TW202246456A - 含硼環狀發光化合物和含有該含硼環狀發光化合物的色轉換膜 - Google Patents

含硼環狀發光化合物和含有該含硼環狀發光化合物的色轉換膜 Download PDF

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Abstract

本發明係關於新穎光致發光複合物，該新穎光致發光複合物包含與藍光吸收部分共價結合之BODIPY部分，以及使用其之色轉換膜、背光單元。

Description

含硼環狀發光化合物和含有該含硼環狀發光化合物的色轉換膜
在色彩再現中，域或色域為諸如電視機或顯示器等裝置上可用顏色之某個完整子集。例如，Adobe TM紅綠藍(RGB)為一種藉由使用純光譜原色實現之寬廣色域之色彩空間，旨在提供更寬廣色域且提供藉由顯示器查看之更真實可見顏色表示。咸信可提供更寬色域之裝置可使顯示器呈現更鮮豔色彩。
隨著高清大螢幕顯示器的普及，對更高效能、更輕薄及功能強大的顯示器的需求也在增加。目前的發光二極體(LED)為藉由藍色光源激發綠色磷光體、紅色磷光體或黃色磷光體以獲得白色光源而獲得的。然而，目前的綠色磷光體及紅色磷光體之發射峰之半峰全寬(full width half maximum，FWHM)相當寬，通常大於40nm，導致綠色及紅色光譜重疊且使得各個顏色無法彼此完全區分。此重疊導致較差色彩再現以及色域劣化。
為了糾正色域劣化，已開發使用包含量子點之膜與LED相結合之方法。然而，量子點之使用存在問題。首先，鎘基量子點毒性極強，由於健康安全問題，在許多國家禁止使用。其次，非鎘基量子點將藍色LED光轉換為綠色光及紅色光之效率非常低。再次，量子點需要昂貴的封裝製程來防護水分及氧氣。最後，由於在生產過程中難以控制尺寸均勻性，使用量子點之成本很高。
因此，需要改善色轉換膜、背光單元及顯示裝置之效能。
本文所述之光致發光複合物可用於改善電視機、電腦監視器、智慧型裝置及任何其他使用彩色顯示器之裝置中可區分顏色之間的對比度。本發明之光致發光複合物提供具有良好藍光吸收及窄發射帶寬之新穎色轉換染料複合物，例如，具有小於40nm發射帶之半峰全寬[FWHM]。在一些實施例中，光致發光複合物吸收第一波長之光且發射比第一波長更高的第二波長之光。本文揭示之光致發光複合物可與色轉換膜一起用於發光裝置中。本發明之色轉換膜藉由減少色譜內之重疊來減少顏色劣化，從而產生高品質之顏色再現。
一些實施例包括光致發光複合物，其中該光致發光複合物可包含：藍光吸收部分；連接複合物，其中該連接複合物為經取代之酯、未經取代之酯、經取代之醚或未經取代之醚；及硼-二吡咯亞甲基(boron-dipyrromethene，BODIPY)部分。在一些實施例中，藍光吸收部分為二苯并哌喃異喹啉(xanthenoisoquinoline)衍生物。在一些實施例中，連接複合物可將二苯并哌喃異喹啉衍生物共價連接至BODIPY部分。在一些實施例中，二苯并哌喃異喹啉衍生物吸收第一激發波長之光且將能量轉移至BODIPY部分。在一些實施例中，BODIPY部分吸收來自二苯并哌喃異喹啉之能量且發射第二更高波長之光能。
在一些實施例中，藍光吸收部分為萘二甲醯亞胺衍生物。在一些實施例中，連接複合物可將萘二甲醯亞胺衍生物共價連接至BODIPY部分。在一些實施例中，萘二甲醯亞胺衍生物吸收第一激發波長之光且將能量轉移至BODIPY部分。在一些實施例中，BODIPY部分吸收來自萘二甲醯亞胺衍生物之能量且發射第二更高波長之光能。
在一些實施例中，光致發光複合物具有大於80%之發射量子產率。在一些實施例中，光致發光複合物可具有半峰全寬[FWHM]高達40nm之發射帶。
在一些實施例中，光致發光複合物可具有斯托克斯(Stokes)位移，藍光吸收部分之激發峰與BODIPY部分之發射峰之間的差異等於或大於45nm。
在一些實施例中，二苯并哌喃異喹啉衍生物可具有以下通式：
Figure 02_image009
，其中各R 0及R 10可獨立地為氫(H)、C 1-C 4烷基、三氟甲基、烷氧基、-(OCH 2CH 2) n-OCH 3(其中n為1、2、3或4)，或視情況經取代之芳基。
在一些實施例中，萘二甲醯亞胺衍生物可具有以下通式：
Figure 02_image011
，其中各R 0及R 10可獨立地為氫(H)、C 1-C 4烷基、三氟甲基、烷氧基、-(OCH 2CH 2) n-OCH 3(其中n為1、2、3或4)，或視情況經取代之芳基。
在一些實施例中，BODIPY部分可具有以下通式：
Figure 02_image013
。在一些實施例中，R 1及R 6可獨立地為氫(H)、烷基或烯烴基。在一些實施例中，R 3及R 4可為C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 2及R 5可為氫(H)、烷基、氰基(-CN)、-C(＝O)-(OCH 2CH 2) n-OCH 3(其中n為1，2、3或4)、烷基酯或芳基酯。在一些實施例中，R 7及R 8可為氫(H)、甲基、鹵素或C 1-C 3烷氧基。
一些實施例包括色轉換膜。在一些實例中，色轉換膜可包括：色轉換層，其中該色轉換層包括樹脂基質；及分散在樹脂基質中之本文所述之光致發光複合物。在一些實施例中，色轉換膜可具有1μm至約200μm之間的厚度。在一些實施例中，本發明之色轉換膜可吸收400nm至約480nm範圍內之藍光且發射500nm至約560nm波長範圍內之光。另一個實施例包括色轉換膜，該色轉換膜可吸收400nm至約480nm範圍內之藍光且發射575nm至約645nm波長範圍內。在一些實施例中，色轉換膜可進一步包括透明基板層。在一些實施例中，透明基板層包括兩個相對表面，其中色轉換層設置在相對表面之一上。
在一些實施例中，本發明之色轉換膜可包含單線態氧淬滅劑。在一些實施例中，色轉換膜還可包括自由基清除劑。
一些實施例包括製備色轉換膜之方法，該方法包括：將上述光致發光複合物及黏合劑樹脂溶解在溶劑中；且將混合物施加在透明基板之相對表面之一上。
一些實施例包括一種背光單元，該背光單元包括本文所述之色轉換膜。
一些實施例包括一種顯示裝置，該顯示裝置包括本文所述之背光單元。
本申請案提供具有優異色域及發光特性之光致發光複合物、使用光致發光複合物製備色轉換膜之方法以及包括色轉換膜之背光單元。下文更詳細地描述此等及其他實施例。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年2月22日申請之美國臨時申請案第63/152,309號及2021年11月12日申請之美國臨時申請案第63/278,904號之優先權，其全部內容以引用之方式併入。
本發明係關於用於色轉換膜、背光單元及顯示裝置之光致發光化合物及光致發光複合物。
本發明描述光致發光複合物及其在色轉換膜中之用途。光致發光複合物可用於改善及增強色轉換膜內一或多種所需發射帶寬之透射率。在一些實施例中，光致發光複合物既可增強所需第一發射帶寬之透射率，又可降低第二發射帶寬之透射率。例如，色轉換膜可增強兩種或多種顏色之間的對比度或強度，從而增加彼此的區別。本發明包括一種光致發光複合物，其可增強兩種顏色之間的對比度或強度，從而增加彼此的區別。
如本文所用，當化合物或化學結構稱為「經取代」時，其可包括一或多個取代基。經取代之基團源自未經取代之母體結構，其中母體結構上之一或多個氫原子已獨立地被一或多個取代基取代。在一或多種形式中，取代基可獨立地選自視情況經取代之烷基、烯基或C 3-C 7雜烷基。
烷基部分可為支鏈的、直鏈的(亦即無支鏈的)或環狀的。在一些實施例中，烷基部分可具有1至8個碳原子。本文指定之化合物之烷基可指定為「C 1-C 8烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C 1-C 8烷基」表示烷基鏈中有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，即烷基鏈為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其任何異構體。因此，C 1-C 8烷基包括C 1-C 2烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 7烷基及C 1-C 8烷基。烷基可為經取代或未經取代的。典型的烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
如本文所用之術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基之中一或多個構成碳原子已被氮、氧或硫取代。實例包括但不限於-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-N (CH 3)-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N (CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2-S (O)-CH 3。此外，至多兩個雜原子可為連續的，例如-CH 2-NH-O-CH 3等。
術語「芳族」係指具有包含4n+2個π電子之離域π電子系統之平面環，其中n為整數。芳香環可由5個、6個、7個、8個、9個或多於9個原子形成。芳環可視情況經取代。術語「芳族」包括碳環芳基(例如，苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳族」)基團(例如，吡啶)。該術語包括單環或稠環多環(即共用相鄰碳原子對之環)基團。
術語「烴環」係指僅包含碳及氫且可為飽和單環環或多環環或環系。單環烴環包括具有3至12個碳原子之基團。單環基團之例示性實例包括以下部分：
Figure 02_image015
Figure 02_image017
等。多環基團之例示性實例包括以下部分：
Figure 02_image019
[雙環辛烷]、
Figure 02_image021
[雙環戊烷]、
Figure 02_image023
[雙環庚烷]、
Figure 02_image025
[雙環庚烷]、
Figure 02_image027
[雙環癸烷]、
Figure 02_image029
[十氫化萘]、
Figure 02_image031
[八氫戊搭烯(octahydropentalene)]、
Figure 02_image033
八氫茚、
Figure 02_image035
[六氫茚]、
Figure 02_image037
[1,2,3,4-四氫化萘]、
Figure 02_image039
[2,3-二氫-1 H-茚]、
Figure 02_image041
[1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚]、
Figure 02_image043
[2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]或
Figure 02_image045
[1,2,3,3a-四氫并環戊二烯]。
如本文所用，術語「芳基」係指成環之各原子為碳原子之芳環。芳環可由5個、6個、7個、8個或多於8個碳原子形成。芳基可為經取代或未經取代的。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基、菲基等。
術語「芳烷基」係指芳基經取代之烷基。非限制性芳烷基包括苄基、苯乙基等。
術語「雜芳基」係指包含一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之芳基，其中雜芳基在其環系中具有4至10個原子。應理解，雜芳基環可在環中具有額外雜原子。在具有兩個或更多個雜原子之雜芳基中，兩個或更多個雜原子可彼此相同或不同。雜芳基可視情況經取代。含N雜芳基部分係指環之骨架原子為氮原子之芳基。雜芳基之例示性實例包括以下部分：吡咯、咪唑等。
如本文所用，術語「鹵素」係指氟、氯、溴及碘
如本文所用，術語「鍵」、「鍵合」、「直接鍵」或「單鍵」係指兩個原子之間的化學鍵，或者當藉由該鍵連接之原子認為為較大結構之一部分時指兩個部分之間的化學鍵。
如本文所用，術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分通常為公認的嵌入分子中或附接至分子之化學實體。
如本文所用，術語「氰基」或「腈」係指任何含有-CN官能基之有機化合物。
術語「酯」係指具有式-COOR之化學部分，其中R包括烷基、環烷基、芳基、雜芳基(藉由環碳鍵合)或雜環(藉由環碳鍵合)。本文所述之化合物上之任何羥基或羧基側鏈均可經酯化。可使用任何適合之過程及特定基團製備這種酯。
如本文所用，術語「醚」係指包含連接至2個烷基或芳基基團之氧原子之化學部分，其通式為R-O-R'，其中R及R'為烷基及/或芳基。類似地，術語「烷氧基」係指包含鍵合至烷基之氧原子之化學部分，該烷基進一步鍵合至烷基或芳基。
如本文所用，術語「酮」係指含有與2個烷基或芳基連接之羰基(碳-氧雙鍵)之化學部分，通式為RC(=O)R'，其中R及R'為烷基及/或芳基。
如本文所用，術語「BODIPY」係指具有下式之化學部分：
Figure 02_image047
。
BODIPY部分可由與二取代之硼原子(通常為BF 2單元)複合之二吡咯亞甲基。BODIPY核心(亦即無任何取代基)之IUPAC名稱為4,4-二氟-4-硼雜-3a,4a-二氮雜-s-二環戊二烯并苯。
術語「二苯并哌喃異喹啉」或「二苯并哌喃異喹啉衍生物」係指具有下式之化學部分：
Figure 02_image049
例如，1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮。
如本文所用，術語「萘二甲醯亞胺」或「萘二甲醯亞胺衍生物」係指具有下式之化學部分：
Figure 02_image051
。
本發明係關於吸收第一波長之光能且發射第二更高波長之光能之光致發光複合物。本發明之光致發光複合物包含藉由連接體偶聯之吸收發光部分及發射發光部分，從而調節吸收發光部分及發射發光部分之距離，以使吸收發光部分將其能量轉移至受體發光部分，其中受體發光部分隨後以大於吸收之第一波長的波長發射第二波長。
在一些實施例中，光致發光複合物包含：藍光吸收部分、連接複合物及硼-二吡咯亞甲基(BODIPY)部分。在一些實施例中，藍光吸收部分為二苯并哌喃異喹啉衍生物。在一些實施例中，連接複合物可將二苯并哌喃異喹啉共價連接至BODIPY部分之衍生物。在一些實施例中，二苯并哌喃異喹啉衍生物吸收第一激發波長之光且將能量轉移至BODIPY部分，然後BODIPY部分發射第二波長之光能，其中第二波長之光能高於第一波長。
在一些實施例中，藍光吸收部分為萘二甲醯亞胺衍生物。在一些實施例中，連接複合物可將萘二甲醯亞胺共價連接至BODIPY部分之衍生物。在一些實施例中，萘二甲醯亞胺衍生物吸收第一激發波長之光且將能量轉移至BODIPY部分，然後BODIPY部分發射第二波長之光能，其中第二波長之光能高於第一波長。
認為自激發之二苯并哌喃異喹啉衍生物或萘二甲醯亞胺衍生物向BODIPY部分之能量轉移藉由福斯特爾共振能量轉移(Förster resonance energy transfer，FRET)發生。這種認為歸因於光致發光複合物之吸收/發射光譜，其中有兩個主吸收帶，一個位於藍光吸收帶(二苯并哌喃異喹啉衍生物或萘二甲醯亞胺衍生物)且一個位於BODIPY吸收帶，且只有一個位於BODIPY部分之發射波長(見圖1及圖2)。
在一些實施例中，光致發光複合物可具有高發射量子產率。在一些實施例中，發射量子產率可大於50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，發射量子產率可大於50%、或大於55%、或大於60%、或大於65%、或大於70%、或大於75%、或大於80%、或大於85%、或大於90%或大於95%。發射量子產率可藉由發射之光子數除以吸收之光子數量測，這相當於發光部分之發射效率。在一些實施例中，吸收發光部分可具有大於80%之發射量子產率。在一些實施例中，量子產率可大於0.8(80%)、大於0.81 (81%)、大於0.82 (82%)、大於0.83 (83%)、大於0.84 (84%)、大於0.85 (85%)、大於0.86 (86%)、大於0.87(87%)、大於0.88(88%)、大於0.89(89%)、大於0.9(90%)、大於0.91 (91%)、大於0.92 (92%)、大於0.93 (93%)、大於0.94 (94%)或大於0.95 (95%)且可能高達接近1 (100%)。膜中之量子產率量測可藉由分光光度計進行，例如，Quantaurus-QY分光光度計(Hamamatsu，Inc.，Campbell，CA，USA)。
在一些實施例中，光致發光複合物具有發射帶，該發射帶可具有小於40nm之半峰全寬(FWHM)。FWHM為在發射強度為發射帶最大發射強度之一半處之發射帶寬度，以nm為單位。在一些實施例中，光致發光複合物具有小於或等於約35nm、小於或等於約30nm、小於或等於約25nm、小於或等於約20nm之發射帶FWHM值。
在一些實施例中，光致發光複合物可具有等於或大於45nm之斯托克斯位移。如本文所用，術語「斯托克斯位移」係指藍光吸收部分之激發峰與BODIPY部分之發射峰之間的距離。
本發明之光致發光複合物可具有可調諧發射波長。藉由用不同的取代基取代BODIPY部分，可將發射波長調諧在約500nm至約560nm之範圍或此範圍限制之任何數值。
在一些實施例中，藍光吸收部分可具有在約400nm至約470nm波長之間的峰吸收最大值(peak absorption maximum)。在一些實施例中，峰吸收可在約400nm至約405nm、約405-410nm、約410-415nm、約415-420nm、約420-425nm、約425-430nm、約430-435nm、約435-440nm、約440-445nm、約445-450nm、約450-455nm、約455-460nm、約460-465nm、約465-470nm或由此等值中之任何值限定之範圍之任何波長。
在一些實施例中，光致發光複合物可具有約500nm及約560nm之間的發射峰。在一些實施例中，發射峰可在約500nm至約515nm、約515nm至約520nm、約520nm至約525nm、約525nm至約530nm、約530nm至約535nm之間，約535nm至約540nm、約540nm至約545nm、約545nm至約550nm、約550nm至約555nm、約555nm至約560nm，或由此等範圍限定之範圍內之任何波長。
一些實施例包括光致發光複合物，其中藍光吸收二苯并哌喃異喹啉或衍生物與BODIPY部分之空間距離藉由連接複合物調節，以將藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物之能量轉移至BODIPY部分。
其他實施例包括光致發光複合物，其中藍光吸收萘二甲醯亞胺衍生物與BODIPY部分之空間距離藉由連接複合物進行調節，以使藍光吸收萘二甲醯亞胺衍生物之能量轉移至BODIPY部分。
本發明包括光致發光複合物(photoluminescent complex，PLC)，其中該光致發光複合物可包含藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物、連接複合物及BODIPY部分。連接複合物共價連接藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物與BODIPY部分。在一些實施例中，二苯并哌喃異喹啉衍生物吸收第一激發波長之光能且將能量轉移至BODIPY部分，其中BODIPY部分吸收來自二苯并哌喃異喹啉之能量衍生且發射第二更高波長之光能，且其中該光致發光複合物具有大於80%之發射量子產率。
一些實施例包括藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物，其中藍光吸收二苯并哌喃異喹啉導數可具有以下通式：
Figure 02_image053
， 其中R 0及R 10可為氫(H)、C 1-C 4烷基(例如甲基、正丁基、第三丁基等)、三氟甲基、視情況經取代之芳基、-(OCH 2CH 2) n-OCH 3，其中n為1、2、3或4，或烷氧基。
在一些實施例中，R 10為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、第三丁基等。
在一些實施例中，R 10為第三丁基。
在一些實施例中，R 10可為未經取代之苯基、
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
。 在一些實施例中，R 10可為未經取代之苯基。在一些實施例中，R 10可為
Figure 02_image061
。在一些實施例中，R 10可為
Figure 02_image063
。在一些實施例中，R 10可為
Figure 02_image065
。在一些實施例中，R 10可為
Figure 02_image067
。在一些實施例中，R 10可為
Figure 02_image069
。在一些實施例中，R 10可為
Figure 02_image071
。在一些實施例中，R 10可為
Figure 02_image073
。在一些實施例中，R 10可為
Figure 02_image075
。
在一些實施例中，R 10可包含烷氧基部分，包括但不限於甲氧基(-OMe)，或
Figure 02_image077
。
在一些實施例中，R 10可為甲氧基。在一些實施例中，R 10可為
Figure 02_image079
。
一些實施例包括光致發光複合物(PLC)，其中該光致發光複合物可包含藍光吸收萘二甲醯亞胺衍生物、連接複合物及BODIPY部分。連接複合物將藍光吸收萘二甲醯亞胺衍生物共價連接至BODIPY部分。在一些實施例中，萘二甲醯亞胺衍生物吸收第一激發波長之光能且將能量轉移至BODIPY部分，其中BODIPY部分吸收來自萘二甲醯亞胺衍生物之能量且發射第二更高波長之光能。在此類實施例中，光致發光複合物具有大於80%之發射量子產率。
一些實施例包括藍光吸收萘二甲醯亞胺衍生物，其中藍光吸收萘二甲醯亞胺衍生物可具有以下通式：
Figure 02_image081
，其中R 0及R 10之限定同上述針對二苯并哌喃異喹啉衍生物之限定。
連接複合物共價連接藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物(或萘二甲醯亞胺衍生物)與BODIPY部分。可調整連接複合物以調整藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物(或萘二甲醯亞胺衍生物)與BODIPY部分之間的空間距離。藉由調整二苯并哌喃異喹啉衍生物(或萘二甲醯亞胺衍生物)與BODIPY之間的空間距離，可調整量子產率。在一些實施例中，藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物(或萘二甲醯亞胺衍生物)與BODIPY部分之距離可為約8Å或更小。連接複合物可保持藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物(或萘二甲醯亞胺衍生物)與BODIPY部分之間的距離。
在一些實施例中，光致發光複合物包含連接複合物，其中連接複合物將藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物共價連接至BODIPY部分。在一些實施例中，連接複合物可包含位於二苯并哌喃異喹啉衍生物及BODIPY部分之間的單鍵。
在許多實施例中，光致發光複合物包含連接複合物，其中連接複合物將藍光吸收萘二甲醯亞胺衍生物共價共價連接至BODIPY部分。在一些實施例中，連接複合物可包含位於萘二甲醯亞胺衍生物及BODIPY部分之間的單鍵。
在一些實施例中，連接複合物可包含經取代之酯、未經取代之酯、經取代之醚或未經取代之醚。在一些實施例中，連接複合物可包含視情況經取代之酯基團。
在一些實施例中，連接複合物包含經取代之酯基團，其中連接複合物可具有以下結構：
Figure 02_image083
Figure 02_image085
。
在一些實施例中，連接複合物可包含未經取代之酯基團，其中連接複合物可具有以下結構：
Figure 02_image087
Figure 02_image089
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image091
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image093
。
在一些實施例中，連接複合物可為：
Figure 02_image095
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image097
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image099
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image101
。
在一些實施例中，連接複合物可為：-O (CH 2) 6-。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image103
。
在一些實施例中，連接複合物可為：
Figure 02_image105
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image109
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image111
。
在一些實施例中，連接複合物可為：
Figure 02_image113
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image115
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image117
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image119
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image121
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image123
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image125
。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image127
。
在一些實施例中，連接複合物可為-O (CH 2) 6-。
在一些實施例中，連接複合物可為
Figure 02_image129
。
本發明之光致發光複合物可包含BODIPY部分。
BODIPY部分可具有以下通式：
Figure 02_image131
， 其中R 1及R 6可獨立地選自氫(H)、飽和或不飽和烷基，例如甲基，及/或烯烴基； 其中R 3及R 4可獨立地選自C 1-C 2烷基，例如甲基； 其中R 2及R 5可獨立地選自氫(H)、飽和烷基、不飽和烷基、氰基(-CN)、烷基酯(例如乙酯、2-乙基-己酯、2,2,2-三氟乙基酯、乙二醇酯)或芳基酯(例如苄酯(-COOCH 2Ph))； 其中R 7及R 8可獨立地選自氫(H)、C 1-C 3烷基(例如甲基(-CH 3) )、鹵素(例如F或Cl)及/或C 1-C 3烷氧基(例如甲氧基(-OCH 3))；且 其中L可代表連接複合物，該連接複合物包含視情況經取代之酯連接物或視情況經取代之醚連接物。
在一些實施例中，本發明之BODIPY部分可為此類BODIPY部分，其中R 1、R 3、R 4及R 6各自為甲基；R 2及R 5可為經取代之酯基，其中經取代之酯基包括C 1-C 7烷基鏈或聚乙二醇鏈；R 7及R 8各自為甲基；L包含連接複合物。
在一些實施例中，R 2及R 5可獨立地為
Figure 02_image133
Figure 02_image135
Figure 02_image137
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image139
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image141
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image143
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image145
。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image147
。
在一些實施例中，R 5為
Figure 02_image149
。
在一些實施例中，R 5為
Figure 02_image151
。
在一些實施例中，R 5為
Figure 02_image153
。
在一些實施例中，R 5為
Figure 02_image155
。
在一些實施例中，R 5為
Figure 02_image157
。
本發明之光致發光複合物可由以下各者表示，提供以下各者旨在說明目的，而不以任何方式解釋為限制：
Figure 02_image159
Figure 02_image161
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
Figure 02_image179
Figure 02_image181
Figure 02_image183
。
一些實施例包括光致發光複合物，其中該光致發光複合物包含藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物。藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物可包括有機發光團。在一些實施例中，二苯并哌喃異喹啉衍生物具有之光之最大吸收可在400nm至約480nm、約400nm至約410nm、約410nm至約420nm、約420nm至約430nm、約430nm至約440nm、約440nm至約450nm、約450nm至約460nm、約460nm至約470nm、約470nm至約480nm範圍內，或為由此等值中之任何值限定之範圍內之任何波長。在一些實施例中，光致發光複合物可具有約450nm之最大吸收峰。在其他實施例中，藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物之最大吸收峰為約405nm。在又一些實施例中，藍光吸收二苯并哌喃異喹啉衍生物之最大吸收峰為約480nm。
一些實施例包括光致發光複合物，其中該光致發光複合物包含藍光吸收萘二甲醯亞胺衍生物。藍光吸收萘二甲醯亞胺衍生物可包含有機發光團。在一些實施例中，萘二甲醯亞胺衍生物具有之光之最大吸收可在400nm至約480nm、約400nm至約410nm、約410nm至約420nm、約420nm至約430nm、約430nm至約440nm、約440nm至約450nm、約450nm至約460nm、約460nm至約470nm、約470nm至約480nm範圍內，或為由此等值中之任何值限定之範圍內之任何波長。在一些實施例中，光致發光複合物可具有約450nm之最大吸收峰。在其他實施例中，藍光吸收萘二甲醯亞胺衍生物可具有約405nm之最大吸收峰。在其他實施例中，藍光吸收萘二甲醯亞胺衍生物可具有約480nm之最大吸收峰。
一些實施例包括色轉換膜，其中色轉換膜包括色轉換層，其中該色轉換層包括樹脂基質及分散在樹脂基質中之上述光致發光複合物。在一些實施例中，色轉換膜可包含一或多種本文所述之複合物。
一些實施例包括可為約1μm至約200μm厚的色轉換膜。在一些實施例中，色轉換膜具有之厚度為約1μm至約5μm、約5μm至約10μm、約10μm至約15μm、約15μm至約20μm、約20μm至約40μm、約40μm至約80μm、約80μm至約120μm、約120μm至約160μm、約160μm至約200μm，或具有由以上任何值限定之範圍內之任何厚度。
在一些實施例中，色轉換膜可吸收約400nm至約480nm波長範圍內之光且可發射約500nm至約560nm波長範圍內之光。
在一些實施例中，色轉換膜可進一步包括透明基板層。透明基板層具有兩個相對表面，其中色轉換層可佈置在透明層的與發光源相鄰之表面上且與透明層的與發光源相鄰之表面物理接觸。對透明基板無特別限制，熟習此項技術者可自此項技術中使用之透明基板中選擇。透明基板之一些非限制性示例包括PE (聚乙烯)、PP (聚丙烯)、PEN (聚萘二甲酸乙二醇酯)、PC(聚碳酸酯)、PMA (聚丙烯酸甲酯)、PMMA (聚甲基丙烯酸甲酯)、CAB (乙酸丁酸纖維素)、PVC(聚氯乙烯)、PET(聚對苯二甲酸乙二醇酯)、PETG(乙二醇改質聚對苯二甲酸乙二醇酯)、PDMS (聚二甲基矽氧烷)、COC(環烯烴共聚物)、PGA (聚乙交酯或聚乙醇酸)、PLA (聚乳酸)、PCL(聚己內酯)、PEA (聚己二酸乙二醇酯)、PHA (聚羥基鏈烷酸酯)、PHBV(聚(3-羥基丁酸酯-共聚-3羥基戊酸酯))、PBE (聚對苯二甲酸丁二醇酯)、PTT(聚對苯二甲酸丙二醇酯)。透明基板層可單獨包括前述任何一種物質，或包括前述物質之組合。
在一些實施例中，透明基板可具有兩個相對表面。在一些實施例中，色轉換膜可設置在相對表面之一上且與相對表面之一物理接觸。在一些實施例中，未佈置色轉換膜之透明基板之一側可與光源相鄰。在一些示例中，基板可用作色轉換膜之製備過程中之支撐物。使用之基板之種類無特別限制，基板之材料及/或厚度也無限制，條件為基板係透明的且能夠用作支撐物。熟習此項技術者可確定使用何種材料及厚度作為支撐基板。
一些實施例包括製備色轉換膜之方法，其中該方法包括：將本文所述之光致發光化合物及黏合劑樹脂溶解在溶劑中；且將混合物塗覆於透明基板之表面。
可與光致發光複合物一起使用之黏合劑樹脂包括樹脂如丙烯酸樹脂、聚碳酸酯樹脂、乙烯-乙烯醇共聚物樹脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物樹脂及其皂化產物、AS樹脂、聚酯樹脂、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物樹脂、聚乙烯醇縮丁醛樹脂、聚乙烯基膦酸(polyvinylphosphonic acid，PVPA)、聚苯乙烯樹脂、酚醛樹脂、苯氧樹脂、聚碸、耐綸、纖維素樹脂及乙酸纖維素樹脂。在一些實施例中，黏合劑樹脂可為聚酯樹脂及/或丙烯酸樹脂。
在一些實施例中，可用於溶解或分散複合物及樹脂之溶劑可包括：烷烴，例如丁烷、戊烷、己烷、庚烷及辛烷；環烷烴，例如環戊烷、環己烷、環庚烷及環辛烷；醇，例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、癸醇、十一烷醇、雙丙酮醇及糠醇；Cellosolve™，例如甲基溶纖劑(Methyl Cellosolve™)、乙基溶纖劑(Ethyl Cellosolve™)、丁基溶纖劑(Butyl Cellosolve™)、甲基溶纖劑乙酸酯(Methyl Cellosolve™ acetate)及乙基溶纖劑乙酸酯(Ethyl Cellosolve™ acetate)；丙二醇及其衍生物，如丙二醇單甲醚、丙二醇單乙醚、丙二醇單丁醚、丙二醇單甲醚乙酸酯、丙二醇單乙醚乙酸酯、丙二醇單丁醚乙酸酯、二丙二醇二甲醚；酮，例如丙酮、甲基戊基甲酮、環己酮及苯乙酮；醚，例如二㗁烷及四氫呋喃；酯，例如乙酸丁酯、乙酸戊酯、丁酸乙酯、丁酸丁酯、草酸二乙酯、丙酮酸乙酯、2-羥基丁酸乙酯、乙醯乙酸乙酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯及3-甲氧基丙酸甲酯；鹵代烴，例如三氯甲烷、二氯甲烷及四氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯及甲酚；及強極性溶劑，如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯啶酮。
一些實施例包括背光單元，其中該背光單元可包括上述色轉換膜。
其他實施例包括一種顯示裝置，其中該裝置可包括本文所述之背光單元。
除非另有說明，否則在說明書及實施例中使用之表示成分之量、特性(諸如分子量)、反應條件等的所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則在說明書及所附實施例中列出之數值參數為近似值，該等近似值可根據尋求獲得之所需性質而變化。無論如何並非試圖限制等同物之原則之應用。對於實施例之範疇，各數值參數應至少根據報告之有效位之數量且藉由應用普通的捨入技術來解釋。
對於揭示之過程及/或方法，在過程及方法中執行之功能可不同順序實現，如上下文所說明。此外，所概述之步驟及操作僅作為實例提供，且一些步驟及操作可為視情況選用的，可組合成更少步驟及操作，或可擴展成額外步驟及操作。
