TW202229271A

TW202229271A - 含氮橋雜環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW202229271A
Application number: TW110149713A
Authority: TW
Inventors: 李心; 張志高; 董文明; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2020-12-30
Filing date: 2021-12-30
Publication date: 2022-08-01
Also published as: MX2023007853A; CN116438170A; CA3203320A1; EP4273136A1; JP2024504870A; AU2021414185A1; WO2022143845A1; KR20230128039A

Abstract

本揭露關於含氮橋雜環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的含氮橋雜環化合物，其製備方法，含有該化合物的醫藥組成物，以及其作為治療劑的用途，特別是作為補體因子B(Factor B)抑制劑的用途和在製備用於治療和/或預防由Factor B介導的疾病或障礙的藥物中的用途。

Description

含氮橋雜環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，關於一種含氮橋雜環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露關於通式(I)所示的含氮橋雜環化合物、其製備方法、含有其化合物的醫藥組成物、以及其作為補體因子B(Factor B)抑制劑的用途和在製備用於治療和/或預防由Factor B介導的疾病或障礙的藥物中的用途。

補體是一種血清蛋白質，存在於人和脊椎動物血清及組織液中，不耐熱，活化後具有酶活性，可介導免疫應答和炎症反應，可被抗原-抗體複合物或微生物所激活，導致病原微生物裂解或被吞噬。

補體系統是炎症反應和組織損傷的重要調節因子，由20多種血清蛋白和細胞表面蛋白組成。補體系統包括補體固有成分和多種調節蛋白。補體固有成分包括C1~C9，其中以C3含量最高。補體調節蛋白又分為可溶性和膜結合兩類。可溶性補體調節蛋白包括叢生蛋白、S蛋白和補體因子H相關蛋白等。膜結合補體調節蛋白包括膜輔助蛋白(membrane cofactor protein，MCP)、衰變加速因子(decay accelerating factor，DAF)、補體受體1(complement receptor 1)等。此外，補體系統還包括一些補體片段和補體受體，如C3a受體、C5a受體等。

補體系統藉由三條既獨立又交叉的途徑被激活，即經典途徑(classical pathway，CP)、旁路途徑(alternative pathway，AP)和凝集素途徑(lectin pathway，LP，又稱MBL途徑(mannan-binding lectin pathway))。補體活化過程中藉由一系列的正反饋發揮強大的生物學效應，參與疾病的發生發展過程。C3轉化酶是前三條途徑的重要成分，藉由補體活化級聯反應產生一系列補體蛋白片段和膜攻擊複合物(membrane attack complex，MAC)。C3轉化酶裂解C3生成C5轉化酶，隨即裂解C5生成C5a和C5b，C5b與C6、C7、C8、C9結合形成C5b-9即MAC。補體途徑的異常會造成機體固有正常細胞的裂解從而導致疾病發生。

補體因子B是一種不耐熱的β球蛋白，50℃ 30分鐘即可失活。它可被補體因子D裂解為Ba、Bb兩個片段，Bb與C3b結合構成旁路途徑的C3轉化酶。補體因子B是補體旁路活化途徑中的一個重要成分，又稱C3激活劑前體。補體因子B分子量為93kDa，人血中濃度約為3μM，主要在肝臟合成，也發現在眼部視網膜色素上皮細胞中有合成。

陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，簡稱PNH)是一種獲得性造血幹細胞異常，造血幹細胞經獲得性體細胞PIG-A基因突變造成糖基磷脂醯肌醇合成異常，導致由GPI錨接在細胞膜上的一組膜蛋白丟失，引發非惡性的同源(clonal)性疾病。臨床主要表現為骨髓喪失造血功能、血栓、慢性溶血性貧血急性發作。該病發病原因不詳，研究發現PNH的溶血是由於患者的紅細胞對補體敏感。PNH紅細胞缺乏一種被稱為延遲加速因子DAF 的補體調控蛋白，這種蛋白的作用為抑制補體C3轉化酶的形成。PNH全球發病率為1-9/百萬，發病年齡多為25~45歲，女性患者似乎比男性多一點。有大約35%的PNH患者在診斷後五年內死亡，診斷後的中位生存時間約為10到15年。該病雖為常染色體細胞突變後造成無遺傳傾向，但起病急驟，無從預防，患者患病後出現血管內溶血，繼而引起血栓栓塞和器官衰竭等嚴重併發症並導致患者喪失工作生活能力，並最終導致死亡。此前的治療措施主要是對症治療，包括紅細胞輸血增加血紅蛋白，使用糖皮質激素等，骨髓移植認為能治癒，但需要供體且死亡風險較高。市場上缺乏既能控制溶血又能降低死亡風險的針對PNH的藥物。目前除激素治療和抗凝治療外，人源型抗補體C5單株抗體依庫利珠單抗(Eculizumab)及其長效分子雷夫利珠單抗(Ravulizumab)是治療PNH的首選藥物。

Eculizumab抗體藥物非常昂貴，每年的治療費用可達669,000美元。而且抗體藥只能控制溶血症狀，無法徹底治癒PNH，只能抑制血管內溶血，無法抑制血管外溶血。整個補體途徑上目前有很多藥物在開發中，如C3上游的CAP抑制劑：TT30、ACH-4471(anti-FD)和LNP023(anti-FB)，C3抑制劑：AMY-101、APL-2和C3下游anti-C5劑。

LNP023為諾華公司開發的口服小分子藥物，已經有在治療PNH二期試驗中的一些安全性和有效性報導。在一項10例(25-79歲)患有PNH和主動溶血的患者(這些患者接受Eculizumab單抗治療)參加的多中心、開放標簽、連續2-隊列研究中，所有患者在LNP023治療之前都需要輸注紅細胞。入選的受試者每天兩次接受LNP023伴隨Eculizumab單抗治療，時間為至少13週。試驗發現LNP023的耐受性良好，沒有治療中斷及嚴重不良事件或血栓栓塞事件的報導。在第13週，LNP023在所有患者中均顯示LDH減少34-81%，所有女性Hb 均正常，71%的男性Hb>120g/L。LNP023平均暴露241天，無患者需要RBC輸血。在數據截止之時，已有5例患者終止了Eculizumab單抗治療並繼續使用LNP023單藥治療。所有LNP023單藥治療的患者保持血紅蛋白水平，疾病活動的任何生物標誌物均未改變，並且沒有突破性溶血的症狀。

腎小球病(Glomerulopathy)包括免疫球蛋白A腎病(IgA Nephropathy，簡稱IgAN)，C3腎小球病(C3G Glomerulopathy，簡稱C3G)，膜性腎小球腎炎(Membranous Glomerulonephritis，簡稱MGN)等。其中又以IgAN和MGN最為常見，而罕見腎臟疾病，如C3腎小球病發病率在近十年中也有所增加。研究發現腎小球病和補體途徑特別是補體旁路途徑密切相關。在美國IgAN在美國每年的發病人數約為18.5萬，發病年齡在20-40歲，主要症狀是血尿、疲勞和疼痛，大約30%的病人會最終發展為終末期腎病(ESRD)。膜性腎小球腎炎在美國每年的發病人數約為8萬，發病年齡在40-60歲，大約30%的病人會最終發展為ESRD。C3腎小球病在美國每年發病人數大概為1萬，發病人群以青少年為主，約有50%的病人會發展成ESRD。目前原發性腎小球腎炎缺乏臨床有效治療方案。藥物治療常用如激素和免疫抑制劑(如環磷醯胺、黴酚酸酯、他克莫司、環孢素A、中藥雷公藤多甙)，其他包括控制血壓藥物、利尿劑及抗血小板聚集藥、抗凝藥、降脂藥、蟲草製劑等保腎排毒藥。

IgAN是世界範圍內最常見的原發性腎小球疾病，病理表現為局部系膜增生和基質增多伴瀰漫性系膜區IgA蛋白沉積，並常伴有IgG、C3和C5b-9沉積。因此認為補體途徑與IgAN的發生發展有關。目前有兩個針對補體途徑的小分子藥物正在進行臨床試驗。OMS721是Omeros公司開發的靶向MASP-2蛋白的人源化單株抗體。MASP-2蛋白是激活補體系統的凝集素途徑(lectin pathway)的效應酶。在OMS721臨床2期試驗結束時，4名參加試驗的IgAN患者的蛋白尿(proteinuria)指數都獲得了顯著的改善。目前這一藥物正在進行臨床三期的研究。

LNP023也處於治療IgAN、C3G和MGN的多國多地區的二期臨床試驗中。最近諾華公司公佈該藥在治療C3G患者的2期臨床試驗中，獲得積極中期臨床結果。在入組長期擴展研究後已接受治療6個月的7例患者中，維持腎功能的效應得以持續。公司將在今年12月和明年初開展多項臨床三期研究。

現已公開Factor B抑制劑的專利申請包括WO2015009616A1、WO2019043609A1和WO2020016749A2等。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

X選自化學鍵、-CR^aR^b-、-NR-和-O-；

Y選自-CR^3aR^3b-、-NR^3c-和-O-；

環A為芳基或雜芳基；

R、R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基和鹵烷基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁶R⁷、羥基、-C(O)R⁵、-CH₂C(O)R⁵、-OCH₂C(O)R⁵、-CH₂NHC(O)R⁵、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_pR⁵、-S(O)_pNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁶R⁷、羥基、-C(O)R⁵、-CH₂C(O)R⁵、-OCH₂C(O)R⁵、-CH₂NHC(O)R⁵、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_pR⁵、-S(O)_pNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R³、R^3a、R^3b和R^3c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、側氧基、鹵素、氰基、-NR^xR^y和羥基；其中，該烷基視需要被一個或多個氰基或胺基所取代；

各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、-C(O)R¹⁰、-CH₂C(O)R¹⁰、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)NHS(O)_pR¹⁰、-S(O)_pNHC(O)R¹⁰、-S(O)_pR¹⁰、-S(O)_pNR⁸R⁹、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁵在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R¹⁰在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、-OR¹¹、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R¹¹選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、-OR¹²和-C(O)OR¹²中的一個或多個取代基所取代；

R¹²選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R⁶、R⁷、R^x、R^y、R⁸和R⁹在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

