TW202237065A - 抗ＩＬ１７ａ抗體的水性藥物組合物及其用途 - Google Patents

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葉卡琳娜 洛姆科娃
安東尼娜 阿特米娃
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阿納塔西 亞霍斯卡
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亞歷山大 伊科列夫
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Abstract

本發明涉及抗IL17a抗體的水性藥物組合物，尤其涉及具有VHH可變區和VL可變區的抗IL17a抗體的水性藥物組合物，及所述的水性藥物組合物可用作治療IL-17a介導的疾病或病症的藥物用途。

Description

抗IL17a抗體的水性藥物組合物及其用途
本發明涉及抗IL17a抗體的水性藥物組合物，尤其涉及具有VHH可變區和VL可變區的抗IL17a抗體的水性藥物組合物，及所述的水性藥物組合物可用作治療IL-17a介導的疾病或病症的藥物用途。
抗體也稱免疫球蛋白(Ig)，是一種可溶性血液糖蛋白或組織液糖蛋白，在脊椎動物體液免疫中發揮著關鍵作用。抗體是由B細胞在回應各種結構的外來生化物質(抗原)時生成的。由於抗體對抗原具有高特異性和高親和力，以及能產生針對無限抗原庫的抗體的能力，因此抗體及其衍生物是在基礎醫學研究和應用醫學研究中最重要的試劑之一。
經典抗體是含兩個相同重鏈(即H鏈，包括一個重鏈可變區-VH區，三個重鏈恆定區-CH1區、CH2區和CH3區，以及位於CH1區和CH2區之間的鉸鏈區)和兩個相同輕鏈(即L鏈，包括輕鏈可變區-VL區，以及輕鏈恆定 區-CL區)的大的多聚蛋白(約150KDa的IgG)。上述各鏈由非共價鍵和共價鍵(二硫鍵)連接為四鏈分子。木瓜蛋白酶可用于將抗體分子分解為Fab(抗原結合片段)和Fc(可結晶片段)這兩個片段。由此可見，該分子通過一個區段(Fab)定義其抗原相關特異性，而由另一個區段(Fc)執行其消除抗原的效應功能。H鏈的CH1區和CH2區之間由鉸鏈區隔開，該鉸鏈區確保了Fab片段的流動性以及IgG分子與暴露于細胞上的IgG效應受體之間的相互作用。CH2區包含介導細胞活化(ADCC和ADCP)的Fcγ受體的結合區域以及補體系統分子(CDC)的結合區域。此外，CH2區還包含一個位點，該位點是所有免疫球蛋白同種型用於連接糖類的連接點。CH3區很大程度上決定了IgG二聚體的穩定性，並可與細胞表面上的FcRn受體相互作用，從而確定了抗體的藥代動力學特性及其在體內的代謝和分佈。重鏈可變區(VH)和輕鏈可變區(VL)各自的互補決定區(CDR)可結合形成抗原結合片段，與此同時，各可變區與恆定區的骨架區並不直接參與抗原識別。經典抗體的最小Fab衍生物是一單鏈構建體，在該構建體中，重鏈和輕鏈的可變區均與一接頭序列(scFv)相連接。
在駱駝科動物(駱駝、大羊駝、小羊駝)的血液中已發現大量具有簡化結構的特異性非經典抗體，該發現極具價值。此類抗體(重鏈抗體，HCAb)由二聚體形式的單個截短重鏈(無CH1區)構成，不含任何輕鏈。HCAb的抗原結合片段僅由一個重鏈可變區(VHH)形成，該VHH由鉸鏈區連接至Fc區。相反，VHH通常被稱為單區抗體，「納體」，「微型抗體」，或「奈米抗體」。看來，除了尺寸較小(12~15KDa)之外，與經典的IgG抗體相比，此類單區結構的分離物還呈現出許多優點，即聚集性、化學穩定性和熱穩定性。VHH抗體可在細菌和酵母細胞中成功克隆和表現。由於上述特性，此類抗體的研發朝治 療(Ablynx公司)以及實驗室和工業色譜(CaptureSelect系列親和色譜)方向發展。含單個Ig重鏈的二聚體的重鏈抗體是最早發現於駱駝科各代表性動物血清中的免疫球蛋白的電泳分析中。HCAb的相對比例(占所有IgG的比例)從大羊駝和小羊駝中的約15~25%變化到駱駝中的約60~80%。
據推測，非經典HCAb(至少對駱駝科而言如此)源自于經典抗體基因的近期進化。對於HCAb和經典抗體而言，CH2和CH3這兩個重鏈恆定區是高度保守的。在HCAb中，沒有與經典抗體的第一恆定區CH1相對應的區域。單峰駱駝基因組含有由約50個VH生成基因以及40個VHH生成基因組成的基因簇，其後跟隨有D區段和J區段的多個基因以及恆定區(Cμ、Cγ、Cε及Cα)的編碼基因。顯然，Cγ基因中的某一些用於形成HCAb(突變導致CH1區的缺失)，而其他的用於生成經典抗體(保留CH1區)。D區段和J區段的相同基因可隨機連接一個VH基因或一個VHH基因。這表明VH基因和VHH基因位於同一基因座內。
非經典抗體的可變區(VHH)和經典抗體的可變區(VH)具有非常相似的組織結構，正如人IgG3子類的VH區與駱駝科動物的VH和VHH區具有很高的同源性。在上述兩種情況中，可變區均包括圍繞於三個高度可變互補決定區(CDR)周側的四個保守骨架區FR。此外，在上述兩種情況中，免疫球蛋白可變區的典型三維結構均由兩個3-層形成，其中的一個3-層包括四個胺基酸序列，另一個3-層包括五個胺基酸序列。該結構內的三個CDR在可變區的一側形成一簇，在該處，各CDR參與抗原識別並位於3-結構的連接環上。然而，上述兩種情況之間存在複數個涉及單區VHH功能性的重要區別。因此，VHH的CDR1和CDR3獲得顯著增大。通常情況下，VHH互補決定區中的兩個(一般為CDR1和 CDR3，較少情況下為CDR2和CDR3)同時含有半胱胺酸殘基。VHH晶體結構相關研究已表明，上述半胱胺酸殘基形成二硫鍵，從而為此類抗體的上述環形結構提供額外穩定性。VHH的最大且重複性最高的區別特徵在於，在其第二骨架區內，由四個親水性胺基酸殘基取代疏水性胺基酸殘基(根據Kabat編號方案，分別為Val37Phe(37位上苯丙胺酸取代纈胺酸)，Gly44Glu(44位上谷胺酸取代甘胺酸)，Leu45Arg(45位上精胺酸取代亮胺酸)，Trp47Gly(47位上甘胺酸取代色胺酸))。對於VH區而言，此骨架區高度保守，富含疏水性胺基酸殘基，且在與輕鏈可變區VL的連接中發揮必不可少的作用。VHH區在此方面差異巨大：親水性胺基酸對疏水性胺基酸的取代使得VHH與VL之間無法連接。上述取代同樣可以解釋VHH(奈米抗體)以重組蛋白質形式存在時的高溶解度。
HCAb與經典抗體的所有可能互補位(抗體的抗原結合部)之間似乎可能存在顯著差異。由於這兩種抗體類型共存於同一生物體之內，因此可認為該兩者之間為彼此互補而非競爭關係。例如，在僅對同一動物進行免疫時，針對抗原物質的各種表位，上述兩種抗體類型既可單獨生成，也可以不同比例並行生成的事實已被多次指出。儘管有推測認為，與經典雙區抗體相比，單區抗體的可能互補位種類較少，但許多發表出版物已明確證明，針對相當多種抗原的最為全面的各種表位均能獲得HCAb。顯然，此方面的原因在於上述增大的CDR1和CDR3區。還應注意的是，VHH具有可能在免疫時的親和力成熟過程中積累而得的極其大量(與經典抗體的可變區相比)的體細胞超突變。X射線繞射分析表明，VHH的抗原結合環區可形成經典可變區通常無法形成的結構。對於經典抗體的VH和VL區而言，所有六個CDR對於抗原結合的貢獻度幾乎相同；然而，對於VHH而言，通常情況下，CDR3對於互補位的形成最為重要。已證明， VHH(而非VH或VL)的CDR3能夠形成極其長的指狀結構，該結構可深入至抗原結構中，從而尤為重要的是，可對各種酶的活性位點進行檢測。正是因為VHH抗原結合區具有小的尺寸以及可形成通常無法形成的新互補位的能力，所以能夠制得可對經典抗體無法處理的表位進行識別的HCAb(例如，可生產出對酶具有有效抑制作用的抗體)。
與經典IgG抗體相比，由於單區VHH具有高度的唯一特異性，在生物體內的消除速度較快，因此有時對其治療用途造成限制。如今，已有數種用於改善VHH結構藥代動力學的方法，這些方法包括PEG的化學偶聯以及介導清除降低的多肽(例如半衰期長達三周的HSA或Fc融合蛋白)的共價結合。此外，通過重組技術將可在人血內與上述成分(HSA及IgG)進行高親和力非共價相互作用的小肽結合至VHH上的方法已獲得成功應用。然而，此類方法的技術效果和免疫原性仍然存在問題，而且其在臨床或早期研究階段中的應用可行性仍處於研究階段。
另外，在將抗體用做藥物方面的最大限制在於其聚集性、化學穩定性、親和力以及免疫原性。由於大多數單株抗體得自於鼠類抗體，因此在人體中頻繁使用此類抗體將引起針對抗體治療的免疫應答(如過敏反應)。此類型的免疫應答最終將至少導致缺乏療效，在最壞情況下還可導致潛在過敏反應。另一方面，聚集穩定性或化學穩定性較差的治療性抗體不但會降低該藥物產品的經時治療特性，還可能增加其在施用于人類患者時的免疫原性。
由上可知，開發具有更高功能特性及治療特性(與先前已知抗體相比較)，尤其是具有更高的聚集性、化學穩定性、熱穩定性以及親和力，且同時更易於以工業規模製造的基於VHH的抗體非常重要。
本發明的背景技術部分提供了與含VHH區的各種抗體構建體相關的資訊。
公開號為PCT/EP2008/066368的專利申請描述了一種含與Fc片段連接的多個單獨可變區的抗體。其中，可使用納體作為所述可變區，而所述Fc片段得自IgE類抗體。所述可變區與Fc片段可通過位於鉸鏈區內的接頭相連。專利號為US2009/0202979的專利申請公開了一種含直接連接至人抗體恆定區的完整或部分VHH抗體的抗體。
此外，胺基酸取代會影響抗體的物化及生物特性這一事實已為人所知。例如，申請號為US20110028348的專利申請描述了一種在35、45、47、93~100以及100a位引入胺基酸取代以提高所獲抗體親水性的重鏈可變區。
如今，人們已開發出通過對分離的單區VHH及VH的結構進行優化而降低其免疫原性並提高其聚集穩定性的方法。其中，Vincke等人發現，將特徵胺基酸中49位上的谷胺酸取代為甘胺酸，50位上的精胺酸取代為亮胺酸後，可獲得穩定性更高但可溶性降低的新的區域。此外，將骨架區FR-2內42位上的苯丙胺酸取代為纈胺酸，52位上的甘胺酸/丙胺酸取代為色胺酸可引起H3環的重新定向，從而使得解離常數增加6~10倍(6.85×10-3 l/s)，因此對抗體與抗原的親和力至關重要。將42位上的苯丙胺酸取代為纈胺酸可降低所獲得抗體的穩定性。將VH序列中49位上的甘胺酸以及50位上的亮胺酸取代後可降低所述區域的穩定性，而將VHH中49位上的谷胺酸以及50位上的精胺酸人源化後可獲得高穩定性的可變區。
從上述文獻可知，在可中和經典VHH構象的遮蔽效應的短HCDR3區存在的情況下，將VH特徵胺基酸中47位上的色胺酸取代為甘胺酸，37位上的 酪胺酸取代為纈胺酸，4位上的谷胺酸取代為44位上的甘胺酸，45位上的精胺酸取代為亮胺酸後，可使分離出的VHH區重新生成與VJ區結合的能力。
多項研究證實，具有經典IgG結構的治療性抗體的聚集穩定性的增強與其免疫原性的降低之間存在關係，而且Hermeling等人在其2004年發表的綜述中對此進行了總結。如今，尚未發現既含有VHH區，但同時與全長人IgG內的輕鏈可變區連結的抗體。因此，需要開發一種穩定性和親和力更高、表現性能良好且免疫原性較低的全新抗體形式。
此外，目前尚未有人就這類抗體分子及其水性藥物組合物的開發進行過易於獲取、具有更高聚集穩定性、具有更高親和力、在哺乳動物細胞培養物中具有高表現量的描述。
本發明描述一種含VHH可變區的水性抗體藥物組合物，該VHH可變區與全長人IgG輕鏈可變區相連，從而形成一種構建體，與同時含具有VH可變區(而非VHH可變區)的重鏈和具有VL可變區的輕鏈且具有治療性單株抗體結構的傳統人抗體相比，該構建體具有更高的聚集穩定性和更高的親和力(因此，還具有低免疫原性)。本發明尤其涉及對IL17a具有特異性的此類抗體。
本發明描述了一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，該組合物含藥學有效量的抗IL17a抗體，該抗體含VHH可變區和VL可變區。
如申請號為PCT/RU2015/000163的專利申請(通過引用併入本文)中所述，與Sekukinumab(司庫奇尤單抗)等具有一體式人免疫球蛋白盒的重組 抗IL17a人抗體相比，同時含VHH區和VL可變區的抗IL17a抗體(在本文中稱為「本發明抗體」)已證明對IL17a具有更高的親和力和穩定性。因此，當將含本發明抗體的水性藥物組合物施用至罹患IL17a介導的疾病的患者時，可產生有益效果。舉例而言，該抗IL17a抗體VHH區中用於結合IL-17a的三個互補決定區(CDR)可以為與SEQ ID No.1，SEQ ID No.2，SEQ ID No.3對應的CDR。
然而，由於Sekukinumab等人抗體與本發明抗體之間的結構差異，因此適合於Sekukinumab和相關抗體的水性藥物組合物並不一定適合於本發明抗體。例如，本發明抗體含與輕鏈VL可變區結合的VHH可變區，而Sekukinumab等人抗體含具有與三個恆定區結合的VH可變區的重鏈，而且該VH區與輕鏈結合。因此，本發明抗體和Sekukinumab等基於人的抗體之間，在大小、重量和構型方面存在顯著的結構差異。這些差異可影響為每種抗體選擇合適水性藥物組合物時的相應選擇結果。適合於Sekukinumab的水性藥物組合物不一定適合於Netakimab等本發明抗體。因此，本發明抗體需要進行額外的測試(如下文所述)，以確定合適的水性藥物組合物。
由於上述原因，通過為本發明抗體確定可實現足夠的膠體穩定性和熱穩定性且降低組合物內抗體聚集性和抗體均一性的合適水性藥物組合物，可產生有益效果。因此，本發明涉及為本發明抗體確定合適的水性藥物組合物。
本發明的一種抗體例如為Netakimab(本文中也稱BCD-085)。Netakimab為一種人源化單株IgG抗體，重均分子量大約為149kDa，對人IL17a具有特異性。Netakimab還具有Aleira這一已知商品名，並含具有VHH區人源化突變體的重鏈。該重鏈的胺基酸個數為455(如SEQ ID NO.5所示)。Netakimab還含有胺基酸個數為215的人κ輕鏈(如SEQ ID NO.6所示)。
另一適合於本文所述水性藥物組合物的本發明抗IL17a抗體含有VHH區，該VHH區含分別與SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3對應的三個CDR，並且在一些實施例中還含與SEQ ID NO.4對應的VL可變區。
本發明的一個廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，該水性藥物組合物可含有藥學上有效量的抗IL17a抗體，該抗體含有：VHH可變區和VL可變區；組胺酸緩衝劑；以及作為滲透劑的有效量糖基醇。
在一些實施方式中，所述抗IL17a抗體可含有VHH可變區和VL可變區，其中，所述VHH可變區可與所述VL可變區直接相連。
在一些實施方式中，所述抗IL17a抗體中的VHH可變區含三個超變區HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中：
HCDR1可含有SEQ ID NO.1所示胺基酸序列；
HCDR2可含有SEQ ID NO.2所示胺基酸序列；
HCDR3可含有SEQ ID NO.3所示胺基酸序列；
所述抗IL17a抗體中的VL可變區可含有SEQ ID NO.4所示胺基酸序列。
在一些實施方式中，所述抗IL17a抗體可以為Netakimab。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為5mg/mL~150mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為10mg/mL~100mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為10mg/mL~70mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為40mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為60mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為70mg/mL。
在一些實施方式中，所述糖基醇可以為甘露醇。
在一些實施方式中，甘露醇的含量可以為25~60mg/mL。
在一些實施方式中，甘露醇的含量可以為50~60mg/mL。
在一些實施方式中，甘露醇的含量可以為54.5mg/mL。
在一些實施方式中，可通過加入適量的所述組胺酸緩衝劑使pH值達到約5.5~6.5。
在一些實施方式中，所述緩衝劑可由含量為0.4mg/mL~1.6mg/mL的L-組胺酸與含量為0.4mg/mL~1.6mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽一水合物組成。
在一些實施方式中，所述水性藥物組合物還可含有合適的增溶劑。
在一些實施方式中，所述增溶劑可以為泊洛沙姆188(Poloxamer 188)。
在一些實施方式中，泊洛沙姆188的含量可大於0mg/mL，但小於或等於1mg/mL。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，所述水性藥物組合物可含有：
Figure 111121495-A0101-12-0010-1
pH=6.0±0.5。
在一些實施方式中，所述抗IL17a抗體的VHH可變區可含三個超變區HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中：
HCDR1可含有SEQ ID NO.1所示胺基酸序列；
HCDR2可含有SEQ ID NO.2所示胺基酸序列；
HCDR3可含有SEQ ID NO.3所示胺基酸序列；
所述抗IL17a抗體的VL可變區可含有SEQ ID NO.4所示胺基酸序列。
在一些實施方式中，所述抗IL17a抗體可以為Netakimab。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為40mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為60mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為70mg/mL。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，其中所述水性藥物組合物可含有：
Figure 111121495-A0101-12-0011-2
pH=6.0±0.5。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，所述水性藥物組合物可含有藥學有效量的抗IL17a抗體，所述抗IL17a抗體含有：VHH可變區和VL可變區；乙酸鹽緩衝劑；以及作為滲透劑的二糖。
在一些實施方式中，所述抗IL17a抗體的VHH可變區可含三個超變區HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中：
HCDR1可含有SEQ ID NO.1所示胺基酸序列；
HCDR2可含有SEQ ID NO.2所示胺基酸序列；
HCDR3可含有SEQ ID NO.3所示胺基酸序列；
所述抗IL17a抗體的VL可變區可含有SEQ ID NO.4所示胺基酸序列。
在一些實施方式中，所述抗IL17a抗體可以為Netakimab。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為5mg/mL~150mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為10mg/mL~120mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為60mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為100mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為120mg/mL。
在一些實施方式中，所述二糖可以為海藻糖。
在一些實施方式中，海藻糖可以以海藻糖二水合物的形式及50mg/mL~120mg/mL的含量加入所述組合物中。
在一些實施方式中，海藻糖可以以海藻糖二水合物的形式及50mg/mL的含量加入所述組合物中。
在一些實施方式中，海藻糖可以以海藻糖二水合物的形式及80mg/mL的含量加入所述組合物中。
在一些實施方式中，所述乙酸鹽緩衝劑可由含量為0.4mg/mL~1.8mg/mL的三水合乙酸鈉以及使組合物的pH值達到4.0~6.0(含此兩值)的適量乙酸組成。
在一些實施方式中，所述水性藥物組合物還可含有合適的增溶劑。
在一些實施方式中，所述增溶劑可以為泊洛沙姆188。
在一些實施方式中，泊洛沙姆188的含量可大於0mg/mL且小於或等於1.0mg/mL。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，所述水性藥物組合物可含有：
Figure 111121495-A0101-12-0013-3
pH=5.0±0.5。
在一些實施方式中，所述抗IL17a抗體的VHH可變區可含三個超變區HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中：
HCDR1可含有SEQ ID NO.1所示胺基酸序列；
HCDR2可含有SEQ ID NO.2所示胺基酸序列；
HCDR3可含有SEQ ID NO.3所示胺基酸序列；
所述抗IL17a抗體的VL可變區可含有SEQ ID NO.4所示胺基酸序列。
在一些實施方式中，所述抗IL17a抗體可以為Netakimab。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為60mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為100mg/mL。
在一些實施方式中，Netakimab的含量可以為120mg/mL。
本發明的另一廣義方面為一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，其中，所述水性藥物組合物可含有：
Figure 111121495-A0101-12-0014-4
pH=5.0±0.5。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，其中，所述水性藥物組合物可含有：
Figure 111121495-A0101-12-0014-5
pH=5.0±0.5。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，其中，所述水性藥物組合物可含有：
Figure 111121495-A0101-12-0014-6
pH=5.0±0.5。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，其中，所述水性藥物組合物可含有：
Figure 111121495-A0101-12-0015-7
pH=5.0±0.5。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，其中，所述水性藥物組合物可含有：
Figure 111121495-A0101-12-0015-8
pH=5.0±0.5。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，其中，所述水性藥物組合物可含有：
Figure 111121495-A0101-12-0015-9
 冰乙酸 加至pH=5.0；
pH=5.0±0.5。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，其中，所述水性藥物組合物可含有：
Figure 111121495-A0101-12-0016-10
pH=5.0±0.5。
本發明的另一廣義方面是提供本文所述的水性藥物組合物在治療IL17a介導的疾病或病症中的用途。
在一些實施方式中，所述IL17a介導的疾病或病症可選自：類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身型幼年類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年型慢性關節炎、銀屑病性關節炎、反應性關節炎、血清陰性關節炎、多關節型幼年特發性關節炎、附著點炎相關性關節炎、附著點炎、脊椎關節病、中軸型脊椎關節炎、白塞病、炎症性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、哮喘、過敏性疾病、特應性過敏症、魚鱗病、毛髮性紅糠疹、丘疹膿皰型玫瑰痤瘡、壞疽性膿皮病、化膿性汗腺炎、銀屑病、銀屑病性關節病、I型銀屑病、II型銀屑病、斑塊型銀屑病、皮炎、特應性皮炎、自身免疫性皮炎、皮膚病學疾病、系統性硬化症、移植、移植物抗宿主病、移植排斥反應、與器官移植相關的急性或慢性免疫疾病、急性移植相關免疫疾病、慢性移植相關免疫疾病、小腸移植 排斥反應、胰腺移植排斥反應、任何器官或組織移植排斥反應、心臟移植排斥反應、軟骨移植排斥反應、腎移植排斥反應、肝移植排斥反應、同種異體移植排斥反應、皮膚同種異體移植排斥反應、任何器官或組織的異種移植排斥反應、骨移植排斥反應、骨髓移植(BMT)排斥反應、甲狀旁腺移植排斥反應、骨質糜爛、結節病、動脈粥樣硬化、韋格納病、顯微鏡下多血管炎伴發腎臟受累、葡萄膜炎、晶狀體源性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、惡病質、急性橫貫性脊髓炎、原發性膽汁性肝硬化、I型和II型自身免疫性多內分泌腺病綜合征、施密特綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、關節病、血清陰性關節病、與潰瘍性結腸炎相關的關節病、賴特綜合征、腸病性滑膜炎、動脈粥樣硬化/冠狀動脈硬化、自身免疫性大皰病、天皰瘡、落葉狀天皰瘡、線性IgA疾病、自身免疫性溶血性貧血、顱巨細胞動脈炎、原發的硬化性肝炎、隱源性自身免疫性肝炎、隱源性致纖維化性肺泡炎、系統性硬皮病伴發肺間質病變、類風濕性關節炎伴發肺間質病變、系統性紅斑狼瘡伴發肺部病變、皮肌炎/多發性肌炎伴發肺部病變、乾燥綜合征伴發肺部病變、僵直性脊椎炎伴發肺部病變、血管炎、彌漫性肺血管炎、原發性血管炎、纖維化、伴隨淋巴細胞浸潤的肺病、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(典型自身免疫性肝炎或狼瘡性肝炎)、II型自身免疫性肝炎(與抗LKM抗體相關)、自身免疫性低血糖症、骨關節病、原發性硬化性膽管炎、紅斑症、系統性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、多發性硬化症(所有類型)、交感性眼炎、結締組織病繼發的肺動脈高壓、古德巴斯捷氏(Goodpasture)綜合征、結節性多動脈炎的肺部表現、急性風濕熱、類風濕性脊椎炎、斯蒂爾病、系統性硬皮病、硬皮病、硬皮症、乾燥綜合征、高安氏病/關節炎、自身免疫性血小板減少症、特發性血小板減少症、自身免疫性甲狀腺疾病、甲狀腺功 能亢進症、自身免疫性甲狀腺功能減退症(橋本氏病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺功能減退症、白癜風、急性肝病、慢性肝病、膽汁淤積、Th1和Th2介導的疾病、肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、結直腸癌、胰腺癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、造血系統惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、腺癌、B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、旁路炎症反應、慢性粒細胞白血病(CML)、慢性炎症病變、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、直腸結腸癌、囊性纖維化、惡性淋巴瘤、惡性組織細胞病、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、實體瘤、毛細胞白血病、霍奇金病、肉瘤、骨髓增生異常綜合征、細胞因數治療引發的疾病、脫髓鞘疾病、炎症性脫髓鞘疾病、肺纖維化、特發性肺纖維化、尋常型間質性肺炎、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經炎、淋巴水腫、混合性結締組織病、單株丙種球蛋白病、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、神經退行性疾病、骨質疏鬆症、副腫瘤性疾病/腫瘤相關性高鈣血症、雷諾現象和雷諾病、皮膚病變、綜合性全身炎症反應綜合征、血小板減少症、中毒、蕁麻疹、急性冠狀動脈綜合征、成人斯蒂爾病、再生障礙性貧血、冠狀動脈硬化症、特應性濕疹、與鏈球菌感染相關的自身免疫性疾病、自身免疫性腸病、自身免疫性聽力喪失、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢早衰、乳糜瀉、頸椎病、伴隨多發性硬化症風險的臨床孤立綜合征(CIS)、多形紅斑、嚴重多形紅斑、類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、瘢痕性類天皰瘡、粘膜性類天皰瘡、妊娠性類天皰瘡、虹膜炎、角膜炎、運動神經元疾病、非甲型肝炎、非乙型肝炎、視神經炎、少關節型幼年特發性關節炎(JIA)、結節性多動脈炎、多軟骨炎、白髮症、多發性肌炎、復發性視神經脊髓炎、風濕性心臟病、SAPHO綜合征(滑膜炎、痤瘡、 膿皰病、骨質增生、骨炎)、繼發性澱粉樣變性、僵直性脊椎炎、全身性炎症反應綜合征、顱動脈炎、耶爾森氏菌或沙門氏菌相關性關節病。