本發明有時可說明包含在不同的其他組件內或與不同的其他組件連接之不同組件。此類所描述架構僅為實例，且可實現達成相同或相似功能之許多其他架構。
本發明及所附實施例中使用之術語(例如，所附實施例之主體)通常旨在作為「開放」術語(例如，術語「包括」應解釋為「包括但不限於」，術語「具有」應被解釋為「至少具有」，術語「包含」應被解釋為「包含但不限於」等)。另外，若引入特定數量之要素，則這可解釋為至少包括所敍述之數量，如可藉由上下文所指示(例如，沒有其他修飾語之僅「兩個敍述項」之表述意味著兩個或更多個敍述項中之至少兩個敍述項)。如本發明中所使用，呈現兩個或更多個可選項之轉折性詞語及/或片語應被理解為考慮包括此等項中之一個，此等項中之任一個或所有此等項之可能性。例如，片語「A或B」：應理解為包括「A或B」或「A及B」之可能性。
除非在此另外指明或者明顯與上下文相矛盾，否則在描述本發明之上下文中(尤其是在以下實施例之上下文中)使用之術語「一(a/an)」、「該」以及類似指示詞或不使用數量詞應被解釋為涵蓋單數及複數兩者。本文提供之任何及所有示例、或相關語言(例如「例如」)之使用僅旨在更好地說明本發明，而非對任何實施例之範疇構成限制。說明書中之任何語言均不應被解釋為表示任何未體現之要素對於本發明之實踐為必不可少的。
本文揭示之替代要素或實施例之分組不應解釋為限制。各組成員可單獨地或與該組中之其他成員或本文中找到的其他要素任意組合地被提及以及體現。預期組中之一或多個成員可出於方便及/或可專利性之原因而被包括在組中或自組中刪除。當發生任何此類包括或刪除時，本說明書被視為包含經修改之組，從而滿足對所附實施例中使用之所有馬庫什組之書面描述。
本文描述了某些實施例，包括本發明人已知的用於實現本發明之最佳方式。當然，對於一般熟習此項技術者而言，在閱讀前面之描述後，此等描述之實施例之變型將變得顯而易見。本發明人希望技術人員適當地採用此類變型，且本發明人希望以不同於本文具體描述之方式來實踐本發明。因此，實施例包括適用法律所允許之實施例中所述主題之所有修改及等同物。此外，除非本文另有說明或明顯與上下文相矛盾，否則設想上述要素之所有可能變型之任何組合。最後，應理解，本文揭示之實施例係對實施例之原理之說明。可採用之其他修改在實施例之範疇內。因此，舉例而言而非限制，可根據本文之教示來利用替代實施例。因此，實施例不限於精確地如所示及所述之實施例。 實施例
實施例 1一種光致發光複合物，包括： 藍光吸收部分； 連接複合物；及 硼-二吡咯亞甲基(BODIPY)部分； 其中連接複合物將藍光吸收部分共價連接至BODIPY部分，其中藍光吸收部分吸收第一激發波長之光能且將能量轉移至BODIPY部分，其中BODIPY部分吸收來自藍光吸收部分之能量且發射第二更高波長之光能，其中該光致發光複合物具有大於80%之發射量子產率。
實施例 2如實施例1之光致發光複合物，其中藍光吸收部分為二苯并哌喃異喹啉衍生物。
實施例 3如實施例2之光致發光複合物，其中二苯并哌喃異喹啉衍生物具有通式：
Figure 02_image185
，其中R 0獨立地選自氫(H)、C 1-C 3烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
實施例 4如實施例1之光致發光複合物，其中藍光吸收部分為萘二甲醯亞胺衍生物。
實施例 5如實施例4之光致發光複合物，其中萘二甲醯亞胺衍生物具有通式：
Figure 02_image187
，其中R 0獨立地選自氫(H)、取代或未經取代之芳基、-CF 3、3,5-雙(三氟甲基)苯基(
Figure 02_image189
)，或R 0無取代基；其中X獨立地選自氧(O)或硫(S)；且其中R 1獨立地選自氫(H)、取代或未經取代之芳基、C 1-C 5烷基、苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基(
Figure 02_image191
)、4-(三氟甲基)苯基(
Figure 02_image193
)、4-(第三丁基)苯基(
Figure 02_image195
)、4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基(
Figure 02_image197
)，或R1無取代基。
實施例 6如實施例1之光致發光複合物，其中BODIPY部分具有通式：
Figure 02_image199
，其中R 1及R 6獨立地選自氫(H)、飽和或不飽和烷基、或烯烴基團；其中R 3及R 4獨立地選自C 1-C 2烷基；其中R 2及R 5獨立地選自氫(H)、飽和烷基、不飽和烷基、氰基(-CN)、烷基酯(-COOCH 2CH 3)、芳基酯(-COOCH 2Ar)、或EtO 2C；其中R 7及R 8獨立地選自氫(H)、甲基、鹵素或C 1-C 3烷氧基。
實施例 7如實施例6之光致發光複合物，其中R 1、R 3、R 4及R 6獨立地選自C 1-C 3烷基或甲基；其中R 2及R 5獨立地選自C 1-C 3酯基團或CH 3CH 2CO 2酯；其中R 7及R 8獨立地選自甲基。
實施例 8如實施例1之光致發光複合物，其中BODIPY部分包含以下結構：
Figure 02_image201
。
實施例 9如實施例1之光致發光複合物，其中BODIPY部分包含以下結構：
Figure 02_image203
。
實施例 10如實施例6之光致發光複合物，其中L為連接複合物，其可為經取代之酯、未經取代之酯、經取代之醚或未經取代之醚。
實施例 11如實施例10之光致發光複合物，其中未經取代之酯包含以下結構之一：
Figure 02_image205
Figure 02_image207
。
實施例 12如實施例10之光致發光複合物，其中經取代之酯包含以下結構之一：
Figure 02_image209
Figure 02_image211
。
實施例 13如實施例10之光致發光複合物，其中未經取代之及/或經取代之醚包括以下結構之一：
Figure 02_image213
Figure 02_image215
Figure 02_image217
。
實施例 14如實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13之光致發光複合物，其中該光致發光複合物包含以下結構之一：
Figure 02_image219
Figure 02_image221
Figure 02_image223
Figure 02_image225
Figure 02_image227
Figure 02_image229
Figure 02_image231
Figure 02_image233
。
實施例 15一種色轉換膜，包括： 透明基板層； 色轉換層，其中色轉換層包括樹脂基質；及 一種光致發光複合物，其中該光致發光化合物包含分散在樹脂基質中的如實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14中之光致發光複合物。
實施例 16如實施例15之色轉換膜，其進一步包含單線態氧淬滅劑。
實施例 17如實施例15之色轉換膜，其進一步包含自由基清除劑。
實施例 18如實施例15之色轉換膜，其中該顏色轉換膜具有10μm至200μm之間的厚度。
實施例 19如實施例15之色轉換膜，其中該色轉換膜吸收約400nm至約480nm波長範圍的光，且發出500nm至約560nm的光。
實施例 20一種如實施例15、16、17、18或19之色轉換膜之製備方法，該方法包括： 將實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14中之光致發光複合物及黏合劑樹脂溶解在溶劑中；及 將混合物施加至透明基板之一的相對表面上。
實施例 21一種背光單元，其包括如實施例15、16、17、18或19之色轉換膜。
實施例 22一種顯示裝置，其包括如實施例21之背光單元。 實例
已發現，與色轉換膜中使用之其他形式之染料相比，本文所述之光致發光複合物之實施例具有改進的效能。此等有益效果藉由以下實例進一步闡明，此等實例僅旨在說明本發明內容，而不旨在以任何方式限制範疇或基本原理。 實例 1.1 比較例 1 (CE-1)
Figure 02_image235
CE-1 ：將0.75g 4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(5 mmol)及1.04g 2,4-二甲基吡咯(11 mmol)溶解在100ml無水二氯甲烷中。將溶液脫氣30分鐘。然後加入1滴三氟乙酸。將溶液在氬氣氛圍下在室溫下攪拌隔夜。向所得溶液中加入DDQ (2.0 g)且將混合物攪拌隔夜。第二天過濾溶液，然後用二氯甲烷洗滌，得到二吡咯甲烷(1.9 g)。接下來，將1.0g二吡咯甲烷溶解在60 mL THF中。向溶液中加入5 mL三甲胺，然後脫氣10分鐘。脫氣後，緩慢加入5 mL三氟硼二乙醚，然後在70℃加熱30分鐘。將所得溶液負載至矽膠上且藉由使用二氯甲烷作為溶離劑之快速層析法純化。收集所需溶離份且在減壓下乾燥以得到0.9g橙色固體(76%產率)。LCMS (APCI+)：C 21H 24BF 2N 2O (M+H)計算值=369；實測值：369。 1HNMR (400MHz, 三氯甲烷- d)δ6.64 (s,2H), 5.97(s,2H), 4.73 (s,1H), 2.56 (s,6H), 2.09(s,6H), 1.43 (s,6H)。
實例 1.2 比較例 2 (CE-2) ：如 Wakamiya, Atsushi et al. Chemistry Letters,37(10), 1094-1095; 2008所述地合成。 實例 2 光致發光複合物 (PLC) 之合成 PLC-1 之合成
Figure 02_image237
化合物 PLC-1.1
Figure 02_image239
步驟1：2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.0 g，6.0 mmol)、4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(0.449 g，3.0 mmol)及甲苯磺酸(50 mg，0.29 mmol)在50mL1、2-二氯乙烷中脫氣且在室溫下攪拌隔夜。LCMS分析顯示一個主峰m/e+=467。
步驟2：向所得溶液中加入DDQ (0.817 g，3.6 mmol)，然後在室溫下攪拌30分鐘。LCMS分析顯示，所有起始材料均轉化為所需產物，m/e+=465。
步驟3：在冰浴冷卻下，將1.7mL三乙胺及2.2mL之BF 3-二乙醚依次添加至來自步驟2之混合物中。將全部物質在50℃加熱1小時。LCMS分析顯示約30%之轉化率。向混合物中加入額外1mL三乙胺及1mL BF3-二乙醚，將全部物質在50℃下再加熱1小時。LCMS分析表明，所有原料均轉化為所需BODIPY產物，m/e+=513，m/e-=512。將反應混合物直接置於矽膠上且藉由快速層析法純化，使用己烷/乙酸乙酯(0%à30%乙酸乙酯)。收集所需主要峰，除去溶劑得到橙色固體(1.0 g，產率65%)。LCMS (APCI)：C 27H 32BF 2N 2O 5(M+H)計算值：513.2；實測值：513。1H NMR (400MHz, 三氯甲烷-d)δ7.26 (s,3H), 6.68(s,2H), 4.29(q、J=7.1Hz、4H), 2.84 (s,6H), 2.05 (s,6H), 1.34 (t、J=7.1Hz、6H)。 化合物 PLC-1.2
Figure 02_image241
將2-硝基苯酚(6.6 g，48 mmol)、KOH粉末(2.4 g，43 mmol)之混合物混合且在真空下攪拌30分鐘，然後加入銅粉(0.4g)，接著加入100mL無水DMF。將混合物攪拌5分鐘，然後加入4-氯萘二甲酸酐(5.1 g，22 mmol)。整體脫氣，然後在回流下加熱1.5小時。冷卻至室溫後，將100mL 20%鹽酸滴加至所得反應混合物中，靜置2小時。過濾收集沈澱，然後真空乾燥隔夜，得到黃棕色固體(4.6g)。藉由在回流之乙酸(50mL)中攪拌2小時進一步純化，然後冷卻至室溫。過濾且在空氣中乾燥，得到黃色固體(3.0 g，產率41%)。LCMS (APCI)確證：C 18H 10NO 6(M+H)計算值：336.0；實測值：336。1H NMR (400MHz, 三氯甲烷-d)δ8.80(dd, J=8.5, 1.2Hz, 1H)、8.72 (dd, J=7.3、1.2Hz、1H)、8.50(d, J=8.2Hz、1H)、8.19(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H)、7.90(dd, J=8.5, 7.3Hz, 1H)、7.79(td, J=7.9, 1.7Hz, 1H)、7.54 (td, J=8.0, 1.3Hz, 1H), 7.39(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H)、6.89(d, J=8.2Hz, 1H)。 化合物 PLC-1.3
Figure 02_image243
將乙酸(75mL)中之4-(2-硝基苯氧基)-1,8-萘二甲酸酐(2.0 g，6 mmol)及鐵粉(＜10μm、0.91 g，16 mmol)之混合物加熱回流30分鐘。將所得溶液倒入水(220mL)中。藉由過濾收集所得沈澱物且用水洗滌且在空氣中然後在真空下徹底乾燥以得到黃色固體(1.65 g，90%產率)。LCMS (APCI)確證：C 18H 12NO 4(M+H)計算值：306.1；實測值：306。 化合物 PLC-1.4
Figure 02_image245
將化合物4-(2-胺基苯氧基)-1,8-萘二甲酸酐(1.5 g，4.9 mmol)分散在乙酸(35mL)中且冷卻至0℃。在攪拌時加入預冷的鹽酸(3 mL，37 mmol)，然後在0℃下滴加溶於12mL水中之亞硝酸鈉溶液(3.29 g，46 mmol)。將整體在0℃下攪拌1小時，然後轉移至額外漏斗中，且在1小時內滴入回流之硫酸銅溶液(5.08 g，20mmol，在50mL水中)。冷卻至室溫後，過濾收集沈澱，用水洗滌，然後在空氣中乾燥，然後在真空中乾燥，得到黃色固體(0.92 g，產率65%)。LCMS (APCI)確證：C 18H 8O 4(M-)計算值: 288.0; 實測值：288。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ 8.61 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。 化合物 PLC-1.5
Figure 02_image247
1H,3H-異苯并吡喃并[6,5,4-mna]氧雜蒽-1,3-二酮(100 mg，0.347 mmol)、2-(4-胺基苯基)乙酸(135 mg，0.9 mmol)在5mL DMF中之混合物在微波反應器中165℃下加熱2小時。冷卻至50℃後，向所得溶液中滴加1.5mL丙酮，形成黃色沈澱，過濾收集，用丙酮洗滌，風乾，得到黃色固體(88 mg，產率61%)。經LCMS (APCI)確證：C 26H 15NO 5(M-)計算值：421.1；實測值：421。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 45.1 Hz, 4H), 7.67 – 7.00 (m, 8H), 3.58 (s, 2H)。 化合物 PLC-1
Figure 02_image249
化合物PLC-1.5 (36 mg，0.086 mmol)、化合物PLC-1.1 (40 mg，0.078 mmol)、DMAP/TsOH鹽(59 mg，0.2 mmol)及DIC (0.1mL、0.63 mmol)在5mL DCM中之混合物室溫下攪拌隔夜，然後在45℃下攪拌2小時。將反應混合物置於矽膠上且藉由快速層析使用DCM/乙酸乙酯(0%至10%乙酸乙酯)之溶離劑進行純化。收集所需產物峰且減壓濃縮。所得固體進一步用甲醇洗滌且在空氣中乾燥，得到橙色固體(38 mg，產率53%)。LCMS (APCI)確證：C 53H 44BF 2N 3O 9(M-)計算值：915.3；實測值：915。1H NMR (400 MHz, ) δ 8.55 (dd, J = 18.8, 8.1 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 19.7, 8.0 Hz, 3H), 7.40 – 7.23 (m, 5H), 6.96 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.54 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.06 (s, 6H), 1.64 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。 PLC-2 之合成
Figure 02_image251
化合物 PLC-2.1
Figure 02_image253
1H,3H-異苯并吡喃并[6,5,4-mna]氧雜蒽-1,3-二酮(100 mg，0.347 mmol)、4-(4-胺基苯基)丁酸(125 mg，0.7 mmol)在5mL DMF中之混合物在微波反應器中在165℃下加熱2.5小時。向混合物中加入15mL丙酮，過濾收集所得沈澱且在空氣中乾燥，得到黃色固體(120 mg，產率77%)。經LCMS (APCI)確證：C 28H 19NO 5(M-)計算值：449.1；實測值：449。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 41.6 Hz, 4H), 7.81 – 6.97 (m, 8H), 2.69 – 2.64 (m, 2H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 (p, J = 7.2 Hz, 2H)。 化合物 PLC-2
Figure 02_image255
化合物PLC-1.5 (45 mg，0.1 mmol)、化合物PLC-1.1 (40 mg，0.078 mmol)、DMAP/TsOH鹽(59 mg，0.2 mmol)及DIC (0.1mL、0.63 mmol)在5mL DCM中之混合物室溫下攪拌隔夜，然後在45℃下攪拌2小時。將反應混合物置於矽膠上且藉由快速層析使用DCM/乙酸乙酯(0%至10%乙酸乙酯)之溶離劑進行純化。收集所需產物峰且減壓濃縮。所得固體進一步用甲醇洗滌且在空氣中乾燥，得到橙色固體(46 mg，產率62%)。LCMS (APCI)確證：C 55H 49BF 2N 3O 9( M+H)計算值：944.3；實測值：944。1H NMR (400 MHz, ) δ 8.54 (dd, J = 18.7, 8.1 Hz, 2H), 7.40 – 7.25 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。 PLC-3 之合成
Figure 02_image257
化合物 PLC-3.1
Figure 02_image259
將4-溴-1,8-萘二甲酸酐(2.77 g，10 mmol)、4-溴-2-硝基苯酚(3.27 g，15 mmol)之混合物真空脫氣30分鐘，然後加入無水NMP (50mL)，接著加入氫氧化鈉(0.2 g，5 mmol)及銅粉(0.318 g，5 mmol)。將混合物用氬氣吹掃20分鐘，然後在氬氣氛圍下在180℃加熱隔夜。冷卻至室溫後，向溶液中滴加50mL 20%鹽酸水溶液，再加入50mL水。將所得混合物靜置3小時，然後過濾收集沈澱物，將沈澱物真空乾燥，得到4.6g粗產物。將粗產物分散在30mL丙酮中且在室溫下攪拌隔夜以溶解雜質。過濾且真空乾燥，得到棕黃色固體，為所需產物(3.3 g，產率80%)。LCMS (APCI+)計算值：C 18H 9BrNO 6(M+H)=413.95；實測值：414。1H NMR (400 MHz, TCE-d 2) δ 8.70 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。 化合物 PLC-3.2
Figure 02_image261
將化合物PLC-3.1 (1.5 g，3.6 mmol)、鐵粉(0.60 g，10.8 mmol)在乙酸(50mL)中之混合物在125℃加熱30分鐘。冷卻至室溫後，在攪拌下向混合物中加入100mL水。將所得混合物過濾且用水洗滌，在空氣及真空中乾燥，得到固體(1.35 g，產率82%)。LCMS (APCI-)計算值：C 18H 10BrNO 4=382.98；實測值：383。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 – 8.26 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 85.2, 36.5 Hz, 4H), 5.54 (s, 2H)。 化合物 PLC-3.3
Figure 02_image263
將PLC-3.2 (2.65 g，6.9 mmol)分散在乙酸(50mL)/水(10mL)中且冷卻至0℃。在攪拌時加入預冷的鹽酸(2.8 mL，34.5 mmol)，然後在0℃下滴加溶於15mL水中之亞硝酸鈉溶液(3.57 g，52 mmol)。將整體在0℃下攪拌1小時，然後轉移至額外漏斗中，且在130℃下在1小時內滴入硫酸銅溶液(12 g，47mmol，在140mL水中)。冷卻至室溫後，過濾收集沈澱，用水(100mL×3)洗滌，然後在50mL丙酮中於40℃下攪拌30分鐘。過濾，在空氣中乾燥然後在真空中得到棕黃色固體(1.76 g，產率70%)。LCMS (APCI+)計算值：C 18H 8BrO 4(M+H)=366.95；實測值：367。1H NMR (400 MHz, d 2-TCE) δ 8.51 (dd, J = 12.3, 8.1 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。 化合物 PLC-3.4
Figure 02_image265
將PLC-3.3 (400.0 mg，1.1 mmol)、4-胺基苯乙酸(329.4 mg，2.2 mmol)及DMAP (9.3 mg，0.080 mmol)在DMF (8mL)中之混合物在室溫下脫氣。然後將混合物加熱至165℃且在該溫度下保持3小時。TLC及LCMS顯示約95%之轉化率，無可觀測副反應。將混合物冷卻至50℃。然後將其倒入已藉由水-冰浴預冷之丙酮溶液(40mL)中。將混合物在0℃下保持2小時，然後在室溫下攪拌隔夜。藉由真空過濾收集固體且用丙酮(4mL)洗滌。且在100℃真空烘箱中乾燥3小時，得到純化合物PLC-3.4，為黃棕色固體395.0 mg，產率73%。MS (APCI)：C 26H 14BrNO 5([M+H]+) 計算值=500，實測值：500。1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) δ 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 2.94 (s, 2H)。 化合物 PLC-3.5
Figure 02_image267
化合物PLC-3.4 (400.0 mg，0.80 mmol)、4-(三氟甲基)苯
Figure 111106450-001
酸(262.2 mg，1.6 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(41.0 mg，0.056 mmol)及K 2CO 3(298.0 mg，2.2 mmol)之混合物在THF/DMF/H2O (22ml/4.4ml/2.2ml)中之混合物於室溫下脫氣。將反應混合物加熱至80℃，且在此溫度下保持反應隔夜。TLC用於監測反應。完成後，藉由加入0.1N HCl (150ml)及EtOAc (150ml)處理反應。水相進一步用THF (150ml*3)萃取。將合併之有機相用無水Na 2SO 4乾燥，在旋轉蒸發儀下濃縮且藉由快速層析法純化，使用在EtOAc中之DCM (0-40%，含有0.1% TFA)作為溶離劑，得到純RL-萘二甲醯亞胺衍生物PLC-3.5為黃色/黃棕色固體。363.0 mg，產率80%。MS (APCI) 計算值：C 33H 18F3NO5 ([M+H]+)=566實測值：566。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.76 (m, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 8.0 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H)。 化合物 PLC-3
Figure 02_image269
化合物PLC-3.5 (50 mg，0.089 mmol)、化合物PLC-3.6 (30 mg，0.059 mmol)、DMAP/TsOH鹽(15 mg，0.051 mmol)及EDC•HCl (60 mg，0.31 mmol)在5mL DCM中之混合物於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物置於矽膠上且藉由快速層析法使用DCM/乙酸乙酯(0%至10%乙酸乙酯)之溶離劑進行純化。收集所需產物峰且減壓濃縮。所得固體用乙酸乙酯/甲醇再沈澱且在空氣中乾燥，得到橙色固體(45 mg，72%)。LCMS (APCI-)：C 60H 47BF 5N 3O 9計算值：1059.33；實測值：1059。1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d 2) δ 8.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 11.4, 8.4 Hz, 5H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.05 (s, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 1.77 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。 PLC-4 之合成
Figure 02_image271
化合物 PLC-4.1
Figure 02_image273
將1L 2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。該燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器、塞子及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入6-溴-1H,3H-苯并[de]異色烯-1,3-二酮(40.0mmol，11.084g)及4-(第三丁基)-2-硝基苯酚(60.0mmol，11.712g)，然後加入無水NMP (150mL)。向燒瓶中加入NaOH (20.0mmol，800mg)及銅(粉末) (20.0mmol，1271mg)，然後加入無水NMP (25mL)。燒瓶在氬氛圍下攪拌，加熱塊設置為170℃。將反應在該溫度下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用水(175mL)及1N HCl (44mL)處理。將反應混合物攪拌30分鐘，然後過濾，用水洗滌。將沈澱物轉移至具有丙酮/DCM之燒瓶中且蒸發至乾燥，然後與甲苯共沸。將粗產物溶解在少量DCM中且用甲醇(300mL)處理。藉由具有熱水浴(80℃)之旋轉蒸發除去DCM及部分甲醇。當除去所有DCM時，將混合物冷卻至室溫且濾出固體。得到棕褐色粉末，8.180g (52%產率)。MS (APCI)：C 22H 17NO 6(M+H)=392計算值；實測值：392。1H NMR (400 MHz, 四氯乙烷-d 2) δ 8.82 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。 化合物 PLC-4.2
Figure 02_image275
將250mL 2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。該燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器、塞子及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入化合物 (6-(4-( 第三丁基 )-2- 硝基苯氧基 )-1H,3H- 苯并 [de] 異色烯 -1,3- 二酮 )(10.0mmol，3.914g)及2-MeTHF (70 mL)。在室溫攪拌下，加入HCl之水溶液(100mmol，4.0N，25mL)及SnCl 2.2H 2O (40.0mmol，9.024g)。將反應混合物在氬氛圍下攪拌，加熱塊設置為90℃，加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且用2N NaOH水溶液將其鹼化至pH~8(pH試紙)。濾出固體(緩慢過濾)，然後用2-MeTHF (8X100mL)洗滌所得固體。將濾液轉移至分液漏斗且分離各層。有機層用MgSO 4乾燥，過濾且真空蒸發至乾燥。給出3.743g (定量產率)。無需進一步純化即可用於下一步。MS (APCI)：C 22H 19NO 4(M+H)計算值=362；實測值：362。 1H NMR (400 MHz, 四氯乙烷- d 2) δ 8.88 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.69 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.03 – 6.93 (m, 3H), 6.88 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H)。 化合物 PLC-4.3
Figure 02_image277
將攪拌棒、NaNO 2(30.0mmol，2.070g)及水(10mL)裝入40mL小瓶中。將小瓶在0℃之冰水浴中攪拌。向100mL圓底燒瓶中放入攪拌棒且加入化合物(6-(2-胺基-4-(第三丁基)苯氧基)-1H,3H-苯并[de]異色烯-1,3-二酮) (4.00mmol，1.446g)。向燒瓶中加入冰乙酸(30mL)及濃HCl (20.0mmol，12.1N，1.65ml)。將混合物在室溫下攪拌幾分鐘，然後置於冰水浴中且攪拌約1分鐘。在乙酸開始凍結之前開始添加NaNO 2溶液。NaNO 2以約10分鐘之時間內加入。將重氮溶液在0℃下攪拌1小時。在攪拌重氮溶液時，準備一個帶有大攪拌棒之250 mL 2N圓底燒瓶。該燒瓶裝有翼片式冷凝器及滴液漏斗。用偏心頸夾住燒瓶，將滴液漏斗置於偏心頸內，攪拌時溶液會碰到漩渦頂部。向該燒瓶中加入CuSO 4.5H 2O (27.4mmol，6.842g)及水(80mL)。在重氮溶液完成前約15分鐘，開始將銅溶液加熱至130℃。當溶液達到130℃時，將重氮溶液轉移至滴液漏斗中，且在高速攪拌下在約30分鐘之時間內開始逐滴加入重氮溶液。添加完成後，將溶液再加熱1-2分鐘，然後在室溫水浴中冷卻。濾出沈澱，用水洗滌。將沈澱物抽乾，然後將粗沈澱物溶解/懸浮在DCM中且在約10g快速矽膠上蒸發至乾燥。藉由矽膠快速層析法純化(220 g，固體負載，平衡50% DCM/己烷，溶離50% DCM/己烷(2CV)à100% DCM (20CV)à等度DCM (15CV)à0% EtOAc/DCM (0CV)à1% EtOAc/DCM (10CV))。產品拖尾。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到528mg (38%產率)產品。MS (APCI)：C 22H 16O 4(M+H)=345計算值；實測值：345。 1H NMR (400 MHz, 四氯乙烷- d 2) δ 8.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。 化合物 PLC-4.4
Figure 02_image279
化合物PLC-4.4合成如下：由化合物PLC-4.3–9-(第三丁基)-1H,3H-異苯并吡喃并[6,5,4-mna]氧雜蒽-1,3-二酮(1.191mmol，410mg)及2-(4-胺基苯基)乙酸(2.98mmol，450mg)在無水DMF (10mL)中之溶液，且將混合物在160℃下加熱2小時。經過後處理及沈澱，得到產物，579mg (定量產率)。MS (APCI)：C 30H 23NO 5(M+H)=478計算值；實測值：478。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 4H), 7.31 – 7.27 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.41 (s, 9H)。 化合物 PLC-4
Figure 02_image281
PLC-4由PLC-1.1 (0.050mmol，39.9mg)、PLC-4.4–2-(4-(9-(第三丁基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)苯基)乙酸(0.075mmol，35.8mg)、DMAP. pTsOH鹽(0.100mmol，29.4mg)及EDC.HCl (0.075mmol，14.4mg)以類似於PLC-3之方式合成。粗產物以常規方式純化且與熱MeOH一起研磨。產物在約110℃之真空烘箱中乾燥。得到44.1mg橙色固體(91%產率)。MS (APCI)：C 30H 23NO 5(M-)=971計算值；實測值：971。 1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 8.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 2H), 7.39 – 7.30 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 4.27 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 4.01 (s, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 1.73 (s, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-5 之合成
Figure 02_image283
化合物 PLC-5.1
Figure 02_image285
向PLC-1.7 (290 mg，1.0 mmol)在鄰二氯苯(30mL)中之混合物中加入溴(1.98 g，12 mmol)。將混合物在75℃下加熱30小時。冷卻至室溫後，過濾收集固體，在空氣中乾燥，得到290 mg黃色固體，為所需產物。將濾液負載至矽膠上且藉由快速層析法使用己烷/二氯甲烷(50%à100%二氯甲烷)之溶離劑進行純化。收集所需溶離份且除去溶劑，得到110mg黃色固體。以89.7%之產率獲得400mg總產物。LCMS (APCI-)：C 18H 6Br 2O 4(M-)計算值：443.9；實測值：444。 1H NMR (400 MHz, d 2-TCE) δ 9.40 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.60 (ddd, J= 8.4, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J= 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H)。 化合物 PLC-5.2
Figure 02_image287
PLC-5.1 (1576-85) (190 mg，0.426 mmol)、4-(4-胺基苯基)丁酸(180 mg，0.64 mmol)、4-(N,N-二甲基胺基)-吡啶(4 mg)於無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (4mL)中之混合物在165℃下加熱2.5小時。冷卻至室溫且靜置隔夜後，過濾收集固體，用丙酮洗滌且在真空烘箱中在90℃乾燥1小時，得到黃色固體(220 mg，產率84.5%)。LCMS (APCI-)：C 28H 17Br 2NO 5(M-)計算值：604.95；實測值：605。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.42 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 7.83 – 7.68 (m, 1H), 7.63 – 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.31 – 7.16 (m, 2H), 2.67 (dd, J= 4.8, 2.8 Hz, 2H), 2.28 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.95 – 1.80 (m, 2H)。 化合物 PLC-5.3