或者R⁶和R⁷與相連的氮原子一起形成雜環基，或者R^x和R^y與相連的氮原子一起形成雜環基，或者R⁸和R⁹與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基在每次出現時相同或不同，且各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、側氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

m為0、1或2；

n為0、1、2或3；

s為0、1、2、3或4；

t為0、1、2、3或4；且

p為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

X選自化學鍵、-CR^aR^b-、-NR-和-O-；

Y選自-CR^3aR^3b-、-NR^3c-和-O-；

環A為芳基或雜芳基；

各個R¹和R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁶R⁷、羥基、-C(O)R⁵、-CH₂C(O)R⁵、-OCH₂C(O)R⁵、-CH₂NHC(O)R⁵、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_pR⁵、-S(O)_pNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁵和R¹⁰相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R⁶、R⁷、R^x、R^y、R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

m為0、1或2；

n為0、1、2或3；

s為0、1、2、3或4；

t為0、1、2、3或4；且

p為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Y為-CR^3aR^3b-；R^3a和R^3b如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Y為-CR^3aR^3b-，R^3a和R^3b不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；較佳地，Y為-CR^3aR^3b-，R^3a為氫原子，且R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；進一步佳地，Y為-CR^3aR^3b-，R^3a為氫原子，且R^3b選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；更佳地，Y為-CR^3aR^3b-，R^3a為氫原子，且R^3b為C_1-6烷氧基；最佳地，Y為-CR^3aR^3b-，R^3a為氫原子，且R^3b為乙氧基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、X、R¹至R³、R^3b、R⁴、m、n、s和t如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中s為0或1；較佳地，s為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為1，且n為2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁶R⁷、羥基、-C(O)R⁵、-CH₂C(O)R⁵、-OCH₂C(O)R⁵、-CH₂NHC(O)R⁵、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_pR⁵、-S(O)_pNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

環A、X、R¹、R^3b、R⁴至R⁷、p和t如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰，R⁸、R⁹和R¹⁰如通式(I)中所定義；

較佳地，各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、羥基和-C(O)R¹⁰，R¹⁰如通式(I)中所定義；

更佳地，R⁴為-C(O)R¹⁰，R¹⁰如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹⁰為-OR¹¹，R¹¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；其中，該C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、氰基、-OR¹²和-C(O)OR¹²中的一個或多個取代基所取代，R¹²為氫原子或C_1-6烷基；

較佳地，R¹⁰為-OR¹¹，R¹¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；其中，該C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自-OR¹²和-C(O)OR¹²中的一個或多個取代基所取代，R¹²為氫原子或C_1-6烷基；

更佳地，R¹⁰選自羥基、

、

、

最佳地，R¹⁰為羥基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰；R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基，其中，該C_1-6烷基視需要被選自C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和氰基中的一個或多個取代基所取代；R¹⁰為-OR¹¹；R¹¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基，其中，該C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、氰基、-OR¹²和-C(O)OR¹²中的一個或多個取代基所取代；R¹²為氫原子或C_1-6烷基；

較佳地，各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、羥基和-C(O)R¹⁰；R¹⁰為-OR¹¹；R¹¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基，其中，該C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自-OR¹²和-C(O)OR¹²中的一個或多個取代基所取代；R¹²為氫原子或C_1-6烷基；

更佳地，R⁴為-C(O)R¹⁰，R¹⁰選自羥基、

、

、

最佳地，R⁴為-C(O)R¹⁰，R¹⁰為羥基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰，R⁸、R⁹和R¹⁰如通式(I)中所定義；較佳地，各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、羥基和-C(O)R¹⁰，R¹⁰為羥基；更佳地，R⁴為-C(O)R¹⁰，R¹⁰為羥基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R¹⁰選自羥基、

、

、

和

；較佳地，R¹⁰為羥基；

t為1或2；

環A、X、R¹、R^3b、R⁴至R⁷和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹和羥基，R⁸和R⁹如通式(I)中所定義；較佳地，各個R⁴選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素和羥基；更佳地，R⁴為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基，其中，該C_1-6烷基視需要被選自C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和氰基中的一個或多個取代基所取代。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物，或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環A為苯基或吡啶基；更佳地，環A為苯基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；較佳地，R¹為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；較佳地，R¹為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、羥基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；較佳地，各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基；更佳地，各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、甲基、甲氧基和環丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和鹵素；較佳地，各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；更佳地，各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、甲基和甲氧基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^3b、R⁵、R⁶、R⁷和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為rel-(1S,3S,5R)(即順式)或rel-(1R,3S,5S)(即反式)的兩個對映異構體的1：1的混合物，或者rel-(1S,3S,5R)(即順式)或rel-(1R,3S,5S)(即反式)的兩個非對映異構體的混合物；較佳為rel-(1S,3S,5R)的兩個對映異構體的1：1的混合物即(±)-rel-(1S,3S,5R)。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V")所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^3b選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；

R⁵、R⁶、R⁷和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V")所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V-1)所示的化合物，或其可藥用的鹽：

其中，

R⁵、R⁶、R⁷和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V")所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V-2)所示的化合物，或其可藥用的鹽：

其中，

R⁵、R⁶、R⁷和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V')所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R¹⁰選自羥基、

、

、

和

；

R^3b、R⁵、R⁶、R⁷和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V')所示的化合物或其可藥用的鹽，其為rel-(1S,3S,5R)(即順式)或rel-(1R,3S,5S)(即反式)的兩個對映異構體的1：1的混合物，或者rel-(1S,3S,5R)(即順式)或rel-(1R,3S,5S)(即反式)的兩個非對映異構體的混合物；較佳為rel-(1S,3S,5R)的兩個對映異構體的1：1的混合物即(±)-rel-(1S,3S,5R)。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V')所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V'-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R¹⁰選自羥基、

、

、

和

；

R⁵、R⁶、R⁷和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V')所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V'-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁶R⁷、羥基、-C(O)R⁵、-CH₂C(O)R⁵、 -OCH₂C(O)R⁵、-CH₂NHC(O)R⁵、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_pR⁵、-S(O)_pNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R¹⁰選自羥基、

、

、

和

；

R⁵、R⁶、R⁷和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V")、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V')、通式(V'-1)、通式(V'-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、羥基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；較佳地，R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基；更佳地，R^2a選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基，且R^2b為C_1-6烷基；最佳地，R^2a選自甲基、甲氧基和環丙基，且R^2b為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和鹵素；較佳地，R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地為C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；更佳地，R^2a為甲氧基，且R^2b為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V')所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；較佳地，R^3b選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；更佳地，R^3b為C_1-6烷氧基；最佳地，R^3b為乙氧基。

在本揭露一些實施方案中，該式(V")、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V'-1)、通式(V'-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3b為C_1-6烷氧基；較佳地，R^3b為乙氧基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t為1、2、3或4；較佳地，t為1或2；最佳地，t為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵；Y為-CR^3aR^3b-；R^3a和R^3b不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、羥基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰；R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基，其中，該C_1-6烷基視需要被選自C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和氰基中的一個或多個取代基所取代； R¹⁰為-OR¹¹，R¹¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基，其中，該C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、氰基、-OR¹²和-C(O)OR¹²中的一個或多個取代基所取代，R¹²為氫原子或C_1-6烷基；s為0；m為1；n為2；t為1、2、3或4。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵；Y為-CR^3aR^3b-；R^3a和R^3b不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、羥基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰；R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基，其中，該C_1-6烷基視需要被選自C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和氰基中的一個或多個取代基所取代；R¹⁰選自氫原子、羥基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6烷氧基；s為0；m為1；n為2；t為1、2、3或4。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵；Y為-CR^3aR^3b-；R^3a和R^3b不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和鹵素；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰；R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基，其中，該C_1-6烷基視需要被選自C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和氰基中的一個或多個取代基所取代；R¹⁰選自氫原子、羥基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6烷氧基；s為0；m為1；n為2；t為1、2、3或4。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵；R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、羥基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰；R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基，其中，該C_1-6烷基視需要被選自C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和氰基中的一個或多個取代基所取代；R¹⁰為-OR¹¹，R¹¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；其中，該C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、氰基、-OR¹²和-C(O)OR¹²中的一個或多個取代基所取代，R¹²為氫原子或C_1-6烷基；s為0；m為1；n為2；t為1、2、3或4。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵；R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、羥基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰；R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基，其中，該C_1-6烷基視需要被選自C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和氰基中的一個或多個取代基所取代；R¹⁰選自氫原子、羥基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6烷氧基；s為0；m為1；n為2；t為1、2、3或4。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵；R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和鹵素；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰；R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基，其中，該C_1-6烷基視需要被選自C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和氰基中的一個或多個取代基所取代；R¹⁰選自氫原子、羥基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6烷氧基；s為0；m為1；n為2；t為1、2、3或4。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵；R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；環A為苯基或5至6員雜芳基；R¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、羥基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰；R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基，其中，該C_1-6烷基視需要被選自C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和氰基中的一個或多個取代基所取代；R¹⁰為-OR¹¹，R¹¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；其中，該C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自-OR¹²和-C(O)OR¹²中的一個或多個取代基所取代，R¹²為氫原子或C_1-6烷基；t為1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵；R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；環A為苯基或5至6員雜芳基；R¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、羥基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰；R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基，其中，該C_1-6烷基視需要被選自C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和氰基中的一個或多個取代基所取代；R¹⁰選自氫原子、羥基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6烷氧基；t為1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵；R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；環A為苯基或5至6員雜芳基；R¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和鹵素；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰；R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基，其中，該C_1-6烷基視需要被選自C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基和氰基中的一個或多個取代基所取代；R¹⁰選自氫原子、羥基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6烷氧基；t為1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵；R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；環A為苯基或5至6員雜芳基；R¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自C_1- ₆烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、羥基和-C(O)R¹⁰；R¹⁰選自羥基、

、

、

和

；t為1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵；R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；環A為苯基或5至6員雜芳基；R¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、羥基和-C(O)R¹⁰；R¹⁰為羥基；t為1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為化學鍵；R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；環A為苯基或5至6員雜芳基；R¹選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基；R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地為C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、羥基和-C(O)R¹⁰；R¹⁰為羥基；t為1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V')所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、羥基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；R¹⁰選自羥基、

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(V'-1)或通式(V'-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、 C_1-6烷氧基和3至6員環烷基；R^3b為C_1-6烷氧基；R¹⁰選自羥基、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、羥基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V")所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、羥基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；R^3b為C_1-6烷氧基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基；R^3b為C_1-6烷氧基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^2a選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基，且R^2b為C_1-6烷基；R^3b為C_1-6烷氧基。

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面關於通式(IVA)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁氧羰基或對甲苯磺醯基；更佳地，R^w為第三丁氧羰基；