本發明的另一廣義方面是提供一種IL17a介導的疾病或病症的治療方法，包括施用藥學有效量的本文所述的水性藥物組合物。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物的製造方法，所述方法包括將藥學有效量的含VHH可變區和VL可變區的抗IL17a抗體與組胺酸緩衝劑及有效量的作為滲透劑的甘露醇相組合。
在一些實施方式中，所述抗IL17a抗體可以為Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於腸外施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物的製造方法，包括：將藥學有效量的含VHH可變區和VL可變區的抗IL17a抗體與乙酸鹽緩衝劑及有效量的作為滲透劑的海藻糖相組合。
在一些實施方式中，所述抗IL17a抗體可以為Netakimab。
在一些實施方式中，可添加作為增溶劑的泊洛沙姆188。
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向需要該治療的患者每週施用一次40mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用上述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次40mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次40mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向需要該治療的患者每週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向需要該治療的患者每週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施例中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施例中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週、第12週內，向需要該治療的患者每週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用80mg劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用80mg劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用80mg劑量的Netakimab以後，在此後的12週內，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用80mg劑量的Netakimab以後，在此後的12週內，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab；
3)此後，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab；
3)此後，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab；
3)此後，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab；
3)此後，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，80mg劑量的Netakimab可通過兩次含40mg Netakimab的注射施用。
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向需要該治療的患者每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向需要該治療的患者每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，所述方法可包括：此後每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，所述方法可包括：此後每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向需要該治療的患者每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，所述方法可包括：此後每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，所述方法可包括：此後每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用120mg劑量的Netakimab以後，在此後的12週內，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用120mg劑量的Netakimab以後，在此後的12週內，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab；
3)此後，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab；
3)此後，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab；
3)此後，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab；
3)此後，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，120mg劑量的Netakimab可通過三次含40mg Netakimab的注射施用。
在一些實施方式中，120mg劑量的Netakimab可通過兩次含60mg Netakimab的注射施用。
在一些實施方式中，Netakimab可通過皮下注射施用。
在一些實施方式中，Netakimab可通過靜脈內注射施用。
在一些實施方式中，所述銀屑病可以為斑塊型銀屑病。
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病性關節炎的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向需要該治療的患者每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病性關節炎的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向需要該治療的患者每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病性關節炎的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向需要該治療的患者每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述120mg劑量的Netakimab可通過三次含40mg Netakimab的注射施用。
在一些實施方式中，所述120mg劑量的Netakimab可通過兩次含60mg Netakimab的注射施用。
在一些實施方式中，Netakimab可通過皮下注射施用。
在一些實施方式中，Netakimab可通過靜脈內注射施用。
本發明的另一廣義方面是提供一種僵直性脊椎炎的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週內，向需要該治療的患者每週施用一次40mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第2週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次40mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供一種僵直性脊椎炎的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向需要該治療的患者每週施用一次40mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次40mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供一種僵直性脊椎炎的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週內，向需要該治療的患者每週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第2週施用所述劑量的Netakimab以後，所述方法可包括：此後每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供一種僵直性脊椎炎的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向需要該治療的患者每週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用80mg劑量的Netakimab以後，所述方法可包括：此後每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用80mg劑量的Netakimab以後，從第16週開始，所述方法可包括：此後每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用80mg劑量的Netakimab以後，從第16週開始，所述方法可包括：此後每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，80mg劑量的Netakimab可通過兩次含40mg Netakimab的注射施用。
本發明的另一廣義方面是提供一種僵直性脊椎炎的治療方法，包括：在第0週、第1週、第2週內，向需要該治療的患者每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第2週施用所述劑量的Netakimab以後，所述方法可包括：此後每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供一種僵直性脊椎炎的治療方法，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向需要該治療的患者每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，所述方法可包括：此後每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用120mg劑量的Netakimab以後，從第16週開始，所述方法可包括：此後每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用120mg劑量的Netakimab以後，從第16週開始，所述方法可包括：此後每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，120mg劑量的Netakimab可通過三次含40mg Netakimab的注射施用。在一些實施方式中，120mg劑量的Netakimab可通過兩次含60mg Netakimab的注射施用。
在一些實施方式中，Netakimab可通過皮下注射施用。
在一些實施方式中，Netakimab可通過靜脈內注射施用。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的藥物組合物，其中，每1mL的該藥物組合物均含有：
Figure 111121495-A0101-12-0027-11
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病的治療方法，包括向患者施用藥理學有效體積的本文所述的藥物組合物。
在一些實施方式中，可施用1mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次1mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次1mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次1mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可施用2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用2mL劑量的Netakimab以後，在此後的12週內，每四週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用2mL劑量的Netakimab以後，在此後的12週內，每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述2mL可通過注射器以兩個單獨的1mL劑量遞送。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，可施用3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次3mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次3mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次3mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次3mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用3mL劑量的Netakimab以後，在此後的12週內，每四週施用一次3mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用3mL劑量的Netakimab以後，在此後的12週內，每兩週施用一次3mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次3mL的所述藥物組合物；
3)此後，每四週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次3mL的所述藥物組合物；
3)此後，每兩週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每四週施用一次3mL的所述藥物組合物；
3)此後，每四週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每四週施用一次3mL的所述藥物組合物；
3)此後，每兩週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述3mL可通過注射器以三個單獨的1mL劑量遞送。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可肌肉內施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可靜脈內施用。
在一些實施方式中，所述銀屑病可以為斑塊型銀屑病。
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病性關節炎的治療方法，包括將藥理學有效體積的本文所述藥物組合物施用至患者。
在一些實施方式中，可施用1mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可施用3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次3mL的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次3mL的Netakimab。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次3mL的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次3mL的Netakimab。
在一些實施方式中，所述3mL可通過注射器以三個單獨的1mL劑量遞送。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可肌肉內施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可靜脈內施用。
本發明的另一廣義方面是提供一種僵直性脊椎炎的治療方法，包括將藥理學有效體積的本文所述藥物組合物施用至患者。
在一些實施方式中，可施用1mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週內，每週施用一次1mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第2週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次1mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次1mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，所述方法可包括：此後每兩週施用一次1mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可施用2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第2週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用2mL劑量的Netakimab以後，從第16週開始，該方法可包括：此後每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用2mL劑量的Netakimab以後，從第16週開始，該方法可包括：此後每兩週施用一次3mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述2mL可通過注射器以兩個單獨的1mL劑量遞送。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，可施用3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第2週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次3mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次3mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用3mL劑量的Netakimab以後，從第16週開始，該方法可包括：此後每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用3mL劑量的Netakimab以後，從第16週開始，該方法可包括：此後每兩週施用一次3mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述3mL可通過注射器以三個單獨的1mL劑量遞送。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可肌肉內施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可靜脈內施用。
本發明的另一廣義方面是提供一種適於施用至物件且用於抑制IL17a蛋白活性的藥物組合物，其中，每1mL該藥物組合物可含有：
Netakimab 60.0mg；
Figure 111121495-A0101-12-0036-12
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病的治療方法，包括將藥理學有效體積的本文所述藥物組合物施用至患者。
在一些實施方式中，可施用1mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次1mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括，在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次1mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括，在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次1mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可施用2mL的所述藥物組合物。.
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，在此後的12週內，每四週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，在此後的12週內，每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab；
3)此後，每四週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab；
3)此後，每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每四週施用一次2mL劑量的Netakimab；
3)此後，每四週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括按照以下方案施用所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每四週施用一次2mL劑量的Netakimab；
3)此後，每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述2mL可通過注射器以兩個單獨的1mL劑量遞送。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可肌肉內施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可靜脈內施用。
本發明的另一廣義方面是提供一種銀屑病性關節炎的治療方法，包括將藥理學有效體積的本文所述藥物組合物施用至患者。
在一些實施方式中，可施用1mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可施用2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，每四週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第10週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每四週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述2mL可通過注射器以兩個單獨的1mL劑量遞送。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可肌肉內施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可靜脈內施用。
本發明的另一廣義方面是提供一種僵直性脊椎炎的治療方法，包括將藥理學有效體積的本文所述藥物組合物施用至患者。
在一些實施方式中，可施用1mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週內，每週施用一次1mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在第2週施用所述劑量的Netakimab以後，所述方法可包括：此後每兩週施用一次1mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次1mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，所述方法可包括：此後每兩週施用一次1mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可施用2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在第2週施用所述劑量的Netakimab以後，所述方法可包括：每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述方法可包括：在第12週施用所述劑量的Netakimab以後，此後每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，在第12週施用2mL劑量的Netakimab以後，從第16週開始，所述方法可包括：此後每兩週施用一次2mL劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，所述2mL可通過注射器以兩個單獨的1mL劑量遞送。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可肌肉內施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可靜脈內施用。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次40mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次40mg劑量的Netakimab，而且在此後，每四週施用一次40mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次40mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次40mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用 一次80mg劑量的Netakimab，而且在此後，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab，而且在此後，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab，而且在此後，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab，而且在此後的12週內，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab，而且在此後的12週內，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，按照以下方案施用80mg劑量的Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab；
3)此後，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，按照以下方案施用80mg劑量的Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab；
3)此後，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，按照以下方案施用80mg劑量的Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab；
3)此後，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，按照以下方案施用80mg劑量的Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每四週施用一次80mg劑量的Netakimab；