Figure 02_image289
將化合物PLC-5.2 (100 mg，0.165 mmol)、(3,5-雙(三氟甲基)苯基)
Figure 111106450-001
酸(170 mg，0.66 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(20 mg，0.027 mmol)及碳酸鉀(138 mg，1 mmol)在THF/水(5mL/0.5mL)中之混合物脫氣，然後在80℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，過濾收集沈澱，用丙酮洗滌，然後在真空烘箱中90℃下乾燥2小時。獲得黃色固體(142 mg，產率94%)。LCMS (APCI-)：C 44H 23F 12NO 5(M-)計算值：873.14；實測值：873。 1H NMR (400 MHz, d2-TCE) δ 8.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.96 (d, J= 19.3 Hz, 4H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 6.90 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.03 – 1.93 (m, 2H)。 化合物 PLC-5
Figure 02_image291
PLC-3.6 (1576-30) (30 mg，0.058 mmol)、PLC-5.3 (1576-88) (70 mg，008 mmol)、DIC (0.1 mL，0.63 mmol)及DMAP/p-TsOH (30 mg，0.1 mmol)在DCM (5mL)中之混合物在室溫下攪拌40小時。然後將所得混合物負載至矽膠上，藉由快速層析法使用DCM/乙酸乙酯(0%à5%乙酸乙酯)溶離劑進行純化。收集所需主要橙色溶離份。除去溶劑後，所得固體用甲醇洗滌。過濾後獲得所需產物且在空氣中乾燥，為橙色固體(61 mg，77%產率)。LCMS (APCI-)：C 71H 52BF 14N 3O 9，計算值=1367.36；實測值：1367。 1H NMR (400 MHz, d 2-TCE) δ 8.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.96 (d, J= 18.8 Hz, 4H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 7.20 (dd, J= 14.5, 8.3 Hz, 3H), 7.02 – 6.84 (m, 4H), 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.61 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.64 (s, 6H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-6 之合成
Figure 02_image293
化合物 PLC-6.1
Figure 02_image295
將PLC-3.3 (550 mg，1.5 mmol)、4-(4-胺基苯基)丁酸(537 mg，3 mmol)及DMAP (12.2 mg，0.1 mmol)在10mL DMF中之混合物在微波反應器中165℃下加熱2.5小時。在攪拌下將所得溶液滴入50 mL丙酮中。形成沈澱，過濾且在真空烘箱中在60℃下乾燥隔夜，得到所需產物，為棕黃色固體(0.49 g，產率62%)。LCMS (APCI-)：C 28H 18BrNO 5計算值=527.04；實測值：527。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 9.9, 8.0 Hz, 2H), 8.33 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.6, 4.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 2.63 – 2.55 (m, 2H), 2.27 – 2.15 (m, 2H), 1.87 – 1.73 (m, 2H)。 化合物 PLC-6.2
Figure 02_image297
將PLC-6.1 (385 mg，0.729 mmol)、3,5-雙-(三氟甲基)苯
Figure 111106450-001
酸(374 mg，1.45 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(36 mg，0.05 mmol)、碳酸鉀(276 mg，2 mmol)在THF/DMF/水(20mL/4mL/2mL)中之混合物脫氣，然後在80℃下加熱隔夜。混合物用200mL乙酸乙酯及50mL 0.6N鹽酸水溶液處理。水相用乙酸乙酯(100mLx2)萃取。收集有機相且用鹽水(100mLx2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後乾燥負載於矽膠上且藉由快速層析法使用DCM/EA (0%至40% EA及0.1% TFA)溶離劑純化。收集主要的所需溶離份，減壓除去溶劑，得到黃色固體(340 mg，產率70.5%)。LCMS (APCI-)：C 36H 21F 6NO 5計算值=661.13；實測值：661。 1H NMR (400 MHz, d2-TCE) δ 8.57 (dd, J= 19.2, 8.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 – 7.98 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 7.21 – 7.12 (m, 2H), 2.72 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.04 – 1.97 (m, 2H)。 化合物 PLC-6
Figure 02_image299
PLC-6.2 (49 mg，0.075 mmol)、PLC-3.6 (25.6 mg，0.05 mmol)、DMAP/TsOH鹽(20 mg，0.068 mmol)及DIC (0.1mL、0.63 mmol)在5mL DCM中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物置於矽膠上且藉由快速層析法使用DCM/乙酸乙酯(0%至10%乙酸乙酯)之溶離劑進行純化。收集所需產物峰且減壓濃縮。將所得固體進一步用甲醇洗滌且在空氣中乾燥以得到橙色固體(50 mg， 86%)。LCMS (APCI-：C 63H 50BF 8N 3O 9(M-)計算值：1155.35；實測值：1155。 1H NMR (400 MHz, d2-TCE) δ 8.60 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.99 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 15.9, 8.2 Hz, 3H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.81 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.62 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.11 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-7 之合成
Figure 02_image301
化合物 PLC-7.1
Figure 02_image303
1H,3H-噻噸[2,1,9-def]異色烯-1,3-二酮(458 mg，1.5 mmol)、4-(4-胺基苯基)丁酸(537 mg，3 mmol)及DMAP (14 mg，0.11 mmol)在10mLDMF中之混合物在微波反應器中在165℃下加熱2.5小時。在攪拌下將所得溶液滴入60mL丙酮中。形成橙色沈澱，過濾且用二乙醚洗滌，在空氣中乾燥得到橙色固體(546mg)，將其在真空烘箱中在100℃進一步乾燥3小時，得到橙色固體狀所需產物(500 mg，產率為71.7%)。LCMS (APCI-)確證：C 28H 19NO 4S (M-)計算值=465.10；實測值：465。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.52 – 8.46 (m, 2H), 8.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 1H), 7.52 (tt, J= 7.2, 5.5 Hz, 2H), 7.37 – 7.30 (m, 2H), 7.30 – 7.23 (m, 2H), 2.69 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.88 (p, J= 7.5 Hz, 2H)。 化合物 PLC-7
Figure 02_image305
PLC-3.6 (25.6 mg，0.05 mmol)、PLC-7.1 (35 mg，0.075 mmol)、EDC•HCl (110 mg，0.57 mmol)及DMAP/p-TsOH (20 mg，0.068 mmol)在DCM (5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。然後將所得混合物負載至矽膠上，藉由快速層析法使用DCM/乙酸乙酯(0%à5%乙酸乙酯)溶離劑進行純化。收集主要的綠色溶離份且減壓濃縮，然後用甲醇研製。過濾且在空氣中乾燥後，得到橙色固體(40 mg，產率83%)。LCMS (APCI-)：C 55H 48BF 2N 3O 8S (M-)計算值=959.32；實測值：959。 1H NMR (400 MHz, d2-TCE) δ 8.56 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.7, 4.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 – 7.30 (m, 5H), 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.80 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.62 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.11 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-8 之合成
Figure 02_image307
化合物 PLC-8.1
Figure 02_image309
化合物PLC-6.1 (385 mg，0.729 mmol)、苯
Figure 111106450-001
酸(178 mg，1.45 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(36 mg，0.05 mmol)、碳酸鉀(276 mg，2 mmol)在共溶劑THF/DMF/水(20mL/4mL/2mL)中之混合物脫氣，然後在80℃加熱隔夜。混合物用200mL乙酸乙酯及50mL 0.6N鹽酸水溶液處理。水相用乙酸乙酯(100mLx2)萃取。收集有機相且用鹽水(100mLx2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後乾燥負載於矽膠上且藉由快速層析法使用DCM/EA (0%至40% EA及0.1% TFA)溶離劑純化。收集主要的所需溶離份，減壓除去溶劑，得到黃色固體(250 mg，產率65%)。LCMS (APCI-)：C 34H 23NO 5計算值：525.16；實測值：525。 1H NMR (400 MHz, TCE-d2) δ 8.55 (dd, J= 19.5, 8.1 Hz, 2H), 8.20 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.51 – 7.28 (m, 7H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.39 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.99 (q, J= 7.2 Hz, 2H)。 化合物 PLC-8
Figure 02_image311
化合物PLC-8.1 (39.4 mg，0.075 mmol)、PLC-3.6 (25.6 mg，0.05 mmol)、DIC (0.1mL、0.63 mmol)、DMAP/TsOH (20 mg，0.068 mmol)在DCM (5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將得到的混合物裝載在矽膠上，藉由快速層析法使用DCM/EA (0%à10% EA)之溶離劑進行純化。收集所需主要溶離份，減壓濃縮，且在DCM/甲醇中再沈澱，得到橙色固體(45 mg，產率88%)。LCMA (APCI-)：C 61H 52BF 2N 3O 9計算值：1019.38；實測值：1019。 1H NMR (400 MHz, d2-TCE) δ 8.56 (dd, J= 19.5, 8.1 Hz, 2H), 8.20 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 2H), 7.45 (q, J= 8.4, 7.9 Hz, 3H), 7.37 (dd, J= 7.8, 5.7 Hz, 3H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.81 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.62 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.11 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-9 之合成
Figure 02_image313
化合物 PLC-9.1
Figure 02_image315
將4-溴-1,8-萘二甲酸酐(2.77 g，10 mmol)、4-溴-2-硝基苯酚(3.27 g，15 mmol)之混合物真空脫氣30分鐘，然後加入無水NMP (50mL)，接著加入氫氧化鈉(0.2 g，5 mmol)及銅粉(0.318 g，5 mmol)。將混合物用氬氣吹掃20分鐘，然後在氬氣氛圍下在180℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，向溶液中滴加20%鹽酸水溶液50 mL，再加入水50mL。將所得混合物靜置3小時，然後過濾收集沈澱物，將沈澱物真空乾燥，得到4.6g粗產物。將粗產物分散在30mL丙酮中且在室溫下攪拌隔夜以溶解雜質。過濾且真空乾燥，得到棕黃色固體，為所需產物(3.3 g，產率80%)。LCMS (APCI+)：C 18H 9BrNO 6(M+H) 計算值=413.95；實測值：414。 1H NMR (400 MHz, TCE-d2) δ 8.70 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H)。 化合物 PLC-9.2
Figure 02_image317
將PLC-9.1 (1.5 g，3.6 mmol)、鐵粉(0.60 g，10.8 mmol)在乙酸(50mL)中之混合物在125℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，在攪拌下向混合物中加入100mL水。將所得混合物過濾且用水洗滌，在空氣及真空中乾燥，得到固體(1.35 g，產率82%)。LCMS (APCI-)：C 18H 10BrNO 4計算值=382.98；實測值：383。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 – 8.26 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 6.93 (dd, J= 85.2, 36.5 Hz, 4H), 5.54 (s, 2H)。 化合物 PLC-9.3
Figure 02_image319
將PLC-9.2 (2.65 g，6.9 mmol)分散在乙酸(50mL)/水(10mL)中且冷卻至0℃。在攪拌時加入預冷的鹽酸(2.8 mL，34.5 mmol)，然後在0℃下逐滴加入在15mL水中之亞硝酸鈉溶液(3.57 g，52 mmol)。整體在0℃下攪拌1小時，然後轉移至額外漏斗中，且在130℃下1小時內滴入硫酸銅溶液(12 g，47mmol，在140mL水中)。冷卻至室溫後，過濾收集沈澱，用水(100mL×3)洗滌，然後在50mL丙酮中於40℃攪拌30min。過濾，在空氣中乾燥然後在真空中乾燥，得到棕黃色固體(1.76 g，產率70%)。LCMS (APCI+)：C 18H 8BrO 4(M+H) 計算值=366.95；實測值：367。 1H NMR (400 MHz, d2-TCE) δ 8.51 (dd, J= 12.3, 8.1 Hz, 2H), 8.12 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H)。 化合物 PLC-9.4
Figure 02_image321
PLC-9.3 (550 mg，1.5 mmol)、4-(4-胺基苯基)丁酸(537 mg，3 mmol)及DMAP (12.2 mg，0.1 mmol)在10mLDMF中之混合物在微波反應器中在165℃下加熱2.5小時。在攪拌下將所得溶液滴入50mL丙酮中。形成沈澱，過濾且在真空烘箱中在60℃下乾燥隔夜，得到所需產物，為棕黃色固體(0.49 g，產率62%)。LCMS (APCI-)：C 28H 18BrNO 5計算值=527.04；實測值：527。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 9.9, 8.0 Hz, 2H), 8.33 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.6, 4.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 2.63 – 2.55 (m, 2H), 2.27 – 2.15 (m, 2H), 1.87 – 1.73 (m, 2H)。 化合物 PLC-9.5
Figure 02_image323
將PLC-9.4 (385 mg，0.729 mmol)、3,5-雙-(三氟甲基)苯
Figure 111106450-001
酸(374 mg，1.45 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(36 mg，0.05 mmol)、碳酸鉀(276 mg，2 mmol)在共溶劑THF/DMF/水(20mL/4mL/2mL)中之混合物脫氣，然後在80℃加熱隔夜。混合物用200mL乙酸乙酯及50mL 0.6N鹽酸水溶液處理。水相用乙酸乙酯(100mLx2)萃取。收集有機相且用鹽水(100mLx2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後乾燥負載於矽膠上且藉由快速層析法使用DCM/EA (0%至40% EA及0.1% TFA)溶離劑純化。收集主要的所需溶離份，減壓除去溶劑，得到黃色固體(340 mg，產率70.5%)。LCMS (APCI-)：C 36H 21F 6NO 5計算值=661.13；實測值：661。 1H NMR (400 MHz, d2-TCE) δ 8.57 (dd, J= 19.2, 8.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 – 7.98 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 7.21 – 7.12 (m, 2H), 2.72 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.04 – 1.97 (m, 2H)。 化合物 PLC-1.1
Figure 02_image325
步驟1：2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.0 g，6.0 mmol)、4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(0.449 g，3.0 mmol)及甲苯磺酸(50 mg，0.29 mmol)在50mL 1,2-二氯乙烷中之混合物脫氣且在室溫下攪拌隔夜。LCMS分析顯示一個主峰m/e +=467。
步驟2：向所得溶液中加入DDQ (0.817 g，3.6 mmol)，然後在室溫下攪拌30分鐘。LCMS分析顯示所有起始材料均轉化為所需產物，m/e +=465。
步驟3：在冰浴冷卻下，將1.7mL三乙胺及2.2mL BF 3-二乙醚依次添加至來自步驟2之混合物中。將整體在50℃加熱1小時。LCMS分析顯示約30%之轉化率。向混合物中再加入1mL三乙胺及1mL BF 3-二乙醚，整體在50℃再加熱1小時。LCMS分析表明，所有原料均轉化為所需BODIPY產物，m/e +=513，m/e -=512。將反應混合物直接置於矽膠上且藉由快速層析法純化，使用己烷/乙酸乙酯(0%à30%乙酸乙酯)之溶離劑。收集所需主要峰，除去溶劑得到橙色固體(1.0 g，產率65%)。LCMS (APCI)：C 27H 32BF 2N 2O 5(M+H) 計算值：513.2；實測值：513。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.26 (s, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.29 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.84 (s, 6H), 2.05 (s, 6H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-9
Figure 02_image327
PLC-9.5 (49 mg，0.075 mmol)、PLC-3.6之混合物(25.6 mg，0.05 mmol)、DMAP/TsOH鹽(20 mg，0.068 mmol)及DIC (0.1 mL，0.63 mmol)在5mL DCM中在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物置於矽膠上且藉由快速層析法使用DCM/乙酸乙酯(0%至10%乙酸乙酯)之溶離劑進行純化。收集所需產物峰且減壓濃縮。將所得固體進一步用甲醇洗滌且在空氣中乾燥以得到橙色固體(50 mg，86%)。LCMS (APCI-：C 63H 50BF 8N 3O 9(M-)計算值：1155.35；實測值：1155。 1H NMR (400 MHz, d2-TCE) δ 8.60 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.99 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 15.9, 8.2 Hz, 3H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.81 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.62 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.11 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-10 之合成
Figure 02_image329
化合物 PLC-10.1
Figure 02_image331
將1L 2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。該燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器、塞子及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入6-溴-1H,3H-苯并[de]異色烯-1,3-二酮(40.0mmol，11.084g)及4-(第三丁基)-2-硝基苯酚(60.0mmol，11.712g)，然後加入無水NMP (150mL)。向燒瓶中加入NaOH (20.0mmol，800mg)及銅(粉末) (20.0mmol，1271mg)，然後加入無水NMP (25mL)。燒瓶在氬氛圍下攪拌，加熱塊設置為170℃。將反應在該溫度下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用水(175mL)及1NHCl (44mL)處理。將反應混合物攪拌30分鐘，然後過濾，用水洗滌。將沈澱物轉移至具有丙酮/DCM之燒瓶中且蒸發至乾燥，然後與甲苯共沸。將粗產物溶解在少量DCM中且用甲醇(300mL)處理。藉由具有熱水浴(80℃)之旋轉蒸發除去DCM及部分甲醇。當除去所有DCM時，將混合物冷卻至室溫且濾出固體。得到棕褐色粉末，8.180g (52%產率)。MS (APCI)：C 22H 17NO 6(M+H)計算值=392；實測值：392。 1H NMR (400 MHz, 四氯乙烷- d 2) δ 8.82 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。 化合物 PLC-10.2
Figure 02_image333
將250mL 2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。該燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器、塞子及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入PLC-10.1 (10.0mmol，3.914g)及2-MeTHF (70mL)。在室溫攪拌下，加入HCl之水溶液(100mmol，4.0N，25mL)及SnCl 2.2H 2O (40.0mmol，9.024g)。將反應混合物在氬氛圍下攪拌，加熱塊設置為90℃，加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且用2N NaOH水溶液將其鹼化至pH~8 (pH試紙)。濾出固體(緩慢過濾)，然後用2-MeTHF (8X100mL)洗滌所得固體。將濾液轉移至分液漏斗且分離各層。有機層用MgSO 4乾燥，過濾且真空蒸發至乾燥。獲得3.743g (定量產率)。無需進一步純化即可用於下一步。MS (APCI)：C 22H 19NO 4(M+H) 計算值=362；實測值：362。 1H NMR (400 MHz, 四氯乙烷- d 2) δ 8.88 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.69 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.03 – 6.93 (m, 3H), 6.88 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H)。 化合物 PLC-10.3
Figure 02_image335
將攪拌棒、NaNO 2(30.0mmol，2.070g)及水(10mL)裝入40mL小瓶中。將小瓶在0℃之冰水浴中攪拌。將攪拌棒及PLC-10.2 (4.00mmol，1.446g)裝入100mL圓底燒瓶。向燒瓶中加入冰乙酸(30mL)及濃HCl (20.0mmol，12.1N，1.65ml)。將混合物在室溫下攪拌幾分鐘，然後置於冰水浴中且攪拌約1分鐘。在乙酸開始凍結之前開始添加NaNO 2溶液。NaNO 2在約10分鐘之時間內加入。將重氮溶液在0℃下攪拌1小時。在攪拌重氮溶液時，準備一個帶有大攪拌棒之250mL 2N圓底燒瓶。該燒瓶裝有翼片式冷凝器及滴液漏斗。用偏心頸夾住燒瓶，將滴液漏斗置於偏心頸內，攪拌時溶液會碰到漩渦頂部。向該燒瓶中加入CuSO 4.5H 2O (27.4mmol，6.842g)及水(80mL)。在重氮溶液完成前約15分鐘，開始將銅溶液加熱至130℃。當溶液達到130℃時，將重氮溶液轉移至滴液漏斗中，且在高速攪拌下在約30分鐘之時間內開始逐滴加入重氮溶液。添加完成後，將溶液再加熱1-2分鐘，然後在室溫水浴中冷卻。濾出沈澱，用水洗滌。藉由抽吸乾燥沈澱物，然後將粗沈澱物溶解/懸浮在DCM中且在～10g快速矽膠上蒸發至乾燥。藉由矽膠快速層析法純化(220 g，固體負載，平衡50% DCM/己烷，溶離50% DCM/己烷(2CV)à100% DCM (20CV)à等度DCM (15CV)à0% EtOAc/DCM (0CV)à1% EtOAc/DCM (10CV))。產品拖尾。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到528mg (38%產率)。MS (APCI)：C 22H 16O 4(M+H) 計算值=345；實測值：345。 1H NMR (400 MHz, 四氯乙烷- d 2) δ 8.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。 化合物 PLC-10.4
Figure 02_image337
PLC-10.4由PLC-10.3 (1.525mmol，525mg)、4-(4-胺基苯基)丁酸(3.05mmol，546mg)及DMAP (0.111mmol，14mg)以類似於PLC-1之方式合成。粗反應混合物用丙酮(25mL)及水(50mL)稀釋。濾出所得沈澱，用1:1丙酮:水洗滌。將所得固體在真空烘箱中在約110℃下乾燥。得到黃色固體，738mg (96%產率)。MS (APCI)：C 32H 27NO 5(M+H) 計算值=506；實測值：506。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.12 (s, 1H), 8.48 – 8.29 (m, 3H), 8.23 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.43 – 7.30 (m, 4H), 7.25 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 2.75 – 2.64 (m, 2H), 2.30 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.88 (p, J= 7.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。 化合物 PLC-10
Figure 02_image339
化合物10由PLC-1.1 (0.050mmol，25.6mg)、PLC-10.4 (0.075mmol，37.9mg)、DMAP. PTsOH鹽(0.100mmol，29.4mg)及EDC.HCl (0.075mmol，14.4mg)以類似於化合物2之方式合成。粗反應混合物用己烷(20mL)稀釋且負載至約15g裝在裝載器中之快速矽膠上。藉由快速層析法純化(120 g，固體負載，平衡80% DCM/己烷，溶離80% DCM/己烷2CV)à100% DCM (10CV)à等度DCM (10CV)à0% EtOAc/DCM (0CV)à2% EtOAc/DCM (30CV))。將含有產物之溶離份蒸發至乾燥。產物用熱MeOH研製。固體在約110℃之真空烘箱中乾燥。得到橙色固體，46.5mg (93%產率)。MS (APCI)：C 57H 52BF 2N 3O 9(M-)計算值=999；實測值：999。 1H NMR (400 MHz, 四氯乙烷- d 2) δ 8.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 2H), 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 4.28 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.89 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.71 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.26 – 2.11 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-11 之合成
Figure 02_image341
化合物 PLC-11.1
Figure 02_image343
將PLC-6.3 (6.3 g，17.159mmol，1eq)懸浮在35mL無水DMSO中，在室溫下向反應混合物中加入甘胺酸(2.31 g，30.77mmol，1.8eq)。將所得混合物在130℃下攪拌1小時(混合物未溶解)，然後將其加熱至160℃保持1小時，LMCMS顯示反應完成。冷卻至室溫後，過濾固體產物，用水(250mL)洗滌，然後真空乾燥得到6.5g黃綠色固體，產率90%。MS (APCI)：C 20H 10BrNO 5(MH) 計算值=423；實測值：423。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H)。 化合物 PLC-11.2
Figure 02_image345
將PLC-11.1 (7.0 g，16.50mmol，1 eq)懸浮在2-MeTHF (150ml)中，加入4-(三氟甲基)苯
Figure 111106450-001
酸(5.648 g，29.7mmol，1.8eq)、K 2CO 3(4.65 g，33mmol，2eq)、H 2O (15ml)Pd(dppf)Cl 2·DCM (269.5 mg，0.33mmol，0.02eq)。Vac-Fill Argon循環3次，所得混合物在氬氛圍下在95℃下攪拌及加熱保持12小時，將混合物冷卻至室溫，加入1N HCl (20ml)攪拌15分鐘，然後在室溫保持1小時。過濾固體，在室溫下與DMF一起攪拌15分鐘，然後過濾，綠黃色固體用MeOH洗滌，然後在真空烘箱中乾燥，得到6.70g綠黃色固體，其無需進一步純化即可用於下一步。83%之產率。MS (APCI)：C 27H 14F 3NO 5(M-)計算=489；實測值：489。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.37 (q, J= 8.1, 7.7 Hz, 3H), 8.04 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H)。 化合物 PLC-11
Figure 02_image347
將PLC-11.2 (73.4 mg，0.15mmol，1.5eq)懸浮在無水DCM (10.0ml)中，加入PLC-11.3 (51.2 mg，0.100mmol，1eq)、DMAP-pTSA (58.8 mg，0.2mmol，2eq)、EDC.HCl (57.5 mg，0.3mmol，3eq)，在室溫及氬氛圍下攪拌5小時。用DCM (150ml)稀釋，過濾，用50ml DCM洗滌固體，收集濾液，裝載至80g SiO 2管柱上，用Hex-DCM (1/1)、僅DCM及0.5% EA/DCM溶離，用MeOH洗滌後得87mg黃色固體，產率78%。MS (APCI)：C 54H 43BF 5N 3O 9(M-)計算=983；實測值：983。 1H NMR (400 MHz) δ 8.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 4H), 7.46 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.17 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.74 (s, 6H),2.06 (s, 5H), 1.96 (s, 1H), 1.61 (s, 5H), 1.51 (s, 12H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 5H)。 化合物 PLC-12 之合成