R¹⁰為烷氧基；較佳地，R¹⁰為C_1-6烷氧基；更佳地，R¹⁰為甲氧基；

t為1或2；

環A、X、R¹、R^2a、R^2b、R^3b和R⁴如通式(IV)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(IVB)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^t為

、

、

和

；

R^s為羥基保護基；較佳地，R^s為烯丙基；

t為1或2；

環A、X、R¹、R^2a、R^2b、R^3b和R⁴如通式(IV)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(VA)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(V-1A)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(V-2A)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V-2)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(V'A)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^t為

、

、

和

；

R^s為羥基保護基；較佳地，R^s為烯丙基；

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V')中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(V'-1A)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^t為

、

、

和

；

R^s為羥基保護基；較佳地，R^s為烯丙基；

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V'-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(V'-2A)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^t為

、

、

和

；

R^s為羥基保護基；較佳地，R^s為烯丙基；

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V'-2)中所定義。

表B本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面關於一種製備通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

R¹⁰為烷氧基(較佳為C_1-6烷氧基，更佳為甲氧基)的通式(IVA)所示的化合物或其可藥用的鹽脫去保護基R^w和進行水解反應，得到R¹⁰為羥基的通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

t為1或2；

環A、X、R¹、R^2a、R^2b、R^3b和R⁴如通式(IV)中所定義。

通式(IVB)所示的化合物或其可藥用的鹽脫去保護基R^s得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，

以及視需要地經拆分得到單一構型的通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^t為

、

、

和

；

R^s為羥基保護基；較佳地，R^s為烯丙基；

R¹⁰選自

、

、

和

；

t為1或2；

環A、X、R¹、R^2a、R^2b、R^3b和R⁴如通式(IV)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

R¹⁰為烷氧基(較佳為C_1-6烷氧基，更佳為甲氧基)的通式(VA)所示的化合物或其可藥用的鹽脫去保護基R^w和進行水解反應，得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

R¹⁰為烷氧基(較佳為C_1-6烷氧基，更佳為甲氧基)的通式(V-1A)所示的化合物或其可藥用的鹽脫去保護基R^w和進行水解反應，得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

R¹⁰為烷氧基(較佳為C_1-6烷氧基，更佳為甲氧基)的通式(V-2A)所示的化合物或其可藥用的鹽脫去保護基R^w和進行水解反應，得到通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V-2)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(V')所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(V'A)所示的化合物或其可藥用的鹽脫去保護基R^s得到通式(V')所示的化合物或其可藥用的鹽，

以及視需要地經拆分得到單一構型的通式(V')所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^t為

、

、

和

；

R^s為羥基保護基；較佳地，R^s為烯丙基；

R¹⁰選自

、

、

和

；

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V')中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(V'-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(V'-1A)所示的化合物或其可藥用的鹽脫去保護基R^s得到通式(V'-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

以及視需要地經拆分得到單一構型的通式(V'-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^t為

、

、

和

；

R^s為羥基保護基；較佳地，R^s為烯丙基；

R¹⁰選自

、

、

和

；

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V'-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(V'-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(V'-2A)所示的化合物或其可藥用的鹽脫去保護基R^s得到通式(V'-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

以及視需要地經拆分得到單一構型的通式(V'-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^t為

、

、

和

；

R^s為羥基保護基；較佳地，R^s為烯丙基；

R¹⁰選自

、

、

和

；

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V'-2)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V")、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V')、通式(V'-1)、通式(V'-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V")、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V')、通式(V'-1)、通式(V'-2)以及表 A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備用於抑制補體旁路途徑活化的藥物中的用途，較佳在製備用於抑制Factor B的藥物中的用途。

本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V")、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V')、通式(V'-1)、通式(V'-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙的藥物中的用途；較佳在製備用於治療和/或預防由Factor B介導的疾病或障礙的藥物中的用途，其中該疾病或障礙選自腎小球病(如腎小球腎炎)、溶血性尿毒綜合症(如大腸桿菌誘導的溶血性尿毒綜合症)、非典型溶血尿毒綜合症(atypical haemolytic uraemic syndrome，aHUS)、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎(如前葡萄膜炎、後葡萄膜炎和中間葡萄膜炎)、色素性視網膜炎、黃斑水腫、貝赫切特綜合徵引起的葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、福-小柳-原田綜合症、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經病、手術後炎症、視網膜靜脈阻塞、神經病學障礙、多發性硬化、中風、吉-巴綜合症、創傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析併發症、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導的毒性、同源病、成人型呼吸窘迫綜合症、心肌炎、缺血後再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形術、心肺動脈分流手術或腎分流手術中的泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒症後腸系膜動脈再灌注、免疫複合物障礙、自身免疫性疾病(如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、免疫性血小板減少症和冷凝集素綜合症)、系統性紅斑狼瘡性腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咯血、急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎(如過敏性肺炎)、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態反應、支氣管縮窄、寄生蟲病、古德曼綜合症、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫複合物相關炎症、抗磷脂綜合症和肥胖；其中，該腎小球病較佳選自C3腎小球病(如C3腎小球腎炎)、免疫球蛋白A腎病(如原發性免疫球蛋白A腎病)和膜性腎小球腎炎；更佳在製備用於治療和/或預防C3腎小球病(如C3腎小球腎炎)、免疫球蛋白A腎病、膜性腎小球腎炎、非典型溶血尿毒綜合症和陣發性睡眠性血紅蛋白尿症的藥物中的用途。

本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V")、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V')、通式(V'-1)、通式(V'-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由Factor B介導的疾病或障礙的藥物中的用途，其中該疾病或障礙為炎性障礙。

本揭露進一步關於一種抑制補體旁路途徑活化的方法，較佳一種抑制Factor B的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V")、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V')、通式(V'-1)、通式(V'-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物。

本揭露進一步關於一種治療和/或預防由補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙的方法，較佳一種治療和/或預防由Factor B介導的疾病或障礙的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V")、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V')、通式(V'-1)、通式(V'-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物。

本揭露進一步關於一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V")、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V')、通式(V'-1)、通式(V'-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露進一步關於一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V")、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V')、通式(V'-1)、通式(V'-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物，其用於抑制補體旁路途徑活化，較佳用於抑制Factor B。

本揭露進一步關於一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(V")、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V')、通式(V'-1)、通式(V'-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防由補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙，較佳用於治療和/或預防由Factor B介導的疾病或障礙。

本揭露所述的由補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙(較佳由Factor B介導的疾病或障礙)選自腎小球病(如腎小球腎炎)、溶血性尿毒綜合症(如大腸桿菌誘導的溶血性尿毒綜合症)、非典型溶血尿毒綜合症、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎(如前葡萄膜炎、後葡萄膜炎和中間葡萄膜炎)、色素性視網膜炎、黃斑水腫、貝赫切特綜合徵引起的葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、福-小柳-原田綜合症、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經病、手術後炎症、視網膜靜脈阻塞、神經病學障礙、多發性硬化、中風、吉-巴綜合症、創傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析併發症、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導的毒性、同源病、成人型呼吸窘迫綜合症、心肌炎、缺血後再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形術、心肺動脈分流手術或腎分流手術中的泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒症後腸系膜動脈再灌注、免疫複合物障礙、自身免疫性疾病(如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、免疫性血小板減少症和冷凝集素綜合症)、系統性紅斑狼瘡性腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咯血、急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態反應、支氣管縮窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德曼綜合症、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫複合物相關炎症、抗磷脂綜合症和肥胖；其中，該腎小球病較佳選自C3腎小球病(如C3腎小球腎炎)、免疫球蛋白A腎病(如原發性免疫球蛋白A腎病)和膜性腎小球腎炎；較佳地，該疾病或障礙選自C3腎小球病(如C3腎小球腎炎)、免疫球蛋白A腎病、膜性腎小球腎炎、非典型溶血尿毒綜合症和陣發性睡眠性血紅蛋白尿症。

本揭露所述的由Factor B介導的疾病或障礙為炎性障礙。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥、吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成持續釋放劑型，例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿。

作為一般性指導，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入甜味劑和矯味劑以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

[術語說明]

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和的直鏈或支鏈的脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3- 二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。最佳具有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基和2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“亞(伸)烷基”指二價烷基，其中烷基如上所定義，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20亞(伸)烷基)。該亞烷基較佳具有1至12個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-12亞(伸)烷基)，更佳含有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-6亞(伸)烷基)。亞(伸)烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH₂-)、1,1-亞乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-伸乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-亞丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-伸丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)和1,4-伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烯基(即C_2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C_2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基，環烷基環具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即3至20員環烷基)，較佳具有3至12個碳原子(即3至12員環烷基)，更佳具有3至8個碳原子(即3至8員環烷基)，最佳具有3至6個碳原子(即3至6員環烷基)。單環環烷基的非限制性實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等；多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基或多螺環烷基(如雙螺環烷基)，較佳單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員、6員/4員、6員/5員或6員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，環之間共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環稠環烷基，較佳雙環或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員的雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環橋環烷基，較佳雙環、三環或四環橋環烷基，更佳雙環或三環橋環烷基。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括

、

和

等；較佳

和

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其具有3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳具有3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)環原子，其中1至4個(例如1、2、3和4個)是雜原子(即3至12員雜環基)；進一步佳具有3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1至3個是雜原子(例如1、2和3個)(即3至8員雜環基)；更佳具有3至6個環原子，其中1至3個是雜原子(即3至6員雜環基)；最佳具有5或6個環原子，其中1至3個是雜原子(即5或6員雜環基)。單環雜環基的非限制性實例包括：吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基和高哌嗪基等。多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基或多螺雜環基(如雙螺雜環基)，較佳單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員或6員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，環之間共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環稠雜環基，較佳雙環或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環橋雜環基，較佳雙環、三環或四環橋雜環基，更佳雙環或三環橋雜環基。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子(例如1、2、3和4個)、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)雜芳基，更佳5員或6員雜芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同環原子或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“亞(伸)環烷基”、“亞(伸)雜環基”、“亞(伸)芳基”和“亞(伸)雜芳基”。

術語“胺基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，在胺基上引入的易於脫去的基團。非限制性實例包括：(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基(Boc)、乙醯基、對甲苯磺醯基(Ts)、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基和硝基中的1至3個取代基所取代。

