacttgtg gtctcgctgt      660
          tccttgggag ggtctcctct gagtgattga ctacccgtca gcgggggtct ttcatttggg      720
          ggctcgtccg agatcgggag acccctgccc agggaccacc gacccaccac cgggaggtaa      780
          gctggccagc aacttatctg tgtctgtccg attgtctagt gtctatgact gattttatgc      840
          gcctgcgtcg gtactagtta gctaactagc tctgtatctg gcggacccgt ggtggaactg      900
          acgagttcgg aacacccggc cgcaaccctg ggagacgtcc cagggacttc gggggccgtt      960
          tttgtggccc gacctgagtc ctaaaatccc gatcgtttag gactctttgg tgcacccccc     1020
          ttagaggagg gatatgtggt tctggtagga gacgagaacc taaaacagtt cccgcctccg     1080
          tctgaatttt tgctttcggt ttgggaccga agccgcgccg cgcgtcttgt ctgctgcagc     1140
          atcgttctgt gttgtctctg tctgactgtg tttctgtatt tgtctgaaaa tatgggcccc     1200
          ccctcgaggt aacgccattt tgcaaggcat ggaaaaatac caaaccaaga atagagaagt     1260
          tcagatcaag ggcgggtaca tgaaaatagc taacgttggg ccaaacagga tatctgcggt     1320
          gagcagtttc ggccccggcc cggggccaag aacagatggt caccgcagtt tcggccccgg     1380
          cccgaggcca agaacagatg gtccccagat atggcccaac cctcagcagt ttcttaagac     1440
          ccatcagatg tttccaggct cccccaagga cctgaaatga ccctgcgcct tatttgaatt     1500
          aaccaatcag cctgcttctc gcttctgttc gcgcgcttct gcttcccgag ctctataaaa     1560
          gagctcacaa cccctcactc ggcgcgccag tcctccgaca gactgagtcg cccggggccg     1620
          ccaccatgct gctgctggtc acatctctgc tgctgtgcga gctgccccat cctgcctttc     1680
          tgctgatccc tcacatggaa gtgcagctgg tggaatctgg cggaggactg gttcaacctg     1740
          gcggctctct gagactgtct tgtgccgcca gcggcttcac cttcaacaag aacgccatga     1800
          actgggtccg acaggcccct ggcaaaggcc ttgaatgggt cggacggatc cggaacaaga     1860
          ccaacaacta cgccacctac tacgccgaca gcgtgaaggc caggttcacc atctccagag     1920
          atgacagcaa gaacagcctg tacctgcaga tgaactccct gaaaaccgag gacaccgccg     1980
          tgtactattg cgtggccggc aatagctttg cctactgggg acagggcacc ctggttacag     2040
          tttctgctgg cggcggagga agcggaggcg gaggatccgg tggtggtgga tctgacatcg     2100
          tgatgacaca gagccccgat agcctggccg tgtctctggg agaaagagcc accatcaact     2160
          gcaagagcag ccagagcctg ctgtactcca gcaaccagaa gaactacctg gcctggtatc     2220
          agcaaaagcc cggccagcct cctaagctgc tgatctattg ggccagctcc agagaaagcg     2280
          gcgtgcccga tagattttct ggctctggca gcggcaccga cttcaccctg acaatttcta     2340
          gcctgcaagc cgaggacgtg gccgtgtatt actgccagca gtactacaac taccctctga     2400
          ccttcggcca gggcaccaag ctggaaatca aatctggcgc cctgagcaac agcatcatgt     2460
          acttcagcca cttcgtgccc gtgtttctgc ccgccaagcc tacaacaacc cctgctccta     2520
          gacctcctac accagctcct acaatcgcca gccagcctct gtctctgagg ccagaagctt     2580
          gtagacctgc tgcaggcgga gccgtgcata caagaggact ggatttcgcc tgcgacatct     2640
          acatctgggc ccctctggct ggaacatgtg gtgtcctgct gctgagcctg gtcatcaccc     2700
          tgtactgcaa ccaccggcgg agcaagagaa gcagactgct gcacagcgac tacatgaaca     2760
          tgacccctag acggcccgga cctaccagaa agcactacca gccttacgct cctcctagag     2820
          acttcgccgc ctaccggtcc agagtgaagt tcagcagatc cgccgatgct cccgcctatc     2880
          agcagggaca gaaccagctg tacaacgagc tgaacctggg gagaagagaa gagtacgacg     2940
          tgctggacaa gcggagaggc agagatcctg agatgggcgg caagcccaga cggaagaatc     3000
          ctcaagaggg cctgtataat gagctgcaga aagacaagat ggccgaggcc tacagcgaga     3060
          tcggaatgaa gggcgagcgc agaagaggca agggacacga tggactgtac cagggcctga     3120
          gcaccgccac caaggatacc tatgatgccc tgcacatgca ggccctgcct ccaagaggta     3180
          gcggccagtg taccaactac gccctgctga aactggccgg cgacgtggaa tctaatcctg     3240
          gacctggatc tggcgaggga cgcgggagtc tactgacgtg tggagacgtg gaggaaaacc     3300
          ctggacctat ggactggacc tggatcctgt ttctggtggc cgctgccaca agagtgcaca     3360
          gcaattgggt caacgtgatc agcgacctga agaagatcga ggacctgatc cagagcatgc     3420
          acatcgacgc cacactgtac accgagagcg acgtgcaccc tagctgtaaa gtgaccgcca     3480
          tgaagtgctt tctgctggaa ctgcaagtga tcagcctgga aagcggcgac gccagcatcc     3540
          acgacaccgt ggaaaacctg atcatcctgg ccaacaacag cctgagcagc aacggcaatg     3600
          tgaccgagtc cggctgcaaa gagtgcgagg aactggaaga gaagaatatc aaagagttcc     3660
          tgcagagctt cgtgcacatc gtgcagatgt tcatcaacac aagctctggc ggcggaggat     3720
          ctggcggagg tggaagcgga gttacacccg agcctatctt cagcctgatc ggaggcggta     3780
          gcggaggcgg aggaagtggt ggcggatctc tgcaactgct gcctagctgg gccatcacac     3840
          tgatctccgt gaacggcatc ttcgtgatct gctgcctgac ctactgcttc gcccctagat     3900
          gcagagagcg gcggagaaac gaacggctga gaagagaatc tgtgcggccc gtttaaggat     3960
          ccggattagt ccaatttgtt aaagacagga tgggctgcag gaattccgat aatcaacctc     4020
          tggattacaa aatttgtgaa agattgactg gtattcttaa ctatgttgct ccttttacgc     4080
          tatgtggata cgctgcttta atgcctttgt atcatgctat tgcttcccgt atggctttca     4140
          ttttctcctc cttgtataaa tcctggttgc tgtctcttta tgaggagttg tggcccgttg     4200
          tcaggcaacg tggcgtggtg tgcactgtgt ttgctgacgc aacccccact ggttggggca     4260
          ttgccaccac ctgtcagctc ctttccggga ctttcgcttt ccccctccct attgccacgg     4320
          cggaactcat cgccgcctgc cttgcccgct gctggacagg ggctcggctg ttgggcactg     4380
          acaattccgt ggtgttgtcg gggaagctga cgtcctttcc atggctgctc gcctgtgttg     4440
          ccacctggat tctgcgcggg acgtccttct gctacgtccc ttcggccctc aatccagcgg     4500
          accttccttc ccgcggcctg ctgccggctc tgcggcctct tccgcgtctt cgccttcgcc     4560
          ctcagacgag tcggatctcc ctttgggccg cctccccgcc tggagaattc gatatcagtg     4620
          gtccaggctc tagttttgac tcaacaatat caccagctga agcctataga gtacgagcca     4680
          tagataaaat aaaagatttt atttagtctc cagaaaaagg ggggaatgaa agaccccacc     4740
          tgtaggtttg gcaagctagc aataaaagag cccacaaccc ctcactcggg gcgccagtcc     4800
          tccgattgac tgagtcgccc ggccgcttcg agcagacatg ataagataca ttgatgagtt     4860
          tggacaaacc acaactagaa tgcagtgaaa aaaatgcttt atttgtgaaa tttgtgatgc     4920
          tattgcttta tttgtaacca ttataagctg caataaacaa gttaacaaca acaattgcat     4980
          tcattttatg tttcaggttc agggggagat gtgggaggtt ttttaaagca agtaaaacct     5040
          ctacaaatgt ggtaaaatcg ataaggatcg ggtacccgtg tatccaataa accctcttgc     5100
          agttgcatcc gacttgtggt ctcgctgttc cttgggaggg tctcctctga gtgattgact     5160
          acccgtcagc gggggtcttt cacacatgca gcatgtatca aaattaattt ggtttttttt     5220
          cttaagctgt gccttctagt tgccagccat ctgttgtttg cccctccccc gtgccttcct     5280
          tgaccctgga aggtgccact cccactgtcc tttcctaata aaatgaggaa attgcatcgc     5340
          attgtctgag taggtgtcat tctattctgg ggggtggggt ggggcaggac agcaaggggg     5400
          aggattggga agacaatagc aggcatgctg gggatgcggt gggctctatg gagatcccgc     5460
          ggtacctcgc gaatgcatct agatccaatg gcctttttgg cccagacatg ataagataca     5520
          ttgatgagtt tggacaaacc acaactagaa tgcagtgaaa aaaatgcttt atttgtgaaa     5580
          tttgtgatgc tattgcttta tttgtaacca ttataagctg caataaacaa gttgcggccg     5640
          cttagccctc ccacacataa ccagagggca gcaattcacg aatcccaact gccgtcggct     5700
          gtccatcact gtccttcact atggctttga tcccaggatg cagatcgaga agcacctgtc     5760
          ggcaccgtcc gcaggggctc aagatgcccc tgttctcatt tccgatcgcg acgatacaag     5820
          tcaggttgcc agctgccgca gcagcagcag tgcccagcac cacgagttct gcacaaggtc     5880
          ccccagtaaa atgatataca ttgacaccag tgaagatgcg gccgtcgcta gagagagctg     5940
          cgctggcgac gctgtagtct tcagagatgg ggatgctgtt gattgtagcc gttgctcttt     6000
          caatgagggt ggattcttct tgagacaaag gcttggccat gcggccgccg ctcggtgttc     6060
          gaggccacac gcgtcacctt aatatgcgaa gtggacctcg gaccgcgccg ccccgactgc     6120
          atctgcgtgt tcgaattcgc caatgacaag acgctgggcg gggtttgtgt catcatagaa     6180
          ctaaagacat gcaaatatat ttcttccggg gggtaccggc ctttttggcc attggatcgg     6240
          atctggccaa aaaggccctt aagtatttac attaaatggc catagtactt aaagttacat     6300
          tggcttcctt gaaataaaca tggagtattc agaatgtgtc ataaatattt ctaattttaa     6360
          gatagtatct ccattggctt tctacttttt cttttatttt tttttgtcct ctgtcttcca     6420
          tttgttgttg ttgttgtttg tttgtttgtt tgttggttgg ttggttaatt tttttttaaa     6480
          gatcctacac tatagttcaa gctagactat tagctactct gtaacccagg gtgaccttga     6540
          agtcatgggt agcctgctgt tttagccttc ccacatctaa gattacaggt atgagctatc     6600
          atttttggta tattgattga ttgattgatt gatgtgtgtg tgtgtgattg tgtttgtgtg     6660
          tgtgattgtg tatatgtgtg tatggttgtg tgtgattgtg tgtatgtatg tttgtgtgtg     6720
          attgtgtgtg tgtgattgtg catgtgtgtg tgtgtgattg tgtttatgtg tatgattgtg     6780
          tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgttgtgtat atatatttat     6840
          ggtagtgaga ggcaacgctc cggctcaggt gtcaggttgg tttttgagac agagtctttc     6900
          acttagcttg gaattcactg gccgtcgttt tacaacgtcg tgactgggaa aaccctggcg     6960
          ttacccaact taatcgcctt gcagcacatc cccctttcgc cagctggcgt aatagcgaag     7020
          aggcccgcac cgatcgccct tcccaacagt tgcgcagcct gaatggcgaa tggcgcctga     7080
          tgcggtattt tctccttacg catctgtgcg gtatttcaca ccgcatatgg tgcactctca     7140
          gtacaatctg ctctgatgcc gcatagttaa gccagccccg acacccgcca acacccgctg     7200
          acgcgccctg acgggcttgt ctgctcccgg catccgctta cagacaagct gtgaccgtct     7260
          ccgggagctg catgtgtcag aggttttcac cgtcatcacc gaaacgcgcg agacgaaagg     7320
          gcctcgtgat acgcctattt ttataggtta atgtcatgat aataatggtt tcttagacgt     7380
          caggtggcac ttttcgggga aatgtgcgcg gaacccctat ttgtttattt ttctaaatac     7440
          attcaaatat gtatccgctc atgagacaat aaccctgata aatgcttcaa taatattgaa     7500
          aaaggaagag tatgagtatt caacatttcc gtgtcgccct tattcccttt tttgcggcat     7560
          tttgccttcc tgtttttgct cacccagaaa cgctggtgaa agtaaaagat gctgaagatc     7620
          agttgggtgc acgagtgggt tacatcgaac tggatctcaa cagcggtaag atccttgaga     7680
          gttttcgccc cgaagaacgt tttccaatga tgagcacttt taaagttctg ctatgtggcg     7740
          cggtattatc ccgtattgac gccgggcaag agcaactcgg tcgccgcata cactattctc     7800
          agaatgactt ggttgagtac tcaccagtca cagaaaagca tcttacggat ggcatgacag     7860
          taagagaatt atgcagtgct gccataacca tgagtgataa cactgcggcc aacttacttc     7920
          tgacaacgat cggaggaccg aaggagctaa ccgctttttt gcacaacatg ggggatcatg     7980
          taactcgcct tgatcgttgg gaaccggagc tgaatgaagc cataccaaac gacgagcgtg     8040
          acaccacgat gcctgtagca atggcaacaa cgttgcgcaa actattaact ggcgaactac     8100
          ttactctagc ttcccggcaa caattaatag actggatgga ggcggataaa gttgcaggac     8160
          cacttctgcg ctcggccctt ccggctggct ggtttattgc tgataaatct ggagccggtg     8220
          agcgtgggtc tcgcggtatc attgcagcac tggggccaga tggtaagccc tcccgtatcg     8280
          tagttatcta cacgacgggg agtcaggcaa ctatggatga acgaaataga cagatcgctg     8340
          agataggtgc ctcactgatt aagcattggt aactgtcaga ccaagtttac tcatatatac     8400
          tttagattga tttaaaactt catttttaat ttaaaaggat ctaggtgaag atcctttttg     8460
          ataatctcat gaccaaaatc ccttaacgtg agttttcgtt ccactgagcg tcagaccccg     8520
          tagaaaagat caaaggatct tcttgagatc ctttttttct gcgcgtaatc tgctgcttgc     8580
          aaacaaaaaa accaccgcta ccagcggtgg tttgtttgcc ggatcaagag ctaccaactc     8640
          tttttccgaa ggtaactggc ttcagcagag cgcagatacc aaatactgtc cttctagtgt     8700
          agccgtagtt aggccaccac ttcaagaact ctgtagcacc gcctacatac ctcgctctgc     8760
          taatcctgtt accagtggct gctgccagtg gcgataagtc gtgtcttacc gggttggact     8820
          caagacgata gttaccggat aaggcgcagc ggtcgggctg aacggggggt tcgtgcacac     8880
          agcccagctt ggagcgaacg acctacaccg aactgagata cctacagcgt gagctatgag     8940
          aaagcgccac gcttcccgaa gggagaaagg cggacaggta tccggtaagc ggcagggtcg     9000
          gaacaggaga gcgcacgagg gagcttccag ggggaaacgc ctggtatctt tatagtcctg     9060
          tcgggtttcg ccacctctga cttgagcgtc gatttttgtg atgctcgtca ggggggcgga     9120
          gcctatggaa aaacgccagc aacgcggcct ttttacggtt cctggccttt tgctggcctt     9180
          ttgctcacat gttctttcct gcgttatccc ctgattctgt ggataaccgt attaccgcct     9240
          ttgagtgagc tgataccgct cgccgcagcc gaacgaccga gcgcagcgag tcagtgagcg     9300
          aggaagcgga agagcgccca atacgcaaac cgcctctccc cgcgcgttgg ccgattcatt     9360
          aatgcagctg gcacgacagg tttcccgact ggaaagcggg cagtgagcgc aacgcaatta     9420
          atgtgagtta gctcactcat taggcacccc aggctttaca ctttatgctt ccggctcgta     9480
          tgttgtgtgg aattgtgagc ggataacaat ttcacacagg aaacagctat gaccatgatt     9540
          acgcc                                                                 9545
          <![CDATA[<210> 311]]>
          <![CDATA[<211> 9536]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 311]]>
          aagcttgaat tcgagcttgc atgcctgcag gtcgttacat aacttacggt aaatggcccg       60
          cctggctgac cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata      120
          gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc      180
          cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac      240
          ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag tacatgacct tatgggactt tcctacttgg      300
          cagtacatct acgtattagt catcgctatt accatggtga tgcggttttg gcagtacatc      360
          aatgggcgtg gatagcggtt tgactcacgg ggatttccaa gtctccaccc cattgacgtc      420
          aatgggagtt tgttttggca ccaaaatcaa cgggactttc caaaatgtcg taacaactcc      480
          gccccattga cgcaaatggg cggtaggcgt gtacggtggg aggtctatat aagcagagct      540
          caataaaaga gcccacaacc cctcactcgg cgcgccagtc ctccgattga ctgagtcgcc      600
          cgggtacccg tgtatccaat aaaccctctt gcagttgcat ccgacttgtg gtctcgctgt      660
          tccttgggag ggtctcctct gagtgattga ctacccgtca gcgggggtct ttcatttggg      720
          ggctcgtccg agatcgggag acccctgccc agggaccacc gacccaccac cgggaggtaa      780
          gctggccagc aacttatctg tgtctgtccg attgtctagt gtctatgact gattttatgc      840
          gcctgcgtcg gtactagtta gctaactagc tctgtatctg gcggacccgt ggtggaactg      900
          acgagttcgg aacacccggc cgcaaccctg ggagacgtcc cagggacttc gggggccgtt      960
          tttgtggccc gacctgagtc ctaaaatccc gatcgtttag gactctttgg tgcacccccc     1020
          ttagaggagg gatatgtggt tctggtagga gacgagaacc taaaacagtt cccgcctccg     1080
          tctgaatttt tgctttcggt ttgggaccga agccgcgccg cgcgtcttgt ctgctgcagc     1140
          atcgttctgt gttgtctctg tctgactgtg tttctgtatt tgtctgaaaa tatgggcccc     1200
          ccctcgaggt aacgccattt tgcaaggcat ggaaaaatac caaaccaaga atagagaagt     1260
          tcagatcaag ggcgggtaca tgaaaatagc taacgttggg ccaaacagga tatctgcggt     1320
          gagcagtttc ggccccggcc cggggccaag aacagatggt caccgcagtt tcggccccgg     1380
          cccgaggcca agaacagatg gtccccagat atggcccaac cctcagcagt ttcttaagac     1440
          ccatcagatg tttccaggct cccccaagga cctgaaatga ccctgcgcct tatttgaatt     1500
          aaccaatcag cctgcttctc gcttctgttc gcgcgcttct gcttcccgag ctctataaaa     1560
          gagctcacaa cccctcactc ggcgcgccag tcctccgaca gactgagtcg cccggggccg     1620
          ccaccatgct gctgctggtc acatctctgc tgctgtgcga gctgccccat cctgcctttc     1680
          tgctgatccc tcacatggaa gtgcagctgg tggaatctgg cggaggactg gttcaacctg     1740
          gcggctctct gagactgtct tgtgccgcca gcggcttcac cttcaacaag aacgccatga     1800
          actgggtccg acaggcccct ggcaaaggcc ttgaatgggt cggacggatc cggaacaaga     1860
          ccaacaacta cgccacctac tacgccgaca gcgtgaaggc caggttcacc atctccagag     1920
          atgacagcaa gaacagcctg tacctgcaga tgaactccct gaaaaccgag gacaccgccg     1980
          tgtactattg cgtggccggc aatagctttg cctactgggg acagggcacc ctggttacag     2040
          tttctgctgg cggcggagga agcggaggcg gaggatccgg tggtggtgga tctgacatcg     2100
          tgatgacaca gagccccgat agcctggccg tgtctctggg agaaagagcc accatcaact     2160
          gcaagagcag ccagagcctg ctgtactcca gcaaccagaa gaactacctg gcctggtatc     2220
          agcaaaagcc cggccagcct cctaagctgc tgatctattg ggccagctcc agagaaagcg     2280
          gcgtgcccga tagattttct ggctctggca gcggcaccga cttcaccctg acaatttcta     2340
          gcctgcaagc cgaggacgtg gccgtgtatt actgccagca gtactacaac taccctctga     2400
          ccttcggcca gggcaccaag ctggaaatca aatctggcgc cctgagcaac agcatcatgt     2460
          acttcagcca cttcgtgccc gtgtttctgc ccgccaagcc tacaacaacc cctgctccta     2520
          gacctcctac accagctcct acaatcgcca gccagcctct gtctctgagg ccagaagctt     2580
          gtagacctgc tgcaggcgga gccgtgcata caagaggact ggatttcgcc tgcgacatct     2640
          acatctgggc ccctctggct ggaacatgtg gtgtcctgct gctgagcctg gtcatcaccc     2700
          tgtactgcaa ccaccggcgg agcaagagaa gcagactgct gcacagcgac tacatgaaca     2760
          tgacccctag acggcccgga cctaccagaa agcactacca gccttacgct cctcctagag     2820
          acttcgccgc ctaccggtcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca     2880
          agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg     2940
          ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc     3000
          ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga     3060
          ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca     3120
          gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgccagt     3180
          gtaccaacta cgccctgctg aaactggccg gcgacgtgga atctaatcct ggacctggat     3240
          ctggcgaggg acgcgggagt ctactgacgt gtggagacgt ggaggaaaac cctggaccta     3300
          tggactggac ctggatcctg tttctggtgg ccgctgccac aagagtgcac agcaattggg     3360
          tcaacgtgat cagcgacctg aagaagatcg aggacctgat ccagagcatg cacatcgacg     3420
          ccacactgta caccgagagc gacgtgcacc ctagctgtaa agtgaccgcc atgaagtgct     3480
          ttctgctgga actgcaagtg atcagcctgg aaagcggcga cgccagcatc cacgacaccg     3540
          tggaaaacct gatcatcctg gccaacaaca gcctgagcag caacggcaat gtgaccgagt     3600
          ccggctgcaa agagtgcgag gaactggaag agaagaatat caaagagttc ctgcagagct     3660
          tcgtgcacat cgtgcagatg ttcatcaaca caagctctgg cggcggagga tctggcggag     3720
          gtggaagcgg agttacaccc gagcctatct tcagcctgat cggaggcggt agcggaggcg     3780
          gaggaagtgg tggcggatct ctgcaactgc tgcctagctg ggccatcaca ctgatctccg     3840
          tgaacggcat cttcgtgatc tgctgcctga cctactgctt cgcccctaga tgcagagagc     3900
          ggcggagaaa cgaacggctg agaagagaat ctgtgcggcc cgtttaagga tccggattag     3960
          tccaatttgt taaagacagg atgggctgca ggaattccga taatcaacct ctggattaca     4020
          aaatttgtga aagattgact ggtattctta actatgttgc tccttttacg ctatgtggat     4080
          acgctgcttt aatgcctttg tatcatgcta ttgcttcccg tatggctttc attttctcct     4140
          ccttgtataa atcctggttg ctgtctcttt atgaggagtt gtggcccgtt gtcaggcaac     4200
          gtggcgtggt gtgcactgtg tttgctgacg caacccccac tggttggggc attgccacca     4260
          cctgtcagct cctttccggg actttcgctt tccccctccc tattgccacg gcggaactca     4320
          tcgccgcctg ccttgcccgc tgctggacag gggctcggct gttgggcact gacaattccg     4380
          tggtgttgtc ggggaagctg acgtcctttc catggctgct cgcctgtgtt gccacctgga     4440
          ttctgcgcgg gacgtccttc tgctacgtcc cttcggccct caatccagcg gaccttcctt     4500
          cccgcggcct gctgccggct ctgcggcctc ttccgcgtct tcgccttcgc cctcagacga     4560
          gtcggatctc cctttgggcc gcctccccgc ctggagaatt cgatatcagt ggtccaggct     4620
          ctagttttga ctcaacaata tcaccagctg aagcctatag agtacgagcc atagataaaa     4680
          taaaagattt tatttagtct ccagaaaaag gggggaatga aagaccccac ctgtaggttt     4740
          ggcaagctag caataaaaga gcccacaacc cctcactcgg ggcgccagtc ctccgattga     4800
          ctgagtcgcc cggccgcttc gagcagacat gataagatac attgatgagt ttggacaaac     4860
          cacaactaga atgcagtgaa aaaaatgctt tatttgtgaa atttgtgatg ctattgcttt     4920
          atttgtaacc attataagct gcaataaaca agttaacaac aacaattgca ttcattttat     4980
          gtttcaggtt cagggggaga tgtgggaggt tttttaaagc aagtaaaacc tctacaaatg     5040
          tggtaaaatc gataaggatc gggtacccgt gtatccaata aaccctcttg cagttgcatc     5100
          cgacttgtgg tctcgctgtt ccttgggagg gtctcctctg agtgattgac tacccgtcag     5160
          cgggggtctt tcacacatgc agcatgtatc aaaattaatt tggttttttt tcttaagctg     5220
          tgccttctag ttgccagcca tctgttgttt gcccctcccc cgtgccttcc ttgaccctgg     5280
          aaggtgccac tcccactgtc ctttcctaat aaaatgagga aattgcatcg cattgtctga     5340
          gtaggtgtca ttctattctg gggggtgggg tggggcagga cagcaagggg gaggattggg     5400
          aagacaatag caggcatgct ggggatgcgg tgggctctat ggagatcccg cggtacctcg     5460
          cgaatgcatc tagatccaat ggcctttttg gcccagacat gataagatac attgatgagt     5520
          ttggacaaac cacaactaga atgcagtgaa aaaaatgctt tatttgtgaa atttgtgatg     5580
          ctattgcttt atttgtaacc attataagct gcaataaaca agttgcggcc gcttagccct     5640
          cccacacata accagagggc agcaattcac gaatcccaac tgccgtcggc tgtccatcac     5700
          tgtccttcac tatggctttg atcccaggat gcagatcgag aagcacctgt cggcaccgtc     5760
          cgcaggggct caagatgccc ctgttctcat ttccgatcgc gacgatacaa gtcaggttgc     5820
          cagctgccgc agcagcagca gtgcccagca ccacgagttc tgcacaaggt cccccagtaa     5880
          aatgatatac attgacacca gtgaagatgc ggccgtcgct agagagagct gcgctggcga     5940
          cgctgtagtc ttcagagatg gggatgctgt tgattgtagc cgttgctctt tcaatgaggg     6000
          tggattcttc ttgagacaaa ggcttggcca tgcggccgcc gctcggtgtt cgaggccaca     6060
          cgcgtcacct taatatgcga agtggacctc ggaccgcgcc gccccgactg catctgcgtg     6120
          ttcgaattcg ccaatgacaa gacgctgggc ggggtttgtg tcatcataga actaaagaca     6180
          tgcaaatata tttcttccgg ggggtaccgg cctttttggc cattggatcg gatctggcca     6240
          aaaaggccct taagtattta cattaaatgg ccatagtact taaagttaca ttggcttcct     6300
          tgaaataaac atggagtatt cagaatgtgt cataaatatt tctaatttta agatagtatc     6360
          tccattggct ttctactttt tcttttattt ttttttgtcc tctgtcttcc atttgttgtt     6420
          gttgttgttt gtttgtttgt ttgttggttg gttggttaat ttttttttaa agatcctaca     6480
          ctatagttca agctagacta ttagctactc tgtaacccag ggtgaccttg aagtcatggg     6540
          tagcctgctg ttttagcctt cccacatcta agattacagg tatgagctat catttttggt     6600
          atattgattg attgattgat tgatgtgtgt gtgtgtgatt gtgtttgtgt gtgtgattgt     6660
          gtatatgtgt gtatggttgt gtgtgattgt gtgtatgtat gtttgtgtgt gattgtgtgt     6720
          gtgtgattgt gcatgtgtgt gtgtgtgatt gtgtttatgt gtatgattgt gtgtgtgtgt     6780
          gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgttgtgta tatatattta tggtagtgag     6840
          aggcaacgct ccggctcagg tgtcaggttg gtttttgaga cagagtcttt cacttagctt     6900
          ggaattcact ggccgtcgtt ttacaacgtc gtgactggga aaaccctggc gttacccaac     6960
          ttaatcgcct tgcagcacat ccccctttcg ccagctggcg taatagcgaa gaggcccgca     7020
          ccgatcgccc ttcccaacag ttgcgcagcc tgaatggcga atggcgcctg atgcggtatt     7080
          ttctccttac gcatctgtgc ggtatttcac accgcatatg gtgcactctc agtacaatct     7140
          gctctgatgc cgcatagtta agccagcccc gacacccgcc aacacccgct gacgcgccct     7200
          gacgggcttg tctgctcccg gcatccgctt acagacaagc tgtgaccgtc tccgggagct     7260
          gcatgtgtca gaggttttca ccgtcatcac cgaaacgcgc gagacgaaag ggcctcgtga     7320
          tacgcctatt tttataggtt aatgtcatga taataatggt ttcttagacg tcaggtggca     7380
          cttttcgggg aaatgtgcgc ggaaccccta tttgtttatt tttctaaata cattcaaata     7440
          tgtatccgct catgagacaa taaccctgat aaatgcttca ataatattga aaaaggaaga     7500
          gtatgagtat tcaacatttc cgtgtcgccc ttattccctt ttttgcggca ttttgccttc     7560
          ctgtttttgc tcacccagaa acgctggtga aagtaaaaga tgctgaagat cagttgggtg     7620
          cacgagtggg ttacatcgaa ctggatctca acagcggtaa gatccttgag agttttcgcc     7680
          ccgaagaacg ttttccaatg atgagcactt ttaaagttct gctatgtggc gcggtattat     7740
          cccgtattga cgccgggcaa gagcaactcg gtcgccgcat acactattct cagaatgact     7800
          tggttgagta ctcaccagtc acagaaaagc atcttacgga tggcatgaca gtaagagaat     7860
          tatgcagtgc tgccataacc atgagtgata acactgcggc caacttactt ctgacaacga     7920
          tcggaggacc gaaggagcta accgcttttt tgcacaacat gggggatcat gtaactcgcc     7980
          ttgatcgttg ggaaccggag ctgaatgaag ccataccaaa cgacgagcgt gacaccacga     8040
          tgcctgtagc aatggcaaca acgttgcgca aactattaac tggcgaacta cttactctag     8100
          cttcccggca acaattaata gactggatgg aggcggataa agttgcagga ccacttctgc     8160
          gctcggccct tccggctggc tggtttattg ctgataaatc tggagccggt gagcgtgggt     8220
          ctcgcggtat cattgcagca ctggggccag atggtaagcc ctcccgtatc gtagttatct     8280
          acacgacggg gagtcaggca actatggatg aacgaaatag acagatcgct gagataggtg     8340
          cctcactgat taagcattgg taactgtcag accaagttta ctcatatata ctttagattg     8400
          atttaaaact tcatttttaa tttaaaagga tctaggtgaa gatccttttt gataatctca     8460
          tgaccaaaat cccttaacgt gagttttcgt tccactgagc gtcagacccc gtagaaaaga     8520
          tcaaaggatc ttcttgagat cctttttttc tgcgcgtaat ctgctgcttg caaacaaaaa     8580
          aaccaccgct accagcggtg gtttgtttgc cggatcaaga gctaccaact ctttttccga     8640
          aggtaactgg cttcagcaga gcgcagatac caaatactgt ccttctagtg tagccgtagt     8700
          taggccacca cttcaagaac tctgtagcac cgcctacata cctcgctctg ctaatcctgt     8760
          taccagtggc tgctgccagt ggcgataagt cgtgtcttac cgggttggac tcaagacgat     8820
          agttaccgga taaggcgcag cggtcgggct gaacgggggg ttcgtgcaca cagcccagct     8880
          tggagcgaac gacctacacc gaactgagat acctacagcg tgagctatga gaaagcgcca     8940
          cgcttcccga agggagaaag gcggacaggt atccggtaag cggcagggtc ggaacaggag     9000
          agcgcacgag ggagcttcca gggggaaacg cctggtatct ttatagtcct gtcgggtttc     9060
          gccacctctg acttgagcgt cgatttttgt gatgctcgtc aggggggcgg agcctatgga     9120
          aaaacgccag caacgcggcc tttttacggt tcctggcctt ttgctggcct tttgctcaca     9180
          tgttctttcc tgcgttatcc cctgattctg tggataaccg tattaccgcc tttgagtgag     9240
          ctgataccgc tcgccgcagc cgaacgaccg agcgcagcga gtcagtgagc gaggaagcgg     9300
          aagagcgccc aatacgcaaa ccgcctctcc ccgcgcgttg gccgattcat taatgcagct     9360
          ggcacgacag gtttcccgac tggaaagcgg gcagtgagcg caacgcaatt aatgtgagtt     9420
          agctcactca ttaggcaccc caggctttac actttatgct tccggctcgt atgttgtgtg     9480
          gaattgtgag cggataacaa tttcacacag gaaacagcta tgaccatgat tacgcc         9536
          <![CDATA[<210> 312]]>
          <![CDATA[<211> 8166]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 312]]>
          aagctttgct cttaggagtt tcctaataca tcccaaactc aaatatataa agcatttgac       60
          ttgttctatg ccctaggggg cggggggaag ctaagccagc tttttttaac atttaaaatg      120
          ttaattccat tttaaatgca cagatgtttt tatttcataa gggtttcaat gtgcatgaat      180
          gctgcaatat tcctgttacc aaagctagta taaataaaaa tagataaacg tggaaattac      240
          ttagagtttc tgtcattaac gtttccttcc tcagttgaca acataaatgc gctgctgaga      300
          agccagtttg catctgtcag gatcaatttc ccattatgcc agtcatatta attactagtc      360
          aattagttga tttttatttt tgacatatac atgtgaaaga ccccacctgt aggtttggca      420
          agctagctta agtaacgcca ttttgcaagg catggaaaaa tacataactg agaatagaaa      480
          agttcagatc aaggtcagga acagatggaa cagctgaata tgggccaaac aggatatctg      540
          tggtaagcag ttcctgcccc ggctcagggc caagaacaga tggaacagct gaatatgggc      600
          caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga acagatggtc      660
          cccagatgcg gtccagccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt ccagggtgcc      720
          ccaaggacct gaaatgaccc tgtgccttat ttgaactaac caatcagttc gcttctcgct      780
          tctgttcgcg cgcttctgct ccccgagctc aataaaagag cccacaaccc ctcactcggc      840
          gcgccagtcc tccgattgac tgagtcgccc gggtacccgt gtatccaata aaccctcttg      900
          cagttgcatc cgacttgtgg tctcgctgtt ccttgggagg gtctcctctg agtgattgac      960
          tacccgtcag cgggggtctt tcatttgggg gctcgtccga gatcgggaga cccctgccca     1020
          gggaccaccg acccaccacc gggaggtaag ctggccagca acttatctgt gtctgtccga     1080
          ttgtctagtg tctatgactg attttatgcg cctgcgtcgg tactagttag ctaactagct     1140
          ctgtatctgg cggacccgtg gtggaactga cgagttcgga acacccggcc gcaaccctgg     1200
          gagacgtccc agggacttcg ggggccgttt ttgtggcccg acctgagtcc taaaatcccg     1260
          atcgtttagg actctttggt gcacccccct tagaggaggg atatgtggtt ctggtaggag     1320
          acgagaacct aaaacagttc ccgcctccgt ctgaattttt gctttcggtt tgggaccgaa     1380