Figure 02_image349
將PLC-11.2 (73.4 mg，0.15mmol，3eq)懸浮在無水DCM (10.0ml)中，加入PLC-12.1 (39.93 mg，0.05mmol，1eq)、DMAP-pTSA (58.8 mg，0.2mmol，4eq)、EDC.HCl (47.92 mg，0.25mmol，5eq)，在室溫下、在氬氛圍下攪拌5小時，用DCM (150ml)稀釋，過濾，用50mlDCM洗滌固體，收集濾液，裝載在80g SiO 2管柱上，用Hex-DCM (1/1)、僅DCM及0.5% EA/DCM溶離，然後用MeOH洗滌，得到產物80 mg，產率77%。MS (APCI)：C 64H 47BF 5N 3O 9(M-)計算值=1107；實測值：1107。 1H NMR (400 MHz, ) δ 8.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 4H), 7.46 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.32 – 7.18 (m, 9H), 7.00 (s, 2H), 5.17 (s, 4H), 5.14 (s, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 1.61 (s, 6H)。 化合物 PLC-13 之合成
Figure 02_image351
化合物 PLC-13.1
Figure 02_image353
將PLC-6.1 (6.3 g，17.159mmol，1eq)懸浮在35mL無水DMSO中，在室溫(RT)下將甘胺酸(2.31 g，30.77mmol，1.8eq)添加至反應混合物中。將所得混合物在130℃下攪拌1小時(混合物未溶解)，然後將其加熱至160℃保持1小時，LMCMS顯示反應完成。冷卻至室溫後，過濾固體產物，用水(250mL)洗滌，然後真空乾燥得到6.5g黃綠色固體，產率90%。MS (APCI)：C 20H 10BrNO 5(MH) 計算值=423；實測值：423。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H)。 化合物 PLC-13.2
Figure 02_image355
將PLC-13.1 (4.24 g，10.0mmol，1eq)懸浮在2-MeTHF (150ml)、H 2O (5.0ml)中，加入4-(第三丁基)苯
Figure 111106450-001
酸(3.56 g，20mmol，2eq)、K 2CO 3(2.76 g，20mmol，2eq)、Pd(dppf)Cl 2·DCM (163.3 mg，0.2mmol，0.02eq)。將反應混合物藉由Vac-Fill Argon循環脫氣3次，在氬氛圍下在95℃下攪拌及加熱12小時。後冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(150ml)，用1N HCl酸化至pH 4-5。有機層用水洗滌，分離，濃縮。將殘餘物在DMF (15ml)中攪拌，過濾得到固體，用MeOH (50mL)洗滌，然後在真空烘箱中乾燥，得到4.1g黃綠色固體產物，產率85%。MS (APCI)：C 30H 23NO 5(M-)計算值=477；實測值：477。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.33 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 8.24 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.54 – 2.47 (m, 21H), 1.34 (s, 10H)。 化合物 PLC-13
Figure 02_image357
將PLC-13.2 (71.62 mg，0.15mmol，1.5eq)懸浮在無水DCM (10.0ml)中，加入PLC-13.3 (58.5 mg，0.1mmol，1eq)、DMAP-pTSA (58.8 mg，0.2mmol，2eq)、EDC.HCl (57.5 mg，0.3mmol，3eq)，在室溫下、在氬氛圍下攪拌5小時，用DCM (150ml)稀釋，過濾，用50ml DCM洗滌固體，收集濾液，裝載至80g SiO 2管柱上，用Hex-DCM (1/1)、僅DCM溶離，然後用DCM中之0.5% EA溶離。將粗品裝載至80g SiO 2管柱上，用Hex-DCM (1/1)、DCM及0.5% EA/DCM溶離，然後用MeOH洗滌，得到產物80 mg，產率84.3%。MS (APCI)：C 57H 52BF 2N 3O 9(M-)計算值=971；實測值：971。 1H NMR (400 MHz, ) δ 8.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 4H), 7.46 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.32 – 7.18 (m, 9H), 7.00 (s, 2H), 5.17 (s, 4H), 5.14 (s, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 1.61 (s, 6H)。 化合物 PLC-14 之合成
Figure 02_image359
將PLC-13.2 (71.62 mg，0.15mmol，1.5eq)懸浮在無水DCM (10.0ml)中，加入PLC-12.1 (63.65 mg，0.100mmol，1eq)、DMAP-pTSA (58.8 mg，0.2mmol，2eq)、EDC.HCl (57.5 mg，0.3mmol，3eq)，在室溫下、在氬氛圍下攪拌5小時，用DCM (150ml)稀釋，過濾，用50mlDCM洗滌固體，收集濾液，裝載至80g SiO2管柱上，用Hex-DCM (1/1)、僅DCM溶離，然後用DCM中之0.5% EA溶離。將良好的溶離份濃縮，然後用MeOH洗滌，得到產物85 mg，產率77%。MS (APCI)：C 67H 56BF 2N 3O 9(M-)計算值=1095；實測值：1095。 1H NMR (400 MHz) δ 8.63 (d, J= 7.9 Hz1H), 8.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 –7.17 (m, 10H), 7.00 (s, 2H), 5.17 (s, 5H), 5.14 (s, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)。 化合物 PLC-15 之合成
Figure 02_image361
化合物 PLC-3.4
Figure 02_image363
將PLC-3.3 (400.0 mg，1.1 mmol)、4-胺基苯乙酸(329.4 mg，2.2 mmol)及DMAP (9.3 mg，0.080 mmol)在DMF (8mL)中之混合物在室溫下脫氣。然後將混合物加熱至165℃且在該溫度下保持3小時。TLC及LCMS顯示約95%之轉化率，無可觀測副反應。將混合物冷卻至50℃。然後將其倒入已藉由水-冰浴預冷之丙酮溶液(40mL)中。將混合物在0℃下保持2小時，然後在室溫下攪拌隔夜。藉由真空過濾收集固體且用丙酮(4mL)洗滌。在100℃真空烘箱中乾燥3小時，得到純化合物PLC-3.4為黃棕色固體395.0 mg，產率73%。MS (APCI)：C 26H 14BrNO 5([M+H] +) 計算值=500實測值：500。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) δ 8.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 6.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.95 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 2.94 (s, 2H). 化合物 PLC-15.1
Figure 02_image365
PLC-3.4 (175.0 mg，0.35 mmol)、4-第三丁基苯
Figure 111106450-001
酸(124.6 mg，0.70 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(18.0 mg，0.025 mmol)及K 2CO 3(130.4 mg，0.95 mmol)於THF-DMF-H 2O (10mL/2mL/1mL)中之混合物在室溫下脫氣。然後將混合物加熱至80℃且在此溫度下保持隔夜。TLC及LCMS顯示反應完成。將混合物冷卻至室溫。然後加入0.1 HCl (75mL)及EtOAc (75mL)。一旦藉由分液漏斗分離，水溶液在用NaCl飽和後進一步用THF (75mL*3)萃取。將合併之有機相用無水Na 2SO 4乾燥，然後將其過濾且在旋轉蒸發儀下濃縮，且使用0-40% EtOAc之DCM溶液及0.1% TFA作為溶離劑，藉由矽膠快速層析法純化以提供PLC-15.1，呈黃色固體，76.0 mg，產率39%。MS (APCI)：C 36H 27NO 5([MH] -) 計算值=553實測值：553。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) δ 8.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 7H), 7.33 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)。 化合物 PLC-15
Figure 02_image367
向小瓶中加入PLC-1.1 (30.0 mg，0.059 mmol)、PLC-15.1 (64.8 mg，0.12 mmol)、EDC•HCl (56.6 mg，0.30 mmol)及DMAP•TsOH (35.4 mg，0.12 mmol)，然後加入無水DCM (3ml))。反應混合物在室溫下保持隔夜。反應完成後，將混合物裝上矽膠，且使用在EtOAc (0-4%)中之DCM作為溶離劑藉由快速層析法純化，得到純RL-萘二甲醯亞胺-BODIPY PLC-15，為橙黃色固體。將固體進一步與EtOAc (0.5mL)及MeOH (15ml)一起研磨，得到RL-萘二甲醯亞胺-BODIPY PLC-15，48.0 mg，產率78%。MS (APCI)：C 63H 56BF 2N 3O 9([MH] -) 計算值=1047；實測值：1047。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.53 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.05 (s, 2H), 4.28 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 4.01 (s, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 1.74 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。 化合物 PLC-16 之合成
Figure 02_image369
化合物 PLC-16.1
Figure 02_image371
100mL小瓶裝有攪拌棒。PLC-3.4 (400.0 mg，0.80 mmol)、3,5-雙(三氟甲基)苯
Figure 111106450-001
酸(262.2 mg，1.6 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(41.0 mg，0.056 mmol)及K 2CO 3(412.6 mg，2.2 mmol))在THF/DMF/H 2O (22ml/4.4ml/2.2ml)中之混合物在小瓶中在室溫下脫氣。將反應混合物加熱至80℃，且在此溫度下保持反應隔夜。TLC用於監測反應。完成後，藉由加入0.1NHCl (150ml)及EtOAc (150ml)處理反應。水相進一步用THF (150ml*3)萃取。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，在旋轉蒸發儀下濃縮且藉由快速層析法純化，使用在EtOAc中之DCM (0-40%，含0.1% TFA)作為溶離劑，得到純RL-萘二甲醯亞胺衍生物PLC-16.1，為黃色/黃棕色固體，311.0 mg，產率61%。MS (APCI)：C 34H 17F 6NO 5([M+H] +) 計算值=634；實測值：634。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.73 (m, 1H), 8.46 (m, 5H), 8.10 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H)。 化合物 PLC-16
Figure 02_image373
25mL小瓶裝有攪拌棒。向小瓶中加入PLC-1.1 (40.0 mg，0.078 mmol)、PLC-16.1 (98.9 mg，0.16 mmol)、EDC•HCl (74.8 mg，0.39 mmol)及DMAP•TsOH (46.8 mg，0.16 mmol)，然後加入無水DCM (4ml)。反應混合物在室溫下保持隔夜。反應完成後，將混合物裝上矽膠且藉由快速層析法純化，使用在EtOAc中之DCM (0-4%)作為溶離劑，得到純RL-萘二甲醯亞胺-BODIPY PLC-16，為橙黃色固體。將固體進一步與EtOAc (0.5mL)及MeOH (15ml)一起研磨，得到RL-萘二甲醯亞胺-BODIPY PLC-16，58.0 mg，產率66%。MS (APCI)：C 61H 46BF 8N 3O 9([MH] -) 計算=1127；實測值：1127。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.96 (bs, 1H), 7.81 (dd, J= 8.0 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.41 (m, 3H), 7.05 (s, 2H), 4.28 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 4.01 (s, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 1.73 (s, 6H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。 化合物 PLC-17 之合成
Figure 02_image375
Figure 02_image377
化合物 PLC-17.1
Figure 02_image379
將250mL2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮雜硼雜苯-2-基)苯酚(11.0mmol，2.421g)、1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙烷(10.0mmol，2.48mL)、無水DMF (25mL)及K 2CO 3(11.0mmol，1.520g)。將反應混合物在氬氛圍下於室溫攪拌5分鐘，然後將加熱塊設置在50℃，且將反應混合物在50℃下攪拌6小時，然後室溫攪拌過週末。將反應混合物用水(約200mL)稀釋，然後用乙醚(3X100mL)萃取。合併之醚層用飽和NaHCO 3水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空蒸發至乾燥。得到淡黃色油狀物(4.166 g，114%產率)。NMR表明淡黃色油狀物為所需產物及起始溴二醇之混合物，估計產物約為57%)。無需進一步純化即可用於下一步。MS (APCI)：C 19H 31BO 6(M+H) 計算值=367；實測值：367。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.69 – 7.63 (m, 2H), 6.95 – 6.90 (m, 2H), 4.18 – 4.11 (m, 2H), 3.86 – 3.82 (m, 2H), 3.72 – 3.67 (m, 2H), 3.66 – 3.60 (m, 2H), 3.54 – 3.48 (m, 4H), 3.34 (s, 3H)。 化合物 PLC-17.2
Figure 02_image381
將500mL 2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。該燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器、塞子及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入6-溴-1H,3H-苯并[de]異色烯-1,3-二酮(60.0mmol，16.626g)及4-溴-2-硝基苯酚(120.0mmol，26.160g)，然後加入無水NMP (250ml)。向燒瓶中加入NaOH (30.0mmol，1200mg)及銅(粉末) (30.0mmol，1907mg)，然後加入無水NMP (250mL)。在氬氛圍下攪拌燒瓶且將加熱塊設置為170℃且將反應在該溫度下攪拌6小時，然後在室溫下攪拌隔夜。室溫反應用1N鹽酸(60ml)水溶液淬滅。將反應混合物轉移至2L愛倫美氏(Erlenmeyer)燒瓶中，且在劇烈攪拌下用水稀釋至總體積約1100mL。將漿液在室溫下攪拌1小時，然後濾出沈澱，用水洗滌。將粗產物抽吸乾燥約10分鐘，然後懸浮在甲醇(約350mL)中且在室溫下攪拌45分鐘。濾出沈澱物，抽吸乾燥約10分鐘，然後將沈澱物懸浮在丙酮(120mL)中且在室溫下攪拌45分鐘。濾出沈澱，用少量丙酮洗滌。藉由抽吸乾燥沈澱物約30分鐘，然後在真空烘箱中在約110℃下乾燥隔夜。得到淺棕色粉末，16.54g (67%產率)。MS (APCI)：C 18H 8BrNO 6(M+H) 計算值=414；實測值：414。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (dd, J= 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.63 (dd, J= 7.3, 1.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.3 Hz, 1H)。 化合物 PLC-17.3
Figure 02_image383
將1L 3N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。該燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器、塞子及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入PLC-17.2 (26.37mmol，10.923g)、SnCl 2.2H 2O (105.5mmol，23.799g)及HCl (4.0N、263.7mmol，65.9mL)，然後加入2MeTHF (185mL)。將反應混合物在氬氣下攪拌且將加熱塊設置為90℃。將反應混合物在90℃下攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。攪拌混合物且用2N NaOH水溶液滴定至pH約8。過濾除去錫鹽，濾餅用2MeTHF (6X50mL)洗滌。水層用NaCl處理直至飽和，然後分離各層。水層用2MeTHF (2X50mL)萃取，然後將合併之2MeTHF層用MgSO 4乾燥，過濾且真空蒸發至乾燥，然後在真空烘箱中在約110℃下將固體乾燥隔夜。得到9.444g (93%產率)。MS (APCI)：C 18H 10BrNO 4(M+H) 計算值=384；實測值：384。 1H NMR (400 MHz, 四氯乙烷- d 2 ) δ 8.86 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.68 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.03 – 6.91 (m, 3H)。 化合物 PLC-17.4
Figure 02_image385
將攪拌棒裝入100mL回收燒瓶中。向燒瓶中加入NaNO 2(154.9mmol，10.688g)及水(45mL)。將該燒瓶在0℃之冰水浴中攪拌。將攪拌棒裝入單獨的500mL回收燒瓶中。向燒瓶中加入PLC-17.3 (20.65mmol，7.933g)、乙酸(150mL)及濃HCl (12.1N，103.2mmol，8.6ml)。將混合物在室溫攪拌5分鐘，然後在0℃之冰水浴中冷卻約1分鐘。立即開始加入NaNO 2之溶液。在～15分鐘之時間內完成添加。將粗重氮溶液在0℃下攪拌1小時。在攪拌重氮溶液時，將1L 3N圓底燒瓶設置在具有大攪拌棒及翼片冷凝器之鋁製加熱塊中。向燒瓶中加入CuSO 4.5H 2O (140.4mmol，35.059g)及水(420mL)。混合物在室溫下攪拌。在重氮溶液完成前約15分鐘，將CuSO 4溶液加熱至130℃。在高速攪拌下，使用蠕動泵及耐化學性管在45分鐘內將重氮溶液添加至CuSO 4溶液中。添加完成後，將混合物在130℃加熱約1分鐘，然後置於室溫水浴中以迅速降低溫度。濾出粗產物，用水洗滌。將粗沈澱物在甲醇(約100mL)中沸騰，然後冷卻至0℃ (冰水浴)且過濾，用甲醇洗滌。然後將粗產物在甲苯(約75mL)中加熱至約95℃，然後冷卻至0℃ (冰水浴)，然後靜置隔夜且達到室溫。濾出沈澱，用少量甲苯洗滌。粗產物藉由抽吸乾燥，然後在真空烘箱中在約110℃下乾燥。得到淡黃色固體，5.538g (73%產率)。MS (APCI)：C 18H 7BrO 4(M+H) 計算值=367；實測值：367。 1H NMR (400 MHz, 四氯乙烷- d 2 ) δ 8.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 0H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H)。 化合物 PLC-17.5
Figure 02_image387
將100mL 2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入PLC-17.4 (0.702mmol，250mg)、2-(4-胺基苯基)乙酸(1.754mmol，265mg)及DMAP (0.0512mmol，6.3mg)，然後加入無水DMF (10mL)。將反應混合物在氬氣下攪拌且將加熱塊設置為170℃。將反應混合物在170℃下攪拌9小時，然後在室溫攪拌。粗反應混合物用75mL水稀釋。將該混合物攪拌5分鐘，然後濾出粗產物，抽吸乾燥5分鐘。將濕沈澱物在真空烘箱中在約110℃下乾燥隔夜。得到淡黃色粉末，366mg (107%產率)。NMR顯示約10-15%之二甲基醯胺副產物。MS (APCI)：C 26H 14BrNO 5(M+H) 計算值=500；實測值：500。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.49 – 8.45 (m, 2H), 8.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 – 7.75 (m, 1H), 7.48 – 7.43 (m, 2H), 7.43 – 7.38 (m, 2H), 7.31 – 7.27 (m, 2H), 3.67 (s, 2H)。 化合物 PLC-17.6
Figure 02_image389
將250mL2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入化合物PLC-17.5 (2.00mmol，1001mg)、化合物17.1 (4.00mmol，1465mg)、K 2CO 3(5.50mmol，760mg)及Pd(dppf)Cl 2(0.140mmol，102mg)，然後加入THF (60mL)、DMF (12mL)及水(6mL)。將反應混合物在氬氣下攪拌且用氮氣吹掃10分鐘。停止氮氣吹掃且在氬氣下繼續攪拌。將加熱塊設置在80℃下加熱2小時。將反應混合物用6N HCl (5mL)淬滅且用水(50mL)及THF (50mL)稀釋。添加氯化鈉直至水層飽和，然後分離各層，且用THF (3×50mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空蒸發至乾燥(包括DMF)。將粗產物蒸發至約50g快速矽膠上且放置在裝載器中。藉由快速層析法在矽膠上(220 g，固體負載，平衡100% DCM，溶離劑100% DCM (2CV)à40%(EtOAc/0.1% TFA)/DCM (20CV)à70%(EtOAc/0.1% TFA)/DCM (20CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到黃色固體，722mg (55%產率)。MS (APCI)：C 39H 33NO 9(M+H) 計算值=660；實測值：660。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.84 – 7.78 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 7.12 – 7.07 (m, 2H), 4.22 – 4.14 (m, 2H), 3.82 – 3.76 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.65 – 3.59 (m, 2H), 3.58 – 3.51 (m, 4H), 3.48 – 3.41 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)。 化合物 PLC-17
Figure 02_image391
用攪拌棒向40mL小瓶中加入PLC-17.6 (0.075mmol，49.5mg)、PLC-1.1–5,5-二氟-10-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4、5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸二乙酯(0.050mmol，25.6mg)、DMAP. pTsOH鹽(0.100mmol，29.4mg)及EDC.HCl (0.200mmol，38.3mg)，然後加入無水DCM。將小瓶蓋上，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用幾滴TFA淬滅粗反應物且裝載至置於裝載器中之約65g快速矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(120 g，固體負載，平衡100% DCM，溶離100% DCM (3CV)à10% EtOAc/DCM (10CV)à40% EtOAc/DCM (10CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。粗產物在約110℃之真空烘箱中乾燥。得到橙色固體，52mg (90%產率)。MS (APCI)：C 66H 62BF 2N 3O 13(M-)計算值=1153；實測值：1153。 1H NMR (400 MHz, 四氯甲烷- d 2 ) δ 8.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.68 – 7.61 (m, 4H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 3H), 7.12 – 7.07 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 4.28 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 4.22 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.90 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.78 – 3.73 (m, 2H), 3.72 – 3.62 (m, 4H), 3.59 – 3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.84 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 1.74 (s, 6H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-18 之合成
Figure 02_image393
化合物 PLC-18.1
Figure 02_image395
將50mL 2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。該燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器、塞子及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入PLC-6.3 (3.00mmol，1101mg)、乙醇胺(12.0mmol，0.725mL)及DMAP (0.900mmol，110mg)，然後加入無水DMF (8mL)。將反應混合物在氬氣下攪拌且將加熱塊設置為165℃。將反應混合物在該溫度攪拌3小時，然後將反應混合物冷卻至室溫。真空蒸發溶劑至乾燥。將殘餘物與水(50mL)及6N HCl水溶液(10mL)一起研磨。將混合物音波處理幾分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘，然後濾出固體產物，用水洗滌。將粗濾餅在真空烘箱中在約110℃下乾燥隔夜。得到深褐色固體，1.038g (84%產率。MS (APCI)：C 20H 12BrNO 4(M+H) 計算值=410；實測值：410。 化合物 PLC-18.2
Figure 02_image397
PLC-18.2由在THF/DMF/H 2O (60mL/12mL/6mL)中之PLC-18.1 (2.531mmol，1.038g)、(4-(三氟甲基)苯基)
Figure 111106450-001
酸(5.062mmol，961mg)、K 2CO 3(6.960mmol，962mg)及Pd(dppf)Cl 2(0.177mmol，130mg)以類似於PLC-17.6之方法在80℃下保持30分鐘而合成。藉由加入水(100mL)使粗產物沈澱，然後濾出所得固體，用水洗滌。粗產物用甲醇研磨，然後在真空烘箱中在約110℃下乾燥隔夜。得到1.017g (84%產率)。MS (APCI)：C 27H 16F 3NO 4(M+H) 計算值=476；實測值：476。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 – 7.75 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H)。 化合物 PLC-18.3
Figure 02_image399
將250mL 2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。該燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器、塞子及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入PLC-18.2 (2.124mmol，1.01g)、 pTsCl (6.372mmol，1.215g)、無水DMF (20mL)及Et 3N (6.372mmol，0.888mL)。將反應混合物在氬氣下攪拌且加熱至80℃保持2小時。當甲苯磺酸鹽被氯離子原位置換時，發生意想不到的反應。將反應混合物冷卻至室溫且用水(100mL)稀釋。濾出粗產物，用水洗滌。粗產物用MeOH研磨。將產物在真空烘箱中在約110℃下乾燥隔夜。得到974mg橙色固體(93%產率)。MS (APCI)：C 27H 15ClF 3NO 3(M+H) 計算值=494；實測值：494。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 – 7.73 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。 化合物 PLC-18.4
Figure 02_image401
將100mL2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。該燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器、塞子及流量控制閥。向燒瓶中加入PLC-18.3 (0.607mmol，300mg)、4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(1.336mmol，201mg)及K 2CO 3(1.215mmol，168mg)，然後加入無水DMF (20ml)。將反應混合物在氬氣下攪拌且將加熱塊設置為100℃。將反應混合物在氬氛圍下攪拌8小時，然後在室溫下攪拌隔夜。將粗反應混合物用水(約100mL)稀釋且濾出沈澱物，用水洗滌。將粗產物溶解在DCM中且蒸發至乾燥。將粗產物重新溶解在DCM中且蒸發至快速矽膠(約20g)上。藉由矽膠快速層析法純化(120 g，固體負載，平衡70%己烷/DCM，溶離70%己烷/DCM (2CV)à100% DCM/己烷(10CV)à等度100% DCM/己烷(5CV)à0% EtOAc/DCM (0CV)à等度0% EtOAc/DCM (10CV)à40% EtOAc/DCM (40CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到48mg (13%產率)黃色固體。MS (APCI)：C 36H 24F 3NO 0(M-)計算值=607；實測值：607。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 10.41 (s, 1H), 8.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 – 7.75 (m, 5H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.65 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.38 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 6H)。 化合物 PLC-18
Figure 02_image403