3)此後，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，每一所述80mg劑量的Netakimab均可通過兩次含40mg Netakimab的注射施用。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用 一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後的12週內，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後的12週內，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab；
3)此後，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，按照以下方案施用120mg劑量的Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab；
3)此後，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，按照以下方案施用120mg劑量的Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab；
3)此後，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病的用途，其中，按照以下方案施用120mg劑量的Netakimab：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab；
2)在此後的12週內，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab；
3)此後，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，每一所述120mg劑量的Netakimab均可通過三次含40mg Netakimab的注射施用。
在一些實施方式中，每一所述120mg劑量的Netakimab均可通過兩次含60mg Netakimab的注射施用。
在一些實施方式中，Netakimab可通過皮下注射施用。
在一些實施方式中，Netakimab可通過靜脈內注射施用。
在一些實施方式中，所述銀屑病可以為斑塊型銀屑病。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病性關節炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病性關節炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病性關節炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病性關節炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病性關節炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病性關節炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病性關節炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病性關節炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每四週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療銀屑病性關節炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，每一所述120mg劑量的Netakimab均可通過三次含40mg Netakimab的注射施用。
在一些實施方式中，每一所述120mg劑量的Netakimab均可通過兩次含60mg Netakimab的注射施用。
在一些實施方式中，Netakimab可通過皮下注射施用。
在一些實施方式中，Netakimab可通過靜脈內注射施用。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週內，每週施用一次40mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週內，每週施用一次40mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次40mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次40mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次40mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次40mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次40mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12 週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab，而且從第16週開始，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次80mg劑量的Netakimab，而且從第16週開始，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，每一所述80mg劑量的Netakimab均可通過兩次含40mg Netakimab的注射施用。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週，每週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且在此後，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12 週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且從第16週開始，每兩週施用一次80mg劑量的Netakimab。
本發明的另一廣義方面是提供Netakimab用於治療僵直性脊椎炎的用途，其中，在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次120mg劑量的Netakimab，而且從第16週開始，每兩週施用一次120mg劑量的Netakimab。
在一些實施方式中，每一所述120mg劑量的Netakimab均可通過三次含40mg Netakimab的注射施用。
在一些實施方式中，每一所述120mg劑量的Netakimab均可通過兩次含60mg Netakimab的注射施用。
在一些實施方式中，Netakimab可通過皮下注射施用。
在一些實施方式中，Netakimab可通過靜脈內注射施用。
本發明的另一廣義方面是提供一種藥物組合物在物件體內抑制IL17a蛋白活性的用途，該藥物組合物的每一1mL均含有：
Figure 111121495-A0101-12-0052-13
在一些實施方式中，可將1mL的所述藥物組合物盛於注射器中。
在一些實施方式中，可將2mL的所述藥物組合物盛於注射器中。
在一些實施方式中，所述用途可在於銀屑病的治療。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可向所述物件施用1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用 一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後的12週內，向所述對象每四週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後的12週內，向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可根據以下方案向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可根據以下方案向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可根據以下方案向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可根據以下方案向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述藥物組合物的每一2mL劑量均可通過注射器以兩個單獨的1mL劑量施用。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可向所述物件施用3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次3mL 劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後的12週內，向所述對象每四週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後的12週內，向所述對象每兩週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可根據以下方案向所述物件施用3mL劑量的所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每四週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可根據以下方案向所述物件施用3mL劑量的所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每兩週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可根據以下方案向所述物件施用3mL劑量的所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每四週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可根據以下方案向所述物件施用3mL劑量的所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次3mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每兩週施用一次3mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述藥物組合物的每一3mL劑量均可通過注射器以三個單獨的1mL劑量施用。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可肌肉內施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可靜脈內施用。
在一些實施方式中，所述銀屑病可以為斑塊型銀屑病。
在一些實施方式中，所述用途可在於銀屑病性關節炎的治療。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可向所述物件施用1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可向所述物件施用3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述藥物組合物的每一3mL劑量均可通過注射器以三個單獨的1mL劑量施用。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可肌肉內施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可靜脈內施用。
在一些實施方式中，所述用途可在於僵直性脊椎炎的治療。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可向所述物件施用1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並從第16週開始，向所述物件每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並從第16週開始，向所述物件每兩週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述藥物組合物的每一2mL劑量均可通過注射器以兩個單獨的1mL劑量施用。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可向所述物件施用3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並從第16週開始，向所述物件每兩週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次3mL劑量的所述藥物組合物，並從第16週開始，向所述物件每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述藥物組合物的每一3mL劑量均可通過注射器以三個單獨的1mL劑量施用。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可肌肉內施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可靜脈內施用。
本發明的另一廣義方面是提供一種藥物組合物在物件體內抑制IL17a蛋白活性的用途，該藥物組合物的每一1mL均含有：
Figure 111121495-A0101-12-0065-14
在一些實施方式中，可將1mL的所述藥物組合物盛於注射器中。
在一些實施方式中，可將2mL的所述藥物組合物盛於注射器中。
在一些實施方式中，所述用途可在於銀屑病的治療。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可向所述物件施用1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用 一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後的12週內，向所述對象每四週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後的12週內，向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可根據以下方案向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可根據以下方案向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可根據以下方案向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病的治療用途中，可根據以下方案向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物：
1)在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，每週施用一次2mL的所述藥物組合物；
2)在此後的12週內，每四週施用一次2mL的所述藥物組合物；
3)此後，每兩週施用一次2mL的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述藥物組合物的每一2mL劑量均可通過注射器以兩個單獨的1mL劑量施用。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可靜脈內施用。
在一些實施方式中，所述用途可在於銀屑病性關節炎的治療。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可向所述物件施用1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第6週、第10週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每四週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述銀屑病性關節炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述藥物組合物的每一2mL劑量均可通過注射器以兩個單獨的1mL劑量施用。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可肌肉內施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可靜脈內施用。
在一些實施方式中，所述用途可在於僵直性脊椎炎的治療。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可向所述物件施用1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次1mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可向所述物件施用2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並在此後向所述對象每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，在所述僵直性脊椎炎的治療用途中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物，並從第16週開始，向所述物件每兩週施用一次2mL劑量的所述藥物組合物。
在一些實施方式中，所述藥物組合物的每一2mL劑量均可通過注射器以兩個單獨的1mL劑量施用。
在一些實施方式中，所述注射器可以為預灌注射器。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可肌肉內施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物可靜脈內施用。
本發明的另一廣義方面是提供一種僵直性脊椎炎的治療用途，其中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次含120mg Netakimab且劑量為2mL的上述藥物組合物，並從第16週開始，向所述物件每兩週施用一次含80mg Netakimab且劑量為2mL的該藥物組合物。
本發明的另一廣義方面是提供一種僵直性脊椎炎的治療用途，其中，可在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週內，向所述對象每週施用一次含80mg Netakimab且劑量為2mL的上述藥物組合物，並從第16週開始，向所述物件每兩週施用一次含120mg Netakimab且劑量為2mL的該藥物組合物。
通過以下參考附圖對本發明實施方式做出的詳細描述，本發明將更加易於理解，附圖中：
圖1含為含不同緩衝劑的例示抗IL17a抗體組合物在400nm下的溶液吸光度隨PEG濃度的變化圖；
圖2為具有不同組胺酸濃度和/或不同pH值的例示抗IL17a抗體組合物在400nm下的溶液吸光度隨PEG濃度的變化圖；
圖3為含有不同滲透劑的例示抗IL17a抗體組合物在400nm下的溶液吸光度隨PEG濃度的變化圖；
圖4為含不同種類和/或濃度的增溶劑的例示抗IL17a抗體組合物在400nm下的溶液吸光度隨PEG濃度的變化圖；
圖5所示為第12週治療時每一研究組內PASI75達標患者比例(BCD-085-2研究)；
圖6所示為第4週、第8週、第12週治療時每一研究組內PASI75達標患者比例(BCD-085-2研究)；
圖7所示為第4週、第8週、第12週治療時相對於研究起點的PASI評分平均提高百分比(BCD-085-2研究)；
圖8所示為第12週治療時相對於研究起點的NAPSI評分平均提高百分比(BCD-085-2研究)；
圖9為第一次注射後的Netakimab濃度曲線圖，其中分別示出了帶四分位數範圍的中位數以及最大和最小值(BCD-085-2研究)；
圖10為多次注射後的Netakimab濃度曲線圖，其中分別示出了帶四分位數範圍的中位數以及最大和最小值(BCD-085-2研究)；
圖11為研究設計圖(BCD-085-2ext研究)；
圖12所示為1年治療(BCD-085-2ext研究第38週)後的PASI75達標患者比例；
圖13所示為52週治療(BCD-085-2ext研究第38週)後的PASI90達標患者比例；
圖14所示為52週治療(BCD-085-2ext研究第38週)後的PASI100達標患者比例；
圖15所示為52週治療(BCD-085-2ext研究第38週)後sPGA評分達到0~1分的患者比例；
圖16所示為52週治療(BCD-085-2ext研究第38週)後sPGA評分達到0分(潔膚效果)的患者比例；
圖17為研究設計圖(BCD-085-7研究)；
圖18為PASI75/90/100及sPGA 0~1分(ITT患者，n=213)評價結果圖(BCD-085-7研究)；
圖19所示為第8週和第12週(第6次和第8次訪視)ITT患者(n=213)的PASI相對變化(BCD-085-7研究)；
圖20所示為第1週和第12週(第2次和第8次訪視)ITT患者(n=213)與研究起點相比的瘙癢嚴重程度(VAS)的平均變化(BCD-085-7研究)；
圖21為第8週和第12週(第6次和第8次訪視)ITT患者(n=213)DLQI評分的平均變化(BCD-085-7研究)；
圖22為第12週與研究起點相比的NAPSI評分平均變化(N=131)(圖示為平均值)(BCD-085-7研究)；
圖23所示為達到ACR20/50/70的患者(銀屑病性關節炎患者，n=15)比例(BCD-085-7研究)；
圖24所示為研究中實現ASAS20反應的患者比例(BCD-085-3研究)；
圖25所示為研究中實現ASAS20、ASAS40、ASAS5/6反應的患者比例(BCD-085-3研究)；
圖26所示為單劑量給藥後的藥代動力學(BCD-085-3研究)；
圖27所示為多劑量給藥後的藥代動力學(BCD-085-3研究)；
圖28為研究設計圖(BCD-085-3ext研究)；
圖29為ASAS20/40反應發生率圖(第16週)；
圖30所示為主要的次要終點指標(第16週時相對於研究起點的平均變化)；
圖31所示為相對於研究起點的MRI評分平均變化；
圖32所示為ASTERA研究16週內的總背部疼痛評分(平均值)(*與安慰劑組相比的P<0.05)；
圖33所示為第16週時的BASDAI、BASFI、QoL變化(平均值)。
定義
除非本申請中另有說明，本文使用的「單株抗體」涉及從大羊駝獲得的抗體，嵌合抗體，人源化抗體，或完全的人抗體。本發明單株抗體的可例如通過重組技術、噬菌體展示技術、合成技術、這些技術的組合或者這些技術與本領域熟知的其他技術的組合生產。
「單株抗體」是指例如從任何真核克隆、原核克隆或噬菌體克隆等單個拷貝或克隆獲得的抗體，而非指其生產技術。「單株抗體」可以為完整抗體(具有完全或全長Fc區)，實際上的完整抗體，含抗原結合區的抗體部分或片段，如大羊駝抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人抗體的Fab片段、Fab'片段或 F(ab')2片段。「Fab」片段含有輕鏈可變區和輕鏈恆定區，以及重鏈可變區和第一重鏈恆定區(CH1)。「F(ab')2」抗體片段含由C端區域內的鉸接半胱胺酸殘基主要以共價方式結合的一對Fab片段。抗體片段之間的其它化學鍵亦為習知技術所熟知。
此外，本申請中使用的「單株抗體」可以為可通過將VHH和VL的編碼DNA與接頭序列相結合的方式獲得的單鏈Fv。只要蛋白質具有特定性結合至靶體或優選結合至靶體(例如表位或抗原)的能力，則即由「抗體」一詞涵蓋。抗體既可糖基化，也可不糖基化，兩者均屬於本發明範圍內。
本文中所使用的「衍生物」或抗體「變體」一詞是指在親本抗體序列中增加、刪除和/或取代一個或多個胺基酸殘基後產生的異於親本序列的胺基酸序列所對應的分子。在優選實施方式中，抗體含有至少一個(如一個至大約十個，優選二個、三個、四個、五個、六個、七個或八個)發生於親本抗體FR或CDR區的胺基酸取代。本申請將變體抗體序列的同一性或同源性定義為變體抗體序列中與親本抗體序列胺基酸殘基完全相同的殘基所占的百分比，該百分比為在將變體抗體序列與親本抗體序列對齊或在必要時切割對齊之後所實現的最大相同序列百分比。
抗體衍生物(衍生自親本抗體)保留其可與親本抗體結合至相同抗原(或者，優選地，結合至相同表位)的能力，或者，優選地，表現出至少一項優於親本抗體的特性或生物活性。例如，與親本抗體相比，抗體衍生物優選具有更佳的聚集穩定性，更強的親和力，更佳的藥代動力學性能，或者更高的抗原生物活性抑制能力。
本文使用的「VHH可變區」一詞是指在將親本VHH抗體序列中的一個或多個胺基酸殘基取代後產生的異於親本VHH抗體序列的胺基酸序列所對應的VHH抗體衍生物。在優選實施方式中，VHH抗體含有至少一個(如一個至大約十個，優選二個、三個、四個、五個、六個、七個或八個)發生於親本抗體FR或CDR區的胺基酸取代。
抗體衍生物保留其可與親本抗體結合至相同抗原(或者，優選地，結合至相同表位)的能力，或者，優選地，表現出至少一項優於親本抗體的特性或生物活性。例如，與親本抗體相比，抗體衍生物優選具有更佳的聚集穩定性，更強的親和力，更佳的藥代動力學性能，或者更高的抗原生物活性抑制能力。
本文中所使用的「親本VHH抗體」，或「初始VHH抗體」，或「野生VHH抗體」三詞是指分離自免疫或未免疫駱駝科動物且由用於生成VHH變體的胺基酸序列編碼的VHH抗體。雖然親本抗體可具有源於駱駝科動物的骨架序列(就VHH可變區而言)，但是優選地，其輕鏈可變區的骨架序列完全或基本上為人源序列。
本文中的「親本」，「初始」或「野生」抗體是指由用於生成變體的胺基酸序列編碼的抗體。雖然親本抗體可具有源於駱駝科動物的骨架序列(就VHH可變區而言)，但是優選地，其輕鏈可變區的骨架序列完全或基本上為人源序列。
本文使用的「特異性結合」一詞是指如下情形：特異性結合過程所涉及的一方不與其(各)特異性結合物件之外的分子顯著結合。該詞還例如適用于本發明抗體的抗原結合位點對若干抗原所帶的特定表位元具有特異性的情 況。在此情況下，所述具有抗原結合位點的特異性抗體可特異性結合至各種帶有表位的抗體。同理，本發明單株抗體雖特異性結合至人IL-17(IL-17A)，但並不與人IL-17B、IL-17C、IL-17D或IL-17E特異性結合。此外，本發明單株抗體雖特異性結合至人IL-17以及食蟹猴IL-17，但卻既不與大鼠IL-17特異性結合，也不與小鼠IL-17特異性結合。
本文使用的「優選結合」一詞是指如下情形：根據習知技術中已知方法的測定結果(例如，使用Octet裝置所獲得的競爭性ELISA測量結果或KD測量結果)，抗體與特定抗原的結合量比其與任何其他抗原的結合量至少多20%，優選多約50%，或為其2倍，20倍，50倍，或100倍。抗體可優選結合抗原的一個表位，但不結合該同一抗原的其他表位。同理，本發明抗體優選結合人IL-17，但不結合兔IL-17。
本文使用的「表位」一詞是指可被抗體識別並通過抗體的一個或多個抗原結合位點與抗體結合的分子部分。表位通常含分子的胺基酸或糖側鏈等化學活性表面基團，而且具有特定的三維結構特徵。當用在描述完整抗原分子以及表位與特異性抗體結合的內容中時，「抑定位停駐點」和/或「中和表位」表示可導致上述分子或含有該分子的生物體的活性發生體內或體外損失或減少的表位。
本文使用的「表位」一詞還指在動物(優選為在小鼠和人等哺乳動物)中具有抗原活性和/或免疫原活性的多肽片段。本文使用的「抗原表位」一詞指可特異性結合抗體且可由習知技術所熟知的任何技術(例如，標準免疫測定法)檢測的多肽片段。抗原表位並非一定為免疫原性表位，但其可具有免疫原性。本申請中所使用的「免疫原性表位」定義為根據習知技術任何方法的檢 測結果，可激發動物抗體應答的多肽片段。「非線性表位元」或「構象表位」含有可與表位特異性抗體結合的抗原蛋白質內的不相鄰的多肽(胺基酸)。
在本文中，提及本發明抗體時所使用的「功能活性」或「功能特徵」兩種表現，或者「生物活性」或「活性」兩詞可互換，而且包括但不限於：表位/抗原親和力和特異性；在體內或體外中和IL-17或作為IL-17拮抗劑的能力；IC50；所述抗體的抗體穩定性和體內免疫原性。習知技術中涉及的其他生物學特性或抗體特徵例如包括交叉反應性(即與靶肽的非人同源物或與其他蛋白質或靶體的反應)，以及在哺乳動物細胞中保持高的蛋白質表現量的能力。上述特性或特徵可通過習知技術中公認的方法進行觀察、測量或評價，此類方法包括但不限於：ELISA，競爭性ELISA，Octet分析，體外或體內(無限制)中和實驗，受體結合實驗，細胞因數或生長因數的產生和/或釋放，針對從包括人、靈長類動物或其他來源在內的各種來源獲得的組織切片的訊號轉導和免疫組化研究。