          gccgcgccgc gcgtcttgtc tgctgcagca tcgttctgtg ttgtctctgt ctgactgtgt     1440
          ttctgtattt gtctgaaaat atggatctta tatggggcac ccccgcccct tgtaaacttc     1500
          cctgaccctg acatgacaag agttactaac agcccctctc tccaagctca cttacaggct     1560
          ctctacttag tccagcacga agtctggaga cctctggcgg cagcctacca agaacaactg     1620
          gaccgaccgg tggtacctca cccttaccga gtcggcgaca cagtgtgggt ccgccgacac     1680
          cagactaaga acctagaacc tcgctggaaa ggaccttaca cagtcctgct gaccaccccc     1740
          accgccctca aagtagacgg catcgcagct tggatacacg ccgcccacgt gaaggctgcc     1800
          gaccccgggg gtggaccatc ctctagactg ccggatccgc cgccaccatg gactggacct     1860
          ggatcctgtt tctggtggcc gctgccacaa gagtgcacag caattgggtc aacgtgatca     1920
          gcgacctgaa gaagatcgag gacctgatcc agagcatgca catcgacgcc acactgtaca     1980
          ccgagagcga cgtgcaccct agctgtaaag tgaccgccat gaagtgcttt ctgctggaac     2040
          tgcaagtgat cagcctggaa agcggcgacg ccagcatcca cgacaccgtg gaaaacctga     2100
          tcatcctggc caacaacagc ctgagcagca acggcaatgt gaccgagtcc ggctgcaaag     2160
          agtgcgagga actggaagag aagaatatca aagagttcct gcagagcttc gtgcacatcg     2220
          tgcagatgtt catcaacaca agctctggcg gcggaggatc tggcggaggt ggaagcggag     2280
          ttacacccga gcctatcttc agcctgatcg gaggcggtag cggaggcgga ggaagtggtg     2340
          gcggatctct gcaactgctg cctagctggg ccatcacact gatctccgtg aacggcatct     2400
          tcgtgatctg ctgcctgacc tactgcttcg cccctagatg cagagagcgg cggagaaacg     2460
          aacggctgag aagagaatct gtgcggcccg ttggtagcgg ccagtgtacc aactacgccc     2520
          tgctgaaact ggccggcgac gtggaatcta atcctggacc tggatctggc gagggacgcg     2580
          ggagtctact gacgtgtgga gacgtggagg aaaaccctgg acctatgctg ctgctggtca     2640
          catctctgct gctgtgcgag ctgccccatc ctgcctttct gctgatccct cacatggaca     2700
          tcgtgatgac acagagcccc gatagcctgg ccgtgtctct gggagaaaga gccaccatca     2760
          actgcaagag cagccagagc ctgctgtact ccagcaacca gaagaactac ctggcctggt     2820
          atcagcaaaa gcccggccag cctcctaagc tgctgatcta ttgggccagc tccagagaaa     2880
          gcggcgtgcc cgatagattt tctggctctg gcagcggcac cgacttcacc ctgacaattt     2940
          ctagcctgca agccgaggac gtggccgtgt actactgcca gcagtactac aactaccctc     3000
          tgaccttcgg ccagggcacc aagctggaaa tcaaaggcgg cggaggatct ggcggaggtg     3060
          gaagtggcgg aggcggatct gaagtgcagc tggttgaatc aggtggcggc ctggttcaac     3120
          ctggcggatc tctgagactg agctgtgccg ccagcggctt caccttcaac aagaacgcca     3180
          tgaactgggt ccgacaggcc cctggcaaag gccttgaatg ggtcggacgg atccggaaca     3240
          agaccaacaa ctacgccacc tactacgccg acagcgtgaa ggccagattc accatcagcc     3300
          gggacgacag caagaacagc ctgtacctgc agatgaactc cctgaaaacc gaggacaccg     3360
          ccgtgtatta ttgcgtggcc ggcaacagct ttgcctactg gggacaggga accctggtca     3420
          ccgtgtctgc cacaacaacc cctgctccta gacctcctac accagctcct acaatcgccc     3480
          tgcagcctct gtctctgagg ccagaagctt gtagaccagc tgctggcgga gccgtgcata     3540
          caagaggact ggacttcgcc tgtgatgtgg ccgccattct cggactggga cttgttctgg     3600
          gactgctggg acctctggcc attctgctgg ctctgtatct gctgcggagg gaccaaagac     3660
          tgcctcctga tgctcacaag cctccaggcg gaggcagctt cagaacccct atccaagagg     3720
          aacaggccga cgctcacagc accctggcca agattagagt gaagttcagc agaagcgccg     3780
          acgcacccgc ctataagcag ggacagaacc agctgtacaa cgagctgaac ctggggagaa     3840
          gagaagagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggcagaga tcctgagatg ggcggcaagc     3900
          ccagacggaa gaatcctcaa gagggcctgt ataatgagct gcagaaagac aagatggccg     3960
          aggcctacag cgagatcgga atgaagggcg agcgcagaag aggcaaggga cacgatggac     4020
          tgtaccaggg cctgagcacc gccaccaagg atacctatga tgccctgcac atgcaggccc     4080
          tgcctccaag ataaagatct agatccggat tagtccaatt tgttaaagac aggatatcag     4140
          tggtccaggc tctagttttg actcaacaat atcaccagct gaagcctata gagtacgagc     4200
          catagataaa ataaaagatt ttatttagtc tccagaaaaa ggggggaatg aaagacccca     4260
          cctgtaggtt tggcaagcta gcttaagtaa cgccattttg caaggcatgg aaaaatacat     4320
          aactgagaat agagaagttc agatcaaggt caggaacaga tggaacagct gaatatgggc     4380
          caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga acagatggaa     4440
          cagctgaata tgggccaaac aggatatctg tggtaagcag ttcctgcccc ggctcagggc     4500
          caagaacaga tggtccccag atgcggtcca gccctcagca gtttctagag aaccatcaga     4560
          tgtttccagg gtgccccaag gacctgaaat gaccctgtgc cttatttgaa ctaaccaatc     4620
          agttcgcttc tcgcttctgt tcgcgcgctt ctgctccccg agctcaataa aagagcccac     4680
          aacccctcac tcggggcgcc agtcctccga ttgactgagt cgcccgggta cccgtgtatc     4740
          caataaaccc tcttgcagtt gcatccgact tgtggtctcg ctgttccttg ggagggtctc     4800
          ctctgagtga ttgactaccc gtcagcgggg gtctttcaca tgcagcatgt atcaaaatta     4860
          atttggtttt ttttcttaag tatttacatt aaatggccat agtacttaaa gttacattgg     4920
          cttccttgaa ataaacatgg agtattcaga atgtgtcata aatatttcta attttaagat     4980
          agtatctcca ttggctttct actttttctt ttattttttt ttgtcctctg tcttccattt     5040
          gttgttgttg ttgtttgttt gtttgtttgt tggttggttg gttaattttt ttttaaagat     5100
          cctacactat agttcaagct agactattag ctactctgta acccagggtg accttgaagt     5160
          catgggtagc ctgctgtttt agccttccca catctaagat tacaggtatg agctatcatt     5220
          tttggtatat tgattgattg attgattgat gtgtgtgtgt gtgattgtgt ttgtgtgtgt     5280
          gattgtgtat atgtgtgtat ggttgtgtgt gattgtgtgt atgtatgttt gtgtgtgatt     5340
          gtgtgtgtgt gattgtgcat gtgtgtgtgt gtgattgtgt ttatgtgtat gattgtgtgt     5400
          gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt tgtgtatata tatttatggt     5460
          agtgagaggc aacgctccgg ctcaggtgtc aggttggttt ttgagacaga gtctttcact     5520
          tagcttggaa ttaattcact ggccgtcgtt ttacaacgtc gtgactggga aaaccctggc     5580
          gttacccaac ttaatcgcct tgcagcacat ccccctttcg ccagctggcg taatagcgaa     5640
          gaggcccgca ccgatcgccc ttcccaacag ttgcgcagcc tgaatggcga atggcgcctg     5700
          atgcggtatt ttctccttac gcatctgtgc ggtatttcac accgcatatg gtgcactctc     5760
          agtacaatct gctctgatgc cgcatagtta agccagcccc gacacccgcc aacacccgct     5820
          gacgcgccct gacgggcttg tctgctcccg gcatccgctt acagacaagc tgtgaccgtc     5880
          tccgggagct gcatgtgtca gaggttttca ccgtcatcac cgaaacgcgc gagacgaaag     5940
          ggcctcgtga tacgcctatt tttataggtt aatgtcatga taataatggt ttcttagacg     6000
          tcaggtggca cttttcgggg aaatgtgcgc ggaaccccta tttgtttatt tttctaaata     6060
          cattcaaata tgtatccgct catgagacaa taaccctgat aaatgcttca ataatattga     6120
          aaaaggaaga gtatgagtat tcaacatttc cgtgtcgccc ttattccctt ttttgcggca     6180
          ttttgccttc ctgtttttgc tcacccagaa acgctggtga aagtaaaaga tgctgaagat     6240
          cagttgggtg cacgagtggg ttacatcgaa ctggatctca acagcggtaa gatccttgag     6300
          agttttcgcc ccgaagaacg ttttccaatg atgagcactt ttaaagttct gctatgtggc     6360
          gcggtattat cccgtattga cgccgggcaa gagcaactcg gtcgccgcat acactattct     6420
          cagaatgact tggttgagta ctcaccagtc acagaaaagc atcttacgga tggcatgaca     6480
          gtaagagaat tatgcagtgc tgccataacc atgagtgata acactgcggc caacttactt     6540
          ctgacaacga tcggaggacc gaaggagcta accgcttttt tgcacaacat gggggatcat     6600
          gtaactcgcc ttgatcgttg ggaaccggag ctgaatgaag ccataccaaa cgacgagcgt     6660
          gacaccacga tgcctgtagc aatggcaaca acgttgcgca aactattaac tggcgaacta     6720
          cttactctag cttcccggca acaattaata gactggatgg aggcggataa agttgcagga     6780
          ccacttctgc gctcggccct tccggctggc tggtttattg ctgataaatc tggagccggt     6840
          gagcgtgggt ctcgcggtat cattgcagca ctggggccag atggtaagcc ctcccgtatc     6900
          gtagttatct acacgacggg gagtcaggca actatggatg aacgaaatag acagatcgct     6960
          gagataggtg cctcactgat taagcattgg taactgtcag accaagttta ctcatatata     7020
          ctttagattg atttaaaact tcatttttaa tttaaaagga tctaggtgaa gatccttttt     7080
          gataatctca tgaccaaaat cccttaacgt gagttttcgt tccactgagc gtcagacccc     7140
          gtagaaaaga tcaaaggatc ttcttgagat cctttttttc tgcgcgtaat ctgctgcttg     7200
          caaacaaaaa aaccaccgct accagcggtg gtttgtttgc cggatcaaga gctaccaact     7260
          ctttttccga aggtaactgg cttcagcaga gcgcagatac caaatactgt ccttctagtg     7320
          tagccgtagt taggccacca cttcaagaac tctgtagcac cgcctacata cctcgctctg     7380
          ctaatcctgt taccagtggc tgctgccagt ggcgataagt cgtgtcttac cgggttggac     7440
          tcaagacgat agttaccgga taaggcgcag cggtcgggct gaacgggggg ttcgtgcaca     7500
          cagcccagct tggagcgaac gacctacacc gaactgagat acctacagcg tgagctatga     7560
          gaaagcgcca cgcttcccga agggagaaag gcggacaggt atccggtaag cggcagggtc     7620
          ggaacaggag agcgcacgag ggagcttcca gggggaaacg cctggtatct ttatagtcct     7680
          gtcgggtttc gccacctctg acttgagcgt cgatttttgt gatgctcgtc aggggggcgg     7740
          agcctatgga aaaacgccag caacgcggcc tttttacggt tcctggcctt ttgctggcct     7800
          tttgctcaca tgttctttcc tgcgttatcc cctgattctg tggataaccg tattaccgcc     7860
          tttgagtgag ctgataccgc tcgccgcagc cgaacgaccg agcgcagcga gtcagtgagc     7920
          gaggaagcgg aagagcgccc aatacgcaaa ccgcctctcc ccgcgcgttg gccgattcat     7980
          taatgcagct ggcacgacag gtttcccgac tggaaagcgg gcagtgagcg caacgcaatt     8040
          aatgtgagtt agctcactca ttaggcaccc caggctttac actttatgct tccggctcgt     8100
          atgttgtgtg gaattgtgag cggataacaa tttcacacag gaaacagcta tgaccatgat     8160
          tacgcc                                                                8166
          <![CDATA[<210> 313]]>
          <![CDATA[<211> 8250]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 313]]>
          aagctttgct cttaggagtt tcctaataca tcccaaactc aaatatataa agcatttgac       60
          ttgttctatg ccctaggggg cggggggaag ctaagccagc tttttttaac atttaaaatg      120
          ttaattccat tttaaatgca cagatgtttt tatttcataa gggtttcaat gtgcatgaat      180
          gctgcaatat tcctgttacc aaagctagta taaataaaaa tagataaacg tggaaattac      240
          ttagagtttc tgtcattaac gtttccttcc tcagttgaca acataaatgc gctgctgaga      300
          agccagtttg catctgtcag gatcaatttc ccattatgcc agtcatatta attactagtc      360
          aattagttga tttttatttt tgacatatac atgtgaaaga ccccacctgt aggtttggca      420
          agctagctta agtaacgcca ttttgcaagg catggaaaaa tacataactg agaatagaaa      480
          agttcagatc aaggtcagga acagatggaa cagctgaata tgggccaaac aggatatctg      540
          tggtaagcag ttcctgcccc ggctcagggc caagaacaga tggaacagct gaatatgggc      600
          caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga acagatggtc      660
          cccagatgcg gtccagccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt ccagggtgcc      720
          ccaaggacct gaaatgaccc tgtgccttat ttgaactaac caatcagttc gcttctcgct      780
          tctgttcgcg cgcttctgct ccccgagctc aataaaagag cccacaaccc ctcactcggc      840
          gcgccagtcc tccgattgac tgagtcgccc gggtacccgt gtatccaata aaccctcttg      900
          cagttgcatc cgacttgtgg tctcgctgtt ccttgggagg gtctcctctg agtgattgac      960
          tacccgtcag cgggggtctt tcatttgggg gctcgtccga gatcgggaga cccctgccca     1020
          gggaccaccg acccaccacc gggaggtaag ctggccagca acttatctgt gtctgtccga     1080
          ttgtctagtg tctatgactg attttatgcg cctgcgtcgg tactagttag ctaactagct     1140
          ctgtatctgg cggacccgtg gtggaactga cgagttcgga acacccggcc gcaaccctgg     1200
          gagacgtccc agggacttcg ggggccgttt ttgtggcccg acctgagtcc taaaatcccg     1260
          atcgtttagg actctttggt gcacccccct tagaggaggg atatgtggtt ctggtaggag     1320
          acgagaacct aaaacagttc ccgcctccgt ctgaattttt gctttcggtt tgggaccgaa     1380
          gccgcgccgc gcgtcttgtc tgctgcagca tcgttctgtg ttgtctctgt ctgactgtgt     1440
          ttctgtattt gtctgaaaat atggatctta tatggggcac ccccgcccct tgtaaacttc     1500
          cctgaccctg acatgacaag agttactaac agcccctctc tccaagctca cttacaggct     1560
          ctctacttag tccagcacga agtctggaga cctctggcgg cagcctacca agaacaactg     1620
          gaccgaccgg tggtacctca cccttaccga gtcggcgaca cagtgtgggt ccgccgacac     1680
          cagactaaga acctagaacc tcgctggaaa ggaccttaca cagtcctgct gaccaccccc     1740
          accgccctca aagtagacgg catcgcagct tggatacacg ccgcccacgt gaaggctgcc     1800
          gaccccgggg gtggaccatc ctctagactg ccggatccgc cgccaccatg gactggacct     1860
          ggatcctgtt tctggtggcc gctgccacaa gagtgcacag caattgggtc aacgtgatca     1920
          gcgacctgaa gaagatcgag gacctgatcc agagcatgca catcgacgcc acactgtaca     1980
          ccgagagcga cgtgcaccct agctgtaaag tgaccgccat gaagtgcttt ctgctggaac     2040
          tgcaagtgat cagcctggaa agcggcgacg ccagcatcca cgacaccgtg gaaaacctga     2100
          tcatcctggc caacaacagc ctgagcagca acggcaatgt gaccgagtcc ggctgcaaag     2160
          agtgcgagga actggaagag aagaatatca aagagttcct gcagagcttc gtgcacatcg     2220
          tgcagatgtt catcaacaca agctctggcg gcggaggatc tggcggaggt ggaagcggag     2280
          ttacacccga gcctatcttc agcctgatcg gaggcggtag cggaggcgga ggaagtggtg     2340
          gcggatctct gcaactgctg cctagctggg ccatcacact gatctccgtg aacggcatct     2400
          tcgtgatctg ctgcctgacc tactgcttcg cccctagatg cagagagcgg cggagaaacg     2460
          aacggctgag aagagaatct gtgcggcccg ttggtagcgg ccagtgtacc aactacgccc     2520
          tgctgaaact ggccggcgac gtggaatcta atcctggacc tggatctggc gagggacgcg     2580
          ggagtctact gacgtgtgga gacgtggagg aaaaccctgg acctatgctg ctgctggtca     2640
          catctctgct gctgtgcgag ctgccccatc ctgcctttct gctgatccct cacatggaag     2700
          tgcagctggt ggaatctggc ggaggactgg ttcaacctgg cggctctctg agactgtctt     2760
          gtgccgccag cggcttcacc ttcaacaaga acgccatgaa ctgggtccga caggcccctg     2820
          gcaaaggcct tgaatgggtc ggacggatcc ggaacaagac caacaactac gccacctact     2880
          acgccgacag cgtgaaggcc aggttcacca tctccagaga tgacagcaag aacagcctgt     2940
          acctgcagat gaactccctg aaaaccgagg acaccgccgt gtactattgc gtggccggca     3000
          atagctttgc ctactgggga cagggcaccc tggttacagt ttctgctggc ggcggaggaa     3060
          gcggaggcgg aggatccggt ggtggtggat ctgacatcgt gatgacacag agccccgata     3120
          gcctggccgt gtctctggga gaaagagcca ccatcaactg caagagcagc cagagcctgc     3180
          tgtactccag caaccagaag aactacctgg cctggtatca gcaaaagccc ggccagcctc     3240
          ctaagctgct gatctattgg gccagctcca gagaaagcgg cgtgcccgat agattttctg     3300
          gctctggcag cggcaccgac ttcaccctga caatttctag cctgcaagcc gaggacgtgg     3360
          ccgtgtatta ctgccagcag tactacaact accctctgac cttcggccag ggcaccaagc     3420
          tggaaatcaa atctggcgcc ctgagcaaca gcatcatgta cttcagccac ttcgtgcccg     3480
          tgtttctgcc cgccaagcct acaacaaccc ctgctcctag acctcctaca ccagctccta     3540
          caatcgccag ccagcctctg tctctgaggc cagaagcttg tagacctgct gcaggcggag     3600
          ccgtgcatac aagaggactg gatttcgcct gcgacatcta catctgggcc cctctggctg     3660
          gaacatgtgg tgtcctgctg ctgagcctgg tcatcaccct gtactgcaac caccggcgga     3720
          gcaagagaag cagactgctg cacagcgact acatgaacat gacccctaga cggcccggac     3780
          ctaccagaaa gcactaccag ccttacgctc ctcctagaga cttcgccgcc taccggtcca     3840
          gagtgaagtt cagcagatcc gccgatgctc ccgcctatca gcagggacag aaccagctgt     3900
          acaacgagct gaacctgggg agaagagaag agtacgacgt gctggacaag cggagaggca     3960
          gagatcctga gatgggcggc aagcccagac ggaagaatcc tcaagagggc ctgtataatg     4020
          agctgcagaa agacaagatg gccgaggcct acagcgagat cggaatgaag ggcgagcgca     4080
          gaagaggcaa gggacacgat ggactgtacc agggcctgag caccgccacc aaggatacct     4140
          atgatgccct gcacatgcag gccctgcctc caagataaag atctagatcc ggattagtcc     4200
          aatttgttaa agacaggata tcagtggtcc aggctctagt tttgactcaa caatatcacc     4260
          agctgaagcc tatagagtac gagccataga taaaataaaa gattttattt agtctccaga     4320
          aaaagggggg aatgaaagac cccacctgta ggtttggcaa gctagcttaa gtaacgccat     4380
          tttgcaaggc atggaaaaat acataactga gaatagagaa gttcagatca aggtcaggaa     4440
          cagatggaac agctgaatat gggccaaaca ggatatctgt ggtaagcagt tcctgccccg     4500
          gctcagggcc aagaacagat ggaacagctg aatatgggcc aaacaggata tctgtggtaa     4560
          gcagttcctg ccccggctca gggccaagaa cagatggtcc ccagatgcgg tccagccctc     4620
          agcagtttct agagaaccat cagatgtttc cagggtgccc caaggacctg aaatgaccct     4680
          gtgccttatt tgaactaacc aatcagttcg cttctcgctt ctgttcgcgc gcttctgctc     4740
          cccgagctca ataaaagagc ccacaacccc tcactcgggg cgccagtcct ccgattgact     4800
          gagtcgcccg ggtacccgtg tatccaataa accctcttgc agttgcatcc gacttgtggt     4860
          ctcgctgttc cttgggaggg tctcctctga gtgattgact acccgtcagc gggggtcttt     4920
          cacatgcagc atgtatcaaa attaatttgg ttttttttct taagtattta cattaaatgg     4980
          ccatagtact taaagttaca ttggcttcct tgaaataaac atggagtatt cagaatgtgt     5040
          cataaatatt tctaatttta agatagtatc tccattggct ttctactttt tcttttattt     5100
          ttttttgtcc tctgtcttcc atttgttgtt gttgttgttt gtttgtttgt ttgttggttg     5160
          gttggttaat ttttttttaa agatcctaca ctatagttca agctagacta ttagctactc     5220
          tgtaacccag ggtgaccttg aagtcatggg tagcctgctg ttttagcctt cccacatcta     5280
          agattacagg tatgagctat catttttggt atattgattg attgattgat tgatgtgtgt     5340
          gtgtgtgatt gtgtttgtgt gtgtgattgt gtatatgtgt gtatggttgt gtgtgattgt     5400
          gtgtatgtat gtttgtgtgt gattgtgtgt gtgtgattgt gcatgtgtgt gtgtgtgatt     5460
          gtgtttatgt gtatgattgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt     5520
          gtgttgtgta tatatattta tggtagtgag aggcaacgct ccggctcagg tgtcaggttg     5580
          gtttttgaga cagagtcttt cacttagctt ggaattaatt cactggccgt cgttttacaa     5640
          cgtcgtgact gggaaaaccc tggcgttacc caacttaatc gccttgcagc acatccccct     5700
          ttcgccagct ggcgtaatag cgaagaggcc cgcaccgatc gcccttccca acagttgcgc     5760
          agcctgaatg gcgaatggcg cctgatgcgg tattttctcc ttacgcatct gtgcggtatt     5820
          tcacaccgca tatggtgcac tctcagtaca atctgctctg atgccgcata gttaagccag     5880
          ccccgacacc cgccaacacc cgctgacgcg ccctgacggg cttgtctgct cccggcatcc     5940
          gcttacagac aagctgtgac cgtctccggg agctgcatgt gtcagaggtt ttcaccgtca     6000
          tcaccgaaac gcgcgagacg aaagggcctc gtgatacgcc tatttttata ggttaatgtc     6060
          atgataataa tggtttctta gacgtcaggt ggcacttttc ggggaaatgt gcgcggaacc     6120
          cctatttgtt tatttttcta aatacattca aatatgtatc cgctcatgag acaataaccc     6180
          tgataaatgc ttcaataata ttgaaaaagg aagagtatga gtattcaaca tttccgtgtc     6240
          gcccttattc ccttttttgc ggcattttgc cttcctgttt ttgctcaccc agaaacgctg     6300
          gtgaaagtaa aagatgctga agatcagttg ggtgcacgag tgggttacat cgaactggat     6360
          ctcaacagcg gtaagatcct tgagagtttt cgccccgaag aacgttttcc aatgatgagc     6420
          acttttaaag ttctgctatg tggcgcggta ttatcccgta ttgacgccgg gcaagagcaa     6480
          ctcggtcgcc gcatacacta ttctcagaat gacttggttg agtactcacc agtcacagaa     6540
          aagcatctta cggatggcat gacagtaaga gaattatgca gtgctgccat aaccatgagt     6600
          gataacactg cggccaactt acttctgaca acgatcggag gaccgaagga gctaaccgct     6660
          tttttgcaca acatggggga tcatgtaact cgccttgatc gttgggaacc ggagctgaat     6720
          gaagccatac caaacgacga gcgtgacacc acgatgcctg tagcaatggc aacaacgttg     6780
          cgcaaactat taactggcga actacttact ctagcttccc ggcaacaatt aatagactgg     6840
          atggaggcgg ataaagttgc aggaccactt ctgcgctcgg cccttccggc tggctggttt     6900
          attgctgata aatctggagc cggtgagcgt gggtctcgcg gtatcattgc agcactgggg     6960
          ccagatggta agccctcccg tatcgtagtt atctacacga cggggagtca ggcaactatg     7020
          gatgaacgaa atagacagat cgctgagata ggtgcctcac tgattaagca ttggtaactg     7080
          tcagaccaag tttactcata tatactttag attgatttaa aacttcattt ttaatttaaa     7140
          aggatctagg tgaagatcct ttttgataat ctcatgacca aaatccctta acgtgagttt     7200
          tcgttccact gagcgtcaga ccccgtagaa aagatcaaag gatcttcttg agatcctttt     7260
          tttctgcgcg taatctgctg cttgcaaaca aaaaaaccac cgctaccagc ggtggtttgt     7320
          ttgccggatc aagagctacc aactcttttt ccgaaggtaa ctggcttcag cagagcgcag     7380
          ataccaaata ctgtccttct agtgtagccg tagttaggcc accacttcaa gaactctgta     7440
          gcaccgccta catacctcgc tctgctaatc ctgttaccag tggctgctgc cagtggcgat     7500
          aagtcgtgtc ttaccgggtt ggactcaaga cgatagttac cggataaggc gcagcggtcg     7560
          ggctgaacgg ggggttcgtg cacacagccc agcttggagc gaacgaccta caccgaactg     7620
          agatacctac agcgtgagct atgagaaagc gccacgcttc ccgaagggag aaaggcggac     7680
          aggtatccgg taagcggcag ggtcggaaca ggagagcgca cgagggagct tccaggggga     7740
          aacgcctggt atctttatag tcctgtcggg tttcgccacc tctgacttga gcgtcgattt     7800
          ttgtgatgct cgtcaggggg gcggagccta tggaaaaacg ccagcaacgc ggccttttta     7860
          cggttcctgg ccttttgctg gccttttgct cacatgttct ttcctgcgtt atcccctgat     7920
          tctgtggata accgtattac cgcctttgag tgagctgata ccgctcgccg cagccgaacg     7980
          accgagcgca gcgagtcagt gagcgaggaa gcggaagagc gcccaatacg caaaccgcct     8040
          ctccccgcgc gttggccgat tcattaatgc agctggcacg acaggtttcc cgactggaaa     8100
          gcgggcagtg agcgcaacgc aattaatgtg agttagctca ctcattaggc accccaggct     8160
          ttacacttta tgcttccggc tcgtatgttg tgtggaattg tgagcggata acaatttcac     8220
          acaggaaaca gctatgacca tgattacgcc                                      8250
          <![CDATA[<210> 314]]>
          <![CDATA[<211> 8157]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 314]]>
          aagctttgct cttaggagtt tcctaataca tcccaaactc aaatatataa agcatttgac       60
          ttgttctatg ccctaggggg cggggggaag ctaagccagc tttttttaac atttaaaatg      120
          ttaattccat tttaaatgca cagatgtttt tatttcataa gggtttcaat gtgcatgaat      180
          gctgcaatat tcctgttacc aaagctagta taaataaaaa tagataaacg tggaaattac      240
          ttagagtttc tgtcattaac gtttccttcc tcagttgaca acataaatgc gctgctgaga      300
          agccagtttg catctgtcag gatcaatttc ccattatgcc agtcatatta attactagtc      360
          aattagttga tttttatttt tgacatatac atgtgaaaga ccccacctgt aggtttggca      420
          agctagctta agtaacgcca ttttgcaagg catggaaaaa tacataactg agaatagaaa      480
          agttcagatc aaggtcagga acagatggaa cagctgaata tgggccaaac aggatatctg      540
          tggtaagcag ttcctgcccc ggctcagggc caagaacaga tggaacagct gaatatgggc      600
          caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga acagatggtc      660
          cccagatgcg gtccagccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt ccagggtgcc      720
          ccaaggacct gaaatgaccc tgtgccttat ttgaactaac caatcagttc gcttctcgct      780
          tctgttcgcg cgcttctgct ccccgagctc aataaaagag cccacaaccc ctcactcggc      840
          gcgccagtcc tccgattgac tgagtcgccc gggtacccgt gtatccaata aaccctcttg      900
          cagttgcatc cgacttgtgg tctcgctgtt ccttgggagg gtctcctctg agtgattgac      960
          tacccgtcag cgggggtctt tcatttgggg gctcgtccga gatcgggaga cccctgccca     1020
          gggaccaccg acccaccacc gggaggtaag ctggccagca acttatctgt gtctgtccga     1080
          ttgtctagtg tctatgactg attttatgcg cctgcgtcgg tactagttag ctaactagct     1140
          ctgtatctgg cggacccgtg gtggaactga cgagttcgga acacccggcc gcaaccctgg     1200
          gagacgtccc agggacttcg ggggccgttt ttgtggcccg acctgagtcc taaaatcccg     1260
          atcgtttagg actctttggt gcacccccct tagaggaggg atatgtggtt ctggtaggag     1320
          acgagaacct aaaacagttc ccgcctccgt ctgaattttt gctttcggtt tgggaccgaa     1380
          gccgcgccgc gcgtcttgtc tgctgcagca tcgttctgtg ttgtctctgt ctgactgtgt     1440
          ttctgtattt gtctgaaaat atggatctta tatggggcac ccccgcccct tgtaaacttc     1500
          cctgaccctg acatgacaag agttactaac agcccctctc tccaagctca cttacaggct     1560
          ctctacttag tccagcacga agtctggaga cctctggcgg cagcctacca agaacaactg     1620
          gaccgaccgg tggtacctca cccttaccga gtcggcgaca cagtgtgggt ccgccgacac     1680
          cagactaaga acctagaacc tcgctggaaa ggaccttaca cagtcctgct gaccaccccc     1740
          accgccctca aagtagacgg catcgcagct tggatacacg ccgcccacgt gaaggctgcc     1800
          gaccccgggg gtggaccatc ctctagactg ccggatccgc cgccaccatg gactggacct     1860
          ggatcctgtt tctggtggcc gctgccacaa gagtgcacag caattgggtc aacgtgatca     1920
          gcgacctgaa gaagatcgag gacctgatcc agagcatgca catcgacgcc acactgtaca     1980
          ccgagagcga cgtgcaccct agctgtaaag tgaccgccat gaagtgcttt ctgctggaac     2040
          tgcaagtgat cagcctggaa agcggcgacg ccagcatcca cgacaccgtg gaaaacctga     2100
          tcatcctggc caacaacagc ctgagcagca acggcaatgt gaccgagtcc ggctgcaaag     2160
          agtgcgagga actggaagag aagaatatca aagagttcct gcagagcttc gtgcacatcg     2220
          tgcagatgtt catcaacaca agctctggcg gcggaggatc tggcggaggt ggaagcggag     2280
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          tcgtgatctg ctgcctgacc tactgcttcg cccctagatg cagagagcgg cggagaaacg     2460
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          tggccggcga cgtggaatct aatcctggac ctggatctgg cgagggacgc gggagtctac     2580
          tgacgtgtgg agacgtggag gaaaaccctg gacctatgct gctgctggtc acatctctgc     2640
          tgctgtgcga gctgccccat cctgcctttc tgctgatccc tcacatggac atcgtgatga     2700
          cacagagccc cgatagcctg gccgtgtctc tgggagaaag agccaccatc aactgcaaga     2760
          gcagccagag cctgctgtac tccagcaacc agaagaacta cctggcctgg tatcagcaaa     2820
          agcccggcca gcctcctaag ctgctgatct attgggccag ctccagagaa agcggcgtgc     2880
          ccgatagatt ttctggctct ggcagcggca ccgacttcac cctgacaatt tctagcctgc     2940
          aagccgagga cgtggccgtg tactactgcc agcagtacta caactaccct ctgaccttcg     3000
          gccagggcac caagctggaa atcaaaggcg gcggaggatc tggcggaggt ggaagtggcg     3060
          gaggcggatc tgaagtgcag ctggttgaat caggtggcgg cctggttcaa cctggcggat     3120
          ctctgagact gagctgtgcc gccagcggct tcaccttcaa caagaacgcc atgaactggg     3180
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          actacgccac ctactacgcc gacagcgtga aggccagatt caccatcagc cgggacgaca     3300
          gcaagaacag cctgtacctg cagatgaact ccctgaaaac cgaggacacc gccgtgtatt     3360
          attgcgtggc cggcaacagc tttgcctact ggggacaggg aaccctggtc accgtgtctg     3420
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          tgtctctgag gccagaagct tgtagaccag ctgctggcgg agccgtgcat acaagaggac     3540
          tggacttcgc ctgtgatgtg gccgccattc tcggactggg acttgttctg ggactgctgg     3600
          gacctctggc cattctgctg gctctgtatc tgctgcggag ggaccaaaga ctgcctcctg     3660
          atgctcacaa gcctccaggc ggaggcagct tcagaacccc tatccaagag gaacaggccg     3720
          acgctcacag caccctggcc aagattagag tgaagttcag caggagcgca gacgcccccg     3780
          cgtacaagca gggccagaac cagctctata acgagctcaa tctaggacga agagaggagt     3840
          acgatgtttt ggacaagaga cgtggccggg accctgagat ggggggaaag ccgagaagga     3900
          agaaccctca ggaaggcctg tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg gaggcctaca     3960
          gtgagattgg gatgaaaggc gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatggc ctttaccagg     4020
          gtctcagtac agccaccaag gacacctacg acgcccttca catgcaggcc ctgccccctc     4080
          gctaaagatc tagatccgga ttagtccaat ttgttaaaga caggatatca gtggtccagg     4140
          ctctagtttt gactcaacaa tatcaccagc tgaagcctat agagtacgag ccatagataa     4200
          aataaaagat tttatttagt ctccagaaaa aggggggaat gaaagacccc acctgtaggt     4260
          ttggcaagct agcttaagta acgccatttt gcaaggcatg gaaaaataca taactgagaa     4320
          tagagaagtt cagatcaagg tcaggaacag atggaacagc tgaatatggg ccaaacagga     4380
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          atgggccaaa caggatatct gtggtaagca gttcctgccc cggctcaggg ccaagaacag     4500
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          ggtgccccaa ggacctgaaa tgaccctgtg ccttatttga actaaccaat cagttcgctt     4620
          ctcgcttctg ttcgcgcgct tctgctcccc gagctcaata aaagagccca caacccctca     4680
          ctcggggcgc cagtcctccg attgactgag tcgcccgggt acccgtgtat ccaataaacc     4740
          ctcttgcagt tgcatccgac ttgtggtctc gctgttcctt gggagggtct cctctgagtg     4800
