KR20230128039A

KR20230128039A - 질소-함유 가교 헤테로사이클릭 화합물, 그의 제조방법 및 그의 의학적 용도

Info

Publication number: KR20230128039A
Application number: KR1020237025025A
Authority: KR
Inventors: 신 리; 지가오 장; 원밍 동; 펑 허; 웨이캉 타오
Original assignee: 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드; 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2020-12-30
Filing date: 2021-12-30
Publication date: 2023-09-01
Also published as: CA3203320A1; CN116438170A; JP2024504870A; EP4273136A1; MX2023007853A; TW202229271A; WO2022143845A1; AU2021414185A1

Abstract

질소-함유 가교 헤테로사이클릭 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 의학적 용도를 개시한다. 구체적으로, 하기 화학식 I로 나타내는 질소-함유 가교 헤테로사이클릭 화합물, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 치료제로서의 그의 용도, 특히 보체 인자(인자 B) 억제제로서의 용도, 및 인자 B-매개된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에서의 용도를 개시한다:
화학식 I

.

Description

질소-함유 가교 헤테로사이클릭 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 의학적 용도

본 개시내용은 약학 분야에 속하며, 질소-함유 가교 헤테로사이클릭 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 약학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 화학식 I의 질소-함유 가교 헤테로사이클릭 화합물, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 보체 인자 B 억제제로서 및 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 그의 용도에 관한 것이다.

보체는 인간과 척추동물의 혈청 및 조직액에서 발생하는 혈청 단백질이다. 보체는 열에 불안정하고 활성화 후 효소 활성을 가지며 면역 및 염증 반응을 매개할 수 있고 항원-항체 복합체 또는 미생물에 의해 활성화되어 병원성 미생물의 용해 또는 식균 작용을 일으킬 수 있다.

보체 시스템은 염증 반응과 조직 손상의 중요한 조절자이며 20개 이상의 혈청 단백질과 세포 표면 단백질로 이루어진다. 보체 시스템은 보체 고유 성분 및 다양한 조절 단백질을 포함한다. 보체 고유 성분은 C1 내지 C9를 포함하며, C3 함량이 가장 높다. 보체 조절 단백질은 가용성 단백질과 막-결합된 단백질의 2가지 범주로 나뉜다. 가용성 보체 조절 단백질은 클러스터린, S 단백질, 보체 인자 H 관련 단백질 등을 포함한다. 막-결합된 보체 조절 단백질로는 막 보조인자 단백질(MCP), 붕괴 가속 인자(DAF), 보체 수용체 1 등이 있다. 또한, 보체 시스템은 일부 보체 단편 및 보체 수용체, 예를 들어 C3a 수용체 및 C5a 수용체를 추가로 포함한다.

보체 시스템은 3개의 독립적인 교차 경로, 즉 고전적 경로(CP), 대체 경로(AP) 및 렉틴 경로(LP, 또한 MBL(만난-결합 렉틴) 경로라고도 함)를 통해 활성화된다. 보체 활성화 과정에서, 일련의 포지티브 피드백을 통해 강력한 생물학적 효과가 생성되고 이는 질병의 발달 및 진행에 관여한다. C3 전환효소는 처음 세 경로의 중요한 구성 요소이다. 이는 보체 활성화 캐스케이드 반응을 통해 다양한 보체 단백질 단편과 막 공격 복합체(MAC)를 생성시킨다. C3 전환효소는 C3를 절단하여 C5 전환효소를 생성한다. 이어서, C5 전환효소는 C5를 절단하여 C5a 및 C5b를 생성하고, C5b는 C6, C7, C8 및 C9에 결합하여 C5b-9, 즉 MAC을 형성한다. 보체 경로의 이상은 신체의 고유 정상 세포의 용해를 유발하여 질병의 발달로 이어질 것이다.

보체 인자 B는 열불안정성 β 글로불린으로, 이는 50℃에서 30분 동안 간단한 가열로 불활성화될 수 있다. 이는 보체 인자 D에 의해 2개의 단편, 즉 Ba 및 Bd로 절단될 수 있으며, Bb는 C3b에 결합하여 대체 경로의 C3 전환효소를 형성한다. C3 전활성인자(proactivator)로서 또한 공지된 보체 인자 B는 보체 대체 활성화 경로의 중요한 구성 요소이다. 보체 인자 B는 분자량이 93 kDa이고 인간 혈액에 약 3 μM의 농도로 존재하며 주로 간에서 합성된다. 보체 인자 B는 또한 눈의 망막 색소 상피 세포에서도 합성되는 것으로 밝혀졌다.

발작성 야간혈색소뇨증(약칭 PNH)은 후천성 조혈모세포 장애이다. 조혈모세포는 후천적인 체세포 PIG-A 유전자에 의해 돌연변이되고, 이에 의해 글리코실 포스파티딜이노시톨 합성에 이상을 일으키고, GPI에 의해 세포막에 고정된 막 단백질 그룹이 상실되어 비-악성 클론성 질환을 일으킨다. 임상 증상은 주로 골수의 조혈 기능 상실, 혈전, 및 만성 용혈성 빈혈의 급성 에피소드를 포함한다. 질환의 원인은 알려져 있지 않다. PNH의 용혈은 보체에 대한 환자 적혈구의 민감성 때문인 것으로 밝혀졌다. PNH 적혈구에는 보체 C3 전환 효소의 형성을 억제하는 기능을 하는 붕괴 가속 인자(DAF)로 알려진 보체 조절 단백질이 없다. PNH의 발병률은 전 세계적으로 백만명당 1 내지 9명이다. 발병 연령은 대부분 25 내지 45세이다. 여성 환자가 남성 환자보다 조금 더 많은 듯 하다. PNH 환자의 약 35%가 진단 후 5년 이내에 사망한다. 진단 후 평균 생존 기간은 약 10 내지 15년이다. 상염색체 세포의 돌연변이에 의해 발생하는 질환으로 유전되지는 않으나, 발병이 갑작스러우며 예방이 불가능하고, 환자가 발병한 후에는 혈관내 용혈이 일어나 혈전색전증, 장기부전과 같은 심각한 합병증을 일으켜 환자를 불구로 만들고, 결국에는 죽음을 초래한다. 헤모글로빈을 증가시키기 위한 적혈구 수혈, 글루코코르티코이드 사용 등을 포함한 기존의 치료법은 주로 증상을 다룬다. 골수 이식은 치료 효과가 있는 것으로 간주되지만 기증자가 필요하고 사망 위험이 높다. 용혈을 조절하고 사망 위험을 줄일 수 있는 PNH용 약물이 시중에 나와 있지 않다. 호르몬 요법과 항응고제 요법 외에도, 인간 항-보체 C5 단클론 항체 에쿨리주맙 및 그의 지속성 분자인 라불리주맙이 PNH에 선택되는 치료법이다.

항체 약물인 에쿨리주맙은 연간 치료 비용이 669,000달러에 달할 정도로 매우 비싸다. 더욱이 상기 항체 약물은 PNH를 치료할 수 없고 용혈 증상만 조절할 뿐이며, 혈관외 용혈은 억제할 수 없고 혈관 내 용혈만 억제할 수 있다. 현재 C3 상류 CAP 억제제: TT30, ACH-4471(항-FD) 및 LNP023(항-FB); C3 억제제: AMY-101 및 APL-2; 및 C3 하류 항-C5 작용제와 같은, 보체 경로 전체를 통해 개발 중인 다수의 약물이 존재한다.

LNP023은 Novartis Inc.에서 개발한 경구용 소분자 약물이다. PNH 치료의 2상 임상시험에서 안전성과 유효성에 대한 일부 보고가 있었다. 에쿨리주맙 치료를 받은 PNH 및 활동성 용혈 환자 10명(25 내지 79세)을 대상으로 한 다기관, 공개-표지, 연속 2-코호트 연구에서, 모든 환자는 LNP023 치료 전에 적혈구 수혈이 필요하였다. 등록된 피험자는 적어도 13주 동안 매일 2회 에쿨리주맙 치료와 함께 LNP023을 수용하였다. LNP023은 내약성이 좋은 것으로 확인되었으며, 보고서에는 치료 중단 및 심각한 부작용 또는 혈전색전증 사례가 없다. 13주차에 LNP023은 모든 환자에서 LDH를 34-81% 감소시켰고, Hb는 모든 여성에서 정상이었으며, 남성의 71%에서 Hb > 120g/L이었다. 환자들은 평균 241일 동안 LNP023에 노출되었고, RBC 수혈이 필요한 환자는 없었다. 데이터 컷오프 시점에 5명의 환자가 에쿨리주맙 치료를 중단하고 LNP023 단독요법을 계속 사용하였다. LNP023 단독요법을 사용하는 모든 환자는 일정한 헤모글로빈 수치를 보였고, 질병 활성의 어떠한 생물마커에도 변화가 없었으며, 돌발성 용혈 증상도 나타나지 않았다.

사구체병증은 IgA 신병증(약칭 IgAN), C3G 사구체병증(약칭 C3G), 막성 사구체신염(약칭 MGN) 등을 포함한다. IgAN과 MGN이 가장 일반적이다. 그러나 지난 10년 동안 C3 사구체병증과 같은 희귀 신장 질환의 발병률이 약간 증가하였다. 사구체병증은 보체 경로, 특히 보체 대체 경로(complement alternative pathway)와 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 미국에서는 매년 약 185,000건의 새로운 IgAN 사례가 발생하며 발병 연령은 20 내지 40세이다. 주요 증상은 혈뇨, 무기력, 통증이다. 환자의 약 30%는 결국 말기 신장 질환(ESRD)으로 발전한다. 미국에서는 매년 약 80,000건의 새로운 막성 사구체신염 사례가 발생하며 발병 연령은 40 내지 60세이다. 환자의 약 30%는 결국 ESRD로 발전한다. 미국에서 매년 약 10,000건의 새로운 C3 사구체병증 사례가 발생하며, 이들은 대부분 10대이다. 환자의 약 50%가 결국 ESRD로 발전한다. 현재 원발성 사구체신염에 대한 임상적으로 유효한 치료 섭생이 없다. 호르몬 및 면역억제제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트 모페틸, 타크로리무스, 사이클로스포린 A 및 중국 전통 의학 뇌공등(트라이pterygium) 글리코사이드)와 같은 약물이 전형적으로 사용된다. 다른 약물로는 혈압 조절 약물, 이뇨제 및 혈소판 응집 억제제, 항응고제, 지질 강하제, 동충하초 제형, 및 기타 신장 보호 및 해독 약물이 있다.

IgAN은 전 세계적으로 가장 흔한 원발성 사구체 질환이며 그 자체가 병리학적으로 국소적인 사구체간질 증식증과, IgA 단백질의 미만성 사구체간질 침착 및 종종 IgG, C3 및 C5b-9 침착을 동반하는 기질 내 증가로 나타난다. 따라서 보체 경로는 IgAN의 발달 및 진행과 관련이 있는 것으로 생각된다. 현재 임상 시험 중인 보체 경로를 표적으로 하는 2개의 소분자 약물이 있다. OMS721은 Omeros Inc.에서 개발한 MASP-2 단백질을 표적으로 하는 인간화된 단클론 항체이다. MASP-2 단백질은 보체 시스템의 렉틴 경로를 활성화하는 효과기 효소이다. OMS721의 2상 임상 시험의 끝에서, 시험에 등록한 4명의 IgAN 환자 모두 단백뇨 지수가 현저하게 개선되었다. 이 약물은 현재 3상 임상 시험을 진행 중이다.