本文使用的「單株抗體」群是指同種或基本同種的抗體群(即在ELISA實驗中競爭相同抗原/表位的抗體，或更優選地，在胺基酸序列方面相同的抗體在該群中所占的比例至少為96%或為96%，更優選為不小於約97%或98%，或更加優選為至少99%)。
原生的全長抗體為包含由二硫鍵連接的四條多肽鏈(兩條全長時約為50~70KDa的重(H)鏈，以及兩條全長時約為25KDa的輕(L)鏈)的免疫球蛋白分子。每條鏈的氨基端部分包括由約100~110個或更多個用於結合抗原的胺基酸組成的可變區。每條鏈的羧基端區域形成主要用於實現效應功能的恆定區。輕鏈分作κ和λ兩類，而且具有特定恆定區。每條輕鏈的特徵在於包括一個N端輕鏈可變區(下文稱為VL或VK)以及一個由單個區域構成的輕鏈恆定區(CL 或CK)。重鏈分為γ、δ、α、μ和ε五類，而且分別定義了五類免疫球蛋白：IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。某些免疫球蛋白類型還可進一步劃分成IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2等亞類(同種型)。每種重鏈類型的特徵在於其特定的恆定區Fc。每條重鏈包括一個N端可變區(下文稱為VH)以及恆定區CH。IgG、IgD和IgA的重鏈恆定區由三個區域構成(CH1、CH2和CH3)，而IgM和IgE的重鏈恆定區由四個區域構成(CH1、CH2、CH3和CH4)。VH、VHH和VL也可分為所謂的超變區(互補決定區，CDR)，超變區分散於更為保守的骨架區(FR)之間。每個可變區包括三個CDR和各FR，其從N端至C端的位置順序如下：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
在本申請中，三個重鏈CDR稱為「HCDR1、HCDR2和HCDR3」，而三個輕鏈CDR稱為「LCDR1、LCDR2和LCDR3」。CDR中包含了與抗原特異性相互作用的大部分胺基酸殘基。CDR殘基根據Kabat編號方案編號和定位。
「抗原」一詞是指抗體對其具有反應性的抗原靶，在本文中，該詞的用法與專業人員在本技術領域對其使用時的用法相同，而且包括但不限於：多肽、肽、多糖、糖蛋白、多核苷酸(如DNA)或化學抗原，受體，或介白素。介白素可包括各族內的介白素，例如介白素1(α和β)、介白素2、介白素3、介白素4、介白素5、介白素6、介白素7、介白素8、介白素9、介白素10、介白素11、介白素17、介白素18、介白素33。
「抗原」一詞還可用於描述為了生產本發明抗體的目的而用於對動物(例如大羊駝)進行免疫的物質。在此方面，「抗原」可具有更為廣泛的含義，而且可涵蓋抗原的純化形式以及未純化或未完全分離形式，或純化的抗原產品，如細胞，細胞裂解物，或上清液，細胞碎片(例如，添加了與蛋白質載 體偶聯的半抗原的細胞膜等)。免疫用抗原並不一定為與本發明抗體可最終結合的抗原靶在結構上完全相同的抗原。一般而言，免疫用抗原為抗原靶的縮減形式，例如，含有免疫原性表位的片段。關於免疫用抗原的更多細節詳見於文獻中，本技術領域的專業人員對此或已較為熟悉。
每對輕鏈和重鏈的可變區形成抗體的抗原結合位點。因此，完整IgG抗體具有兩個結合位點。除雙功能或雙特異性抗體之外，上述兩結合位點完全相同。根據本申請，本文使用的「抗原結合區」、「抗原結合位點」、「抗原結合區域」三詞可互換，而且均指包含與抗原相互作用且賦予抗體針對抗原的特異性及親和力的胺基酸殘基的抗體區。該抗體片段包括保持抗原結合殘基的正確構象所需的骨架胺基酸殘基。
優選地，本發明抗體的VHH抗原結合區或整個抗原結合區的CDR完全源自駱駝科動物或基本源自駱駝科動物，而且含有為了提高抗體的特定性質(如KD、koff或IC50)而改變(例如由各種胺基酸殘基取代(例如，參考表6))的特定胺基酸殘基。優選地，本發明抗體的骨架區源自駱駝科動物或人，或者基本源自於人(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%源自於人)，而且符合Kabat編號方案。
「抗體片段」可以為抗體片段或具有全長抗體活性的抗體片段。所述抗體片段可以為F(ab')2、F(ab)2、Fab'、Fab Fv及scFv。
「介白素17」，也稱「IL-17」或「IL-17A」，為一種20~30kD的同源二聚體糖蛋白。人IL-17基因所編碼的蛋白由155個胺基酸構成，包括一個胺基酸個數為19的訊號序列和一個胺基酸個數為136的成熟節片。人IL-17的胺基酸序 列與兔、小鼠及大鼠的胺基酸序列的相似度分別為80%，63%和58%。人IL-17的胺基酸序列與食蟹猴IL-17A的同一性為97%。
在本申請中，涉及本發明抗IL-17單株抗體(下文稱為「本發明抗體」)時使用的「抗體」一詞指單株抗體。
在本文中，涉及本發明抗體活性時使用的「抑制」或「中和」兩詞是指可顯著阻斷、防止、限制、減慢、停止、降低或逆轉例如抑制物件的發展或嚴重性的能力，包括但不限於，生物學活性(例如IL-I7活性)或特性，疾病或病症。本發明抗體與IL-17的結合所導致的IL-17活性的抑制或中和程度優選為至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更高。
涉及核酸或蛋白質產物(如抗體)時的「分隔」或「分離」兩詞是指將該核酸分子或蛋白質分子與至少一種通常與天然來源結合的污染物質分隔並鑒定。優選地，「分離抗體」是指該抗體基本不含其他具有特定抗原特異性的抗體(例如，本發明藥物組合物所含的與IL-17A特異性結合的分離抗體基本不含與IL-17A之外的抗原特異性結合的抗體)。
本文使用的「Kabat編號方案」或「根據Kabat的編號」是指用於對抗體重鏈及輕鏈可變區中比其他胺基酸殘基更為可變(即超變)的胺基酸殘基進行編號的系統(Kabat et al.Ann.NY Acad.Sci.,190：382-93(1971)；Kabat et al.Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242(1991))。
多核苷酸與其他多核苷酸的功能性連接稱為「功能性結合」。例如，啟動子或增強子可功能性結合至其所參與轉錄的編碼序列上。如果兩條多肽的 編碼多核苷酸(優選位於同一開放閱讀框架內)可功能性結合，則其中一條多肽可「功能性結合」至另一條多肽上。
抗體和抗原靶(抗原)之間的「特異性結合」一詞是指免疫特異性。如果抗體與某抗原表位的結合強度高於與其他抗原表位的結合強度，則可稱抗體可特異性結合該抗原靶。特異性結合並不排除與帶有相似抗原表位的其他抗原間的交叉反應性。
本發明抗體中的VL區既可為λ型VL，也可為κ型VL。「VL區」一詞涵蓋了含有一個或多個胺基酸取代、插入或缺失的VL的λ同種型和κ同種型。
「藥物組合物」一詞涵蓋了含有治療有效量的本發明抗體以及賦形劑(載體、稀釋劑、媒劑、溶劑和其它賦形劑)的製劑和/或組合物。
「用途」或「治療」一詞用於描述使用本發明抗體或含有本發明抗體的藥物組合物，治療及緩和本發明抗體可結合的受體所介導的疾病或失調的病程，加速其緩解或降低其復發率的能力。
例示實施方式
本發明涉及適合於Netakimab等含VHH可變區和VL可變區的抗IL17a抗體的水性藥物組合物。一種水性藥物組合物可含有組胺酸緩衝劑以及作為滲透劑的甘露醇。其中，可加入泊洛沙姆188作為增溶劑。另一水性藥物組合物可含有乙酸鹽緩衝劑以及作為滲透劑的海藻糖。其中，同樣可加入泊洛沙姆188作為增溶劑。
所述組胺酸緩衝劑可通過將L-組胺酸與組胺酸鹽酸鹽一水合物組合，或進一步與鹽酸或其他酸組合的方式獲得。可以理解的是，即使組胺酸鹽 酸鹽一水合物可用作所述組胺酸緩衝劑的鹽，但在不脫離本發明技術內容的前提下，任何其他基於組胺酸的鹽也可用於所述組胺酸緩衝劑。
所述乙酸鹽緩衝劑可通過將乙酸與三水合乙酸鈉組合的方式獲得。可以理解的是，即使三水合乙酸鈉可用作所述乙酸鹽緩衝劑的鹽，但在不脫離本發明技術內容的前提下，乙酸鉀等任何其他乙酸鹽也可用於所述乙酸鹽緩衝劑。
此外，本發明組合物可進一步含有本領域專家熟知的其它合適賦形劑。
上述組合物適於腸外施用，如靜脈內施用、皮下施用、皮內施用、動脈內施用、鞘內施用、腹膜內施用、關節內施用和/或肌肉內施用。
在一些實施方式中，上述液態藥物組合物在實施時具有如下意義的存儲穩定性：與開始時的穩定性指標相比，其不發生進一步的蛋白聚集或改性過程。
水性藥物組合物的治療和使用方法
在另一實施方式中，本發明涉及一種哺乳動物治療方法，包括將治療有效量的本發明藥物組合物施用至所述哺乳動物，其中，該哺乳動物可患有可由本發明抗IL17a抗體有效治療的疾病或病症。
在一種優選實施方式中，所述哺乳動物為人。
可由上述組合物治療的疾病或病症包括，但不限於：類風濕性關節炎，幼年型類風濕性關節炎、全身型幼年類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年型慢性關節炎、銀屑病性關節炎、反應性關節炎、血清陰性關節炎、多關節型幼年特發性關節炎、附著點炎相關性關節炎；附著點炎；脊椎關節病，中軸型脊 椎關節炎；白塞病；炎症性腸病，克羅恩病、潰瘍性結腸炎；哮喘，過敏性疾病、特應性過敏症；魚鱗病；毛髮性紅糠疹；丘疹膿皰型玫瑰痤瘡；壞疽性膿皮病；化膿性汗腺炎；銀屑病，銀屑病性關節病、I型銀屑病、II型銀屑病、斑塊型銀屑病；皮炎，特應性皮炎、自身免疫性皮炎、皮膚病學疾病；系統性硬化症；移植，移植物抗宿主病、移植排斥反應、與器官移植相關的急性或慢性免疫疾病、急性移植相關免疫疾病、慢性移植相關免疫疾病、小腸移植排斥反應、胰腺移植排斥反應、任何器官或組織移植排斥反應、心臟移植排斥反應、軟骨移植排斥反應、腎移植排斥反應、肝移植排斥反應、同種異體移植排斥反應、皮膚同種異體移植排斥反應、任何器官或組織的異種移植排斥反應、骨移植排斥反應、骨髓移植(BMT)排斥反應、甲狀旁腺移植排斥反應；骨質糜爛；結節病，動脈粥樣硬化、韋格納病、顯微鏡下多血管炎伴發腎臟受累、葡萄膜炎、晶狀體源性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、惡病質、急性橫貫性脊髓炎、原發性膽汁性肝硬化、I型和II型自身免疫性多內分泌腺病綜合征、施密特綜合征、急性呼吸窘迫綜合征；關節病，血清陰性關節病、與潰瘍性結腸炎相關的關節病、賴特綜合征、腸病性滑膜炎、動脈粥樣硬化/冠狀動脈硬化、自身免疫性大皰病、天皰瘡、落葉狀天皰瘡、線性IgA疾病、自身免疫性溶血性貧血、顱巨細胞動脈炎、原發的硬化性肝炎、隱源性自身免疫性肝炎、隱源性致纖維化性肺泡炎、系統性硬皮病伴發肺間質病變、類風濕性關節炎伴發肺間質病變、系統性紅斑狼瘡伴發肺部病變、皮肌炎/多發性肌炎伴發肺部病變、乾燥綜合征伴發肺部病變、僵直性脊椎炎伴發肺部病變、血管炎、彌漫性肺血管炎、原發性血管炎、纖維化、伴隨淋巴細胞浸潤的肺病、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(典型自身免疫性肝炎或狼瘡性肝炎)、II型自身免疫性肝炎(與抗LKM 抗體相關)、自身免疫性低血糖症、骨關節病、原發性硬化性膽管炎、紅斑症；系統性紅斑狼瘡，盤狀紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎；多發性硬化症(所有類型)，交感性眼炎、結締組織病繼發的肺動脈高壓、古德巴斯捷氏(Goodpasture)綜合征、結節性多動脈炎的肺部表現、急性風濕熱、類風濕性脊椎炎、斯蒂爾病、系統性硬皮病、硬皮病、硬皮症、乾燥綜合征、高安氏病/關節炎、自身免疫性血小板減少症、特發性血小板減少症；自身免疫性甲狀腺疾病，甲狀腺功能亢進症、自身免疫性甲狀腺功能減退症(橋本氏病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺功能減退症；白癜風，急性肝病、慢性肝病、膽汁淤積、Th1和Th2介導的疾病；惡性腫瘤，如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、結直腸癌、胰腺癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、造血系統惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、腺癌、B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、旁路炎症反應、慢性粒細胞白血病(CML)、慢性炎症病變、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、直腸結腸癌、囊性纖維化、惡性淋巴瘤、惡性組織細胞病、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、實體瘤、毛細胞白血病、霍奇金病、肉瘤、骨髓增生異常綜合征、細胞因數治療引發的疾病、脫髓鞘疾病、炎症性脫髓鞘疾病、肺纖維化、特發性肺纖維化、尋常型間質性肺炎、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經炎、淋巴水腫、混合性結締組織病、單株丙種球蛋白病、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、神經退行性疾病、骨質疏鬆症、副腫瘤性疾病/腫瘤相關性高鈣血症、雷諾現象和雷諾病、皮膚病變、綜合性全身炎症反應綜合征、血小板減少症、中毒、尋麻疹、急性冠狀動脈綜合征、成人斯蒂爾病、再生障礙性貧血、冠狀動脈硬化症、特應性濕疹；與鏈球菌感染相關的自身免疫性疾病，自身免疫性腸病、自身免疫性聽力喪失、自身免疫性淋巴細胞增生 綜合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢早衰；乳糜瀉，頸椎病、伴隨多發性硬化症風險的臨床孤立綜合征(CIS)、多形紅斑、嚴重多形紅斑、類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、瘢痕性類天皰瘡、粘膜性類天皰瘡、妊娠性類天皰瘡、虹膜炎、角膜炎、運動神經元疾病、非甲型肝炎、非乙型肝炎、視神經炎、少關節型幼年特發性關節炎(JIA)、結節性多動脈炎、多軟骨炎、白髮症、多發性肌炎、復發性視神經脊髓炎、風濕性心臟病、SAPHO綜合征(滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨質增生、骨炎)、繼發性澱粉樣變性、僵直性脊椎炎、全身性炎症反應綜合征、顱動脈炎、耶爾森氏菌或沙門氏菌相關性關節病。
可由本發明組合物治療的其他疾病或病症包括申請號為PCT/RU2015/000163的專利申請中描述的疾病，該文獻的相關部分通過引用併入本文。
上述藥物組合物可通過如下方式施用至需要治療的個人：全身注射，如靜脈內注射、皮下注射或肌肉內注射；注射或敷用至相應部位，例如，當該部位在手術時可觸及時，可直接注射或直接敷用至該部位；或者外用。
在一種實施方式中，本發明涉及一種治療和/或預防中軸型脊椎炎的方法，包括向具有該需求的哺乳動物施用治療有效量的上述其中一種本發明抗IL17a抗體組合物。
在一種實施方式中，本發明涉及一種治療和/或預防僵直性脊椎炎的方法，包括向具有該需求的哺乳動物施用治療有效量的上述其中一種本發明抗IL17a抗體組合物。
在一種實施方式中，本發明涉及一種治療和/或預防銀屑病的方法，包括向具有該需求的哺乳動物施用治療有效量的上述其中一種本發明抗IL17a抗體組合物。
在一種實施方式中，本發明涉及一種治療和/或預防尋常型銀屑病或斑塊型銀屑病的方法，包括向具有該需求的哺乳動物施用治療有效量的上述其中一種本發明抗IL17a抗體組合物。
在一種實施方式中，本發明涉及一種治療和/或預防甲銀屑病的方法，包括向具有該需求的哺乳動物施用治療有效量的上述其中一種本發明抗IL17a抗體組合物。
在一種實施方式中，本發明涉及一種治療和/或預防生殖器銀屑病的方法，包括向具有該需求的哺乳動物施用治療有效量的上述其中一種本發明抗IL17a抗體組合物。
在一種實施方式中，本發明涉及一種治療和/或預防頭皮型銀屑病的方法，包括向具有該需求的哺乳動物施用治療有效量的上述其中一種本發明抗IL17a抗體組合物。
在一種實施方式中，本發明涉及一種治療和/或預防掌蹠型銀屑病的方法，包括向具有該需求的哺乳動物施用治療有效量的上述其中一種本發明抗IL17a抗體組合物。
在一種實施方式中，本發明涉及一種治療和/或預防膿皰型銀屑病的方法，包括向具有該需求的哺乳動物施用治療有效量的上述其中一種本發明抗IL17a抗體組合物。
在一種實施方式中，本發明涉及一種治療和/或預防銀屑病性關節炎的方法，包括向具有該需求的哺乳動物施用治療有效量的上述其中一種本發明抗IL17a抗體組合物。
在一種實施方式中，本發明涉及一種治療和/或預防大皰性類天皰瘡的方法，包括向具有該需求的哺乳動物施用治療有效量的上述其中一種本發明抗IL17a抗體組合物。
在一種實施方式中，本發明涉及一種治療和/或預防壞疽性膿皮病的方法，包括向具有該需求的哺乳動物施用治療有效量的上述其中一種本發明抗IL17a抗體組合物。
本發明抗IL17a抗體以及以上述配方含有本發明抗IL17a抗體的水性藥物組合物的治療有效量取決於所治療的具體病症、該病症的嚴重程度、以往接受的治療以及患者的病史和對治療劑的反應。主治醫師可決定對合適的劑量進行調整，以使得其可通過單次或多次注射施用至患者。
在其中的一種實施方式中，本發明抗IL17a抗體對於患者的每劑量有效量為約0.01~10mg/千克體重，或約0.01~5mg/千克體重，或約0.01~4mg/千克體重，或約0.05~3mg/千克體重，或約0.05mg/千克體重，或約0.25mg/千克體重，或約0.825mg/千克體重，或約1.25mg/千克體重，或約1.75mg/千克體重，或約2.25mg/千克體重或約3mg/千克體重。
給藥頻率可通常為約每週兩次，或每週一次，或約每兩週一次，或約每四至八週一次，或約每十週一次，或約每月一次或約每三個月一次。
如果給藥頻率大於每週一次，則就說明目的而言，劑量範圍應等於或小於上述劑量範圍，而且優選以5~240mg/劑的劑量範圍每週施用兩次或兩次以上。
在另一實施方式中，注射施用的可接受劑量的含量可以為：5~300mg/劑或40mg/劑、50mg/劑、60mg/劑、70mg/劑、80mg/劑、90mg/劑、100mg/劑、110mg/劑、120mg/劑、130mg/劑、140mg/劑、150mg/劑、160mg/劑、170mg/劑、180mg/劑、190mg/劑、200mg/劑、210mg/劑、220mg/劑、230mg/劑、240mg/劑、250mg/劑、260mg/劑、270mg/劑、280mg/劑、290mg/劑。
一個劑量可通過一次或一次以上的注射遞送。一個劑量可通過一次、兩次或三次注射遞送。一次注射量可含有1mL或2mL的本發明組合物。
在一種實施方式中，本發明抗IL17a抗體可通過單次(皮下)注射，以40mg的劑量施用。
在一種實施方式中，本發明抗IL17a抗體可通過單次注射，以60mg的劑量施用。
在一種實施方式中，本發明抗IL17a抗體可通過單次注射，以70mg的劑量施用。
在一種實施方式中，本發明抗IL17a抗體可通過單次注射，以80mg的劑量施用。
在一種實施方式中，本發明抗IL17a抗體可通過兩次注射40mg，以80mg的劑量施用。
在一種實施方式中，本發明抗IL17a抗體可通過單次注射，以100mg的劑量施用。
在一種實施方式中，本發明抗IL17a抗體可通過單次注射，以120mg的劑量施用。
在一種實施方式中，本發明抗IL17a抗體可通過兩次注射60mg，以120mg的劑量施用。
在某些情況下，為了實現目標改善程度，可能需要長期治療。對於無法治癒的慢性疾病，還可能無限期地延長治療方案。
在另一實施方式中，本發明藥物組合物可製成散裝形式，其中，藥物組合物的各組分含量基本上高於施用所需量。因此，需要在施用前進行相應稀釋。或者，也可以將藥物組合物冷凍、噴乾或凍乾，並在施用前將其在合適的無菌載體中復原。其中，凍乾可通含冷凍、退火、一次乾燥和二次乾燥等各種步驟的本領域已有技術完成。
所述藥物組合物既可作為單一的治療劑施用，也可根據需要與其他治療劑組合施用。相應地，在一種實施方式中，上述治療和/或預防方法可與治療有效量的另一活性劑的施用結合使用。該另一活性劑可在本發明藥物組合物施用之前，施用之後或施用期間施用。此外，該另一活性劑既可作為上述組合物的一部分施用，也可作為單獨製劑施用。
上述藥物組合物可通過包括腸外、口服、經頰、經鼻、經直腸、經局部在內的各種方式引入體內。其中，腸外施用可包括但不限於透皮注射、皮下注射、靜脈內注射、動脈內注射、腹膜內注射、皮內注射、心內注射、心室內注射、顱內注射、氣管內注射、鞘內注射、肌肉內注射、玻璃體內注射。
本發明藥物組合物尤其適於腸外施用，即以皮下、肌肉內、靜脈內、腹膜內、脊髓內、關節內、滑膜內和/或鞘內方式施用。腸外施用可通過推注或 連續輸注實現。用於注射的藥物組合物可採用標準劑型，例如但不限於，安瓿、小瓶、預灌注射器或添加有防腐劑的多劑量容器。此外，對於最新開發的各種藥物遞送方法，如BD PhysiojectTM，Inject-ease®，Genject®，GenPen®等注射筆以及MediJector®和BioJector®等無針注射裝置，本發明藥物組合物同樣適於通過此類新方法施用。本發明藥物組合物還適於目前尚未開放的各種施用途徑。
另外，請參見Langer,1990,Science,249：1527-1533。
上述藥物組合物還可製成長效製劑。此類長效製劑可通過植入(如皮下或肌肉內)或通過肌肉內注射方式施用。相應地，所述組合物例如可通過合適的高分子或疏水性材料(例如，含微溶衍生物於可接受的油劑中的乳液形式)或離子交換樹脂改性，或者改性為微溶鹽等微溶衍生物。
上述藥物組合物可根據需要置於小瓶、包裝或取藥裝置中，該小瓶、包裝或取藥裝置可盛有一個或多個含上述活性成分的單位劑型。在一種實施方式中，所述取藥裝置可包括注射器，該注射器內含可隨時注射的單個劑量的所述液態組合物。此外，該注射器可隨附施用說明書。
在另一實施方式中，本發明涉及一種內含本發明水性藥物組合物的試劑盒或容器。該水性藥物組合物內的多肽在該水性藥物組合物中的濃度可在大範圍內變動，但總體上處於約1~約200mg/mL範圍。同樣地，該試劑盒可隨附使用說明書。
獲得上述組合物的方法包括：在水相中加入乙酸鹽緩衝劑；然後，按任何順序加入以下成分：選自二糖(如海藻糖、蔗糖或其組合)的滲透劑；含VHH可變區和VL可變區的抗IL17a抗體；以及/或者選自下組的增溶劑：聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188或其組合。
獲得上述組合物的方法包括：在水相中加入組胺酸緩衝劑；然後，按任何順序加入以下成分：選自糖基醇的滲透劑(如甘露醇、山梨糖醇或其組合)；含VHH可變區和VL可變區的抗IL17a抗體；以及/或者選自下組的增溶劑：聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188或其組合。
例示研究
以下，對用於確定製備Netakimab等本發明抗IL17a抗體的水性藥物組合物的試劑及其濃度的例示研究進行描述。可以理解的是，以下描述的實驗和方法涉及Netakimab等含VHH可變區和VL可變區的本發明抗IL17a抗體。合適的抗體例如申請號為PCT/RU2015/000163的專利申請所述。儘管下文描述的例示研究和示例涉及作為例示抗體的Netakimab，但是在不脫離本發明技術內容的前提下，這些例示研究和示例還可應用于其他本發明抗體(即，例如因本發明抗體之間的結構相似性，VHH可變區與VL可變區的連接)。以下示例和研究出於說明目的，並用於展示本發明抗IL17a抗體水性藥物組合物中使用的某些成分的適合性。可以理解的是，在不脫離本發明技術內容的前提下，本領域中具有通常知識者還可使用其他方法和技術。
本發明水性藥物組合物的適合性通過以下所述例示方法檢驗。
方法1：穩定抗IL17a抗體製劑的製備
利用Stirred Cell裝置(Millipore)，在加壓條件下製備抗體樣品(10mg/mL)。其中，先將初始抗體製劑置於槽內，然後在連續攪拌條件下，通過壓縮空氣流將蛋白濃縮至10mg/mL。隨後，在槽內加入至少10倍體積的含緩衝劑和滲透劑且在需要時進一步含水溶性穩定劑的目標配方水溶液。滲濾後，將抗體濃縮至約12~20mg/mL，並從槽中取出，以通過紫外光譜測量精確的 蛋白濃度。之後，在樣品中加入相應的安慰劑溶液，以製成蛋白濃度為10±0.5mg/mL這一目標濃度的溶液。
利用Pellicon過濾盒(Millipore)，在切向流模式下製備40mg/mL或更高濃度的蛋白樣品。其中，先將初始抗體製劑置於滲濾槽內，然後在蛋白濃縮至40~100mg/mL後，向系統內加入至少10倍體積的含緩衝劑和滲透劑且在需要時進一步含水溶性穩定劑的目標配方溶液。或者，也可在滲濾後，加入滲透劑和水溶性穩定劑的濃縮物。滲濾後，將抗體濃縮至濃度高於目標濃度，並從系統中取出，以測量精確的蛋白濃度。隨後，通過在樣品中加入相應的安慰劑溶液，製備蛋白濃度為目標濃度的溶液。
當需要配方中含增溶劑時，在滲濾和濃縮後，先加入表面活性劑濃縮物，然後通過加入安慰劑溶液，將抗體最終稀釋至目標濃度。
在最終灌入無菌容器(如玻璃/塑膠管、小瓶或注射器)前，還使用0.22μm過濾膜對抗體溶液進行過濾。
方法2：測試樣品中的蛋白濃度測定
利用紫外透明板，在280nm波長下，對蛋白濃度進行紫外光譜測量。
首先，以相應的安慰劑溶液將每一樣品稀釋至約0.5mg/mL，然後將150μL的稀釋樣品加入紫外光譜孔板中。隨後，以分光光度讀板儀，在280nm波長下測量孔板內溶液的吸光度。其中，使用相應的安慰劑溶液作為參比溶液。
蛋白(C)濃度(mg/mL)根據下式計算：
Figure 111121495-A0101-12-0095-15
A280為280nm波長下吸光度值；
ε為測試蛋白消光係數；
b為樣品的總稀釋倍數；
l為孔板內的液層厚度，在150μL下，l=0.42cm。
方法3：PEG聚集特性
製備PEG6000質量濃度為20~25%的測試賦形劑組合物溶液，並以Durapore 0.45μm過濾器過濾所得溶液。
將計算量的樣品、賦形劑溶液及20~25% PEG6000溶液移入96孔紫外板，以使得若干板孔內的PEG6000濃度為0%~18%，且每一板孔內的蛋白濃度為1mg/mL。其中，所有板孔中的溶液通過移液管吸吐操作獲得充分混合。
通過目視評估溶液濁度後，在測量溶液在400nm波長下的吸光度。
PEG的存在導致體積取代效應，即該聚合物將蛋白從其所占的溶劑空間區域中逐出。該效應使得蛋白濃度逐漸增大，當蛋白濃度高於其溶解度時，便發生沉澱。樣品越不穩定，則該樣品形成可見聚集體(乳濁)時的PEG6000濃度越低。
方法4：搖動試驗法評價膠體穩定性
將測試樣品均勻分成200μL的兩部分，並置於玻璃瓶中。每種配方取一瓶儲存在2~8℃的冰箱中，而另一瓶在2~8℃下以800rpm的速度搖動指定時間。在此之後，將各瓶經渦旋處理後移取分析。
方法5：低溫濃縮法評價膠體穩定性
將測試樣品分成兩部分，並置於塑膠瓶中。每種配方取一瓶儲存在2~8℃的冰箱中，另一瓶在-16~-20℃的冷凍箱中儲存指定時間。隨後，將冷凍箱 內的塑膠瓶取出後，靜置於室溫下，直至內容物完全解凍。所得溶液通過渦旋混合後移取分析。
方法6：熱應力法評價熱穩定性
將測試樣品分成兩部分，並置於不同玻璃瓶中。每種組合物取一瓶儲存在2~8℃的冰箱中，另一瓶在所需溫度的恒溫器內溫育指定時間。加熱後，將玻璃瓶從恒溫器中取出，在室溫下靜置約15分鐘後移取分析。
方法7：動態光散射法(DLS)測定均勻性和蛋白聚集點
使用Zetasizer Nano ZSP儀器(測量模式：細微性)評價測試樣品的均勻性。其中，將0.5mL溶液置於無塵的一次性塑膠比色皿中。
˙分析模型：蛋白分析；
˙測量開始前保溫30秒鐘；
˙每個點重複三次，取13次測量的平均值。
測試蛋白的聚集點同樣通過Zetasizer Nano ZSP儀器測定。其中，溶液置於無塵石英比色皿中，比色皿在儀器中逐漸升溫。在此過程中，以「溫度趨勢」測量模式，持續測量散射光強度。
˙分析模型：蛋白分析；
˙模式：溫度趨勢模式──蛋白聚集點，50~85℃內以1℃的步長升溫；
˙測量開始前保溫60秒鐘；
˙每個點重複一次，取15次測量的平均值。
測量後，由儀器自帶的軟體分析溫度趨勢，並自動計算蛋白聚集點。
方法8：尺寸排阻高效液相色譜法(SEC HPLC)測定樣品均勻性
通過具有如下參數的高效液相色譜法(SEC HPLC)測定樣品均勻性：
˙Tosoh TSK-GelG3000SWXL色譜柱，7.8mm(內徑)×30cm，目錄號08541；
˙柱溫：25℃；
˙流動相速度：0.7mL/min；
˙進樣體積：10μL；
˙樣品濃度：5mg/mL；
˙檢測波長：220nm；
˙洗脫時間：25分鐘；
˙流動相：無水磷酸氫二鈉7.1mg/mL；
˙氯化鈉17.54mg/mL。
流動相的pH值通過正磷酸調節至7.0。
處理後的純度變化量通過下式計算：
△=(處理後主峰占比-處理前主峰占比)
方法9：離子交換(IE)HPLC法評價樣品的酸鹼特性
通過具有如下參數的離子交換(IE)HPLC法測定樣品的酸鹼特性：
˙ProPac WCX-10分析柱，4×250mm
˙ProPac WCX-10G保護柱，4×50mm
˙柱溫：25℃
˙流動相速度：0.7mL/min
˙進樣體積：50μL
˙樣品濃度：1mg/mL
˙檢測波長：280nm
˙洗脫時間：60分鐘
˙流動相：
˙洗脫液A：20mM 2-(N-嗎啉代)乙磺酸(MES)，pH=6.0
˙洗脫液B：20mM 2-(N-嗎啉代)乙磺酸(MES)，400mM NaCl，pH=6.0
˙A相梯度：87-0-90%.