術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，通常用於阻斷或保護羥基而在化合物的其它官能團上進行反應。非限制性實例包括：三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)、第三丁基二苯基矽基、C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基或苯基取代的C_1-6烷基(如甲氧基甲基(MOM)和乙氧基乙基等)、(C_1-10烷基或芳香基)醯基(如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等)、(C_1-6烷基或6至10員芳基)磺醯基、(C_1-6烷氧基或6至10員芳基氧基)羰基、烯丙基、2-四氫吡喃基(THP)等。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。

術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧”或“側氧基”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。

本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺等。內醯胺-內醯亞胺的平衡實例如下所示：

如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，較佳氘。

相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。

本揭露的化合物，當其一個位置被特別地指定為“氘”或“D”時，該位置應理解為氘的豐度比氘的天然豐度(其為0.015%)大至少1000倍(即至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少1000倍(即至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少2000倍(即至少30%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3000倍(即至少45%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3340倍(即至少50.1%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3500倍(即至少52.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4000倍(即至少60%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4500倍(即至少67.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5000倍(即至少75%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5500倍(即至少82.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6000倍(即至少90%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6333.3倍(即至少95%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6466.7倍(即至少97%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6600倍(即至少99%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6633.3倍(即至少99.5%的氘摻入)。

“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要地(視需要)被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1至6個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。治療有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的治療有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一

本揭露通式(IV)所示的化合物，或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

R¹⁰為烷氧基(較佳為C_1-6烷氧基，更佳為甲氧基)的通式(IVA)所示的化合物或其可藥用的鹽在鹼性條件下脫去保護基R^w和進行水解反應，得到R¹⁰為羥基的通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

t為1或2；

環A、X、R¹、R^2a、R^2b、R^3b和R⁴如通式(IV)中所定義。

方案二

本揭露通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(IVB)所示的化合物或其可藥用的鹽在催化劑(較佳四(三苯基膦)鈀)的存在下脫去保護基R^s得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，

以及視需要地經手性製備拆分得到單一構型的通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^t為

、

、

和

；

R^s為羥基保護基；較佳地，R^s為烯丙基；

R¹⁰選自

、

、

和

；

t為1或2；

環A、X、R¹、R^2a、R^2b、R^3b和R⁴如通式(IV)中所定義。

方案三

本揭露通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

R¹⁰為烷氧基(較佳為C_1-6烷氧基，更佳為甲氧基)的通式(VA)所示的化合物或其可藥用的鹽在鹼性條件下脫去保護基R^w和進行水解反應，得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V)中所定義。

方案四

本揭露通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

R¹⁰為烷氧基(較佳為C_1-6烷氧基，更佳為甲氧基)的通式(V-1A)所示的化合物或其可藥用的鹽在鹼性條件下脫去保護基R^w和進行水解反應，得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V-1)中所定義。

方案五

本揭露通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

R¹⁰為烷氧基(較佳為C_1-6烷氧基，更佳為甲氧基)的通式(V-2A)所示的化合物或其可藥用的鹽在鹼性條件下脫去保護基R^w和進行水解反應，得到通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V-2)中所定義。

方案六

本揭露通式(V-1)和通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(V")所示的化合物或其可藥用的鹽經手性製備拆分得到通式(V-1)和通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V-1)和通式(V-2)中所定義。

方案七

本揭露通式(V')所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(V'A)所示的化合物或其可藥用的鹽在催化劑(較佳四(三苯基膦)鈀)的存在下脫去保護基R^s得到通式(V')所示的化合物或其可藥用的鹽，

以及視需要地經手性製備拆分得到單一構型的通式(V')所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^t為

、

、

和

；

R^s為羥基保護基；較佳地，R^s為烯丙基；

R¹⁰選自

、

、

和

；

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V')中所定義。

方案八

本揭露通式(V'-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(V'-1A)所示的化合物或其可藥用的鹽在催化劑(較佳四(三苯基膦)鈀)的存在下脫去保護基R^s得到通式(V'-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

以及視需要地經手性製備拆分得到單一構型的通式(V'-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^t為

、

、

和

；

R^s為羥基保護基；較佳地，R^s為烯丙基；

R¹⁰選自

、

、

和

；

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V'-1)中所定義。

方案九

本揭露通式(V'-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(V'-2A)所示的化合物或其可藥用的鹽在催化劑(較佳四(三苯基膦)鈀)的存在下脫去保護基R^s得到通式(V'-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

以及視需要地經手性製備拆分得到單一構型的通式(V'-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^t為

、

、

和

；

R^s為羥基保護基；較佳地，R^s為烯丙基；

R¹⁰選自

、

、

和

；

R^2a、R^2b和R^3b如通式(V'-2)中所定義。

上述反應中，該鹼包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙醇鈉、第三丁醇鈉和第三丁醇鉀；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀，較佳選自氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀。

上述步驟的反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

圖1顯示實施例1-1化合物和陽性藥LNP023對被動heymann腎炎大鼠血清iC3b+C3d的影響。

圖2和圖3顯示實施例1-1化合物和陽性藥LNP023對被動heymann腎炎大鼠尿蛋白/肌酐的影響。

以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

[實施例]

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000- Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備色譜法使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備色譜法使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱層析色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：正己烷/二氯甲烷體系，D：石油醚/乙酸乙酯體系，E：甲苯/丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例中的化合物含有兩個或更多個手性中心時，這些化合物的相對立體化學是藉由NMR研究和/或X-射線衍射鑑定的。在這些情況中，使用前綴“rel”、隨後使用R/S命名法鑑定這些化合物，此時的R/S僅提供相對立體化學信息，不表示絕對立體化學。例如，本揭露的化合物1(化學名稱：(±)-rel-4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷-1-基)苯甲酸，結構式：

)，其表示的是

在1、 3和5位的相對立體化學是1S,3S,5R或1R,3R,5S(即順式，具體地為1、5-8位所在的五員含氮雜環基和3位的乙氧基均位於1-5、8位所在的六員含氮雜環所在面的同側：即同朝裡或者同朝外)，由於化合物1為外消旋體，因此，所屬技術領域具有通常知識者可以毫無疑義地確定化合物1為兩個對映異構體

和

的1：1的混合物。

此外，所屬技術領域具有通常知識者可以毫無疑義地確定，

在1位和3位的相對立體化學一旦確定，則5位的相對立體化學也是唯一確定的，因為受空間位阻的影響，1位的4-羧基苯基和1、5-8位所在的五員含氮雜環基只能位於1-5、8位所在的六員含氮雜環所在面的異側。因此，

和

實際上是同一個化合物即均為外消旋體，而

和

實際上是同一個化合物。

實施例1，實施例2

(±)-rel-4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸1

(±)-rel-4-((1R,3S,5S)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸2

第一步

1-(4-溴苯基)丁烷-1,4-二醇1b

將4-(4-溴苯基)-4-側氧丁酸甲酯1a(5g，17.54mmol，畢得醫藥科技有限公司)溶於四氫呋喃(50mL)，在0℃條件下加入硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(17mL，2mmol/mL)，自然升至室溫，攪拌過夜。反應液用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相乾燥濃縮得到粗品標題產物1b(4.29g)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：242.9[M-H]。

第二步

4-(4-溴苯基)-4-側氧丁醛1c

將二甲基亞碸(8.2g，104.95mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，-78℃加入草醯氯(8.8g，69.33mmol)，繼續攪拌10分鐘，加入化合物1b(4.29g，17.50mmol)，10分鐘後加入三乙胺(17.7g，174.92mmol)。反應液繼續攪拌1小時。自然升至室溫，二氯甲烷稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑C純化得到標題化合物1c(2.7g，產率：64%)。

MS m/z(ESI)：240.8[M+1]。

第三步

1-(4-溴苯基)-8-[(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-酮1d

將4-甲氧基苄胺(1.61g，11.74mmol，韶遠科技有限公司)和乙酸鈉(6.43g，78.38mmol)溶於水(7.5mL)，0℃加入2M鹽酸(16mL)和1,3-丙酮二羧酸(1.96g，13.42mmol)，繼續攪拌30分鐘，加入化合物1c(2.7g，11.20mmol)，30分鐘後在40℃攪拌3小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH到8~9，乙酸乙酯萃取。乾燥有機相，減壓濃縮，用矽膠置柱層析色譜法以沖提劑C純化得到標題化合物1d(580mg，產率：12.9%)。

MS m/z(ESI)：399.9[M+1]。

第四步

1-(4-溴苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3醇1e

將化合物1d(530mg，1.32mmol)溶於甲醇(5mL)，加入硼氫化鈉(200mg，5.29mmol)。室溫攪拌2小時。反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。乾燥有機相，減壓濃縮得到粗品標題化合物1e(420mg，產率：78.8%)。

MS m/z(ESI)：401.8[M+1]。

第五步

1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷1f

將化合物1e溶於二甲基甲醯胺(5mL)，0℃加入氫化鈉(83mg，2.08mmol)。反應液繼續攪拌1小時，加入碘乙烷(325mg，2.09mmol)。反應液升至室溫攪拌過夜。反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑C純化得到標題化合物1f(350mg，產率：77.9%)。

MS m/z(ESI)：429.9[M+1]。

第六步

4-(3-乙氧基-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯1g

將化合物1f溶於甲醇(4mL)和二甲基甲醯胺(4mL)，加入醋酸鈀(54mg，240.52μmol)、疊氮磷酸二苯酯(100mg，242.46μmol)和三乙胺(822mg，8.12mmol)。一氧化碳氣體置換三次，80℃攪拌過夜。反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑C純化得到標題化合物1g(225mg，產率：67.5%)。

MS m/z(ESI)：411.0[M+1]。

第七步

4-(3-乙氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯1h

將化合物1g(225mg，549.43μmol)溶於乙醇(5mL)，加入鈀碳加氫催化劑(40mg，375.87μmol)。氫氣置換三次，在氫氣氛圍下，室溫攪拌48小時。過濾反應液，有機相減壓濃縮得到粗品標題化合物1h(130mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：290.0[M+1]。

第八步

4-(溴甲基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚-1-羧酸第三丁酯1j

將化合物4-(羥甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯1i(150mg，514.86μmol，參照WO2015009616A1的中間體1-10的製備方法合成)溶解於二氯甲烷(2mL)中，氮氣氛下加入四溴化碳(170mg，512.62μmol)和三苯基膦(135mg，514.71μmol)，反應液在室溫攪拌2小時，直接濃縮得到粗品化合物1j(183mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