LNP023은 또한 여러 국가 및 지역에서 IgAN, C3G 및 MGN을 치료하는 2상 임상 시험을 진행하고 있다. 최근 Novartis Inc.는 이 약물이 C3G 환자 치료에 대한 2상 임상 시험에서 긍정적인 중기 임상 결과를 달성했다고 발표하였다. 장기간 연장 연구에 등록한 후 6개월 동안 치료를 받은 7명의 환자에서 신장 기능 유지 효과가 지속되었다. 상기 회사는 올해 12월과 내년 초에 3상 임상 시험을 진행할 예정이다.

인자 B 억제제를 개시하는 특허 출원은 WO2015009616A1, WO2019043609A1, WO2020016749A2 등을 포함한다.

본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 화학 결합, -CR^aR^b-, -NR-, 및 -O-로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

Y는 -CR^3aR^3b-, -NR^3c-, 및 -O-로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R, R^a, 및 R^b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 및 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁶R⁷, 하이드록시, -C(O)R⁵, -CH₂C(O)R⁵, -OCH₂C(O)R⁵, -CH₂NHC(O)R⁵, -C(O)NR⁶R⁷, -S(O)_pR⁵, -S(O)_pNR⁶R⁷, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁶R⁷, 하이드록시, -C(O)R⁵, -CH₂C(O)R⁵, -OCH₂C(O)R⁵, -CH₂NHC(O)R⁵, -C(O)NR⁶R⁷, -S(O)_pR⁵, -S(O)_pNR⁶R⁷, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R³, R^3a, R^3b, 및 R^3c는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노, -NR^xR^y, 및 하이드록시로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬은 하나 이상의 시아노 또는 아미노 기로 임의로 치환되고;

각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, -C(O)R¹⁰, -CH₂C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)NHS(O)_pR¹⁰, -S(O)_pNHC(O)R¹⁰, -S(O)_pR¹⁰, -S(O)_pNR⁸R⁹, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁵는 각각의 경우에 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 및 하이드록시로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 각각의 경우에 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -OR¹¹, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 및 하이드록시로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R¹¹은 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, -OR¹², 및 -C(O)OR¹²로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R¹²는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 및 하이드록시로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁶, R⁷, R^x, R^y, R⁸, 및 R⁹는 각각의 경우에 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, 및 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는

R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R^x 및 R^y는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐, 알킬, 옥소, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시, 및 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

m은 0, 1, 또는 2이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3이고;

s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

p는 0, 1, 또는 2이다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 하기와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

각각의 R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁶R⁷, 하이드록시, -C(O)R⁵, -CH₂C(O)R⁵, -OCH₂C(O)R⁵, -CH₂NHC(O)R⁵, -C(O)NR⁶R⁷, -S(O)_pR⁵, -S(O)_pNR⁶R⁷, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁵ 및 R¹⁰은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 및 하이드록시로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁶, R⁷, R^x, R^y, R⁸, 및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, 및 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는

m은 0, 1, 또는 2이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3이고;

s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

p는 0, 1, 또는 2이다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, Y가 -CR^3aR^3b-이고; R^3a 및 R^3b가 화학식 I에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, Y가 -CR^3aR^3b-이고, R^3a 및 R^3b가 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 바람직하게는, Y가 -CR^3aR^3b-이고, R^3a가 수소 원자이고, R^3b가 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 추가로 바람직하게는, Y가 -CR^3aR^3b-이고, R^3a가 수소 원자이고, R^3b가 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 보다 바람직하게는 Y가 -CR^3aR^3b-이고, R^3a가 수소 원자이고, R^3b가 C_1-6 알콕시이고; 가장 바람직하게는, Y가 -CR^3aR^3b-이고, R^3a가 수소 원자이고, R^3b가 에톡시인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 II]

상기 식에서,

고리 A, X, R¹ 내지 R³, R^3b, R⁴, m, n, s, 및 t는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, s가 0 또는 1이고; 바람직하게는, s가 0인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, R³이 수소 원자인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, m이 1인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, n이 2인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, m이 1이고, n이 2인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 III]

상기 식에서,

R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁶R⁷, 하이드록시, -C(O)R⁵, -CH₂C(O)R⁵, -OCH₂C(O)R⁵, -CH₂NHC(O)R⁵, -C(O)NR⁶R⁷, -S(O)_pR⁵, -S(O)_pNR⁶R⁷, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

고리 A, X, R¹, R^3b, R⁴ 내지 R⁷, p, 및 t는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 여기서 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, R⁸, R⁹, 및 R¹⁰은 화학식 I에서 정의된 바와 같고;

바람직하게, 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, R¹⁰은 화학식 I에서 정의된 바와 같고;

보다 바람직하게 R⁴는 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 여기서 R¹⁰은 -OR¹¹이고, R¹¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 시아노, -OR¹², 및 -C(O)OR¹²로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R¹²는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이고;

바람직하게, R¹⁰은 -OR¹¹이고, R¹¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로, -OR¹² 및 -C(O)OR¹²로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R¹²는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이고;

보다 바람직하게, R¹⁰은 하이드록시,

,

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

가장 바람직하게, R¹⁰은 하이드록시이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 여기서 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R⁸ 및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R¹⁰은 -OR¹¹이고; R¹¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 시아노, -OR¹², 및 -C(O)OR¹²로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R¹²는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이고;

바람직하게, 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R¹⁰은 -OR¹¹이고; R¹¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로, -OR¹² 및 -C(O)OR¹²로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R¹²는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이고;

보다 바람직하게 R⁴는 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰은 하이드록시,

,

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

가장 바람직하게, R⁴는 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰은 하이드록시이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 여기서 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, R⁸, R⁹, 및 R¹⁰은 화학식 I에서 정의된 바와 같고; 바람직하게, 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, R¹⁰은 하이드록시이고; 보다 바람직하게 R⁴는 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰은 하이드록시이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 IV]

상기 식에서,

R¹⁰은 하이드록시,

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 바람직하게, R¹⁰은 하이드록시이고;

t는 1 또는 2이고;

고리 A, X, R¹, R^3b, R⁴ 내지 R⁷, 및 p는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 및 하이드록시로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, R⁸ 및 R⁹는 화학식 I에서 정의된 바와 같고; 바람직하게, 각각의 R⁴는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 및 하이드록시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 보다 바람직하게 R⁴는 수소 원자이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R⁸ 및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, X가 화학 결합인 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 고리 A가 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, 고리 A가 페닐 또는 피리디닐이고; 보다 바람직하게는 고리 A가 페닐인 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 각각의 R¹이 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 R¹이 수소 원자인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, R¹이 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 바람직하게는 R¹이 수소 원자인 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 바람직하게, 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 메틸, 메톡시, 및 사이클로프로필로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 할로겐으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 바람직하게, 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 메틸, 및 메톡시로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 V]

상기 식에서,

R^3b, R⁵, R⁶, R⁷, 및 p는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 rel-(1S,3S,5R)(즉, 시스) 또는 rel-(1R,3S,5S)(즉, 트랜스)의 2개의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물, 또는 rel-(1S,3S,5R)(즉, 시스) 또는 rel-(1R,3S,5S)(즉, 트랜스)의 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 rel-(1S,3S,5R)의 2개의 거울상 이성질체, 즉 (±)-rel-(1S,3S,5R)의 1:1 혼합물이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 V"의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 V"]

상기 식에서,

R^3b는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

R⁵, R⁶, R⁷, 및 p는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 또는 화학식 V"의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 V-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 V-1]

상기 식에서,

R⁵, R⁶, R⁷, 및 p는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 또는 화학식 V"의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 V-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 V-2]

상기 식에서,

R⁵, R⁶, R⁷, 및 p는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 V'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 V']

상기 식에서,

R¹⁰은 하이드록시,

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

R^3b, R⁵, R⁶, R⁷, 및 p는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 V'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 rel-(1S,3S,5R)(즉, 시스) 또는 rel-(1R,3S,5S)(즉, 트랜스)의 2개의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물, 또는 rel-(1S,3S,5R)(즉, 시스) 또는 rel-(1R,3S,5S)(즉, 트랜스)의 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물, 바람직하게는 rel-(1S,3S,5R)의 2개의 거울상 이성질체, 즉 (±)-rel-(1S,3S,5R)의 1:1 혼합물이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 V'-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 V'-1]

상기 식에서,

R¹⁰은 하이드록시,

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

R⁵, R⁶, R⁷, 및 p는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 V'-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 V'-2]

상기 식에서,

R¹⁰은 하이드록시,

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

R⁵, R⁶, R⁷, 및 p는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 V", 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V", 화학식 V'-1, 또는 화학식 V'-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 바람직하게, R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 보다 바람직하게 R^2a는 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, R^2b는 C_1-6 알킬이고; 가장 바람직하게, R^2a는 메틸, 메톡시, 및 사이클로프로필로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, R^2b는 메틸이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 할로겐으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 바람직하게, R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시이고; 보다 바람직하게 R^2a는 메톡시이고, R^2b는 메틸이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 또는 화학식 V'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R^3b는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 바람직하게, R^3b는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 보다 바람직하게 R^3b는 C_1-6 알콕시이고; 가장 바람직하게, R^3b는 에톡시이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 V", 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V'-1, 또는 화학식 V'-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R^3b는 C_1-6 알콕시이고; 바람직하게, R^3b는 에톡시이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 t는 1, 2, 3, 또는 4이고; 바람직하게, t는 1 또는 2이고; 가장 바람직하게, t는 1이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 화학 결합이고; Y는 -CR^3aR^3b-이고; R^3a 및 R^3b는 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R⁸ 및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R¹⁰은 -OR¹¹이고, R¹¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 시아노, -OR¹², 및 -C(O)OR¹²로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R¹²는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이고; s는 0이고; m은 1이고; n은 2이고; t는 1, 2, 3, 또는 4이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 화학 결합이고; Y는 -CR^3aR^3b-이고; R^3a 및 R^3b는 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R⁸ 및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R¹⁰은 수소 원자, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; s는 0이고; m은 1이고; n은 2이고; t는 1, 2, 3, 또는 4이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 화학 결합이고; Y는 -CR^3aR^3b-이고; R^3a 및 R^3b는 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 할로겐으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R⁸ 및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R¹⁰은 수소 원자, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; s는 0이고; m은 1이고; n은 2이고; t는 1, 2, 3, 또는 4이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 화학 결합이고; R^3b는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R⁸ 및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R¹⁰은 -OR¹¹이고, R¹¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 시아노, -OR¹², 및 -C(O)OR¹²로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R¹²는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이고; s는 0이고; m은 1이고; n은 2이고; t는 1, 2, 3, 또는 4이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 II 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 화학 결합이고; R^3b는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R⁸ 및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R¹⁰은 수소 원자, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; s는 0이고; m은 1이고; n은 2이고; t는 1, 2, 3, 또는 4이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 화학 결합이고; R^3b는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 할로겐으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R⁸ 및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R¹⁰은 수소 원자, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; s는 0이고; m은 1이고; n은 2이고; t는 1, 2, 3, 또는 4이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 화학 결합이고; R^3b는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; R¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R⁸ 및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R¹⁰은 -OR¹¹이고, R¹¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로, -OR¹² 및 -C(O)OR¹²로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R¹²는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이고; t는 1 또는 2이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 화학 결합이고; R^3b는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; R¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R⁸ 및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R¹⁰은 수소 원자, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; t는 1 또는 2이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 화학 결합이고; R^3b는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; R¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 할로겐으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R⁸ 및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R¹⁰은 수소 원자, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; t는 1 또는 2이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 화학 결합이고; R^3b는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; R¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R¹⁰은 하이드록시,

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; t는 1 또는 2이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 화학 결합이고; R^3b는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; R¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R¹⁰은 하이드록시이고; t는 1 또는 2이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 화학 결합이고; R^3b는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; R¹은 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐, 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시이고; 각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R¹⁰은 하이드록시이고; t는 1 또는 2이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 V'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R^3b는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R¹⁰은 하이드록시,

,

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 V'-1 또는 화학식 V'-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R^3b는 C_1-6 알콕시이고; R¹⁰은 하이드록시,

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R^3b는 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 V"의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R^3b는 C_1-6 알콕시이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 V-1 또는 화학식 V-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R^3b는 C_1-6 알콕시이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 하기와 같은 화학식 V-1 또는 화학식 V-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R^2a는 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, R^2b는 C_1-6 알킬이고; R^3b는 C_1-6 알콕시이다.