          attgactacc cgtcagcggg ggtctttcac atgcagcatg tatcaaaatt aatttggttt     4860
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          aataaacatg gagtattcag aatgtgtcat aaatatttct aattttaaga tagtatctcc     4980
          attggctttc tactttttct tttatttttt tttgtcctct gtcttccatt tgttgttgtt     5040
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          caacgctccg gctcaggtgt caggttggtt tttgagacag agtctttcac ttagcttgga     5520
          attaattcac tggccgtcgt tttacaacgt cgtgactggg aaaaccctgg cgttacccaa     5580
          cttaatcgcc ttgcagcaca tccccctttc gccagctggc gtaatagcga agaggcccgc     5640
          accgatcgcc cttcccaaca gttgcgcagc ctgaatggcg aatggcgcct gatgcggtat     5700
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          tgctctgatg ccgcatagtt aagccagccc cgacacccgc caacacccgc tgacgcgccc     5820
          tgacgggctt gtctgctccc ggcatccgct tacagacaag ctgtgaccgt ctccgggagc     5880
          tgcatgtgtc agaggttttc accgtcatca ccgaaacgcg cgagacgaaa gggcctcgtg     5940
          atacgcctat ttttataggt taatgtcatg ataataatgg tttcttagac gtcaggtggc     6000
          acttttcggg gaaatgtgcg cggaacccct atttgtttat ttttctaaat acattcaaat     6060
          atgtatccgc tcatgagaca ataaccctga taaatgcttc aataatattg aaaaaggaag     6120
          agtatgagta ttcaacattt ccgtgtcgcc cttattccct tttttgcggc attttgcctt     6180
          cctgtttttg ctcacccaga aacgctggtg aaagtaaaag atgctgaaga tcagttgggt     6240
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          cccgaagaac gttttccaat gatgagcact tttaaagttc tgctatgtgg cgcggtatta     6360
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          ttggttgagt actcaccagt cacagaaaag catcttacgg atggcatgac agtaagagaa     6480
          ttatgcagtg ctgccataac catgagtgat aacactgcgg ccaacttact tctgacaacg     6540
          atcggaggac cgaaggagct aaccgctttt ttgcacaaca tgggggatca tgtaactcgc     6600
          cttgatcgtt gggaaccgga gctgaatgaa gccataccaa acgacgagcg tgacaccacg     6660
          atgcctgtag caatggcaac aacgttgcgc aaactattaa ctggcgaact acttactcta     6720
          gcttcccggc aacaattaat agactggatg gaggcggata aagttgcagg accacttctg     6780
          cgctcggccc ttccggctgg ctggtttatt gctgataaat ctggagccgg tgagcgtggg     6840
          tctcgcggta tcattgcagc actggggcca gatggtaagc cctcccgtat cgtagttatc     6900
          tacacgacgg ggagtcaggc aactatggat gaacgaaata gacagatcgc tgagataggt     6960
          gcctcactga ttaagcattg gtaactgtca gaccaagttt actcatatat actttagatt     7020
          gatttaaaac ttcattttta atttaaaagg atctaggtga agatcctttt tgataatctc     7080
          atgaccaaaa tcccttaacg tgagttttcg ttccactgag cgtcagaccc cgtagaaaag     7140
          atcaaaggat cttcttgaga tccttttttt ctgcgcgtaa tctgctgctt gcaaacaaaa     7200
          aaaccaccgc taccagcggt ggtttgtttg ccggatcaag agctaccaac tctttttccg     7260
          aaggtaactg gcttcagcag agcgcagata ccaaatactg tccttctagt gtagccgtag     7320
          ttaggccacc acttcaagaa ctctgtagca ccgcctacat acctcgctct gctaatcctg     7380
          ttaccagtgg ctgctgccag tggcgataag tcgtgtctta ccgggttgga ctcaagacga     7440
          tagttaccgg ataaggcgca gcggtcgggc tgaacggggg gttcgtgcac acagcccagc     7500
          ttggagcgaa cgacctacac cgaactgaga tacctacagc gtgagctatg agaaagcgcc     7560
          acgcttcccg aagggagaaa ggcggacagg tatccggtaa gcggcagggt cggaacagga     7620
          gagcgcacga gggagcttcc agggggaaac gcctggtatc tttatagtcc tgtcgggttt     7680
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          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 315]]>
          aagcttggaa ttcgagcttg catgcctgca ggtcgttaca taacttacgg taaatggccc       60
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          gccaccatgg actggacctg gatcctgttt ctggtggccg ctgccacaag agtgcacagc     1680
          aattgggtca acgtgatcag cgacctgaag aagatcgagg acctgatcca gagcatgcac     1740
          atcgacgcca cactgtacac cgagagcgac gtgcacccta gctgtaaagt gaccgccatg     1800
          aagtgctttc tgctggaact gcaagtgatc agcctggaaa gcggcgacgc cagcatccac     1860
          gacaccgtgg aaaacctgat catcctggcc aacaacagcc tgagcagcaa cggcaatgtg     1920
          accgagtccg gctgcaaaga gtgcgaggaa ctggaagaga agaatatcaa agagttcctg     1980
          cagagcttcg tgcacatcgt gcagatgttc atcaacacaa gccccagagc cgaggctctg     2040
          aaaggcggat caggcggcgg tggtagtgga ggcggaggct caggcggcgg aggttccgga     2100
          ggtggcggtt ccggcggagg atctcttcaa ttgctgccta gctgggccat cacactgatc     2160
          tccgtgaacg gcatcttcgt gatctgctgc ctgacctact gcttcgcccc tagatgcaga     2220
          gagcggagaa gaaacgagcg gctgagaaga gaaagcgtgc ggcctgtggg tagcggccag     2280
          tgtaccaact acgccctgct gaaactggcc ggcgacgtgg aatctaatcc tggacctgga     2340
          tctggcgagg gacgcgggag tctactgacg tgtggagacg tggaggaaaa ccctggacct     2400
          atgctgctgc tggtcacatc tctgctgctg tgcgagctgc cccatcctgc ctttctgctg     2460
          atccctcaca tggacatcgt gatgacacag agccccgata gcctggccgt gtctctggga     2520
          gaaagagcca ccatcaactg caagagcagc cagagcctgc tgtactccag caaccagaag     2580
          aactacctgg cctggtatca gcaaaagccc ggccagcctc ctaagctgct gatctattgg     2640
          gccagctcca gagaaagcgg cgtgcccgat agattttctg gctctggcag cggcaccgac     2700
          ttcaccctga caatttctag cctgcaagcc gaggacgtgg ccgtgtacta ctgccagcag     2760
          tactacaact accctctgac cttcggccag ggcaccaagc tggaaatcaa aggcggcgga     2820
          ggatctggcg gaggtggaag tggcggaggc ggatctgaag tgcagctggt tgaatcaggt     2880
          ggcggcctgg ttcaacctgg cggatctctg agactgagct gtgccgccag cggcttcacc     2940
          ttcaacaaga acgccatgaa ctgggtccga caggcccctg gcaaaggcct tgaatgggtc     3000
          ggacggatcc ggaacaagac caacaactac gccacctact acgccgacag cgtgaaggcc     3060
          agattcacca tcagccggga cgacagcaag aacagcctgt acctgcagat gaactccctg     3120
          aaaaccgagg acaccgccgt gtattattgc gtggccggca acagctttgc ctactgggga     3180
          cagggaaccc tggtcaccgt gtctgccaca acaacccctg ctcctagacc tcctacacca     3240
          gctcctacaa tcgccctgca gcctctgtct ctgaggccag aagcttgtag accagctgct     3300
          ggcggagccg tgcatacaag aggactggac ttcgcctgtg atgtggccgc cattctcgga     3360
          ctgggacttg ttctgggact gctgggacct ctggccattc tgctggctct gtatctgctg     3420
          cggagggacc aaagactgcc tcctgatgct cacaagcctc caggcggagg cagcttcaga     3480
          acccctatcc aagaggaaca ggccgacgct cacagcaccc tggccaagat tagagtgaag     3540
          ttcagcagaa gcgccgacgc acccgcctat aagcagggac agaaccagct gtacaacgag     3600
          ctgaacctgg ggagaagaga agagtacgac gtgctggaca agcggagagg cagagatcct     3660
          gagatgggcg gcaagcccag acggaagaat cctcaagagg gcctgtataa tgagctgcag     3720
          aaagacaaga tggccgaggc ctacagcgag atcggaatga agggcgagcg cagaagaggc     3780
          aagggacacg atggactgta ccagggcctg agcaccgcca ccaaggatac ctatgatgcc     3840
          ctgcacatgc aggccctgcc tccaagataa ggatccggat tagtccaatt tgttaaagac     3900
          aggatgggct gcaggaattc cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg tgaaagattg     3960
          actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc tttaatgcct     4020
          ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct cctccttgta taaatcctgg     4080
          ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc gttgtcaggc aacgtggcgt ggtgtgcact     4140
          gtgtttgctg acgcaacccc cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca gctcctttcc     4200
          gggactttcg ctttccccct ccctattgcc acggcggaac tcatcgccgc ctgccttgcc     4260
          cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt gtcggggaag     4320
          ctgacgtcct ttccatggct gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg cgggacgtcc     4380
          ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg cctgctgccg     4440
          gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat ctccctttgg     4500
          gccgcctccc cgcctggaga attcgatatc agtggtccag gctctagttt tgactcaaca     4560
          atatcaccag ctgaagccta tagagtacga gccatagata aaataaaaga ttttatttag     4620
          tctccagaaa aaggggggaa tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcaataaa     4680
          agagcccaca acccctcact cggggcgcca gtcctccgat tgactgagtc gcccggccgc     4740
          ttcgagcaga catgataaga tacattgatg agtttggaca aaccacaact agaatgcagt     4800
          gaaaaaaatg ctttatttgt gaaatttgtg atgctattgc tttatttgta accattataa     4860
          gctgcaataa acaagttaac aacaacaatt gcattcattt tatgtttcag gttcaggggg     4920
          agatgtggga ggttttttaa agcaagtaaa acctctacaa atgtggtaaa atcgataagg     4980
          atcgggtacc cgtgtatcca ataaaccctc ttgcagttgc atccgacttg tggtctcgct     5040
          gttccttggg agggtctcct ctgagtgatt gactacccgt cagcgggggt ctttcacaca     5100
          tgcagcatgt atcaaaatta atttggtttt ttttcttaag ctgtgccttc tagttgccag     5160
          ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc cactcccact     5220
          gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg tcattctatt     5280
          ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa tagcaggcat     5340
          gctggggatg cggtgggctc tatggagatc ccgcggtacc tcgcgaatgc atctagatcc     5400
          aatggccttt ttggcccaga catgataaga tacattgatg agtttggaca aaccacaact     5460
          agaatgcagt gaaaaaaatg ctttatttgt gaaatttgtg atgctattgc tttatttgta     5520
          accattataa gctgcaataa acaagttgcg gccgcttagc cctcccacac ataaccagag     5580
          ggcagcaatt cacgaatccc aactgccgtc ggctgtccat cactgtcctt cactatggct     5640
          ttgatcccag gatgcagatc gagaagcacc tgtcggcacc gtccgcaggg gctcaagatg     5700
          cccctgttct catttccgat cgcgacgata caagtcaggt tgccagctgc cgcagcagca     5760
          gcagtgccca gcaccacgag ttctgcacaa ggtcccccag taaaatgata tacattgaca     5820
          ccagtgaaga tgcggccgtc gctagagaga gctgcgctgg cgacgctgta gtcttcagag     5880
          atggggatgc tgttgattgt agccgttgct ctttcaatga gggtggattc ttcttgagac     5940
          aaaggcttgg ccatgcggcc gccgctcggt gttcgaggcc acacgcgtca ccttaatatg     6000
          cgaagtggac ctcggaccgc gccgccccga ctgcatctgc gtgttcgaat tcgccaatga     6060
          caagacgctg ggcggggttt gtgtcatcat agaactaaag acatgcaaat atatttcttc     6120
          cggggggtac cggccttttt ggccattgga tcggatctgg ccaaaaaggc ccttaagtat     6180
          ttacattaaa tggccatagt acttaaagtt acattggctt ccttgaaata aacatggagt     6240
          attcagaatg tgtcataaat atttctaatt ttaagatagt atctccattg gctttctact     6300
          ttttctttta tttttttttg tcctctgtct tccatttgtt gttgttgttg tttgtttgtt     6360
          tgtttgttgg ttggttggtt aatttttttt taaagatcct acactatagt tcaagctaga     6420
          ctattagcta ctctgtaacc cagggtgacc ttgaagtcat gggtagcctg ctgttttagc     6480
          cttcccacat ctaagattac aggtatgagc tatcattttt ggtatattga ttgattgatt     6540
          gattgatgtg tgtgtgtgtg attgtgtttg tgtgtgtgat tgtgtatatg tgtgtatggt     6600
          tgtgtgtgat tgtgtgtatg tatgtttgtg tgtgattgtg tgtgtgtgat tgtgcatgtg     6660
          tgtgtgtgtg attgtgttta tgtgtatgat tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg     6720
          tgtgtgtgtg tgtgtgttgt gtatatatat ttatggtagt gagaggcaac gctccggctc     6780
          aggtgtcagg ttggtttttg agacagagtc tttcacttag cttggaattc actggccgtc     6840
          gttttacaac gtcgtgactg ggaaaaccct ggcgttaccc aacttaatcg ccttgcagca     6900
          catccccctt tcgccagctg gcgtaatagc gaagaggccc gcaccgatcg cccttcccaa     6960
          cagttgcgca gcctgaatgg cgaatggcgc ctgatgcggt attttctcct tacgcatctg     7020
          tgcggtattt cacaccgcat atggtgcact ctcagtacaa tctgctctga tgccgcatag     7080
          ttaagccagc cccgacaccc gccaacaccc gctgacgcgc cctgacgggc ttgtctgctc     7140
          ccggcatccg cttacagaca agctgtgacc gtctccggga gctgcatgtg tcagaggttt     7200
          tcaccgtcat caccgaaacg cgcgagacga aagggcctcg tgatacgcct atttttatag     7260
          gttaatgtca tgataataat ggtttcttag acgtcaggtg gcacttttcg gggaaatgtg     7320
          cgcggaaccc ctatttgttt atttttctaa atacattcaa atatgtatcc gctcatgaga     7380
          caataaccct gataaatgct tcaataatat tgaaaaagga agagtatgag tattcaacat     7440
          ttccgtgtcg cccttattcc cttttttgcg gcattttgcc ttcctgtttt tgctcaccca     7500
          gaaacgctgg tgaaagtaaa agatgctgaa gatcagttgg gtgcacgagt gggttacatc     7560
          gaactggatc tcaacagcgg taagatcctt gagagttttc gccccgaaga acgttttcca     7620
          atgatgagca cttttaaagt tctgctatgt ggcgcggtat tatcccgtat tgacgccggg     7680
          caagagcaac tcggtcgccg catacactat tctcagaatg acttggttga gtactcacca     7740
          gtcacagaaa agcatcttac ggatggcatg acagtaagag aattatgcag tgctgccata     7800
          accatgagtg ataacactgc ggccaactta cttctgacaa cgatcggagg accgaaggag     7860
          ctaaccgctt ttttgcacaa catgggggat catgtaactc gccttgatcg ttgggaaccg     7920
          gagctgaatg aagccatacc aaacgacgag cgtgacacca cgatgcctgt agcaatggca     7980
          acaacgttgc gcaaactatt aactggcgaa ctacttactc tagcttcccg gcaacaatta     8040
          atagactgga tggaggcgga taaagttgca ggaccacttc tgcgctcggc ccttccggct     8100
          ggctggttta ttgctgataa atctggagcc ggtgagcgtg ggtctcgcgg tatcattgca     8160
          gcactggggc cagatggtaa gccctcccgt atcgtagtta tctacacgac ggggagtcag     8220
          gcaactatgg atgaacgaaa tagacagatc gctgagatag gtgcctcact gattaagcat     8280
          tggtaactgt cagaccaagt ttactcatat atactttaga ttgatttaaa acttcatttt     8340
          taatttaaaa ggatctaggt gaagatcctt tttgataatc tcatgaccaa aatcccttaa     8400
          cgtgagtttt cgttccactg agcgtcagac cccgtagaaa agatcaaagg atcttcttga     8460
          gatccttttt ttctgcgcgt aatctgctgc ttgcaaacaa aaaaaccacc gctaccagcg     8520
          gtggtttgtt tgccggatca agagctacca actctttttc cgaaggtaac tggcttcagc     8580
          agagcgcaga taccaaatac tgtccttcta gtgtagccgt agttaggcca ccacttcaag     8640
          aactctgtag caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc tgttaccagt ggctgctgcc     8700
          agtggcgata agtcgtgtct taccgggttg gactcaagac gatagttacc ggataaggcg     8760
          cagcggtcgg gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca gcttggagcg aacgacctac     8820
          accgaactga gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg ccacgcttcc cgaagggaga     8880
          aaggcggaca ggtatccggt aagcggcagg gtcggaacag gagagcgcac gagggagctt     8940
          ccagggggaa acgcctggta tctttatagt cctgtcgggt ttcgccacct ctgacttgag     9000
          cgtcgatttt tgtgatgctc gtcagggggg cggagcctat ggaaaaacgc cagcaacgcg     9060
          gcctttttac ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc acatgttctt tcctgcgtta     9120
          tcccctgatt ctgtggataa ccgtattacc gcctttgagt gagctgatac cgctcgccgc     9180
          agccgaacga ccgagcgcag cgagtcagtg agcgaggaag cggaagagcg cccaatacgc     9240
          aaaccgcctc tccccgcgcg ttggccgatt cattaatgca gctggcacga caggtttccc     9300
          gactggaaag cgggcagtga gcgcaacgca attaatgtga gttagctcac tcattaggca     9360
          ccccaggctt tacactttat gcttccggct cgtatgttgt gtggaattgt gagcggataa     9420
          caatttcaca caggaaacag ctatgaccat gattacgcc                            9459
          <![CDATA[<210> 316]]>
          <![CDATA[<211> 9545]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 316]]>
          aagcttgaat tcgagcttgc atgcctgcag gtcgttacat aacttacggt aaatggcccg       60
          cctggctgac cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata      120
          gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc      180
          cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac      240
          ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag tacatgacct tatgggactt tcctacttgg      300
          cagtacatct acgtattagt catcgctatt accatggtga tgcggttttg gcagtacatc      360
          aatgggcgtg gatagcggtt tgactcacgg ggatttccaa gtctccaccc cattgacgtc      420
          aatgggagtt tgttttggca ccaaaatcaa cgggactttc caaaatgtcg taacaactcc      480
          gccccattga cgcaaatggg cggtaggcgt gtacggtggg aggtctatat aagcagagct      540
          caataaaaga gcccacaacc cctcactcgg cgcgccagtc ctccgattga ctgagtcgcc      600
          cgggtacccg tgtatccaat aaaccctctt gcagttgcat ccgacttgtg gtctcgctgt      660
          tccttgggag ggtctcctct gagtgattga ctacccgtca gcgggggtct ttcatttggg      720
          ggctcgtccg agatcgggag acccctgccc agggaccacc gacccaccac cgggaggtaa      780
          gctggccagc aacttatctg tgtctgtccg attgtctagt gtctatgact gattttatgc      840
          gcctgcgtcg gtactagtta gctaactagc tctgtatctg gcggacccgt ggtggaactg      900
          acgagttcgg aacacccggc cgcaaccctg ggagacgtcc cagggacttc gggggccgtt      960
          tttgtggccc gacctgagtc ctaaaatccc gatcgtttag gactctttgg tgcacccccc     1020
          ttagaggagg gatatgtggt tctggtagga gacgagaacc taaaacagtt cccgcctccg     1080
          tctgaatttt tgctttcggt ttgggaccga agccgcgccg cgcgtcttgt ctgctgcagc     1140
          atcgttctgt gttgtctctg tctgactgtg tttctgtatt tgtctgaaaa tatgggcccc     1200
          ccctcgaggt aacgccattt tgcaaggcat ggaaaaatac caaaccaaga atagagaagt     1260
          tcagatcaag ggcgggtaca tgaaaatagc taacgttggg ccaaacagga tatctgcggt     1320
          gagcagtttc ggccccggcc cggggccaag aacagatggt caccgcagtt tcggccccgg     1380
          cccgaggcca agaacagatg gtccccagat atggcccaac cctcagcagt ttcttaagac     1440
          ccatcagatg tttccaggct cccccaagga cctgaaatga ccctgcgcct tatttgaatt     1500
          aaccaatcag cctgcttctc gcttctgttc gcgcgcttct gcttcccgag ctctataaaa     1560
          gagctcacaa cccctcactc ggcgcgccag tcctccgaca gactgagtcg cccggggccg     1620
          ccaccatgga ctggacctgg atcctgtttc tggtggccgc tgccacaaga gtgcacagca     1680
          attgggtcaa cgtgatcagc gacctgaaga agatcgagga cctgatccag agcatgcaca     1740
          tcgacgccac actgtacacc gagagcgacg tgcaccctag ctgtaaagtg accgccatga     1800
          agtgctttct gctggaactg caagtgatca gcctggaaag cggcgacgcc agcatccacg     1860
          acaccgtgga aaacctgatc atcctggcca acaacagcct gagcagcaac ggcaatgtga     1920
          ccgagtccgg ctgcaaagag tgcgaggaac tggaagagaa gaatatcaaa gagttcctgc     1980
          agagcttcgt gcacatcgtg cagatgttca tcaacacaag ctctggcggc ggaggatctg     2040
          gcggaggtgg aagcggagtt acacccgagc ctatcttcag cctgatcgga ggcggtagcg     2100
          gaggcggagg aagtggtggc ggatctctgc aactgctgcc tagctgggcc atcacactga     2160
          tctccgtgaa cggcatcttc gtgatctgct gcctgaccta ctgcttcgcc cctagatgca     2220
          gagagcggcg gagaaacgaa cggctgagaa gagaatctgt gcggcccgtt ggtagcggcc     2280
          agtgtaccaa ctacgccctg ctgaaactgg ccggcgacgt ggaatctaat cctggacctg     2340
          gatctggcga gggacgcggg agtctactga cgtgtggaga cgtggaggaa aaccctggac     2400
          ctatgctgct gctggtcaca tctctgctgc tgtgcgagct gccccatcct gcctttctgc     2460
          tgatccctca catggaagtg cagctggtgg aatctggcgg aggactggtt caacctggcg     2520
          gctctctgag actgtcttgt gccgccagcg gcttcacctt caacaagaac gccatgaact     2580
          gggtccgaca ggcccctggc aaaggccttg aatgggtcgg acggatccgg aacaagacca     2640
          acaactacgc cacctactac gccgacagcg tgaaggccag gttcaccatc tccagagatg     2700
          acagcaagaa cagcctgtac ctgcagatga actccctgaa aaccgaggac accgccgtgt     2760
          actattgcgt ggccggcaat agctttgcct actggggaca gggcaccctg gttacagttt     2820
          ctgctggcgg cggaggaagc ggaggcggag gatccggtgg tggtggatct gacatcgtga     2880
          tgacacagag ccccgatagc ctggccgtgt ctctgggaga aagagccacc atcaactgca     2940
          agagcagcca gagcctgctg tactccagca accagaagaa ctacctggcc tggtatcagc     3000
          aaaagcccgg ccagcctcct aagctgctga tctattgggc cagctccaga gaaagcggcg     3060
          tgcccgatag attttctggc tctggcagcg gcaccgactt caccctgaca atttctagcc     3120
          tgcaagccga ggacgtggcc gtgtattact gccagcagta ctacaactac cctctgacct     3180
          tcggccaggg caccaagctg gaaatcaaat ctggcgccct gagcaacagc atcatgtact     3240
          tcagccactt cgtgcccgtg tttctgcccg ccaagcctac aacaacccct gctcctagac     3300
          ctcctacacc agctcctaca atcgccagcc agcctctgtc tctgaggcca gaagcttgta     3360
          gacctgctgc aggcggagcc gtgcatacaa gaggactgga tttcgcctgc gacatctaca     3420
          tctgggcccc tctggctgga acatgtggtg tcctgctgct gagcctggtc atcaccctgt     3480
          actgcaacca ccggcggagc aagagaagca gactgctgca cagcgactac atgaacatga     3540
          cccctagacg gcccggacct accagaaagc actaccagcc ttacgctcct cctagagact     3600
          tcgccgccta ccggtccaga gtgaagttca gcagatccgc cgatgctccc gcctatcagc     3660
          agggacagaa ccagctgtac aacgagctga acctggggag aagagaagag tacgacgtgc     3720
          tggacaagcg gagaggcaga gatcctgaga tgggcggcaa gcccagacgg aagaatcctc     3780
          aagagggcct gtataatgag ctgcagaaag acaagatggc cgaggcctac agcgagatcg     3840
          gaatgaaggg cgagcgcaga agaggcaagg gacacgatgg actgtaccag ggcctgagca     3900
          ccgccaccaa ggatacctat gatgccctgc acatgcaggc cctgcctcca agataaggat     3960
          ccggattagt ccaatttgtt aaagacagga tgggctgcag gaattccgat aatcaacctc     4020
          tggattacaa aatttgtgaa agattgactg gtattcttaa ctatgttgct ccttttacgc     4080
          tatgtggata cgctgcttta atgcctttgt atcatgctat tgcttcccgt atggctttca     4140
          ttttctcctc cttgtataaa tcctggttgc tgtctcttta tgaggagttg tggcccgttg     4200
          tcaggcaacg tggcgtggtg tgcactgtgt ttgctgacgc aacccccact ggttggggca     4260
          ttgccaccac ctgtcagctc ctttccggga ctttcgcttt ccccctccct attgccacgg     4320
          cggaactcat cgccgcctgc cttgcccgct gctggacagg ggctcggctg ttgggcactg     4380
          acaattccgt ggtgttgtcg gggaagctga cgtcctttcc atggctgctc gcctgtgttg     4440
          ccacctggat tctgcgcggg acgtccttct gctacgtccc ttcggccctc aatccagcgg     4500
          accttccttc ccgcggcctg ctgccggctc tgcggcctct tccgcgtctt cgccttcgcc     4560
          ctcagacgag tcggatctcc ctttgggccg cctccccgcc tggagaattc gatatcagtg     4620
          gtccaggctc tagttttgac tcaacaatat caccagctga agcctataga gtacgagcca     4680
          tagataaaat aaaagatttt atttagtctc cagaaaaagg ggggaatgaa agaccccacc     4740
          tgtaggtttg gcaagctagc aataaaagag cccacaaccc ctcactcggg gcgccagtcc     4800
          tccgattgac tgagtcgccc ggccgcttcg agcagacatg ataagataca ttgatgagtt     4860
          tggacaaacc acaactagaa tgcagtgaaa aaaatgcttt atttgtgaaa tttgtgatgc     4920
          tattgcttta tttgtaacca ttataagctg caataaacaa gttaacaaca acaattgcat     4980
          tcattttatg tttcaggttc agggggagat gtgggaggtt ttttaaagca agtaaaacct     5040
          ctacaaatgt ggtaaaatcg ataaggatcg ggtacccgtg tatccaataa accctcttgc     5100
          agttgcatcc gacttgtggt ctcgctgttc cttgggaggg tctcctctga gtgattgact     5160
          acccgtcagc gggggtcttt cacacatgca gcatgtatca aaattaattt ggtttttttt     5220
          cttaagctgt gccttctagt tgccagccat ctgttgtttg cccctccccc gtgccttcct     5280
          tgaccctgga aggtgccact cccactgtcc tttcctaata aaatgaggaa attgcatcgc     5340
          attgtctgag taggtgtcat tctattctgg ggggtggggt ggggcaggac agcaaggggg     5400
          aggattggga agacaatagc aggcatgctg gggatgcggt gggctctatg gagatcccgc     5460
          ggtacctcgc gaatgcatct agatccaatg gcctttttgg cccagacatg ataagataca     5520
          ttgatgagtt tggacaaacc acaactagaa tgcagtgaaa aaaatgcttt atttgtgaaa     5580
          tttgtgatgc tattgcttta tttgtaacca ttataagctg caataaacaa gttgcggccg     5640
          cttagccctc ccacacataa ccagagggca gcaattcacg aatcccaact gccgtcggct     5700
          gtccatcact gtccttcact atggctttga tcccaggatg cagatcgaga agcacctgtc     5760
          ggcaccgtcc gcaggggctc aagatgcccc tgttctcatt tccgatcgcg acgatacaag     5820
          tcaggttgcc agctgccgca gcagcagcag tgcccagcac cacgagttct gcacaaggtc     5880
          ccccagtaaa atgatataca ttgacaccag tgaagatgcg gccgtcgcta gagagagctg     5940
          cgctggcgac gctgtagtct tcagagatgg ggatgctgtt gattgtagcc gttgctcttt     6000
          caatgagggt ggattcttct tgagacaaag gcttggccat gcggccgccg ctcggtgttc     6060
          gaggccacac gcgtcacctt aatatgcgaa gtggacctcg gaccgcgccg ccccgactgc     6120
          atctgcgtgt tcgaattcgc caatgacaag acgctgggcg gggtttgtgt catcatagaa     6180
          ctaaagacat gcaaatatat ttcttccggg gggtaccggc ctttttggcc attggatcgg     6240
          atctggccaa aaaggccctt aagtatttac attaaatggc catagtactt aaagttacat     6300
          tggcttcctt gaaataaaca tggagtattc agaatgtgtc ataaatattt ctaattttaa     6360
          gatagtatct ccattggctt tctacttttt cttttatttt tttttgtcct ctgtcttcca     6420
          tttgttgttg ttgttgtttg tttgtttgtt tgttggttgg ttggttaatt tttttttaaa     6480
          gatcctacac tatagttcaa gctagactat tagctactct gtaacccagg gtgaccttga     6540
          agtcatgggt agcctgctgt tttagccttc ccacatctaa gattacaggt atgagctatc     6600
          atttttggta tattgattga ttgattgatt gatgtgtgtg tgtgtgattg tgtttgtgtg     6660
          tgtgattgtg tatatgtgtg tatggttgtg tgtgattgtg tgtatgtatg tttgtgtgtg     6720
          attgtgtgtg tgtgattgtg catgtgtgtg tgtgtgattg tgtttatgtg tatgattgtg     6780
          tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgttgtgtat atatatttat     6840
          ggtagtgaga ggcaacgctc cggctcaggt gtcaggttgg tttttgagac agagtctttc     6900
          acttagcttg gaattcactg gccgtcgttt tacaacgtcg tgactgggaa aaccctggcg     6960
          ttacccaact taatcgcctt gcagcacatc cccctttcgc cagctggcgt aatagcgaag     7020
          aggcccgcac cgatcgccct tcccaacagt tgcgcagcct gaatggcgaa tggcgcctga     7080
          tgcggtattt tctccttacg catctgtgcg gtatttcaca ccgcatatgg tgcactctca     7140
          gtacaatctg ctctgatgcc gcatagttaa gccagccccg acacccgcca acacccgctg     7200
          acgcgccctg acgggcttgt ctgctcccgg catccgctta cagacaagct gtgaccgtct     7260
          ccgggagctg catgtgtcag aggttttcac cgtcatcacc gaaacgcgcg agacgaaagg     7320
          gcctcgtgat acgcctattt ttataggtta atgtcatgat aataatggtt tcttagacgt     7380
          caggtggcac ttttcgggga aatgtgcgcg gaacccctat ttgtttattt ttctaaatac     7440
          attcaaatat gtatccgctc atgagacaat aaccctgata aatgcttcaa taatattgaa     7500
          aaaggaagag tatgagtatt caacatttcc gtgtcgccct tattcccttt tttgcggcat     7560
          tttgccttcc tgtttttgct cacccagaaa cgctggtgaa agtaaaagat gctgaagatc     7620
          agttgggtgc acgagtgggt tacatcgaac tggatctcaa cagcggtaag atccttgaga     7680
          gttttcgccc cgaagaacgt tttccaatga tgagcacttt taaagttctg ctatgtggcg     7740
          cggtattatc ccgtattgac gccgggcaag agcaactcgg tcgccgcata cactattctc     7800
          agaatgactt ggttgagtac tcaccagtca cagaaaagca tcttacggat ggcatgacag     7860
          taagagaatt atgcagtgct gccataacca tgagtgataa cactgcggcc aacttacttc     7920
          tgacaacgat cggaggaccg aaggagctaa ccgctttttt gcacaacatg ggggatcatg     7980
          taactcgcct tgatcgttgg gaaccggagc tgaatgaagc cataccaaac gacgagcgtg     8040
          acaccacgat gcctgtagca atggcaacaa cgttgcgcaa actattaact ggcgaactac     8100
          ttactctagc ttcccggcaa caattaatag actggatgga ggcggataaa gttgcaggac     8160
          cacttctgcg ctcggccctt ccggctggct ggtttattgc tgataaatct ggagccggtg     8220
          agcgtgggtc tcgcggtatc attgcagcac tggggccaga tggtaagccc tcccgtatcg     8280
          tagttatcta cacgacgggg agtcaggcaa ctatggatga acgaaataga cagatcgctg     8340
          agataggtgc ctcactgatt aagcattggt aactgtcaga ccaagtttac tcatatatac     8400
          tttagattga tttaaaactt catttttaat ttaaaaggat ctaggtgaag atcctttttg     8460
          ataatctcat gaccaaaatc ccttaacgtg agttttcgtt ccactgagcg tcagaccccg     8520
          tagaaaagat caaaggatct tcttgagatc ctttttttct gcgcgtaatc tgctgcttgc     8580
          aaacaaaaaa accaccgcta ccagcggtgg tttgtttgcc ggatcaagag ctaccaactc     8640
          tttttccgaa ggtaactggc ttcagcagag cgcagatacc aaatactgtc cttctagtgt     8700
          agccgtagtt aggccaccac ttcaagaact ctgtagcacc gcctacatac ctcgctctgc     8760
          taatcctgtt accagtggct gctgccagtg gcgataagtc gtgtcttacc gggttggact     8820
          caagacgata gttaccggat aaggcgcagc ggtcgggctg aacggggggt tcgtgcacac     8880
          agcccagctt ggagcgaacg acctacaccg aactgagata cctacagcgt gagctatgag     8940
          aaagcgccac gcttcccgaa gggagaaagg cggacaggta tccggtaagc ggcagggtcg     9000
          gaacaggaga gcgcacgagg gagcttccag ggggaaacgc ctggtatctt tatagtcctg     9060
          tcgggtttcg ccacctctga cttgagcgtc gatttttgtg atgctcgtca ggggggcgga     9120
          gcctatggaa aaacgccagc aacgcggcct ttttacggtt cctggccttt tgctggcctt     9180
          ttgctcacat gttctttcct gcgttatccc ctgattctgt ggataaccgt attaccgcct     9240
          ttgagtgagc tgataccgct cgccgcagcc gaacgaccga gcgcagcgag tcagtgagcg     9300
          aggaagcgga agagcgccca atacgcaaac cgcctctccc cgcgcgttgg ccgattcatt     9360