將100mL 2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。該燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器、塞子及流量控制閥。系統用氬氣沖洗。向燒瓶中加入PLC-18.4 (0.0741mmol，45mg)2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(0.1556mmol，26mg)，然後加入無水DCE (15mL)。在氬氣氛圍下，將反應混合物用氮氣吹掃10分鐘。將幾個 pTsOH.H 2O之小顆粒收集至小鏟(spatula)之末端，且將其浸入反應混合物中。繼續攪拌及用氮氣吹掃另外5分鐘。停止氮氣吹掃且將反應混合物在氬氛圍下攪拌。將加熱塊設置為85℃且將反應混合物在該溫度攪拌隔夜。TLC顯示完全轉化為所需二吡咯甲烷。將反應混合物在水浴中冷卻至室溫。向燒瓶中加入DDQ (0.111mmol，25mg)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。TLC表明完全氧化為二吡咯亞甲基。向燒瓶中加入Et 3N (0.593mmol，0.139mL)及BF 3.OEt 2(0.110mmol，0.111mL)。2分鐘後重複加入2種試劑，然後將加熱塊設置為60℃，且將反應混合物在該溫度下在氬氣下攪拌2小時。將粗BODIPY直接負載至快速矽膠上(約25g)。藉由矽膠快速層析純化(80 g，固體負載，平衡80% DCM/己烷，溶離50% DCM/己烷(2CV)à100DCM/己烷(10CV)à等度100% DCM/己烷(10CV)à0% EtOAc/DCM (0CV)à等度0% EtOAc/DCM (5CV)à40% EtOAc/DCM (40CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到橙色固體，50mg (70%產率)。MS (APCI)：C 54H 45BF 5N 3O 8(M-)計算值=969；實測值：969。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 – 7.75 (m, 5H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.67 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.36 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.25 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.81 (s, 6H), 2.05 (s, 6H), 1.67 (s, 6H), 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-19 之合成
Figure 02_image405
化合物 PLC-19.1
Figure 02_image407
向燒瓶中加入PLC-6.3 (1.5 g，4.1 mmol)、2-(2-胺基乙氧基)乙烷-1-醇(859.0 mg，8.2 mmol)及DMAP (35.1 mg，0.3 mmol)在DMF (30ml)中之溶液，在室溫下脫氣。將反應混合物加熱至165℃，且在該溫度下保持反應2小時。TLC及LCMS顯示反應完成。將反應冷卻至室溫。添加H 2O (70ml)以沈澱產物。過濾收集沈澱。將固體用H 2O (150ml)洗滌且在真空烘箱中在100℃下進一步乾燥3小時，以得到黃色固體形式之PLC-19.1，用於下一步而無需進一步純化。1.45 g，產率78%。MS (APCI)：C 22H 16BrNO 5([MH] -) 計算值=454；實測值：454。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.0 Hz, J= 2.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H)。 化合物 PLC-19.2
Figure 02_image409
250mL燒瓶裝有攪拌棒。向燒瓶加入PLC-19.1 (800.0 mg，1.8 mmol)、4-(三氟甲基)苯
Figure 111106450-001
酸(670.0 mg，3.5 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(90.6 mg，0.1 mmol)及K 2CO 3(659.5 mg，4.8 mmol)在THF/DMF/H 2O (48ml/9.6ml/4.8ml)中之溶液，在室溫下脫氣。將反應混合物加熱至80℃，且在此溫度下保持反應隔夜。TLC用於監測反應。完成後，藉由加入H 2O (150ml)來處理反應以沈澱產物。過濾收集沈澱。將固體用H 2O (200ml)及MeOH (20ml)洗滌，且在真空烘箱中在100℃下進一步乾燥3小時，得到PLC-19.2，為黃綠色固體，無需進一步純化即可用於下一步。定量產率。MS (APCI)：C 29H 20F 3NO 5([M+H] +) 計算值=520；實測值： 520。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (m, 5H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.44 (t, J= 1.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 1.6 Hz, 2H), 3.68 (m, 4H)。 化合物 PLC-19.3A 及 PLC-19.3B
Figure 02_image411
100mL燒瓶裝有攪拌棒。向燒瓶加入PLC-19.2 (900.0 mg，1.7 mmol)及DMF/THF (18ml/6ml)。溶液在室溫下脫氣。添加甲磺醯氯(595.4 mg，5.2 mmol)及TEA (526.2 mg，5.2 mmol)。然後將溶液加熱至90℃，且在該溫度下保持20分鐘。TLC用於監測反應。完成後，藉由加入H 2O (150ml)來處理反應以沈澱產物。過濾收集沈澱。固體用H 2O (100ml)及MeOH (15ml)洗滌，進一步在真空烘箱中在100℃乾燥3小時，得到PLC-19.3A及PLC-19.3B之混合物，為黃色固體，無需進一步純化即可用於下一步。定量產率。對於PLC-19.3A，MS (APCI)：C 30H 22F 3NO 7S ([M+H] +) 計算值=598；實測值：598。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (m, 5H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.44 (t, J= 2.0 Hz, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.86 (t, J= 2.0 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.01 (s, 3H)。對於PLC-19.3B，MS (APCI)：C 29H 19ClF 3NO 4([MH] -) 計算值=537；實測值：537。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (m, 5H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.43 (t, J= 2.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 2.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J= 1.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J= 1.6 Hz, 2H)。 化合物 PLC-19.4
Figure 02_image413
向100ml燒瓶中加入NaH (15.4 mg，0.4 mmol)及DMF (5ml)，然後加入4-羥基-2,6-甲基苯甲醛(43.6 mg，0.3 mmol)。混合物在室溫下持續攪拌10分鐘。加入PLC-19.3B (104.0 mg，0.2 mmol)。將反應加熱至160℃且在此溫度下攪拌隔夜。TLC(50% EtOAc之己烷溶液)顯示反應完成。反應混合物藉由矽膠快速層析法純化，使用在DCM中之EtOAc (0-40%)作為溶離劑，得到純化合物PLC-19.4，為橙黃色固體，73.0 mg，59%產率。MS (APCI)：C 38H 28F 3NO 6([M+H] +) 計算值=652，實測值：652。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) δ 10.20 (s, 1H), 8.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (m, 5H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.44 (t, J= 2.0 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.92 (t, J= 2.0 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 2.45 (s, 6H)。 化合物 PLC-19
Figure 02_image415
100mL 2頸圓底燒瓶裝有空氣冷凝器及攪拌棒。向燒瓶中加入PLC-19.4 (73.0 mg，0.1 mmol)及2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(39.0 mg，0.2 mmol)，然後加入無水二氯乙烷(7ml)。將反應混合物用氬氣吹掃30分鐘，然後加入p-TsOH·H 2O (0.7 mg，0.006 mmol)。將反應溶液加熱至85℃且在此溫度下保持隔夜。然後將反應冷卻至室溫且加入DDQ (13.7 mg，0.06 mmol)。將反應在室溫下保持30分鐘。然後在室溫下加入BF 3•OEt 2(0.16mL，1.3 mmol)及Et 3N (0.12mL、0.9 mmol)。將反應混合物加熱至60℃且在該溫度下保持1小時。將反應混合物裝上矽膠且藉由快速層析法純化，使用在DCM中之EtOAc (0-10%)作為溶離劑，得到純PLC-19，為橙色固體，38.0 mg，36%產率。MS (APCI)：C 56H 49BF 5N 3O 9([MH] -) 計算值=1013；實測值：1013。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (m, 5H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.48 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.26 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 4.14 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.05 (s, 6H), 1.70 (s, 6H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。 化合物 PLC-20
Figure 02_image417
化合物 PLC-20.2
Figure 02_image419
將PLC-20.1 (1.223 g，3.33mmol，1eq)懸浮在35mL無水DMSO中，在室溫下將5-胺基-1-戊醇(0.687 g，6.66mmol，2eq)加入至反應混合物中。將所得混合物在160℃下攪拌45分鐘，LMCMS顯示反應完成。冷卻至室溫後，過濾固體產物，用水(250mL)洗滌然後MeOH (100mL)洗滌，真空乾燥得到1.2g黃綠色固體，產率85%。MS (APCI)：C 23H 18BrNO 4(M-)計算值=453；實測值：453。 1H NMR (400 MHz) δ 8.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.14 – 4.02 (m, 2H), 3.64 – 3.49 (m, 2H), 1.68 (p, J= 7.7 Hz, 2H), 1.60 – 1.54 (m, 2H), 1.41 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H)。 化合物 PLC-20.3
Figure 02_image421
將PLC-20.2 (1.13 g，2.5mmol，1eq)懸浮在DMF (10ml)、H 2O (5ml)中，加入4-(三氟甲基)苯
Figure 111106450-001
酸(0.949 g，5.0mmol，2eq)、K 2CO 3(0.691 g，5.0mmol，2eq)、Pd(dppf)Cl 2·DCM (40.8 mg，0.05mmol，0.02eq)。將混合物藉由Vac-Fill Argon循環脫氣3次，在90℃下攪拌及加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水。將所得混合物在室溫下保持12小時。濾出黃綠色固體，用水洗滌，然後用甲醇洗滌，得到1.24g黃綠色固體，產率95%。MS (APCI)：C 30H 22F 3NO 4(M-)計算值=517；實測值：517。 1H NMR (400 MHz) δ 8.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 10.3, 1.9 Hz, 4H), 7.42 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.57 (q, J= 6.2 Hz, 2H), 1.69 (p, J= 7.8 Hz, 2H), 1.61 – 1.54 (m, 2H), 1.42 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J= 5.5 Hz, 1H)。 化合物 PLC-20.4
Figure 02_image423
(HBr 48% bp:126℃)PLC-20.3 (0.66 g，1.288 mmol)及48% HBr水溶液(20.0ml)之混合物藉由加熱塊攪拌下在120℃下回流5小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水中，過濾固體，水洗，真空乾燥，得到82%含有未反應SM之所需化合物。得0.7g黃綠色固體，產率93%。產物不經進一步純化用於下一步。MS (APCI)：C 30H 21BrF 3NO 3(M-)計算值=581；實測值：581。 1H NMR (400 MHz) δ 8.57 (d, J= 7.9Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 9.6, 2.0 Hz, 4H), 7.43 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz,1H), 4.09 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 3.38 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.97 – 1.81 (m, 2H), 1.69 (t, J= 7.8 Hz, 2H)。 化合物 PLC-20.5
Figure 02_image425
2,6-二甲基-4-羥基苯甲醛(60.08 mg，0.4mmol，1eq)、K 2CO 3(110.56 mg，0.8mmol，2eq)、NaI (4.6 mg，催化量)及PLC-20.4 (243.76 mg，0.42mmol，1.05eq)在無水DMF (4.0ml)中之混合物藉由音波處理10分鐘混合，然後在65℃下及氬氛圍下攪拌24小時。冷卻至室溫後，將混合物濃縮至乾燥，用(50ml x 2)熱水洗滌固體，過濾收集黃色固體。粗品在65℃下用MeOH音波處理，冷卻，過濾且在真空烘箱中乾燥。產物不經進一步純化用於下一步，獲得257 mg，產率98%。MS (APCI)：C 39H 30F 3NO 5(M-)計算值=649；實測值：649. 1H NMR (400 MHz, ) δ 10.33 (s, 1H), 8.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 5H), 7.43 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.11 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 3.94 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.76 (dt, J= 24.1, 7.8 Hz, 4H)。 化合物 PLC-20
Figure 02_image427
步驟1：在50ml小瓶中安裝隔墊蓋、磁力攪拌棒；化合物2,4-二甲基-1 H-吡咯-3-甲酸苄基酯(68.55 mg，0.41mmol，2.05eq)、PLC-20.5 (129.93 mg，0.2mmol，1eq)在無水1,2-二氯乙烷(DCE) (4ml)中混合物與氬氣一起鼓泡且在室溫下攪拌15分鐘，將50ml DCE+5滴TFA之1ml混合物一次性加入。然後將所得混合物在68℃在氬氛圍下攪拌24小時。LCMS顯示僅消耗50%之起始原料。加入8mg pTSA且將RX在90℃下進一步攪拌45分鐘，LCMS顯示原料已完全轉化。粗產物無需進一步純化即可原位用於下一步。
步驟2：將上述混合物冷卻至室溫，一次性加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ) (0.148 g，0.625 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1/2小時。TLC及LCMS顯示原料完全轉化。
步驟3：將上述混合物冷卻至0℃，然後與三乙胺(0.25ml，3.48 mmol)一起攪拌15分鐘。滴加BF 3醚合物(071 mL，2.76 mmol)。將所得反應混合物在氬氛圍下於86℃下攪拌45分鐘；冷卻至0℃，用EtOH (2ml)淬滅，且藉由旋轉蒸發儀除去溶劑。將殘餘物在矽膠管柱(80g)上進行層析分離，用僅DCM (1CV)溶離然後用DCM/EtOAc (98:2)溶離，然後用EtOH洗滌，得到純標題產物(1574-114)，為橙黃色固體(0.120 g，59%總產率，基於1574-112乙醛SM)。MS (APCI)：C 57H 51BF 5N 3O 8(M-)計算值=1011；實測值：1011。 1H NMR (400 MHz, ) δ 8.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 9.5, 1.8 Hz, 5H), 7.42 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.18 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 4.12 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.93 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 1.99 (s, 6H), 1.8 2 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.79 – 1.69 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.56 (s, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 6H). 2.28 – 2.19 (m, 4H), 2.06 – 1.85 (m, 4H), 0.78 (d, J= 14.2 Hz, 2H)。 化合物 PLC-21
Figure 02_image429
化合物 PLC-21.1
Figure 02_image431
將PLC-20.1 (1.223 g，3.33mmol，1eq)懸浮在35mL無水DMSO中，在室溫下將5-胺基-1-戊醇(0.687 g，6.66mmol，2eq)加入至反應混合物中。將所得混合物在160℃下攪拌3天，LMCMS顯示反應完成。冷卻至室溫後，過濾固體產物，依次用水(250mL)及MeOH (100mL)洗滌，真空乾燥得到1.2g黃綠色固體，產率92%。MS (APCI)：C 23H 18BrNO 4(M-)計算值=425；實測值：425。 1H NMR (400 MHz) δ 8.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.48 (q, J= 6.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 1.95 – 1.83 (m, 2H)。 化合物 PLC-21.2
Figure 02_image433
將PLC-21.1 (1.06 g，2.5mmol，1eq)懸浮在DMF (10ml)、H 2O (5ml)中，加入4-(三氟甲基)苯
Figure 111106450-001
酸(0.949 g，5.0mmol，2eq)、K 2CO 3(0.691 g，5.0mmol，2eq)、Pd(dppf)Cl 2·DCM (40.8 mg，0.05mmol，0.02eq)。將混合物藉由Vac-Fill Argon循環脫氣3次，在90℃下攪拌及加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水。所得混合物在室溫下保持12小時。將黃綠色固體過濾，用水洗滌，然後用甲醇洗滌，得到1.04g黃綠色固體，產率85%。MS (APCI)：C 30H 22F 3NO 4(M-)計算值=517；實測值：517。 1H NMR (400 MHz) δ 8.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 10.3, 1.9 Hz, 4H), 7.42 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.57 (q, J= 6.2 Hz, 2H), 1.69 (p, J= 7.8 Hz, 2H), 1.61 – 1.54 (m, 2H), 1.42 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J= 5.5 Hz, 1H)。 化合物 PLC-21.3
Figure 02_image435
PLC-21.2 (1.6 g，3.2 mmol)及48% HBr水溶液(30.0ml)之混合物藉由加熱塊在130℃下加熱攪拌回流3天。在接下來的2天內，再加入2次相同體積之48% HBr水溶液，總量為90ml。冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水中，過濾固體，水洗，真空乾燥，得到82%含有未反應SM之所需化合物。得到1.7g黃綠色固體，產率96%。產物不經進一步純化用於下一步。MS (APCI)：C 30H 21BrF 3NO 3(M-)計算值=551；實測值：551。1H NMR (400 MHz) δ 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 5H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H)。 化合物 PLC-21.4
Figure 02_image437
2,6-二甲基-4-羥基苯甲醛(60.08 mg，0.4mmol，1eq)、K 2CO 3(110.56 mg，0.8mmol，2eq)、NaI (4.6 mg，催化量)及PLC-21.3 (231.98 mg，0.42mmol，1.05eq)在無水DMF (4.0ml)中之混合物藉由音波處理10分鐘混合在一起，然後在65℃及氬氛圍下攪拌24小時。冷卻至室溫後，將混合物濃縮至乾燥，用(50mlx2)熱水洗滌固體，過濾收集黃色固體。粗品在65℃下用MeOH音波處理，冷卻，過濾且在真空烘箱中乾燥。產物不經進一步純化直接用於下一步，得到239 mg，產率96%。MS (APCI)：C 37H 26F 3NO 5(M-)計算值=621；實測值：621。 1H NMR (400 MHz, ) δ 10.34 (s, 1H), 8.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 7.4, 2.3 Hz, 6H), 7.44 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.30 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.17 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。 化合物 PLC-21
Figure 02_image439
步驟1：在50ml小瓶中配備隔墊蓋、磁力攪拌棒；化合物2,4-二甲基-1 H-吡咯-3-甲酸苄基酯(68.55 mg，0.41mmol，2.05eq)，PLC-21.4 (124.32 mg，0.2mmol，1eq)在無水1,2-二氯乙烷(DCE) (4ml)中之混合物與氬氣一起鼓泡且在室溫下攪拌15分鐘，將50mlDCE+5滴TFA之1ml 混合物一次性加入。然後將所得混合物在氬氛圍下在68℃下攪拌24小時，LCMS顯示僅消耗50%之起始原料。加入8mg pTSA，RX在90℃繼續攪拌45分鐘，LCMS顯示起始原料完全轉化。粗產物無需進一步純化直接用於下一步。
步驟2：將上述混合物冷卻至室溫，一次性加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ) (0.148 g，0.625 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1/2小時。TLC及LCMS顯示原料完全轉化。
步驟3：將上述混合物冷卻至0℃，然後與三乙胺(0.25ml，3.48 mmol)一起攪拌15分鐘。滴加BF 3醚合物(071 mL，2.76 mmol)。將所得反應混合物在氬氛圍下於86℃下攪拌45分鐘；冷卻至0℃，用EtOH (2ml)淬滅，且藉由旋轉蒸發儀除去溶劑。將殘餘物在矽膠管柱(80g)上進行層析分離，先僅用DCM (1CV)溶離然後用DCM/EtOAc (98:2)溶離，然後用EtOH洗滌，得到純標題產物PLC-21，為橙黃色固體(0.097 g，基於PLC-21醛SM之總產率49%)。MS (APCI)：C 55H 47BF 5N 3O 8(M-)計算值=983；實測值：983。 1H NMR (400 MHz, ) δ 8.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 5H), 7.42 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.33 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 4.18 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 4.08 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.19 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.53 (s, 8H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-22 之合成
Figure 02_image441
化合物 PLC-22.1：
化合物PLC-27.1 (見上文) (9-溴-2-(3-羥丙基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮) (330 mg，0.778 mmol)、(2,4,6-三異丙基苯基)
Figure 111106450-001
酸(290 mg，1.17 mmol)、Pd(PPh3)4 (80 mg，0.069 mmol)、K2CO3 (320 mg，2.32 mmol)於1,4-二㗁烷/DMF/水(15mL/3mL/1.5mL)中之混合物脫氣且在90℃下加熱24小時。所得混合物用水及乙酸乙酯處理。收集有機相且負載至矽膠上，藉由快速層析法使用DCM/EA (0%à40% EA)之溶離劑進行純化。收集所需溶離份，減壓除去溶劑後，得到黃色固體(210 mg，產率49%)。LCMS (APCI-)：C36H37NO4計算值：547.27；實測值：547。 1H NMR (400 MHz, d2-TCE) δ 8.60 – 8.48 (m, 2H), 7.93 – 7.76 (m, 2H), 7.45 – 7.24 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 4.25 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.01 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.88 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.65 – 2.43 (m, 2H), 1.89 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 1.24 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 12H)。 化合物 PLC-22.2 ：
室溫下向化合物1612-48(210 mg，0.384 mmol)在20mL DCM中之溶液中加入四溴化碳(CBr4，252 mg，0.76 mmol)、三苯基膦(203 mg，0.77 mmol)。整體攪拌30分鐘。TLC顯示反應已完成。將混合物裝載在矽膠上，且藉由快速層析法使用己烷/DCM (0%à100% DCM)之溶離劑進行純化。收集所需溶離份，減壓濃縮，得到黃色固體(100 mg，產率43%)。LCMS (APCI+)：C36H37BrNO3 (M+H)計算值：610.19；實測值：610。 1H NMR (400 MHz, d2-TCE) δ 8.52 (dd, J= 8.1, 2.5 Hz, 2H), 8.00 – 7.72 (m, 2H), 7.45 – 7.19 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 4.23 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.01 – 2.80 (m, 1H), 2.69 – 2.45 (m, 2H), 2.26 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.24 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.03 (t, J= 6.9 Hz, 12H)。 化合物 PLC-22 ：
將化合物PLC-22.1 (50 mg，0.082 mmol)、化合物PLC1.1 (58.5 mg，0.10 mmol)、K2CO3 (20.7 mg，0.15 mmol)在無水DMF中之混合物音波處理3分鐘，然後在75℃下氬氣下加熱5小時。將所得混合物用100mL DCM稀釋，用0.1NHCl水溶液(50mLx2)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮至50 mL，然後負載至矽膠上，且藉由快速層析法使用DCM/EA (0%à5% EA)。收集主要的所需溶離份，濃縮且用甲醇研磨，然後過濾，得到深紅色固體(70 mg，產率76.6%)。LCMS (APCI-)：C69H60BCl2F2N3O4計算值：1113.40；實測值：1113。 1H NMR (400 MHz, d2-TCE) δ 8.63 – 8.43 (m, 2H), 8.08 – 7.72 (m, 4H), 7.46 – 7.13 (m, 9H), 6.94 (d, J= 31.3 Hz, 4H), 6.38 (s, 2H), 4.35 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.98 – 2.77 (m, 1H), 2.54 (q, J= 6.8 Hz, 6H), 2.23 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 2.04 – 1.89 (m, 4H), 1.23 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.02 (dd, J= 6.9, 3.5 Hz, 12H)。 化合物 PLC-23 之合成
Figure 02_image443
化合物 PLC-23.2
4-(3-(9-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)丙氧基)-2,6-二甲基苯甲醛
2,6-二甲基-4-羥基苯甲醛(30.04 mg，0.4mmol，1eq)、K 2CO 3(55.28 mg，0.4mmol，2eq)、NaI (2.3 mg，催化量)及PLC- 23.1 (130.2735 mg，0.21mmol，1.05eq)在無水DMF (4.0ml)中之混合物藉由音波處理10分鐘混合，然後在65℃及氬氛圍下攪拌24小時。冷卻至室溫後，將混合物濃縮至乾燥。用(50mlx2)熱水洗滌殘餘物，過濾收集黃色固體。然後在65℃下用MeOH對固體進行音波處理，冷卻，然後過濾且在真空烘箱中乾燥，產物無需進一步純化即用於下一步，獲得135 mg，產率85%。MS (APCI)：化學式C 38H 25F 6NO 5(M-)計算值=689；實測值：689。 1H NMR (400 MHz) δ 10.34 (s, 1H), 8.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.30 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (t, J=6.6 Hz, 2H)。
化合物 PLC-23： 10-(4-(3-(9-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2) (3H)-基)丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l 4,5l 4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸二乙酯
步驟1：在50ml小瓶中配備隔墊蓋、磁力攪拌棒；化合物2,4-二甲基-1 H-吡咯-3-甲酸苄基酯(58.19 mg，0.348mmol，2.1eq)、1643-005 (115 mg，0.166mmol，1eq)在無水1,2-二氯乙烷(DCE) (4ml)中之混合物用氬氣鼓泡且在室溫下攪拌15分鐘。添加8mg pTSA且將RX在85℃下攪拌45分鐘，LCMS顯示原料完全轉化。粗產物不經進一步純化原位用於下一步。
步驟2：將上述混合物冷卻至室溫，一次性加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ) (0.113 g，0.498mmol，3eq)。將所得混合物在室溫下攪拌1/2小時。TLC及LCMS顯示原料完全轉化。
步驟3：將上述混合物冷卻至0℃，然後與三乙胺(0.462ml、3.48mmol.3.32mmol，20eq)一起攪拌15分鐘。滴加BF 3醚合物(1.224 mL，9.96mmol，60eq)。將所得反應混合物在氬氛圍下於室溫下音波處理10分鐘；然後在60℃下攪拌45分鐘，然後在室溫下攪拌16小時。在用EtOH (2ml)淬滅後，反應混合物藉由旋轉蒸發儀濃縮。殘餘物用熱水洗滌，粗產物藉由矽膠管柱(80g)進行層析分離，先用DCM (1CV)然後用DCM/EtOAc (98:2)溶離，然後用EtOH洗滌，得到純的標題產物(1643-006)為橙黃色固體(105 mg，基於1643-005醛SM之總產率60%)。MS (APCI)：化學式C 56H 46BF 8N 3O 8(M-)計算值=6891051.；實測值：1051。 1H NMR (400 MHz) δ 8.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 4.34 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 4.18 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 4.08 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.25 – 2.13 (m, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-24 之合成