[표 A]

본원에 개시된 전형적인 화합물은 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다:

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 IVA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 IVA]

상기 식에서,

R^w는 아미노 보호기이고; 바람직하게, R^w는 3급-부톡시카보닐 또는 p-톨루엔설포닐이고; 보다 바람직하게 R^w는 3급-부톡시카보닐이고;

R¹⁰은 알콕시이고; 바람직하게, R¹⁰은 C_1-6 알콕시이고; 보다 바람직하게 R¹⁰은 메톡시이고;

t는 1 또는 2이고;

고리 A, X, R¹, R^2a, R^2b, R^3b, 및 R⁴는 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 IVB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 IVB]

상기 식에서,

R^t는

이고;

R^s는 하이드록시 보호기이고; 바람직하게, R^s는 알릴이고;

t는 1 또는 2이고;

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 VA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 VA]

상기 식에서,

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 V-1A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 V-1A]

상기 식에서,

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V-1에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 V-2A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 V-2A]

상기 식에서,

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V-2에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 V'A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 V'A]

상기 식에서,

R^t는

이고;

R^s는 하이드록시 보호기이고; 바람직하게, R^s는 알릴이고;

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V'에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 V'-1A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 V'-1A]

상기 식에서,

R^t는

이고;

R^s는 하이드록시 보호기이고; 바람직하게, R^s는 알릴이고;

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V'-1에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 V'-2A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 V'-2A]

상기 식에서,

R^t는

이고;

R^s는 하이드록시 보호기이고; 바람직하게, R^s는 알릴이고;

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V'-2에서 정의된 바와 같다.

[표 B]

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 R¹⁰이 알콕시(바람직하게는 C_1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시)인 화학식 IVA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^w를 제거하는 단계; 및 가수분해 반응을 수행하여, R¹⁰이 하이드록시인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 단계를 포함한다:

상기 식에서,

t는 1 또는 2이고;

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것으로,

상기 방법은 화학식 IVB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^s를 제거하여 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고,

임의로 분해를 수행하여 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단일 배열로 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^t는 이고;

R^s는 하이드록시 보호기이고; 바람직하게, R^s는 알릴이고;

R¹⁰은 로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

t는 1 또는 2이고;

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 R¹⁰이 알콕시(바람직하게는 C_1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시)인 화학식 VA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^w를 제거하고 가수분해 반응을 수행하여 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 V-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 R¹⁰이 알콕시(바람직하게는 C_1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시)인 화학식 V-1A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^w를 제거하고 가수분해 반응을 수행하여 화학식 V-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V-1에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 V-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 R¹⁰이 알콕시(바람직하게는 C_1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시)인 화학식 V-2A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^w를 제거하고 가수분해 반응을 수행하여 화학식 V-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V-2에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 V'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 V'A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^s를 제거하여 화학식 V'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고,

임의로 분해를 수행하여 화학식 V'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단일 배열로 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^t는

이고;

R^s는 하이드록시 보호기이고; 바람직하게, R^s는 알릴이고;

R¹⁰은

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V'에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 V'-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 V'-1A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^s를 제거하여 화학식 V'-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고,

임의로 분해를 수행하여 화학식 V'-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단일 배열로 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^t는

이고;

R^s는 하이드록시 보호기이고; 바람직하게, R^s는 알릴이고;

R¹⁰은

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V'-1에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 V'-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 V'-2A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^s를 제거하여 화학식 V'-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고,

임의로 분해를 수행하여 화학식 V'-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단일 배열로 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^t는

이고;

R^s는 하이드록시 보호기이고; 바람직하게, R^s는 알릴이고;

R¹⁰은

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V'-2에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 양태는 본 개시내용의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 V", 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V', 화학식 V'-1, 또는 화학식 V'-2의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용은 또한 보체 대체 경로의 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에서, 바람직하게는 인자 B를 억제하기 위한 약제의 제조에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 V", 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V', 화학식 V'-1, 또는 화학식 V'-2의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 또한 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서; 바람직하게는 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 장애[여기서 질환 또는 장애는 사구체병증(예를 들어, 사구체신염), 용혈성 요독 증후군(예를 들어, 에스케리키아 콜라이(E. coli)-유도된 용혈성 요독 증후군), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 발작성 야간 혈색소뇨증, 연령 관련 황반 변성, 지도모양 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염(예를 들어, 전방 포도막염, 후방 포도막염 및 중간 포도막염), 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다발성 맥락막염, 보그트-고야나기-하라다 증후군, 버드샷 망막-맥락막염, 교감신경성 안염, 눈 이차성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막정맥폐쇄, 신경학적 장애, 다발성 경화증, 뇌졸중, 길랭-바레 증후군, 외상성 뇌손상, 파킨슨병, 부적합하거나 바람직하지 않은 보체 활성화 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식 거부반응, 이종이식 거부반응, IL-2 요법 중 인터류킨-2 유도 독성, 크론병, 성인 호흡곤란 증후군, 심근염, 허혈 후 재관류 상태, 심근 경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회로 또는 신장 우회로에서 펌프 후 증후군, 죽상 동맥 경화증, 혈액 투석, 신장 허혈, 대동맥 재건 후 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합 장애, 자가 면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 면역 혈소판 감소증 및 한랭 응집소 증후군), 전신성 홍반성 루푸스 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐기종, 폐색전증 및 경색, 폐렴(예를 들어, 과민성 폐렴), 섬유성 먼지 질환, 폐섬유증, 천식, 알러지, 기관지 수축, 기생충 질환, 굿파스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소면역 혈관염, 면역 복합체 관련 염증, 항인지질 증후군 및 비만증으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 사구체병증은 바람직하게는 C3 사구체병증(C3 사구체신염 등), IgA 신병증(예를 들어, 원발성 IgA 신병증), 및 막성 사구체신염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다]를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서; 보다 바람직하게는 C3 사구체병증(예를 들어, C3 사구체신염), IgA 신병증, 막성 사구체신염, 비정형 용혈성 요독 증후군 및 발작성 야간 혈색소뇨증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 V", 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V', 화학식 V'-1, 또는 화학식 V'-2의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 또한 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 V", 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V', 화학식 V'-1, 또는 화학식 V'-2의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 질환 또는 장애는 염증성 장애이다.

본 개시내용은 또한 보체 대체 경로의 활성화를 억제하는 방법, 바람직하게는 인자 B를 억제하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 V", 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V', 화학식 V'-1, 또는 화학식 V'-2의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 개시내용은 또한 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법, 바람직하게는 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 V", 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V', 화학식 V'-1, 또는 화학식 V'-2의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 개시내용은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 V", 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V', 화학식 V'-1, 또는 화학식 V'-2의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용은 또한 보체 대체 경로의 활성화를 억제하는 데 사용하기 위한, 바람직하게는 인자 B를 억제하는 데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 V", 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V', 화학식 V'-1, 또는 화학식 V'-2의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용은 또한 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 바람직하게는 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 V", 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V', 화학식 V'-1, 또는 화학식 V'-2의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용에 기재된 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애(바람직하게는 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 장애)는 사구체병증(예를 들어, 사구체신염), 용혈성 요독 증후군(예를 들어, 에스케리키아 콜라이-유도된 용혈성 요독 증후군), 비정형 용혈성 요독 증후군, 발작성 야간 혈색소뇨증, 연령 관련 황반 변성, 지도모양 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염(예를 들어, 전방 포도막염, 후방 포도막염 및 중간 포도막염), 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다발성 맥락막염, 보그트-고야나기-하라다 증후군, 버드샷 망막-맥락막염, 교감신경성 안염, 눈 이차성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막정맥폐쇄, 신경학적 장애, 다발성 경화증, 뇌졸중, 길랭-바레 증후군, 외상성 뇌손상, 파킨슨병, 부적합하거나 바람직하지 않은 보체 활성화 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식 거부반응, 이종이식 거부반응, IL-2 요법 중 인터류킨-2 유도 독성, 크론병, 성인 호흡곤란 증후군, 심근염, 허혈 후 재관류 상태, 심근 경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회로 또는 신장 우회로에서 펌프 후 증후군, 죽상 동맥 경화증, 혈액 투석, 신장 허혈, 대동맥 재건 후 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합 장애, 자가 면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 면역 혈소판 감소증 및 한랭 응집소 증후군), 전신성 홍반성 루푸스 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐기종, 폐색전증 및 경색, 폐렴, 섬유성 먼지 질환, 폐섬유증, 천식, 알러지, 기관지 수축, 과민성 폐렴, 기생충 질환, 굿파스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소면역 혈관염, 면역 복합체 관련 염증, 항인지질 증후군 및 비만증으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 사구체병증은 바람직하게는 C3 사구체병증(C3 사구체신염 등), IgA 신병증(예를 들어, 원발성 IgA 신병증), 및 막성 사구체신염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되며; 바람직하게, 상기 질환 또는 장애는 C3 사구체병증(예를 들어, C3 사구체신염), IgA 신병증, 막성 사구체신염, 비정형 용혈성 요독 증후군 및 발작성 야간 혈색소뇨증으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

본 개시내용에 기재된 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 염증성 장애이다.

활성 화합물을 임의의 적합한 경로에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화할 수 있으며, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법에 의해 본 개시내용의 조성물을 제형화한다. 따라서, 본 개시내용의 활성 화합물을 경구 투여, 주사 투여(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 흡입 또는 흡취에 의한 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제형화할 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 또한 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 유화액, 주사제, 분산성 분말 또는 과립, 좌제, 로젠지 또는 시럽과 같은 서방성 투여 형태로 제형화할 수 있다.

일반적인 지침으로서, 활성 화합물은 바람직하게는 단위 용량의 형태이거나, 또는 환자가 자가 투여할 수 있는 단일 용량의 형태이다. 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 단위 용량은 정제, 캡슐, 카셰, 바이알, 분말, 과립, 로젠지, 좌약, 재생 분말 또는 액체 제형일 수 있다. 적합한 단위 용량은 0.1 내지 1000 ㎎일 수 있다.