          aatgcagctg gcacgacagg tttcccgact ggaaagcggg cagtgagcgc aacgcaatta     9420
          atgtgagtta gctcactcat taggcacccc aggctttaca ctttatgctt ccggctcgta     9480
          tgttgtgtgg aattgtgagc ggataacaat ttcacacagg aaacagctat gaccatgatt     9540
          acgcc                                                                 9545
          <![CDATA[<210> 317]]>
          <![CDATA[<211> 12109]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 317]]>
          aagcttggaa ttcgagcttg catgcctgca ggtcgttaca taacttacgg taaatggccc       60
          gcctggctga ccgcccaacg acccccgccc attgacgtca ataatgacgt atgttcccat      120
          agtaacgcca atagggactt tccattgacg tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc      180
          ccacttggca gtacatcaag tgtatcatat gccaagtacg ccccctattg acgtcaatga      240
          cggtaaatgg cccgcctggc attatgccca gtacatgacc ttatgggact ttcctacttg      300
          gcagtacatc tacgtattag tcatcgctat taccatggtg atgcggtttt ggcagtacat      360
          caatgggcgt ggatagcggt ttgactcacg gggatttcca agtctccacc ccattgacgt      420
          caatgggagt ttgttttggc accaaaatca acgggacttt ccaaaatgtc gtaacaactc      480
          cgccccattg acgcaaatgg gcggtaggcg tgtacggtgg gaggtctata taagcagagc      540
          tcaataaaag agcccacaac ccctcactcg gcgcgccagt cctccgattg actgagtcgc      600
          ccgggtaccc gtgtatccaa taaaccctct tgcagttgca tccgacttgt ggtctcgctg      660
          ttccttggga gggtctcctc tgagtgattg actacccgtc agcgggggtc tttcatttgg      720
          gggctcgtcc gagatcggga gacccctgcc cagggaccac cgacccacca ccgggaggta      780
          agctggccag caacttatct gtgtctgtcc gattgtctag tgtctatgac tgattttatg      840
          cgcctgcgtc ggtactagtt agctaactag ctctgtatct ggcggacccg tggtggaact      900
          gacgagttcg gaacacccgg ccgcaaccct gggagacgtc ccagggactt cgggggccgt      960
          ttttgtggcc cgacctgagt cctaaaatcc cgatcgttta ggactctttg gtgcaccccc     1020
          cttagaggag ggatatgtgg ttctggtagg agacgagaac ctaaaacagt tcccgcctcc     1080
          gtctgaattt ttgctttcgg tttgggaccg aagccgcgcc gcgcgtcttg tctgctgcag     1140
          catcgttctg tgttgtctct gtctgactgt gtttctgtat ttgtctgaaa atatgggccc     1200
          cccctcgagt ccccagcatg cctgctattc tcttcccaat cctccccctt gctgtcctgc     1260
          cccaccccac cccccagaat agaatgacac ctactcagac aatgcgatgc aatttcctca     1320
          ttttattagg aaaggacagt gggagtggca ccttccaggg tcaaggaagg cacgggggag     1380
          gggcaaacaa cagatggctg gcaactagaa ggcacagtta cttacacagg ccgcacagat     1440
          tctctccgca gccgttcgtt tcttctccgc tctctgcacc gaggggcgaa gcagtaggtc     1500
          aggcaacaga tcacgaagat gccgttcacg gagatcagtg tgatggccca gcttggcagc     1560
          agttgaagag atccaccgcc actgccaccg ccgccactac cgccaccaaa gaagctggag     1620
          attgtagaca cggcgagtcc ctgtgtaatt ccagatcctc cgcctccgct accacctccg     1680
          ccgctagagg cgttcaggta gctcatcact ctgtcgatgg tcacggctct gatccggaag     1740
          gcgtgcagca ggatgcacag cttgatcttg gtcttgtaga agtcgggttc ttccaggcta     1800
          gacttctggg gcactgtctc gctgttgaag ttcagggcct gcatcagctc gtcgatcacg     1860
          gccagcatat tctggtccag gaagatctgc cgcttggggt ccatcagcag cttggcgttc     1920
          atggtcttga attccacctg gtacatcttc aggtcctcgt agatgctgct caggcacagg     1980
          gccatcatga aggaggtctt tctgctggcc aggcaagagc cgttggtgat gaagctggtt     2040
          tcccggctgt tcaggcagct ctcgttcttg gtcagttcca gaggcaggca ggcttccacg     2100
          gtgctggtct tatccttggt gatgtcctcg tggtcgattt cctcgctggt gcaggggtag     2160
          aattccaggg tctgtctggc cttctgcagc atgttggaca cggctctcag caggttctgg     2220
          ctgtggtgca gacaagggaa catgccagga tcaggagtgg ccacaggcag gtttctagat     2280
          ccgccgccag atccaccacc tgatccgcca ccgcttcctc cgccagaaca tggcacgctg     2340
          gcccattcgc tccaagagct gctgtagtac cggtcctggg ctctgacgct gatgctggcg     2400
          ttctttctgc agatcacggt ggcgctggtc ttgtcggtga acacccggtc ctttttctcg     2460
          cgcttggact tgccctgcac ttgcacgcaa aaggtcaggc tgaagtagct gtggggtgta     2520
          gaccaggtgt cggggtactc ccaggacact tccacctgtc tgctgttctt cagaggcttc     2580
          agctgcaggt tctttggagg atcgggcttg atgatgtccc ggatgaaaaa gctggaggtg     2640
          tagttctcgt acttcagctt gtgcacggcg tccaccatca cttcgatagg cagagactct     2700
          tcggcggctg gacaggcgct gtcctcttgg cattccacgc tgtactcgta ttctttgttg     2760
          tcgccccgca ctctttcggc agacagtgta gcggcgccac atgtaacgcc ctgaggatca     2820
          ctgctgcctc tgctggactt cacgctgaag gtcaggtcgg tgctgatggt ggtcagccac     2880
          caacatgtga accggccgct gtagttcttg gcctcgcatc tcaggaaggt cttgttcttg     2940
          ggctctttct ggtccttcag gatgtcggtg ctccaaatgc catcctcttt cttgtggagc     3000
          agcagcaggc tgtggctcag cacttctccg cctttgtgac aggtgtactg gccggcgtcg     3060
          ccaaactctt tcacttggat ggtcagggtc ttgccgctgc cgagcacctc gctagactga     3120
          tccagtgtcc aggtgatgcc gtcctcttca ggggtatcgc aggtcagcac caccatctcg     3180
          ccaggagcat cgggatacca gtccagttcc accacgtaca cgtctttctt cagctcccag     3240
          atggccacca gaggagaggc caggaacacc aggctgaacc agctgatgac cagctgctgg     3300
          tgacacatca tggtggcgac accggtacgc gttggccccc attatatacc ctctagaact     3360
          agttatccac tccgtgtaag ggagagtgag cctcttacga atcttcggcg tcgactgctt     3420
          cattccgagg cgactgatac cttcggcgtc gactgcttca tacgaaggca gtccgattct     3480
          tcggcgtcga ctgcttcaac ctttactgag acgggacttc ggcgtcgact gcttcaaagg     3540
          cgttgcgaat cctcatgcga ttgttacgaa acccgttaat taaagagcga gattccgtct     3600
          caaagaaaaa aaaagtaatg aaatgaataa aatgagtcct agagccagta aatgtcgtaa     3660
          atgtctcagc tagtcaggta gtaaaaggtc tcaactaggc agtggcagag caggattcaa     3720
          attcagggct gttgtgatgc ctccgcagac tctgagcgcc acctggtggt aatttgtctg     3780
          tgcctcttct gacgtggaag aacagcaact aacacactaa cacggcattt actatgggcc     3840
          agccattgtc catctagatg gccgataaaa taaaagattt tatttagtct ccagaaaaag     3900
          gggggaatga aagaccccac ctgtaggttt ggcaagctag ctgcagtgtg tcagttaggg     3960
          tgtggaaagt ccccaggctc cccagcaggc agaagtatgc aaagcatgca tctcaattag     4020
          tcagcaacca ggtgtggaaa gtccccaggc tccccagcag gcagaagtat gcaaagcatg     4080
          catctcaatt agtcagcaac catagtcccg cccctaactc cgcccatccc gcccctaact     4140
          ccgcccagtt ccgcccattc tccgccccat ggctgactaa ttttttttat ttatgcagag     4200
          gccgaggccg cctctgcctc tgagctattc cagaagtagt gaggaggctt ttttggaggc     4260
          ctaggctttt gcaaaggatc cgccaccatg cccaagaaaa agcggaaggt ggacgccctg     4320
          gacgacttcg atctggatat gctgggcagc gacgctctgg atgattttga cctggacatg     4380
          ctcggctctg atgcactcga cgatttcgac ctcgatatgt tgggatctga tgcccttgat     4440
          gactttgatc tcgacatgtt gatcaatagc cggtccagcg gcagccccaa gaagaagaga     4500
          aaagtcggct ctggcggcgg atctggcggt tctggatctg ttttgcccca agctcctgct     4560
          cctgcaccag ctccagctat ggtttctgct ctggctcagg ctccagctcc tgtgcctgtt     4620
          cttgctcctg gacctcctca ggctgttgct ccaccagcac ctaaacctac acaggccggc     4680
          gagggaacac tgtctgaagc tctgctgcag ctccagttcg acgacgaaga tctgggagcc     4740
          ctgctgggca atagcacaga tcctgccgtg ttcaccgatc tggccagcgt ggacaatagc     4800
          gagttccagc agctcctgaa ccagggcatt cctgtggctc ctcacaccac cgagcctatg     4860
          ctgatggaat accccgaggc catcaccaga ctggtcaccg gtgctcaaag accacctgat     4920
          ccggctccag cacctcttgg agcacctgga ctgcctaatg gactgctgtc tggcgacgag     4980
          gacttcagct ctatcgccga catggatttc agcgccctgc tcagtggcgg tggaagcgga     5040
          ggaagtggca gcgatctttc tcaccctcca cctagaggcc acctggacga gctgacaacc     5100
          acactggaat ccatgaccga ggacctgaac ctggacagcc ctctgacacc cgagctgaac     5160
          gagatcctgg acaccttcct gaacgacgag tgtctgctgc acgccatgca catctctacc     5220
          ggcctgagca tcttcgacac cagcctgttt gaggatgtcg tgtgctgcca cagcatctac     5280
          ggcaagaaga agggcgacat cgacacctac cggtacatcg gcagctctgg cacaggctgt     5340
          gtggtcatcg tgggcagaat cgtgctgtct ggcagcggaa caagcgcccc tatcacagcc     5400
          tatgctcagc agacaagagg cctgctgggc tgcatcatca caagcctgac cggcagagac     5460
          aagaaccagg tggaaggcga ggtgcagatc gtgtctacag ctacccagac cttcctggcc     5520
          acctgtatca atggcgtgtg ctgggccgtg tatcacggcg ctggaaccag aacaatcgcc     5580
          tctcctaagg gccccgtgat ccagatgtac accaacgtgg accaggacct cgttggctgg     5640
          cctgctcctc aaggcagcag aagcctgaca ccttgcacct gtggctccag cgatctgtac     5700
          ctggtcacca gacacgccga cgtgatccct gtcagaagaa gaggggattc cagaggcagc     5760
          ctgctgagcc ctagacctat cagctacctg aagggctcta gcggcggacc tctgctttgt     5820
          cctgctggac atgccgtggg cctgtttaga gccgccgtgt gtacaagagg cgtggccaaa     5880
          gccgtggact tcatccccgt ggaaaacctg gaaaccacca tgcggagccc cgtgttcacc     5940
          gacaattcta gccctccagc cgtgacactg acacacccca tcaccaagat cgacagagag     6000
          gtgctgtacc aagagttcga cgagatggaa gagtgcagcc agcacatgtc tagacctggc     6060
          gagaggccct tccagtgccg gatctgcatg cggaacttca gcaacatgag caacctgacc     6120
          agacacaccc ggacacacac aggcgagaag ccttttcagt gcagaatctg tatgcgcaat     6180
          ttctccgaca gaagcgtgct gcggagacac ctgagaaccc acaccggcag ccagaaacca     6240
          ttccagtgtc gcatctgtat gagaaacttt agcgacccct ccaatctggc ccggcacacc     6300
          agaacacata ccggggaaaa accctttcag tgtaggatat gcatgaggaa tttttccgac     6360
          cggtccagcc tgaggcggca cctgaggaca catactggct cccaaaagcc gttccaatgt     6420
          cggatatgta tgcgcaactt tagccagagc ggcaccctgc acagacacac aagaacccat     6480
          actggcgaga aacctttcca atgtagaatc tgcatgcgaa atttttccca gcggcctaat     6540
          ctgaccaggc atctgaggac ccacctgaga ggatcttaag tcgacaatca acctctggat     6600
          tacaaaattt gtgaaagatt gactggtatt cttaactatg ttgctccttt tacgctatgt     6660
          ggatacgctg ctttaatgcc tttgtatcat gctattgctt cccgtatggc tttcattttc     6720
          tcctccttgt ataaatcctg gttgctgtct ctttatgagg agttgtggcc cgttgtcagg     6780
          caacgtggcg tggtgtgcac tgtgtttgct gacgcaaccc ccactggttg gggcattgcc     6840
          accacctgtc agctcctttc cgggactttc gctttccccc tccctattgc cacggcggaa     6900
          ctcatcgccg cctgccttgc ccgctgctgg acaggggctc ggctgttggg cactgacaat     6960
          tccgtggtgt tgtcggggaa atcatcgtcc tttccttggc tgctcgcctg tgttgccacc     7020
          tggattctgc gcgggacgtc cttctgctac gtcccttcgg ccctcaatcc agcggacctt     7080
          ccttcccgcg gcctgctgcc ggctctgcgg cctcttccgc gtctacgcct tcgccctcag     7140
          acgagtcgga tctccctttg ggccgcctcc ccgcgatatc agtggtccag gctctagttt     7200
          tgactcaaca atatcaccag ctgaagccta tagagtacga gccatagata aaataaaaga     7260
          ttttatttag tctccagaaa aaggggggaa tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc     7320
          tagcaataaa agagcccaca acccctcact cggggcgcca gtcctccgat tgactgagtc     7380
          gcccggccgc ttcgagcaga catgataaga tacattgatg agtttggaca aaccacaact     7440
          agaatgcagt gaaaaaaatg ctttatttgt gaaatttgtg atgctattgc tttatttgta     7500
          accattataa gctgcaataa acaagttaac aacaacaatt gcattcattt tatgtttcag     7560
          gttcaggggg agatgtggga ggttttttaa agcaagtaaa acctctacaa atgtggtaaa     7620
          atcgataagg atcgggtacc cgtgtatcca ataaaccctc ttgcagttgc atccgacttg     7680
          tggtctcgct gttccttggg agggtctcct ctgagtgatt gactacccgt cagcgggggt     7740
          ctttcacaca tgcagcatgt atcaaaatta atttggtttt ttttcttaag ctgtgccttc     7800
          tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc     7860
          cactcccact gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg     7920
          tcattctatt ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa     7980
          tagcaggcat gctggggatg cggtgggctc tatggagatc ccgcggtacc tcgcgaatgc     8040
          atctagatcc aatggccttt ttggcccaga catgataaga tacattgatg agtttggaca     8100
          aaccacaact agaatgcagt gaaaaaaatg ctttatttgt gaaatttgtg atgctattgc     8160
          tttatttgta accattataa gctgcaataa acaagttgcg gccgcttagc cctcccacac     8220
          ataaccagag ggcagcaatt cacgaatccc aactgccgtc ggctgtccat cactgtcctt     8280
          cactatggct ttgatcccag gatgcagatc gagaagcacc tgtcggcacc gtccgcaggg     8340
          gctcaagatg cccctgttct catttccgat cgcgacgata caagtcaggt tgccagctgc     8400
          cgcagcagca gcagtgccca gcaccacgag ttctgcacaa ggtcccccag taaaatgata     8460
          tacattgaca ccagtgaaga tgcggccgtc gctagagaga gctgcgctgg cgacgctgta     8520
          gtcttcagag atggggatgc tgttgattgt agccgttgct ctttcaatga gggtggattc     8580
          ttcttgagac aaaggcttgg ccatgcggcc gccgctcggt gttcgaggcc acacgcgtca     8640
          ccttaatatg cgaagtggac ctcggaccgc gccgccccga ctgcatctgc gtgttcgaat     8700
          tcgccaatga caagacgctg ggcggggttt gtgtcatcat agaactaaag acatgcaaat     8760
          atatttcttc cggggggtac cggccttttt ggccattgga tcggatctgg ccaaaaaggc     8820
          ccttaagtat ttacattaaa tggccatagt acttaaagtt acattggctt ccttgaaata     8880
          aacatggagt attcagaatg tgtcataaat atttctaatt ttaagatagt atctccattg     8940
          gctttctact ttttctttta tttttttttg tcctctgtct tccatttgtt gttgttgttg     9000
          tttgtttgtt tgtttgttgg ttggttggtt aatttttttt taaagatcct acactatagt     9060
          tcaagctaga ctattagcta ctctgtaacc cagggtgacc ttgaagtcat gggtagcctg     9120
          ctgttttagc cttcccacat ctaagattac aggtatgagc tatcattttt ggtatattga     9180
          ttgattgatt gattgatgtg tgtgtgtgtg attgtgtttg tgtgtgtgat tgtgtatatg     9240
          tgtgtatggt tgtgtgtgat tgtgtgtatg tatgtttgtg tgtgattgtg tgtgtgtgat     9300
          tgtgcatgtg tgtgtgtgtg attgtgttta tgtgtatgat tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg     9360
          tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgttgt gtatatatat ttatggtagt gagaggcaac     9420
          gctccggctc aggtgtcagg ttggtttttg agacagagtc tttcacttag cttggaattc     9480
          actggccgtc gttttacaac gtcgtgactg ggaaaaccct ggcgttaccc aacttaatcg     9540
          ccttgcagca catccccctt tcgccagctg gcgtaatagc gaagaggccc gcaccgatcg     9600
          cccttcccaa cagttgcgca gcctgaatgg cgaatggcgc ctgatgcggt attttctcct     9660
          tacgcatctg tgcggtattt cacaccgcat atggtgcact ctcagtacaa tctgctctga     9720
          tgccgcatag ttaagccagc cccgacaccc gccaacaccc gctgacgcgc cctgacgggc     9780
          ttgtctgctc ccggcatccg cttacagaca agctgtgacc gtctccggga gctgcatgtg     9840
          tcagaggttt tcaccgtcat caccgaaacg cgcgagacga aagggcctcg tgatacgcct     9900
          atttttatag gttaatgtca tgataataat ggtttcttag acgtcaggtg gcacttttcg     9960
          gggaaatgtg cgcggaaccc ctatttgttt atttttctaa atacattcaa atatgtatcc    10020
          gctcatgaga caataaccct gataaatgct tcaataatat tgaaaaagga agagtatgag    10080
          tattcaacat ttccgtgtcg cccttattcc cttttttgcg gcattttgcc ttcctgtttt    10140
          tgctcaccca gaaacgctgg tgaaagtaaa agatgctgaa gatcagttgg gtgcacgagt    10200
          gggttacatc gaactggatc tcaacagcgg taagatcctt gagagttttc gccccgaaga    10260
          acgttttcca atgatgagca cttttaaagt tctgctatgt ggcgcggtat tatcccgtat    10320
          tgacgccggg caagagcaac tcggtcgccg catacactat tctcagaatg acttggttga    10380
          gtactcacca gtcacagaaa agcatcttac ggatggcatg acagtaagag aattatgcag    10440
          tgctgccata accatgagtg ataacactgc ggccaactta cttctgacaa cgatcggagg    10500
          accgaaggag ctaaccgctt ttttgcacaa catgggggat catgtaactc gccttgatcg    10560
          ttgggaaccg gagctgaatg aagccatacc aaacgacgag cgtgacacca cgatgcctgt    10620
          agcaatggca acaacgttgc gcaaactatt aactggcgaa ctacttactc tagcttcccg    10680
          gcaacaatta atagactgga tggaggcgga taaagttgca ggaccacttc tgcgctcggc    10740
          ccttccggct ggctggttta ttgctgataa atctggagcc ggtgagcgtg ggtctcgcgg    10800
          tatcattgca gcactggggc cagatggtaa gccctcccgt atcgtagtta tctacacgac    10860
          ggggagtcag gcaactatgg atgaacgaaa tagacagatc gctgagatag gtgcctcact    10920
          gattaagcat tggtaactgt cagaccaagt ttactcatat atactttaga ttgatttaaa    10980
          acttcatttt taatttaaaa ggatctaggt gaagatcctt tttgataatc tcatgaccaa    11040
          aatcccttaa cgtgagtttt cgttccactg agcgtcagac cccgtagaaa agatcaaagg    11100
          atcttcttga gatccttttt ttctgcgcgt aatctgctgc ttgcaaacaa aaaaaccacc    11160
          gctaccagcg gtggtttgtt tgccggatca agagctacca actctttttc cgaaggtaac    11220
          tggcttcagc agagcgcaga taccaaatac tgttcttcta gtgtagccgt agttaggcca    11280
          ccacttcaag aactctgtag caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc tgttaccagt    11340
          ggctgctgcc agtggcgata agtcgtgtct taccgggttg gactcaagac gatagttacc    11400
          ggataaggcg cagcggtcgg gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca gcttggagcg    11460
          aacgacctac accgaactga gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg ccacgcttcc    11520
          cgaagggaga aaggcggaca ggtatccggt aagcggcagg gtcggaacag gagagcgcac    11580
          gagggagctt ccagggggaa acgcctggta tctttatagt cctgtcgggt ttcgccacct    11640
          ctgacttgag cgtcgatttt tgtgatgctc gtcagggggg cggagcctat ggaaaaacgc    11700
          cagcaacgcg gcctttttac ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc acatgttctt    11760
          tcctgcgtta tcccctgatt ctgtggataa ccgtattacc gcctttgagt gagctgatac    11820
          cgctcgccgc agccgaacga ccgagcgcag cgagtcagtg agcgaggaag cggaagagcg    11880
          cccaatacgc aaaccgcctc tccccgcgcg ttggccgatt cattaatgca gctggcacga    11940
          caggtttccc gactggaaag cgggcagtga gcgcaacgca attaatgtga gttagctcac    12000
          tcattaggca ccccaggctt tacactttat gcttccggct cgtatgttgt gtggaattgt    12060
          gagcggataa caatttcaca caggaaacag ctatgaccat gattacgcc                12109
          <![CDATA[<210> 318]]>
          <![CDATA[<211> 12109]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 318]]>
          aagcttggaa ttcgagcttg catgcctgca ggtcgttaca taacttacgg taaatggccc       60
          gcctggctga ccgcccaacg acccccgccc attgacgtca ataatgacgt atgttcccat      120
          agtaacgcca atagggactt tccattgacg tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc      180
          ccacttggca gtacatcaag tgtatcatat gccaagtacg ccccctattg acgtcaatga      240
          cggtaaatgg cccgcctggc attatgccca gtacatgacc ttatgggact ttcctacttg      300
          gcagtacatc tacgtattag tcatcgctat taccatggtg atgcggtttt ggcagtacat      360
          caatgggcgt ggatagcggt ttgactcacg gggatttcca agtctccacc ccattgacgt      420
          caatgggagt ttgttttggc accaaaatca acgggacttt ccaaaatgtc gtaacaactc      480
          cgccccattg acgcaaatgg gcggtaggcg tgtacggtgg gaggtctata taagcagagc      540
          tcaataaaag agcccacaac ccctcactcg gcgcgccagt cctccgattg actgagtcgc      600
          ccgggtaccc gtgtatccaa taaaccctct tgcagttgca tccgacttgt ggtctcgctg      660
          ttccttggga gggtctcctc tgagtgattg actacccgtc agcgggggtc tttcatttgg      720
          gggctcgtcc gagatcggga gacccctgcc cagggaccac cgacccacca ccgggaggta      780
          agctggccag caacttatct gtgtctgtcc gattgtctag tgtctatgac tgattttatg      840
          cgcctgcgtc ggtactagtt agctaactag ctctgtatct ggcggacccg tggtggaact      900
          gacgagttcg gaacacccgg ccgcaaccct gggagacgtc ccagggactt cgggggccgt      960
          ttttgtggcc cgacctgagt cctaaaatcc cgatcgttta ggactctttg gtgcaccccc     1020
          cttagaggag ggatatgtgg ttctggtagg agacgagaac ctaaaacagt tcccgcctcc     1080
          gtctgaattt ttgctttcgg tttgggaccg aagccgcgcc gcgcgtcttg tctgctgcag     1140
          catcgttctg tgttgtctct gtctgactgt gtttctgtat ttgtctgaaa atatgggccc     1200
          cccctcgagt ccccagcatg cctgctattc tcttcccaat cctccccctt gctgtcctgc     1260
          cccaccccac cccccagaat agaatgacac ctactcagac aatgcgatgc aatttcctca     1320
          ttttattagg aaaggacagt gggagtggca ccttccaggg tcaaggaagg cacgggggag     1380
          gggcaaacaa cagatggctg gcaactagaa ggcacagtta cttacacagg ccgcacagat     1440
          tctctccgca gccgttcgtt tcttctccgc tctctgcacc gaggggcgaa gcagtaggtc     1500
          aggcaacaga tcacgaagat gccgttcacg gagatcagtg tgatggccca gcttggcagc     1560
          agttgaagag atccaccgcc actgccaccg ccgccactac cgccaccaaa gaagctggag     1620
          attgtagaca cggcgagtcc ctgtgtaatt ccagatcctc cgcctccgct accacctccg     1680
          ccgctagagg cgttcaggta gctcatcact ctgtcgatgg tcacggctct gatccggaag     1740
          gcgtgcagca ggatgcacag cttgatcttg gtcttgtaga agtcgggttc ttccaggcta     1800
          gacttctggg gcactgtctc gctgttgaag ttcagggcct gcatcagctc gtcgatcacg     1860
          gccagcatat tctggtccag gaagatctgc cgcttggggt ccatcagcag cttggcgttc     1920
          atggtcttga attccacctg gtacatcttc aggtcctcgt agatgctgct caggcacagg     1980
          gccatcatga aggaggtctt tctgctggcc aggcaagagc cgttggtgat gaagctggtt     2040
          tcccggctgt tcaggcagct ctcgttcttg gtcagttcca gaggcaggca ggcttccacg     2100
          gtgctggtct tatccttggt gatgtcctcg tggtcgattt cctcgctggt gcaggggtag     2160
          aattccaggg tctgtctggc cttctgcagc atgttggaca cggctctcag caggttctgg     2220
          ctgtggtgca gacaagggaa catgccagga tcaggagtgg ccacaggcag gtttctagat     2280
          ccgccgccag atccaccacc tgatccgcca ccgcttcctc cgccagaaca tggcacgctg     2340
          gcccattcgc tccaagagct gctgtagtac cggtcctggg ctctgacgct gatgctggcg     2400
          ttctttctgc agatcacggt ggcgctggtc ttgtcggtga acacccggtc ctttttctcg     2460
          cgcttggact tgccctgcac ttgcacgcaa aaggtcaggc tgaagtagct gtggggtgta     2520
          gaccaggtgt cggggtactc ccaggacact tccacctgtc tgctgttctt cagaggcttc     2580
          agctgcaggt tctttggagg atcgggcttg atgatgtccc ggatgaaaaa gctggaggtg     2640
          tagttctcgt acttcagctt gtgcacggcg tccaccatca cttcgatagg cagagactct     2700
          tcggcggctg gacaggcgct gtcctcttgg cattccacgc tgtactcgta ttctttgttg     2760
          tcgccccgca ctctttcggc agacagtgta gcggcgccac atgtaacgcc ctgaggatca     2820
          ctgctgcctc tgctggactt cacgctgaag gtcaggtcgg tgctgatggt ggtcagccac     2880
          caacatgtga accggccgct gtagttcttg gcctcgcatc tcaggaaggt cttgttcttg     2940
          ggctctttct ggtccttcag gatgtcggtg ctccaaatgc catcctcttt cttgtggagc     3000
          agcagcaggc tgtggctcag cacttctccg cctttgtgac aggtgtactg gccggcgtcg     3060
          ccaaactctt tcacttggat ggtcagggtc ttgccgctgc cgagcacctc gctagactga     3120
          tccagtgtcc aggtgatgcc gtcctcttca ggggtatcgc aggtcagcac caccatctcg     3180
          ccaggagcat cgggatacca gtccagttcc accacgtaca cgtctttctt cagctcccag     3240
          atggccacca gaggagaggc caggaacacc aggctgaacc agctgatgac cagctgctgg     3300
          tgacacatca tggtggcgac accggtacgc gttggccccc attatatacc ctctagaact     3360
          agttatccac tccgtgtaag ggagagtgag cctcttacga atcttcggcg tcgactgctt     3420
          cattccgagg cgactgatac cttcggcgtc gactgcttca tacgaaggca gtccgattct     3480
          tcggcgtcga ctgcttcaac ctttactgag acgggacttc ggcgtcgact gcttcaaagg     3540
          cgttgcgaat cctcatgcga ttgttacgaa acccgttaat taaagagcga gattccgtct     3600
          caaagaaaaa aaaagtaatg aaatgaataa aatgagtcct agagccagta aatgtcgtaa     3660
          atgtctcagc tagtcaggta gtaaaaggtc tcaactaggc agtggcagag caggattcaa     3720
          attcagggct gttgtgatgc ctccgcagac tctgagcgcc acctggtggt aatttgtctg     3780
          tgcctcttct gacgtggaag aacagcaact aacacactaa cacggcattt actatgggcc     3840
          agccattgtc catctagatg gccgataaaa taaaagattt tatttagtct ccagaaaaag     3900
          gggggaatga aagaccccac ctgtaggttt ggcaagctag ctgcagtgtg tcagttaggg     3960
          tgtggaaagt ccccaggctc cccagcaggc agaagtatgc aaagcatgca tctcaattag     4020
          tcagcaacca ggtgtggaaa gtccccaggc tccccagcag gcagaagtat gcaaagcatg     4080
          catctcaatt agtcagcaac catagtcccg cccctaactc cgcccatccc gcccctaact     4140
          ccgcccagtt ccgcccattc tccgccccat ggctgactaa ttttttttat ttatgcagag     4200
          gccgaggccg cctctgcctc tgagctattc cagaagtagt gaggaggctt ttttggaggc     4260
          ctaggctttt gcaaaggatc cgccaccatg cccaagaaaa agcggaaggt gatgtctaga     4320
          cctggcgaga ggcccttcca gtgccggatc tgcatgcgga acttcagcaa catgagcaac     4380
          ctgaccagac acacccggac acacacaggc gagaagcctt ttcagtgcag aatctgtatg     4440
          cgcaatttct ccgacagaag cgtgctgcgg agacacctga gaacccacac cggcagccag     4500
          aaaccattcc agtgtcgcat ctgtatgaga aactttagcg acccctccaa tctggcccgg     4560
          cacaccagaa cacataccgg ggaaaaaccc tttcagtgta ggatatgcat gaggaatttt     4620
          tccgaccggt ccagcctgag gcggcacctg aggacacata ctggctccca aaagccgttc     4680
          caatgtcgga tatgtatgcg caactttagc cagagcggca ccctgcacag acacacaaga     4740
          acccatactg gcgagaaacc tttccaatgt agaatctgca tgcgaaattt ttcccagcgg     4800
          cctaatctga ccaggcatct gaggacccac ctgagaggat ctgaggatgt cgtgtgctgc     4860
          cacagcatct acggcaagaa gaagggcgac atcgacacct accggtacat cggcagctct     4920
          ggcacaggct gtgtggtcat cgtgggcaga atcgtgctgt ctggcagcgg aacaagcgcc     4980
          cctatcacag cctatgctca gcagacaaga ggcctgctgg gctgcatcat cacaagcctg     5040
          accggcagag acaagaacca ggtggaaggc gaggtgcaga tcgtgtctac agctacccag     5100
          accttcctgg ccacctgtat caatggcgtg tgctgggccg tgtatcacgg cgctggaacc     5160
          agaacaatcg cctctcctaa gggccccgtg atccagatgt acaccaacgt ggaccaggac     5220
          ctcgttggct ggcctgctcc tcaaggcagc agaagcctga caccttgcac ctgtggctcc     5280
          agcgatctgt acctggtcac cagacacgcc gacgtgatcc ctgtcagaag aagaggggat     5340
          tccagaggca gcctgctgag ccctagacct atcagctacc tgaagggctc tagcggcgga     5400
          cctctgcttt gtcctgctgg acatgccgtg ggcctgttta gagccgccgt gtgtacaaga     5460
          ggcgtggcca aagccgtgga cttcatcccc gtggaaaacc tggaaaccac catgcggagc     5520
          cccgtgttca ccgacaattc tagccctcca gccgtgacac tgacacaccc catcaccaag     5580
          atcgacagag aggtgctgta ccaagagttc gacgagatgg aagagtgcag ccagcacgac     5640
          gccctggacg acttcgatct ggatatgctg ggcagcgacg ctctggatga ttttgacctg     5700
          gacatgctcg gctctgatgc actcgacgat ttcgacctcg atatgttggg atctgatgcc     5760
          cttgatgact ttgatctcga catgttgatc aatagccggt ccagcggcag ccccaagaag     5820
          aagagaaaag tcggctctgg cggcggatct ggcggttctg gatctgtttt gccccaagct     5880
          cctgctcctg caccagctcc agctatggtt tctgctctgg ctcaggctcc agctcctgtg     5940
          cctgttcttg ctcctggacc tcctcaggct gttgctccac cagcacctaa acctacacag     6000
          gccggcgagg gaacactgtc tgaagctctg ctgcagctcc agttcgacga cgaagatctg     6060
          ggagccctgc tgggcaatag cacagatcct gccgtgttca ccgatctggc cagcgtggac     6120
          aatagcgagt tccagcagct cctgaaccag ggcattcctg tggctcctca caccaccgag     6180
          cctatgctga tggaataccc cgaggccatc accagactgg tcaccggtgc tcaaagacca     6240
          cctgatccgg ctccagcacc tcttggagca cctggactgc ctaatggact gctgtctggc     6300
          gacgaggact tcagctctat cgccgacatg gatttcagcg ccctgctcag tggcggtgga     6360
          agcggaggaa gtggcagcga tctttctcac cctccaccta gaggccacct ggacgagctg     6420
          acaaccacac tggaatccat gaccgaggac ctgaacctgg acagccctct gacacccgag     6480
          ctgaacgaga tcctggacac cttcctgaac gacgagtgtc tgctgcacgc catgcacatc     6540
          tctaccggcc tgagcatctt cgacaccagc ctgttttaag tcgacaatca acctctggat     6600
          tacaaaattt gtgaaagatt gactggtatt cttaactatg ttgctccttt tacgctatgt     6660
          ggatacgctg ctttaatgcc tttgtatcat gctattgctt cccgtatggc tttcattttc     6720
          tcctccttgt ataaatcctg gttgctgtct ctttatgagg agttgtggcc cgttgtcagg     6780
          caacgtggcg tggtgtgcac tgtgtttgct gacgcaaccc ccactggttg gggcattgcc     6840
          accacctgtc agctcctttc cgggactttc gctttccccc tccctattgc cacggcggaa     6900
          ctcatcgccg cctgccttgc ccgctgctgg acaggggctc ggctgttggg cactgacaat     6960
          tccgtggtgt tgtcggggaa atcatcgtcc tttccttggc tgctcgcctg tgttgccacc     7020
          tggattctgc gcgggacgtc cttctgctac gtcccttcgg ccctcaatcc agcggacctt     7080
          ccttcccgcg gcctgctgcc ggctctgcgg cctcttccgc gtctacgcct tcgccctcag     7140
          acgagtcgga tctccctttg ggccgcctcc ccgcgatatc agtggtccag gctctagttt     7200
          tgactcaaca atatcaccag ctgaagccta tagagtacga gccatagata aaataaaaga     7260
          ttttatttag tctccagaaa aaggggggaa tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc     7320