第九步

4-((3-乙氧基-1-(4-(甲氧羰基)苯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯1k

將化合物1h(100mg，345.5801μmol)溶於二甲基甲醯胺(2mL)中，0℃加入氫化鈉(27mg，675.07μmol)。反應液繼續攪拌1小時，然後加入化合物1j(183mg，516.60μmol)的二甲基甲醯胺溶液，反應液繼續攪拌1小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅，乾燥有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑C純化得到標題化合物1k(130mg，產率：66.8%)。

MS m/z(ESI)：563.0[M+1]。

第十步

將化合物1k(130mg，231.03μmol)溶於6mL四氫呋喃、甲醇和水(V：V：V=1：1：1)的混合溶液中。加入氫氧化鋰一水合物(58mg，1.38mmol)。反應液在70℃攪拌3小時。反應液濃縮，用少量甲醇稀釋後，用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：Sharpsil-T C18，250*50mm，8μm；流動相A：水(含10mmol/L的碳酸氫銨)；流動相B：乙腈；18分鐘梯度：20%-38%，流速：80mL/min)純化，得標題化合物1(4mg，產率：3.86%)和2(5mg，產率：4.82%)。

化合物1：

高效液相製備色譜法：保留時間17.28min。

MS m/z(ESI)：449.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.16-8.14(m,2H),7.69(br,2H),7.35-7.34(m,1H),6.84(s,1H),6.34(br,1H),4.20-4.03(m,3H),3.93(s,3H),3.71-3.58(m,1H),3.51-3.34(m,2H),3.32-2.96(m,2H),2.73-2.68(m,3H),2.54(s,3H),2.25-2.04(m,3H),1.25-1.22m,3H)。

化合物2：

高效液相製備色譜法：保留時間14.83min。

MS m/z(ESI)：449.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.16-8.14(m,2H),7.70(br,2H),7.39-7.26(m,1H),6.83(s,1H),6.31(br,1H),4.19-3.92(m,3H),3.87-3.79(m,4H),3.66-3.45(m,2H),3.07-2.58(m,4H),2.50(s,3H),2.38-2.16(m,4H),1.24-1.06(m,3H)。

實施例1-1，實施例1-2

4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸1-1

4-((1R,3R,5S)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸1-2

將化合物1(100mg，222.93μmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK IG，5μm，20mm*250mm(Phenomenex)；流動相1：正己烷(80%)；流動相2：含0.1%二乙胺，0.1%三氟乙酸，乙醇(20%)，流速：20mL/min)純化，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物1-1(35mg，產率：35%)和1-2(33mg，產率：33%)。

化合物1-1：

MS m/z(ESI)：449.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間7.946分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IG，5μm，20mm*250mm(Phenomenex)；流動相1：正己烷(80%)；流動相2：含0.1%二乙胺，0.1%三氟乙酸，乙醇(20%)，流速：1mL/min)。

¹H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.16-8.15(m,2H),7.69(br,2H),7.34(br,1H),6.83(s,1H),6.33(br,1H),4.22-4.12(m,2H),4.03-4.00(m,1H),3.93(s,3H),3.71-3.51(m,1H),3.50-3.35(m,2H),3.32-2.96(m,2H),2.73-2.53(m,3H),2.51(s,3H),2.21-2.05(m,3H),1.35-1.22(m,3H)。

化合物1-2：

MS m/z(ESI)：449.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間12.77分鐘，手性純度：98.7%(色譜管柱：CHIRALPAKIG，5μm，20mm*250mm(Phenomenex)；流動相1：正己烷(80%)；流動相2：含0.1%二乙胺，0.1%三氟乙酸，乙醇(20%)，流速：1mL/min)。

¹H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.17-8.16(m,2H),7.71(br,2H),7.35(br,1H),6.85(s,1H),6.34(br,1H),4.23-4.19(m,2H),4.08-4.05(m,1H),3.95(s,3H),3.72-3.59(m,1H),3.51-3.34(m,2H),3.32-2.98(m,2H),2.75-2.60(m,3H),2.54(s,3H),2.27-2.20(m,3H),1.25-1.23(m,3H)。

實施例3

4-((1S,3S,5R)-8-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-乙氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸3

第一步

(±)-rel-(1S,3S)-1-(4-溴苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-醇3a

將化合物1d(22.5g，56.21mmol)溶於四氫呋喃(220mL)中，氮氣氛下，-78℃滴加三第二丁基硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(168.86mL，168.86mmol)，滴完維持-78℃攪拌3小時。向反應混合物中加入甲醇(100mL)淬滅反應，並移至室溫攪拌1小時，加入乙酸乙酯，分別用0.5M鹽酸和飽和食鹽水洗滌，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，再用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物3a(18.7g，產率：82.69%)。

MS m/z(ESI)：401.9[M+1]。

第二步

(±)-rel-(1S,3S)-1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷3b

將3a(18.7g，46.48mmol)溶於四氫呋喃(200mL)中，0℃加入氫化鈉(8.91g，232.54mmol，含量60%)，繼續攪拌1小時，加入18.62mL碘乙烷(36.3g，232.74mmol)，反應混合物於50℃攪拌過夜。冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3b(13.0g，產率：65%)。

MS m/z(ESI)：429.9[M+1]。

第三步

(1S,3S,5R)-1-(4-溴苯基)-3-乙氧基8-(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷3c

(1R,3R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-乙氧基8-(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷3c'

將化合物3b進行手性製備(分離條件：手性製備管柱Waters SFC 150，DAICEL CHIRALCEL®OJ，流動相：超臨界二氧化碳/甲醇=70/30))純化，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物3c(7.2g，收率：55.38%)和3c'(5.8g，收率：44.62%)。

化合物3c：

MS m/z(ESI)：429.9[M+1]。

化合物3c'：

MS m/z(ESI)：429.9[M+1]。

第四步

4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯3d

將化合物3c(7.2g，16.73mmol)溶於甲醇(40mL)和N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中，加入醋酸鈀(1.14g，5.08mmol，伊諾凱試劑)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(2.08g，5.04mmol，上海韶遠試劑有限公司)和三乙胺(17g，168.00mmol)，一氧化碳置換三次，在一氧化碳氛圍下，80℃攪拌過夜。反應完成後，將反應液到入水中，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3d(5.9g，產率：86.12%)。

MS m/z(ESI)：410.0[M+1]。

第五步

4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯3e

將化合物3d(5.9g，14.41mmol)溶於水(30mL)和乙腈(30mL)中，冷卻至0℃，加入硝酸鈰銨(23.7g，43.23mmol，阿達瑪斯試劑有限公司)。室溫反應1小時，再加入硝酸鈰銨(16g，29.18mmol)，繼續室溫反應1小時。加入大量的水，用二氯甲烷萃取2次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物3e(3.2g，產率：76.76%)。

MS m/z(ESI)：290.0[M+1]。

第六步

4-溴-5,7-二甲基-1-對甲苯磺醯基-1H-吲哚3g

將4-溴-5,7-二甲基-1H-吲哚3f(1.4g，6.25mmol，艾康試劑)溶於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中，冷卻至0℃，加入氫化鈉(500mg，12.50mmol，含量60%)，反應混合物攪拌10分鐘後，加入對甲苯磺醯氯(1.3g，6.82mmol，國藥試劑)，加完移至室溫攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3g(1.2g，產率：50.78%)。

MS m/z(ESI)：377.9[M+1]。

第七步

5,7-二甲基-1-對甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯3h

將化合物3g(600mg，1.59mmol)溶於甲醇(5mL)和N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入醋酸鈀(106.9mg，476.15μmol)，1,3-雙(二苯基膦)丙烷(196.3mg，475.94μmol)和三乙胺(1.61g，15.86mmol)，一氧化碳置換三次，在一氧化碳氛圍下，80℃攪拌過夜。反應完成後，將反應液到入水中，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3h(488mg，產率：86.08%)。

MS m/z(ESI)：357.9[M+1]。

第八步

(5,7-二甲基-1-對甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲醇3i

將化合物3h(488mg，1.37mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，0℃加入硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(3.06mmol，1.53mL)，加完移至室溫攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃，向其中緩慢滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，直至無氣泡產生，加入乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3i(253mg，產率：56.25%)。

MS m/z(ESI)：311.9[M-OH]。

第九步

4-((1S,3S,5R)-8-((5,7-二甲基-1-對甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-乙氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯3j

將化合物3i(253mg，768.03μmol)溶解於二氯甲烷(5.6mL)中，氮氣氛下，冷卻至0℃，依次加入四溴化碳(255.1mg，769.24μmol，安耐吉試劑)和三苯基膦(202.4mg，771.68μmol，國藥試劑)，反應混合物於0℃攪拌1.5小時。得到的溶液備用。將化合物3e(150.7mg，0.52mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，0℃加入氫化鈉(43mg，1.08mmol，含量60%)，繼續攪拌1小時，加入上述溶液，逐漸升至室溫攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3j(67mg，產率：21.45%)。

MS m/z(ESI)：600.9[M+1]。

第十步

將化合物3j(67mg，111.52μmol)溶於甲醇(1.4mL)和水(0.3mL)中，加入氫氧化鉀(62.6mg，1.12mmol)，反應混合物於封管內60℃攪拌過夜。反應混合物冷卻至室溫，用1M鹽酸調節溶液pH至5~6，加入水和乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用少量甲醇溶解後用高效液相製備色譜法(儀器型號：Waters Autopurification-SQD2色譜管柱：Welch XB-C18 30mm*150mm；5μm；流動相1：純水(含10mM碳酸氫銨)；流動相2：乙腈；梯度：25%-95%；流速：30mL/min)純化，得到標題化合物3(6mg，產率：12.44%)。

MS m/z(ESI)：433.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.14(d,2H),7.72-7.74(m,2H),7.33(s,1H),6.86(s,1H),6.51(br,1H),4.60(s,1H),4.08(br,3H),3.73(br,1H),3.32-3.37(m,4H),2.69(br,4H),2.48(s,3H),2.29-2.37(m,4H),1.23(t,3H)。

實施例4

4-((1S,3S,5R)-8-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-乙氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸4

第一步

2-溴-4-甲基-5-硝基苯腈4b

將2-溴-4-甲基苄腈4a(4g，20.40mmol，畢得醫藥科技有限公司)溶於硫酸(6mL)中，冰浴下滴加溶於硫酸(18mL)的硝酸鉀(2.06g，20.40mmol)溶液，滴完0℃反應1.5小時，反應液倒入冰水中，攪拌，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥，得到粗品標題產物4b(4.9g)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：240.8[M-1]。