본 개시내용의 약학 조성물은 활성 화합물 이외에 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제 등으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 보조물질을 포함할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 중량% 내지 99 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.

정제는 활성 성분, 및 혼합에 사용되고 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 불활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 이러한 정제는 코팅되지 않거나, 또는 약물의 맛을 가리거나 위장관에서 약물의 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 장기간에 걸쳐 상기 약물의 지속 방출을 가능하게 하는 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다.

활성 성분이 불활성 고체 희석제 또는 수용성 담체 또는 오일 비히클과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 경구 제형을 또한 제공할 수 있다.

수성 현탁액은 활성 물질, 및 혼합에 사용되고 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미료를 포함할 수 있다.

오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 또는 미네랄 오일에 현탁시켜 제형화할 수 있다. 오일 현탁액은 증점제를 포함할 수 있다. 감미료 및 풍미제를 첨가하여 입맛에 맞는 제형을 제공할 수 있다. 조성물을 보존하기 위해 산화방지제를 첨가할 수도 있다.

본 개시내용의 약학 조성물은 또한 수중유적형 유화액의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 발생하는 인지질일 수 있으며, 유화액은 또한 감미료, 풍미제, 보존제 및 산화방지제를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제, 착색제 및 산화방지제를 포함할 수 있다.

본 개시내용의 약학 조성물은 멸균 주사용 수용액 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 또는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 멸균 주사용 제형은, 활성 성분이 오일상에 용해된 멸균 주사용 수중유적형 미세유화액일 수 있다. 주사제 또는 미세유화액은 환자의 혈류에 대량으로 국소적으로 주사될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 및 미세유화액을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해 연속 정맥 전달 장치를 사용할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 Deltec CADD-PLUS.TM. 5400 정맥 주사 펌프가 있다.

본 개시내용의 약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 오일 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 선행 기술에 따라 제조될 수 있다. 멸균 주사용 제형은 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매로 제조된 멸균 주사제 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 통상적으로 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해 모든 혼합 고정유가 사용될 수 있다. 또한 지방산을 사용하여 주사제를 제조할 수도 있다.

본 개시내용의 화합물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은, 주위 온도에서는 고체이지만 직장에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은, 물을 첨가함으로써 수성 현탁액으로 제형화되는 분산성 분말 및 과립의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 또는 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제조될 수 있다.

당업자에게 주지된 바와 같이, 투여되는 약물의 용량은 다양한 인자, 예를 들어 비제한적으로, 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 건강 상태, 환자의 행동, 환자의 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설률, 약물 조합, 질환의 중증도 등에 따라 달라진다. 또한, 투여 방식, 화합물의 1일 투여량 또는 약학적으로 허용되는 염의 유형과 같은 최적의 치료 섭생을 통상적인 치료 섭생에 따라 검증할 수 있다.

용어 설명

달리 서술되지 않는 한, 명세서 및 청구항에 사용된 용어는 하기의 의미를 갖는다.

용어 "알킬"은 1 내지 20개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개)의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 기(즉, C_1-20 알킬)를 지칭한다. 상기 알킬은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(즉, C_1-12 알킬), 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(즉, C_1-6 알킬)이다. 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실, 및 그의 다양한 측쇄 이성질체 등. 가장 바람직한 것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 기이며; 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 치환기는 D 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상에서 선택된다.

용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같고; 알킬렌은 1 내지 20개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20)개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C_1-20 알킬렌). 알킬렌은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기(즉, C_1-12 알킬렌), 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 기(즉, C_1-6 알킬렌)이다. 알킬렌의 비제한적인 예는 비제한적으로, 메틸렌(-CH₂-), 1,1-에틸렌(-CH(CH₃)-), 1,2-에틸렌(-CH₂CH₂-), 1,1-프로필렌(-CH(CH₂CH₃)-), 1,2-프로필렌(-CH₂CH(CH₃)-), 1,3-프로필렌(-CH₂CH₂CH₂-), 1,4-부틸렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등을 포함한다. 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 및 옥소 중 하나 이상에서 선택된다.

용어 "알케닐"은 분자 중에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같고, 알케닐은 2 내지 12(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및 12)개의 탄소 원자의 알케닐(즉, C_2-12 알케닐)을 갖는다. 알케닐은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기(즉, C_2-6 알케닐)이다. 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 등. 알케닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상에서 선택된다.

용어 "알키닐"은 분자 중에 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같고, 알키닐은 2 내지 12(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및 12)개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C_2-12 알키닐). 알키닐은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기(즉, C_2-6 알키닐)이다. 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등. 알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상에서 선택된다.

용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시. 알콕시는 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 D 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

용어 "사이클로알킬"은 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭하며, 사이클로알킬 고리는 3 내지 20(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20)개의 탄소 원자(즉, 3- 내지 20-원 사이클로알킬), 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자(즉, 3- 내지 12-원 사이클로알킬), 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자(즉, 3- 내지 8-원 사이클로알킬), 및 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(즉, 3- 내지 6-원 사이클로알킬)를 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이에닐, 사이클로옥틸 등. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 및 가교된 사이클로알킬을 포함한다.

용어 "스피로 사이클로알킬"은 모노사이클릭 고리가 하나의 탄소 원자(스피로 원자로서 지칭됨)를 공유하는 5- 내지 20-원 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 상기는 바람직하게는 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 고리간에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 상기 스피로 사이클로알킬은 모노스피로 사이클로알킬 또는 폴리스피로 사이클로알킬(예를 들어, 바이스피로 사이클로알킬), 바람직하게는 모노스피로 사이클로알킬 및 바이스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 또는 6-원/6-원 모노스피로 사이클로알킬일 수 있다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

.

용어 "융합된 사이클로알킬"은 고리들이 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 5- 내지 20-원 모든-탄소 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 여기서 상기 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 이중 결합을 함유한다. 상기는 바람직하게는 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 융합된 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 등, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭, 보다 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/3-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 5-원/7-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 6-원/6-원, 6-원/7-원, 7-원/5-원, 또는 7-원/6-원 바이사이클릭 알킬일 수 있다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

.

용어 "가교된 사이클로알킬"은 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 5- 내지 20-원 모든-탄소 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 상기는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 상기는 바람직하게는 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 등, 바람직하게는 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 또는 테트라사이클릭, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭일 수 있다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

.

사이클로알킬 고리는, 상술한 사이클로알킬(모노사이클릭, 스피로, 융합된, 및 가교된 것들 포함)이 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합된 것들을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 사이클로알킬이고; 비제한적인 예는

등, 바람직하게는

을 포함한다.

사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상에서 선택된다.

용어 "헤테로사이클릴"은 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 치환기를 지칭하며, 상기 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이고, 상기 황은 옥소로 임의로 치환될 수 있지만(즉 설폭사이드 또는 설폰을 형성한다), -O-O-, -O-S-, 또는 -S-S-의 사이클릭 부분은 제외하며; 다른 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게, 상기는 3 내지 12(예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및 12)개의 고리 원자를 가지며, 이 중에서 1 내지 4(예를 들어 1, 2, 3, 및 4)개는 헤테로원자(즉 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴)이고; 더욱 바람직하게, 상기는 3 내지 8개(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8)개의 고리 원자를 가지며, 이 중에서 1 내지 3(예를 들어, 1, 2, 및 3)개는 헤테로원자(즉, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴)이고; 보다 바람직하게 상기는 3 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 이 중에서 1 내지 3개는 헤테로원자(즉 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴)이고; 가장 바람직하게, 상기는 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며, 이 중에서 1 내지 3개는 헤테로원자(즉 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴)이다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 피롤리디닐, 피롤리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스피로 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 및 가교된 헤테로사이클릴을 포함한다.

용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 모노사이클릭 고리가 하나의 원자(스피로 원자로서 지칭됨)를 공유하는 5- 내지 20-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이고, 상기 황은 옥소로 임의로 치환될 수 있고(즉 설폭사이드 또는 설폰을 형성하고); 다른 고리 원자는 탄소이다. 상기는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 상기는 바람직하게는 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 고리들간에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리스피로 헤테로사이클릴(예를 들어, 바이스피로 헤테로사이클릴), 바람직하게는 모노스피로 헤테로사이클릴 및 바이스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 또는 6-원/6-원 모노스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

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용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 고리들이 한 쌍의 인접한 원자를 공유하고 상기 고리 중 하나 이상이 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 5- 내지 20-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이고, 상기 황은 옥소로 임의로 치환될 수 있고(즉 설폭사이드 또는 설폰을 형성하고); 다른 고리 원자는 탄소이다. 상기는 바람직하게는 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 등, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭, 보다 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/3-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 5-원/7-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 6-원/6-원, 6-원/7-원, 7-원/5-원, 또는 7-원/6-원 바이사이클릭 융합된 헤테로사이클릴일 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

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용어 "가교된 헤테로사이클릴"은 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하는 5- 내지 14-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 상기는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이고, 상기 황은 옥소로 임의로 치환될 수 있고(즉 설폭사이드 또는 설폰을 형성하고); 다른 고리 원자는 탄소이다. 상기는 바람직하게는 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 등, 바람직하게는 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 또는 테트라사이클릭, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭일 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

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헤테로사이클릴 고리는 상술한 헤테로사이클릴(모노사이클릭, 스피로, 융합된, 및 가교된 것들 포함)이 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬 고리와 융합된 것들을 포함하고, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로사이클릴이고; 그의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:

등.

헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상에서 선택된다.

용어 "아릴"은 공액 π-전자 시스템을 갖는 6- 내지 14-원, 바람직하게는 6- 내지 10-원의 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭(여기서 고리들은 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 공유한다) 기, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴 고리는 상술한 아릴 고리가 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬 고리와 융합하는 것들을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이고, 그의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

.

아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상에서 선택된다.

용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4(예를 들어, 1, 2, 3, 및 4)개의 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5- 내지 10-원(예를 들어, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원), 보다 바람직하게는 5-원 또는 6-원, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 및 테트라졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 상술한 헤테로아릴 고리가 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬 고리와 융합하는 것들을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이고, 그의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

.

헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상에서 선택된다.

상술한 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 모 구조의 고리 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 잔기, 또는 모 구조의 동일한 고리 원자 또는 2개의 상이한 고리 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 잔기, 즉 "사이클로알킬렌", "헤테로사이클릴렌", "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"을 포함한다.

용어 "아미노 보호기"는 분자의 다른 부분이 반응에 관여할 때 아미노 기가 변하지 않고 유지되도록 하기 위해 아미노 기에 도입되는 기를 지칭하며, 상기 기는 쉽게 제거될 수 있다. 비제한적 예는 (트라이메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3급-부톡시카보닐(Boc), 아세틸, 토실(Ts), 벤질, 알릴, p-메톡시벤질 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐, 알콕시 및 니트로로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

용어 "하이드록시 보호기"는 화합물의 다른 작용기가 반응에 관여할 때 하이드록시 기를 차단하거나 보호하기 위해 일반적으로 하이드록시 기에 도입되는 기를 지칭하며, 상기 기는 쉽게 제거될 수 있다. 비제한적 예는 하기를 포함한다: 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, 3급-부틸다이메틸실릴(TBS), 3급-부틸다이페닐실릴, C_1-6 알콕시-치환된 C_1-6 알킬 또는 페닐-치환된 C_1-6 알킬(예를 들어, 메톡시메틸(MOM) 및 에톡시에틸), (C_1-10 알킬 또는 아릴)아실(예를 들어, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 및 p-니트로벤조일), (C_1-6 알킬 또는 6- 내지 10-원 아릴)설포닐, (C_1-6 알콕시 또는 6- 내지 10-원 아릴옥시)카보닐, 알릴, 2-피롤리디닐(THP) 등.