          tagcaataaa agagcccaca acccctcact cggggcgcca gtcctccgat tgactgagtc     7380
          gcccggccgc ttcgagcaga catgataaga tacattgatg agtttggaca aaccacaact     7440
          agaatgcagt gaaaaaaatg ctttatttgt gaaatttgtg atgctattgc tttatttgta     7500
          accattataa gctgcaataa acaagttaac aacaacaatt gcattcattt tatgtttcag     7560
          gttcaggggg agatgtggga ggttttttaa agcaagtaaa acctctacaa atgtggtaaa     7620
          atcgataagg atcgggtacc cgtgtatcca ataaaccctc ttgcagttgc atccgacttg     7680
          tggtctcgct gttccttggg agggtctcct ctgagtgatt gactacccgt cagcgggggt     7740
          ctttcacaca tgcagcatgt atcaaaatta atttggtttt ttttcttaag ctgtgccttc     7800
          tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc     7860
          cactcccact gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg     7920
          tcattctatt ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa     7980
          tagcaggcat gctggggatg cggtgggctc tatggagatc ccgcggtacc tcgcgaatgc     8040
          atctagatcc aatggccttt ttggcccaga catgataaga tacattgatg agtttggaca     8100
          aaccacaact agaatgcagt gaaaaaaatg ctttatttgt gaaatttgtg atgctattgc     8160
          tttatttgta accattataa gctgcaataa acaagttgcg gccgcttagc cctcccacac     8220
          ataaccagag ggcagcaatt cacgaatccc aactgccgtc ggctgtccat cactgtcctt     8280
          cactatggct ttgatcccag gatgcagatc gagaagcacc tgtcggcacc gtccgcaggg     8340
          gctcaagatg cccctgttct catttccgat cgcgacgata caagtcaggt tgccagctgc     8400
          cgcagcagca gcagtgccca gcaccacgag ttctgcacaa ggtcccccag taaaatgata     8460
          tacattgaca ccagtgaaga tgcggccgtc gctagagaga gctgcgctgg cgacgctgta     8520
          gtcttcagag atggggatgc tgttgattgt agccgttgct ctttcaatga gggtggattc     8580
          ttcttgagac aaaggcttgg ccatgcggcc gccgctcggt gttcgaggcc acacgcgtca     8640
          ccttaatatg cgaagtggac ctcggaccgc gccgccccga ctgcatctgc gtgttcgaat     8700
          tcgccaatga caagacgctg ggcggggttt gtgtcatcat agaactaaag acatgcaaat     8760
          atatttcttc cggggggtac cggccttttt ggccattgga tcggatctgg ccaaaaaggc     8820
          ccttaagtat ttacattaaa tggccatagt acttaaagtt acattggctt ccttgaaata     8880
          aacatggagt attcagaatg tgtcataaat atttctaatt ttaagatagt atctccattg     8940
          gctttctact ttttctttta tttttttttg tcctctgtct tccatttgtt gttgttgttg     9000
          tttgtttgtt tgtttgttgg ttggttggtt aatttttttt taaagatcct acactatagt     9060
          tcaagctaga ctattagcta ctctgtaacc cagggtgacc ttgaagtcat gggtagcctg     9120
          ctgttttagc cttcccacat ctaagattac aggtatgagc tatcattttt ggtatattga     9180
          ttgattgatt gattgatgtg tgtgtgtgtg attgtgtttg tgtgtgtgat tgtgtatatg     9240
          tgtgtatggt tgtgtgtgat tgtgtgtatg tatgtttgtg tgtgattgtg tgtgtgtgat     9300
          tgtgcatgtg tgtgtgtgtg attgtgttta tgtgtatgat tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg     9360
          tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgttgt gtatatatat ttatggtagt gagaggcaac     9420
          gctccggctc aggtgtcagg ttggtttttg agacagagtc tttcacttag cttggaattc     9480
          actggccgtc gttttacaac gtcgtgactg ggaaaaccct ggcgttaccc aacttaatcg     9540
          ccttgcagca catccccctt tcgccagctg gcgtaatagc gaagaggccc gcaccgatcg     9600
          cccttcccaa cagttgcgca gcctgaatgg cgaatggcgc ctgatgcggt attttctcct     9660
          tacgcatctg tgcggtattt cacaccgcat atggtgcact ctcagtacaa tctgctctga     9720
          tgccgcatag ttaagccagc cccgacaccc gccaacaccc gctgacgcgc cctgacgggc     9780
          ttgtctgctc ccggcatccg cttacagaca agctgtgacc gtctccggga gctgcatgtg     9840
          tcagaggttt tcaccgtcat caccgaaacg cgcgagacga aagggcctcg tgatacgcct     9900
          atttttatag gttaatgtca tgataataat ggtttcttag acgtcaggtg gcacttttcg     9960
          gggaaatgtg cgcggaaccc ctatttgttt atttttctaa atacattcaa atatgtatcc    10020
          gctcatgaga caataaccct gataaatgct tcaataatat tgaaaaagga agagtatgag    10080
          tattcaacat ttccgtgtcg cccttattcc cttttttgcg gcattttgcc ttcctgtttt    10140
          tgctcaccca gaaacgctgg tgaaagtaaa agatgctgaa gatcagttgg gtgcacgagt    10200
          gggttacatc gaactggatc tcaacagcgg taagatcctt gagagttttc gccccgaaga    10260
          acgttttcca atgatgagca cttttaaagt tctgctatgt ggcgcggtat tatcccgtat    10320
          tgacgccggg caagagcaac tcggtcgccg catacactat tctcagaatg acttggttga    10380
          gtactcacca gtcacagaaa agcatcttac ggatggcatg acagtaagag aattatgcag    10440
          tgctgccata accatgagtg ataacactgc ggccaactta cttctgacaa cgatcggagg    10500
          accgaaggag ctaaccgctt ttttgcacaa catgggggat catgtaactc gccttgatcg    10560
          ttgggaaccg gagctgaatg aagccatacc aaacgacgag cgtgacacca cgatgcctgt    10620
          agcaatggca acaacgttgc gcaaactatt aactggcgaa ctacttactc tagcttcccg    10680
          gcaacaatta atagactgga tggaggcgga taaagttgca ggaccacttc tgcgctcggc    10740
          ccttccggct ggctggttta ttgctgataa atctggagcc ggtgagcgtg ggtctcgcgg    10800
          tatcattgca gcactggggc cagatggtaa gccctcccgt atcgtagtta tctacacgac    10860
          ggggagtcag gcaactatgg atgaacgaaa tagacagatc gctgagatag gtgcctcact    10920
          gattaagcat tggtaactgt cagaccaagt ttactcatat atactttaga ttgatttaaa    10980
          acttcatttt taatttaaaa ggatctaggt gaagatcctt tttgataatc tcatgaccaa    11040
          aatcccttaa cgtgagtttt cgttccactg agcgtcagac cccgtagaaa agatcaaagg    11100
          atcttcttga gatccttttt ttctgcgcgt aatctgctgc ttgcaaacaa aaaaaccacc    11160
          gctaccagcg gtggtttgtt tgccggatca agagctacca actctttttc cgaaggtaac    11220
          tggcttcagc agagcgcaga taccaaatac tgttcttcta gtgtagccgt agttaggcca    11280
          ccacttcaag aactctgtag caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc tgttaccagt    11340
          ggctgctgcc agtggcgata agtcgtgtct taccgggttg gactcaagac gatagttacc    11400
          ggataaggcg cagcggtcgg gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca gcttggagcg    11460
          aacgacctac accgaactga gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg ccacgcttcc    11520
          cgaagggaga aaggcggaca ggtatccggt aagcggcagg gtcggaacag gagagcgcac    11580
          gagggagctt ccagggggaa acgcctggta tctttatagt cctgtcgggt ttcgccacct    11640
          ctgacttgag cgtcgatttt tgtgatgctc gtcagggggg cggagcctat ggaaaaacgc    11700
          cagcaacgcg gcctttttac ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc acatgttctt    11760
          tcctgcgtta tcccctgatt ctgtggataa ccgtattacc gcctttgagt gagctgatac    11820
          cgctcgccgc agccgaacga ccgagcgcag cgagtcagtg agcgaggaag cggaagagcg    11880
          cccaatacgc aaaccgcctc tccccgcgcg ttggccgatt cattaatgca gctggcacga    11940
          caggtttccc gactggaaag cgggcagtga gcgcaacgca attaatgtga gttagctcac    12000
          tcattaggca ccccaggctt tacactttat gcttccggct cgtatgttgt gtggaattgt    12060
          gagcggataa caatttcaca caggaaacag ctatgaccat gattacgcc                12109
          <![CDATA[<210> 319]]>
          <![CDATA[<211> 11121]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 319]]>
          acgcgtgtag tcttatgcaa tactcttgta gtcttgcaac atggtaacga tgagttagca       60
          acatgcctta caaggagaga aaaagcaccg tgcatgccga ttggtggaag taaggtggta      120
          cgatcgtgcc ttattaggaa ggcaacagac gggtctgaca tggattggac gaaccactga      180
          attgccgcat tgcagagata ttgtatttaa gtgcctagct cgatacataa acgggtctct      240
          ctggttagac cagatctgag cctgggagct ctctggctaa ctagggaacc cactgcttaa      300
          gcctcaataa agcttgcctt gagtgcttca agtagtgtgt gcccgtctgt tgtgtgactc      360
          tggtaactag agatccctca gaccctttta gtcagtgtgg aaaatctcta gcagtggcgc      420
          ccgaacaggg acctgaaagc gaaagggaaa ccagagctct ctcgacgcag gactcggctt      480
          gctgaagcgc gcacggcaag aggcgagggg cggcgactgg tgagtacgcc aaaaattttg      540
          actagcggag gctagaagga gagagatggg tgcgagagcg tcagtattaa gcgggggaga      600
          attagatcgc gatgggaaaa aattcggtta aggccagggg gaaagaaaaa atataaatta      660
          aaacatatag tatgggcaag cagggagcta gaacgattcg cagttaatcc tggcctgtta      720
          gaaacatcag aaggctgtag acaaatactg ggacagctac aaccatccct tcagacagga      780
          tcagaagaac ttagatcatt atataataca gtagcaaccc tctattgtgt gcatcaaagg      840
          atagagataa aagacaccaa ggaagcttta gacaagatag aggaagagca aaacaaaagt      900
          aagaccaccg cacagcaagc ggccactgat cttcagacct ggaggaggag atatgaggga      960
          caattggaga agtgaattat ataaatataa agtagtaaaa attgaaccat taggagtagc     1020
          acccaccaag gcaaagagaa gagtggtgca gagagaaaaa agagcagtgg gaataggagc     1080
          tttgttcctt gggttcttgg gagcagcagg aagcactatg ggcgcagcct caatgacgct     1140
          gacggtacag gccagacaat tattgtctgg tatagtgcag cagcagaaca atttgctgag     1200
          ggctattgag gcgcaacagc atctgttgca actcacagtc tggggcatca agcagctcca     1260
          ggcaagaatc ctggctgtgg aaagatacct aaaggatcaa cagctcctgg ggatttgggg     1320
          ttgctctgga aaactcattt gcaccactgc tgtgccttgg aatgctagtt ggagtaataa     1380
          atctctggaa cagattggaa tcacacgacc tggatggagt gggacagaga aattaacaat     1440
          tacacaagct taatacactc cttaattgaa gaatcgcaaa accagcaaga aaagaatgaa     1500
          caagaattat tggaattaga taaatgggca agtttgtgga attggtttaa cataacaaat     1560
          tggctgtggt atataaaatt attcataatg atagtaggag gcttggtagg tttaagaata     1620
          gtttttgctg tactttctat agtgaataga gttaggcagg gatattcacc attatcgttt     1680
          cagacccacc tcccaacccc gaggggaccc gacaggcccg aaggaataga agaagaaggt     1740
          ggagagagag acagagacag atccattcga ttagtgaacg gatctcgacg gtatcggtta     1800
          acttttaaaa gaaaaggggg gattgggggg tacagtgcag gggaaagaat agtagacata     1860
          atagcaacag acatacaaac taaagaatta caaaaacaaa ttacaaaaat tcaaattttc     1920
          gggggatcag cggaattcta gagtcgcggc cgctccccag catgcctgct attctcttcc     1980
          caatcctccc ccttgctgtc ctgccccacc ccacccccca gaatagaatg acacctactc     2040
          agacaatgcg atgcaatttc ctcattttat taggaaagga cagtgggagt ggcaccttcc     2100
          agggtcaagg aaggcacggg ggaggggcaa acaacagatg gctggcaact agaaggcaca     2160
          gctgtttaaa tattaaacag ggaaccgatg tgtttaaact agagtcgcgg cctcagtcag     2220
          tcacgcatgc ctgcagttta actggcgttc aggtaggaca tcacgcggtc aatggtcacg     2280
          gctcgaatgc ggaaagcgtg caacaggatg cacagcttga tcttggtctt gtagaagtcc     2340
          ggttcttcca ggctggactt ttgaggcaca gtctcggagt tgaaattcag ggcctgcatc     2400
          agttcatcaa tcacggcgag catattctgg tccaggaaga tctgccgctt cgggtccatg     2460
          agcagcttgg cgttcatggt cttgaactcg acctgataca tcttcagatc ttcgtagatc     2520
          gaggaaagac agagcgccat catgaatgag gtctttctcg acgccaggca gctgccgtta     2580
          gtgataaagc ttgtctcgcg ggagttcaga cacgattcgt tcttggtcag ttccagcggc     2640
          aggcaggctt ccacggtcga ggtcttgtcc ttggtgatgt cctcgtgatc aatttcttcc     2700
          gaggtgcagg ggtagaactc aagggtctgg cgggccttct gcaacatgtt cgacacagcc     2760
          ctcaggaggt tttgggagtg gtgtaggcac gggaacattc cagggtcggg ggttgccaca     2820
          gggaggttcc gggaacctcc tccggagcct cctcctgaac ctccgcctga tccgccaccg     2880
          gaacaaggca cgctggccca ttcgctccag gaggacgagt agtatctatc ctgcgcccgg     2940
          acgctgattg acgcgttctt ccgacaaatc acagtggcgg aggttttgtc ggtgaacacc     3000
          cggtctttct tctcccgttt ggactttccc tgcacttgca cacagaaagt gagcgagaag     3060
          tatgagtgcg gggtgctcca agtgtctgga tattcccaag acacttccac ttggcgggag     3120
          ttcttgagtg gcttcagctg caagttcttg ggggggtcag gcttgatgat gtcgcggata     3180
          aagaaggagg aagtgtagtt ctcgtatttc agcttatgca cggcatcgac catgacctcg     3240
          ataggcaggg actcttccgc ggcagggcag gcgctgtcct cctggcattc cacggagtac     3300
          tcatattcct tgttgtctcc cctgactctc tcggcggaca gagtggcggc tccacaggtc     3360
          acgccctgag gatcgcttga tccccgtgac gacttcacgg agaaagtcag gtcggtggag     3420
          attgtcgtca gccaccaaca ggtgaaccga ccgctgtagt tcttggcttc gcagcggagg     3480
          aaggtcttgt tcttcggttc tttttggtcc ttgaggatgt cagtggacca gattccatcc     3540
          tctttcttgt gcagcagcag cagggagtgg gacagcactt cgccaccctt gtggcaagtg     3600
          tactggcccg cgtcgccgaa ctccttgact tgaatggtca gggtctttcc gcttccgagc     3660
          acctcggagc tctgatccag ggtccaggtt atgccgtcct cttctggcgt atcgcaagtc     3720
          agcacgacca tttctccagg ggcgtccggg taccaatcca gctcgaccac gtagacgtcc     3780
          ttcttcagtt cccaaatggc gaccagaggg gaagcgagga acacaaggga gaaccaggag     3840
          atgacgagtt gctgatggca catcatggtg gcgacaccgg tacgcgttgg cccccattat     3900
          ataccctcta gaactagtta tccactccgt gtaagggaga gtgagcctct tacgaatgcg     3960
          cgacatcggc tacgccgttc cgaggcgact gatacgcgcg acatcggcta cgccgtacga     4020
          aggcagtccg attgcgcgac atcggctacg ccgaccttta ctgagacggg agcgcgacat     4080
          cggctacgcc gaaggcgttg cgaatcctca tgcgattgtt acgaaacccg ttaattaaag     4140
          agcgagattc cgtctcaaag aaaaaaaaag taatgaaatg aataaaatga gtcctagagc     4200
          cagtaaatgt cgtaaatgtc tcagctagtc aggtagtaaa aggtctcaac taggcagtgg     4260
          cagagcagga ttcaaattca gggctgttgt gatgcctccg cagactctga gcgccacctg     4320
          gtggtaattt gtctgtgcct cttctgacgt ggaagaacag caactaacac actaacacgg     4380
          catttactat gggccagcca ttgtccatct agatggccga taaaataaaa gattttattt     4440
          agtctccaga aaaagggggg aatgaaagac cccacctgta ggtttggcaa gctagctgca     4500
          gtaacgccat tttgcaaggc atggaaaaat accaaaccaa gaatagagaa gttcagatca     4560
          agggcgggta catgaaaata gctaacgttg ggccaaacag gatatctgcg gtgagcagtt     4620
          tcggccccgg cccggggcca agaacagatg gtcaccgcag tttcggcccc ggcccgaggc     4680
          caagaacaga tggtccccag atatggccca accctcagca gtttcttaag acccatcaga     4740
          tgtttccagg ctcccccaag gacctgaaat gaccctgcgc cttatttgaa ttaaccaatc     4800
          agcctgcttc tcgcttctgt tcgcgcgctt ctgcttcccg agctctataa aagagctcac     4860
          aacccctcac tcggcgcgcc agtcctccga cagactgagt cgcccggggg atccgccacc     4920
          atgcccaaga agaagcggaa ggtttcccgg cctggcgaga ggcctttcca gtgcagaatc     4980
          tgcatgcgga acttcagcag acggcacggc ctggacagac acaccagaac acacacaggc     5040
          gagaaaccct tccagtgccg gatctgtatg agaaatttca gcgaccacag cagcctgaag     5100
          cggcacctga gaacccatac cggcagccag aaaccatttc agtgtaggat atgcatgcgc     5160
          aatttctccg tgcggcacaa cctgaccaga cacctgagga cacacaccgg ggagaagcct     5220
          tttcaatgtc gcatatgcat gagaaacttc tctgaccact ccaacctgag ccgccacctc     5280
          aaaacccaca ccggctctca aaagcccttc caatgtagaa tatgtatgag gaactttagc     5340
          cagcggagca gcctcgtgcg ccatctgaga actcacactg gcgaaaagcc gtttcaatgc     5400
          cgtatctgta tgcgcaactt tagcgagagc ggccacctga agagacatct gcgcacacac     5460
          ctgagaggca gcgaggatgt cgtgtgctgc cacagcatct acggaaagaa gaagggcgac     5520
          atcgacacct atcggtacat cggcagcagc ggcacaggct gtgttgtgat cgtgggcaga     5580
          atcgtgctga gcggctctgg aacaagcgcc cctatcacag cctacgctca gcagacaaga     5640
          ggcctgctgg gctgcatcat cacaagcctg accggcagag acaagaacca ggtggaaggc     5700
          gaggtgcaga tcgtgtctac agctacccag accttcctgg ccacctgtat caatggcgtg     5760
          tgctgggccg tgtatcacgg cgctggcaca agaacaatcg cctctccaaa gggccccgtg     5820
          atccagatgt acaccaacgt ggaccaggac ctcgttggct ggcctgctcc tcaaggcagc     5880
          agaagcctga caccttgcac ctgtggctcc agcgatctgt acctggtcac cagacacgcc     5940
          gacgtgatcc ctgtcagaag aagaggggat tccagaggca gcctgctgag ccctagacct     6000
          atcagctacc tgaagggcag ctctggcgga cctctgcttt gtcctgctgg acatgccgtg     6060
          ggcctgttta gagccgccgt gtgtacaaga ggcgtggcca aagccgtgga cttcatcccc     6120
          gtggaaaacc tggaaaccac catgcggagc cccgtgttca ccgacaattc tagccctcca     6180
          gccgtgacac tgacacaccc catcaccaag atcgacagag aggtgctgta ccaagagttc     6240
          gacgagatgg aagagtgcag ccagcacgac gctcttgatg actttgacct ggatatgctc     6300
          ggatcagatg ccctggacga tttcgatctg gacatgttgg ggtctgatgc tctcgacgac     6360
          ttcgatctgg atatgcttgg aagtgacgcg ctggatgatt tcgaccttga catgctcatc     6420
          aattctcgat ccagtggaag cccgaaaaag aaacgcaagg tgggaagtgg gggcggctcc     6480
          ggtgggagcg gtagtgtatt gcctcaagct cccgcgcccg ctcctgctcc ggcaatggtt     6540
          tcagctctgg cacaagctcc agctccagtg cctgtgctcg cccctggccc tccgcaggcc     6600
          gtagcacctc ccgcccccaa accgacgcaa gccggtgagg ggactctctc tgaagccttg     6660
          ctgcagcttc agttcgatga tgaagatctg ggcgcgctct tggggaacag cacggatccg     6720
          gcagtattta cggacctcgc atcagttgac aatagtgaat ttcaacaact tcttaaccag     6780
          ggaataccgg ttgcgcccca tacgacggaa cctatgctga tggagtaccc tgaagctata     6840
          accagactcg taactggcgc ccaacgcccg cccgacccgg ctcctgcgcc gctgggtgcg     6900
          ccgggtcttc cgaatggtct tctctcaggg gacgaagatt tcagttccat tgcggatatg     6960
          gacttttccg cgctcctgag tgggggtggc tctggaggct ctggttccga cctcagccat     7020
          cctccaccga gaggacacct cgacgagctg acaaccaccc tcgaaagtat gacggaagat     7080
          ctgaacttgg attcccccct taccccagaa ctgaatgaaa tcctcgatac gttcttgaac     7140
          gatgagtgcc ttttgcacgc catgcatata tcaacaggtt tgtctatctt cgacacgtcc     7200
          ctcttttgag tcgacaatca acctctggat tacaaaattt gtgaaagatt gactggtatt     7260
          cttaactatg ttgctccttt tacgctatgt ggatacgctg ctttaatgcc tttgtatcat     7320
          gctattgctt cccgtatggc tttcattttc tcctccttgt ataaatcctg gttgctgtct     7380
          ctttatgagg agttgtggcc cgttgtcagg caacgtggcg tggtgtgcac tgtgtttgct     7440
          gacgcaaccc ccactggttg gggcattgcc accacctgtc agctcctttc cgggactttc     7500
          gctttccccc tccctattgc cacggcggaa ctcatcgccg cctgccttgc ccgctgctgg     7560
          acaggggctc ggctgttggg cactgacaat tccgtggtgt tgtcggggaa atcatcgtcc     7620
          tttccttggc tgctcgcctg tgttgccacc tggattctgc gcgggacgtc cttctgctac     7680
          gtcccttcgg ccctcaatcc agcggacctt ccttcccgcg gcctgctgcc ggctctgcgg     7740
          cctcttccgc gtctacgcct tcgccctcag acgagtcgga tctccctttg ggccgcctcc     7800
          ccgcctggta cctttaagac caatgactta caaggcagct gtagatctta gccacttttt     7860
          aaaagaaaag gggggactgg aagggctaat tcactcccaa cgaaaataag atctgctttt     7920
          tgcttgtact gggtctctct ggttagacca gatctgagcc tgggagctct ctggctaact     7980
          agggaaccca ctgcttaagc ctcaataaag cttgccttga gtgcttcaag tagtgtgtgc     8040
          ccgtctgttg tgtgactctg gtaactagag atccctcaga cccttttagt cagtgtggaa     8100
          aatctctagc agtagtagtt catgtcatct tattattcag tatttataac ttgcaaagaa     8160
          atgaatatca gagagtgaga ggaacttgtt tattgcagct tataatggtt acaaataaag     8220
          caatagcatc acaaatttca caaataaagc atttttttca ctgcattcta gttgtggttt     8280
          gtccaaactc atcaatgtat cttatcatgt ctggctctag ctatcccgcc cctaactccg     8340
          cccagttccg cccattctcc gccccatggc tgactaattt tttttattta tgcagaggcc     8400
          gaggccgcct cggcctctga gctattccag aagtagtgag gaggcttttt tggaggccta     8460
          gacttttgca gagacggccc aaattcgtaa tcatggtcat agctgtttcc tgtgtgaaat     8520
          tgttatccgc tcacaattcc acacaacata cgagccggaa gcataaagtg taaagcctgg     8580
          ggtgcctaat gagtgagcta actcacatta attgcgttgc gctcactgcc cgctttccag     8640
          tcgggaaacc tgtcgtgcca gctgcattaa tgaatcggcc aacgcgcggg gagaggcggt     8700
          ttgcgtattg ggcgctcttc cgcttcctcg ctcactgact cgctgcgctc ggtcgttcgg     8760
          ctgcggcgag cggtatcagc tcactcaaag gcggtaatac ggttatccac agaatcaggg     8820
          gataacgcag gaaagaacat gtgagcaaaa ggccagcaaa aggccaggaa ccgtaaaaag     8880
          gccgcgttgc tggcgttttt ccataggctc cgcccccctg acgagcatca caaaaatcga     8940
          cgctcaagtc agaggtggcg aaacccgaca ggactataaa gataccaggc gtttccccct     9000
          ggaagctccc tcgtgcgctc tcctgttccg accctgccgc ttaccggata cctgtccgcc     9060
          tttctccctt cgggaagcgt ggcgctttct catagctcac gctgtaggta tctcagttcg     9120
          gtgtaggtcg ttcgctccaa gctgggctgt gtgcacgaac cccccgttca gcccgaccgc     9180
          tgcgccttat ccggtaacta tcgtcttgag tccaacccgg taagacacga cttatcgcca     9240
          ctggcagcag ccactggtaa caggattagc agagcgaggt atgtaggcgg tgctacagag     9300
          ttcttgaagt ggtggcctaa ctacggctac actagaagga cagtatttgg tatctgcgct     9360
          ctgctgaagc cagttacctt cggaaaaaga gttggtagct cttgatccgg caaacaaacc     9420
          accgctggta gcggtggttt ttttgtttgc aagcagcaga ttacgcgcag aaaaaaagga     9480
          tctcaagaag atcctttgat cttttctacg gggtctgacg ctcagtggaa cgaaaactca     9540
          cgttaaggga ttttggtcat gagattatca aaaaggatct tcacctagat ccttttaaat     9600
          taaaaatgaa gttttaaatc aatctaaagt atatatgagt aaacttggtc tgacagttac     9660
          caatgcttaa tcagtgaggc acctatctca gcgatctgtc tatttcgttc atccatagtt     9720
          gcctgactcc ccgtcgtgta gataactacg atacgggagg gcttaccatc tggccccagt     9780
          gctgcaatga taccgcgaga cccacgctca ccggctccag atttatcagc aataaaccag     9840
          ccagccggaa gggccgagcg cagaagtggt cctgcaactt tatccgcctc catccagtct     9900
          attaattgtt gccgggaagc tagagtaagt agttcgccag ttaatagttt gcgcaacgtt     9960
          gttgccattg ctacaggcat cgtggtgtca cgctcgtcgt ttggtatggc ttcattcagc    10020
          tccggttccc aacgatcaag gcgagttaca tgatccccca tgttgtgcaa aaaagcggtt    10080
          agctccttcg gtcctccgat cgttgtcaga agtaagttgg ccgcagtgtt atcactcatg    10140
          gttatggcag cactgcataa ttctcttact gtcatgccat ccgtaagatg cttttctgtg    10200
          actggtgagt actcaaccaa gtcattctga gaatagtgta tgcggcgacc gagttgctct    10260
          tgcccggcgt caatacggga taataccgcg ccacatagca gaactttaaa agtgctcatc    10320
          attggaaaac gttcttcggg gcgaaaactc tcaaggatct taccgctgtt gagatccagt    10380
          tcgatgtaac ccactcgtgc acccaactga tcttcagcat cttttacttt caccagcgtt    10440
          tctgggtgag caaaaacagg aaggcaaaat gccgcaaaaa agggaataag ggcgacacgg    10500
          aaatgttgaa tactcatact cttccttttt caatattatt gaagcattta tcagggttat    10560
          tgtctcatga gcggatacat atttgaatgt atttagaaaa ataaacaaat aggggttccg    10620
          cgcacatttc cccgaaaagt gccacctgac gtctaagaaa ccattattat catgacatta    10680
          acctataaaa ataggcgtat cacgaggccc tttcgtctcg cgcgtttcgg tgatgacggt    10740
          gaaaacctct gacacatgca gctcccggag acggtcacag cttgtctgta agcggatgcc    10800
          gggagcagac aagcccgtca gggcgcgtca gcgggtgttg gcgggtgtcg gggctggctt    10860
          aactatgcgg catcagagca gattgtactg agagtgcacc atatgcggtg tgaaataccg    10920
          cacagatgcg taaggagaaa ataccgcatc aggcgccatt cgccattcag gctgcgcaac    10980
          tgttgggaag ggcgatcggt gcgggcctct tcgctattac gccagctggc gaaaggggga    11040
          tgtgctgcaa ggcgattaag ttgggtaacg ccagggtttt cccagtcacg acgttgtaaa    11100
          acgacggcca gtgccaagct g                                              11121
          <![CDATA[<210> 320]]>
          <![CDATA[<211> 177]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequ]]>ence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 320]]>
          Met Ser Arg Pro Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg 
          1               5                   10                  15      
          Asn Phe Ser Asn Met Ser Asn Leu Thr Arg His Thr Arg Thr His Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Asp 
                  35                  40                  45              
          Arg Ser Val Leu Arg Arg His Leu Arg Thr His Thr Gly Ser Gln Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Asp Pro Ser Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ala Arg His Thr Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Gln Cys 
                          85                  90                  95      
          Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Asp Arg Ser Ser Leu Arg Arg His 
                      100                 105                 110         
          Leu Arg Thr His Thr Gly Ser Gln Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys 
                  115                 120                 125             
          Met Arg Asn Phe Ser Gln Ser Gly Thr Leu His Arg His Thr Arg Thr 
              130                 135                 140                 
          His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Arg Pro Asn Leu Thr Arg His Leu Arg Thr His Leu Arg Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser 
          <![CDATA[<210> 321]]>
          <![CDATA[<211> 265]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 321]]>
          Glu Asp Val Val Cys Cys His Ser Ile Tyr Gly Lys Lys Lys Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ile Asp Thr Tyr Arg Tyr Ile Gly Ser Ser Gly Thr Gly Cys Val Val 
                      20                  25                  30          
          Ile Val Gly Arg Ile Val Leu Ser Gly Ser Gly Thr Ser Ala Pro Ile 
                  35                  40                  45              
          Thr Ala Tyr Ala Gln Gln Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr 
              50                  55                  60                  
          Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gln Val Glu Gly Glu Val Gln Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Thr Ala Thr Gln Thr Phe Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Val 
                          85                  90                  95      
          Cys Trp Ala Val Tyr His Gly Ala Gly Thr Arg Thr Ile Ala Ser Pro 
                      100                 105                 110         
          Lys Gly Pro Val Ile Gln Met Tyr Thr Asn Val Asp Gln Asp Leu Val 
                  115                 120                 125             
          Gly Trp Pro Ala Pro Gln Gly Ser Arg Ser Leu Thr Pro Cys Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Ser Asp Leu Tyr Leu Val Thr Arg His Ala Asp Val Ile Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Arg Arg Arg Gly Asp Ser Arg Gly Ser Leu Leu Ser Pro Arg Pro 
                          165                 170                 175     
          Ile Ser Tyr Leu Lys Gly Ser Ser Gly Gly Pro Leu Leu Cys Pro Ala 
                      180                 185                 190         
          Gly His Ala Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 
                  195                 200                 205             
          Ala Lys Ala Val Asp Phe Ile Pro Val Glu Asn Leu Glu Thr Thr Met 
              210                 215                 220                 
          Arg Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala Val Thr Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr His Pro Ile Thr Lys Ile Asp Arg Glu Val Leu Tyr Gln Glu Phe 
                          245                 250                 255     
          Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser Gln His 
                      260                 265 
          <![CDATA[<210> 322]]>
          <![CDATA[<211> 939]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 322]]>
          gacgccctgg acgacttcga tctggatatg ctgggcagcg acgctctgga tgattttgac       60
          ctggacatgc tcggctctga tgcactcgac gatttcgacc tcgatatgtt gggatctgat      120
          gcccttgatg actttgatct cgacatgttg atcaatagcc ggtccagcgg cagccccaag      180
          aagaagagaa aagtcggctc tggcggcgga tctggcggtt ctggatctgt tttgccccaa      240
          gctcctgctc ctgcaccagc tccagctatg gtttctgctc tggctcaggc tccagctcct      300
          gtgcctgttc ttgctcctgg acctcctcag gctgttgctc caccagcacc taaacctaca      360
          caggccggcg agggaacact gtctgaagct ctgctgcagc tccagttcga cgacgaagat      420
          ctgggagccc tgctgggcaa tagcacagat cctgccgtgt tcaccgatct ggccagcgtg      480
          gacaatagcg agttccagca gctcctgaac cagggcattc ctgtggctcc tcacaccacc      540
          gagcctatgc tgatggaata ccccgaggcc atcaccagac tggtcaccgg tgctcaaaga      600
          ccacctgatc cggctccagc acctcttgga gcacctggac tgcctaatgg actgctgtct      660
          ggcgacgagg acttcagctc tatcgccgac atggatttca gcgccctgct cagtggcggt      720
          ggaagcggag gaagtggcag cgatctttct caccctccac ctagaggcca cctggacgag      780
          ctgacaacca cactggaatc catgaccgag gacctgaacc tggacagccc tctgacaccc      840
          gagctgaacg agatcctgga caccttcctg aacgacgagt gtctgctgca cgccatgcac      900
          atctctaccg gcctgagcat cttcgacacc agcctgttt                             939