第二步

5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-腈4c

將化合物4b(3.9g，16.18mmol)溶於無水四氫呋喃(30mL)中，氮氣氛下，冷至-20℃，滴加乙烯基溴化鎂(64.76mL，64.76mmol)，滴完室溫反應1.5小時，冷至-20℃，用氫氧化鈉水溶液淬滅，用乙酸乙酯(100mL)萃取2次，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑B純化得到標題化合物4c(500mg，產率：13.1%)。

MS m/z(ESI)：234.9[M-1]。

第三步

5-溴-7-甲基-1-對甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-腈4d

將化合物4c(500mg，2.13mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入4-甲苯磺醯氯(609mg，3.19mmol)和苄基三乙基氯化銨(48.5mg，212.93μmol)，再加入氫氧化鈉(128mg，3.20mmol)，室溫反應過夜。濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑B純化得到標題化合物4d(500mg，產率：60.4%)。

MS m/z(ESI)：388.9[M-1]。

第四步

5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛4e

將化合物4d(500mg，1.28mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，-78℃滴加1M二異丁基氫化鋁(1.9274mL)，-78℃反應1.5小時，用甲醇淬滅，加入2M鹽酸(20mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取2次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑B純化得到標題化合物4e(140mg，產率：27.8%)。

MS m/z(ESI)：392.0[M-1]。

第五步

5-環丙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛4f

將化合物4e(140mg，356.9μmol)溶於甲苯(3mL)和水(1mL)中，加入環丙基三氟硼酸鉀(106mg，716.33μmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(50mg，107.15μmol)、醋酸鈀(16.1mg，71.71μmol)、碳酸銫(698mg，2.14mmol)，氮氣氛下，100℃反應2小時，過濾，濃縮，得到粗品標題產物4f(126mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：353.9[M+1]。

第六步

(5-環丙基-7-甲基-1-對甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲醇4g

將化合物4f(126mg，356.50μmol)溶於甲醇(3mL)，0℃加入硼氫化鈉(27mg，713.67μmol)，室溫反應2小時，加入飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，用乙酸乙酯(20mL)萃取2次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑B純化得到標題化合物4g(126mg，產率：99.4%)。

MS m/z(ESI)：354.1[M-1]。

第七步

4-(溴甲基)-5-環丙基-7-甲基-1-對甲苯磺醯基-1H-吲哚4h

將化合物4g(70mg，196.93μmol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入四溴化碳(65.4mg，197.21μmol)，0℃加入三苯基膦(51.7mg，197.11μmol)，保持0℃反應1.5小時，濃縮得到粗品標題產物4h(40mg產率：48.5%)，不經純化直接用於下一步反應。

第八步

4-((1S,3S,5R)-8-((5-環丙基-7-甲基-1-對甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-乙氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯4i

將化合物3e(40mg，138.23μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，0℃加入氫化鈉(11mg，287.08μmol，含量60%)，繼續攪拌1小時，加入化合物4h(40mg，95.61μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)的溶液，室溫攪拌1小時，加入飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，用乙酸乙酯(20mL)萃取2次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得到粗品標題產物4i(59mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：626.9[M+1]。

第九步

將化合物4i(59mg，94.13μmol)溶於甲醇(1mL)和水(0.25mL)中，加入氫氧化鉀(27mg，481.24μmol)，60℃反應過夜，用2M鹽酸溶液調PH至8~9，濃縮，用甲醇稀釋，用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：Sharpsil-T C18，30*150mm，5μm；流動相：水(含10mmol/L的碳酸氫銨)；流動相：乙腈；梯度：36%-43%，流速：30mL/min)純化，得標題化合物4(20mg，產率：46.3%)。

MS m/z(ESI)：459.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.08-8.10(d,2H),7.72-7.74(d，2H),7.33(s,1H),6.72(s,1H),6.42-6.55(m，1H),4.03-4.42(m,4H),3.74(s,1H),3.43-3.56(m,2H),3.35(s,2H),2.85(s,1H),2.55-2.75(m,3H),2.47(s,3H),1.99-2.30(m,4H),1.26-1.40(m，3H),1.18-1.25(m,2H)。

實施例5

(2S,3S,4S,5R,6S)-6-((4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲醯基)氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-羧酸5

第一步

(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羥基四氫-2H-吡喃-2-羧酸烯丙酯5b

將D-葡萄糖醛酸5a(15g，77.26mmol，江蘇艾康生物醫藥研發有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中，室溫滴加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(13g，85.39mmol)，攪拌均勻。冰浴下冷卻10分鐘，滴加入3-溴丙烯(11.2g，92.58mmol)，加畢，室溫反應16小時。加入1.5mL水淬滅反應，攪拌5分鐘，濃縮反應液，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系E純化得標題化合物5b(14g，產率：77.4%)。

MS m/z(ESI)：235.1[M+1]。

第二步

(2S,3S,4S,5R)-6-((4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲醯基)氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-羧酸烯丙酯5c

向化合物1-1(5g，11.15mmol)和化合物5b(4.18g，17.85mmol)中加入乙腈(100mL)，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(5.09g，13.39mmol)，攪拌均勻，反應液中滴入N-甲基嗎啡啉(3.95g，39.05mmol)，加畢，室溫反應16小時。反應液中加入乙酸(2.68g，44.63mmol)淬滅反應，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑A純化得到粗品標題化合物5c(12.3g)，產物不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：665.3[M+1]。

第三步

將化合物5c(10.5g，15.80mmol)溶於乙腈(85mL)中，冰浴冷卻10分鐘，加入四(三苯基膦)鈀(3.65g，3.16mmol)和四氫吡咯(1.25g，17.58mmol)，冰浴下反應3小時。加入乙酸(2.85g，47.46mmol)淬滅反應，加入15mL N,N-二甲基甲醯胺，攪拌5分鐘，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：Welch Xtimate C18，5μm，30mm*150mm；流動相：水(含0.1%甲酸，用氨水調節pH=4.5)；流動相：乙腈；梯度：15%-35%，流速：30mL/min)純化，得標題化合物5(2.47g，產率：25.0%)。

MS m/z(ESI)：625.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.84(s,1H),8.26-8.27(d,1H),8.05-8.07(d,2H),7.81-7.83(d,2H),7.28-7.29(t,1H),6.67(s,1H),6.53(s,1H),5.57-5.59(m,1H),3.73-3.75(m,3H),3.69-3.71(d，1H),3.50-3.52(d,1H),3.39-3.43(m,2H),3.21-3.32(m,4H),3.10-3.11(d,1H),2.51(s,3H),2.45(s,1H),2.43(s,3H),2.20-2.24(dd,1H),1.97-2.10(m,5H),1.52-1.53(d,1H),1.24(s,1H),1.14-1.14(m,3H)。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些實施例並非意味著限制本揭露的範圍。

測試例1：本揭露化合物對Factor B酶學活性的抑制作用

一、實驗材料及儀器

1.重組人補體因子B蛋白(南京金斯瑞生物科技有限公司表達)

2.重組人補體因子D蛋白(1824-SE-010，R&D system)

3.人補體因子C3(204885-250UGCN，EMDmillipore)

4.眼鏡蛇毒因子(Cobra venom factor，CVF)(A600，Quidel)

5.StartingBlock^TM T20(TBS)封閉緩衝液(37543，Thermo Fisher)

6.山羊抗鼠IgG重鏈+輕鏈(辣根過氧化物酶標記)(ab205719，Abcam)

7.抗C3a/C3a des Arg抗體株號[2991](ab11873，Abcam)

8.QuantaBlu^TM螢光過氧化物酶受質試劑盒(15169，Thermo Fisher)

9.兩性表面活性劑(CHAPS)(C3023，Sigma)

10.氯化鎂溶液(M1028-100ML，Sigma)

11.碳酸鈉Na₂CO₃(10019260，滬試)

12.碳酸氫鈉NaHCO₃(10018960，滬試)

13.吐溫20(P7949-500ML，Sigma)

14.20X PBS緩衝液(B548117-0500，生工)

15.96孔白色半孔板(66PL96025,Cisbio)

16.96孔黑色吸附板(437111，Thermo Fisher)

17.磷酸鹽緩衝液(B320，上海源培生物科技有限公司)

18.無菌純水(上海恆瑞自製)

19.96孔配藥板(3795，Corning)

20.恆溫箱(上海一恆科學儀器有限公司)

21.Flexstation3酶標儀(Molecular Device)

二、實驗步驟

人補體因子B蛋白發揮蛋白酶功能需要與人補體因子C3形成複合物，在人補體因子D蛋白的水解下，人補體因子B被水解成Ba和Bb片段，Bb與人補體因子C3的C3b片段形成複合物C3bBb，即C3轉化酶，此複合物的形成才可使得人補體因子B發揮蛋白酶功能。C3bBb繼續水解C3成C3a和C3b片段，C3b 與C3bBb形成複合物C3bBbC3b，即C5轉化酶，C3a片段則被釋放。藉由檢測C3被剪切後產生的C3a des Arg表位，可以用來評估C3被水解的效率，即C3bBb酶活性，以此來評估化合物對C3bBb酶的作用。由於C3b在體外不穩定，使用眼鏡蛇毒因子(Cobra venom factor)(以下稱CVF)代替C3b與人補體因子B形成複合物，其功能與C3b相同。

人補體因子B蛋白的AA128-2422段胺基酸編碼基因(NM_001710.6)由南京金斯瑞生物科技有限公司進行密碼子優化、基因合成、選殖至pcDNA3.4載體，並於HD CHO-S細胞內表達、純化。純化所得的重組人補體因子B蛋白分裝後保存於-80℃冰箱。

人補體因子B蛋白剪切反應：用PBS(pH7.4)將重組人補體因子D蛋白稀釋10倍，冰上保存待用。在反應緩衝液中(PBS pH7.4，10mM MgCl₂，0.05% CHAPS)加入終濃度為300nM的重組人補體因子D蛋白，1μM的重組人補體因子B蛋白和1μM的CVF，充分混勻後，於37℃恆溫箱反應3小時，獲得CVF和剪切後重組人補體因子B蛋白片段Bb複合體(以下稱CVF：Bb)。