용어 "사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O-를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴-O-를 지칭하며, 여기서 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "아릴옥시"는 아릴-O-를 지칭하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O-를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시를 지칭하며, 여기서 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.

용어 "중수소화 알킬"은 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.

용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.

용어 "설프하이드릴"은 -SH를 지칭한다.

용어 "아미노"는 -NH₂를 지칭한다.

용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.

용어 "니트로"는 -NO₂를 지칭한다.

용어 "옥소"는 "=O"를 지칭한다.

용어 "카보닐"은 C=O를 지칭한다.

용어 "카복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.

용어 "카복실레이트 기"는 -C(O)O(알킬), -C(O)O(사이클로알킬), (알킬)C(O)O- 또는 (사이클로알킬)C(O)O-를 지칭하며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 화합물은 특정 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 구조적으로 동일하지만 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체를 지칭한다. 이는 시스 및 트랜스(또는 Z 및 E) 이성질체, (-)- 및 (+)-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)- 및 (L)-이성질체, 호변이성질체, 회전장애이성질체, 형태이성질체 및 이들의 혼합물(예를 들어, 라세메이트 및 부분입체이성질체의 혼합물)을 포함한다. 추가적인 비대칭 원자가 본 개시내용의 화합물의 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 광학 활성 (-)- 및 (+)- 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 및 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 특정 화합물의 하나의 이성질체는 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제를 사용하여 제조될 수 있거나, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카복실)를 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학 활성 산 또는 염기에 의해 형성되고, 이어서 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의한 부분입체이성질체 분해가 일어나 순수한 이성질체를 제공한다. 또한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 일반적으로 크로마토그래피에 의해 수행된다.

본 개시내용의 화합물의 화학 구조에서 결합 ""은 비특이적 배열을 나타낸다, 즉 화학 구조에 키랄 이성질체가 존재하는 경우, 결합 ""은 "" 또는 ""일 수 있거나, 또는 ""와 ""의 배열을 모두 함유한다.

본 개시내용의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는, 평형 상태로 존재하고 한 이성질체 형태에서 다른 이성질체로 쉽게 전환되는 구조 이성질체를 지칭한다. 상기는 가능한 모든 호변이성질체를 포함한다, 즉 단일 이성질체의 형태로 또는 임의의 비율의 호변이성질체의 혼합물 형태로 존재한다. 비제한적 예는 케토-에놀, 이민-엔아민, 락탐-락팀 등을 포함한다. 평형 상태에 있는 락탐-락팀의 예를 하기에 나타낸다:

.

예를 들어, 피라졸릴에 대한 언급은 하기 2개의 구조 중 어느 하나 또는 2개의 호변이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다:

.

모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위 내에 속하며, 화합물의 명명법은 임의의 호변이성질체를 배제하지 않는다.

본 개시내용의 화합물은 상기 화합물의 모든 적합한 동위원소 유도체를 포함한다. 용어 "동위원소 유도체"는 적어도 하나의 원자가 원자 번호는 같지만 원자량이 다른 원자로 치환된 화합물을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 안정한 방사성 동위원소, 예를 들어 각각 ²H(중수소, D), ³H(중수소, T), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²p, ³³p, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹²⁹I, 및 ¹³¹I를 포함하며; 중수소가 바람직하다.

중수소화되지 않은 약물과 비교하여, 중수소화 약물은 독성 및 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 치료 효과 향상, 생물학적 반감기 연장 등의 장점이 있다. 방사성이든 아니든, 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있으며, 여기서 중수소의 대체는 부분적이거나 완전할 수 있고, 부분적 중수소의 대체는 적어도 하나의 수소가 적어도 하나의 중수소로 대체되는 것을 지칭한다.

본 개시내용의 화합물에서, 위치가 구체적으로 "중수소" 또는 "D"로 지정될 때, 상기 위치는 중수소의 존재비가 천연 중수소 존재비(0.015%이다)보다 적어도 1000배 더 큰 것(즉, 적어도 15% 중수소 통합)으로 해석되어야 한다. 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 1000배 더 크다(즉, 적어도 15% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 2000배 더 크다(즉, 적어도 30% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 3000배 더 크다(즉, 적어도 45% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 3340배 더 크다(즉, 적어도 50.1% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 3500배 더 크다(즉, 적어도 52.5% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 4000배 더 크다(즉, 적어도 60% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 4500배 더 크다(즉, 적어도 67.5% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 5000배 더 크다(즉, 적어도 75% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 5500배 더 크다(즉, 적어도 82.5% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 6000배 더 크다(즉, 적어도 90% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 6333.3배 더 크다(즉, 적어도 95% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 6466.7배 더 크다(즉, 적어도 97% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 6600배 더 크다(즉, 적어도 99% 중수소 통합). 일부 실시양태에서, 각각의 할당된 중수소 원자의 중수소 존재비는 천연 중수소 존재비보다 적어도 6633.3배 더 크다(즉, 적어도 99.5% 중수소 통합).

"임의로" 또는 "임의의"는 후속 기재된 사건 또는 상황이 반드시 발생하지는 않지만 발생할 수도 있으며 그 기재에 해당 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함됨을 지칭한다. 예를 들어, "할로겐 또는 시아노로 임의로 치환된 C_1-6 알킬"은 할로겐 또는 시아노가 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아니며, 그 기재에 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환된 경우 및 알킬이 할로겐 및 시아노로 치환되지 않은 경우가 포함된다.

"치환" 또는 "치환된"은 기 내의 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환되는 것을 의미한다. 당업자는 과도한 노력 없이 가능하거나 또는 불가능한 치환을 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시가 불포화(예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합될 때 상기 치환은 불안정할 수 있다.

"약학 조성물"은 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 다른 화학 성분, 및 다른 성분, 예를 들어 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 유기체에 대한 투여를 촉진하여 활성 성분의 흡수를 촉진함으로써 생물학적 활성을 발휘하도록 의도된다.

"약학적으로 허용되는 염"은 무기 및 유기 염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택될 수 있는 본원에 개시된 화합물의 염을 지칭한다. 염은 포유동물의 체내에서 사용하기에 안전하고 유효하며 필요한 생물학적 활성을 가지고 있다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 별도로 제조되거나, 또는 적절한 기를 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 별도로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 무기 염기, 및 암모니아와 같은 유기 염기를 포함한다. 약학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 무기산 및 유기산을 포함한다.

약물 또는 약리학적 활성제의 경우, 용어 "치료 유효량"은 원하는 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 약물 또는 작용제의 양을 지칭한다. 치료 유효량의 결정은 사람마다 다르다. 이는 사용된 특정 활성 물질뿐만 아니라 피험자의 연령 및 일반적인 상태에 따라 다르다. 하나의 사례에서 적절한 치료 유효량은 일상적인 시험에 비추어 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는"이라는 용어는 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며 의도된 용도에 유효한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 달리 명확하게 정의되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함하며 그 역도 마찬가지이다.

"약"이라는 용어가 pH, 농도 및 온도와 같은 매개변수에 적용될 때, 이는 매개변수가 ±10%, 때때로 보다 바람직하게는 ±5% 내에서 변할 수 있음을 의미한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 매개변수가 중요하지 않은 경우, 숫자는 일반적으로 단지 예시를 목적으로 제공되며 제한하려는 의도가 아니다.

본 개시내용의 화합물의 합성

본 개시내용의 목적을 달성하기 위하여 본 개시내용에서는 하기의 기술적 반응식을 채택한다:

[반응식 1]

본원에 개시된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 알칼리 조건 하에서 R¹⁰이 알콕시(바람직하게는 C_1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시)인 화학식 IVA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^w를 제거하는 단계; 및 가수분해 반응을 수행하여, R¹⁰이 하이드록시인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 단계를 포함한다:

상기 식에서,

t는 1 또는 2이고;

[반응식 2]

본원에 개시된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 촉매(바람직하게는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에서 화학식 IVB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^s를 제거하여 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고,

임의로 예비 키랄 분해를 수행하여 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단일 배열로 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^t는

이고;

R^s는 하이드록시 보호기이고; 바람직하게, R^s는 알릴이고;

R¹⁰은

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

t는 1 또는 2이고;

[반응식 3]

본원에 개시된 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 알칼리 조건 하에서 R¹⁰이 알콕시(바람직하게는 C_1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시)인 화학식 VA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^w를 제거하고 가수분해 반응을 수행하여 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V에서 정의된 바와 같다.

[반응식 4]

본원에 개시된 화학식 V-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 알칼리 조건 하에서 R¹⁰이 알콕시(바람직하게는 C_1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시)인 화학식 V-1A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^w를 제거하고 가수분해 반응을 수행하여 화학식 V-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V-1에서 정의된 바와 같다.

[반응식 5]

본원에 개시된 화학식 V-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 알칼리 조건 하에서 R¹⁰이 알콕시(바람직하게는 C_1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시)인 화학식 V-2A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^w를 제거하고 가수분해 반응을 수행하여 화학식 V-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V-2에서 정의된 바와 같다.

[반응식 6]

본원에 개시된 화학식 V-1 및 V-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 V"의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 예비 키랄 분해를 수행하여 화학식 V-1 및 V-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V-1 및 V-2에서 정의된 바와 같다.

[반응식 7]

본원에 개시된 화학식 V'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 촉매(바람직하게는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에서 화학식 V'A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^s를 제거하여 화학식 V'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고,

임의로 예비 키랄 분해를 수행하여 화학식 V'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단일 배열로 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^t는

이고;

R^s는 하이드록시 보호기이고; 바람직하게, R^s는 알릴이고;

R¹⁰은

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V'에서 정의된 바와 같다.

[반응식 8]

본원에 개시된 화학식 V'-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 촉매(바람직하게는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에서 화학식 V'-1A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^s를 제거하여 화학식 V'-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고,

임의로 예비 키랄 분해를 수행하여 화학식 V'-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단일 배열로 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^t는

이고;

R^s는 하이드록시 보호기이고; 바람직하게, R^s는 알릴이고;

R¹⁰은

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V'-1에서 정의된 바와 같다.

[반응식 9]

본원에 개시된 화학식 V'-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 촉매(바람직하게는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에서 화학식 V'-2A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^s를 제거하여 화학식 V'-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고,

임의로 예비 키랄 분해를 수행하여 화학식 V'-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단일 배열로 제공함을 포함한다:

상기 식에서,

R^t는

이고;

R^s는 하이드록시 보호기이고; 바람직하게, R^s는 알릴이고;

R¹⁰은

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;

R^2a, R^2b, 및 R^3b는 화학식 V'-2에서 정의된 바와 같다.