          <![CDATA[<210> 323]]>
          <![CDATA[<211> 531]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 323]]>
          atgtctagac ctggcgagag gcccttccag tgccggatct gcatgcggaa cttcagcaac       60
          atgagcaacc tgaccagaca cacccggaca cacacaggcg agaagccttt tcagtgcaga      120
          atctgtatgc gcaatttctc cgacagaagc gtgctgcgga gacacctgag aacccacacc      180
          ggcagccaga aaccattcca gtgtcgcatc tgtatgagaa actttagcga cccctccaat      240
          ctggcccggc acaccagaac acataccggg gaaaaaccct ttcagtgtag gatatgcatg      300
          aggaattttt ccgaccggtc cagcctgagg cggcacctga ggacacatac tggctcccaa      360
          aagccgttcc aatgtcggat atgtatgcgc aactttagcc agagcggcac cctgcacaga      420
          cacacaagaa cccatactgg cgagaaacct ttccaatgta gaatctgcat gcgaaatttt      480
          tcccagcggc ctaatctgac caggcatctg aggacccacc tgagaggatc t               531
          <![CDATA[<210> 324]]>
          <![CDATA[<400> 324]]>
          000
          <![CDATA[<210> 325]]>
          <![CDATA[<211> 313]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 325]]>
          Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp 
                  35                  40                  45              
          Met Leu Ile Asn Ser Arg Ser Ser Gly Ser Pro Lys Lys Lys Arg Lys 
              50                  55                  60                  
          Val Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Val Leu Pro Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Met Val Ser Ala Leu Ala Gln 
                          85                  90                  95      
          Ala Pro Ala Pro Val Pro Val Leu Ala Pro Gly Pro Pro Gln Ala Val 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Pro Ala Pro Lys Pro Thr Gln Ala Gly Glu Gly Thr Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Leu Leu Gln Leu Gln Phe Asp Asp Glu Asp Leu Gly Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Asn Ser Thr Asp Pro Ala Val Phe Thr Asp Leu Ala Ser Val 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asn Ser Glu Phe Gln Gln Leu Leu Asn Gln Gly Ile Pro Val Ala 
                          165                 170                 175     
          Pro His Thr Thr Glu Pro Met Leu Met Glu Tyr Pro Glu Ala Ile Thr 
                      180                 185                 190         
          Arg Leu Val Thr Gly Ala Gln Arg Pro Pro Asp Pro Ala Pro Ala Pro 
                  195                 200                 205             
          Leu Gly Ala Pro Gly Leu Pro Asn Gly Leu Leu Ser Gly Asp Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Ser Ser Ile Ala Asp Met Asp Phe Ser Ala Leu Leu Ser Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Asp Leu Ser His Pro Pro Pro Arg Gly 
                          245                 250                 255     
          His Leu Asp Glu Leu Thr Thr Thr Leu Glu Ser Met Thr Glu Asp Leu 
                      260                 265                 270         
          Asn Leu Asp Ser Pro Leu Thr Pro Glu Leu Asn Glu Ile Leu Asp Thr 
                  275                 280                 285             
          Phe Leu Asn Asp Glu Cys Leu Leu His Ala Met His Ile Ser Thr Gly 
              290                 295                 300                 
          Leu Ser Ile Phe Asp Thr Ser Leu Phe 
          305                 310             
          <![CDATA[<210> 326]]>
          <![CDATA[<211> 9321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 326]]>
          aagcttggaa ttcgagcttg catgcctgca ggtcgttaca taacttacgg taaatggccc       60
          gcctggctga ccgcccaacg acccccgccc attgacgtca ataatgacgt atgttcccat      120
          agtaacgcca atagggactt tccattgacg tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc      180
          ccacttggca gtacatcaag tgtatcatat gccaagtacg ccccctattg acgtcaatga      240
          cggtaaatgg cccgcctggc attatgccca gtacatgacc ttatgggact ttcctacttg      300
          gcagtacatc tacgtattag tcatcgctat taccatggtg atgcggtttt ggcagtacat      360
          caatgggcgt ggatagcggt ttgactcacg gggatttcca agtctccacc ccattgacgt      420
          caatgggagt ttgttttggc accaaaatca acgggacttt ccaaaatgtc gtaacaactc      480
          cgccccattg acgcaaatgg gcggtaggcg tgtacggtgg gaggtctata taagcagagc      540
          tcaataaaag agcccacaac ccctcactcg gcgcgccagt cctccgattg actgagtcgc      600
          ccgggtaccc gtgtatccaa taaaccctct tgcagttgca tccgacttgt ggtctcgctg      660
          ttccttggga gggtctcctc tgagtgattg actacccgtc agcgggggtc tttcatttgg      720
          gggctcgtcc gagatcggga gacccctgcc cagggaccac cgacccacca ccgggaggta      780
          agctggccag caacttatct gtgtctgtcc gattgtctag tgtctatgac tgattttatg      840
          cgcctgcgtc ggtactagtt agctaactag ctctgtatct ggcggacccg tggtggaact      900
          gacgagttcg gaacacccgg ccgcaaccct gggagacgtc ccagggactt cgggggccgt      960
          ttttgtggcc cgacctgagt cctaaaatcc cgatcgttta ggactctttg gtgcaccccc     1020
          cttagaggag ggatatgtgg ttctggtagg agacgagaac ctaaaacagt tcccgcctcc     1080
          gtctgaattt ttgctttcgg tttgggaccg aagccgcgcc gcgcgtcttg tctgctgcag     1140
          catcgttctg tgttgtctct gtctgactgt gtttctgtat ttgtctgaaa atatgggccc     1200
          cccctcgagg taacgccatt ttgcaaggca tggaaaaata ccaaaccaag aatagagaag     1260
          ttcagatcaa gggcgggtac atgaaaatag ctaacgttgg gccaaacagg atatctgcgg     1320
          tgagcagttt cggccccggc ccggggccaa gaacagatgg tcaccgcagt ttcggccccg     1380
          gcccgaggcc aagaacagat ggtccccaga tatggcccaa ccctcagcag tttcttaaga     1440
          cccatcagat gtttccaggc tcccccaagg acctgaaatg accctgcgcc ttatttgaat     1500
          taaccaatca gcctgcttct cgcttctgtt cgcgcgcttc tgcttcccga gctctataaa     1560
          agagctcaca acccctcact cggcgcgcca gtcctccgac agactgagtc gcccggggcc     1620
          gccaccatgc tgctgctggt cacatctctg ctgctgtgcg agctgcccca tcctgccttt     1680
          ctgctgatcc ctcacatgga catcgtgatg acacagagcc ccgatagcct ggccgtgtct     1740
          ctgggagaaa gagccaccat caactgcaag agcagccaga gcctgctgta ctccagcaac     1800
          cagaagaact acctggcctg gtatcagcaa aagcccggcc agcctcctaa gctgctgatc     1860
          tattgggcca gctccagaga aagcggcgtg cccgatagat tttctggctc tggcagcggc     1920
          accgacttca ccctgacaat ttctagcctg caagccgagg acgtggccgt gtactactgc     1980
          cagcagtact acaactaccc tctgaccttc ggccagggca ccaagctgga aatcaaaggc     2040
          ggcggaggat ctggcggagg tggaagtggc ggaggcggat ctgaagtgca gctggttgaa     2100
          tcaggtggcg gcctggttca acctggcgga tctctgagac tgagctgtgc cgccagcggc     2160
          ttcaccttca acaagaacgc catgaactgg gtccgacagg cccctggcaa aggccttgaa     2220
          tgggtcggac ggatccggaa caagaccaac aactacgcca cctactacgc cgacagcgtg     2280
          aaggccagat tcaccatcag ccgggacgac agcaagaaca gcctgtacct gcagatgaac     2340
          tccctgaaaa ccgaggacac cgccgtgtat tattgcgtgg ccggcaacag ctttgcctac     2400
          tggggacagg gaaccctggt caccgtgtct gccacaacaa cccctgctcc tagacctcct     2460
          acaccagctc ctacaatcgc cctgcagcct ctgtctctga ggccagaagc ttgtagacca     2520
          gctgctggcg gagccgtgca tacaagagga ctggacttcg cctgtgatgt ggccgccatt     2580
          ctcggactgg gacttgttct gggactgctg ggacctctgg ccattctgct ggctctgtat     2640
          ctgctgcgga gggaccaaag actgcctcct gatgctcaca agcctccagg cggaggcagc     2700
          ttcagaaccc ctatccaaga ggaacaggcc gacgctcaca gcaccctggc caagattaga     2760
          gtgaagttca gcagaagcgc cgacgcaccc gcctataagc agggacagaa ccagctgtac     2820
          aacgagctga acctggggag aagagaagag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggcaga     2880
          gatcctgaga tgggcggcaa gcccagacgg aagaatcctc aagagggcct gtataatgag     2940
          ctgcagaaag acaagatggc cgaggcctac agcgagatcg gaatgaaggg cgagcgcaga     3000
          agaggcaagg gacacgatgg actgtaccag ggcctgagca ccgccaccaa ggatacctat     3060
          gatgccctgc acatgcaggc cctgcctcca agaggtagcg gccagtgtac caactacgcc     3120
          ctgctgaaac tggccggcga cgtggaatct aatcctggac ctggatctgg cgagggacgc     3180
          gggagtctac tgacgtgtgg agacgtggag gaaaaccctg gacctatgga ctggacctgg     3240
          atcctgtttc tggtggccgc tgccacaaga gtgcacagca attgggtcaa cgtgatcagc     3300
          gacctgaaga agatcgagga cctgatccag agcatgcaca tcgacgccac actgtacacc     3360
          gagagcgacg tgcaccctag ctgtaaagtg accgccatga agtgctttct gctggaactg     3420
          caagtgatca gcctggaaag cggcgacgcc agcatccacg acaccgtgga aaacctgatc     3480
          atcctggcca acaacagcct gagcagcaac ggcaatgtga ccgagtccgg ctgcaaagag     3540
          tgcgaggaac tggaagagaa gaatatcaaa gagttcctgc agagcttcgt gcacatcgtg     3600
          cagatgttca tcaacacaag ctctggcggc ggaggatctg gcggaggtgg aagcggagtt     3660
          acacccgagc ctatcttcag cctgatcgga ggcggtagcg gaggcggagg aagtggtggc     3720
          ggatctctgc aactgctgcc tagctgggcc atcacactga tctccgtgaa cggcatcttc     3780
          gtgatctgct gcctgaccta ctgcttcgcc cctagatgca gagagcggcg gagaaacgaa     3840
          cggctgagaa gagaatctgt gcggcccgtt taaggatccg gattagtcca atttgttaaa     3900
          gacaggatgg gctgcaggaa ttccgataat caacctctgg attacaaaat ttgtgaaaga     3960
          ttgactggta ttcttaacta tgttgctcct tttacgctat gtggatacgc tgctttaatg     4020
          cctttgtatc atgctattgc ttcccgtatg gctttcattt tctcctcctt gtataaatcc     4080
          tggttgctgt ctctttatga ggagttgtgg cccgttgtca ggcaacgtgg cgtggtgtgc     4140
          actgtgtttg ctgacgcaac ccccactggt tggggcattg ccaccacctg tcagctcctt     4200
          tccgggactt tcgctttccc cctccctatt gccacggcgg aactcatcgc cgcctgcctt     4260
          gcccgctgct ggacaggggc tcggctgttg ggcactgaca attccgtggt gttgtcgggg     4320
          aagctgacgt cctttccatg gctgctcgcc tgtgttgcca cctggattct gcgcgggacg     4380
          tccttctgct acgtcccttc ggccctcaat ccagcggacc ttccttcccg cggcctgctg     4440
          ccggctctgc ggcctcttcc gcgtcttcgc cttcgccctc agacgagtcg gatctccctt     4500
          tgggccgcct ccccgcctgg agaattcgat atcagtggtc caggctctag ttttgactca     4560
          acaatatcac cagctgaagc ctatagagta cgagccatag ataaaataaa agattttatt     4620
          tagtctccag aaaaaggggg gaatgaaaga ccccacctgt aggtttggca agctagcaat     4680
          aaaagagccc acaacccctc actcggggcg ccagtcctcc gattgactga gtcgcccggc     4740
          cgcttcgagc agacatgata agatacattg atgagtttgg acaaaccaca actagaatgc     4800
          agtgaaaaaa atgctttatt tgtgaaattt gtgatgctat tgctttattt gtaaccatta     4860
          taagctgcaa taaacaagtt aacaacaaca attgcattca ttttatgttt caggttcagg     4920
          gggagatgtg ggaggttttt taaagcaagt aaaacctcta caaatgtggt aaaatcgata     4980
          aggatcgggt acccgtgtat ccaataaacc ctcttgcagt tgcatccgac ttgtggtctc     5040
          gctgttcctt gggagggtct cctctgagtg attgactacc cgtcagcggg ggtctttcac     5100
          acatgcagca tgtatcaaaa ttaatttggt tttttttctt aagctgtgcc ttctagttgc     5160
          cagccatctg ttgtttgccc ctcccccgtg ccttccttga ccctggaagg tgccactccc     5220
          actgtccttt cctaataaaa tgaggaaatt gcatcgcatt gtctgagtag gtgtcattct     5280
          attctggggg gtggggtggg gcaggacagc aagggggagg attgggaaga caatagcagg     5340
          catgctgggg atgcggtggg ctctatggag atcccgcggt acctcgcgaa tgcatctaga     5400
          tccaatggcc tttttggccc agacatgata agatacattg atgagtttgg acaaaccaca     5460
          actagaatgc agtgaaaaaa atgctttatt tgtgaaattt gtgatgctat tgctttattt     5520
          gtaaccatta taagctgcaa taaacaagtt gcggccgctt agccctccca cacataacca     5580
          gagggcagca attcacgaat cccaactgcc gtcggctgtc catcactgtc cttcactatg     5640
          gctttgatcc caggatgcag atcgagaagc acctgtcggc accgtccgca ggggctcaag     5700
          atgcccctgt tctcatttcc gatcgcgacg atacaagtca ggttgccagc tgccgcagca     5760
          gcagcagtgc ccagcaccac gagttctgca caaggtcccc cagtaaaatg atatacattg     5820
          acaccagtga agatgcggcc gtcgctagag agagctgcgc tggcgacgct gtagtcttca     5880
          gagatgggga tgctgttgat tgtagccgtt gctctttcaa tgagggtgga ttcttcttga     5940
          gacaaaggct tggccatgcg gccgccgctc ggtgttcgag gccacacgcg tcaccttaat     6000
          atgcgaagtg gacctcggac cgcgccgccc cgactgcatc tgcgtgttcg aattcgccaa     6060
          tgacaagacg ctgggcgggg tttgtgtcat catagaacta aagacatgca aatatatttc     6120
          ttccgggggg taccggcctt tttggccatt ggatcggatc tggccaaaaa ggcccttaag     6180
          tatttacatt aaatggccat agtacttaaa gttacattgg cttccttgaa ataaacatgg     6240
          agtattcaga atgtgtcata aatatttcta attttaagat agtatctcca ttggctttct     6300
          actttttctt ttattttttt ttgtcctctg tcttccattt gttgttgttg ttgtttgttt     6360
          gtttgtttgt tggttggttg gttaattttt ttttaaagat cctacactat agttcaagct     6420
          agactattag ctactctgta acccagggtg accttgaagt catgggtagc ctgctgtttt     6480
          agccttccca catctaagat tacaggtatg agctatcatt tttggtatat tgattgattg     6540
          attgattgat gtgtgtgtgt gtgattgtgt ttgtgtgtgt gattgtgtat atgtgtgtat     6600
          ggttgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt tgtgtatata     6660
          tatttatggt agtgagaggc aacgctccgg ctcaggtgtc aggttggttt ttgagacaga     6720
          gtctttcact tagcttggaa ttcactggcc gtcgttttac aacgtcgtga ctgggaaaac     6780
          cctggcgtta cccaacttaa tcgccttgca gcacatcccc ctttcgccag ctggcgtaat     6840
          agcgaagagg cccgcaccga tcgcccttcc caacagttgc gcagcctgaa tggcgaatgg     6900
          cgcctgatgc ggtattttct ccttacgcat ctgtgcggta tttcacaccg catatggtgc     6960
          actctcagta caatctgctc tgatgccgca tagttaagcc agccccgaca cccgccaaca     7020
          cccgctgacg cgccctgacg ggcttgtctg ctcccggcat ccgcttacag acaagctgtg     7080
          accgtctccg ggagctgcat gtgtcagagg ttttcaccgt catcaccgaa acgcgcgaga     7140
          cgaaagggcc tcgtgatacg cctattttta taggttaatg tcatgataat aatggtttct     7200
          tagacgtcag gtggcacttt tcggggaaat gtgcgcggaa cccctatttg tttatttttc     7260
          taaatacatt caaatatgta tccgctcatg agacaataac cctgataaat gcttcaataa     7320
          tattgaaaaa ggaagagtat gagccatatt caacgggaaa cgtcgaggcc gcgattaaat     7380
          tccaacatgg atgctgattt atatgggtat aaatgggctc gcgataatgt cgggcaatca     7440
          ggtgcgacaa tctatcgctt gtatgggaag cccgatgcgc cagagttgtt tctgaaacat     7500
          ggcaaaggta gcgttgccaa tgatgttaca gatgagatgg tcagactaaa ctggctgacg     7560
          gaatttatgc ctcttccgac catcaagcat tttatccgta ctcctgatga tgcatggtta     7620
          ctcaccactg cgatccccgg aaaaacagca ttccaggtat tagaagaata tcctgattca     7680
          ggtgaaaata ttgttgatgc gctggcagtg ttcctgcgcc ggttgcattc gattcctgtt     7740
          tgtaattgtc cttttaacag cgatcgcgta tttcgtctcg ctcaggcgca atcacgaatg     7800
          aataacggtt tggttgatgc gagtgatttt gatgacgagc gtaatggctg gcctgttgaa     7860
          caagtctgga aagaaatgca taaacttttg ccattctcac cggattcagt cgtcactcat     7920
          ggtgatttct cacttgataa ccttattttt gacgagggga aattaatagg ttgtattgat     7980
          gttggacgag tcggaatcgc agaccgatac caggatcttg ccatcctatg gaactgcctc     8040
          ggtgagtttt ctccttcatt acagaaacgg ctttttcaaa aatatggtat tgataatcct     8100
          gatatgaata aattgcagtt tcatttgatg ctcgatgagt ttttctaact gtcagaccaa     8160
          gtttactcat atatacttta gattgattta aaacttcatt tttaatttaa aaggatctag     8220
          gtgaagatcc tttttgataa tctcatgacc aaaatccctt aacgtgagtt ttcgttccac     8280
          tgagcgtcag accccgtaga aaagatcaaa ggatcttctt gagatccttt ttttctgcgc     8340
          gtaatctgct gcttgcaaac aaaaaaacca ccgctaccag cggtggtttg tttgccggat     8400
          caagagctac caactctttt tccgaaggta actggcttca gcagagcgca gataccaaat     8460
          actgttcttc tagtgtagcc gtagttaggc caccacttca agaactctgt agcaccgcct     8520
          acatacctcg ctctgctaat cctgttacca gtggctgctg ccagtggcga taagtcgtgt     8580
          cttaccgggt tggactcaag acgatagtta ccggataagg cgcagcggtc gggctgaacg     8640
          gggggttcgt gcacacagcc cagcttggag cgaacgacct acaccgaact gagataccta     8700
          cagcgtgagc tatgagaaag cgccacgctt cccgaaggga gaaaggcgga caggtatccg     8760
          gtaagcggca gggtcggaac aggagagcgc acgagggagc ttccaggggg aaacgcctgg     8820
          tatctttata gtcctgtcgg gtttcgccac ctctgacttg agcgtcgatt tttgtgatgc     8880
          tcgtcagggg ggcggagcct atggaaaaac gccagcaacg cggccttttt acggttcctg     8940
          gccttttgct ggccttttgc tcacatgttc tttcctgcgt tatcccctga ttctgtggat     9000
          aaccgtatta ccgcctttga gtgagctgat accgctcgcc gcagccgaac gaccgagcgc     9060
          agcgagtcag tgagcgagga agcggaagag cgcccaatac gcaaaccgcc tctccccgcg     9120
          cgttggccga ttcattaatg cagctggcac gacaggtttc ccgactggaa agcgggcagt     9180
          gagcgcaacg caattaatgt gagttagctc actcattagg caccccaggc tttacacttt     9240
          atgcttccgg ctcgtatgtt gtgtggaatt gtgagcggat aacaatttca cacaggaaac     9300
          agctatgacc atgattacgc c                                               9321
          <![CDATA[<210> 327]]>
          <![CDATA[<211> 9393]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 327]]>
          aagcttggaa ttcgagcttg catgcctgca ggtcgttaca taacttacgg taaatggccc       60
          gcctggctga ccgcccaacg acccccgccc attgacgtca ataatgacgt atgttcccat      120
          agtaacgcca atagggactt tccattgacg tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc      180
          ccacttggca gtacatcaag tgtatcatat gccaagtacg ccccctattg acgtcaatga      240
          cggtaaatgg cccgcctggc attatgccca gtacatgacc ttatgggact ttcctacttg      300
          gcagtacatc tacgtattag tcatcgctat taccatggtg atgcggtttt ggcagtacat      360
          caatgggcgt ggatagcggt ttgactcacg gggatttcca agtctccacc ccattgacgt      420
          caatgggagt ttgttttggc accaaaatca acgggacttt ccaaaatgtc gtaacaactc      480
          cgccccattg acgcaaatgg gcggtaggcg tgtacggtgg gaggtctata taagcagagc      540
          tcaataaaag agcccacaac ccctcactcg gcgcgccagt cctccgattg actgagtcgc      600
          ccgggtaccc gtgtatccaa taaaccctct tgcagttgca tccgacttgt ggtctcgctg      660
          ttccttggga gggtctcctc tgagtgattg actacccgtc agcgggggtc tttcatttgg      720
          gggctcgtcc gagatcggga gacccctgcc cagggaccac cgacccacca ccgggaggta      780
          agctggccag caacttatct gtgtctgtcc gattgtctag tgtctatgac tgattttatg      840
          cgcctgcgtc ggtactagtt agctaactag ctctgtatct ggcggacccg tggtggaact      900
          gacgagttcg gaacacccgg ccgcaaccct gggagacgtc ccagggactt cgggggccgt      960
          ttttgtggcc cgacctgagt cctaaaatcc cgatcgttta ggactctttg gtgcaccccc     1020
          cttagaggag ggatatgtgg ttctggtagg agacgagaac ctaaaacagt tcccgcctcc     1080
          gtctgaattt ttgctttcgg tttgggaccg aagccgcgcc gcgcgtcttg tctgctgcag     1140
          catcgttctg tgttgtctct gtctgactgt gtttctgtat ttgtctgaaa atatgggccc     1200
          cccctcgagg taacgccatt ttgcaaggca tggaaaaata ccaaaccaag aatagagaag     1260
          ttcagatcaa gggcgggtac atgaaaatag ctaacgttgg gccaaacagg atatctgcgg     1320
          tgagcagttt cggccccggc ccggggccaa gaacagatgg tcaccgcagt ttcggccccg     1380
          gcccgaggcc aagaacagat ggtccccaga tatggcccaa ccctcagcag tttcttaaga     1440
          cccatcagat gtttccaggc tcccccaagg acctgaaatg accctgcgcc ttatttgaat     1500
          taaccaatca gcctgcttct cgcttctgtt cgcgcgcttc tgcttcccga gctctataaa     1560
          agagctcaca acccctcact cggcgcgcca gtcctccgac agactgagtc gcccggggcc     1620
          gccaccatgc tgctgctggt cacatctctg ctgctgtgcg agctgcccca tcctgccttt     1680
          ctgctgatcc ctcacatgga agtgcagctg gtggaatctg gcggaggact ggttcaacct     1740
          ggcggctctc tgagactgtc ttgtgccgcc agcggcttca ccttcaacaa gaacgccatg     1800
          aactgggtcc gacaggcccc tggcaaaggc cttgaatggg tcggacggat ccggaacaag     1860
          accaacaact acgccaccta ctacgccgac agcgtgaagg ccaggttcac catctccaga     1920
          gatgacagca agaacagcct gtacctgcag atgaactccc tgaaaaccga ggacaccgcc     1980
          gtgtactatt gcgtggccgg caatagcttt gcctactggg gacagggcac cctggttaca     2040
          gtttctgctg gcggcggagg aagcggaggc ggaggatccg gtggtggtgg atctgacatc     2100
          gtgatgacac agagccccga tagcctggcc gtgtctctgg gagaaagagc caccatcaac     2160
          tgcaagagca gccagagcct gctgtactcc agcaaccaga agaactacct ggcctggtat     2220
          cagcaaaagc ccggccagcc tcctaagctg ctgatctatt gggccagctc cagagaaagc     2280
          ggcgtgcccg atagattttc tggctctggc agcggcaccg acttcaccct gacaatttct     2340
          agcctgcaag ccgaggacgt ggccgtgtat tactgccagc agtactacaa ctaccctctg     2400
          accttcggcc agggcaccaa gctggaaatc aaatctggcg ccctgagcaa cagcatcatg     2460
          tacttcagcc acttcgtgcc cgtgtttctg cccgccaagc ctacaacaac ccctgctcct     2520
          agacctccta caccagctcc tacaatcgcc agccagcctc tgtctctgag gccagaagct     2580
          tgtagacctg ctgcaggcgg agccgtgcat acaagaggac tggatttcgc ctgcgacatc     2640
          tacatctggg cccctctggc tggaacatgt ggtgtcctgc tgctgagcct ggtcatcacc     2700
          ctgtactgca accaccggcg gagcaagaga agcagactgc tgcacagcga ctacatgaac     2760
          atgaccccta gacggcccgg acctaccaga aagcactacc agccttacgc tcctcctaga     2820
          gacttcgccg cctaccggtc cagagtgaag ttcagcagat ccgccgatgc tcccgcctat     2880
          cagcagggac agaaccagct gtacaacgag ctgaacctgg ggagaagaga agagtacgac     2940
          gtgctggaca agcggagagg cagagatcct gagatgggcg gcaagcccag acggaagaat     3000
          cctcaagagg gcctgtataa tgagctgcag aaagacaaga tggccgaggc ctacagcgag     3060
          atcggaatga agggcgagcg cagaagaggc aagggacacg atggactgta ccagggcctg     3120
          agcaccgcca ccaaggatac ctatgatgcc ctgcacatgc aggccctgcc tccaagaggt     3180
          agcggccagt gtaccaacta cgccctgctg aaactggccg gcgacgtgga atctaatcct     3240
          ggacctggat ctggcgaggg acgcgggagt ctactgacgt gtggagacgt ggaggaaaac     3300
          cctggaccta tggactggac ctggatcctg tttctggtgg ccgctgccac aagagtgcac     3360
          agcaattggg tcaacgtgat cagcgacctg aagaagatcg aggacctgat ccagagcatg     3420
          cacatcgacg ccacactgta caccgagagc gacgtgcacc ctagctgtaa agtgaccgcc     3480
          atgaagtgct ttctgctgga actgcaagtg atcagcctgg aaagcggcga cgccagcatc     3540
          cacgacaccg tggaaaacct gatcatcctg gccaacaaca gcctgagcag caacggcaat     3600
          gtgaccgagt ccggctgcaa agagtgcgag gaactggaag agaagaatat caaagagttc     3660
          ctgcagagct tcgtgcacat cgtgcagatg ttcatcaaca caagctctgg cggcggagga     3720
          tctggcggag gtggaagcgg agttacaccc gagcctatct tcagcctgat cggaggcggt     3780
          agcggaggcg gaggaagtgg tggcggatct ctgcaactgc tgcctagctg ggccatcaca     3840
          ctgatctccg tgaacggcat cttcgtgatc tgctgcctga cctactgctt cgcccctaga     3900
          tgcagagagc ggcggagaaa cgaacggctg agaagagaat ctgtgcggcc cgtttaagga     3960
          tccggattag tccaatttgt taaagacagg atgggctgca ggaattccga taatcaacct     4020
          ctggattaca aaatttgtga aagattgact ggtattctta actatgttgc tccttttacg     4080
          ctatgtggat acgctgcttt aatgcctttg tatcatgcta ttgcttcccg tatggctttc     4140
          attttctcct ccttgtataa atcctggttg ctgtctcttt atgaggagtt gtggcccgtt     4200
          gtcaggcaac gtggcgtggt gtgcactgtg tttgctgacg caacccccac tggttggggc     4260
          attgccacca cctgtcagct cctttccggg actttcgctt tccccctccc tattgccacg     4320
          gcggaactca tcgccgcctg ccttgcccgc tgctggacag gggctcggct gttgggcact     4380
          gacaattccg tggtgttgtc ggggaagctg acgtcctttc catggctgct cgcctgtgtt     4440
          gccacctgga ttctgcgcgg gacgtccttc tgctacgtcc cttcggccct caatccagcg     4500
          gaccttcctt cccgcggcct gctgccggct ctgcggcctc ttccgcgtct tcgccttcgc     4560
          cctcagacga gtcggatctc cctttgggcc gcctccccgc ctggagaatt cgatatcagt     4620
          ggtccaggct ctagttttga ctcaacaata tcaccagctg aagcctatag agtacgagcc     4680
          atagataaaa taaaagattt tatttagtct ccagaaaaag gggggaatga aagaccccac     4740
          ctgtaggttt ggcaagctag caataaaaga gcccacaacc cctcactcgg ggcgccagtc     4800
          ctccgattga ctgagtcgcc cggccgcttc gagcagacat gataagatac attgatgagt     4860
          ttggacaaac cacaactaga atgcagtgaa aaaaatgctt tatttgtgaa atttgtgatg     4920
          ctattgcttt atttgtaacc attataagct gcaataaaca agttaacaac aacaattgca     4980
          ttcattttat gtttcaggtt cagggggaga tgtgggaggt tttttaaagc aagtaaaacc     5040
          tctacaaatg tggtaaaatc gataaggatc gggtacccgt gtatccaata aaccctcttg     5100
          cagttgcatc cgacttgtgg tctcgctgtt ccttgggagg gtctcctctg agtgattgac     5160
          tacccgtcag cgggggtctt tcacacatgc agcatgtatc aaaattaatt tggttttttt     5220
          tcttaagctg tgccttctag ttgccagcca tctgttgttt gcccctcccc cgtgccttcc     5280
          ttgaccctgg aaggtgccac tcccactgtc ctttcctaat aaaatgagga aattgcatcg     5340
          cattgtctga gtaggtgtca ttctattctg gggggtgggg tggggcagga cagcaagggg     5400
          gaggattggg aagacaatag caggcatgct ggggatgcgg tgggctctat ggagatcccg     5460
          cggtacctcg cgaatgcatc tagatccaat ggcctttttg gcccagacat gataagatac     5520
          attgatgagt ttggacaaac cacaactaga atgcagtgaa aaaaatgctt tatttgtgaa     5580
          atttgtgatg ctattgcttt atttgtaacc attataagct gcaataaaca agttgcggcc     5640
          gcttagccct cccacacata accagagggc agcaattcac gaatcccaac tgccgtcggc     5700
          tgtccatcac tgtccttcac tatggctttg atcccaggat gcagatcgag aagcacctgt     5760
          cggcaccgtc cgcaggggct caagatgccc ctgttctcat ttccgatcgc gacgatacaa     5820
          gtcaggttgc cagctgccgc agcagcagca gtgcccagca ccacgagttc tgcacaaggt     5880
          cccccagtaa aatgatatac attgacacca gtgaagatgc ggccgtcgct agagagagct     5940
          gcgctggcga cgctgtagtc ttcagagatg gggatgctgt tgattgtagc cgttgctctt     6000
          tcaatgaggg tggattcttc ttgagacaaa ggcttggcca tgcggccgcc gctcggtgtt     6060
          cgaggccaca cgcgtcacct taatatgcga agtggacctc ggaccgcgcc gccccgactg     6120
          catctgcgtg ttcgaattcg ccaatgacaa gacgctgggc ggggtttgtg tcatcataga     6180
          actaaagaca tgcaaatata tttcttccgg ggggtaccgg cctttttggc cattggatcg     6240
          gatctggcca aaaaggccct taagtattta cattaaatgg ccatagtact taaagttaca     6300
          ttggcttcct tgaaataaac atggagtatt cagaatgtgt cataaatatt tctaatttta     6360
          agatagtatc tccattggct ttctactttt tcttttattt ttttttgtcc tctgtcttcc     6420
          atttgttgtt gttgttgttt gtttgtttgt ttgttggttg gttggttaat ttttttttaa     6480
          agatcctaca ctatagttca agctagacta ttagctactc tgtaacccag ggtgaccttg     6540
          aagtcatggg tagcctgctg ttttagcctt cccacatcta agattacagg tatgagctat     6600
          catttttggt atattgattg attgattgat tgatgtgtgt gtgtgtgatt gtgtttgtgt     6660
          gtgtgattgt gtatatgtgt gtatggttgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt     6720
          gttgtgtata tatatttatg gtagtgagag gcaacgctcc ggctcaggtg tcaggttggt     6780
          ttttgagaca gagtctttca cttagcttgg aattcactgg ccgtcgtttt acaacgtcgt     6840
          gactgggaaa accctggcgt tacccaactt aatcgccttg cagcacatcc ccctttcgcc     6900
          agctggcgta atagcgaaga ggcccgcacc gatcgccctt cccaacagtt gcgcagcctg     6960
          aatggcgaat ggcgcctgat gcggtatttt ctccttacgc atctgtgcgg tatttcacac     7020
          cgcatatggt gcactctcag tacaatctgc tctgatgccg catagttaag ccagccccga     7080
          cacccgccaa cacccgctga cgcgccctga cgggcttgtc tgctcccggc atccgcttac     7140
          agacaagctg tgaccgtctc cgggagctgc atgtgtcaga ggttttcacc gtcatcaccg     7200
          aaacgcgcga gacgaaaggg cctcgtgata cgcctatttt tataggttaa tgtcatgata     7260
          ataatggttt cttagacgtc aggtggcact tttcggggaa atgtgcgcgg aacccctatt     7320
          tgtttatttt tctaaataca ttcaaatatg tatccgctca tgagacaata accctgataa     7380
          atgcttcaat aatattgaaa aaggaagagt atgagccata ttcaacggga aacgtcgagg     7440
          ccgcgattaa attccaacat ggatgctgat ttatatgggt ataaatgggc tcgcgataat     7500
          gtcgggcaat caggtgcgac aatctatcgc ttgtatggga agcccgatgc gccagagttg     7560
          tttctgaaac atggcaaagg tagcgttgcc aatgatgtta cagatgagat ggtcagacta     7620
          aactggctga cggaatttat gcctcttccg accatcaagc attttatccg tactcctgat     7680
          gatgcatggt tactcaccac tgcgatcccc ggaaaaacag cattccaggt attagaagaa     7740
          tatcctgatt caggtgaaaa tattgttgat gcgctggcag tgttcctgcg ccggttgcat     7800
          tcgattcctg tttgtaattg tccttttaac agcgatcgcg tatttcgtct cgctcaggcg     7860
          caatcacgaa tgaataacgg tttggttgat gcgagtgatt ttgatgacga gcgtaatggc     7920
          tggcctgttg aacaagtctg gaaagaaatg cataaacttt tgccattctc accggattca     7980
          gtcgtcactc atggtgattt ctcacttgat aaccttattt ttgacgaggg gaaattaata     8040