處理後的酸鹼特性絕對變化量按照下式計算：
△=｜處理前酸性占比-處理後酸性占比｜+｜處理前主占比-處理後主占比｜+｜處理前鹼性占比-處理後鹼性占比｜
方法10：還原和非還原聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)法測定低分子量雜質
在十二烷基硫酸鈉存在的情況下，在玻璃板之間製備聚丙烯醯胺凝膠(PAAG)，包括4% PAAG的濃縮層以及12.5% PAAG(還原)/8% PAAG(非還原)的分離層。
按照垂直電泳儀使用說明書裝配和安裝電泳槽後，通過將樣品以純化水稀釋至1mg/mL最終濃度的方式製備探針。取40μg體積當量，並將所製備的測試樣品探針分別與含2-巰基乙醇(還原)和不含2-巰基乙醇(非還原)的4×樣品緩衝液以3：1的比例(體積/體積)混合後攪拌。所得溶液分別在(99±1)℃下溫育3分鐘(含2-巰基乙醇的樣品)以及在(99±1)℃下溫育1分鐘(不含2-巰基乙醇的樣品)。待溶液冷卻至室溫後，將其混合，並加入電極緩衝液層下方的PAAG上樣孔中。
隨後，利用水冷系統，實施恒流模式電泳。電源參數設置如下：先施加110V電壓，使染料前緣通過濃縮膠；待染料前緣移至5~7mm高度處的下層分離膠時，將電壓提高到180V；當染料前緣到達凝膠底部時，關閉電源。
電泳後，將凝膠從玻璃板上剝下，並在室溫下將蛋白在固定液中固定16~18個小時。隨後，將凝膠染色(酸性藍83溶液)，洗滌後獲得鮮明清晰的條帶。凝膠掃描後，以GelPro軟體評價測試樣品的純度和雜質含量。
方法11：比活性測定
通過單株抗IL17a抗體樣品特異性結合IL17a蛋白以及抑制HT1080細胞的IL17a依賴性IL6生產的能力，評價單株抗IL17a抗體樣品的比活性。將HT1080細胞懸浮液以50μL/孔的體積加入培養板中後，將板在37℃且含5% CO2的環境內溫育5~6小時。隨後，由Freedom Evo機器人製備標準品和測試樣品的連續稀釋液，再將各製備液與IL17a+TNFα溶液混合後，室溫下溫育1小時。溫育後，將混合物以50μL/孔的體積轉移至培養板中，並在37℃且含5% CO2的環境內將板溫育16~18個小時。以上所有步驟均在無菌條件下進行。
採用IL6濃度測量ELISA試劑盒(美國R&D System公司的人IL-6 DuoSet ELISA，目錄號：DY206)，以ELISA法檢測IL17a依賴性IL6生產量。
對於同一板中的標準樣品/測試樣品溶液，以Magellan 7.2軟體繪製四參數Logistic曲線(平均吸光度對蛋白質濃度)。
根據下式計算測試樣品的相對比活性(%，相對效力)：
Figure 111121495-A0101-12-0100-16
其中，ED50st：標準品的半數有效劑量值(ng/mL)；
ED50test：測試樣品的半數有效劑量值(ng/mL)。
計算三次獨立測量(三個不同培養板)的相對比活性平均值，並將該值作為最終結果。
實施例
實施例1：選擇緩衝液
本例示研究涵蓋了四種例如適於本發明抗體的腸外施用(包括皮下施用)的典型緩衝液。
測試配方(單位：mL)：
Figure 111121495-A0101-12-0101-17
通過PEG聚集特性確定膠體穩定性，結果如表1和圖1所示。
表1：製備後溶液在400nm下的平均吸光度
Figure 111121495-A0101-12-0102-18
□表示可觀察到明顯的聚集。
樣品在組胺酸緩衝液和乙酸鹽緩衝液中對PEG具有最高的膠體穩定性。樣品在磷酸鹽緩衝液和檸檬酸鹽緩衝液中均在12% PEG下發生聚集，不滿足針對皮下施用的濃縮成品劑型開發條件，因此將此兩種緩衝液排除。根據這一結果，選用乙酸鹽緩衝液和組胺酸緩衝液作為後續開發的緩衝液。
實施例2：開發基於組胺酸緩衝液的抗IL17a賦形劑組合物
1、緩衝液pH值/離子強度的優化
測試配方(單位：mL)：
Figure 111121495-A0101-12-0103-19
通過PEG聚集特性測定膠體穩定性，結果如表2和圖2所示。pH值和組胺酸濃度的變化對蛋白的膠體穩定性和理論溶解度不產生影響。
表2：溶液平均吸光度資料
Figure 111121495-A0101-12-0103-20
2、熱穩定性和蛋白聚集溫度評價
表3：結果匯總
Figure 111121495-A0101-12-0104-22
★表示陽性/最佳結果；◇表示平均結果；▲表示陰性/最差結果。
經實驗證實，組胺酸緩衝液緩衝能力越大，抗IL17a抗體熱穩定性越低。與此同時，當組胺酸/組胺酸鹽酸鹽之比降至0.4mg/mL比0.4mg/mL時，並不會導致滲濾和熱應力處理後發生明顯的pH值變化。當將緩衝液pH值升至6.5時，將導致蛋白熱穩定性發生微微下降。抗IL17a抗體在5.5~6.0的pH值範圍內未呈現明顯穩定性差異。
將以下安慰劑配方用於進一步開發(單位：mL)：
Figure 111121495-A0101-12-0104-23
pH=6.0±0.5
3、滲透劑的選擇
選擇四種典型的賦形劑作為滲透劑，且通過衡量腸外施用的限制，對其濃度做出選擇。
測試配方(單位：mL)
Figure 111121495-A0101-12-0105-24
通過PEG聚集特性測定膠體穩定性，結果如表4和圖3所示。
表4：溶液平均吸光度資料
Figure 111121495-A0101-12-0105-25
4、熱穩定性和蛋白聚集溫度評價
熱穩定性和蛋白聚集溫度評價結果見表5。
表5：結果匯總
Figure 111121495-A0101-12-0106-26
★表示陽性/最佳結果；◇表示平均結果；▲表示陰性/最差結果。
所有上述配方均可實現足夠高的蛋白熱穩定性和膠體穩定性。然而，含甘露醇的配方在48小時熱應力處理後蛋白雜質呈現增多態勢(SEC測試結果)，而且與其他配方相比，同種型譜的總變化量具有最小值，因此該配方具有良好熱穩定性。
根據上述資料，採用以下藥物組合物安慰劑配方：
Figure 111121495-A0101-12-0106-27
pH=6.0±0.5
5、增溶劑的選擇及其含量的優化
為了降低單株抗IL17a抗體在濃縮形式下的聚集程度，將聚山梨酯80和泊洛沙姆188作為候選增溶劑。
測試配方(單位：mL)
Figure 111121495-A0101-12-0107-28
6、通過PEG聚集特性測定膠體穩定性
隨後，通過溶液的PEG聚集特性，確定膠體穩定性，結果如表6和圖4所示。
表6：溶液平均吸光度資料。
Figure 111121495-A0101-12-0108-29
7、熱穩定性和蛋白聚集溫度評價
隨後，進行熱穩定性和蛋白聚集溫度測定，結果示於表7。
表7：結果匯總
Figure 111121495-A0101-12-0109-30
 ★表示陽性/最佳結果；◇表示平均結果；▲表示陰性/最差結果。
結果顯示，聚山梨酯80對抗IL17a抗體的聚集穩定性具有負面影響。SEC結果證明，配方中的聚山梨酯80含量越高，熱應力處理時生成的雜質越多。泊洛沙姆188的含量對抗IL17a抗體的穩定性無顯著影響，而且測試蛋白的酸鹼特性與該表面活性劑的含量無明顯關聯性。
根據上述研究的結果，本發明劑型選擇以下例示安慰劑配方：
Figure 111121495-A0101-12-0109-31
Figure 111121495-A0101-12-0110-32
pH=6.0±0.5
實施例3：開發抗IL17a抗體組合物
1、首先，進行緩衝液pH值/離子強度優化研究。
其中，製備以下測試配方(單位：mL)。
Figure 111121495-A0101-12-0110-33
實施例2結果已證明，溶液pH值/緩衝能力對PEG聚集特性並無顯著影響，因此針對乙酸鹽緩衝液的本實施例3省去該項實驗的結果。
2、熱穩定性和蛋白聚集溫度評價
熱穩定性和蛋白聚集溫度評價結果見表8。
表8：樣品處理前後結果匯總
Figure 111121495-A0101-12-0111-34
★表示陽性/最佳結果；◇表示平均結果；▲表示陰性/最差結果。
實驗證實，緩衝能力增大可實現乙酸鹽緩衝液pH值的穩定化，但對抗IL17a抗體的熱穩定性無明顯影響。實驗進一步表明，測試蛋白在4.0~6.0的pH值範圍內較為穩定。
以下安慰劑配方用於進一步開發(單位：mL)：
Figure 111121495-A0101-12-0111-35
3、滲透劑的選擇
在本研究中，選擇四種典型的滲透劑作為候選滲透劑，且通過衡量腸外施用方面可能存在的限制，對滲透劑濃度做出選擇。
製備如下測試配方(單位：mL)：
Figure 111121495-A0101-12-0112-36
表9：樣品處理前後結果匯總
Figure 111121495-A0101-12-0112-37
★表示陽性/最佳結果；◇表示平均結果；▲表示陰性/最差結果。
根據本研究結果，選擇如下例示安慰劑配方(不含賦形劑)：
Figure 111121495-A0101-12-0113-38
與其他測試樣品相比，上述配方在50℃熱應力、搖動測試及冷凍條件下呈現出良好的穩定性；處理後，SEC檢測到的樣品純度變化最小；樣品酸鹼特性變化量處於可接受範圍。
4、穩定劑的選擇
為了獲得含最大抗IL17a抗體濃度的穩定劑型，針對蛋白濃度分別為60mg/mL、100mg/mL、120mg/mL的樣品，實施穩定劑篩選。其中，為了確保溶液合乎生理學要求，在考慮蛋白和其他穩定劑對滲透壓的作用後，將海藻糖二水合物的含量降至80mg/mL或50mg/mL。
此外，將實施例2含組胺酸的配方用作參比溶液。其中，當濃度不大於70mg/mL時，可獲得穩定的組胺酸溶液。
由於該階段的高濃度蛋白溶液在熱應力下更易發生聚集，因此降低了熱應力處理溫度，並同時通過延長處理時間，對此進行彌補。
製備如下測試配方(單位：mL)：
Figure 111121495-A0101-12-0114-39
Figure 111121495-A0101-12-0115-40
Figure 111121495-A0101-12-0116-41
表10：樣品處理前後SEC檢測結果匯總
Figure 111121495-A0101-12-0117-42
Figure 111121495-A0101-12-0118-43
Figure 111121495-A0101-12-0119-44
Figure 111121495-A0101-12-0120-45
★表示陽性/最佳結果；◇表示平均結果；▲表示陰性/最差結果。
SEC檢測結果證實，當本發明抗IL17a抗體濃度處於60~120mg/mL的範圍內時，含海藻糖二水合物和泊洛沙姆188的配方具有優異的穩定化特性。此外，L-甲硫胺酸和甘胺酸也觀察到在熱應力下對測試蛋白具有穩定化效果。基於組胺酸緩衝液的配方雖然溶解度較低，但具有足以支持進一步使用的熱穩定性。
5、穩定劑的選擇
為了確認本發明抗IL17a抗體在以上選出的候選配方中的穩定性，在+37℃下，對各樣品實施加速老化處理。其中，對各配方的比活性、低分子量雜質、酸鹼特性、純度等質量指標進行分析測定，並將結果示於表11。
表11
Figure 111121495-A0101-12-0121-46
Figure 111121495-A0101-12-0122-47
Figure 111121495-A0101-12-0123-48
Figure 111121495-A0101-12-0124-49
+37℃下持續1個月的樣品加速老化實驗證明，以下例示配方可使本發明抗IL17a抗體維持其均勻性和比活性，因此以下配方選為可接受的儲存配方：
Figure 111121495-A0101-12-0124-50
pH=6.0±0.5；
或
Figure 111121495-A0101-12-0124-51
pH=5.0±0.5。
雖然上文已參考優選實施方式對本發明進行了描述，但是可以理解的是，還可做出對本領域中具有通常知識者而言顯而易見的修改。此類修改和改動視為屬於本發明的精神和範圍之內。
以上，參考附圖，對本發明代表性的非限制性實施例進行了詳細描述。該詳細描述僅旨在於令本領域中具有通常知識者瞭解實踐本發明技術內容時的進一步細節，並不在於限制本發明的範圍。此外，上文和下文中公開的所有其他特徵和技術內容均既可單獨使用，也可與其他特徵和技術內容結合使用。
此外，以上詳細描述以及實驗實施例中公開的特徵和步驟的組合在最廣義上講，並不一定為本發明實踐當中的必需之物，相反地，其目的僅僅在於具體描述本發明的代表性實施例。另外，為了進一步提供本技術內容的其他有用實施方式，上述代表性實施例的各種特徵以及下附各獨立和附屬項能夠以此處未具體和明確列舉的方式組合。
其他例示研究
在上述之外，我們還利用含本文所述用於治療不同IL17a介導的疾病的抗IL17a抗體(如Netakimab)的不同藥物組合物進行了其他例示研究。所使用的各例示藥物組合物列於表11.1中。
表11.1
Figure 111121495-A0101-12-0125-52
在一些實施例中，80mg以兩次注射(每次1mL，含BCD-085 40mg)施用。在其他實施方式中，120mg以三次注射(每次1mL，含BCD-085 40mg)施用，或者以兩次注射(每次1mL，含60mg BCD-085)施用。
經證明，通過遵循以下進一步描述的施藥方案，表11.1中列出的不同劑量的藥物組合物和/或Netakimab適於治療表11.1中相應的IL17a介導的疾病。因此，Netakimab以及本文所述其藥物組合物的不同劑量/施藥方案可用於治療物件的治療。
上述例示研究的結果如下文所述。
實施例4：以不同劑量的Netakimab治療斑塊型銀屑病(PSO)
一、研究設計
BCD-085-2為針對中度至重度斑塊型銀屑病患者的多中心雙盲安慰劑對照隨機II期臨床研究，主要目的在於確定針對中度至重度斑塊型銀屑病患者的安全有效BCD-085多次注射劑量，次要目的包括藥代動力學和免疫原性評價。
該研究的受試者為符合如下條件的18~65歲(含此兩值)成人患者：篩選前至少6個月確診中度至重度斑塊型銀屑病；研究起點銀屑病相關的BSA
Figure 111121495-A0101-12-0126-144
10%；PASI評分
Figure 111121495-A0101-12-0126-145
12；sPGA評分
Figure 111121495-A0101-12-0126-146
3；應當採取全身性治療或光照治療，或者以前接受過生物治療，但已失敗。其中，如果患者以前使用過單株抗體(以前使用過IL17a/IL17aR抑制劑的患者除外)，則在經過相應的洗脫期後允許加入研究。
120名患者隨機分配至以下4個治療組(1：1：1：1)：(1)BCD-085 40mg；(2)BCD-085 80mg；(3)BCD-085 120mg；以及(4)安慰劑。BCD-085-2研究中使用預先灌注於注射器中的40mg/1mL BCD-085製劑。BCD-085/安慰劑分 別在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週的第1天施用。出於盲查目的，40mg和80mg組的患者分別接受2次和1次安慰劑皮下注射(每次1mL)，而對照組患者接受3次安慰劑皮下注射(每次注射1.0mL)。為了確保安全性，患者隨訪至第14週。
該研究基於BCD-085對中度至重度斑塊型銀屑病患者的療效優於安慰劑這一假設。其中，優效界值(δ)為0.1(10%)，第一類誤差(α)為-5%(0.05)，第二類誤差(β)20%(0.2)，檢驗效能為80%。該研究的主要終點指標為第12週時PASI75達標患者的比例。其中，「PASI75達標」是指，在第12週時，與研究起點相比，總體PASI評分至少改善75%。次要終點指標包括：PASI50和PASI90評測結果；sPGA 0~1分評測結果；PASI、BSA、NAPSI評分的提高百分比；VAS(mm)瘙癢程度評測結果的改觀；QoL(SF-36和DLQI)評測結果。其中，終點指標分別在第0週、第4週、第8週、第12週評測。安全性指標包括不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)發生率以及CTCAE 4.03規定的3~4級不良事件的發生率以及因不良事件而提前退出研究的受試者比率。藥代動力學終點指標包括PK參數(Cmin，AUC(0~168)，AUC(0-672)，Tmax，T½，Vd，Kel，CL)。免疫原性參數包括藥物多次注射後的結合性和中和性抗BCD-085抗體的發生情況。
二、研究結果
各治療組具有類似的人口統計學特徵和研究起點特徵(表12)。
表12：研究起點患者特徵(BCD-085-2研究)
Figure 111121495-A0101-12-0128-53
上述隨機分組的120名受試者當中，114名參與療效評價，6名因如下原因排除：首次施藥前因知情同意反悔而退出(BCD-085 80mg組1名，BCD-085 120mg組2名)；未遵守准入/排除準則(BCD-085 40mg組1名)；違反施藥方案(安慰劑組2名)。分析結果表明，對於中度至重度斑塊型銀屑病患者，BCD-085在所有測試劑量下均優於安慰劑。最高劑量組(120mg)中90%以上的患者均對治療有所反應。主要療效評價結果見表13，圖5，圖6和圖7。
表13：第12週PASI75反應發生率比較評價(BCD-085-2研究)
Figure 111121495-A0101-12-0129-54
為了證明BCD-085優於安慰劑的這一假設，計算PASI75達標比例差異(將安慰劑組與每一BCD-085治療組分別成對比較)的95%置信區間。其中，如果計算出的PASI75達標比例差異的95%置信區間的下限高於上述預設的10%(0.10)無臨床意義差異(δ)優效界值，則所述假設成立。此方面結果見表14。
表14：第12週PASI75反應發生率比較評價(BCD-085-2研究)
Figure 111121495-A0101-12-0130-55
從該表可以看出，所有成對比較(安慰劑組與BCD-085組)的95%置信區間下限均處於上述預設優效界值之上。因此，上述BCD-085對中度至重度斑塊型銀屑病患者的療效優於安慰劑的這一假設成立，主要研究目標達成。需要注意的是，在所有測試劑量(40mg，80mg，120mg)下，BCD-085均優於安慰劑。從第4週開始，PASI75和PASI相對於研究起點的增大百分比動態評測呈現出顯著結果(見圖6和圖7)。
第12週時，BCD-085組的患者PASI90達成率分別為66.7%，60.0%，78.6%，而安慰劑組為19.2%(第1組、第2組、第3組與安慰劑組間的p<0.0001)。此外，在第12週，第1組、第2組、第3組BCD-085患者實現潔膚或近乎潔膚(sPGA評分為0~1分)效果的比例分別為83.3%，90.0%，89.3%，而安慰劑組為30.8%(第1組、第2組、第3組與安慰劑組間的p<0.0001)。第12週時，第1組中受累BSA百分比降低的平均比例為92.2%(70.2%~100%)，第2組為94.8%(62.9%~100%)，第3組為97.8%(67.7%~100%)，而安慰劑組為27.1%(0~69.7%)，其中，第1組、第2組、第3組與安慰劑組間的p<0.0001。
BCD-085還呈現出針對甲銀屑病的顯著療效(圖8)。其中，共有66名患者納入甲銀屑病療效評價(其他患者在研究期間無甲銀屑病體征)。第 12週時，NAPSI評分發生變化的平均百分比如下：第1組25%(0~44.8%)；第2組(18.6%~78.6%)；第3組73.1%(50%~81.7%)；安慰劑組0(-9.3%~0%)。其中，第1組、第2組、第3組與安慰劑組間的p=0.0002。
在QoL評測結果中，DLQI評分隨時間顯著降低，表明各BCD-085治療組實現了QoL的改善。與此相對，安慰劑組未見任何變化。由此，可證明，BCD-085的療效優於安慰劑，主要研究目標業已達成。雖然三個BCD-085劑量之間在大多數終點指標上未見差異，但是BCD-085 120mg組總體呈現出最大程度的銀屑病體征/症狀的減輕。
三、藥代動力學
單次注射40mg、80mg、120mg的BCD-085後0.5~4小時內，可在血清中測得Netakimab。在所有劑量下，BCD-085濃度均呈現出類似的經時變化。Netakimab濃度的變化量與施用劑量成正比。由於吸收較為緩慢，BCD-085的血清濃度呈線性逐漸增大，並在第1週後達到頂峰。與40mg劑量相比，更高劑量(80mg和120mg)下還呈現Cmax和AUC(0~168)更大的特點(圖9)。