상기 반응에서, 염기는 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며; 유기 염기는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아미드, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 및 칼륨 3급-부톡사이드를 포함하지만 이에 제한되지 않으며; 무기 염기는 수소화나트륨, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 수산화나트륨, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트, 수산화리튬 및 수산화칼륨을 포함하나 이에 제한되지 않고, 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트, 수산화리튬, 및 수산화 칼륨으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

상기 단계의 반응을 바람직하게는, 비제한적으로 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, n-부탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, 헥산, 다이메틸 설폭사이드, 1,4-다이옥산, 물, N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, 1,2-다이브로모에탄 및 이들의 혼합물을 포함하는 용매 중에서 수행한다.

도 1: 수동 히만 신염(passive heymann nephritis) 래트에서 혈청 iC3b+C3d에 대한 실시예 1-1의 화합물 및 양성 약물 LNP023의 영향.
도 2 및 도 3: 수동 히만 신염 래트의 뇨 중 단백질/크레아티닌에 대한 실시예 1-1의 화합물 및 양성 약물 LNP023의 영향.

본 개시내용을 실시예를 참조하여 하기에 추가로 기재하지만, 이들 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하지 않는다.

실시예

화합물의 구조를 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 측정하였다. NMR 이동(δ)은 10^-6(ppm)으로 제공되었다. NMR 분석을, 측정 용매로서 중수소화 다이메틸 설폭사이드(DMSO-d₆), 중수소화 클로로포름(CDCl₃) 및 중수소화 메탄올(CD₃OD), 및 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 Bruker AVANCE NEO 500M에서 수행하였다.

MS 분석을, Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS 액체 크로마토그래피-질량 분석 시스템(제조사: Agilent; MS 모델: 6110/6120 Quadrupole MS), Waters ACQuity UPLC-QD/SQD(제조사: Waters, MS 모델: Waters ACQuity Qda Detector/Waters SQ Detector) 및 THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(제조사: THERMO, MS 모델: THERMO Q Exactive)상에서 수행하였다.

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석을, Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD, 및 Waters HPLC e2695-2489 고성능 액체 크로마토그래프상에서 수행하였다.

키랄 HPLC 분석을, Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래프상에서 수행하였다.

예비 고성능 액체 크로마토그래피를, Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP, 및 Gilson GX-281 예비 크로마토그래프상에서 수행하였다.

예비 키랄 크로마토그래피를, Shimadzu LC-20AP 예비 크로마토그래프상에서 수행하였다.

사용된 CombiFlash 예비 플래시 크로마토그래프는 CombiFlash Rf200(TELEDYNE ISCO)이었다.

Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카젤 플레이트(층 두께 0.15-0.2 ㎜)가 박층 크로마토그래피(TLC) 분석을 위해 채택되었고, 0.4-0.5 ㎜ 층 두께는 TLC 분리 및 정제를 위해 채택되었다.

실리카젤 컬럼 크로마토그래피는 담체로서 일반적으로 200- 내지 300-메쉬 실리카젤(Huanghai, Yantai)을 사용하였다.

키나제의 평균 억제 및 IC₅₀ 값을 NovoStar 미세플레이트 판독기(BMG, Germany)상에서 측정하였다.

본 개시내용에서 공지된 출발 물질을, 당업계에 공지된 방법을 사용하거나 상기 방법에 따라 합성하거나, 또는 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals, 및 기타 다른 회사로부터 구입할 수 있다.

실시예에서, 반응을 모두 달리 명시되지 않는 한 아르곤 분위기 또는 질소 분위기에서 수행할 수 있다.

아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소를 함유하는 벌룬에 연결되어 있음을 의미한다.

수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소를 함유하는 벌룬에 연결되어 있음을 의미한다.

가압 수소화 반응을 Parr 3916EKX 수소화기 및 Qinglan QL-500 수소화기 또는 HC2-SS 수소화기를 사용하여 수행하였다.

수소화 반응은 일반적으로 3주기의 진공화 및 수소 퍼징을 수반한다.

마이크로파 반응을 CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기에서 수행하였다.

실시예에서 용액은 달리 명시되지 않는 한 수용액을 지칭한다.

실시예에서 반응 온도는 달리 명시되지 않는 한 실온, 즉 20℃ 내지 30℃이다.

실시예에서 반응 진행의 모니터링을 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 수행하였다. 반응 전개용매, 컬럼 크로마토그래피 정제용 용출제 시스템, 및 박층 크로마토그래피용 전개용매 시스템은 A: 다이클로로메탄/메탄올 시스템, B: n-헥산/에틸아세테이트 시스템, C: n-헥산/다이클로로메탄 시스템, D: 석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템, 및 E: 톨루엔/아세톤 시스템을 포함하였다. 용매의 부피비를 화합물의 극성에 따라, 또는 트라이에틸아민, 아세트산과 같은 염기성 또는 산성 시약을 소량 첨가함으로써 조절하였다.

실시예의 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, NMR 연구 및/또는 X-선 회절에 의해 이들 화합물의 상대 입체화학을 확인하였다. 이 경우, 접두어 "rel" 다음에 R/S 명명법을 사용하여 화합물을 식별하였으며, 여기서 R/S는 단지 상대 입체화학 정보만을 제공하고 절대 입체화학을 나타내지는 않는다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 1(화학명: (±)-rel-4-((1S,3S,5R)-3-에톡시-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조산; 화학식: )은 1, 3 및 5번 위치에서 의 상대 입체화학이 1S,3S,5R 또는 1R,3R,5S(즉, 시스; 구체적으로 1번 및 5-8번 위치가 존재하는 5-원 질소-함유 헤테로사이클릴 및 3번 위치의 에톡시가 모두, 1-5 및 8번 위치에 존재하는 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭 고리의 면과 동일한 면상에 있으며; 둘 다 안쪽 또는 바깥쪽을 가리킨다)임을 나타낸다. 화합물 1은 라세메이트이기 때문에, 당업자는 화합물 1을 2개의 거울상이성질체 및 의 1:1 혼합물로서 명확하게 식별할 수 있다.

더욱 또한, 당업자는 일단 1 및 3번 위치의 의 상대 입체화학이 결정되면, 1번 위치의 4-카복실페닐은 오직 1-5 및 8번 위치가 존재하는 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭 고리 면의 다른 쪽에만 존재할 수 있기 때문에, 5번 위치의 상대 입체화학은 입체 장애로 인해 1 및 5-8번 위치가 존재하는 5-원 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 특별히 결정됨을 명확하게 결정할 수 있다. 따라서, 및 는 실제로 동일한 화합물, 즉 라세메이트이고, 및 는 실제로 동일한 화합물이다.

실시예 1, 실시예 2

(±)-rel-4-((1S,3S,5R)-3-에톡시-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조산 1

(±)-rel-4-((1R,3S,5S)-3-에톡시-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조산 2

단계 1

1-(4-브로모페닐)부탄-1,4-디올 1b

메틸 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부타노에이트 1a(5 g, 17.54 mmol, Bide Pharmatech Ltd.)를 테트라하이드로푸란(50 ㎖)에 용해하고 테트라하이드로푸란(17 ㎖, 2 mmol/㎖) 중의 리튬 보로하이드라이드의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 자연적으로 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 티오황산나트륨 용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축시켜 조 표제 생성물 1b(4.29 g)를 제공하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z(ESI): 242.9[M-H].

단계 2

4-(4-브로모페닐)-4-옥소부타날 1c

다이메틸 설폭사이드(8.2g, 104.95 mmol)를 다이클로로메탄(50 ㎖)에 용해시키고 옥살릴 클로라이드(8.8 g, 69.33 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하고, 화합물 1b(4.29 g, 17.50 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 트라이에틸아민(17.7 g, 174.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고 자연적으로 실온으로 가온하고 다이클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 용출제 C와 함께 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1c(2.7 g, 수율: 64%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 240.8[M+1].

단계 3

1-(4-브로모페닐)-8-[(4-메톡시벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 1d

4-메톡시벤질아민(1.61 g, 11.74 mmol, Accela ChemBio Inc.) 및 나트륨 아세테이트(6.43 g, 78.38 mmol)를 물(7.5 ㎖)에 용해시키고, 2 M 염산(16 ㎖) 및 1,3-아세톤다이카복실산(1.96 g, 13.42 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 화합물 1c(2.7 g, 11.20 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 pH 8-9로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 감압 하에서 농축시키고, 용출제 C와 함께 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1d(580 ㎎, 수율: 12.9%)를 제공하였다.

MSm/z(ESI): 399.9[M+1].

단계 4

1-(4-브로모페닐)-8-(4-메톡시벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 1e

화합물 1d(530 ㎎, 1.32 mmol)를 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고 나트륨 보로하이드라이드(200 ㎎, 5.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 조 표제 화합물 1e(420 ㎎, 수율: 78.8%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 401.8[M+1].

단계 5

1-(4-브로모페닐)-3-에톡시-8-(4-메톡시벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 1f

화합물 1e를 다이메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(83 ㎎, 2.08 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고 요오도에탄(325 ㎎, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 용출제 C와 함께 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1f(350 ㎎, 수율: 77.9%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 429.9[M+1].

단계 6

메틸 4-(3-에톡시-8-(4-메톡시벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조에이트 1g

화합물 1f를 메탄올(4 ㎖) 및 다이메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트(54 ㎎, 240.52 μmol), 다이페닐 포스포릴 아지드(100 ㎎, 242.46 μmol) 및 트라이에틸아민(822 ㎎, 8.12 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 일산화탄소 기체로 3회 퍼징하고 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 감압 하에서 농축시키고, 용출제 C와 함께 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1g(225 ㎎, 수율: 67.5%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 411.0[M+1].

단계 7

메틸 4-(3-에톡시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조에이트 1h

화합물 1g(225 ㎎, 549.43 μmol)를 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고 탄소 상의 수소화 촉매 팔라듐(40 ㎎, 375.87 μmol)을 첨가하였다. 시스템을 수소로 3회 퍼징하고, 혼합물을 수소 분위기에서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 유기상을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 화합물 1h(130 ㎎)를 제공하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z(ESI): 290.0[M+1].

단계 8

3급-부틸 4-(브로모메틸)-5-메톡시-7-메틸인돌-1-카복실레이트 1j

화합물 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트 1i(150 ㎎, 514.86 μmol, WO2015009616A1의 중간체 1-10의 제조 방법을 참조하여 합성됨)를 다이클로로메탄(2 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 사브롬화탄소(170 ㎎, 512.62 μmol) 및 트라이페닐포스핀(135 ㎎, 514.71 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 직접 농축시켜 조 화합물 1j(183 ㎎)를 제공하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 9

3급-부틸 4-((3-에톡시-1-(4-(메톡시카보닐)페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트 1k

화합물 1h(100 ㎎, 345.5801 μmol)를 다이메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(27 ㎎, 675.07 μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 다이메틸포름아미드 중의 화합물 1j(183 ㎎, 516.60 μmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고 포화된 염화암모늄 수용액으로 급냉시켰다. 유기상을 건조시키고 감압 하에서 농축시키고, 용출제 C와 함께 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1k(130 ㎎, 수율: 66.8%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 563.0[M+1].