Figure 02_image445
化合物 PLC-24.1 ：4'-(第三丁基)-3-硝基-[1,1'-聯苯]-4-醇
4-溴-2-硝基苯酚 (5.45 g，25.0 mmol)及4-(第三丁基)苯
Figure 111106450-001
酸(5.563 g，31.25 mmol)室溫下溶解在二㗁烷(100mL)中且攪拌5分鐘。形成澄清溶液後，快速加入Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.175 g，0.25 mmol)及4N K 2CO 3(25.0ml、50mmol，2eq)水溶液；混合物藉由Vac-Fil Nitrogen循環脫氣3次，然後在80℃下加熱4小時。將反應冷卻至室溫後，用4N HCl水溶液將pH值調節至5-6。用乙酸乙酯(250mL)萃取，藉由矽藻土短墊。墊用EA (150mlx2)洗滌。合併有機層且用鹽水(25mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥且減壓濃縮。殘餘物溶解在Hex:EA (95:5) (150ml)中，藉由矽藻土短墊過濾出深色固體，濾液濃縮得到黃色固體，將其與己烷一起研磨得到3.8黃色固體，產率56%。MS (APCI)：化學式C 16H 17NO 3(M-)計算值=271；實測值：271。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.57 (s, 1H), 8.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.5 Hz, 4H), 7.23 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)。
化合物 PLC-24.2 ：6-((4'-(第三丁基)-3-硝基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H,3H-苯并[de]異色烯-1,3-二酮
將4-溴萘酸酐(10 g，36mmol，1.15eq)、4'-(第三丁基)-3-硝基-[1,1'-聯苯]-4-醇(1574-71) (8.5 g，31.32mmol，1eq)、NaOH (0.864 g，21.6mmol，0.6eq)在無水NMP (65mL)中混合，加入銅粉(1.371 g，21.6mmol，0.6eq)，將所得混合物藉由Vac-Fil Nitrogen循環脫氣3次，然後在N 2氛圍下在145℃下攪拌加熱5小時，然後室溫下隔夜。RX混合物用HCl水溶液後處理。室溫靜置12小時後，沈澱出褐色固體，過濾，用熱MeOH (250mlx3)洗滌，得到淺棕色固體(10.8 g，23.1 mmol)，產率73%，純度86%。MS (APCI)：化學式C 28H 21NO 6(M-)計算值=467；實測值：467。
化合物 PLC-24.3 ：6-((3-胺基-4'-(第三丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H,3H-苯并[de]異色烯-1,3-二酮
向化合物PLC-24.2 (4.885 g，10.45mmol，1.0 eq)在2-MeTHF (70.0mL)及HCl (4M、26.1mL、10 eq)中之混合物中一次性加入SnCl 2.2H 2O (9.4 g，41.75mmol，4.0 eq)。將混合物在90℃下攪拌1/2小時。TLC(己烷/乙酸乙酯=7:3)及LCMS顯示反應完成。濾出白色固體，用EA/2-MeTHF (1:1) (100mLx2)洗滌。合併之有機濾液用水洗滌，分離，減壓濃縮，得到黏性固體殘餘物。粗產物用100mL熱水在50℃洗滌1/2小時，過濾，然後減壓乾燥，得到1574-78(4.5 g，10.28 mmol)，為黃棕色固體。產率98%。MS (APCI)：化學式C 28H 23NO 4(M-)計算值=437；實測值：437。
化合物 PLC-24.4 ：9-(4-(第三丁基)苯基)-1H,3H-異苯并吡喃并[6,5,4-mna]氧雜蒽-1,3-二酮
向化合物PLC-24.3 (1.844 g，4.215mmol，1.0 eq)在AcOH (28.5mL)及H2O (9.0mL)中之溶液逐滴加入濃HCl (2.445mL)及NaNO 2(2.9 g，42.15mmol，10 eq)在H 2O (9mL)中之溶液，且在0℃下攪拌1小時。將上述溶液藉由滴液漏斗在130℃下在1/2小時之時間內加入在H 2O (175ml)、AcOH (11ml)中之CuSO 45H 2O (4.35 g，17.42mmol，4.1 eq)中。添加完成後，將所得物在相同溫度130℃下繼續攪拌15分鐘。過濾混合物且用H 2O (3x100mL)洗滌。à0.445g粗品用EtOH研磨à 0.42g純化合物，產率30%。MS (APCI)：化學式C 28H 20O 4(M-)計算值=420；實測值：420。
化合物 PLC-24.5 ：9-(4-(第三丁基)苯基)-2-(3-羥丙基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
向化合物PLC-24.4 (0.420 g，1.0mmol，1.0 eq)在無水DMSO (4mL)中之溶液在室溫下加入3-胺基-1-丙醇(0.300 g，4.0mmol，4.0 eq)，將所得混合物在130℃下攪拌45分鐘。反應完成後，過濾除去DMSO。將固體用水(50mlx3)洗滌且在真空烘箱中乾燥以獲得0.45g黃色固體；產率94%。MS (APCI)：化學式C 31H 27NO 4(M-)計算值=477；實測值：477。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.44 (s, 2H), 8.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.42 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.17 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.28 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)。
化合物 PLC-24.6 ：2-(3-溴丙基)-9-(4-(第三丁基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮。
將化合物24.5 (0.453 g，0.95 mmol)及48% HBr水溶液(20ml)之混合物攪拌且藉由加熱塊在130℃下加熱8小時。LCMS顯示SM已完全消耗。將混合物冷卻至室溫且在室溫靜置16小時。過濾黃色固體，水洗數次，真空乾燥得0.275 g，產率96%。產物不經進一步純化用於下一步。MS (APCI)：化學式C 31H 26BrNO 3(M-)計算值=540；實測值：540。 1H NMR (400 MHz) δ 8.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.48 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.16 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.31 (s, 9H)。
化合物 PLC-24.7 ：4-(3-(9-(4-(第三丁基)苯基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基))丙氧基)-2,6-二甲基苯甲醛。
將2,6-二氯-4-羥基苯甲醛((Combi Block，cas#60964-09-2)，QF-6704，Batch 31758，純度95%) (32mg mg，0.159mmol，1eq)，K 2CO 3(32.5 mg，0.23.5mmol，1.47eq)、NaI (2.3 mg，催化量)及1643-011 (96.74 mg，0.179mmol，1.125eq)之混合物在無水DMF (1.0ml)中藉由音波處理10分鐘混合在一起，然後在85℃下在氬氛圍下攪拌4小時。LCMS顯示只有10%之轉化率。然後將混合物加熱且攪拌至65℃達5小時。冷卻至室溫後，將混合物濃縮至乾燥，用(50mlx2)熱水洗滌固體，藉由過濾收集黃色固體，然後在室溫下用MeOH音波處理，過濾且在真空烘箱中乾燥，產物用於下一步無需進一步純化，得到27.0mg 1643-015，產率75%。MS (APCI)：化學式C 40H 35NO 5(M-)計算值=609；實測值：609。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.44 (s, 2H), 8.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.42 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.17 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.28 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)。
化合物 PLC-24 ：10-(4-(3-(9-(4-(第三丁基)苯基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2)3H)-基)丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸二乙酯
步驟1：在50ml小瓶中配備隔墊蓋、磁力攪拌棒；化合物1643-015 (68.28 mg，0.112mmol，1eq)、2,4-二甲基-1 H-吡咯-3-甲酸乙基酯(38.4 mg，0.23mmol，2.05eq)在無水1,2-二氯乙烷(DCE) (2ml)中之混合物用氬氣鼓泡且在室溫下攪拌15分鐘，加入4mg pTSA且將RX進一步在86℃下攪拌45分鐘，LCMS顯示原料完全轉化。粗產物不經進一步純化原位用於下一步。
步驟2：將上述混合物冷卻至室溫，一次性加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ) (79.45 mg，0.35 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1/2小時。TLC及LCMS顯示原料完全轉化。
步驟3：將上述混合物冷卻至0℃，然後與三乙胺(0.125ml，1.74 mmol)一起攪拌15分鐘。滴加BF 3醚合物(0.71 mL，2.76 mmol)。將所得反應混合物在氬氛圍下於86℃下攪拌45分鐘；冷卻至0℃，用EtOH (2ml)淬滅，且藉由旋轉蒸發儀除去溶劑。將殘餘物在矽膠管柱(80g)上進行層析分離，用僅DCM (1CV)溶離然後用DCM/EtOAc (98:2)溶離，然後用EtOH洗滌，得到純標題產物(1643-017)，為橙黃色固體(40 mg，基於1643-015醛SM總產率36%)。MS (APCI)：化學式C 58H 56BF 2N 3O 8(M-)計算值=971；實測值：971。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.65 (d, J= 7.8 Hz,1H), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.56 – 7.49 (m, 2H), 7.44 (d, J= 8.6 Hz,1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.45 (t, J= 6.9Hz, 2H), 4.28 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 4.15 (t, J= 6.3 Hz, 2H),2.83 (s, 6H), 2.30 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.71 (s, 6H), 1.56 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-25 之合成
Figure 02_image447
Figure 02_image449
化合物 PLC-25.1 ：9-溴-2-(4-羥基丁基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
100mL燒瓶裝有攪拌棒。在燒瓶中，化合物PLC-3.3 (1.0 g，2.7 mmol)、4-胺基丁-1-醇(485.3 mg，5.4 mmol)及DMAP (23.1 mg，0.19 mmol) 在DMF (20ml)中之溶液在室溫下脫氣。將反應混合物加熱至165℃，且在該溫度下保持反應2.5小時。TLC及LCMS顯示反應完成。將反應冷卻至室溫。添加H 2O (80ml)。藉由真空過濾收集固體產物且用H 2O (100ml)洗滌且在真空烘箱中在100℃下進一步乾燥3小時以提供呈棕色固體狀之化合物PLC-25.1，無需進一步純化即可用於下一步。908.0 mg，產率77%。MS (APCI)：化學式C 22H 16BrNO 4([MH] -)計算值=438；實測值：438。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.0 Hz, J= 2.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。
化合物 PLC-25.2 ：2-(4-羥基丁基)-9-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1、9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
250mL燒瓶裝有攪拌棒。在燒瓶中，化合物PLC-25.1 (900.0 mg，2.1 mmol)、4-(三氟甲基)苯
Figure 111106450-001
酸(780.0 mg，4.1 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(107.5 mg，0.15 mmol)及K 2CO 3(782.5 mg，5.7 mmol)在THF/DMF/H 2O (60ml/12ml/6ml)中之溶液在室溫下脫氣。將反應混合物加熱至80℃，且在此溫度下保持反應隔夜。TLC用於監測反應。完成後，藉由加入H 2O (150ml)來處理反應以沈澱產物。過濾收集沈澱。將固體用H 2O (200ml)及MeOH (20ml)洗滌，且在真空烘箱中在100℃下進一步乾燥3小時，得到化合物25.2，為黃色固體，無需進一步純化即可用於下一步。990.0 mg，產率94%。MS (APCI)：化學式C 29H 20F 3NO 4([M+H] +)計算值=504；實測值：504。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 5H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.84 (m, 4H)。
化合物 PLC-25.3 ：4-(1,3-二側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)丁基4-甲基苯磺酸酯
100mL燒瓶裝有攪拌棒。向燒瓶中加入化合物PLC-25.2 (200.0 mg，0.40 mmol)及DCE (20ml)。溶液在室溫下脫氣。添加對甲苯磺酸酐(519.0 mg，1.6 mmol)及TEA (221.0μL，1.6 mmol)。然後將溶液加熱至90℃，且在該溫度下保持4小時。TLC及LCMS用於監測反應。再加入DCE (20mL)、對甲苯磺酸酐(519.0 mg，1.6 mmol)。將反應冷卻至室溫。加入H 2O (100ml)、TEA (221.0µL、1.6 mmol)。將反應保持在90℃隔夜。在加入H 2O (150ml)以停止反應後，用DCM (150ml*3)萃取混合物。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥且在真空旋轉蒸發儀下濃縮，得到化合物PLC-25.3，為黃色固體，其無需進一步純化即可用於下一步。MS (APCI)：化學式C 36H 26F 3NO 6S ([MH] -)計算值=657；實測值：657。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (m, 7H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.10 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (m, 4H)。
化合物 PLC-25.4 ：4-(4-(1,3-二側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)丁氧基)-2,6-二甲基苯甲醛
將化合物PLC-25.3 (131.5 mg，0.20 mmol)及4-羥基-2,6-甲基苯甲醛(33.0 mg，0.22 mmol)在DMF (5mL)中之溶液裝入25ml小瓶中。將溶液在室溫下脫氣，加入K 2CO 3(41.4 mg，0.30 mmol)。反應在室溫下進一步脫氣。然後將其升溫至65℃且在此溫度下攪拌隔夜。TLC(50% EtOAc之己烷溶液)顯示反應完成。反應混合物藉由矽膠快速層析法純化，使用己烷中之EtOAc (0-40%-60%)作為溶離劑，得到純化合物PLC-25.4，為固體，30.0 mg，兩步產率24%。MS (APCI)：化學式C 38H 28F 3NO 5([MH] -)計算值=635；實測值：635。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.43 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 4H), 7.74 (dd, J= 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.28 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.07 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.94 (m, 6H), 1.58 (m, 4H)。
化合物 PLC-25 ：10-(4-(4-(1,3-二側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H))-基)丁氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸二乙酯
100mL 2頸圓底燒瓶裝有空氣冷凝器及攪拌棒。向燒瓶中加入化合物25.4 (67.0 mg，0.1 mmol)及2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(37.0 mg，0.2 mmol)，然後加入無水二氯乙烷(7ml)。將反應混合物用氬氣吹掃30分鐘，然後加入p-TsOH·H 2O (0.67 mg，0.006 mmol)。將反應溶液加熱至85℃且在此溫度下保持隔夜。然後將反應冷卻至室溫且加入DDQ (13.7 mg，0.06 mmol)。將反應在室溫下保持30分鐘。然後在室溫下加入BF 3•OEt 2(0.16mL、1.3 mmol)及Et 3N (0.12mL、0.9 mmol)。將反應混合物加熱至60℃且在該溫度下保持1小時。在室溫下加入更多的BF 3•OEt 2(0.16mL、1.3 mmol)及Et 3N (0.12mL、0.9 mmol)。將反應混合物加熱至60℃且在該溫度下保持3小時。將反應混合物裝上矽膠且藉由快速層析法純化，使用在DCM中之EtOAc (0-10%-14%)作為溶離劑，得到純化合物PLC-25，為橙色固體，12.0 mg，11%產率。MS (APCI)：化學式C 56H 49BF 5N 3O 8([MH] -)計算值=997；實測值：997。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (m, 5H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.27 (m, 6H), 4.07 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.07 (s, 6H), 1.97 (m, 4H), 1.72 (s, 6H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。 化合物 PLC-26 之合成
Figure 02_image451
化合物 PLC-26.2 ：4-(2-(2-(2-(1,3-二側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基))乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2,6-二甲基苯甲醛
在25ml小瓶中裝入化合物PLC-26.1 (186.6 mg，0.26 mmol)及4-羥基-2,6-甲基苯甲醛(43.0 mg，0.29 mmol)在DMF (5mL)中之溶液。將溶液在室溫下脫氣，加入K 2CO 3(53.8 mg，0.39 mmol)。反應在室溫下進一步脫氣。然後將其升溫至65℃且在此溫度下攪拌隔夜。TLC(50%之EtOAc己烷溶液)顯示反應完成。反應混合物藉由矽膠快速層析法純化，使用EtOAc之己烷溶液(0-40%-60%)作為溶離劑，得到純化合物PLC-26.2，固體，70.0 mg，兩步產率為39%。MS (APCI)：化學式C 40H 32F 3NO 7([MH] -)計算值=695；實測值：695。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) δ 10.30 (s, 1H), 8.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 4H),  7.75 (dd, J= 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.43 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.90 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.72 (m, 6H), 2.48 (s, 6H)。
化合物 PLC-26 ：10-(4-(2-(2-(2-(1,3-二側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def])異喹啉-2 (3H)-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸二乙酯
100mL 2頸圓底燒瓶裝有空氣冷凝器及攪拌棒。向燒瓶中加入化合物PLC-26.2 (70.0 mg，0.1 mmol)及2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(35.3 mg，0.2 mmol)，然後加入無水二氯乙烷(5ml)。將反應混合物用Ar吹掃30分鐘，然後加入p-TsOH·H 2O (3.7 mg，0.03 mmol)。將反應溶液加熱至65℃且在此溫度下保持隔夜。然後將反應冷卻至室溫且加入DDQ (12.4 mg，0.06 mmol)。將反應在室溫下保持30分鐘。然後在室溫下加入BF 3•OEt 2(0.15mL、1.2 mmol)及Et 3N (0.11mL、0.8 mmol)。將反應混合物加熱至60℃且在該溫度下保持1小時。將反應混合物裝上矽膠且藉由快速層析法純化，使用在DCM中之EtOAc (0-10%)作為溶離劑，得到純化合物PLC-26，為橙色固體，28.0 mg，26%產率。MS (APCI)：化學式C 58H 53BF 5N 3O 10([MH] -)計算值=1057；實測值：1057。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (bs, 4H), 7.77 (dd, J= 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.45 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 4.09 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.07 (s, 6H), 1.72 (s, 6H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。 化合物 PLC-27 之合成
Figure 02_image453
化合物 PLC-27.1 ：9-溴-2-(3-羥丙基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
100mL燒瓶裝有攪拌棒。向燒瓶中加入化合物PLC-3.3 (500.0 mg，1.4 mmol)、3-胺基丙-1-醇(204.6 mg，2.7 mmol)及DMAP (11.6 mg，0.1 mmol) 在DMF (15ml)中之溶液，在室溫下脫氣。將反應混合物加熱至165℃，且在該溫度下保持反應2小時。TLC及LCMS顯示反應完成。將反應冷卻至室溫。添加H 2O (85ml)以沈澱產物。過濾收集沈澱。將固體用H 2O (150ml)洗滌，且在真空烘箱中在100℃下進一步乾燥3小時，得到化合物PLC-27.1，為黃色固體，無需進一步純化即可用於下一步。455.0 mg，產率79%。MS (APCI)：化學式C 21H 14BrNO 4([MH] -)計算值=423；實測值：423。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.16 (bs, 1H), 1.98 (m, 2H)。
化合物 PLC-27.2：2-(3-羥丙基)-9-(全氟苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
100mL燒瓶裝有攪拌棒。向燒瓶中加入在DMF (30ml)中之化合物PLC-27.1 (400.0 mg，0.9 mmol)、(全氟苯基)
Figure 111106450-001
酸(240.0 mg，1.1 mmol)、Pd 2(dba) 3(43.0 mg，0.05 mmol)、CsF (285.6 mg，1.9 mmol))、Ag 2O (259.4 mg，1.1 mmol)及( t-Bu) 3P (1.9ml、1.9 mmol)，在室溫下脫氣。將反應混合物加熱至80℃，且在此溫度下保持反應隔夜。TLC用於監測反應。完成後，藉由矽膠快速層析法純化反應物，使用己烷中之EtOAc (5-10-50-70%)作為溶離劑，得到純化合物PLC-27.2，為黃色固體，136.0 mg，28%產率。MS (APCI)：化學式C 27H 14F 5NO 4([MH] -)計算值=511；實測值：511。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.07 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 1.90 (m, 2H)。
化合物 PLC-27.3 ：2-(3-溴丙基)-9-(全氟苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
100mL燒瓶裝有攪拌棒。向燒瓶中加入化合物PLC-27.2 (136.0 mg，0.3 mmol)、CBr 4(176.3 mg，0.5 mmol)、PPh 3(140.2 mg，0.5 mmol)及DCE (12ml)。溶液在室溫下脫氣。反應已在此溫度下保持30分鐘。TLC及LCMS用於監測反應。完成後，藉由矽膠快速層析法純化反應物，使用己烷中之EtOAc (5-10-50-70%)作為溶離劑，得到純化合物PLC-27.3，為黃色固體，116.0 mg，產率76%。MS (APCI)：化學式C 27H 13BrF 5NO 3([M+H] +)計算值=573；實測值：573。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.34 (五衝鋒, J= 6.8 Hz, 2H)。
化合物 PLC-27.4 ：4-(3-(1,3-二側氧基-9-(全氟苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)丙氧基)-2,6-二甲基苯甲醛
向25 ml小瓶中加入化合物PLC-27.3 (50.0 mg，0.09 mmol)、4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(15.7 mg，0.1 mmol)、K 2CO 3(24.0 mg，0.2 mmol)及DMF (2ml)。混合物已在室溫下音波處理2分鐘。然後將其升溫至75℃且在此溫度下持續攪拌4小時。TLC(50% EtOAc之己烷溶液)顯示反應完成。反應混合物藉由矽膠快速層析法純化，使用在DCM中之EtOAc (0-40%)作為溶離劑，得到純化合物PLC-27.4，為黃色固體，29.0 mg，48%產率。MS (APCI)：化學式C 36H 22F 5NO 5([MH] -)計算值=643實測值：643。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) δ 10.43 (s, 1H), 8.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.39 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.26 (五衝鋒, J= 6.8 Hz, 2H)。
化合物 PLC-27 ：10-(4-(3-(1,3-二側氧基-9-(全氟苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基))丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸二乙酯
50mL 2頸圓底燒瓶裝有空氣冷凝器及攪拌棒。向燒瓶中加入化合物27.4 (60.0 mg，0.1 mmol)及2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(32.7.0 mg，0.2 mmol)，然後加入無水二氯乙烷(5ml)。將反應混合物用氬氣吹掃30分鐘，然後加入p-TsOH·H 2O (0.7 mg，0.006 mmol)。將反應溶液加熱至65℃且在此溫度下保持隔夜。然後將反應冷卻至室溫且加入DDQ (11.2 mg，0.05 mmol)。將反應在室溫下保持30分鐘。然後在室溫下加入BF 3•OEt 2(0.13mL、1.1 mmol)及Et 3N (0.10mL、0.7 mmol)。將反應混合物加熱至60℃且在該溫度下保持1小時。將反應混合物裝上矽膠且藉由快速層析法純化，使用在DCM中之EtOAc (0-10%)作為溶離劑，得到純化合物PLC-27，為橙色固體，77.0 mg，85%產率。MS (APCI)：化學式C 54H 43BF 7N 3O 8([MH] -)計算值=1005；實測值：1005。 1H NMR (400 MHz, CDCl 2CDCl 2) 8.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.41 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.27 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 4.171 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.28 (五衝鋒, J= 6.8 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.72 (s, 6H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。 化合物 PLC-29 之合成
Figure 02_image455
化合物 PLC-29.1 ：6-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)-1H,3H-苯并[de]異色烯-1,3-二酮
將1L 2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。該燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器、塞子及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入6-溴-1H,3H-苯并[de]異色烯-1,3-二酮(40.0mmol，11.084g)及2-硝基-4-(三氟甲基)苯酚(60.0mmol，8.44mL)，然後加入無水NMP (150mL)。向燒瓶中加入NaOH (20.0mmol，800mg)及銅(粉末) (20.0mmol，1271mg)，然後加入無水NMP (25mL)。燒瓶在氬氛圍下攪拌，加熱塊設置為170℃。反應在該溫度下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用水(175mL)及1N HCl (44mL)處理。反應用水(325mL)進一步稀釋，得到黏性沈澱。將反應混合物自黏性沈澱中傾析出來，用水洗滌。將粗產物真空蒸發至乾燥，然後溶解在DCM中且蒸發至約65g快速矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(330 g，固體負載，平衡100%己烷，溶離100%(2CV)à100% DCM (20CV))。收集含有產物之溶離份且真空蒸發至乾燥。得到淺棕色固體，1.558g (10%產率)，純度約為80%。無需進一步純化即可用於下一步。MS (APCI)：化學式C 19H 8F 3NO 6(M+H)計算值=404；實測值：404。
化合物 PLC-29.2 ：(6-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯氧基)-1H,3H-苯并[de]異色烯-1,3-二酮)
化合物PLC-29.2由化合物PLC-29.1 (3.47mmol，1.400g)、SnCl 2.2H 2O (13.88mmol，3131mg)、4N HCl (34.7mmol，8.7mL)在2MeTHF (30mL)中之溶液以與上述方法類似的方法合成。經過常規處理後，產品純度足以用於下一步。產生877mg (68%產率)。MS (APCI)：化學式C 19H 10F 3NO 4(M+H)計算值=374；實測值：374。 1H NMR (400 MHz, 四氯乙烷- d 2) δ 8.85 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.69 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.17 – 7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H)。
化合物 PLC-29.3 ：(9-(三氟甲基)-1H,3H-異苯并吡喃并[6,5,4-mna]氧雜蒽-1,3-二酮)