          ggttgtattg atgttggacg agtcggaatc gcagaccgat accaggatct tgccatccta     8100
          tggaactgcc tcggtgagtt ttctccttca ttacagaaac ggctttttca aaaatatggt     8160
          attgataatc ctgatatgaa taaattgcag tttcatttga tgctcgatga gtttttctaa     8220
          ctgtcagacc aagtttactc atatatactt tagattgatt taaaacttca tttttaattt     8280
          aaaaggatct aggtgaagat cctttttgat aatctcatga ccaaaatccc ttaacgtgag     8340
          ttttcgttcc actgagcgtc agaccccgta gaaaagatca aaggatcttc ttgagatcct     8400
          ttttttctgc gcgtaatctg ctgcttgcaa acaaaaaaac caccgctacc agcggtggtt     8460
          tgtttgccgg atcaagagct accaactctt tttccgaagg taactggctt cagcagagcg     8520
          cagataccaa atactgttct tctagtgtag ccgtagttag gccaccactt caagaactct     8580
          gtagcaccgc ctacatacct cgctctgcta atcctgttac cagtggctgc tgccagtggc     8640
          gataagtcgt gtcttaccgg gttggactca agacgatagt taccggataa ggcgcagcgg     8700
          tcgggctgaa cggggggttc gtgcacacag cccagcttgg agcgaacgac ctacaccgaa     8760
          ctgagatacc tacagcgtga gctatgagaa agcgccacgc ttcccgaagg gagaaaggcg     8820
          gacaggtatc cggtaagcgg cagggtcgga acaggagagc gcacgaggga gcttccaggg     8880
          ggaaacgcct ggtatcttta tagtcctgtc gggtttcgcc acctctgact tgagcgtcga     8940
          tttttgtgat gctcgtcagg ggggcggagc ctatggaaaa acgccagcaa cgcggccttt     9000
          ttacggttcc tggccttttg ctggcctttt gctcacatgt tctttcctgc gttatcccct     9060
          gattctgtgg ataaccgtat taccgccttt gagtgagctg ataccgctcg ccgcagccga     9120
          acgaccgagc gcagcgagtc agtgagcgag gaagcggaag agcgcccaat acgcaaaccg     9180
          cctctccccg cgcgttggcc gattcattaa tgcagctggc acgacaggtt tcccgactgg     9240
          aaagcgggca gtgagcgcaa cgcaattaat gtgagttagc tcactcatta ggcaccccag     9300
          gctttacact ttatgcttcc ggctcgtatg ttgtgtggaa ttgtgagcgg ataacaattt     9360
          cacacaggaa acagctatga ccatgattac gcc                                  9393
          <![CDATA[<210> 328]]>
          <![CDATA[<211> 10169]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 328]]>
          aagcttgaat tcgagcttgc atgcctgcag gtcgttacat aacttacggt aaatggcccg       60
          cctggctgac cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata      120
          gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc      180
          cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac      240
          ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag tacatgacct tatgggactt tcctacttgg      300
          cagtacatct acgtattagt catcgctatt accatggtga tgcggttttg gcagtacatc      360
          aatgggcgtg gatagcggtt tgactcacgg ggatttccaa gtctccaccc cattgacgtc      420
          aatgggagtt tgttttggca ccaaaatcaa cgggactttc caaaatgtcg taacaactcc      480
          gccccattga cgcaaatggg cggtaggcgt gtacggtggg aggtctatat aagcagagct      540
          caataaaaga gcccacaacc cctcactcgg cgcgccagtc ctccgattga ctgagtcgcc      600
          cgggtacccg tgtatccaat aaaccctctt gcagttgcat ccgacttgtg gtctcgctgt      660
          tccttgggag ggtctcctct gagtgattga ctacccgtca gcgggggtct ttcatttggg      720
          ggctcgtccg agatcgggag acccctgccc agggaccacc gacccaccac cgggaggtaa      780
          gctggccagc aacttatctg tgtctgtccg attgtctagt gtctatgact gattttatgc      840
          gcctgcgtcg gtactagtta gctaactagc tctgtatctg gcggacccgt ggtggaactg      900
          acgagttcgg aacacccggc cgcaaccctg ggagacgtcc cagggacttc gggggccgtt      960
          tttgtggccc gacctgagtc ctaaaatccc gatcgtttag gactctttgg tgcacccccc     1020
          ttagaggagg gatatgtggt tctggtagga gacgagaacc taaaacagtt cccgcctccg     1080
          tctgaatttt tgctttcggt ttgggaccga agccgcgccg cgcgtcttgt ctgctgcagc     1140
          atcgttctgt gttgtctctg tctgactgtg tttctgtatt tgtctgaaaa tatgggcccc     1200
          ccctcgagtc cccagcatgc ctgctattct cttcccaatc ctcccccttg ctgtcctgcc     1260
          ccaccccacc ccccagaata gaatgacacc tactcagaca atgcgatgca atttcctcat     1320
          tttattagga aaggacagtg ggagtggcac cttccagggt caaggaaggc acgggggagg     1380
          ggcaaacaac agatggctgg caactagaag gcacagctta aacgggccgc acagattctc     1440
          ttctcagccg ttcgtttctc cgccgctctc tgcatctagg ggcgaagcag taggtcaggc     1500
          agcagatcac gaagatgccg ttcacggaga tcagtgtgat ggcccagcta ggcagcagtt     1560
          gcagagatcc gccaccactt cctccgcctc cgctaccgcc tccgatcagg ctgaagatag     1620
          gctcgggtgt aactccgctt ccacctccgc cagatcctcc gccgccagag cttgtgttga     1680
          tgaacatctg cacgatgtgc acgaagctct gcaggaactc tttgatattc ttctcttcca     1740
          gttcctcgca ctctttgcag ccggactcgg tcacattgcc gttgctgctc aggctgttgt     1800
          tggccaggat gatcaggttt tccacggtgt cgtggatgct ggcgtcgccg ctttccaggc     1860
          tgatcacttg cagttccagc agaaagcact tcatggcggt cactttacag ctagggtgca     1920
          cgtcgctctc ggtgtacagt gtggcgtcga tgtgcatgct ctggatcagg tcctcgatct     1980
          tcttcaggtc gctgatcacg ttgacccaat tgctgtgcac tcttgtggca gcggccacca     2040
          gaaacaggat ccaggtccag tccatggtgg cggcacgcgt ctggggagag aggtcggtga     2100
          ttcggtcaac gagggagccg actgccgacg tgcgctccgg aggcttgcag aatgcggaac     2160
          accgcgcggg caggaacagg gcccacacta ccgccccaca ccccgcctcc cgcaccgccc     2220
          cttcccggcc gctgctctcg gcgcgccctg ctgagcagcc gctattggcc acagcccatc     2280
          gcggtcggcg cgctgccatt gctccctggc gctgtccgtc tgcgagggta atagtgagac     2340
          gtgcggcttc cgtttgtcac gtccggcacg ccgcgaaccg caaggaacct tcccgactta     2400
          ggggcggagc aggaagcgtc gccggggggc ccacaagggt agcggcgaag atccgggtga     2460
          cgctgcgaac ggacgtgaag aatgtgcgag acccagggtc ggcgccgctg cgtttcccgg     2520
          aaccacgccc agagcagccg cgtccctgcg caaacccagg gctgccttgg aaaaggcgca     2580
          accccaaccc cgaattcccg ataaaataaa agattttatt tagtctccag aaaaaggggg     2640
          gaatgaaaga ccccacctgt aggtttggca agctagctgc agtgtgtcag ttagggtgtg     2700
          gaaagtcccc aggctcccca gcaggcagaa gtatgcaaag catgcatctc aattagtcag     2760
          caaccaggtg tggaaagtcc ccaggctccc cagcaggcag aagtatgcaa agcatgcatc     2820
          tcaattagtc agcaaccata gtcccgcccc taactccgcc catcccgccc ctaactccgc     2880
          ccagttccgc ccattctccg ccccatggct gactaatttt ttttatttat gcagaggccg     2940
          aggccgcctc tgcctctgag ctattccaga agtagtgagg aggctttttt ggaggcctag     3000
          gcttttgcaa aggatccgcc accatgctgc tgctggtcac atctctgctg ctgtgcgagc     3060
          tgccccatcc tgcctttctg ctgatccctc acatggaagt gcagctggtg gaatctggcg     3120
          gaggactggt tcaacctggc ggctctctga gactgtcttg tgccgccagc ggcttcacct     3180
          tcaacaagaa cgccatgaac tgggtccgac aggcccctgg caaaggcctt gaatgggtcg     3240
          gacggatccg gaacaagacc aacaactacg ccacctacta cgccgacagc gtgaaggcca     3300
          ggttcaccat ctccagagat gacagcaaga acagcctgta cctgcagatg aactccctga     3360
          aaaccgagga caccgccgtg tactattgcg tggccggcaa tagctttgcc tactggggac     3420
          agggcaccct ggttacagtt tctgctggcg gcggaggaag cggaggcgga ggatccggtg     3480
          gtggtggatc tgacatcgtg atgacacaga gccccgatag cctggccgtg tctctgggag     3540
          aaagagccac catcaactgc aagagcagcc agagcctgct gtactccagc aaccagaaga     3600
          actacctggc ctggtatcag caaaagcccg gccagcctcc taagctgctg atctattggg     3660
          ccagctccag agaaagcggc gtgcccgata gattttctgg ctctggcagc ggcaccgact     3720
          tcaccctgac aatttctagc ctgcaagccg aggacgtggc cgtgtattac tgccagcagt     3780
          actacaacta ccctctgacc ttcggccagg gcaccaagct ggaaatcaaa tctggcgccc     3840
          tgagcaacag catcatgtac ttcagccact tcgtgcccgt gtttctgccc gccaagccta     3900
          caacaacccc tgctcctaga cctcctacac cagctcctac aatcgccagc cagcctctgt     3960
          ctctgaggcc agaagcttgt agacctgctg caggcggagc cgtgcataca agaggactgg     4020
          atttcgcctg cgacatctac atctgggccc ctctggctgg aacatgtggt gtcctgctgc     4080
          tgagcctggt catcaccctg tactgcaacc accggcggag caagagaagc agactgctgc     4140
          acagcgacta catgaacatg acccctagac ggcccggacc taccagaaag cactaccagc     4200
          cttacgctcc tcctagagac ttcgccgcct accggtccag agtgaagttc agcagatccg     4260
          ccgatgctcc cgcctatcag cagggacaga accagctgta caacgagctg aacctgggga     4320
          gaagagaaga gtacgacgtg ctggacaagc ggagaggcag agatcctgag atgggcggca     4380
          agcccagacg gaagaatcct caagagggcc tgtataatga gctgcagaaa gacaagatgg     4440
          ccgaggccta cagcgagatc ggaatgaagg gcgagcgcag aagaggcaag ggacacgatg     4500
          gactgtacca gggcctgagc accgccacca aggataccta tgatgccctg cacatgcagg     4560
          ccctgcctcc aagaggataa ggatccggat tagtccaatt tgttaaagac aggatgggct     4620
          gcaggaattc cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg tgaaagattg actggtattc     4680
          ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc tttaatgcct ttgtatcatg     4740
          ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct cctccttgta taaatcctgg ttgctgtctc     4800
          tttatgagga gttgtggccc gttgtcaggc aacgtggcgt ggtgtgcact gtgtttgctg     4860
          acgcaacccc cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca gctcctttcc gggactttcg     4920
          ctttccccct ccctattgcc acggcggaac tcatcgccgc ctgccttgcc cgctgctgga     4980
          caggggctcg gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt gtcggggaag ctgacgtcct     5040
          ttccatggct gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg cgggacgtcc ttctgctacg     5100
          tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg cctgctgccg gctctgcggc     5160
          ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat ctccctttgg gccgcctccc     5220
          cgcctggaga attcgatatc agtggtccag gctctagttt tgactcaaca atatcaccag     5280
          ctgaagccta tagagtacga gccatagata aaataaaaga ttttatttag tctccagaaa     5340
          aaggggggaa tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcaataaa agagcccaca     5400
          acccctcact cggggcgcca gtcctccgat tgactgagtc gcccggccgc ttcgagcaga     5460
          catgataaga tacattgatg agtttggaca aaccacaact agaatgcagt gaaaaaaatg     5520
          ctttatttgt gaaatttgtg atgctattgc tttatttgta accattataa gctgcaataa     5580
          acaagttaac aacaacaatt gcattcattt tatgtttcag gttcaggggg agatgtggga     5640
          ggttttttaa agcaagtaaa acctctacaa atgtggtaaa atcgataagg atcgggtacc     5700
          cgtgtatcca ataaaccctc ttgcagttgc atccgacttg tggtctcgct gttccttggg     5760
          agggtctcct ctgagtgatt gactacccgt cagcgggggt ctttcacaca tgcagcatgt     5820
          atcaaaatta atttggtttt ttttcttaag ctgtgccttc tagttgccag ccatctgttg     5880
          tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc cactcccact gtcctttcct     5940
          aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg tcattctatt ctggggggtg     6000
          gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa tagcaggcat gctggggatg     6060
          cggtgggctc tatggagatc ccgcggtacc tcgcgaatgc atctagatcc aatggccttt     6120
          ttggcccaga catgataaga tacattgatg agtttggaca aaccacaact agaatgcagt     6180
          gaaaaaaatg ctttatttgt gaaatttgtg atgctattgc tttatttgta accattataa     6240
          gctgcaataa acaagttgcg gccgcttagc cctcccacac ataaccagag ggcagcaatt     6300
          cacgaatccc aactgccgtc ggctgtccat cactgtcctt cactatggct ttgatcccag     6360
          gatgcagatc gagaagcacc tgtcggcacc gtccgcaggg gctcaagatg cccctgttct     6420
          catttccgat cgcgacgata caagtcaggt tgccagctgc cgcagcagca gcagtgccca     6480
          gcaccacgag ttctgcacaa ggtcccccag taaaatgata tacattgaca ccagtgaaga     6540
          tgcggccgtc gctagagaga gctgcgctgg cgacgctgta gtcttcagag atggggatgc     6600
          tgttgattgt agccgttgct ctttcaatga gggtggattc ttcttgagac aaaggcttgg     6660
          ccatgcggcc gccgctcggt gttcgaggcc acacgcgtca ccttaatatg cgaagtggac     6720
          ctcggaccgc gccgccccga ctgcatctgc gtgttcgaat tcgccaatga caagacgctg     6780
          ggcggggttt gtgtcatcat agaactaaag acatgcaaat atatttcttc cggggggtac     6840
          cggccttttt ggccattgga tcggatctgg ccaaaaaggc ccttaagtat ttacattaaa     6900
          tggccatagt acttaaagtt acattggctt ccttgaaata aacatggagt attcagaatg     6960
          tgtcataaat atttctaatt ttaagatagt atctccattg gctttctact ttttctttta     7020
          tttttttttg tcctctgtct tccatttgtt gttgttgttg tttgtttgtt tgtttgttgg     7080
          ttggttggtt aatttttttt taaagatcct acactatagt tcaagctaga ctattagcta     7140
          ctctgtaacc cagggtgacc ttgaagtcat gggtagcctg ctgttttagc cttcccacat     7200
          ctaagattac aggtatgagc tatcattttt ggtatattga ttgattgatt gattgatgtg     7260
          tgtgtgtgtg attgtgtttg tgtgtgtgat tgtgtatatg tgtgtatggt tgtgtgtgat     7320
          tgtgtgtatg tatgtttgtg tgtgattgtg tgtgtgtgat tgtgcatgtg tgtgtgtgtg     7380
          attgtgttta tgtgtatgat tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg     7440
          tgtgtgttgt gtatatatat ttatggtagt gagaggcaac gctccggctc aggtgtcagg     7500
          ttggtttttg agacagagtc tttcacttag cttggaattc actggccgtc gttttacaac     7560
          gtcgtgactg ggaaaaccct ggcgttaccc aacttaatcg ccttgcagca catccccctt     7620
          tcgccagctg gcgtaatagc gaagaggccc gcaccgatcg cccttcccaa cagttgcgca     7680
          gcctgaatgg cgaatggcgc ctgatgcggt attttctcct tacgcatctg tgcggtattt     7740
          cacaccgcat atggtgcact ctcagtacaa tctgctctga tgccgcatag ttaagccagc     7800
          cccgacaccc gccaacaccc gctgacgcgc cctgacgggc ttgtctgctc ccggcatccg     7860
          cttacagaca agctgtgacc gtctccggga gctgcatgtg tcagaggttt tcaccgtcat     7920
          caccgaaacg cgcgagacga aagggcctcg tgatacgcct atttttatag gttaatgtca     7980
          tgataataat ggtttcttag acgtcaggtg gcacttttcg gggaaatgtg cgcggaaccc     8040
          ctatttgttt atttttctaa atacattcaa atatgtatcc gctcatgaga caataaccct     8100
          gataaatgct tcaataatat tgaaaaagga agagtatgag tattcaacat ttccgtgtcg     8160
          cccttattcc cttttttgcg gcattttgcc ttcctgtttt tgctcaccca gaaacgctgg     8220
          tgaaagtaaa agatgctgaa gatcagttgg gtgcacgagt gggttacatc gaactggatc     8280
          tcaacagcgg taagatcctt gagagttttc gccccgaaga acgttttcca atgatgagca     8340
          cttttaaagt tctgctatgt ggcgcggtat tatcccgtat tgacgccggg caagagcaac     8400
          tcggtcgccg catacactat tctcagaatg acttggttga gtactcacca gtcacagaaa     8460
          agcatcttac ggatggcatg acagtaagag aattatgcag tgctgccata accatgagtg     8520
          ataacactgc ggccaactta cttctgacaa cgatcggagg accgaaggag ctaaccgctt     8580
          ttttgcacaa catgggggat catgtaactc gccttgatcg ttgggaaccg gagctgaatg     8640
          aagccatacc aaacgacgag cgtgacacca cgatgcctgt agcaatggca acaacgttgc     8700
          gcaaactatt aactggcgaa ctacttactc tagcttcccg gcaacaatta atagactgga     8760
          tggaggcgga taaagttgca ggaccacttc tgcgctcggc ccttccggct ggctggttta     8820
          ttgctgataa atctggagcc ggtgagcgtg ggtctcgcgg tatcattgca gcactggggc     8880
          cagatggtaa gccctcccgt atcgtagtta tctacacgac ggggagtcag gcaactatgg     8940
          atgaacgaaa tagacagatc gctgagatag gtgcctcact gattaagcat tggtaactgt     9000
          cagaccaagt ttactcatat atactttaga ttgatttaaa acttcatttt taatttaaaa     9060
          ggatctaggt gaagatcctt tttgataatc tcatgaccaa aatcccttaa cgtgagtttt     9120
          cgttccactg agcgtcagac cccgtagaaa agatcaaagg atcttcttga gatccttttt     9180
          ttctgcgcgt aatctgctgc ttgcaaacaa aaaaaccacc gctaccagcg gtggtttgtt     9240
          tgccggatca agagctacca actctttttc cgaaggtaac tggcttcagc agagcgcaga     9300
          taccaaatac tgtccttcta gtgtagccgt agttaggcca ccacttcaag aactctgtag     9360
          caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc tgttaccagt ggctgctgcc agtggcgata     9420
          agtcgtgtct taccgggttg gactcaagac gatagttacc ggataaggcg cagcggtcgg     9480
          gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca gcttggagcg aacgacctac accgaactga     9540
          gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg ccacgcttcc cgaagggaga aaggcggaca     9600
          ggtatccggt aagcggcagg gtcggaacag gagagcgcac gagggagctt ccagggggaa     9660
          acgcctggta tctttatagt cctgtcgggt ttcgccacct ctgacttgag cgtcgatttt     9720
          tgtgatgctc gtcagggggg cggagcctat ggaaaaacgc cagcaacgcg gcctttttac     9780
          ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc acatgttctt tcctgcgtta tcccctgatt     9840
          ctgtggataa ccgtattacc gcctttgagt gagctgatac cgctcgccgc agccgaacga     9900
          ccgagcgcag cgagtcagtg agcgaggaag cggaagagcg cccaatacgc aaaccgcctc     9960
          tccccgcgcg ttggccgatt cattaatgca gctggcacga caggtttccc gactggaaag    10020
          cgggcagtga gcgcaacgca attaatgtga gttagctcac tcattaggca ccccaggctt    10080
          tacactttat gcttccggct cgtatgttgt gtggaattgt gagcggataa caatttcaca    10140
          caggaaacag ctatgaccat gattacgcc                                      10169
          <![CDATA[<210> 329]]>
          <![CDATA[<211> 10082]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 329]]>
          aagcttgaat tcgagcttgc atgcctgcag gtcgttacat aacttacggt aaatggcccg       60
          cctggctgac cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata      120
          gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc      180
          cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac      240
          ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag tacatgacct tatgggactt tcctacttgg      300
          cagtacatct acgtattagt catcgctatt accatggtga tgcggttttg gcagtacatc      360
          aatgggcgtg gatagcggtt tgactcacgg ggatttccaa gtctccaccc cattgacgtc      420
          aatgggagtt tgttttggca ccaaaatcaa cgggactttc caaaatgtcg taacaactcc      480
          gccccattga cgcaaatggg cggtaggcgt gtacggtggg aggtctatat aagcagagct      540
          caataaaaga gcccacaacc cctcactcgg cgcgccagtc ctccgattga ctgagtcgcc      600
          cgggtacccg tgtatccaat aaaccctctt gcagttgcat ccgacttgtg gtctcgctgt      660
          tccttgggag ggtctcctct gagtgattga ctacccgtca gcgggggtct ttcatttggg      720
          ggctcgtccg agatcgggag acccctgccc agggaccacc gacccaccac cgggaggtaa      780
          gctggccagc aacttatctg tgtctgtccg attgtctagt gtctatgact gattttatgc      840
          gcctgcgtcg gtactagtta gctaactagc tctgtatctg gcggacccgt ggtggaactg      900
          acgagttcgg aacacccggc cgcaaccctg ggagacgtcc cagggacttc gggggccgtt      960
          tttgtggccc gacctgagtc ctaaaatccc gatcgtttag gactctttgg tgcacccccc     1020
          ttagaggagg gatatgtggt tctggtagga gacgagaacc taaaacagtt cccgcctccg     1080
          tctgaatttt tgctttcggt ttgggaccga agccgcgccg cgcgtcttgt ctgctgcagc     1140
          atcgttctgt gttgtctctg tctgactgtg tttctgtatt tgtctgaaaa tatgggcccc     1200
          ccctcgagtc cccagcatgc ctgctattct cttcccaatc ctcccccttg ctgtcctgcc     1260
          ccaccccacc ccccagaata gaatgacacc tactcagaca atgcgatgca atttcctcat     1320
          tttattagga aaggacagtg ggagtggcac cttccagggt caaggaaggc acgggggagg     1380
          ggcaaacaac agatggctgg caactagaag gcacagctta aacgggccgc acagattctc     1440
          ttctcagccg ttcgtttctc cgccgctctc tgcatctagg ggcgaagcag taggtcaggc     1500
          agcagatcac gaagatgccg ttcacggaga tcagtgtgat ggcccagcta ggcagcagtt     1560
          gcagagatcc gccaccactt cctccgcctc cgctaccgcc tccgatcagg ctgaagatag     1620
          gctcgggtgt aactccgctt ccacctccgc cagatcctcc gccgccagag cttgtgttga     1680
          tgaacatctg cacgatgtgc acgaagctct gcaggaactc tttgatattc ttctcttcca     1740
          gttcctcgca ctctttgcag ccggactcgg tcacattgcc gttgctgctc aggctgttgt     1800
          tggccaggat gatcaggttt tccacggtgt cgtggatgct ggcgtcgccg ctttccaggc     1860
          tgatcacttg cagttccagc agaaagcact tcatggcggt cactttacag ctagggtgca     1920
          cgtcgctctc ggtgtacagt gtggcgtcga tgtgcatgct ctggatcagg tcctcgatct     1980
          tcttcaggtc gctgatcacg ttgacccaat tgctgtgcac tcttgtggca gcggccacca     2040
          gaaacaggat ccaggtccag tccatggtgg cggcacgcgt ctggggagag aggtcggtga     2100
          ttcggtcaac gagggagccg actgccgacg tgcgctccgg aggcttgcag aatgcggaac     2160
          accgcgcggg caggaacagg gcccacacta ccgccccaca ccccgcctcc cgcaccgccc     2220
          cttcccggcc gctgctctcg gcgcgccctg ctgagcagcc gctattggcc acagcccatc     2280
          gcggtcggcg cgctgccatt gctccctggc gctgtccgtc tgcgagggta atagtgagac     2340
          gtgcggcttc cgtttgtcac gtccggcacg ccgcgaaccg caaggaacct tcccgactta     2400
          ggggcggagc aggaagcgtc gccggggggc ccacaagggt agcggcgaag atccgggtga     2460
          cgctgcgaac ggacgtgaag aatgtgcgag acccagggtc ggcgccgctg cgtttcccgg     2520
          aaccacgccc agagcagccg cgtccctgcg caaacccagg gctgccttgg aaaaggcgca     2580
          accccaaccc cgaattcccg ataaaataaa agattttatt tagtctccag aaaaaggggg     2640
          gaatgaaaga ccccacctgt aggtttggca agctagctgc agtgtgtcag ttagggtgtg     2700
          gaaagtcccc aggctcccca gcaggcagaa gtatgcaaag catgcatctc aattagtcag     2760
          caaccaggtg tggaaagtcc ccaggctccc cagcaggcag aagtatgcaa agcatgcatc     2820
          tcaattagtc agcaaccata gtcccgcccc taactccgcc catcccgccc ctaactccgc     2880
          ccagttccgc ccattctccg ccccatggct gactaatttt ttttatttat gcagaggccg     2940
          aggccgcctc tgcctctgag ctattccaga agtagtgagg aggctttttt ggaggcctag     3000
          gcttttgcaa aggatccgcc accatgctgc tgctggtcac atctctgctg ctgtgcgagc     3060
          tgccccatcc tgcctttctg ctgatccctc acatggaagt gcagctggtg gaatctggcg     3120
          gaggactggt tcaacctggc ggctctctga gactgtcttg tgccgccagc ggcttcacct     3180
          tcaacaagaa cgccatgaac tgggtccgac aggcccctgg caaaggcctt gaatgggtcg     3240
          gacggatccg gaacaagacc aacaactacg ccacctacta cgccgacagc gtgaaggcca     3300
          ggttcaccat ctccagagat gacagcaaga acagcctgta cctgcagatg aactccctga     3360
          aaaccgagga caccgccgtg tactattgcg tggccggcaa tagctttgcc tactggggac     3420
          agggcaccct ggttacagtt tctgctggcg gcggaggaag cggaggcgga ggatccggtg     3480
          gtggtggatc tgacatcgtg atgacacaga gccccgatag cctggccgtg tctctgggag     3540
          aaagagccac catcaactgc aagagcagcc agagcctgct gtactccagc aaccagaaga     3600
          actacctggc ctggtatcag caaaagcccg gccagcctcc taagctgctg atctattggg     3660
          ccagctccag agaaagcggc gtgcccgata gattttctgg ctctggcagc ggcaccgact     3720
          tcaccctgac aatttctagc ctgcaagccg aggacgtggc cgtgtattac tgccagcagt     3780
          actacaacta ccctctgacc ttcggccagg gcaccaagct ggaaatcaag accaccacac     3840
          cagctcctcg gccaccaact ccagctccaa caattgccag ccagcctctg tctctgaggc     3900
          ccgaagcttg tagacctgct gcaggcggag ccgtgcatac aagaggactg gatttcgcct     3960
          gcgacatcta catctgggcc cctctggctg gaacatgtgg tgtcttgctg ctgagcctgg     4020
          tcatcaccaa gcggggcaga aagaagctgc tgtacatctt caagcagccc ttcatgcggc     4080
          ccgtgcagac cacacaagag gaagatggct gcagctgtcg gttccccgag gaagaagaag     4140
          gcggctgcga gctgagagtg aagttcagca ggagcgcaga cgcccccgcg tacaagcagg     4200
          gccagaacca gctctataac gagctcaatc taggacgaag agaggagtac gatgttttgg     4260
          acaagagacg tggccgggac cctgagatgg ggggaaagcc gagaaggaag aaccctcagg     4320
          aaggcctgta caatgaactg cagaaagata agatggcgga ggcctacagt gagattggga     4380
          tgaaaggcga gcgccggagg ggcaaggggc acgatggcct ttaccagggt ctcagtacag     4440
          ccaccaagga cacctacgac gcccttcaca tgcaggccct gccccctcgc taaggatccg     4500
          gattagtcca atttgttaaa gacaggatgg gctgcaggaa ttccgataat caacctctgg     4560
          attacaaaat ttgtgaaaga ttgactggta ttcttaacta tgttgctcct tttacgctat     4620
          gtggatacgc tgctttaatg cctttgtatc atgctattgc ttcccgtatg gctttcattt     4680
          tctcctcctt gtataaatcc tggttgctgt ctctttatga ggagttgtgg cccgttgtca     4740
          ggcaacgtgg cgtggtgtgc actgtgtttg ctgacgcaac ccccactggt tggggcattg     4800
          ccaccacctg tcagctcctt tccgggactt tcgctttccc cctccctatt gccacggcgg     4860
          aactcatcgc cgcctgcctt gcccgctgct ggacaggggc tcggctgttg ggcactgaca     4920
          attccgtggt gttgtcgggg aagctgacgt cctttccatg gctgctcgcc tgtgttgcca     4980
          cctggattct gcgcgggacg tccttctgct acgtcccttc ggccctcaat ccagcggacc     5040
          ttccttcccg cggcctgctg ccggctctgc ggcctcttcc gcgtcttcgc cttcgccctc     5100
          agacgagtcg gatctccctt tgggccgcct ccccgcctgg agaattcgat atcagtggtc     5160
          caggctctag ttttgactca acaatatcac cagctgaagc ctatagagta cgagccatag     5220
          ataaaataaa agattttatt tagtctccag aaaaaggggg gaatgaaaga ccccacctgt     5280
          aggtttggca agctagcaat aaaagagccc acaacccctc actcggggcg ccagtcctcc     5340
          gattgactga gtcgcccggc cgcttcgagc agacatgata agatacattg atgagtttgg     5400
          acaaaccaca actagaatgc agtgaaaaaa atgctttatt tgtgaaattt gtgatgctat     5460
          tgctttattt gtaaccatta taagctgcaa taaacaagtt aacaacaaca attgcattca     5520
          ttttatgttt caggttcagg gggagatgtg ggaggttttt taaagcaagt aaaacctcta     5580
          caaatgtggt aaaatcgata aggatcgggt acccgtgtat ccaataaacc ctcttgcagt     5640
          tgcatccgac ttgtggtctc gctgttcctt gggagggtct cctctgagtg attgactacc     5700
          cgtcagcggg ggtctttcac acatgcagca tgtatcaaaa ttaatttggt tttttttctt     5760
          aagctgtgcc ttctagttgc cagccatctg ttgtttgccc ctcccccgtg ccttccttga     5820
          ccctggaagg tgccactccc actgtccttt cctaataaaa tgaggaaatt gcatcgcatt     5880
          gtctgagtag gtgtcattct attctggggg gtggggtggg gcaggacagc aagggggagg     5940
          attgggaaga caatagcagg catgctgggg atgcggtggg ctctatggag atcccgcggt     6000
          acctcgcgaa tgcatctaga tccaatggcc tttttggccc agacatgata agatacattg     6060
          atgagtttgg acaaaccaca actagaatgc agtgaaaaaa atgctttatt tgtgaaattt     6120
          gtgatgctat tgctttattt gtaaccatta taagctgcaa taaacaagtt gcggccgctt     6180
          agccctccca cacataacca gagggcagca attcacgaat cccaactgcc gtcggctgtc     6240
          catcactgtc cttcactatg gctttgatcc caggatgcag atcgagaagc acctgtcggc     6300
          accgtccgca ggggctcaag atgcccctgt tctcatttcc gatcgcgacg atacaagtca     6360
          ggttgccagc tgccgcagca gcagcagtgc ccagcaccac gagttctgca caaggtcccc     6420
          cagtaaaatg atatacattg acaccagtga agatgcggcc gtcgctagag agagctgcgc     6480
          tggcgacgct gtagtcttca gagatgggga tgctgttgat tgtagccgtt gctctttcaa     6540
          tgagggtgga ttcttcttga gacaaaggct tggccatgcg gccgccgctc ggtgttcgag     6600
          gccacacgcg tcaccttaat atgcgaagtg gacctcggac cgcgccgccc cgactgcatc     6660
          tgcgtgttcg aattcgccaa tgacaagacg ctgggcgggg tttgtgtcat catagaacta     6720
          aagacatgca aatatatttc ttccgggggg taccggcctt tttggccatt ggatcggatc     6780
          tggccaaaaa ggcccttaag tatttacatt aaatggccat agtacttaaa gttacattgg     6840
          cttccttgaa ataaacatgg agtattcaga atgtgtcata aatatttcta attttaagat     6900
          agtatctcca ttggctttct actttttctt ttattttttt ttgtcctctg tcttccattt     6960
          gttgttgttg ttgtttgttt gtttgtttgt tggttggttg gttaattttt ttttaaagat     7020
          cctacactat agttcaagct agactattag ctactctgta acccagggtg accttgaagt     7080
          catgggtagc ctgctgtttt agccttccca catctaagat tacaggtatg agctatcatt     7140
          tttggtatat tgattgattg attgattgat gtgtgtgtgt gtgattgtgt ttgtgtgtgt     7200
          gattgtgtat atgtgtgtat ggttgtgtgt gattgtgtgt atgtatgttt gtgtgtgatt     7260
          gtgtgtgtgt gattgtgcat gtgtgtgtgt gtgattgtgt ttatgtgtat gattgtgtgt     7320
          gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt tgtgtatata tatttatggt     7380
          agtgagaggc aacgctccgg ctcaggtgtc aggttggttt ttgagacaga gtctttcact     7440
          tagcttggaa ttcactggcc gtcgttttac aacgtcgtga ctgggaaaac cctggcgtta     7500
          cccaacttaa tcgccttgca gcacatcccc ctttcgccag ctggcgtaat agcgaagagg     7560
          cccgcaccga tcgcccttcc caacagttgc gcagcctgaa tggcgaatgg cgcctgatgc     7620
          ggtattttct ccttacgcat ctgtgcggta tttcacaccg catatggtgc actctcagta     7680
          caatctgctc tgatgccgca tagttaagcc agccccgaca cccgccaaca cccgctgacg     7740
          cgccctgacg ggcttgtctg ctcccggcat ccgcttacag acaagctgtg accgtctccg     7800
          ggagctgcat gtgtcagagg ttttcaccgt catcaccgaa acgcgcgaga cgaaagggcc     7860
          tcgtgatacg cctattttta taggttaatg tcatgataat aatggtttct tagacgtcag     7920
          gtggcacttt tcggggaaat gtgcgcggaa cccctatttg tttatttttc taaatacatt     7980
          caaatatgta tccgctcatg agacaataac cctgataaat gcttcaataa tattgaaaaa     8040
          ggaagagtat gagtattcaa catttccgtg tcgcccttat tccctttttt gcggcatttt     8100