단계 10

화합물 1k(130 ㎎, 231.03 μmol)를 테트라하이드로푸란, 메탄올, 및 물(V:V:V = 1:1:1)의 혼합 용액 6 ㎖에 용해시켰다. 수산화리튬 모노하이드레이트(58 ㎎, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 소량의 메탄올로 희석하고, 예비 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545, 컬럼: Sharpsil-T C18, 250 × 50 ㎜, 8 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 함유); 이동상 B: 아세토나이트릴; 18분 구배: 20%-38%, 유량: 80 ㎖/분)로 정제시켜 표제 화합물 1(4 ㎎, 수율: 3.86%) 및 2(5 ㎎, 수율: 4.82%)를 제공하였다.

화합물 1:

예비 고성능 액체 크로마토그래피: 체류 시간 17.28분.

MS m/z (ESI): 449.1 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.16-8.14 (m, 2H), 7.69 (br, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (br, 1H), 4.20-4.03 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.51-3.34 (m, 2H), 3.32-2.96 (m, 2H), 2.73-2.68 (m,3H), 2.54 (s, 3H), 2.25-2.04 (m, 3H), 1.25-1.22 m, 3H).

화합물 2:

예비 고성능 액체 크로마토그래피: 체류 시간 14.83분.

MS m/z (ESI): 449.1 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.16-8.14 (m, 2H), 7.70 (br, 2H), 7.39-7.26 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.31 (br, 1H), 4.19-3.92 (m, 3H), 3.87-3.79 (m, 4H), 3.66-3.45 (m, 2H), 3.07-2.58 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.38-2.16 (m, 4H), 1.24-1.06 (m, 3H).

실시예 1-1, 실시예 1-2

4-((1S,3S,5R)-3-에톡시-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조산 1-1

4-((1R,3R,5S)-3-에톡시-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조산 1-2

화합물 1(100 ㎎, 222.93 μmol)을 예비 키랄 크로마토그래피(분해 조건: 예비 키랄 컬럼 CHIRALPAK IG, 5 ㎛, 20 ㎜ × 250 ㎜(Phenomenex); 이동상 1: n-헥산(80%); 이동상 2: 0.1% 다이에틸아민, 0.1% 트라이플루오로아세트산, 에탄올(20%) 함유, 유량: 20 ㎖/분)로 정제하고, 상응하는 분획을 모아 감압 농축시켜 표제 화합물 1-1(35 ㎎, 수율: 35%) 및 1-2(33 ㎎, 수율: 33%)를 제공하였다.

화합물 1-1:

MS m/z(ESI): 449.1[M+1].

키랄 HPLC 분석: 체류 시간 7.946분, 키랄 순도: 100%(컬럼: CHIRALPAK IG, 5 ㎛, 20 ㎜ × 250 ㎜(Phenomenex); 이동상 1: n-헥산(80%); 이동상 2: 0.1% 다이에틸아민, 0.1% 트라이플루오로아세트산, 에탄올(20%) 함유, 유량: 1 ㎖/분).

¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.16-8.15 (m, 2H), 7.69 (br, 2H), 7.34 (br, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (br, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.51 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.32-2.96 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.21-2.05 (m, 3H), 1.35-1.22 (m, 3H).

화합물 1-2:

MS m/z(ESI): 449.1[M+1].

키랄 HPLC 분석: 체류 시간 12.77분, 키랄 순도: 98.7%(컬럼: CHIRALPAKIG, 5 ㎛, 20 ㎜ × 250 ㎜(Phenomenex); 이동상 1: n-헥산(80%); 이동상 2: 0.1% 다이에틸아민, 0.1% 트라이플루오로아세트산, 에탄올(20%) 함유, 유량: 1 ㎖/분).

¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.17-8.16 (m, 2H), 7.71 (br, 2H), 7.35 (br, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.34 (br, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 1H), 3.51-3.34 (m, 2H), 3.32-2.98 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 3H), 1.25-1.23 (m, 3H).

실시예 3

4-((1S,3S,5R)-8-((5,7-다이메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-3-에톡시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조산 3

단계 1

(±)-rel-(1S,3S)-1-(4-브로모페닐)-8-(4-메톡시벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 3a

화합물 1d(22.5 g, 56.21 mmol)를 테트라하이드로푸란(220 ㎖)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(168.86 ㎖, 168.86 mmol) 중의 트라이-2급-부틸리튬 보로하이드라이드의 용액을 질소 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(100 ㎖)을 첨가하여 급냉시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 0.5 M 염산 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용출제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 3a(18.7 g, 수율: 82.69%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 401.9[M+1].

단계 2

(±)-rel-(1S,3S)-1-(4-브로모페닐)-3-에톡시-8-(4-메톡시벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 3b

3a(18.7 g, 46.48 mmol)를 테트라하이드로푸란(200 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(8.91 g, 232.54 mmol, 함량 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 18.62 ㎖의 요오도에탄(36.3 g, 232.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용출제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3b(13.0 g, 수율: 65%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 429.9[M+1].

단계 3

(1S,3S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-에톡시-8-(4-메톡시벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 3c

(1R,3R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-에톡시-8-(4-메톡시벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 3c'

화합물 3b를 예비 키랄 크로마토그래피(분해 조건: 예비 키랄 컬럼 Waters SFC 150, DAICEL CHIRALCEL®OJ, 이동상: 초임계 이산화탄소/메탄올 = 70/30)로 정제하고 해당 분획을 모아 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 3c(7.2 g, 수율: 55.38%) 및 3c'(5.8 g, 수율: 44.62%)를 제공하였다.

화합물 3c:

MS m/z(ESI): 429.9[M+1].

화합물 3c':

MS m/z(ESI): 429.9[M+1].

단계 4

메틸 4-((1S,3S,5R)-3-에톡시-8-(4-메톡시벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조에이트 3d

화합물 3c(7.2 g, 16.73 mmol)를 메탄올(40 ㎖) 및 N,N-다이메틸포름아미드(40 ㎖)에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트(1.14 g, 5.08 mmol, Innochem 시약), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(2.08 g, 5.04 mmol, Accela ChemBio Inc.) 및 트라이에틸아민(17 g, 168.00 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 일산화탄소로 3회 퍼징하고, 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에서 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고 포화된 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 용출제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3d(5.9 g, 수율: 86.12%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 410.0[M+1].

단계 5

메틸 4-((1S,3S,5R)-3-에톡시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조에이트 3e

화합물 3d(5.9 g, 14.41 mmol)를 물(30 ㎖) 및 아세토나이트릴(30 ㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 세릭 암모늄 나이트레이트(23.7 g, 43.23 mmol, Adamas Reagent Co., Ltd.)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 반응 후, 다시 세릭 암모늄 나이트레이트(16 g, 29.18 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 반응을 계속하였다. 다량의 물을 첨가하고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 용출제 시스템 A와 함께 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3e(3.2 g, 수율: 76.76%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 290.0[M+1].

단계 6

4-브로모-5,7-다이메틸-1-토실-1H-인돌 3g

4-브로모-5,7-다이메틸-1H-인돌 3f(1.4 g, 6.25 mmol, Acon 시약)을 N,N-다이메틸포름아미드(25 ㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(500 ㎎, 12.50 mmol, 함량 60%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.3 g, 6.82 mmol, SinoPharm 시약)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 용출제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3g(1.2 g, 수율: 50.78%)을 제공하였다.

MS m/z(ESI): 377.9[M+1].

단계 7

메틸 5,7-다이메틸-1-토실-1H-인돌-4-카복실레이트 3h

화합물 3g(600 ㎎, 1.59 mmol)를 메탄올(5 ㎖) 및 N,N-다이메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고 팔라듐 아세테이트(106.9 ㎎, 476.15 μmol), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(196.3 ㎎, 475.94 μmol) 및 트라이에틸아민(1.61 g, 15.86 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 일산화탄소로 3회 퍼징하고, 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에서 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고 포화된 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 용출제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3h(488 ㎎, 수율: 86.08%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 357.9[M+1].

단계 8

(5,7-다이메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)메탄올 3i

화합물 3h(488 ㎎, 1.37 mmol)를 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(3.06 mmol, 1.53 ㎖) 중의 리튬 보로하이드라이드 용액을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 기포가 생성되지 않을 때까지 포화된 염화암모늄 수용액을 천천히 적가하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 포화된 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 용출제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3i(253 ㎎, 수율: 56.25%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 311.9 [M-OH].

단계 9

메틸 4-((1S,3S,5R)-8-((5,7-다이메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)메틸)-3-에톡시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조에이트 3j

화합물 3i(253 ㎎, 768.03 μmol)를 다이클로로메탄(5.6 ㎖)에 용해시키고, 용액을 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시키고, 사브롬화탄소(255.1 ㎎, 769.24 μmol, Energy 시약) 및 트라이페닐포스핀(202.4 ㎎, 771.68 μmol, SinoPharm 시약)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 나중에 사용하기 위해 보관하였다. 화합물 3e(150.7 ㎎, 0.52 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(43 ㎎, 1.08 mmol, 함량 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 상기 용액을 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 용출제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3j(67 ㎎, 수율: 21.45%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 600.9[M+1].

단계 10

화합물 3j(67 ㎎, 111.52 μmol)를 메탄올(1.4 ㎖) 및 물(0.3 ㎖)에 용해시키고 수산화칼륨(62.6 ㎎, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용액의 pH를 1 M 염산으로 5 내지 6으로 조절하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 포화된 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 소량의 메탄올로 용해시키고 예비 고성능 액체 크로마토그래피(장비 모델: Waters Autopurification-SQD2; 컬럼: Welch XB-C18 30 ㎜ × 150 ㎜; 5 ㎛; 이동상 1: 정제수(10 mM 암모늄 바이카보네이트 함유); 이동상 2: 아세토나이트릴; 구배: 25%-95%; 유량: 30 ㎖/분)로 정제시켜 표제 화합물 3(6 ㎎, 수율: 12.44%)을 제공하였다.

MS m/z (ESI): 433.1 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.14 (d, 2H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.51 (br, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.08 (br, 3H), 3.73 (br, 1H), 3.32-3.37 (m, 4H), 2.69 (br, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.29-2.37 (m, 4H), 1.23 (t, 3H).

실시예 4

4-((1S,3S,5R)-8-((5-사이클로프로필-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-3-에톡시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조산 4

단계 1

2-브로모-4-메틸-5-니트로벤조나이트릴 4b

2-브로모-4-메틸벤조나이트릴 4a(4 g, 20.40 mmol, Bide Pharmatech Ltd.)를 황산(6 ㎖)에 용해시키고, 황산(18 ㎖) 중의 칼륨 나이트레이트(2.06 g, 20.40 mmol) 용액을 빙욕 하에서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 빙수로 세척하고 건조시켜 조 표제 생성물 4b(4.9 g)를 제공하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z(ESI): 240.8[M-1].

단계 2

5-브로모-7-메틸-1H-인돌-4-카보나이트릴 4c

화합물 4b(3.9 g, 16.18 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖)에 용해시키고, 용액을 질소 분위기 하에서 -20℃로 냉각시키고, 비닐마그네슘 브로마이드(64.76 ㎖, 64.76 mmol)를 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반응시키고, -20℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트(50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용출제 B와 함께 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4c(500 ㎎, 수율: 13.1%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 234.9 [M-1].