化合物PLC-29.3由化合物PLC-29.2 (2.344mmol，875mg)、NaNO 2(17.58mmol，1.213g)、HCl (11.72mmol，12.1N，0.969mL)及CuSO 4.5H 2O (16.06mmol，4.009g)合成。將粗產物真空蒸發至約30g快速矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(220 g，固體負載，無平衡，溶離100%己烷(2CV)à100% DCM (20CV)à等度DCM+0.5% EtOAc改質劑)。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到黃色固體，509mg (61%產率)。MS (APCI)：化學式C 19H 7F 3O 4(M+H)計算值=357；實測值：357。 1H NMR (400 MHz, 四氯乙烷- d 2) δ 8.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.34 – 8.28 (m, 1H), 8.04 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.3 Hz, 1H)。
化合物 PLC-29.4 ：(2-(4-(1,3-二側氧基-9-(三氟甲基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)苯基)乙酸)
化合物PLC-29.4由化合物PLC-29.3 (0.702mmol，250mg)、2-(4-胺基苯基)乙酸(1.754 g，265mg)及DMAP (0.0521mmol，6.3mg)在DMF (10mL)中之溶液以類似於上述方法之方法合成。在後處理及研磨後，化合物在真空烘箱中在約140℃下乾燥。得到產物366mg (107%產率)。MS (APCI)：化學式C 19H 7F 3O 4(M+H)計算值=490；實測值：490。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.45 – 8.37 (m, 4H), 7.90 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 7.31 – 7.24 (m, 2H), 3.68 (s, 2H)。
化合物 PLC-29 ：10-(4-(2-(4-(1,3-二側氧基-9-(三氟甲基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基))苯基)乙醯氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸二乙酯
化合物PLC-29由化合物PLC-1.1 (0.050mmol，25.6mg)、化合物PLC-29.4 (0.075mmol，37mg)、DMAP. p-TsOH鹽(0.100mmol，29.4mg)及EDC.HCl (0.150mmol，28.8mg)以類似於上述方法之方法合成。粗產物用己烷稀釋且裝載至固體裝載器中之約30g快速矽膠上。藉由矽膠快速層析法純化(80 g，固體負載，無平衡，溶離100%己烷/0.5% EtOAc改質劑(2CV)à100% DCM/0.5% EtOAc改質劑(10CV)à100% DCM/1% EtOAc改質劑(20CV)à100% DCM/2% EtOAc改質劑(20CV)à100% DCM/4% EtOAc改質劑(20CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到橙色固體，46mg (94%產率)。MS (APCI)：化學式C 54H 43BF 5N 3O 9(M-)計算值=983；實測值：983。 1H NMR (400 MHz, 四氯乙烷- d 2) δ 8.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.67 – 7.62 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.40 – 7.35 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 4.28 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 4.01 (s, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 1.73 (s, 6H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-32 之合成
Figure 02_image457
化合物 PLC-32.1 ：9-溴-2-(6-羥基己基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
化合物PLC-32.1由化合物PLC-3.3 (6.534mmol，2.401g)、6-胺基己-1-醇(13.08mmol，1533mg)及DMAP 1.962mmol，240mg)以類似於上述方法之方法合成。粗產物濾出且用水洗滌，然後將濕沈澱物不經進一步純化用於下一步驟。MS (APCI)：化學式C 24H 20BrNO 4(M+H)計算值=466；實測值：466。
化合物 PLC-32.2 ：2-(6-羥基己基)-9-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
化合物PLC-32.2由化合物PLC-32.1 (假設100%產率，6.534mmol，3.047g)、(4-(三氟甲基)苯基)
Figure 111106450-001
酸(13.068mmol，2.482g)、K 2CO 3(17.969mmol，2483mg)及Pd(dppf)Cl 2(0.4574mmol，335mg)在THF (120mL)/DMF (24mL)/H 2O 12mL)中之溶液在80℃下以類似於上述方法之方法合成。加水且過濾後，所得沈澱用水洗滌，然後用甲醇洗滌。將產物抽吸乾燥，然後真空乾燥。得到產物1.191g (34%產率，基於化合物PLC-3.3，2步)。MS (APCI)：化學式C 31H 24F 3NO 4(M+H)計算值=532；實測值：532。
化合物 PLC-32.3 ：2-(6-溴己基)-9-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
250mL 2N 圓底燒瓶(RBF)裝有攪拌棒，且配備氣體適配器/翼片式冷凝器及流量控制裝置。向燒瓶中加入化合物PLC-32.2 (2.239mmol，1.190g)，然後加入48% HBr/H 2O (30mL)。將加熱塊設置為130℃且將反應混合物在該溫度攪拌3小時。加入另一份48% HBr/H 2O (30mL)，且將反應混合物在130℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用水(約100mL)稀釋，然後濾出沈澱物，用水洗滌，然後用甲醇洗滌。產品裝載至裝載器中之約25g矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(120 g，固體負載，平衡0% EtOAc/DCM，0%(2CV)à10% EtOAc/DCM (20CV))。用產物收集溶離份且真空蒸發至乾燥。提供純度約為80%之材料。得到黃色固體，1.073g (80%產率)。MS (APCI)：化學式C 31H 23BrF 3NO 3(M+H)計算值=594；實測值：594。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.63 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 5H), 7.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.19 – 4.09 (m, 2H), 3.44 (td, J= 6.8, 1.9 Hz, 2H), 1.90 (p, J= 6.9 Hz, 2H), 1.75 (p, J= 7.8 Hz, 2H), 1.57 – 1.38 (m, 4H)。
化合物 PLC-32.4 ：4-((6-(1,3-二側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)己基))氧基)-2,6-二甲基苯甲醛
化合物PLC-32.4由化合物PCL-32.3 (0.200mmol，119mg)、4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(0.300mmol，45mg)及K2CO3 (0.260mmol，36mg)在無水DMF (10ml)中之溶液合成。將反應混合物音波處理15分鐘，然後在加熱塊中在65℃下攪拌7小時。關閉加熱且將水添加至溫熱的反應混合物(約100mL)中，這不會產生沈澱。水層用NaCl飽和，然後用THF (1×200 mL，2×50mL)萃取。合併之有機層用MgSO 4乾燥，過濾且真空蒸發至乾燥。將粗產物溶解在DCM中且在裝載器中裝載至約5g矽膠上。藉由矽膠快速層析法純化(80 g，固體負載，平衡70% DCM/己烷，溶離70%(2CV)à100% DCM/己烷(5CV)à等度100% DCM/己烷(5CV)à0% EtOAc/DCM (0CV)à等度0% EtOAc/DCM (5CV)à10% EtOAc/DCM (20CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到黃色固體，95mg (71%產率)。MS (APCI)：化學式C 40H 32F 3NO 5(M+H)計算值=664；實測值：664。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 10.42 (s, 1H), 8.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 5H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.20 – 4.15 (m, 2H), 4.01 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.89 – 1.70 (m, 4H), 1.60 – 1.43 (m, 4H)。
化合物 PLC-32 ：10-(4-((6-(1,3-二側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)))-基)己基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸二乙酯
化合物PLC-32由化合物PLC-32.4 (0.1401mmol，93mg)、2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(0.0.2943mmol，49mg)在無水DCE (20mL)中之混合物、 pTsOH.H 2O (0.0140mmol，2.7mg)、之後DDQ (0.0.2382mmol，54mg)、2X Et 3N (1.121mmol，0..156mL)及BF 3.OEt 2(1.682mmol，0..208mL)以類似於化合物32之方式合成。粗反應混合物用己烷(約25%)稀釋，然後在裝載器中裝載至約5g矽膠上。藉由矽膠快速層析法純化(80 g，固體負載，平衡70% DCM/己烷，溶離70%(2CV)à100% DCM/己烷(5CV)à等度100% DCM/己烷(5CV)à0% EtOAc/DCM (0CV)à等度0% EtOAc/DCM (5CV)à10% EtOAc/DCM (20CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到橙色固體，26mg (18%產率)。MS (APCI)：化學式C 58H 53BF 5N 3O 8(M+H)計算值=1026；實測值：1026。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 – 7.65 (m, 5H), 7.42 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.18 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 4.10 (dd, J= 8.8, 6.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 1.99 (s, 6H), 1.82 – 1.67 (m, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.52 – 1.38 (m, 4H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-33 之合成
Figure 02_image459
化合物 PLC-33.1 ：2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯)
100mL 2N圓底燒瓶裝有攪拌棒，且配備氣體適配器/翼片式冷凝器及流量控制裝置。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入NaH (60%礦物油，45.00mmol，1800mg)。將混合物在室溫下攪拌且小心地加入2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(90.00mmol，14.4mL)。當停止產生氫氣時，加入2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(30.00mmol，5.016g)。關閉系統且在氬氛圍下攪拌。將加熱塊設置為130℃且將反應混合物在該溫度攪拌30分鐘。LCMS顯示約45:55產物:起始材料。反應在130℃下再繼續幾個小時，比例幾乎沒有變化。觀測器之頂部安裝有通風口且打開以允許乙醇逸出。加熱約5小時後，剩餘不到5%之起始酯。將反應混合物冷卻至室溫且加入水。沒有形成沈澱，因此反應混合物用NaCl處理以破壞乳液，然後用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空蒸發至乾燥。產生深棕色油。將小瓶在氬氣流下在140℃加熱以除去過量的醇。得到6.839g (80%產率)。MS (APCI)：化學式C 14H 23NO 5(M+H)計算值=286；實測值：286。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.07 (s, 1H), 6.39 (dd, J= 2.3, 1.2 Hz, 1H), 4.38 – 4.31 (m, 2H), 3.81 – 3.74 (m, 2H), 3.69 – 3.65 (m, 2H), 3.65 – 3.58 (m, 4H), 3.56 – 3.50 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (d, J= 1.1 Hz, 3H)。
化合物 PLC-33.2 ：雙(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)5,5-二氟-10-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸酯
化合物PLC-33.2以類似於上述方法之方式由如下合成：化合物PLC-33.1 (3.588mmol，1024mg)、4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(1.750mmol，263mg)及 pTsOH.H 2O (0.175mmol，33mg)以及DDQ (2.975mmol，675mg)、2XEt 3N (14.00mmol，1.95mL)及BF 3.OEt 2(14.00mmol，2.59mL)在乾燥DCE (50mL)中，先在室溫下反應，然後在50℃下反應。在裝載器中將粗反應混合物裝載至約30g矽膠上。藉由矽膠快速層析法純化(120 g，平衡30% EtOAc/DCM，溶離30%(2CV)、à100% EtOAc (20CV))。溶離為寬峰。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到稠厚的膠狀產品，1.055g (80%產率)。MS (APCI)：化學式C 37H 51BF 2N 2O 11(M+H)計算值=749；實測值：749。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 6.61 (s, 2H), 4.28 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.67 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.59 – 3.48 (m, 12H), 3.47 – 3.38 (m, 4H), 3.27 (s, 7H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (s, 6H), 1.66 (s, 6H)。
化合物 PLC-33 ：雙(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)10-(4-(2-(4-(1,3-二側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-)1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)苯基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸酯
化合物PLC-33.2 (0.045mmol，34mg)、化合物PLC-3.5 (0.07875mmol，45mg)、DMAP. pTsOH鹽(0.090mmol，27mg)及EDC.HCl (0.180mmol，35mg)合併在帶有攪拌棒之40mL螺旋蓋小瓶中。向小瓶中加入無水DCM (10mL)且將反應混合物在室溫攪拌90分鐘。在裝載器中將粗反應混合物裝載至約20g矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(80 g，固體負載，平衡10% EtOAc/DCM，溶離50%(2CV)à100% EtOAC(20CV))。得到橙色固體，36mg (62%產率)。MS (APCI)：化學式：C 70H 67BF 5N 3O 15(M+H)計算值=1296；實測值：1296。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 – 7.76 (m, 5H), 7.66 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.40 – 7.34 (m, 2H), 7.06 (s, 2H), 4.38 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.79 – 3.72 (m, 4H), 3.68 – 3.55 (m, 12H), 3.55 – 3.48 (m, 4H), 3.35 (s, 6H), 2.85 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 1.74 (s, 6H)。 化合物 PLC-34 之合成
Figure 02_image461
化合物 PLC-34 ：雙(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)5,5-二氟-10-(4-(2-(4-(9-(4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)苯基)乙醯氧基)-2,6-二甲基苯基)-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸酯
化合物PLC-33.2 (0.045mmol，34mg)、化合物PLC-17.6 (0.0675mmol，45mg)、DMAP. pTsOH鹽(0.090mmol，27mg)及EDC.HCl (0.1350mmol，30mg)合併在帶有攪拌棒之40mL螺旋蓋小瓶中，且以類似於上述方法之方式合成。粗產物裝載至裝載器中之約20g矽膠上。藉由快速層析法純化(80 g，固體負載，平衡30% EtOAc/DCM，溶離30%(2CV)à100% EtOAc (20CV)à等度100% EtOAc，直至產物完全溶離)。溶離為寬峰。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到橙色固體，34mg (54%產率)。MS (APCI)：化學式：C 76H 82BF 2N 3O 19(M+H)計算值=1391；實測值：1391。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 4H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.44 – 7.34 (m, 3H), 7.09 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 4.38 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 4.22 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.90 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.76 (dt, J= 5.5, 2.7 Hz, 6H), 3.71 – 3.54 (m, 18H), 3.54 – 3.49 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (s, 6H), 2.85 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 1.74 (s, 6H)。 化合物 PLC-35 之合成
Figure 02_image463
化合物 PLC-35.1 ：2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸2,2,2-三氟乙酯
化合物PLC-35.1由2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(12.00mmol，2.006g)、NaH (60%礦物油、36.00mmol，1440mg)及2,2,2-三氟乙-1-醇(120.0mmol，8.74mL)在130℃下以與上述方法類似的方式合成。由於目標醇之沸點較低，所有溶劑均排出且再次加入2,2,2-三氟乙-1-醇 (8.74mL)。轉化率只能提高至約20%。粗材料裝載至裝載器中之約20g矽膠上。藉由矽膠快速層析法純化(120 g，固體負載，平衡10% EtOAc/己烷，溶離10%(2CV)à50% EtOAc/己烷(20CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。產生468mg (18%產率)。MS (APCI)：化學式C 9H 10F 3NO 2(M+H)計算值=222；實測值：222。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.12 (s, 1H), 6.42 (dd, J= 2.3, 1.2 Hz, 1H), 4.61 (q, J= 8.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (d, J= 1.1 Hz, 3H)。
化合物 PLC-35.2雙(2,2,2-三氟乙基)5,5-二氟-10-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸酯
化合物PLC-35.2以類似於上述方法之方式由如下合成：化合物PLC-35.1 (1.575mmol，348mg)、4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(0.750mmol，113mg)及 pTsOH.H 2O (0.300mmol，57mg)以及DDQ (1.275mmol，289mg)及2X Et 3N (6.00mmol，0.84mL)及BF 3.OEt 2(9.00mmol，1.10mL)在無水DCE (20mL)中，先在60℃下反應，然後在50℃下反應。粗反應混合物用己烷以1:1稀釋，然後裝載至裝載器中之約30g矽膠上。藉由矽膠快速層析法純化(220 g，固體負載，平衡5% EtOAc/己烷，溶離5%(2CV)à30% EtOAc/己烷(10CV)。將含有產物之溶離份蒸發至乾燥。得到橙色固體，208mg (45%產率)。MS (APCI)：化學式C 27H 25BF 8N 2O 5(M+H)計算值=621；實測值：621。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 6.72 (s, 2H), 4.63 (q, J= 8.5 Hz, 4H), 2.85 (s, 6H), 2.07 (s, 6H), 1.77 (s, 6H)。
化合物 PLC-38 ：雙(2,2,2-三氟乙基)10-(4-(2-(4-(1,3-二側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)苯基))-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸酯
化合物35.2 (0.060mmol，37mg)、化合物3.5 (0.105mmol，59mg)、DMAP. pTsOH鹽(0.120mmol，35mg)及EDC.HCl (0.240mmol，46mg)合併在具有攪拌棒及無水DCM (10mL)之40mL螺旋蓋小瓶中，且以類似於化合物36之方式合成。蒸發溶劑，粗反應混合物吸收在甲苯中且裝載至裝載器中之約20g矽膠上。藉由矽膠快速層析法純化(80 g，固體負載，平衡0% EtOAc/甲苯，溶離0%(2CV)à 0.5% EtOAc改質劑，在0% EtOAc/甲苯上。產物快速溶離。得到橙色固體，21mg (30%產率)。MS (APCI)：化學式計算值：C 60H 41BF 11N 3O 9(M+H)=1168；實測值：1168。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.69 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 – 7.76 (m, 5H), 7.68 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 0H), 7.40 – 7.35 (m, 2H), 4.63 (q, J= 8.5 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 1.76 (s, 6H)。 化合物 PLC-36 之合成
Figure 02_image465
化合物 PLC-36.1：4-(2-(3-羥丙基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-9-基)苯甲酸第三丁酯
化合物PLC-36.1由化合物27.1 (1.30mmol，552mg)、(4-(第三丁氧基羰基)苯基)
Figure 111106450-001
酸(2.60mmol，577mg)、K2CO3 (3.575mmol，494mg)及Pd(dppf) Cl 2(0.0910mmol，67mg)在THF (30mL)/DMF (6mL)/水(3mL)中在80℃下以類似於化合物32.2之方式合成。加入水後，將產物過濾、濾出、用水洗滌，然後用甲醇洗滌。將該化合物抽吸乾燥，然後真空乾燥。得到棕黃色固體，633mg (93%產率)。MS (APCI)：化學式C 32H 27NO 6(M+H)計算值=522；實測值：522。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.57 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 2.07 – 1.91 (m, 2H), 1.64 (s, 9H)。
化合物 36.2 ：4-(2-(3-溴丙基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-9-基)苯甲酸第三丁酯
將100mL 2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入化合物PLC-36.1 (1.208mmol，630mg)及無水DCM (30mL)。在室溫及氬氣下攪拌加入Et 3N (2.416mmol，0.337mL)，然後加入PBr 3(0.046mL)。將反應混合物在室溫攪拌15分鐘。向燒瓶中加入PBr 3(2.416mmol，0.230mL)且在室溫下繼續攪拌2小時。將粗反應混合物在DCM (50mL)及水(25mL)之間分配。加入10mL鹽水以破壞乳液且分離各層。反應混合物用AcOH酸化，然後反應混合物用DCM (3X50mL)萃取。合併之有機層用MgSO 4乾燥，過濾且真空蒸發至乾燥。將粗產物溶解在DCM中且裝載至裝載器中之約20g矽膠上。藉由矽膠快速層析法純化。(80 g，固體負載，平衡0% EtOAc/DCM，溶離0%(2CV)à10% EtOAc/DCM (20CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到黃色固體，192 mg，產率27%。大多數起始材料均變為未知副產品。MS (APCI)：化學式C 32H 26BrNO 5(M+H)計算值=584；實測值：584。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.17 – 8.09 (m, 2H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 2H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.34 (p, J= 6.9 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H)。
化合物 PLC-36.34-(2-(3-(4-甲醯基-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-9-基)苯甲酸第三丁酯
化合物PLC-36.3由化合物PLC-36.2 (0.1540mmol，90mg)、4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(0.308mmol，46mg)及K 2CO 3在無水DMF (10mL)中以類似於化合物34.4之方式合成。粗反應用碎冰(約100g)稀釋。一旦碎冰全部融化，將粗產物濾出，用水洗滌。將產物抽吸乾燥，然後溶解在DCM中且真空蒸發至乾燥。給出黃色固體之定量產率。MS (APCI)：化學式C 41H 35NO 7(M+H)計算值=654；實測值：654。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 10.43 (s, 1H), 8.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.16 – 8.10 (m, 2H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.39 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.26 (p, J= 6.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H)。
化合物 PLC-36 ：10-(4-(3-(9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2)3H)-基)丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸二乙酯
化合物PLC-36以類似於上述方法之方式由如下合成：化合物PLC-36.3 (0.154mmol，100mg)、2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(0.308mmol，52mg)在無水DCE (20mL)中，然後室溫下加入TFA (0.020mL)，然後DDQ (0.262mmol，59mg) 2X Et 3N (1.232mmol，0.17mL)及BF 3.OEt 2(1.848mmol，0.23mL)。粗反應混合物用己烷稀釋且裝載至裝載器中之約20g矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(120 g，固體負載，平衡0% EtOAc/甲苯，溶離0%(2CV)à1% EtOAc/甲苯(30CV))。僅部分分離。將含有純產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到56mg純品(36%產率)。MS (APCI)：化學式C 59H 56BF 2N 3O 10(M+H)計算值=1016；實測值：1016。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.16 – 8.10 (m, 2H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.42 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 4.27 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 4.17 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.28 (p, J= 6.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.72 (s, 6H), 1.64 (s, 9H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 化合物 PLC-37 之合成
Figure 02_image467
化合物 PLC-37.1 ：2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸2-乙基己酯
100mL 2N圓底燒瓶裝入攪拌棒，且配備氣體適配器/翼片式冷凝器及流量控制裝置。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入NaH (60%礦物油，36.00mmol，1440mg)。將混合物在室溫下攪拌且小心加入2-乙基己-1-醇(120.00mmol，18.8mL)。當停止產生氫氣時，加入2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(12.00mmol，2.006g)。關閉系統且在氬氛圍下攪拌。將加熱塊設置為130℃，且將反應混合物在該溫度下攪拌30分鐘，同時打開排氣口。關閉排氣口且將系統在130℃加熱2小時，然後再次打開排氣口約30分鐘。將系統再次加熱關閉約2小時，此時藉由LCMS沒有乙酯殘留。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和溶液淬滅。NH 4Cl溶液，然後用水(約100mL)稀釋。混合物用DCM (1X100 mL，2X50mL)萃取。合併之有機層用MgSO 4乾燥，過濾且真空蒸發至乾燥。產生深棕色油。將小瓶在氬氣流下在140℃加熱以除去過量的醇。得到棕色油狀物，2.920g (97%產率)。MS (APCI)：化學式C 15H 25NO 2(M+H)計算值=252；實測值：252。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 4.20 – 4.05 (m, 2H), 3.53 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.75 – 1.56 (m, 4H), 1.52 – 1.16 (m, 17H), 1.00 – 0.79 (m, 13H)。