配製100mM Na₂CO₃溶液和100mM NaHCO₃，按照體積比Na₂CO₃：NaHCO₃=3：7調整pH值至9.5，室溫儲存待用。

將溶於100% DMSO的20mM受試化合物用100% DMSO系列稀釋至2000、500、125、31.25、7.8125、0.488281、0.12207、0.030518、0.007629μM，空白孔為100%DMSO，再20倍稀釋於C3反應緩衝液中(PBS pH7.4，1mM MgCl₂，0.05% CHAPS)中。

C3蛋白剪切反應：在96孔白色半孔板中，配製10μL反應體系，即在C3反應緩衝液(PBS pH7.4，1mM MgCl₂，0.05% CHAPS)中加入終濃度為 2nM的CVF：Bb，1μL上述稀釋於C3反應緩衝液的受試化合物和DMSO，室溫孵育1小時。受試化合物終濃度分別為10000、2500、625、156.25、39.0625、9.765625、2.441406、0.6103515、0.152588nM。將人補體因子C3按終濃度500nM加入到反應體系中，混勻後於37℃恆溫箱反應2小時，反應混合物中只含有500nM人補體因子C3的反應孔作為陰性對照。在96孔黑色吸附板中加入97μL碳酸緩衝液(pH9.5)，取3μL C3蛋白剪切反應混合物加入每孔，混勻後封板，4℃孵育過夜。

C3a des Arg檢測：用300μL/孔TBST(0.05%吐溫20)溶液洗板3遍，每孔加入300μL StartingBlock^TM T20(TBS)封閉緩衝液，37℃孵育5分鐘；用300μL/孔PBST溶液洗板3遍，在PBST溶液中按照1：1000稀釋抗-C3a/C3a des Arg抗體[2991]，每孔加入100μL，37℃孵育1小時；用300μL/孔PBST溶液洗板3遍，在PBST溶液中按照1：5000稀釋山羊抗鼠IgG H&L(Goat Anti-Mouse IgG H&L)(HRP)抗體，每孔加入100μL，37℃孵育30分鐘；配製QuantaBlu^TM螢光過氧化物酶受質試劑盒(QuantaBlu^TM Fluorogenic Peroxidase Substrate Kit)受質，將1份QuantaBlu^TM穩定過氧化物溶液(QuantaBlu^TM Stable Peroxide Solution)稀釋到9份QuantaBlu^TM受質溶液(QuantaBlu^TM Substrate Solution)中；用300μL/孔PBST溶液洗板3遍，最後一遍將板子扣乾；每孔加入100μL受質，室溫孵育20分鐘；每孔加入100μL QuantaBlu^TM終止溶液(QuantaBlu^TM Stop Solution)後，在Flexstation讀取螢光值，設置激發光波長Ex320nM，發射光波長Em 460nM，Cutoff 455。

使用以下公式計算抑制率：

抑制率={1-(RFU_{受試化合物}-RFU_{陰性對照孔})/(RFU_空白孔-RFU_{陰性對照孔})}×100%

用Graphpad Prism軟體根據化合物各濃度與相應的抑制率繪出抑制曲線，並計算抑制率達到50%時化合物的濃度，即IC₅₀值。

結論：本揭露化合物對Factor B酶活性具有較好的抑制作用。

測試例2：本揭露化合物對人補體旁路途徑(Complement Alternative Pathway)的抑制作用

一、實驗材料及儀器

1.Zymosan A(Z4250，Sigma)

2.人血清

3.StartingBlock^TM T20(TBS)封閉緩衝液(37543，Thermo Fisher)

4.山羊抗鼠IgG重鏈+輕鏈(辣根過氧化物酶標記)(ab205719，Abcam)

5.抗C5b-9+C5b-8抗體，株號[aE11](ab66768，Abcam)

6.QuantaBlu^TM螢光過氧化物酶受質試劑盒(15169，Thermo Fisher)

7.明膠，來源於冷水鱼類的皮膚(G7765，Sigma)

8.EDTA(AM9260G，Invitrogen)

9.EGTA(E3889-100G，Sigma)

10.氯化鎂溶液(M1028-100ML，Sigma)

11.緩衝液(HEPES)(H3375-250G，Sigma)

12.氯化鈣(C5670-500G，Sigma)

13.碳酸鈉Na₂CO₃(10019260，滬試)

14.碳酸氫鈉NaHCO₃(10018960，滬試)

15.20X TBS(B548105-0500，生工)

16.吐溫20(P7949-500ML，Sigma)

17.96孔黑色吸附板(437111，Thermo Fisher)

18.磷酸鹽緩衝液(PBS，pH7.4)(B320，上海源培生物科技有限公司)

19.無菌純水(上海恆瑞自製)

20.96孔配藥板(3795，Corning)

21.恆溫箱(上海一恆科學儀器有限公司)

22.Flexstation3酶標儀(Molecular Device)

二、實驗步驟

補體激活途徑主要有3條途徑：經典途徑，凝集素途徑和旁路途徑。旁路途徑可被細菌胞壁蛋白、脂多糖等外源病菌分子激活，一系列的補體因子藉由水解、酶解反應將激活信號級聯放大，最終C5b、C6、C7、C8和多個C9蛋白形成膜攻擊複合物。旁路途徑可藉由酵母素激活，藉由檢測C5b-9複合物的形成可以評估旁路途徑的激活程度。酵母素也可以激活經典途徑和凝集素途徑，由於這兩條途徑的激活需要鎂離子和鈣離子共同參與，而旁路途徑只需要鎂離子參與，因而使用鈣離子螯合劑EGTA螯合後，旁路途徑不被抑制而經典途徑、凝集素途徑被抑制。使用EDTA螯合後，三條途徑都被抑制。因此，可以在EGTA螯合劑存在的情況下，使用酵母素激活人血清中補體旁路途徑，藉由檢測C5b-9複合物的形成來評估小分子化合物對旁路途徑的抑制作用。

Zymosan A粉末用TBS溶液重新懸浮成10mg/mL，於100℃加熱2小時活化。活化後4000轉/分離心30分鐘，棄去上清，用TBS重新懸浮成50mg/mL懸濁液，分裝後於-20℃冰箱保存。實驗前一天，用碳酸緩衝液(pH9.5)將活化的Zymosan A溶液稀釋成1mg/mL，在96孔黑色吸附板中每孔加入100μL，4℃包被過夜。

補體旁路激活反應：用PBS溶液將人血清稀釋5倍成20%血清溶液，置於冰上待用。將溶於100% DMSO的20mM受試化合物用100% DMSO系列稀釋至2000、500、125、31.25、7.8125、0.488281、0.12207、0.030518、0.007629μM，空白孔為100%DMSO，再20倍稀釋於2X EGTA反應緩衝液(4.2mM HEPES，0.15mM CaCl₂，140mM NaCl，4.5mM MgCl₂，0.1%明膠，20mM EGTA)中。同時將100%DMSO 20倍稀釋於2X EDTA反應緩衝液(4.2mM HEPES，0.15mM CaCl₂，140mM NaCl，4.5mM MgCl₂，0.1%明膠，20mM EDTA)中作為陰性對照孔。配製40μL血清-EGTA反應液，即將20μL 20%人血清，4μL上述稀釋於2X EGTA反應緩衝液的受試化合物或DMSO，16μL 2X EGTA反應緩衝液混合充分，血清-EGTA-DMSO為空白對照，室溫孵育30分鐘。陰性對照孔配製40μL血清-EDTA反應液，即將20μL 20%人血清，4μL上述稀釋於2X EDTA 反應緩衝液的DMSO，16μL 2X EDTA反應緩衝液混合充分，室溫孵育30分鐘。提前一天包被Zymosan A的96孔黑色吸附板，用300μL/孔TBST(0.05%吐溫20)溶液洗板3遍，每孔加入25μL血清-EGTA-受試化合物反應液，空白對照孔，血清-EDTA-DMSO反應液(陰性對照孔)，37℃反應40分鐘。用300μL/孔TBST溶液洗板3遍，每孔加入300μL StartingBlock^TM T20(TBS)封閉緩衝液，37℃孵育15分鐘；用300μL/孔TBST溶液洗板3遍，在TBST溶液中按照1：5000稀釋抗-C5b-9+C5b-8抗體[aE11]，每孔加入100μL，37℃孵育1小時；用300μL/孔TBST溶液洗板3遍，在TBST溶液中按照1：5000稀釋山羊抗鼠IgG H&L(HRP)抗體，每孔加入100μL，37℃孵育30分鐘；配製QuantaBlu^TM螢光過氧化物酶受質試劑盒受質，將1份QuantaBlu^TM穩定過氧化物溶液稀釋到9份QuantaBlu^TM受質溶液中；用300μL/孔TBST溶液洗板3遍，最後一遍將板子扣乾；每孔加入100μL受質，室溫孵育20分鐘；每孔加入100μL QuantaBlu^TM終止溶液後，在Flexstation 3讀取螢光值，設置激發光波長Ex320nM，發射光波長Em 460nM，Cutoff 455。

使用以下公式計算抑制率：

結論：本揭露化合物對人補體旁路途徑具有較好的抑制作用。

測試例3：本揭露化合物對大鼠Heymann腎炎的治療作用

1 摘要

本實驗選用雄性SD大鼠建立綿羊抗大鼠Fx1A血清誘導的Heymann腎炎模型，評估陽性藥LNP023(參照WO2015009616A1實施例26合成)和實施例1-1化合物對雄性SD大鼠腎炎的治療作用。

2 實驗方法和實驗材料

2.1 實驗動物和飼養條件

實驗動物：實驗用雄性SD大鼠，由維通利華實驗動物有限公司提供(生產許可證編號：SCXK(浙)2019-0001，動物合格證編號：20210401Abzz0619000322，購入時180-200g)。