由於吸收時間較長，因此BCD-085的Cmax出現于施藥後144([78-168])小時，接近於第二次注射的時間。在該試驗中，BCD-085單次給藥後無終末半衰期，因此無法計算AUC(0-∞)、T1/2、Kel等藥代動力學參數。相應地，本文未給出此類終點指標資料。
當重複注射40mg、80mg、120mg的BCD-085時，其最低血清濃度相對較高(>60% Cmax)，並出現於第二次注射之前。通過多次施用，BCD-085可在血清中積累，而且濃度可增大1.8~3.6倍。由於只有減少注射次數才能達到 接近於Cmax-mult的濃度，因此與40mg劑量相比，更高劑量(80mg和120mg)呈現出更大的誘導作用(圖10)。
四、安全性
安全性分析中囊括了至少接受一次BCD-085給藥的所有患者(n=117，表15)。其中，至少發生一次不良事件/嚴重不良事件的患者比例分別為45.16%(第1組)，36.67%(第2組)，25.00%(第3組)以及39.29%(第4組)(p=0.443)。經判別，與治療相關的不良事件的比例分別為19.35%(第1組)，10.00%(第2組)，7.14%(第3組)以及10.71%(第4組)(p=0.534)。這當中，無4級不良事件和嚴重不良事件，而且無患者因不良事件/嚴重不良事件而不得不退出研究治療。患者發生3級不良事件的比率在第1組中為3.23%，第2組中為3.33%，第3組中為3.57%，第4組中為7.14%(p=0.872，雙側Fisher精確檢驗)。最常發生的不良事件為中性粒細胞減少，急性呼吸道感染，血壓升高以及肝轉氨酶量升高。大多數不良事件均為輕度反應，而且僅在第1組(BCD-085，40mg)中發現一例局部不良事件(1級)。
表15：安全性資料總結(BCD-085-2研究)
Figure 111121495-A0101-12-0132-56
Figure 111121495-A0101-12-0133-57
五、免疫原性
免疫原性評價中共納入117名患者(每人至少接受一次測試產品注射並至少提供兩次血樣，而且其中一次的采血時間為第0週第1天首次施藥前)。其中，分別在第0週注射前和第14週抽取血樣。免疫原性評價中未在任何患者體內檢測出任何結合性抗BCD-085抗體。
六、結論
上述分析說明，BCD-085在所有測試劑量下均優於安慰劑。其中，療效最高的為120mg劑量：92.86%的患者在第12週PASI75達標(安慰劑組的該項結果為23.08%，雙側95%置信區間為[47.28%；92.28%]，Yates校正的χ2檢驗中p<0.0001)。BCD-085的毒性為輕度毒性：各組(包括安慰劑組)之間的不良事件發生率無區別，最常發生的不良事件類型為1~2級化驗結果異常和血壓升高。 此外，研究中未發生如下情況：嚴重不良事件；因安全性問題而提前退出；ADA的形成。
實施例5：中度至重度斑塊型銀屑病患者對Netakimab的長期使用(BCD-085-2ext研究)
一、研究設計
BCD-085-2ext為針對BCD-085 80mg和120mg對已按照研究方案完成BCD-085-2研究的中度至重度斑塊型銀屑病患者的療效和安全性的多中心非盲II期擴展研究，主要目的在於評價BCD-085維持治療(長達1年)的療效和安全性。
當將BCD-085-2主研究的隨訪時間(14週)與該BCD-085-2ext擴展研究的隨訪時間(42週)相加時，則兩項研究中每名受試者的總隨訪時間為56週(約1年)。
二、受試患者與研究設計
本研究共包括103名患者，這些患者均已遵照研究方案完成上述BCD-085-2研究。BCD-085-2研究後為PASI50或PASI50以下的患者(無反應者)接受皮下120mg的BCD-085 Q2W方案(每兩週一次BCD-085給藥)，而達到PASI50或PASI50以上的患者接受皮下80mg的BCD-085 Q2W方案。6個月治療後，達到PASI100的患者從BCD-085 Q2W方案轉至同一劑量的BCD-085 Q4W方案(每四週一次BCD-085給藥)，而未達到PASI100的患者視作反應不佳者，並繼續接受相同劑量的BCD-085 Q2W方案，直至研究結束(圖11)。
在12週的BCD-085-2ext研究中，Q2W治療方案的患者分為以下兩組：
Figure 111121495-A0101-12-0135-147
第1組：BCD-085 80mg；
Figure 111121495-A0101-12-0135-148
第2組：BCD-085 120mg。
由於6個月治療(12週的BCD-085-2ext研究)後引入Q4W方案，因此患者分為以下四組：
Figure 111121495-A0101-12-0135-149
第1組：BCD-085 120mg(Q2W/Q4W)；
Figure 111121495-A0101-12-0135-150
第2組：BCD-085 80mg(Q2W/Q4W)；
Figure 111121495-A0101-12-0135-151
第3組：BCD-085 120mg(Q2W)；
Figure 111121495-A0101-12-0135-152
第4組：BCD-085 80mg(Q2W)。
研究起點特徵已在BCD-085-2研究中給出。
本研究的主要終點指標為第38週(加上BCD-085-2主研究時，為第52週)時PASI75達標的患者比例，次要終點指標包括PASI90、PASI100、sPGA 0~1評測結果。BCD-085-2ext研究中，分別在第12週和第38週(即治療第24週和第52週)評價療效終點指標。免疫原性參數包括1年治療(第56週)後結合性和中和性抗BCD-085抗體的發生情況。
本研究的患者當中86來自俄羅斯聯邦，17名來自白俄羅斯共和國。
三、結果
1)療效
本研究的主要療效終點指標為本研究第38週(加上BCD-085-2主研究時，為第52週)時患者的PASI75達標比例。「PASI75達標」是指，在第38週時，與BCD-085治療開始前(BCD-085-2研究的篩選階段)的研究起點相比，PASI評分至少改善75%。其中，療效評價對象為ITT(Intent-to-Treat，意向性分析)患者(總人數n=103)。
分析結果表明，BCD-085一年治療後PASI75達標患者(包括無反應者，即本擴展研究開始時PASI50未達標的患者)的比例為98.06%。
6個月研究治療(即12週的BCD-085-2ext研究)後的療效資料以分別接受80mg和120mg BCD-085的兩組患者給出。
1年治療(即38週的BCD-085-2ext研究)後的療效資料以以下四組給出：
Figure 111121495-A0101-12-0136-154
第1組：BCD-085 120mg(Q2W/Q4W)，
Figure 111121495-A0101-12-0136-155
第2組：BCD-085 80mg(Q2W/Q4W)，
Figure 111121495-A0101-12-0136-156
第3組：BCD-085 120mg(Q2W)，
Figure 111121495-A0101-12-0136-157
第4組：BCD-085 80mg(Q2W)。
在本研究中發現如下兩種人群：對本研究治療高度敏感的人群(即前第12週接受BCD-085 Q2W方案，12週後接受Q4W方案的第1組和第2組患者，共45人)；對本研究治療反應較慢的人群(即在整個研究中接受BCD-085 Q2W方案的第3組和第4組患者，共58人)。
ITT患者的PASI75評測結果如表16和圖12所示。
表16：1年治療(BCD-085-2ext研究的第38週)後PASI75達標的患者比例(BCD-085-2ext研究)
Figure 111121495-A0101-12-0136-58
Figure 111121495-A0101-12-0137-60
Figure 111121495-A0101-12-0136-59
1 如果與前面的BCD-085-2研究接續(無縫接續)，則BCD-085-2ext研究中的第38週這一時間節點相當於整個研究的第52週。
對治療更為敏感的BCD-085 80mg和BCD-085 120mg兩組(第1組和第2組)患者的比較結果表明，未發現顯著差異(p=1.000，雙側Fisher精確檢驗)。然而，BCD-085 120mg(第1組)的療效更高：PASI75達標患者的比例為100%。
對治療不甚敏感的患者(第3組和第4組)的比較結果中也未發現顯著差異。其中，由於第3組患者最為嚴重──擴展研究開始時便未達到最低反應程度(PASI50)，12週的擴展研究後也未達到PASI100，因此該組患者的反應程度更低。然而，即便如此，該組仍有95.24%的患者達到PASI75，從而證實本治療即使對反應較慢者也具有高的療效。
2)1年治療後反應喪失情況的評測結果
已知，以TNF-α抑制劑進行銀屑病的生物治療時，伴隨時間推移，會發生反應喪失的情況，但是單株抗體對介白素-17可長時間保持高的療效水平。為了證實這一事實，本研究對接受一年BCD-085治療的患者的反應喪失情況進行了評價。其中，在兩項研究中接受BCD-085治療的患者(n=77)當中，將1年治療後發生PASI75/90/100反應喪失的患者比例與BCD-085-2研究第12週時發生PASI75/90/100反應喪失的患者比例相比較。該評價當中，不包含BCD-085-2研究中接受安慰劑給藥的患者。
表17：1年治療後發生PASI75/90/100反應喪失的患者比例(BCD-085-2ext研究)
Figure 111121495-A0101-12-0138-61
從上表17中可看出，僅有為數不多的幾名患者發生反應喪失。其中，接受BCD-085 80mg的Q2W給藥方案的第4組中，未到達PASI90的人數最多(占該組所有患者的12.9%)。患者PASI100反應喪失發生率最高的為接受BCD-085 80mg的Q2W/Q4W方案的第2組(18.18%)。
在所有患者當中(n=77，不包括在主研究中接受安慰劑給藥的患者)，僅有2名(2.6%)發生PASI75反應喪失。這表明，在BCD-085長期治療中，大多數患者持續保持其對治療的反應。BCD-085 80mg治療組中發生的數例PASI90/100反應喪失說明，該劑量可能不夠有效。
此外，本研究還通過考察第1組和第2組(n=45)患者中隨訪後仍保持PASI100的比例，對從高頻度施藥方案(Q2W)至低頻度施藥方案(Q4W)的轉換對臨床反應維持狀況的影響進行了評價(表18)。
表18：方案轉換(Q2W/Q4W)後維持/喪失PASI100的患者比例(BCD-085-2ext研究)
Figure 111121495-A0101-12-0139-62
擴展研究後，第1組(接受BCD-085 120mg的Q2W/Q4W方案患者)中無任何患者喪失PASI100反應，而第2組(接受BCD-085 80mg的Q2W/Q4W方案患者)患者中的17.95%喪失了PASI100反應。由此可見，與BCD-085 80mg的Q4W頻度施藥方案相比，BCD-085 120mg的Q4W頻度施藥方案可使得更多患者維持高的治療反應。
3)6個月治療(12週的BCD-085-2ext研究)後的BCD-085療效評價
表19所示為BCD-085-2ext研究第12週時(即在算上前面的BCD-085-2研究時，總研究治療開始後的6個月)ITT患者(n=103)的療效資料。其中，對前12週的BCD-085-2ext研究中接受不同BCD-085劑量(80mg和120mg)的兩組進行了比較。
表19：6個月治療後的PASI75達標患者比例(BCD-085-2ext研究)
Figure 111121495-A0101-12-0139-63
Figure 111121495-A0101-12-0140-64
6個月治療後，sPGA評分為0~1(潔膚或基本潔膚效果)的患者比例為87.38%(見表20)。
表20：6個月治療後sPGA評分達到0~1的患者比例(BCD-085-2ext研究)。
Figure 111121495-A0101-12-0140-65
該組資料表明，BCD-085-2ext研究12週後，BCD-085 120mg組內達到PASI75/90/100且sPGA評分為0~1的患者比例遠低於其他組。導致這一差異的原因在於，BCD-085 120mg組的患者在納入BCD-085-2ext研究時便未達到最低反應水平(PASI50)，也就是說，這些患者在研究起點的狀態更為嚴重，因此發展出治療反應的速度更慢。
4)1年治療後的BCD-085療效評價
擴展研究結束時，ITT患者(n=103)中達到PASI90/100的比例分別為92.23%/59.22%(見表21，圖13和圖14)。
表21：1年治療後(38週的BCD-085-2ext研究)達到PASI90和PASI100的患者比例
Figure 111121495-A0101-12-0141-66
其中，反應水平最高的為第1組，該組內的所有受試者均達到了PASI90/100。各組之間(第1組和第2組之間，第3組和第4組之間)在任何參數上均未見顯著差異。
1年治療後，sPGA評分為0~1的患者比例為95.15%，其中，sPGA評分為0(達到潔膚效果)的患者比例為59.22%(見表22，圖15和圖16)。
表22：52週治療(38週的BCD-085-2ext研究)後sPGA評分為0~1以及sPGA評分為0的患者比例
Figure 111121495-A0101-12-0141-67
Figure 111121495-A0101-12-0142-68
從sPGA評測結果可知，接受BCD-085 120mg的Q2W/Q4W方案患者效果最佳。
5)安全性
安全性分析中的資料為至少接受一次BCD-085給藥的患者數據(n=103，表23)。
在所有劑量和施藥方案下，BCD-085均呈現良好的安全性，各組之間未見差異。
在研究期間，至少發生一次不良事件/嚴重不良事件的患者比例為36.89%(103名中的38名)：第1組患者的比例為33.33%(6名中的2名)；第2組患者的比例為35.90%(39名中的14名)；第3組患者的比例為38.10%(21名中的8名)；第4組患者的比例為37.84%(37名中的14名)(p=1.0000，精確Fisher檢驗)。
表23：安全性資料匯總(BCD-085-2ext研究)
Figure 111121495-A0101-12-0143-69
與研究治療相關的不良事件/嚴重不良事件患者比例為5.83%患者(6/103)：第2組4名(10.26%)；第3組1名(4.76%)；第4組1名(2.70%)(p=0.6542，雙側Fisher精確檢驗)。
在研究期間，第2組中的1名患者(2.56%)發生兩次與研究治療無關的嚴重不良事件：左側阻塞性腎盂腎炎(腎結石疾病)；以及急性胰腺炎。這兩次均達到住院治療的嚴重程度。
與研究治療無關的3級/4級不良事件患者比例為4.85%(5/103)：第1組1名；第2組和第4組均為2名；第3組0名。
最常發生的不良事件為淋巴細胞增多，肝功能檢測異常指標增多，間接膽紅素升高以及血壓升高(表24)。
大多數不良事件均為輕度或中度(CTCAE 4.03中的1級/2級)。
表24：最常發生的不良事件(每組至少一次)(BCD-085-2ext研究)
Figure 111121495-A0101-12-0144-70
3級不良事件當中，除了兩例血壓升高(第4組：5.41%)之外，其他均為單次不良事件：第2組中1名患者(2.56%)發生舒張壓升高；第2組中1名患者(2.56%)發生GGT升高；第1組中1名患者(16.67%)發生右膝變形性骨關節炎和雙側膝骨關節炎(銀屑病性關節病，疼痛綜合征)。研究中，無患者因 不良事件或嚴重不良事件退出。此外，也未發生與研究藥物的施用相關的局部不良事件。
研究期間，隨BCD-085的長期使用，未發生炎症性腸病或念珠菌病。為了評估不良事件發生率隨BCD-085的長期使用而增大的風險，BCD-085-2ext研究(42週)中還計算了經暴露量調節的不良事件發生率(EAIR)，並將其與BCD-085-2研究(14週)中的該值相比較。其中，所使用的患者資料為BCD-085 80mg和BCD-085 120mg組的患者數據(表25)。
表25：BCD-085-2ext研究與BCD-085-2研究的經暴露量調節的EAIR比較(BCD-085-2ext研究)
Figure 111121495-A0101-12-0145-71
BCD-085-2研究中BCD-085 80mg和BCD-085 120mg組的經暴露量調節的不良事件/嚴重不良事件發生率(EAIR)分別為1.2571次/患者/年和0.8571 次/患者/年，而BCD-085-2ext研究中BCD-085 80mg和BCD-085 120mg組的該值分別為0.4211次/患者/年和0.4233次/患者/年。由此可見，擴展研究中，不良事件/嚴重不良事件的發生率並未增大，從而證明BCD-085 80mg和BCD-085 120mg的長期使用可能並不會伴隨不良事件發生率增大的風險。
6)免疫原性
免疫原性分析包括從本研究第0週起至少接受一次BCD-085給藥且在BCD-085-2ext研究第42週中任何一天進行的血清樣品採集中未發生漏采、遺失或污染棄用的101名患者。
免疫原性分析結果表明，BCD-085-2ext研究第42週後(即總BCD-085-2研究的第56週)未見結合性抗體。
7)結論
BCD-085在長期使用中具有高療效：在BCD-085的任何劑量和施藥方案下，98.06%的患者在銀屑病病程中實現了具有臨床意義的改善。其中，療效最高的為接受BCD-085 120mg Q2W/Q4W給藥方案的患者：BCD-085-2ex研究結束時，這些患者100%實現PASI100以及0~1的sPGA評分。在接受為期1年(前述BCD-085-2研究與本BCD-085-2ext研究合併計算)的BCD-085治療的患者當中，僅有2.6%的受試者喪失PASI75反應。其中，PASI90/100反應喪失更加多見於BCD-085 80mg治療組，這說明該劑量的有效性不足。在從BCD-085 Q2W轉入Q4W(Q2W/Q4W方案)的患者當中，BCD-085 120mg組實現最佳效果，而且無任何受試者發生PASI100反應喪失。
由此可見，針對以前接受過標準治療但未產生反應的中度至重度斑塊型銀屑病患者，BCD-085的長期使用總體上具有高的療效。經證明，在120mg劑量下，6個月治療以後，可以降低BCD-085的施用頻度(每月1次)。
實施例6：中度至重度斑塊型銀屑病患者的標準和低頻度Netakimab施用方案(BCD-085-7研究)
一、研究設計
BCD-085-7為正在進行的針對中度至重度斑塊型銀屑病患者的多中心雙盲安慰劑對照III期研究，目的在於評價每四週一次BCD-085(Q4W)給藥方案與每兩週一次(Q2W)BCD-085給藥方案在療效和安全性方面的優劣。
BCD-085-7研究採用預先灌注於注射器內的60mg/1mL BCD-085配方，施用途徑為以該預灌注射器進行2次皮下注射(2次皮下注射在15分鐘內完成)。該研究目前正在進行，此處給出的結果為前12週的結果。
二、受試患者與研究設計
本研究包括213名年齡為18歲或18歲以上的中度至重度斑塊型銀屑病患者(PASI
Figure 111121495-A0101-12-0147-158
10，BSA
Figure 111121495-A0101-12-0147-159
10，sPGA
Figure 111121495-A0101-12-0147-160
3)，准入標準與以上不同。本研究的患者中不包括之前已接受過IL17a(或IL17a受體)靶向單株抗體治療的患者以及之前已以含單株抗體或其片段的2種或2種以上藥物治療過的患者。篩選檢查後，患者以2：2：1的比例隨機分成以下3組：(1)BCD-085 Q2W組；BCD-085 Q4W組；(3)安慰劑組。前12週中，患者接受BCD-085/安慰劑盲法給藥：第1組先在第0週、第1週、第2週接受120mg的BCD-085，然後在第4週、第6週、第8週、第10週接受120mg的BCD-085；第2組先在第0週、第1週、第2週接受120mg的BCD-085，然後在第6週、第10週接受120mg的BCD-085(出於盲查目的，該組 患者在第4週和第8週接受安慰劑給藥)；第3組患者分別在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週接受安慰劑給藥。在第12週，依據PASI75，對主要終點指標進行評測，並決定相應的非盲治療。