化合物 PLC-37.2 ：5,5-二氟-10-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯雜-2,8-二甲酸雙(2-乙基己基)酯
化合物PLC-37.2以類似於化合物32之方式合成如下：化合物PLC-37.1 (4.20mmol，1056mg)、4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(2.00mmol，300mg)及TFA (0.200mL)以及DDQ (3.40mmol，772mg)及2XEt 3N (16.00mmol，2.20mL)及BF 3.OEt 2(24.00mmol，3.0mL)在無水DCE (20mL)中先在室溫下反應，然後在50℃下反應。粗反應混合物裝載至裝載器中之約65g矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(220 g，平衡0% EtOAc/己烷，溶離0%(2CV)à20% EtOAc/己烷(30CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。產生稠厚的膠狀產品，614 mg (45%產率)。MS (APCI)：化學式C 39H 55BF 2N 2O 5(M+H)計算值=681；實測值：681。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 6.71 (s, 2H), 4.24 – 4.07 (m, 4H), 2.84 (s, 6H), 2.07 (s, 6H), 1.75 (s, 6H), 1.48 – 1.22 (m, 16H), 0.96 – 0.82 (m, 10H)。
化合物 PLC-37 ：10-(4-(2-(4-(1,3-二側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-))def]異喹啉-2 (3H)-基)苯基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1, 2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸雙(2-乙基己基)酯
化合物PLC-37.2 (0.075mmol，51mg)、化合物PLC-3.5 (0.113mmol，64mg)、DMAP pTsOH鹽(0..150mmol，44mg)及EDC.HCl (0.300mmol，58mg)合併在在帶有攪拌棒之40mL螺旋蓋小瓶中。向小瓶中加入無水DCM (10mL)且將反應混合物在室溫攪拌90分鐘。粗反應混合物裝載至裝載器中之約20g矽膠上。藉由矽膠快速層析法純化(220 g，固體負載，平衡10% EtOAc/己烷，溶離10%(2CV)à50% EtOAc/己烷(20CV))。得到橙色固體，69mg (75%產率)。MS (APCI)：化學式C 72H 71BF 5N 3O 9(M+H)計算值=1229；實測值：1229。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.69 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 – 7.77 (m, 5H), 7.67 – 7.62 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.40 – 7.35 (m, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.23 – 4.08 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 1.74 (s, 6H), 1.69 – 1.56 (m, 2H), 1.48 – 1.22 (m, 16H), 0.95 – 0.80 (m, 12H)。 化合物 PLC-38 之合成
Figure 02_image469
化合物 PLC-38.1 ：9-(4-丁基苯基)-2-(3-羥丙基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
化合物PLC-38.1由化合物PLC-27.1 (1.500mmol，636mg)、(4-丁基苯基)
Figure 111106450-001
酸(3.00mmol，534mg)、K 2CO 3(4.125mmol，570mg)及Pd(dppf) Cl 2(0.105mmol，77mg)在THF (30mL)/DMF (6mL)/水(3mL)中在80℃下以類似於化合物32.2之方式合成。濾出沈澱之化合物，用水洗滌，真空乾燥。得到棕黃色固體，655mg (92%產率)。MS (APCI)：化學式C 31H 27NO 4(M+H)計算值=478；實測值：478。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.30 (m, 3H), 4.34 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.57 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 2.70 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.06 – 1.92 (m, 2H), 1.75 – 1.64 (m, 2H), 1.42 (h, J= 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
化合物 PLC-38.2 ：3-(9-(4-丁基苯基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)丙基4-甲基苯磺酸酯
將100mL 2N圓底燒瓶置於鋁加熱塊中且裝入攪拌棒。燒瓶裝有翼片式冷凝器/氣體適配器及流量控制閥。系統用氬氣吹掃。向燒瓶中加入化合物PLC-38.1 (0.325mmol，155mg)、4-甲基苯磺酸酐(1.30mmol，424mg)及無水DCE (20mL)。將反應混合物在氬氣及室溫下攪拌且加入Et 3N (1.463mmol，0.20mL)。將反應混合物在氬氣下攪拌且將加熱塊設置為90℃且在該溫度下攪拌1小時。將反應冷卻至室溫且在裝載器中裝載至約15g矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(80 g，固體負載，平衡0% EtOAc/DCM，溶離0%(2CV)à10% EtOAc/DCM (10CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到黃色固體，157mg (77%產率)。MS (APCI)：化學式C 38H 33NO 6S (M+H)計算值=632；實測值：632。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 – 7.72 (m, 3H), 7.61 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.27 (m, 5H), 4.19 (dt, J= 11.9, 6.6 Hz, 4H), 2.70 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.19 – 2.07 (m, 2H), 1.76 – 1.64 (m, 2H), 1.42 (h, J= 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
化合物 PLC-38.3 ：4-(3-(9-(4-丁基苯基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)丙氧基)-2,6-二甲基苯甲醛
化合物46.3由化合物PLC-38.2 (0.119mmol，75mg)、4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(0.356mmol，53mg)及K 2CO 3(0.332mmol，46mg)在無水DMF (10ml)中合成。將反應混合物音波處理15分鐘，然後在加熱塊中在65℃下攪拌7小時。關閉加熱且將約25g碎冰加入至反應混合物中。加入水(約90mL)，濾出產物，用水洗滌。將產物抽吸乾燥，然後真空乾燥。得到黃色固體，72mg (100%產率)。MS (APCI)：化學式C 40H 35NO 5(M+H)計算值=610；實測值：610。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 10.43 (s, 1H), 8.63 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.39 – 7.29 (m, 3H), 6.55 (s, 2H), 4.38 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.26 (p, J= 6.7 Hz, 2H), 1.67 (p, J= 7.6 Hz, 2H), 1.42 (h, J= 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
化合物 PLC-38 ：10-(4-(3-(9-(4-丁基苯基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼烷-2,8-二甲酸二乙酯
化合物PLC-38以類似於化合物32之方法合成如下：化合物PCL-38.3 (0.118mmol，72mg)、2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(0.307mmol，51mg)在無水DCE (20mL)中，然後加入TFA (1%v/v)，接著加入DDQ (0.201mmol，46mg) 2X Et 3N (0.944mmol，0.130mL)及BF 3.OEt 2(1.420mmol，0.175mL)，先在80℃下反應，然後在50℃下反應。粗反應混合物裝載至裝載器中之約20g矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(80 g，固體負載，平衡0% EtOAc/己烷，溶離0%(2CV)à50% EtOAc/己烷(30CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到橙色固體，21mg (18%產率)。MS (APCI)：化學式C 58H 56BF 2N 3O 8(M+H)計算值=972；實測值：972. 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.65 – 7.57 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.42 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 4.27 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 4.17 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.70 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.34 – 2.23 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.77 – 1.62 (m, 8H), 1.42 (h, J= 7.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 6H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 化合物 PLC-39 之合成
Figure 02_image471
化合物 PLC-39.2 ：4-(3-(9-(第三丁基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)丙氧基)-2,6-二甲基苯甲醛
化合物PLC-39.2由化合物39.1 (0.601mmol，279mg)、4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(1.802mmol，270mg)及K 2CO 3(1.682mmol，232mg)在無水DMF (15ml)中合成。將反應混合物音波處理15分鐘，然後在加熱塊中在65℃下攪拌7小時。粗反應用約100mL水稀釋且濾出產物。將粗沈澱物溶解在DCM中且真空蒸發至乾燥。將產物溶解在DCM中且裝載至裝載器中之約20g矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(40 g，固體負載，平衡0% EtOAc/DCM，溶離0%(2CV)à10% EtOAc/DCM (20CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到黃色固體，301mg (94%產率)。MS (APCI)：化學式C 34H 31NO 5(M+H)計算值=534；實測值：534。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 10.43 (s, 1H), 8.63 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.38 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.25 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
化合物 PLC-39 ：10-(4-(3-(9-(4-(第三丁基)苯基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2)3H)-基)丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸二乙酯
化合物PLC-39以類似於化合物32之方式合成如下：化合物PLC-39.2 (0.275mmol，147mg)及2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(0.413mmol，69mg)在無水DCE (40mL)中，然後加入 pTsOH.H 2O (0.110mmol，21mg)，接著加入DDQ (0.468mmol，106mg) 2X Et 3N (2.20mmol，0.31mL)及BF 3.OEt 2(3.30mmol，0.41mL)。粗反應混合物用己烷稀釋且裝載至裝載器中之約20g矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(120 g，固體負載，平衡0% EtOAc/DCM，溶離0%(2CV)à10% EtOAc/DCM (50CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到橙色固體，71mg (29%產率)。MS (APCI)：化學式C 58H 56BF 2N 3O 8(M+H)計算值=972；實測值：972。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.42 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.28 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 4.16 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.28 (p, J= 5.8 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.72 (s, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 PLC-40 之合成
Figure 02_image473
化合物 PLC-40.1 ：9-(6-(2-胺基-4-(第三丁基)苯氧基)-2-(2-羥乙基)-1H-苯并[de]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
化合物PLC-40.1以類似於上述方法之方式合成如下：先加入化合物PLC-4.2 (8.827mmol，3.190g)、乙醇胺(17.65mmol，1.066mL)及DMAP (2.648mmol，324mg) ，然後加入無水乙醇(200 proof ethanol) (70mL)。濾出粗沈澱物，溶解在丙酮中，真空蒸發至乾燥。得到棕黃色固體，2.777g (78%產率)。MS (APCI)：化學式C 24H 24N 2O 4(M+H)計算值=405；實測值：405。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.80 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.67 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.02 – 6.92 (m, 3H), 6.87 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.39 (s, 1H), 1.35 (s, 9H)。
化合物 PLC-40.2 ：9-(第三丁基)-2-(2-羥乙基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
化合物PLC-40.2由化合物PLC-40.1 (6.863mmol，2.776g)、NaNO 2(51.475mmol，3.552g)、濃HCl (34.317mmol，2.83mL)及CuSO 4.5H 2O (46.67mmol，11.653g)以類似於上述方法之方式合成。粗產物為約10%乙酸酯。乙酸酯以與化合物52.2相同的方式用K 2CO 3裂解 。將粗裂解混合物溶解在丙酮中且蒸發至裝載器中之約20g矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(120 g，固體負載，平衡0% EtOAc/DCM，溶離(2CV)à85% EtOAc/DCM (20CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到黃色固體，732mg (27%產率)。MS (APCI)：化學式C 24H 21NO 4(M+H)計算值8；實測值：388。
化合物 PLC-40.3 ：2-(2-溴乙基)-9-(第三丁基)-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-1,3 (2H)-二酮
化合物PLC-40.3由化合物PLC-40.2 (1.884mmol，730mg)、溴甲烷(2.826mmol，937mg)及PPh 3(2.826mmol，741mg)在無水DCM (80mL)中以類似於化合物50.3之方式合成。粗反應混合物裝載至裝載器中之約30g矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(120 g，固體負載，平衡0% EtOAc/DCM，溶離0%(2CV)à15% EtOAc/DCM (20CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到黃色固體，556mg (44%產率)。NMR顯示純度僅為約50%。MS (APCI)：化學式C 24H 20BrNO 3(M+H)計算值=450；實測值：450。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.62 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.73 – 3.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
化合物 PLC4.4 ：4-(2-(9-(第三丁基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)乙氧基)-2,6-二甲基苯甲醛
化合物PLC-40.4由化合物PLC-40.3 (0.450mmol，203mg)、4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(1.350mmol，203mg)及K 2CO 3(1.260mmol，174mg)在無水DMF (10mL)中以類似於上述方法之方式合成。濾出粗產物，用水洗滌，溶於DCM，蒸發至乾燥。溶解在DCM中且蒸發至裝載器中之約20g矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(120 g，固體負載，平衡0% EtOAc/DCM，溶離0%(2CV)à15% EtOAc/DCM (20CV))。將含有產物之溶離份蒸發至乾燥。以相同方式再次進行反應。將兩種純化產物合併，得到64mg黃色固體(13%產率)。MS (APCI)：化學式C 33H 29NO 5(M+H)計算值=520；實測值：520。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 10.41 (s, 1H), 8.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.64 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.37 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 6H), 1.44 (s, 9H)。
化合物 PLC-40 ：10-(4-(2-(9-(第三丁基)-1,3-二側氧基-1H-二苯并哌喃[2,1,9-def]異喹啉-2 (3H)-基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-5,5-二氟-1,3,7,9-四甲基-5H-4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼雜苯-2,8-二甲酸二乙酯
化合物PLC-40以與上述方法類似的方式合成如下：化合物PLC-40.4 (0.121mmol，63mg)、2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(0.263mmol，44mg)在無水DCE (20mL)中，然後加入 pTsOH.H 2O (0.0182mmol，4mg)，接著加入DDQ (0.158mmol，36mg) 2X Et 3N (0.970mmol，0.140mL)及BF 3.OEt 2(1.455mmol，0.180mL)。粗反應混合物裝載至裝載器中之約20g矽膠上。藉由矽膠上之快速層析法純化(120 g，固體負載，平衡0% EtOAc/己烷，溶離0%(2CV)à75% EtOAc/己烷(30CV))。將含有產物之溶離份真空蒸發至乾燥。得到橙色固體，78mg (73%產率)。MS (APCI)：化學式C 51H 50BF 2N 3O 8(M+H)計算值=882；實測值：882。 1H NMR (400 MHz, TCE) δ 8.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.78 (s, 2H), 4.66 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.35 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.25 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.81 (s, 6H), 2.05 (s, 6H), 1.67 (s, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 6H)。 實例 3 色轉換膜之製備
基本上按以下方式製備玻璃基板。將1.1毫米厚之玻璃基板切割成尺寸為1吋×1吋。然後用清潔劑及去離子(DI)水洗滌玻璃基板，用新鮮的去離子水沖洗，且音波處理約1小時。然後將玻璃浸泡在異丙醇(IPA)中且音波處理約1小時。然後將玻璃基板浸泡在丙酮中且音波處理約1小時。然後將玻璃自丙酮浴中取出且在室溫下用氮氣乾燥。
製備20wt%之聚(甲基丙烯酸甲酯) (PMMA) (GPC測得之平均M.W.120,000，購自MilliporeSigma, Burlington, MA, USA)共聚物在環戊酮(99.9%純度)中之溶液。將製備之共聚物在40℃下攪拌隔夜。[PMMA] CAS：9011-14-7；[環戊酮]CAS:120-92-3
將上述製備之20% PMMA溶液(4g)加入至3mg置於密封容器中之如上製備之光致發光複合物(例如PLC-1或PLC-2)中且混合約30分鐘。然後將PMMA/發光溶液旋塗至準備好的玻璃基板上，以1000RPM之速度旋塗20秒，然後以500RPM之速度旋塗5秒。所得濕塗層具有約10μm之厚度。樣品在旋塗前用鋁箔覆蓋，以保護其免受光照。對於發射/FWHM及量子產率，以這種方式分別製備三個樣品。旋塗樣品在真空烘箱中在80℃下烘烤3小時以蒸發剩餘溶劑。
將1吋×1吋樣品插入Shimadzu之UV-3600 UV-VIS-NIR分光光度計(Shimadzu Instruments, Inc.，Columbia，MD，USA)。所有裝置操作均在氮氣填充之手套箱內進行。PCL-1之所得吸收/發射光譜示於圖1及圖2。PCL-2之吸收/發射光譜示於圖3。
使用Fluorolog螢光分光光度計(Horiba Scientific, Edison, NJ, USA)測定如上製備之1吋×1吋薄膜樣品之螢光光譜，其中激發波長設置為各別最大吸收波長。最大發射及FWHM示於表1。
使用Quantarus-QY分光光度計(Hamamatsu Inc.，Campbell CA，USA)測定如上製備之1吋×1吋樣品之量子產率，在各別最大吸收波長處激發。結果報告在表1中。
膜表徵之結果(吸收峰波長(absorbance peak wavelength)、FWHM及量子產率)示於下表1中。 表 1
化合物 結構 Abs (nm) 發射 (nm) FWHM (nm) Φ@450nm激發
CE-1
Figure 02_image475
    512 24 ＜1%
CE-2
Figure 02_image477
    592 37 ＜1%
PLC-1   
Figure 02_image479
 503 512 23 95.7%
PLC-2   
Figure 02_image481
 503 513 23 95.1%
PLC-3
Figure 02_image483
 504 512 23 93.8%
PLC-4
Figure 02_image485
 503 513 22 96.2%
PLC-5
Figure 02_image487
 503 513 27 95.6%
PLC-6
Figure 02_image489
 503 513 25 99.1%
PLC-7
Figure 02_image491
 503 514 23 91.8%
PLC-8
Figure 02_image493
 503 511 24 93.1%
PLC-10
Figure 02_image495
 503 512 23 95.1%
PLC-11
Figure 02_image497
 503 512 24 91.6%
PLC-12
Figure 02_image499
 503 513 22 91.9%
PLC-13
Figure 02_image501
 503 512 22 90.5%
PLC-14
Figure 02_image503
 503 512 22 96%
PLC-15
Figure 02_image505
 503 513 22 96.4%
PLC-16
Figure 02_image507
 503 512 23 95.5%
PLC-17
Figure 02_image509
 503 512 22 91.7%
PLC-18
Figure 02_image511
 502 511 22 89.9%
PLC-19
Figure 02_image513
 502 511 24 81.7%
PLC-20
Figure 02_image515
 502 512 22 84.5%
PLC-21
Figure 02_image517
 502 512 22 85.3%
PLC-22   
Figure 02_image519
 502 510 34 84.4%
PLC-23   
Figure 02_image521
 502 511 22 84.2%
PLC-24   
Figure 02_image523
 502 511 34 76.7%
PLC-25   
Figure 02_image525
 502 512 22 87.1%
PLC-26   
Figure 02_image527
 502 512 22 86.8%
PLC-27   
Figure 02_image529
 502 510 34 81.3%
PLC-29   
Figure 02_image531
 503 512 23 94.7%
PLC-32   
Figure 02_image533
 502 512 23 84%
PLC-33   
Figure 02_image535
 503 512 23 95.5%
PLC-34   
Figure 02_image537
 503 512 22 95.4%
PLC-35   
Figure 02_image539
 500 511 24 90.1%
PLC-36   
Figure 02_image541
 502 512 24 87.7%
PLC-37   
Figure 02_image543
 503 513 25 89.4%
PLC-38   
Figure 02_image545
 502 510 27 81.9%
PLC-39   
Figure 02_image547
 502 511 25 82.7%
PLC-40   
Figure 02_image549
 502 511 34 87%
圖 1為描繪一個實施例之光致發光複合物(PLC-1)吸收光譜之圖。
圖 2為描繪一個實施例之光致發光複合物(PLC-1)發射光譜之圖。
圖 3為描繪一個實施例之光致發光複合物(PLC-2)吸收及發射光譜之圖。

Claims (21)

  1. 一種光致發光複合物，其包含： 藍光吸收部分； 連接複合物；及 硼-二吡咯亞甲基(BODIPY)部分； 其中該光致發光複合物吸收第一激發波長之光能且發射更高的第二波長之光能，且其中該光致發光複合物具有大於80%之發射量子產率。
  2. 如請求項1之光致發光複合物，其中該藍光吸收部分為二苯并哌喃異喹啉衍生物。
  3. 如請求項2之光致發光複合物，其中該二苯并哌喃異喹啉衍生物具有通式：
    Figure 03_image551
    ，其中各R 0獨立地為氫(H)、C 1-C 4烷基、三氟甲基、烷氧基或視情況經取代之芳基；且其中R 10為氫(H)、C 1-C 4烷基、視情況經取代之芳基、-(OCH 2CH 2) n-OCH 3或烷氧基，其中n為1、2、3或4，其中視情況經取代之芳基為未經取代之苯基、
    Figure 03_image553
    Figure 03_image555
    Figure 03_image557
    。
  4. 如請求項1之光致發光複合物，其中該藍光吸收部分為萘二甲醯亞胺衍生物。
  5. 如請求項4之光致發光複合物，其中該萘二甲醯亞胺衍生物具有通式：
    Figure 03_image559
    ，其中各R 0獨立地為氫(H)、C 1-C 4烷基、三氟甲基、烷氧基或視情況經取代之芳基；且其中R 10為氫(H)、C 1-C 4烷基、三氟甲基、視情況經取代之芳基、-(OCH 2CH 2) n-OCH 3或烷氧基，其中n為1、2、3或4，其中視情況經取代之芳基為未經取代之苯基、
    Figure 03_image561
    Figure 03_image563
    Figure 03_image565
    。
  6. 如請求項1之光致發光複合物，其中該BODIPY部分具有通式：
    Figure 03_image567
    ，其中R 1及R 6獨立地選自氫(H)、烷基或烯烴基團；其中R 3及R 4獨立地選自C 1-C 2烷基；其中R 2及R 5獨立地選自氫(H)、烷基、氰基(-CN)、-C(＝O)-(OCH 2CH 2) n-OCH 3、烷基酯、氟烷基酯或芳基酯，其中n為1、2、3或4； 其中R 7及R 8獨立地選自氫(H)、甲基、鹵素或C 1-C 3烷氧基；且 其中L為連接錯合物。
  7. 如請求項6之光致發光複合物，其中R 1、R 3、R 4及R 6獨立地為C 1-C 3烷基，且其中R 7及R 8為甲基。
  8. 如請求項6之光致發光複合物，其中R 2及R 5獨立地為：
    Figure 03_image569
    Figure 03_image571
    Figure 03_image573
    。
  9. 如請求項6之光致發光複合物，其中該連接複合物L為醚部分、未經取代之酯部分或經取代之酯部分。
  10. 如請求項9之光致發光複合物，L為
    Figure 03_image575
    Figure 03_image577
    。
  11. 如請求項9之光致發光複合物，其中L為
    Figure 03_image579
    。
  12. 如請求項9之光致發光複合物，其中L為：
    Figure 03_image581
    Figure 03_image583
    。
  13. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12之光致發光複合物，其中該光致發光複合物包含以下結構之一：
    Figure 03_image585
    Figure 03_image587
    Figure 03_image589
    Figure 03_image591
    Figure 03_image593
    Figure 03_image595
    Figure 03_image597
    Figure 03_image599
    Figure 03_image601
    Figure 03_image603
    Figure 03_image605
    Figure 03_image607
    Figure 03_image609
    Figure 03_image611
    。
  14. 一種顏色轉換膜，其包含： 透明基板層； 色轉換層，其中該色轉換層包括樹脂基質；及 光致發光複合物，該致發光複合物包括分散於樹脂基質中之如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13之光致發光複合物。
  15. 如請求項14之色轉換膜，其進一步包含單線態氧淬滅劑。
  16. 如請求項14之色轉換膜，其進一步包含自由基清除劑。
  17. 如請求項14之色轉換膜，其中該色轉換膜之厚度在10μm與200μm之間。
  18. 如請求項14之色轉換膜，其中該色轉換膜吸收約400nm至約480nm波長範圍的光，且發出500nm至約560nm波長範圍的光。
  19. 一種製備如請求項14、15、16、17或18之色轉換膜之方法，該方法包含： 將如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14之光致發光複合物及黏合劑樹脂溶解在溶劑中；及 將混合物施加至透明基板之相對表面之一上。
  20. 一種背光單元，該背光單元包含如請求項14、15、16、17或18之色轉換膜。
  21. 一種顯示裝置，該顯示裝置包括如請求項20之背光單元。
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