飼養條件：5隻/籠飼養，12/12小時光/暗週期調節，溫度23±1℃恆溫，濕度50~60%，自由進食進水。動物購進後，進行適應性飼養1週後開始實驗。

2.2 實驗試劑和儀器

陽性藥LNP023：分子量422.5，純度99.9%。

實施例1-1化合物：分子量448.55，純度為99.9%。

吐溫80：國藥集團化學試劑有限公司，貨號30189828，批號20180104。

甲基纖維素M450：國藥集團化學試劑有限公司，貨號69016460，批號20170308。

正常羊血清：Sangon biotech，批號GB02FC0260。

綿羊抗大鼠Fx1A血清：PROBETEX，貨號PTX-002S，批號376-4T。

大鼠iC3b-ELISA檢測試劑盒：MYBioSource，貨號MBS 7255121，批號20210301C。

大鼠C3d-ELISA檢測試劑盒：MYBioSource，貨號MBS 7244846，批號20210301C。

尿/腦脊液總蛋白(TPUC)試劑盒：深圳邁瑞生物醫療，貨號105-008805-00，批號147920004。

肌酐試劑盒：深圳邁瑞生物醫療，貨號105-000457-00，批號141120024。

尿微量白蛋白(MALB)(含校準品)：深圳邁瑞生物醫療，貨號105-009325-00，批號046020011。

尿微量白蛋白質控品：深圳邁瑞生物醫療，貨號105-002957-00，批號053120008。

尿/腦脊液總蛋白(TPUC)質控品：深圳邁瑞生物醫療，貨號105-008841-00，批號060520005。

生化複合質控品(質1)：深圳邁瑞生物醫療，貨號105-007316-00，批號059320002。

生化複合質控品(質2)：深圳邁瑞生物醫療，貨號105-007317-00，批號059419004。

全自動血液生化儀：廠家邁瑞生物醫療，型號SB380。

酶標儀：廠家BMGlabtech，型號PHERAstar Fs。

臺式低速離心機：廠家Eppendorf，型號5417R。

電子天平：梅特勒-托利多儀器有限公司，型號AL204。

2.3 實驗設計和實驗方法

2.3.1 動物分組

雄性SD大鼠適應性飼養後，根據實驗前2天尿液總蛋白和體重分組如下：

2.3.2 藥物配製方法

配製陽性藥LNP023(20mg/kg)：稱600mg+1.5mL吐溫80+298.5mL甲基纖維素M450。

配製陽性藥LNP023(60mg/kg)：稱1800mg+1.5mL吐溫80+298.5mL甲基纖維素M450，累計配製3次。

配製實施例1-1化合物(10mg/kg)：稱300mg+1.5mL吐溫80+298.5mL甲基纖維素M450。

配製實施例1-1化合物(30mg/kg)：稱900mg+1.5mL吐溫80+298.5mL甲基纖維素M450。

配製實施例1-1化合物(90mg/kg)：稱2700mg+1.5mL吐溫80+298.5mL甲基纖維素M450。

配製600mL溶劑：3mL吐溫80+597mL甲基纖維素M450混勻，累計配製3次。

2.3.3 實驗方法

雄性SD大鼠按照尿蛋白和體重隨機共分為7組：正常組、模型組、LNP023組(20mg/kg、60mg/kg，口服，一天兩次)、實施例1-1組(10mg/kg、30mg/kg、90mg/kg，口服，一天兩次)。實驗第0天，模型組和給藥組進行尾靜脈單次注射Fx1A血清(5mL/kg)，正常組尾靜脈注射正常羊血清，給藥組於實驗第6天開始灌胃陽性藥LNP023與實施例1-1化合物(10mL/kg)，正常組和模型組灌胃相應溶劑，一直到實驗第15天結束。收集第2、4、6、8、11、14天的2小時尿液檢測尿肌酐、總蛋白；採集第15天的血清進行補體激活片段(C3d+iC3b)分析。

抑制率=100%×(模型組-給藥組)/(模型組-正常組)

2.4 數據表達和統計學處理

實驗數據表示為平均數(Mean)±標準誤(SEM)。採用Excel軟體t檢驗進行統計比較。將模型組與空白對照組數據進行分析比較，判斷是否存在顯著數學統計學意義，*P<0.05表示模型組與空白對照組比較具有顯著性差異，**P<0.01表示模型組與空白對照組比較具有高度顯著性差異，***P<0.001表示模型組與空白對照組比較具有極高度顯著性差異。#P<0.05表示給藥組與模型組比較具有顯著性差異，##P<0.01表示給藥組與模型組比較具有高度顯著性差異，###P<0.001表示給藥組與模型組比較具有極高度顯著性差異。

3 實驗結果

實施例1-1化合物和陽性藥LNP023對被動heymann腎炎大鼠血清iC3b+C3d的影響見圖1。圖1中血清iC3b+C3d結果顯示：與正常組相比，模型組大鼠血清iC3b+C3d具有統計學增加(P<0.001)；與模型組相比，20mg/kg、60mg/kg的LNP023組大鼠血清iC3b+C3d明顯下降，下降幅度分別為62.2%(P<0.01)和68.8%(P<0.001)；與模型組相比，10mg/kg、30mg/kg、90mg/kg的實施例1-1組大鼠血清iC3b+C3d明顯下降，下降幅度分別為76.2%(P<0.001)、105.5%(P<0.001)和108.7%(P<0.001)。

實施例1-1化合物和陽性藥LNP023對被動heymann腎炎大鼠尿蛋白/肌酐的影響見圖2和圖3。圖2和圖3顯示：與正常組相比，隨著時間的延長，模型組大鼠尿總蛋白/尿肌酐比值持續增加，第6天開始具有統計學升高並持續增加；與模型組相比，20mg/kg、60mg/kg的LNP023組大鼠尿總蛋白/尿肌酐比值第11天開始具有統計學下降，第14天的下降幅度分別為56.4%(P<0.01)和47.1%(P<0.05)，無明顯的劑量依賴關係；10mg/kg、30mg/kg、90mg/kg的實施例1-1組大鼠尿總蛋白/尿肌酐比值明顯下降，高劑量第8天開始具有統計學下降，低中劑量組自第11天開始具有統計學下降，三個劑量組第14天的下降幅度分別為48.1%(P<0.05)、70.9%(P<0.001)和77.2%(P<0.001)，有明顯的劑量依賴關係。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

X選自化學鍵、-CR^aR^b-、-NR-和-O-；

Y選自-CR^3aR^3b-、-NR^3c-和-O-；

環A為芳基或雜芳基；

R、R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基和鹵烷基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁶R⁷、羥基、-C(O)R⁵、-CH₂C(O)R⁵、-OCH₂C(O)R⁵、-CH₂NHC(O)R⁵、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_pR⁵、-S(O)_pNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁶R⁷、羥基、-C(O)R⁵、-CH₂C(O)R⁵、-OCH₂C(O)R⁵、-CH₂NHC(O)R⁵、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_pR⁵、-S(O)_pNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R³、R^3a、R^3b和R^3c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、側氧基、鹵素、氰基、-NR^xR^y和羥基；其中，該烷基視需要被一個或多個氰基或胺基所取代；

各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、-C(O)R¹⁰、-CH₂C(O)R¹⁰、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)NHS(O)_pR¹⁰、-S(O)_pNHC(O)R¹⁰、-S(O)_pR¹⁰、-S(O)_pNR⁸R⁹、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁵在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R¹⁰在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、-OR¹¹、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R¹¹選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、-OR¹²和-C(O)OR¹²中的一個或多個取代基所取代；

R¹²選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R⁶、R⁷、R^x、R^y、R⁸和R⁹在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

或者R⁶和R⁷與相連的氮原子一起形成雜環基，或者R^x和R^y與相連的氮原子一起形成雜環基，或者R⁸和R⁹與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基在每次出現時相同或不同，且各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、側氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

m為0、1或2；

n為0、1、2或3；

s為0、1、2、3或4；

t為0、1、2、3或4；且

p為0、1或2。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹⁰選自氫原子、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代。
如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Y為-CR^3aR^3b-；R^3a和R^3b如請求項1中所定義。
如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、X、R¹至R³、R^3b、R⁴、m、n、s和t如請求項1中所定義。
如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³為氫原子。
如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為1，且n為2。
如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁶R⁷、羥基、-C(O)R⁵、-CH₂C(O)R⁵、-OCH₂C(O)R⁵、-CH₂NHC(O)R⁵、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_pR⁵、-S(O)_pNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

環A、X、R¹、R^3b、R⁴至R⁷、p和t如請求項1中所定義。
如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和-C(O)R¹⁰，R⁸、R⁹和R¹⁰如請求項1中所定義。
如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，R¹⁰選自羥基、
、
、
和
；較佳地，R¹⁰為羥基；

t為1或2；

R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、-NR⁶R⁷、羥基、-C(O)R⁵、-CH₂C(O)R⁵、-OCH₂C(O)R⁵、-CH₂NHC(O)R⁵、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_pR⁵、-S(O)_pNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

環A、X、R¹、R^3b、R⁴至R⁷和p如請求項1中所定義。
如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為X為化學鍵。
如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基。
如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵素和氰基。
如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、羥基、3至8員環烷基和3至8員雜環基。
如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3b選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基。
如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：
一種通式(IVA)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁氧羰基或對甲苯磺醯基；更佳地，R^w為第三丁氧羰基；

R¹⁰為烷氧基；較佳地，R¹⁰為C_1-6烷氧基；更佳地，R¹⁰為甲氧基；

t為1或2；

環A、X、R¹、R^2a、R^2b、R^3b和R⁴如請求項9中所定義。
一種化合物或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：
一種製備通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

R¹⁰為烷氧基(較佳為C_1-6烷氧基，更佳為甲氧基)的通式(IVA)所示的化合物或其可藥用的鹽脫去保護基R^w和進行水解反應，得到R¹⁰為羥基的通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁氧羰基或對甲苯磺醯基；更佳地，R^w為第三丁氧羰基；

t為1或2；

環A、X、R¹、R^2a、R^2b、R^3b和R⁴如請求項9中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於抑制補體旁路途徑活化的藥物中的用途，較佳在製備用於抑制補體因子B的藥物中的用途。
一種如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備治療和/或預防由補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙的藥物中的用途；較佳在製備用於治療和/或預防由補體因子B介導的疾病或障礙的藥物中的用途，其中該疾病或障礙選自腎小球病、溶血性尿毒綜合症、非典型溶血尿毒綜合症、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、貝赫切特綜合徵引起的葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、福-小柳-原田綜合症、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經病、手術後炎症、視網膜靜脈阻塞、神經病學障礙、多發性硬化、中風、吉-巴綜合症、創傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析併發症、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導的毒性、同源病、成人型呼吸窘迫綜合症、心肌炎、缺血後再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形術、心肺動脈分流手術或腎分流手術中的泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒症後腸系膜動脈再灌注、系統性紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡性腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咯血、急性呼吸窘迫綜合症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態反應、支氣管縮窄、寄生蟲病、古德曼綜合症、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫複合物相關炎症、抗磷脂綜合症和肥胖；更佳在製備用於治療和/或預防C3腎小球病、免疫球蛋白A腎病、膜性腎小球腎炎、非典型溶血尿毒綜合症和陣發性睡眠性血紅蛋白尿症的藥物中的用途。