從第14週開始至第50週，第1組和第2組的所有患者將接受BCD-085 Q4W方案。與此同時，所有第3組(安慰劑組)患者將在第12週、第13週、第14週接受BCD-085給藥，然後從第14週開始至第50週，每四週一次接受BCD-085給藥。從第54週開始，僅產生反應的患者(在第52週達到PASI75或PASI75以上)將繼續參加自第54週開始的後續Q4W方案擴展研究。其中，第1組和第2組患者以BCD-085給藥至第154週，第3組患者以BCD-085給藥至第166週，所有患者的隨訪期均為4週(見圖17)。
本研究的主要終點指標為第12週時每一組內PASI75達標的患者比例，次要終點指標包括：sPGA 0~1分、PASI90、PASI100的評測結果；PASI和NAPSI評分的提高百分比；以及VAS(mm)瘙癢程度評測結果的改觀；以及皮膚病學方面的QoL(DLQI)評測結果。BCD-085-7研究涵蓋通過以ACR20/50/70反應為指標，對銀屑病性關節炎(PsA)進行評價(在研究起點患有活動性銀屑病性關節炎的患者之間進行評價)。本研究中，主研究階段的療效終點指標評價時間為第0週、第8週、第12週、第24週、第42週、第52週，非盲擴展(OLE)階段的療效終點指標評價為BCD-085治療的第62週、第74週、第86週、第98週、第110週、第122週、第134週、第146週、第154週。安全性指標包括不良事件(AE)發生率、嚴重不良事件(SAE)發生率、CTCAE 4.03規定的3~4級不良事件的發生率以及因不良事件而提前退出研究的患者比例。免疫原性參數包括主研究階段第0週、第12週、第24週、第54週時以及非盲擴展階段BCD-085治療第86週、 第98週、第110週、第134週、第154週時的結合性和中和性抗BCD-085抗體發生率。
BCD-085-7研究基於對以下假設的依次驗證：
˙每一方案下，BCD-085的療效均優於安慰劑：優效界值(δ)為0(0%)；第一類誤差為0.025；第二類誤差為80%；
˙BCD-085 Q4W方案的療效不劣於BCD-085 Q2W方案：優效界值(δ)為-0.2038(-20,38%)；第一類誤差為0.05(雙側顯著性水平)；第二類誤差為80%。
三、優效性假設檢驗
以下，通過將BCD-085 Q2W組和安慰劑組之間第12週PASI75達標患者比例差異的95%置信區間下限以及BCD-085 Q4W組和安慰劑組之間PASI75達標患者比例差異的95%置信區間下限依次和上述預設優效界值(δ，0%)進行比較的方式，對BCD-085療效優於安慰劑這一統計假設進行檢驗。
四、結果
療效評價中將患者分為以下兩類：採用NRI法的ITT患者(n=213)；以及PP(Per-Protocol，遵循研究方案分析)患者(n=210)。其中，2名患者因知情同意反悔而提前退出研究，1名患者在第12週前因失聯而無法隨訪。
各組之間在人口統計學特徵和研究起點特徵方面無差異(表26，表27)。
表26：患者的人口統計學特徵和研究起點特徵(BCD-085-7研究)
Figure 111121495-A0101-12-0150-72
表27：銀屑病的先前治療情況(BCD-085-7研究)
Figure 111121495-A0101-12-0151-73
1)療效結果(前12週)
第12週時，BCD-085 Q2W組與安慰劑組的PASI75反應比例差異為77.65%，95%置信區間為[67.07%，88.23%](P<0.0001，精確Fisher檢驗)；BCD-085 Q4W組與安慰劑組的PASI75反應比例差異為83.33%，95%置信區間為[73.63%，93.03%](P<0.0001，精確Fisher檢驗)。從該結果可知，BCD-085 Q4W組和BCD-085 Q2W組的95%置信區間下限(分別為73.63%和67.07%)均高於上述優效界值(0%)。因此，兩種BCD-085方案對中度至重度斑塊型銀屑病患者的療效均優於安慰劑。
此外，還根據療效評價統計方法，將BCD-085 Q4W組和BCD-085 Q2W組之間第12週PASI75達標患者比例差異的95%置信區間下限與上述-20.38%的預設非劣性界值(δ)相比較，以對每四週一次BCD-085給藥方案的療效不劣於每兩週一次BCD-085給藥方案這一研究假設進行檢驗。
BCD-085 Q4W組和BCD-085 Q2W組之間的第12週PASI75達標患者比例差異為5.68%，95%置信區間為[-7.41%，18.78%](P=0.4603，Yates校正的Pierson χ2檢驗)。由於該95%置信區間下限(-7.41%)處於-20.38%的上述預設優效界值之內，因此每四週一次BCD-085給藥方案的療效不劣於每兩週一次BCD-085給藥方案(表28)。
表28：主要終點指標(第12週PASI75)的95%置信區間評價結果(ITT患者，n=213)(BCD-085-7研究)
Figure 111121495-A0101-12-0152-74
各次要療效終點指標的比較結果(達到PASI75、PASI90、PASI100、sPGA 0~1分的患者比例，PASI評分的相對改觀，VAS瘙癢嚴重程度的改觀，NAPSI評分的變化，DLQI生活質量變化，銀屑病性關節炎患者的ACR20/50/70)進一步證實了上述主要終點指標評價結果(見表29，圖18至圖23)。
表29：BCD-085-7研究中的第8週和第12週BCD-085療效(ITT患者，n=213)
Figure 111121495-A0101-12-0153-75
2)安全性結果(前12週)
本研究中，12週的BCD-085施用呈現出良好的耐受性和安全性(表30)。研究期間，無任何患者因安全性問題而提前退出。除安慰劑組發生一例(2.27%)局部反應(注射部位發紅)外，未見意外毒性。
表30：12週治療後的安全性結果評價(BCD-085-7研究)
Figure 111121495-A0101-12-0154-76
BCD-085 Q4W組發生一例與治療相關的嚴重不良事件(肺炎)，級數為CTCAE 4.03規定的3級。此外，BCD-085 Q2W組發生一例中性粒細胞減少症(3級)，安慰劑組的1名患者發生肌酸酐量升高。其他不良事件均為輕度或中度。各組之間的不良事件發生頻度無統計學意義上的顯著差異(見表31)。
表31：12週治療後的安全性狀況(BCD-085-7研究)
Figure 111121495-A0101-12-0155-77
Figure 111121495-A0101-12-0156-78
3)免疫原性結果(前12週)
免疫原性評價中共納入至少接受一次研究藥物給藥且至少提供兩次血樣(其中一次采血時間為第0週第1天首次施藥前)的209名患者(BCD-085 Q2W組85名，BCD-085 Q4W組81名，安慰劑組43名，n=209)。其中，兩次采血時間分別為第0週注射前和第12週。
表32：12週治療後的免疫原性評價結果(BCD-085-7研究)
Figure 111121495-A0101-12-0156-79
從該免疫原性評價結果中可看出，BCD-085 Q2W組的1名患者在12週治療後檢測到結合性抗體，但所有患者體中均未檢測到中和活性(表32)。
五、結論
第12週時，BCD-085~Q4W組和BCD-085~Q2W組中達到PASI75的患者比例分別為83.3%和77.7%(BCD-085~Q4W和BCD-085~Q2W之間的p=0.46)，而安慰劑組中的該值為0%(p<0.0001)。BCD-085~Q4W組，BCD-085~Q2W和安慰劑組中sPGA評分達到0~1分的患者比例分別為79.8%， 81.2%和2.27%。BCD-085~Q4W組，BCD-085~Q2W和安慰劑組中不良事件(AE)的發生率分別為17.7%，16.7%和18.2%。其中，BCD-085~Q4W組中發生一起治療相關的3級(CTCAE 4.03)嚴重不良事件(肺炎)，BCD-085~Q2W組的一名患者發生3級中性粒細胞減少，安慰劑組發生一例患者發生肌酸酐升高。其他不良事件均為輕度或中度(最常發生的為化驗指標異常)，而且BCD-085組中未見局部不良事件。1名患者(BCD-085~Q2W組，1.18%)體內檢測到結合性抗藥物抗體，但所有患者體中均未檢測到中和性抗體。
實施例7：Netakimab標準方案和低頻度方案對銀屑病性關節炎(PsA)的療效(概念驗證分項研究，BCD-085-7)
一、研究設計
本研究中，對實施例6所述BCD-085-7研究中Netakimab和安慰劑對研究起點患有銀屑病性關節炎的部分患者的療效進行對比評價。本研究中銀屑病性關節炎評價的終點指標為第12週達到ACR20/50/70的患者(銀屑病性關節炎患者)比例。其中，評價參數為66/68腫脹/壓痛關節數，功能障礙指數(HAQ-DI，患者自評)，疾病活動指數(醫生評價和患者自評)，患者疼痛自評(VAS)以及炎性指標(CRP和ESR)。
二、結果
銀屑病性關節炎評價包括15名患者(BCD-085 Q2W組中6名，BCD-085 Q4W組中7名，安慰劑組中2名)。其中的1名患者(隨機編號10-131，BCD-085 Q4W組)在第7次訪視(第10週)時，即第8次訪視(第12週)前退出。該患者視為無反應者。
表33：達到ACR20的患者(銀屑病性關節炎患者，n=15)比例
Figure 111121495-A0101-12-0158-80
表34：達到ACR50的患者(銀屑病性關節炎患者，n=15)比例
Figure 111121495-A0101-12-0158-81
表35：達到ACR70的患者(銀屑病性關節炎患者，n=15)比例
Figure 111121495-A0101-12-0158-82
三、結論
銀屑病性關節炎患者(n=15)分析表明：BCD-085 Q2W組、BCD-085 Q4W組、安慰劑組患者在第12週達到ACR20的比例分別為83.33%、85.71%、0%(見表33和圖23)；BCD-085 Q2W組、BCD-085 Q4W組、安慰劑組患者在第12週達到ACR50的比例分別為50%、28.57%、0%(見表34和圖23)；BCD-085 Q2W組、BCD-085 Q4W組、安慰劑組患者在第12週達到ACR70的比例分別為16.67%，14.29%、0%(見表35和圖23)。各組之間，任何參數的第12週評價結果均未見顯著差異，其原因可能在於患者人數過少或評價時間太早。然而，接受BCD-085給藥的大多數銀屑病性關節炎患者的ACR20反應呈現明顯的積極動向。
實施例8：不同劑量Netakimab的僵直性脊椎炎(AS)治療用途(概念驗證研究，BCD-085-3)
一、研究設計
BCD-085-3(NCT02763111)為針對活動性僵直性脊椎炎患者的多中心雙盲隨機II期研究，主要目的在於確定對僵直性脊椎炎患者進行多次注射治療時安全且有效的BCD-085劑量。
二、受試患者與研究設計
本研究包括88名年齡為18~65歲(包含此兩值)且滿足如下及其他准入標準的活動性僵直性脊椎炎患者：確診僵直性脊椎炎(1984年修訂的紐約標準)；BASDAI評分為4分或4分以上；在篩選前至少服用3個月的非類固醇類抗炎藥(NSAID)，但反應不足。本研究不包括先前接受過IL17a(或IL17a受體)靶向單株抗體治療的患者以及先前接受過2種或2種以上治療性單株抗體治療的患者。篩選後，患者以1：1：1：1的比例隨機分為如下四組：(1)BCD-085 40mg；(2)BCD-085 80mg；(3)BCD-085 120mg；以及(4)安慰劑。BCD-085/安 慰劑分別在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週和第12週的第1天施用。處於盲查目的，40mg組和80mg組患者分別接受兩次和一次安慰劑皮下注射(每次1mL)，而對照組患者接受三次安慰劑皮下注射(每次1mL)。三組患者施用的安慰劑具有類似組成，其中含BCD-085劑型中的各種賦形劑。患者隨防至第16週。
本研究的假設為，BCD-085對活動性僵直性脊椎炎患者的療效優於安慰劑。其中，優效界值(δ)為0.1(10%)，第一類誤差(α)為-5%(0.05)，第二類誤差(β)為20%(0.2)，檢驗效能為80%。
主要終點指標為研究第16週時每一研究組達到ASAS20的患者比例，次要終點指標包括：ASAS40和ASAS5/6評測結果；與研究起點相比，BASDAI、BASMI、MASES、BASFI、ASDAS-CRP、胸部擴張的平均改觀；24小時疼痛評分的改觀；平均CRP濃度；以及QoL評測結果。療效終點指標的評價時間分別為第0週、第4週、第8週、第12週、第16週。安全性指標包括不良事件、嚴重不良事件、CTCAE 4.03規定的3~4級不良事件的發生率以及因不良事件而提前退出研究的受試者比率。藥代動力學終點指標包括各標準PK參數(Cmin、AUC(0~168)、AUC(0-672)、Tmax、T½、Vd、Kel、CL)。免疫原性參數包括多次藥物注射後的結合性和中和性抗BCD-085抗體發生率。
三、結果
各組的人口統計學特徵和研究起點特徵未見差異(表36)。
表36：患者的研究起點特徵(BCD-085-3研究)
Figure 111121495-A0101-12-0161-83
本研究中，將第16週的ASAS20反應發生率設置為主要療效終點指標。在所有BCD-085治療組中，第16週的ASAS20反應者比例均高於70%，而在安慰劑組中，僅40%患者對治療有反應。分析結果表明，80mg和120mg劑量的BCD-085對活動性僵直性脊椎炎患者的療效優於安慰劑。ASAS20達標結果見下。
為了證明以上所述BCD-085優於安慰劑這一研究方案假設，先計算ASAS20達標比例差異(各BCD-085治療組分別與安慰劑組成對比較)的95%置信區間，然後當計算出的ASAS20比例差異95%置信區間下限高於上述10%(0.10)的預設無臨床意義差異(δ)優效界值時，判定該假設成立。相關結果示於表37。
表37：ASAS20比例差異(BCD-085-3研究)
Figure 111121495-A0101-12-0162-84
表37資料表明，第2組和第4組之間以及第3組和第4組之間的成對(安慰劑與BCD-085)比較的95%置信區間下限落於上述預設優效界值之外。因此，上述BCD-085對活動性僵直性脊椎炎患者的療效優於安慰劑這一假設成立，本研究主要目的達成。需要注意的是，相對於安慰劑的優效性獲得證明的BCD-085測試劑量為80mg和120mg。
第12週時，第1組中ASAS20達標患者的比例為72.73%，第2組為81.82%，第3組為90.91%，而安慰劑組為23.1%(第1組、第2組、第3組與安慰劑之間的p=0.0043，見圖24)。
表38：本研究的ASAS20、ASAS40、ASAS5/6反應患者比例(BCD-085-3研究)
Figure 111121495-A0101-12-0163-85
ASAS20、ASAS40、ASAS5/6結果如表38和圖25所示。各BCD-085治療組，尤其120mg組的ASAS20、ASAS40、ASAS 5/6患者達標百分比更高。其他次要終點指標也可呈現類似動向：所有BCD-085治療組均表現出比安慰劑組更佳的反應；所有次要終點指標均表明，與篩選時的第一次評測結果相比，第二次評測實現了顯著改善；在整個研究期間，已實現的反應均得到維持。
四、藥代動力學
單次注射40mg、80mg、120mg的BCD-085後0.5~4小時內，可在血清中測得該藥物。在所有劑量下，藥物濃度均呈現出類似的經時變化(見圖26)。BCD-085濃度的變化量與施用劑量成正比。其中，Cmax和AUC(0~168)與劑量的依賴關係較強。再次施用BCD-085後，其濃度逐漸增大，但未見明顯的累積跡象(見圖27)。
五、安全性
該安全性分析包括至少接受一次BCD-085給藥的所有患者(n=88，表39)。各組至少發生一次不良事件/嚴重不良事件的患者比率分別為45.45%(第1組)、27.27%(第2組)、18.18%(第3組)、31.82%患者(第4組)(p=0.298)。第1組患者中判定為與治療相關的不良反應比例為22.73%，第2組為18.18%，第3組為4.55%，第4組為22.73%(p=0.354)。第1組和第4組的3~4級不良事件發生率為4.55%，第2組為9.09%。最常發生的不良事件為中性粒細胞減少以及舒張壓升高。大多數不良事件均為輕度，而且未發生任何局部不良事件。
BCD-085 80mg組的1名患者因不良事件提前退出。研究中未發生任何嚴重不良事件、局部不良事件和致死結果。
表39：安全性資料匯總(BCD-085-3研究)
Figure 111121495-A0101-12-0165-86
六、免疫原性
免疫原性評價中共納入85名患者(至少接受一次測試產品注射，而且至少提供兩次血樣，其中一次采血時間為第0週第1天首次施藥前)。其中，采血時間分別為第0週注射前、第8週以及第16週。免疫原性評價中未在任何患者體內檢測出任何結合性抗BCD-085抗體。
七、結論
與安慰劑相比，BCD-085治療實現了所有僵直性脊椎炎症狀的顯著改善。其中，BCD-085 120mg劑量的效果最為顯著。所有劑量均呈現出良好的藥物耐受性，而且在安全性方面未見與安慰劑之間的差別。
實施例9：僵直性脊椎炎患者對Netakimab的長期使用(BCD-085-3ext研究)
一、研究設計
BCD-085-3ext研究為針對BCD-085 80mg和BCD-085 120mg對已按照研究方案完成BCD-085-3研究的活動性僵直性脊椎炎患者的療效和安全性的多中心非盲II期擴展研究，主要目的在於評價BCD-085維持治療(長達1年)的療效和安全性。
當將BCD-085-2主研究的隨訪持續時間(16週)與BCD-085-2ext擴展研究的隨訪持續時間(40週)相加時，每名受試者在兩項研究中的總隨訪時間為56週(約1年)(見圖28)。
二、受試患者與研究設計
本研究共包括81名患者，這些患者均已遵照研究方案完成上述BCD-085-3研究。BCD-085-3研究後未達到ASAS20的患者(無反應者)接受1年內的BCD-085 120mg Q2W方案，BCD-085-3研究後達到ASAS20的患者接受1年內的BCD-085 80mg Q2W方案。
在BCD-085-2ext研究中，接受治療的患者分為如下兩組：
Figure 111121495-A0101-12-0166-161
第1組：BCD-085 80mg；
Figure 111121495-A0101-12-0166-162
第2組：BCD-085 80 120mg。
本研究的主要終點指標為BCD-085-ext研究第36週時每一研究組達到ASAS20的患者比例，次要終點指標包括ASAS40和ASAS5/6評測結果；與研究起點相比，BASDAI、BASMI、MASES、BASFI、ASDAS-CRP、胸部擴張的平均改觀；24小時疼痛評分的改觀；以及QoL評測結果。BCD-085-2ext研究中，分別在第12週、第24週、第36週(即總治療時間中的第28週、第40週、第52週)評價療效終點指標。安全性指標包括不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)、CTCAE 4.03規定的3~4級不良事件發生率以及因不良事件而提前退出研究的患 者比率。免疫原性參數包括1年治療後(BCD-085-3ext研究的第40週)結合性和中和性抗BCD-085抗體的發生率。
三、結果
總體而言，根據療效評價結果，可以證實：
￭BCD-085的長期(1年以上)治療可實現在該期間內一直維持的高療效；
￭BCD-085的長期使用並不伴隨高的療效喪失率；
￭在120mg的研究藥物劑量下，包括16週施用BCD-085後未發生臨床反應的患者在內，更多的患者可實現治療反應。