          gccttcctgt ttttgctcac ccagaaacgc tggtgaaagt aaaagatgct gaagatcagt     8160
          tgggtgcacg agtgggttac atcgaactgg atctcaacag cggtaagatc cttgagagtt     8220
          ttcgccccga agaacgtttt ccaatgatga gcacttttaa agttctgcta tgtggcgcgg     8280
          tattatcccg tattgacgcc gggcaagagc aactcggtcg ccgcatacac tattctcaga     8340
          atgacttggt tgagtactca ccagtcacag aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa     8400
          gagaattatg cagtgctgcc ataaccatga gtgataacac tgcggccaac ttacttctga     8460
          caacgatcgg aggaccgaag gagctaaccg cttttttgca caacatgggg gatcatgtaa     8520
          ctcgccttga tcgttgggaa ccggagctga atgaagccat accaaacgac gagcgtgaca     8580
          ccacgatgcc tgtagcaatg gcaacaacgt tgcgcaaact attaactggc gaactactta     8640
          ctctagcttc ccggcaacaa ttaatagact ggatggaggc ggataaagtt gcaggaccac     8700
          ttctgcgctc ggcccttccg gctggctggt ttattgctga taaatctgga gccggtgagc     8760
          gtgggtctcg cggtatcatt gcagcactgg ggccagatgg taagccctcc cgtatcgtag     8820
          ttatctacac gacggggagt caggcaacta tggatgaacg aaatagacag atcgctgaga     8880
          taggtgcctc actgattaag cattggtaac tgtcagacca agtttactca tatatacttt     8940
          agattgattt aaaacttcat ttttaattta aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata     9000
          atctcatgac caaaatccct taacgtgagt tttcgttcca ctgagcgtca gaccccgtag     9060
          aaaagatcaa aggatcttct tgagatcctt tttttctgcg cgtaatctgc tgcttgcaaa     9120
          caaaaaaacc accgctacca gcggtggttt gtttgccgga tcaagagcta ccaactcttt     9180
          ttccgaaggt aactggcttc agcagagcgc agataccaaa tactgtcctt ctagtgtagc     9240
          cgtagttagg ccaccacttc aagaactctg tagcaccgcc tacatacctc gctctgctaa     9300
          tcctgttacc agtggctgct gccagtggcg ataagtcgtg tcttaccggg ttggactcaa     9360
          gacgatagtt accggataag gcgcagcggt cgggctgaac ggggggttcg tgcacacagc     9420
          ccagcttgga gcgaacgacc tacaccgaac tgagatacct acagcgtgag ctatgagaaa     9480
          gcgccacgct tcccgaaggg agaaaggcgg acaggtatcc ggtaagcggc agggtcggaa     9540
          caggagagcg cacgagggag cttccagggg gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg     9600
          ggtttcgcca cctctgactt gagcgtcgat ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcc     9660
          tatggaaaaa cgccagcaac gcggcctttt tacggttcct ggccttttgc tggccttttg     9720
          ctcacatgtt ctttcctgcg ttatcccctg attctgtgga taaccgtatt accgcctttg     9780
          agtgagctga taccgctcgc cgcagccgaa cgaccgagcg cagcgagtca gtgagcgagg     9840
          aagcggaaga gcgcccaata cgcaaaccgc ctctccccgc gcgttggccg attcattaat     9900
          gcagctggca cgacaggttt cccgactgga aagcgggcag tgagcgcaac gcaattaatg     9960
          tgagttagct cactcattag gcaccccagg ctttacactt tatgcttccg gctcgtatgt    10020
          tgtgtggaat tgtgagcgga taacaatttc acacaggaaa cagctatgac catgattacg    10080
          cc                                                                   10082
          <![CDATA[<210> 330]]>
          <![CDATA[<211> 351]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 330]]>
          gaagtgcagc tggttgaatc aggtggcggc ctggttcaac ctggcggatc tctgagactg       60
          agctgtgccg ccagcggctt caccttcaac aagaacgcca tgaactgggt ccgacaggcc      120
          cctggcaaag gccttgaatg ggtcggacgg atccggaaca agaccaacaa ctacgccacc      180
          tactacgccg acagcgtgaa ggccagattc accatcagcc gggacgacag caagaacagc      240
          ctgtacctgc agatgaactc cctgaaaacc gaggacaccg ccgtgtatta ttgcgtggcc      300
          ggcaacagct ttgcctactg gggacaggga accctggtca ccgtgtctgc c               351
          <![CDATA[<210> 331]]>
          <![CDATA[<211> 138]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 331]]>
          ctgctgccta gctgggccat cacactgatc tccgtgaacg gcatcttcgt gatctgctgc       60
          ctgacctact gcttcgcccc tagatgcaga gagcggcgga gaaacgaacg gctgagaaga      120
          gaatctgtgc ggcccgtt                                                    138
          <![CDATA[<210> 332]]>
          <![CDATA[<211> 45]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 332]]>
          ggcggcggag gaagcggagg cggaggatcc ggtggtggtg gatct                       45
          <![CDATA[<210> 333]]>
          <![CDATA[<211> 339]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描]]>述：
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 333]]>
          gacatcgtga tgacacagag ccccgatagc ctggccgtgt ctctgggaga aagagccacc       60
          atcaactgca agagcagcca gagcctgctg tactccagca accagaagaa ctacctggcc      120
          tggtatcagc aaaagcccgg ccagcctcct aagctgctga tctattgggc cagctccaga      180
          gaaagcggcg tgcccgatag attttctggc tctggcagcg gcaccgactt caccctgaca      240
          atttctagcc tgcaagccga ggacgtggcc gtgtattact gccagcagta ctacaactac      300
          cctctgacct tcggccaggg caccaagctg gaaatcaaa                             339
          <![CDATA[<210> 334]]>
          <![CDATA[<211> 336]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 334]]>
          agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc       60
          tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc      120
          cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat      180
          gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc      240
          cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc      300
          tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc                                336
          <![CDATA[<210> 335]]>
          <![CDATA[<211> 198]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 335]]>
          gccctgagca acagcatcat gtacttcagc cacttcgtgc ccgtgtttct gcccgccaag       60
          cctacaacaa cccctgctcc tagacctcct acaccagctc ctacaatcgc cagccagcct      120
          ctgtctctga ggccagaagc ttgtagacct gctgcaggcg gagccgtgca tacaagagga      180
          ctggatttcg cctgcgac                                                    198
          <![CDATA[<210> 336]]>
          <![CDATA[<211> 339]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 336]]>
          gacatcgtga tgacacagag ccccgatagc ctggccgtgt ctctgggaga aagagccacc       60
          atcaactgca agagcagcca gagcctgctg tactccagca accagaagaa ctacctggcc      120
          tggtatcagc aaaagcccgg ccagcctcct aagctgctga tctattgggc cagctccaga      180
          gaaagcggcg tgcccgatag attttctggc tctggcagcg gcaccgactt caccctgaca      240
          atttctagcc tgcaagccga ggacgtggcc gtgtattact gccagcagta ctacaactac      300
          cctctgacct tcggccaggg caccaagctg gaaatcaag                             339
          <![CDATA[<210> 337]]>
          <![CDATA[<211> 135]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 337]]>
          accaccacac cagctcctcg gccaccaact ccagctccaa caattgccag ccagcctctg       60
          tctctgaggc ccgaagcttg tagacctgct gcaggcggag ccgtgcatac aagaggactg      120
          gatttcgcct gcgac                                                       135
          <![CDATA[<210> 338]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 338]]>
          atctacatct gggcccctct ggctggaaca tgtggtgtct tgctgctgag cctggtcatc       60
          acc                                                                     63
          <![CDATA[<210> 339]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 339]]>
          aagcggggca gaaagaagct gctgtacatc ttcaagcagc ccttcatgcg gcccgtgcag       60
          accacacaag aggaagatgg ctgcagctgt cggttccccg aggaagaaga aggcggctgc      120
          gagctg                                                                 126
          <![CDATA[<210> 340]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 340]]>
          atgcccaaga aaaagcggaa ggtg                                              24
          <![CDATA[<210> 341]]>
          <![CDATA[<211> 528]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 341]]>
          tcccggcctg gcgagaggcc tttccagtgc agaatctgca tgcggaactt cagcagacgg       60
          cacggcctgg acagacacac cagaacacac acaggcgaga aacccttcca gtgccggatc      120
          tgtatgagaa atttcagcga ccacagcagc ctgaagcggc acctgagaac ccataccggc      180
          agccagaaac catttcagtg taggatatgc atgcgcaatt tctccgtgcg gcacaacctg      240
          accagacacc tgaggacaca caccggggag aagccttttc aatgtcgcat atgcatgaga      300
          aacttctctg accactccaa cctgagccgc cacctcaaaa cccacaccgg ctctcaaaag      360
          cccttccaat gtagaatatg tatgaggaac tttagccagc ggagcagcct cgtgcgccat      420
          ctgagaactc acactggcga aaagccgttt caatgccgta tctgtatgcg caactttagc      480
          gagagcggcc acctgaagag acatctgcgc acacacctga gaggcagc                   528
          <![CDATA[<210> 342]]>
          <![CDATA[<211> 795]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 342]]>
          gaggatgtcg tgtgctgcca cagcatctac ggaaagaaga agggcgacat cgacacctat       60
          cggtacatcg gcagcagcgg cacaggctgt gttgtgatcg tgggcagaat cgtgctgagc      120
          ggctctggaa caagcgcccc tatcacagcc tacgctcagc agacaagagg cctgctgggc      180
          tgcatcatca caagcctgac cggcagagac aagaaccagg tggaaggcga ggtgcagatc      240
          gtgtctacag ctacccagac cttcctggcc acctgtatca atggcgtgtg ctgggccgtg      300
          tatcacggcg ctggcacaag aacaatcgcc tctccaaagg gccccgtgat ccagatgtac      360
          accaacgtgg accaggacct cgttggctgg cctgctcctc aaggcagcag aagcctgaca      420
          ccttgcacct gtggctccag cgatctgtac ctggtcacca gacacgccga cgtgatccct      480
          gtcagaagaa gaggggattc cagaggcagc ctgctgagcc ctagacctat cagctacctg      540
          aagggcagct ctggcggacc tctgctttgt cctgctggac atgccgtggg cctgtttaga      600
          gccgccgtgt gtacaagagg cgtggccaaa gccgtggact tcatccccgt ggaaaacctg      660
          gaaaccacca tgcggagccc cgtgttcacc gacaattcta gccctccagc cgtgacactg      720
          acacacccca tcaccaagat cgacagagag gtgctgtacc aagagttcga cgagatggaa      780
          gagtgcagcc agcac                                                       795
          <![CDATA[<210> 343]]>
          <![CDATA[<211> 942]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 343]]>
          gacgctcttg atgactttga cctggatatg ctcggatcag atgccctgga cgatttcgat       60
          ctggacatgt tggggtctga tgctctcgac gacttcgatc tggatatgct tggaagtgac      120
          gcgctggatg atttcgacct tgacatgctc atcaattctc gatccagtgg aagcccgaaa      180
          aagaaacgca aggtgggaag tgggggcggc tccggtggga gcggtagtgt attgcctcaa      240
          gctcccgcgc ccgctcctgc tccggcaatg gtttcagctc tggcacaagc tccagctcca      300
          gtgcctgtgc tcgcccctgg ccctccgcag gccgtagcac ctcccgcccc caaaccgacg      360
          caagccggtg aggggactct ctctgaagcc ttgctgcagc ttcagttcga tgatgaagat      420
          ctgggcgcgc tcttggggaa cagcacggat ccggcagtat ttacggacct cgcatcagtt      480
          gacaatagtg aatttcaaca acttcttaac cagggaatac cggttgcgcc ccatacgacg      540
          gaacctatgc tgatggagta ccctgaagct ataaccagac tcgtaactgg cgcccaacgc      600
          ccgcccgacc cggctcctgc gccgctgggt gcgccgggtc ttccgaatgg tcttctctca      660
          ggggacgaag atttcagttc cattgcggat atggactttt ccgcgctcct gagtgggggt      720
          ggctctggag gctctggttc cgacctcagc catcctccac cgagaggaca cctcgacgag      780
          ctgacaacca ccctcgaaag tatgacggaa gatctgaact tggattcccc ccttacccca      840
          gaactgaatg aaatcctcga tacgttcttg aacgatgagt gccttttgca cgccatgcat      900
          atatcaacag gtttgtctat cttcgacacg tccctctttt ga                         942
          <![CDATA[<210> 344]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> Ala或Gln]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> Asn或Ala]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223> Leu或Tyr]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> Thr、Val、Met或Arg]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223> Arg或Lys]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223> Gly或Ala]]>
          <![CDATA[<400> 344]]>
          Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Glu Leu Arg 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 345]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212]]>> PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列(Artificial Sequence)]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：]]&gt;
          <br/><![CDATA[      合成多肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (4)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> 任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 345]]>
          Asp Ser Gly Xaa Xaa Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 346]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 346]]>
          Trp Arg Pro Trp 
          1               
          <![CDATA[<210> 347]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 347]]>
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 348]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 348]]>
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210> 349]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 349]]>
          Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asp 
          <![CDATA[<210> 350]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 350]]>
          Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 351]]>
          <![CDATA[<211> 837]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 351]]>
          taccctccag tgatcgtgga aatgaacagc agcgtggaag ccatcgaggg ctctcatgtg       60
          tctctgctgt gtggcgccga cagcaatcct cctcctctgc tgacctggat gagagatggc      120
          accgtgctga gagaagccgt ggccgaatct ctgctgctgg aactggaaga agtgacccct      180
          gccgaggatg gcgtgtacgc ttgtctggcc gagaatgcct acggccagga caatagaacc      240
          gtgggcctgt ccgtgatgta cgccccttgg aagcctaccg tgaacggcac aatggtggcc      300
          gtggaaggcg agacagtgtc catcctgtgt agcacccaga gcaaccccga tcctatcctg      360
          accatcttca aagagaagca gatcctgagc accgtgatct acgagagcga actgcagctc      420
          gaactgcccg ctgtgtcccc agaggatgat ggcgaatatt ggtgcgtggc agagaaccag      480
          tacggccaga gagccaccgc cttcaacctg agcgtggaat ttgctcccgt gctgctgctc      540
          gagagccatt gtgctgccgc cagagatacc gtgcagtgcc tgtgtgtggt caagtctaac      600
          cccgagccta gcgtggcctt tgagctgccc agcagaaacg tgaccgtgaa tgagagcgag      660
          cgcgagttcg tgtacagcga gagatctgga ctggtgctga ccagcatcct gacactgaga      720
          ggacaggctc aggcccctcc tagagtgatc tgcaccgcca gaaatctgta cggcgccaag      780
          agcctggaac tgccatttca gggcgcccac agactcatgt gggccaagat tggacct         837
          <![CDATA[<210> 352]]>
          <![CDATA[<211> 136]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 352]]>
          acaacaaccc ctgctcctag acctcctaca ccagctccta caatcgccct gcagcctctg       60
          tctctgaggc cagaagcttg tagaccagct gctggcggag ccgtgcatac aagaggactg      120
          gacttcgcct gtgatg                                                      136
          <![CDATA[<210> 353]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 353]]>
          Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe Val Pro Val Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro 
                      20                  25                  30          
          Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys 
                  35                  40                  45              
          Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala 
              50                  55                  60                  
          Cys Asp 
          65      
          <![CDATA[<210> 354]]>
          <![CDATA[<211> 176]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 354]]>
          Ser Arg Pro Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Arg Arg His Gly Leu Asp Arg His Thr Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Asp His 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Leu Lys Arg His Leu Arg Thr His Thr Gly Ser Gln Lys Pro 
              50                  55                  60                  
          Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Val Arg His Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Arg His Leu Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Gln Cys Arg 
                          85                  90                  95      
          Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser Asp His Ser Asn Leu Ser Arg His Leu 
                      100                 105                 110         
          Lys Thr His Thr Gly Ser Gln Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met 
                  115                 120                 125             
          Arg Asn Phe Ser Gln Arg Ser Ser Leu Val Arg His Leu Arg Thr His 
              130                 135                 140                 
          Thr Gly Glu Lys Pro Phe Gln Cys Arg Ile Cys Met Arg Asn Phe Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Gly His Leu Lys Arg His Leu Arg Thr His Leu Arg Gly Ser 
                          165                 170                 175

Claims

一種免疫反應性細胞，其包含： a) 第一經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第一外源性多核苷酸序列及編碼第一細胞介素之第二外源性多核苷酸序列；及 b) 第二經工程改造之核酸，其包含：第二表現盒，該第二表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼第二細胞介素之第三外源性多核苷酸序列，及第三表現盒，該第三表現盒包含第三啟動子，該第三啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第四外源性多核苷酸序列，其中該ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中該ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導該第三外源性多核苷酸序列之表現，其中該第二外源性多核苷酸序列及該第三外源性多核苷酸序列中之至少一者編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含包括該第一及/或第二細胞介素之可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域，其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽，視情況其中該第二表現盒之轉錄在該第一經工程改造之核酸內相對於該第三表現盒之轉錄以相反方向定向，且視情況其中該第二表現盒及該第三表現盒在該第二經工程改造之核酸內以頭對頭方向性定向。
如請求項1之免疫反應性細胞，其中： a) 該第一啟動子包含組成型啟動子、誘導型啟動子或合成啟動子，視情況其中該第一啟動子係選自由以下組成之群之組成型啟動子：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb；及/或 b) 該第一外源性多核苷酸序列及該第二外源性多核苷酸序列係由連接體多核苷酸序列隔開，視情況其中該連接體多核苷酸序列與作為單獨多肽之該第一細胞介素及該CAR之轉譯可操作地締合，視情況其中該連接體多核苷酸序列編碼一或多個2A核糖體跳躍元件，視情況其中該一或多個2A核糖體跳躍元件各自選自由以下組成之群：P2A、T2A、E2A、F2A及其組合，視情況其中該一或多個2A核糖體跳躍元件包含E2A/T2A組合，視情況其中該E2A/T2A組合包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列；及/或 c) 該第三啟動子包含組成型啟動子、誘導型啟動子或合成啟動子，視情況其中該第三啟動子係選自由以下組成之群之組成型啟動子：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb；及/或 d) 該第一細胞介素係IL-15，視情況其中該IL-15包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列，且該第二細胞介素係選自由以下組成之群：IL12、IL12p70融合蛋白、IL18及IL21，視情況其中該第二細胞介素係該IL12p70融合蛋白，視情況其中該IL12p70融合蛋白包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列。
如請求項1或2之免疫反應性細胞，其中： a) 該蛋白酶切割位點可由選自由以下組成之群之蛋白酶切割：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶(furin protease)、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶、MMP9蛋白酶及NS3蛋白酶；或 b) 該蛋白酶切割位點可由ADAM17蛋白酶切割；或 c) 該蛋白酶切割位點包含具有PRAE (SEQ ID NO:176)之胺基酸序列之第一區及/或該蛋白酶切割位點包含具有KGG (SEQ ID NO:177)之胺基酸序列之第二區，視情況其中該第一區位於該第二區之N末端；或 d) 該蛋白酶切割位點包含PRAEX1X2KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列，其中X1係A、Y、P、S或F，且其中X2係V、L、S、I、Y、T或A；或 e) 該蛋白酶切割位點包含PRAEAVKGG (SEQ ID NO: 179)之胺基酸序列；或 f) 該蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列；或 g) 該蛋白酶切割位點包含PRAEYSKGG (SEQ ID NO: 181)之胺基酸序列；或 h) 該蛋白酶切割位點包含PRAEPIKGG (SEQ ID NO: 182)之胺基酸序列；或 i) 該蛋白酶切割位點包含PRAEAYKGG (SEQ ID NO: 183)之胺基酸序列；或 j) 該蛋白酶切割位點包含PRAESSKGG (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列；或 k) 該蛋白酶切割位點包含PRAEFTKGG (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列；或 l) 該蛋白酶切割位點包含PRAEAAKGG (SEQ ID NO: 186)之胺基酸序列；或 m) 該蛋白酶切割位點包含DEPHYSQRR (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列；或 n) 該蛋白酶切割位點包含PPLGPIFNPG (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列；或 o) 該蛋白酶切割位點包含PLAQAYRSS (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列；或 p) 該蛋白酶切割位點包含TPIDSSFNPD (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列；或 q) 該蛋白酶切割位點包含VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列；或 r) 該蛋白酶切割位點包含ITQGLAVSTISSFF (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列，視情況其中該蛋白酶切割位點包含在肽連接體內，視情況其中該蛋白酶切割位點在肽連接體之N末端，及/或視情況其中該肽連接體包含甘胺酸-絲胺酸(GS)連接體。
如請求項1至3中任一項之免疫反應性細胞，其中： a) 該細胞膜系鏈結構域包含跨膜-細胞內結構域或跨膜結構域，視情況其中該跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域源自PDGFR-β、CD8、CD28、CD3ζ鏈、CD4、4-1BB、OX40、ICOS、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、LNGFR、NKG2D、EpoR、TNFR2、B7-1或BTLA，視情況其中該跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域源自B7-1，視情況其中該跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列；及/或 b) 該細胞膜系鏈結構域包含轉譯後修飾標籤、或能夠進行轉譯後修飾以修飾該嵌合蛋白以包括轉譯後修飾標籤之模體，其中該轉譯後修飾標籤能夠與細胞膜締合，視情況其中該轉譯後修飾標籤包含脂質錨結構域，視情況其中該脂質錨結構域係選自由以下組成之群：GPI脂質錨、肉豆蔻醯化標籤及棕櫚醯化標籤；及/或 c) 該細胞膜系鏈結構域包含細胞表面受體或其細胞膜結合部分；及/或 d) 該膜可切割嵌合蛋白之該細胞介素系鏈至該細胞之細胞膜；及/或 e) 其中該細胞進一步包含能夠切割該蛋白酶切割位點之蛋白酶，視情況其中該蛋白酶對於該細胞而言係內源性的，視情況其中該蛋白酶係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶，視情況其中該蛋白酶係ADAM17蛋白酶，視情況其中該蛋白酶在該細胞之該細胞膜上表現，視情況其中該蛋白酶能夠切割該蛋白酶切割位點，視情況其中該蛋白酶切割位點之切割自該細胞之該細胞膜釋放該膜可切割嵌合蛋白之該細胞介素；及/或 f) 該第一外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白；及/或 g) 該第一外源性多核苷酸序列進一步包含編碼分泌信號肽之多核苷酸序列，視情況其中該分泌信號肽源自選自由以下組成之群之蛋白：IL-12、胰蛋白酶原-2、高斯螢光素酶(Gaussia Luciferase)、CD5、IgKVII、VSV-G、泌乳素、血清白蛋白前蛋白原、天青殺素前蛋白原、骨結合素(BM40)、CD33、IL-6、IL-8、CCL2、TIMP2、VEGFB、骨保護素、絲胺酸蛋白酶抑制劑-E1、GROα、CXCL12、IL-21、CD8、GMCSFRa、NKG2D及IgE，視情況其中該分泌信號肽源自GMCSFRa，視情況其中該分泌信號肽包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列，視情況其中該分泌信號肽與該CAR可操作地締合；及/或 h) 該第二外源性多核苷酸序列進一步包含編碼分泌信號肽之多核苷酸序列，視情況其中該分泌信號肽源自選自由以下組成之群之蛋白：IL-12、胰蛋白酶原-2、高斯螢光素酶、CD5、IgKVII、VSV-G、泌乳素、血清白蛋白前蛋白原、天青殺素前蛋白原、骨結合素(BM40)、CD33、IL-6、IL-8、CCL2、TIMP2、VEGFB、骨保護素、絲胺酸蛋白酶抑制劑-E1、GROα、CXCL12、IL-21、CD8、GMCSFRa、NKG2D及IgE，視情況其中該分泌信號肽源自IgE，視情況其中該分泌信號肽包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列，視情況其中該分泌信號肽與該第一細胞介素可操作地締合；及/或 i) 該第三外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白；及/或 j) 該第二外源性多核苷酸序列編碼第一膜可切割嵌合蛋白，且該第三外源性多核苷酸序列編碼第二膜可切割嵌合蛋白。
如請求項1至4中任一項之免疫反應性細胞，其中： a) 該CAR包含抗原結合結構域，該抗原結合結構域包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區，其中該VH包含：具有KNAMN (SEQ ID NO: 199)之胺基酸序列之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)、具有RIRNKTNNYATYYADSVKA (SEQ ID NO: 200)之胺基酸序列之重鏈互補決定區2 (CDR-H2)及具有GNSFAY (SEQ ID NO: 201)之胺基酸序列之重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，且其中該VL包含：具有KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO: 202)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)、具有WASSRES (SEQ ID NO: 203)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)及具有QQYYNYPLT (SEQ ID NO: 204)之胺基酸序列之輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)；及/或 b) 該VH區包含 EVQLVETGGGMVQPEGSLKLSCAASGFTFNKNAMNWVRQAPGKGLEWVARIRNKTNNYATYYADSVKARFTISRDDSQSMLYLQMNNLKIEDTAMYYCVAGNSFA YWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 205)或EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNKNAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRNKTNNYATYYADSVKARFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVAGNSFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 206)之胺基酸序列；及/或 c) 該VH區包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列；及/或 d) 該VL區包含 DIVMSQSPSSLVVSIGEKVTMTCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASSRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYNYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 207)或 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASSRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYNYPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 208)之胺基酸序列；及/或 e) 該VL區包含SEQ ID NO: 208之胺基酸序列，視情況其中該抗原結合結構域包含單鏈可變片段(scFv)，視情況其中該VH及該VL係由肽連接體隔開，視情況其中該肽連接體包含甘胺酸-絲胺酸(GS)連接體，視情況其中該GS連接體包含(GGGGS)3 (SEQ ID NO: 223)之胺基酸序列，視情況其中該scFv包含結構VH-L-VL或VL-L-VH，其中VH係該重鏈可變結構域，L係該肽連接體，且VL係該輕鏈可變結構域，視情況其中該CAR包含一或多個細胞內傳訊結構域，且該一或多個細胞內傳訊結構域中之每一者係選自由以下組成之群：CD3ζ鏈細胞內傳訊結構域、CD97細胞內傳訊結構域、CD11a-CD18細胞內傳訊結構域、CD2細胞內傳訊結構域、ICOS細胞內傳訊結構域、CD27細胞內傳訊結構域、CD154細胞內傳訊結構域、CD8細胞內傳訊結構域、OX40細胞內傳訊結構域、4-1BB細胞內傳訊結構域、CD28細胞內傳訊結構域、ZAP40細胞內傳訊結構域、CD30細胞內傳訊結構域、GITR細胞內傳訊結構域、HVEM細胞內傳訊結構域、DAP10細胞內傳訊結構域、DAP12細胞內傳訊結構域、MyD88細胞內傳訊結構域、2B4細胞內傳訊結構域、CD16a細胞內傳訊結構域、DNAM-1細胞內傳訊結構域、KIR2DS1細胞內傳訊結構域、KIR3DS1細胞內傳訊結構域、NKp44細胞內傳訊結構域、NKp46細胞內傳訊結構域、FceRlg細胞內傳訊結構域、NKG2D細胞內傳訊結構域及EAT-2細胞內傳訊結構域，視情況其中該一或多個細胞內傳訊結構域包含CD28細胞內傳訊結構域，其中該CD28細胞內傳訊結構域包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列，視情況其中該一或多個細胞內傳訊結構域包含CD3z細胞內傳訊結構域，其中該CD3z細胞內傳訊結構域包含SEQ ID NO: 277或SEQ ID NO: 279之胺基酸序列，視情況其中該CAR包含跨膜結構域，且該跨膜結構域係選自由以下組成之群：CD8跨膜結構域、CD28跨膜結構域、CD3ζ鏈跨膜結構域、CD4跨膜結構域、4-1BB跨膜結構域、OX40跨膜結構域、ICOS跨膜結構域、CTLA-4跨膜結構域、PD-1跨膜結構域、LAG-3跨膜結構域、2B4跨膜結構域、BTLA跨膜結構域、OX40跨膜結構域、DAP10跨膜結構域、DAP12跨膜結構域、CD16a跨膜結構域、DNAM-1跨膜結構域、KIR2DS1跨膜結構域、KIR3DS1跨膜結構域、NKp44跨膜結構域、NKp46跨膜結構域、FceRlg跨膜結構域及NKG2D跨膜結構域，視情況其中該跨膜結構域係CD8跨膜結構域，其中該CD8跨膜結構域包含SEQ ID NO: 236或SEQ ID NO: 242之胺基酸序列，視情況其中該CAR包含介於該抗原結合結構域與該跨膜結構域之間之間隔區，其中該間隔區源自選自由以下組成之群之蛋白：CD8、CD28、IgG4、IgG1、LNGFR、PDGFR-β及MAG，視情況其中該間隔區係包含SEQ ID NO: 226或SEQ ID NO: 228之胺基酸序列之CD8鉸鏈。
如請求項1至5中任一項之免疫反應性細胞，其中： a) 該ACP包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中該轉錄效應物結構域包含轉錄活化劑結構域，視情況其中該轉錄活化劑結構域係選自由以下組成之群：單純疱疹病毒蛋白16 (VP16)活化結構域；包含VP16之四個串聯拷貝之活化結構域，即VP64活化結構域；NFκB之p65活化結構域；艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus) R反式活化劑(Rta)活化結構域；包含VP64、p65及Rta活化結構域(VPR活化結構域)之三重活化劑；人類E1A相關蛋白p300之組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)核心結構域(p300 HAT核心活化結構域)，視情況其中該轉錄活化劑結構域包括包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列之VPR活化結構域；及/或 b) 該DNA結合結構域包含鋅指(ZF)蛋白結構域，其中該ZF蛋白結構域在設計上係模組化的且包含鋅指模體陣列，視情況其中該ZF蛋白結構域包含1至10個鋅指模體之陣列，視情況其中該ZF蛋白結構域包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列；及/或 c) 該ACP進一步包含阻遏性蛋白酶及該阻遏性蛋白酶之一或多個同源切割位點，視情況其中該阻遏性蛋白酶係包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列之C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)，視情況其中該阻遏性蛋白酶之該同源切割位點包含NS3蛋白酶切割位點，該NS3蛋白酶切割位點包含NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A或NS5A/NS5B接合部切割位點，視情況其中該NS3蛋白酶可被選自由以下組成之群之蛋白酶抑制劑阻遏：西美瑞韋(simeprevir)、達諾瑞韋(danoprevir)、阿舒瑞韋(asunaprevir)、西魯瑞韋(ciluprevir)、波普瑞韋(boceprevir)、索伐瑞韋(sovaprevir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、格拉瑞韋(grazoprevir)、格卡瑞韋(glecaprevir)及伏西瑞韋(voxiloprevir)，視情況其中該阻遏性蛋白酶之該一或多個同源切割位點定位於該DNA結合結構域與該轉錄效應物結構域之間；及/或 d) 該ACP進一步包含核定位信號(NLS)，該NLS包含SEQ ID NO: 296之胺基酸序列；及/或 e) 該ACP進一步包含雌激素受體變異體ERT2之激素結合結構域；及/或 f) 該ACP反應性啟動子係合成啟動子，該合成啟動子包含ACP結合結構域序列及最小啟動子序列，視情況其中該ACP結合結構域序列包含一或多個鋅指結合位點。
如請求項1至6中任一項之免疫反應性細胞，其中： a) 該第一經工程改造之核酸包含SEQ ID NO: 309之核苷酸序列、SEQ ID NO: 326之核苷酸序列、SEQ ID NO: 310之核苷酸序列、SEQ ID NO: 327之核苷酸序列、SEQ ID NO: 314之核苷酸序列或SEQ ID NO: 315之核苷酸序列；且 b) 該第二經工程改造之核酸包含SEQ ID NO: 317之核苷酸序列或SEQ ID NO: 318之核苷酸序列。
如請求項1至7中任一項之免疫反應性細胞，其中該細胞係選自由以下組成之群：T細胞、CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、γ-δT細胞、細胞毒性T淋巴球(CTL)、調控性T細胞、病毒特異性T細胞、自然殺手T (NKT)細胞、自然殺手(NK)細胞、B細胞、腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)、先天性淋巴樣細胞、肥大細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球、骨髓細胞、巨噬細胞、單核球、樹突細胞、紅血球、血小板細胞、人類胚胎幹細胞(ESC)、ESC源細胞、多潛能幹細胞、間質基質細胞(MSC)、誘導性多潛能幹細胞(iPSC)及iPSC源細胞，視情況其中該細胞係自體的，或該細胞係同種異體的。
一種經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含第一啟動子，該第一啟動子可操作地連接至編碼結合至GPC3之嵌合抗原受體(CAR)之第一外源性多核苷酸序列及編碼IL15之第二外源性多核苷酸序列，其中該第一外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含包括該IL15之可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽，視情況其中該第一外源性多核苷酸序列及該第二外源性多核苷酸序列係由包含E2A/T2A核糖體跳躍元件之連接體多核苷酸序列隔開，視情況其中該結合至GPC3之CAR包含CD28細胞內傳訊結構域，視情況其中該經工程改造之核酸包含選自由以下組成之群之核苷酸序列：SEQ ID NO: 309、326、310、327、314及315。
一種經工程改造之核酸，其包含：第一表現盒，該第一表現盒包含合成轉錄因子反應性啟動子，該合成轉錄因子反應性啟動子可操作地連接至編碼IL12p70融合蛋白之第一外源性多核苷酸序列，及第二表現盒，該第二表現盒包含第二啟動子，該第二啟動子可操作地連接至編碼活化條件控制多肽(ACP)之第二外源性多核苷酸序列，其中該ACP包含合成轉錄因子，該合成轉錄因子包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中該ACP能夠藉由結合至ACP反應性啟動子來誘導該第一外源性多核苷酸序列之表現，其中該第一外源性多核苷酸序列編碼膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含包括該IL12p70融合蛋白之可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽，視情況其中該第一表現盒及該第二表現盒在該第一經工程改造之核酸內以頭對頭方向性定向，視情況其中該ACP包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域，其中該轉錄活化劑結構域包含VPR活化結構域，視情況其中該經工程改造之核酸包含選自由SEQ ID No: 317及318組成之群之核苷酸序列。
一種表現載體，其包含如請求項9或10之經工程改造之核酸。
一種免疫反應性細胞，其包含如請求項9或10之經工程改造之核酸或如請求項11之表現載體。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如請求項1至8或12中任一項之免疫反應性細胞、如請求項9或10之經工程改造之核酸或如請求項11之表現載體及醫藥學上可接受之載劑、醫藥學上可接受之賦形劑或其組合。
一種在個體中刺激細胞介導的對腫瘤細胞之免疫反應、減小腫瘤體積或提供抗腫瘤免疫之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效劑量之如請求項1至8或12中任一項之免疫反應性細胞、如請求項9或10之經工程改造之核酸、如請求項11之表現載體或如請求項13之醫藥組成物中之任一者，視情況其中該腫瘤包含表現GPC3之腫瘤，視情況其中該腫瘤係選自由以下組成之群：肝細胞癌(HCC)、卵巢透明細胞癌、黑色素瘤、肺鱗狀細胞癌、肝胚細胞瘤、腎胚細胞瘤(威爾姆斯瘤(Wilms tumor))及卵黃囊瘤，視情況其中該投與包括全身投與或腫瘤內投與，視情況其中該免疫反應性細胞源自該個體，或就該個體而言係同種異體的。
一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量之如請求項1至8或12中任一項之免疫反應性細胞、如請求項9或10之經工程改造之核酸、如請求項11之表現載體或如請求項13之醫藥組成物中之任一者，視情況其中該癌症包含表現GPC3之癌症，視情況其中該癌症係選自由以下組成之群：肝細胞癌(HCC)、卵巢透明細胞癌、黑色素瘤、肺鱗狀細胞癌、肝胚細胞瘤、腎胚細胞瘤(威爾姆斯瘤)及卵黃囊瘤，視情況其中該投與包括全身投與或腫瘤內投與，視情況其中該免疫反應性細胞源自該個體，或就該個體而言係同種異體的。