ASAS標準(ASAS20/40、ASAS5/6)的反應評價結果顯示，無論使用何種劑量，70%以上的患者在該非盲擴展(OLE)研究中的每一時間節點均實現了相應的治療反應。其中，在該非盲擴展研究階段的第52週達到ASAS20的患者比例為79.01%(末次觀測值結轉法的計算結果為86.42%)，1年治療後達到ASAS40的患者比例為71.60%(末次觀測值結轉法的計算結果為77.78%)。
所有受試患者(n=81)的其他終點指標評價結果表明，所有參數均呈現出如下相似趨勢：通過施用BCD-085，所有僵直性脊椎炎症狀均在擴展研究階段的首次評價時間點(第28週)實現了統計學上顯著意義的改善，而且這一改善結果直到研究結束時一直保持不變(表40)。
表40：BCD-085-3ext研究的主要療效資料(不分施藥方案)
Figure 111121495-A0101-12-0168-87
從上表可以看出，BCD-085治療對大部分僵直性脊椎炎症狀實現了顯著的改善，這些改善主要在治療開始後的第一個月內形成，並在整個1年的治療中維持不變。
四、對已實現效果隨治療時間的延長而喪失的情況的評價
ASAS20/40反應動向分析結果表明，本非盲擴展研究並未呈現反應喪失的趨勢。總體而言，4.76%的患者發生反應喪失。
1)80mg和120mg BCD-085劑量的長期療效資料
作為最大劑量，120mg BCD-085的長期使用對前16週治療中效果不足的患者極為有效。在本非盲擴展研究結束時，各組患者當中實現ASAS20/40和ASAS5/6反應的比例分別為63.16%，52.66%和52.66%。
其他次要終點指標均呈現類似的經時變化動向(表41)。
表41：II期研究(BCD-085-3和BCD-085-3ext)中80mg和120mg BCD-085的療效參數
Figure 111121495-A0101-12-0169-88
Figure 111121495-A0101-12-0170-89
上表資料表明，在納入BCD-085-3ext研究後，第1組(80mg)患者在所有主要僵直性脊椎炎活動指數上均實現低值(BCD-085-3研究第16週)，而且該藥物的持續使用還使得這一效果平穩化(大多數指數的平均值呈現「平臺」階段)。
第2組(120mg)患者因16週的主研究治療未達到ASAS20，因此在剛剛加入本擴展研究時的所有主要指數均呈現更高值(比80mg組高1.5~2倍)。在本非盲擴展研究中，120mg劑量BCD-085的施用使得BASDAI、BASFI、BASMI指數以及疼痛評價結果實現統計學意義上的顯著下降。其中，該組患者在反映僵直性脊椎炎活動程度的BASDAI指數上的值約為3.2，也就是說，使得該疾病成為非活動疾病。2016年的ASAS-EULAR指南建議中將ASDAS評分增幅
Figure 111121495-A0101-12-0170-163
1.1及BASDAI評分增幅
Figure 111121495-A0101-12-0170-164
2視為實現臨床意義上顯著改善的條件，而上表資料表明BCD-085 120mg組符合這一條件，從而證實其療效的顯著性。
2)安全性
該安全性分析包括在BCD-085-3ext研究中至少接受一次BCD-085給藥的所有患者(n=81)。
總體而言，至少發生一次不良事件的患者比例為40.74%(33)，而發生與治療相關不良事件的患者比例為28.40%(23)。在整個研究期間，未發生任何嚴重不良事件、4級不良事件或死亡事件(表42)。在BCD-085-3ext研究中，共發生兩例與不良事件相關的提前退出(微生物性濕疹、結核病血液檢查結果呈陽性)。
表42：BCD-085-3ext研究的安全性資料
Figure 111121495-A0101-12-0171-90
整個研究中，大多數不良事件為單發事件。主要不良事件為感染，血液和淋巴系統疾病以及肝臟和膽道異常，心血管疾病不太常見。
包括治療相關不良事件在內的不良事件主要為輕度和中度不良事件(CTCAE 4.03規定的1~2級)，從而說明BCD-085具有良好的安全性。其中，4名患者發生達到級數的不良事件，分別為中性粒細胞減少，GGT活性升高，上呼吸道感染以及血壓升高。1名患者發生2次需要治療的血壓升高(3級)，治療後未見不良後果。
根據其他IL-17抑制劑的已知安全性資料以及BCD-085的以往研究(BCD-085-1、BCD-085-2、BCD-085-2ext、BCD-085-3)資料，可以對不良事件做出預期。在BCD-085-3ext研究中，僅發生一例超出預期的不良事件──面部感覺異常。然而，鑒於以前已有文獻描述過蘇金單抗(secukinumab)和伊沙珠單抗(ixekizumab)導致的伴隨有感覺性異常(面神經麻痹，坐骨神經痛)的神經系統紊亂，因此上述超出預期的不良事件說明，當以IL-17-抑制劑對患者治療時，會有一定機率導致發生此類不良事件。
治療性單株抗體，尤其介白素-17阻斷劑的安全性評價當中，存在一系列值得關注的不良事件。在上述兩例結核病陽性血液檢查結果中，胸部X光片均顯示正常，而且未發現任何其他活動性結核病跡象。
此外，研究中還發現1例(1.23%)2級真菌病(食道念珠菌病)。該不良事件已通過標準療法治癒，而且治療後未見不良後果。
根據本研究方案，僵直性脊椎炎的表現症狀不視為不良事件。這一方面需要注意的是，上述虹膜睫狀體炎由於被研究人員視為僵直性脊椎炎的一種表現症狀，因此不計入不良事件結果。另外，該虹膜睫狀體炎已通過標準療法治癒，而且治療後未見不良後果。
鑒於BCD-085採用皮下注射這一施用途徑，因此預期會發生局部不良事件。研究中，實際上發生局部不良事件的患者比例為1.23%(1名患者發生兩次局部不良事件，表現為充血、水腫、瘙癢、疼痛以及形成局部浸潤)，這表明此類不良事件的發生頻度較低。
另外，整個研究期間未發生抗藥物抗體的形成。
由上可知，對僵直性脊椎炎患者一整年的BCD-085施用呈現良好的安全性和耐受性。該藥顯示出局部不良事件和嚴重不良事件機率較低的特點，而且治療過程中未出現不良事件發生頻度增大的態勢。與其他靶向介白素-17(secukinumab、ixekizumab)的單株抗體的已有安全性資料比較後可發現，BCD-085在安全性方面與之不相上下。
五、結論
本研究表明，通過長期使用120mg劑量的BCD-085，即使反應緩慢(在第16週未達到ASAS20)的患者可能實現反應，例如，1年治療後，ASAS20/40和ASAS5/6達成率分別達到63.16%，52.66%和52.66%。安全性分析結果表明，患者對BCD-085的長期使用具有良好耐受性。此外，免疫原性分析結果表明，未形成抗藥物抗體。
實施例10：Netakimab對僵直性脊椎炎患者的療效(BCD-085-5研究)
一、研究設計
BCD-085-5為正在進行的針對活動性僵直性脊椎炎患者的多中心雙盲安慰劑對照III期研究，主要目的在於評價BCD-085和安慰劑對活動性僵直性脊椎炎患者的療效和安全性。
BCD-085-5研究採用預先灌注於注射器內的60mg/1mL BCD-085配方，施用途徑為以該預灌注射器進行2次皮下注射(2次皮下注射在15分鐘內完成)。其中，施用方式為第0週、第1週、第2週每週一次，然後在隨後的3年治療內每兩週一次。
二、受試患者與研究設計
本研究包括228名年齡為18~65歲(包含此兩值)且滿足如下准入標準的活動性僵直性脊椎炎患者：患有1984年修訂的紐約標準規定的僵直性脊椎炎；在簽署知情同意書前的至少3月前確診；先前未接受過IL17a(或IL17a受體)靶向單株抗體治療；先前未接受過2種或2種以上抗TNF-α藥物的治療。篩選後，患者以1：1的比例隨機分為如下兩組：(1)BCD-085 120mg；以及(2)安慰劑。患者分別在第0週、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週、第14週的第1天以盲法方式接受BCD-085/安慰劑給藥。從第16週開始，兩組患者(除安慰劑組中的反應者：在第14週達到ASAS20的該組患者從本研究中排除)均轉入BCD-085 120mg Q2W施藥方案的非盲治療。訪視過程在第154週(最初隨機分入安慰劑組的患者為第170週)結束，隨後還對患者進行為期4週的安全性隨訪。
三、結果
以下給出的資料為前16週的數據。
各治療組患者的研究起點特徵彼此類似：平均年齡為39.14±9.99歲；75.88%的患者為男性；平均患病時間為4.3±4.48年；所有患者均患有活動性僵直性脊椎炎(平均BASDAI：6.21±1.55)；76.8%的患者未接受過任何生物治療。第16週時，BCD-085治療組發生ASAS40反應的患者比例高於安慰劑組──兩組比例分別為40.35%和2.63%(ASAS40反應發生比例差異的95%置信區間為[27.37%，48.07%](p<0.0001，見圖29))。所有其他次要療效終點指標的比較同樣證明BCD-085具有更高的療效(見圖30)，BASDAI、MASES以及BASFI的改善從第4週開始大幅升高，並在剩餘的整個研究期間保持低水平。
上述兩組具有彼此類似(p
Figure 111121495-A0101-12-0175-165
0.05)的研究起點Berlin脊椎評分(BCD-085治療組為4.18±4.58，安慰劑組為4.19±4.32)和SPARCC評分(BCD-085治療組為5.67±8.33，安慰劑組為5.23±7.86)結果。第16週資料的分析結果表明，與安慰劑組相比，BCD-085治療組實現了顯著的骨髓水腫減輕，到第16週為止，與研究起點相比：BCD-085治療組的Berlin脊椎評分平均變化量為-2.16±2.87，而安慰劑組為-0.30±1.55(p<0.0001)；BCD-085治療組的SPARCC評分平均變化量為-3.80±6.68，而安慰劑組為-1.82±4.12(p<0.01，見圖31)。
兩研究組之間，總背部疼痛評分在第1週便出現統計學意義上的顯著差異(見圖32)。第16週時，隨著BCD-085的使用，BASDAI(-2.8對0.2，p<0.0001)、BASFI(-0.9對0.9，p<0.0001)以及SF-36物理評分(6.3對-2.6，p<0.0001)均實現相對於研究起點的統計學意義上的顯著改善(見圖33)。此外，與安慰劑組相比，BCD-085治療組在第16週的WPAI反應也實現了大幅改善(見表43)。
表43：第16週時的WPAI改變量(中位數；上下四分位數)
Figure 111121495-A0101-12-0175-91
四、安全性評價
本研究中，大部分的不良事件(AE)以及與治療相關的不良事件(TRAE)均為輕度/中度(表44)。最常發生的不良事件為貧血、中性粒細胞減少以及ALT升高。NTK組發生一例與治療無關的嚴重不良事件(SAE)(需要手術治療的骨折事件)。
表44：安全性資料匯總
Figure 111121495-A0101-12-0176-92
由上可知，120mg以內劑量(如本文所建議的劑量)的Netakimab為一種具有良好耐受性和安全性的藥物，其可降低僵直性脊椎炎的活動程度，並改善功能、軸向移動性、炎症的MRI(核磁共振成像)徵象以及生活質量。
<110> 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司(Joint Stock Company“BIOCAD”)
<120> 抗IL17a抗體的水性藥物組合物及其用途
<140>
<141> 2019-12-03
<150> RU 2019109641
<151> 2019-04-02
<160> 6
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 中國倉鼠
<400> 1
Figure 111121495-A0101-12-0177-93
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 中國倉鼠
<400> 2
Figure 111121495-A0101-12-0177-94
<210> 3
<211> 19
<212> PRT
<213> 中國倉鼠
<400> 3
Figure 111121495-A0101-12-0178-95
<210> 4
<211> 109
<212> PRT
<213> 中國倉鼠
<400> 4
Figure 111121495-A0101-12-0178-96
<210> 5
<211> 455
<212> PRT
<213> 中國倉鼠
<220>
<223> 重鏈
<400> 5
Figure 111121495-A0101-12-0179-97
Figure 111121495-A0101-12-0180-98
<210> 6
<211> 215
<212> PRT
<213> 中國倉鼠
<220>
<223> 輕鏈
<400> 6
Figure 111121495-A0101-12-0180-99
Figure 111121495-A0101-12-0181-100

Claims (18)

  1. 一種適用於個體腸外給藥以抑制IL17a蛋白活性的水性藥物組合物，其中所述的水性藥物組合物包含：
    包含VHH可變區和VL可變區的抗IL17a抗體；
    乙酸鹽緩衝劑；和
    作為滲透劑之二糖；
    其中所述的抗IL17a抗體為Netakimab且Netakimab的含量為10mg/mL~120mg/mL；
    其中所述的乙酸鹽緩衝劑是由含量為0.4mg/mL~1.8mg/mL的三水合乙酸鈉和使所述組合物的pH值達到4.0~6.0的適量乙酸組成；且
    其中所述的二糖為海藻糖二水合物且海藻糖二水合物的含量為50mg/mL~120mg/mL。
  2. 如請求項1所述的水性藥物組合物，其中Netakimab的含量為60mg/mL。
  3. 如請求項1所述的水性藥物組合物，其中Netakimab的含量為100mg/mL。
  4. 如請求項1所述的水性藥物組合物，其中Netakimab的含量為120mg/mL。
  5. 如請求項1所述的水性藥物組合物，其中所述的海藻糖二水合物係以50mg/mL或80mg/mL的含量加入所述組合物中。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的水性藥物 組合物，其中所述的乙酸鹽緩衝劑是由含量為0.4mg/mL~1.8mg/mL的三水合乙酸鈉和使所述組合物的pH值達到5.0的適量乙酸組成。
  7. 如請求項1所述的水性藥物組合物，其進一步包含泊洛沙姆188。
  8. 如請求項7所述的水性藥物組合物，其中泊洛沙姆188的含量大於0mg/mL但小於或等於1mg/mL。
  9. 如請求項1所述的水性藥物組合物，其中所述的水性藥物組合物包括：
    Figure 111121495-A0101-13-0002-101
    pH 5.0±0.5。
  10. 如請求項9所述的水性藥物組合物，其中所述的水性藥物組合物包括：
    Figure 111121495-A0101-13-0002-102
    pH 5.0±0.5。
  11. 如請求項9所述的水性藥物組合物，其中所述的水性藥物組合物包括：
    Figure 111121495-A0101-13-0003-103
    pH 5.0±0.5。
  12. 如請求項9所述的水性藥物組合物，其中所述的水性藥物組合物包括：
    Figure 111121495-A0101-13-0003-104
    pH 5.0±0.5。
  13. 如請求項9所述的水性藥物組合物，其中所述的水性藥物組合物包括：
    Figure 111121495-A0101-13-0003-105
    pH 5.0±0.5。
  14. 如請求項9所述的水性藥物組合物，其中所述的水性藥物組合物包括：
    Figure 111121495-A0101-13-0004-106
    pH 5.0±0.5。
  15. 如請求項9所述的水性藥物組合物，其中所述的水性藥物組合物包括：
    Figure 111121495-A0101-13-0004-107
    pH 5.0±0.5。
  16. 如請求項9所述的水性藥物組合物，其中所述的水性藥物組合物包括：
    Figure 111121495-A0101-13-0004-108
    pH 5.0±0.5。
  17. 一種如請求項1至16中任一項所述的水性藥物組合物在製造藥物的用途，所述藥物係用於治療IL17a介導的疾病或病症。
  18. 如請求項17所述的用途，其中所述的IL17a介導的疾病或病症選自：類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、骨關節炎、反應性關節炎、血清陰性關節炎、多關節型幼年特發性關節炎、附著點炎相關性關節炎、脊椎關節病、中軸型脊椎關節炎、白塞病、炎症性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、哮喘、過敏性疾病、魚鱗病、毛髮性紅糠疹、丘疹膿皰型玫瑰痤瘡、壞疽性膿皮病、化膿性汗腺炎、斑塊型銀屑病、皮膚病學疾病、系統性硬化症、移植物抗宿主病、急性移植相關免疫疾病、慢性移植相關免疫疾病、結節病、動脈粥樣硬化、韋格納病、顯微鏡下多血管炎、葡萄膜炎、晶狀體源性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、惡病質、急性橫貫性脊髓炎、原發性膽汁性肝硬化、I型和II型自身免疫性多內分泌腺病綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、關節病、血清陰性關節病、與潰瘍性結腸炎相關的關節病、賴特綜合征、腸病性關節病、動脈粥樣硬化、線性IgA疾病、自身免疫性溶血性貧血、顱巨細胞動脈炎、原發的硬化性肝炎、隱源性自身免疫性肝炎、類風濕性關節炎伴發肺間質病變、乾燥綜合征伴發肺部病變、僵直性脊椎炎伴發肺部病變、血管炎、彌漫性肺血管炎、原發性血管炎、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎、II型自身免疫性肝炎、胰島素自身免疫綜合症、骨關節病、原發性硬化性膽管炎、系統性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、多發性硬化症、交感性眼炎、結締組織病繼發的肺動脈高壓、古德巴斯捷氏 (Goodpasture)綜合征、結節性多動脈炎的肺部表現、急性風濕熱、斯蒂爾病、全身性硬皮症、硬皮病、硬皮症、乾燥綜合征、高安氏關節炎、免疫性血小板減少紫斑症、自身免疫性甲狀腺疾病、甲狀腺功能亢進症、橋本氏甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺功能減退症、白癜風、急性肝病、慢性肝病、膽汁淤積、Th1和Th2介導的疾病、惡性腫瘤、旁路炎症反應、囊腫性纖維化、細胞因子治療引發的疾病、脫髓鞘疾病、特發性肺纖維化、虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、視神經炎、淋巴水腫、單株丙種球蛋白病、新生兒慢性肺病、腎炎、神經退行性疾病、骨質疏鬆症、副腫瘤性綜合征、雷諾氏綜合征、雷諾氏病、全身炎症綜合征、血小板減少症、急性冠狀動脈綜合征、再生障礙性貧血、與鏈球菌感染相關的自身免疫性疾病、自身免疫性腸病、自身免疫性聽力喪失、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢早衰、乳糜瀉、頸椎病、臨床孤立綜合征、多形紅斑、粘膜性類天皰瘡、虹膜炎、角膜炎、運動神經元疾病、非甲型非乙型肝炎、視神經炎、少關節型幼年特發性關節炎、結節性多動脈炎、多軟骨炎、白髮症、多發性肌炎、復發性視神經脊髓炎、風濕性心臟病、SAPHO(滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨質增生、骨炎)綜合征、繼發性澱粉樣變性、全身性炎症反應綜合征、顳動脈炎、耶爾森氏菌或沙門氏菌相關性關節病。
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