단계 3

5-브로모-7-메틸-1-토실-1H-인돌-4-카보나이트릴 4d

화합물 4c(500 ㎎, 2.13 mmol)를 다이클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 4-톨루엔설포닐 클로라이드(609 ㎎, 3.19 mmol) 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(48.5 ㎎, 212.93 μmol)를 첨가한 다음 수산화나트륨(128 ㎎, 3.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응시키고 농축시켰다. 잔사를 용출제 B와 함께 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4d(500 ㎎, 수율: 60.4%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 388.9 [M-1].

단계 4

5-브로모-7-메틸-1-토실-1H-인돌-4-카브알데하이드 4e

화합물 4d(500 ㎎, 1.28 mmol)를 다이클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 1 M 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.9274 ㎖)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 반응시키고 메탄올로 급냉시키고 2 M 염산(20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(50 ㎖)으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 용출제 B와 함께 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4e(140 ㎎, 수율: 27.8%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 392.0[M-1].

단계 5

5-사이클로프로필-7-메틸-1-토실-1H-인돌-4-카브알데하이드 4f

화합물 4e(140 ㎎, 356.9 μmol)를 톨루엔(3 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시키고, 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(106 ㎎, 716.33 μmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐(50 ㎎, 107.15 μmol), 팔라듐 아세테이트(16.1 ㎎, 71.71 μmol) 및 탄산세슘(698 ㎎, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에서 반응시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 생성물 4f(126 ㎎)를 제공하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z(ESI): 353.9[M+1].

단계 6

(5-사이클로프로필-7-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)메탄올 4g

화합물 4f(126 ㎎, 356.50 μmol)를 메탄올(3 ㎖)에 용해시키고 나트륨 보로하이드라이드(27 ㎎, 713.67 μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 포화된 염화암모늄 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축하시켰다. 잔사를 용출제 B와 함께 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4g(126 ㎎, 수율: 99.4%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 354.1 [M-1].

단계 7

4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-7-메틸-1-토실-1H-인돌 4h

화합물 4g(70 ㎎, 196.93 μmol)를 다이클로로메탄(1 ㎖)에 용해시키고 사브롬화탄소(65.4 ㎎, 197.21 μmol)를 가한 다음 0℃에서 트라이페닐포스핀(51.7 ㎎, 197.11 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 반응시키고 농축시켜 조 표제 생성물 4h(40 ㎎, 수율: 48.5%)를 제공하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 8

메틸 4-((1S,3S,5R)-8-((5-사이클로프로필-7-메틸-1-토실-1H-인돌-4-일)메틸)-3-에톡시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조에이트 4i

화합물 3e(40 ㎎, 138.23 μmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(11 ㎎, 287.08 μmol, 함량 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, N,N-다이메틸포름아미드(1 ㎖) 중의 화합물 4h(40 ㎎, 95.61 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화된 염화암모늄 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 생성물 4i(59 ㎎)를 제공하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z(ESI): 626.9[M+1].

단계 9

화합물 4i(59 ㎎, 94.13 μmol)를 메탄올(1 ㎖) 및 물(0.25 ㎖)에 용해시키고 수산화칼륨(27 ㎎, 481.24 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 반응시키고, 2 M 염산 용액으로 pH 8-9로 조절하고, 농축시키고, 메탄올로 희석하고 예비 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545, 컬럼: Sharpsil-T C18, 30 × 150 ㎜, 5 ㎛; 이동상: 물(10 ㎜ol/L 암모늄 바이카보네이트 함유), 이동상: 아세토나이트릴; 구배: 36%-43%, 유량: 30 ㎖/분)로 정제시켜 표제 화합물 4(20 ㎎, 수율: 46.3%)를 제공하였다.

MS m/z (ESI): 459.1 [M+1].

¹H NMR(500 MHz, CD₃OD): δ 8.08-8.10 (d, 2H), 7.72-7.74 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.72 (s,1H), 6.42-6.55 (m, 1H), 4.03-4.42 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 3.43-3.56 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.99-2.30 (m, 4H), 1.26-1.40 (m, 3H), 1.18-1.25 (m, 2H).

실시예 5

(2S,3S,4S,5R,6S)-6-((4-((1S,3S,5R)-3-에톡시-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조일)옥시)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 5

단계 1

알릴 (2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트 5b

D-글루쿠론산 5a(15 g, 77.26 mmol, Jiangsu Aikon Biopharmaceutical R&D Co., Ltd.)를 N,N-다이메틸포름아미드(150 ㎖)에 용해시키고, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(13 g, 85.39 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 충분히 교반하고 10분 동안 빙욕에서 냉각시키고 3-브로모프로펜(11.2 g, 92.58 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시키고, 1.5 ㎖의 물을 첨가하여 급냉시키고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 용출제 시스템 E와 함께 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5b(14 g, 수율: 77.4%)를 제공하였다.

MS m/z(ESI): 235.1 [M+1].

단계 2

알릴 (2S,3S,4S,5R)-6-((4-((1S,3S,5R)-3-에톡시-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)벤조일)옥시)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트 5c

아세토나이트릴(100 ㎖)을 화합물 1-1(5 g, 11.15 mmol) 및 화합물 5b(4.18 g, 17.85 mmol)에 첨가하고, 2-(7-아조벤조트라이아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(5.09 g, 13.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 충분히 교반하고, 반응 혼합물에 N-메틸모르폴린(3.95 g, 39.05 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 아세트산(2.68 g, 44.63 mmol)을 첨가하여 급냉시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용출제 A와 함께 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 표제 화합물 5c(12.3g)를 제공하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z(ESI): 665.3[M+1].

단계 3

화합물 5c(10.5 g, 15.80 mmol)를 아세토나이트릴(85 ㎖)에 용해시키고, 용액을 빙욕에서 10분 동안 냉각시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(3.65 g, 3.16 mmol) 및 테트라하이드로피롤(1.25 g, 17.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 3시간 동안 반응시켰다. 아세트산(2.85 g, 47.46 mmol)을 첨가하여 반응을 급냉시키고, N,N-다이메틸포름아미드 15 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 예비 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545, 컬럼: Welch Xtimate C18, 5 ㎛, 30 ㎜ × 150 ㎜, 이동상: 물(0.1% 포름산 함유, 암모니아수로 pH 4.5로 조절됨), 이동상: 아세토나이트릴, 구배: 15%-35%, 유량: 30㎖/분)로 정제하여 표제 화합물 5(2.47 g, 수율: 25.0%)를 제공하였다.

MS m/z (ESI): 625.2 [M+1].

¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.84 (s,1H), 8.26-8.27(d, 1H), 8.05-8.07(d, 2H), 7.81-7.83(d, 2H), 7.28-7.29(t, 1H), 6.67(s,1H), 6.53(s,1H), 5.57-5.59 (m, 1H), 3.73-3.75 (m, 3H), 3.69-3.71(d, 1H), 3.50-3.52 (d, 1H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 4H), 3.10-3.11(d, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.24 (dd, 1H), 1.97-2.10 (m, 5H), 1.52-1.53 (d, 1H), 1.24 (s,1H), 1.14-1.14 (m, 3H).

생물학적 평가

본 개시내용을 시험 실시예를 참조하여 하기에 추가로 기재하고 설명하지만, 이들 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

시험 실시예 1: 인자 B 효소 활성에 대한 본원에 개시된 화합물의 억제 효과

I. 실험 물질 및 장비

1. 재조합 인간 보체 인자 B 단백질(Nanjing GenScript Biotech Co., Ltd.에 의해 발현됨)

2. 재조합 인간 보체 인자 D 단백질(1824-SE-010, R&D system)

3. 인간 보체 인자 C3(204885-250UGCN, EMDmillipore)

4. 코브라 독 인자(CVF)(A600, Quidel)

5. StartingBlock™ T20(TBS) 차단 완충제(37543, Thermo Fisher)

6. 염소 항-마우스 IgG 중쇄 + 경쇄(양고추냉이 페록시다제-표지됨)(ab205719, Abcam)

7. 항-C3a/C3a des Arg 항체, 클론 번호[2991](ab11873, Abcam)

8. QuantaBlu™ 형광 페록시다제 기질 키트(15169, Thermo Fisher)

9. 양쪽성 계면활성제(CHAPS)(C3023, Sigma)

10. 염화마그네슘 용액(M1028-100ML, Sigma)

11. 나트륨 카보네이트 Na₂CO₃(10019260, Hushi)

12. 나트륨 바이카보네이트 NaHCO₃(10018960, Hushi)

13. 트윈 20(P7949-500ML, Sigma)

14. 20× PBS 완충제(B548117-0500, Sangon)

15. 96-웰 저용량 백색 플레이트(66PL96025, Cisbio)

16. 96-웰 흡착 흑색 플레이트(437111, Thermo Fisher)

17. 포스페이트-완충된 식염수(B320, Shanghai BasalMedia Technologies Co., Ltd.)

18. 멸균 정제수(Shanghai Hengrui에서 자체 제조)

19. 96-웰 제형화 플레이트(3795, Corning)

20. 항온 배양기(Shanghai Yiheng Scientific Instruments Co., Ltd.)

21. Flexstation3 미세플레이트 판독기(Molecular Device)

II. 실험 절차

인간 보체 인자 B 단백질이 프로테아제로서 기능하려면 복합체를 형성하기 위해 인간 보체 인자 C3에 결합해야 한다. 인간 보체 인자 B는 인간 보체 인자 D 단백질에 의해 Ba 및 Bb 단편으로 가수분해된다. Bb 및 인간 보체 인자 C3의 C3b 단편은 복합체 C3bBb, 즉 C3 전환 효소를 형성한다. 복합체의 형성만이 인간 보체 인자 B가 프로테아제로서 기능할 수 있게 한다. C3bBb는 계속해서 C3를 C3a 및 C3b 단편으로 가수분해한다. C3b 및 C3bBb는 복합체 C3bBbC3b, 즉 C5 전환 효소를 형성하고 C3a 단편을 방출시킨다. C3가 절단된 후 생성된 C3a des Arg 에피토프에 대한 분석을 사용하여 C3 가수분해 효율, 즉 C3bBb 효소 활성을 평가할 수 있으며, 이에 의해 C3bBb 효소에 대한 화합물의 효과를 평가할 수 있다. C3b는 시험관내에서 불안정하기 때문에 C3b 대신 코브라 독 인자(이하 CVF)를 사용하여 인간 보체 인자 B와 복합체를 형성시켰다. 이는 C3b와 동일한 방식으로 기능한다.

인간 보체 인자 B 단백질(NM_001710.6)의 AA128-2422 아미노산 분절에 대한 암호화 유전자는 Nanjing GenScript Biotech Co., Ltd.에 의해 코돈 최적화, 유전자 합성 및 pcDNA3.4 벡터 내로 클로닝되었으며, HD CHO-S 세포에서 발현되었고, 생성물이 정제되었다. 상기 정제로부터 수득된 재조합 인간 보체 인자 B 단백질을 분액하고 이어서 -80℃ 냉동고에 보관하였다.

인간 보체 인자 B 단백질의 절단 반응: 재조합 인간 보체 인자 D 단백질을 PBS(pH 7.4)로 10배 희석하고 나중에 사용하기 위해 빙상에서 보관하였다. 재조합 인간 보체 인자 D 단백질, 재조합 인간 보체 인자 B 단백질 및 CVF를 반응 완충액(PBS pH 7.4, 10 mM MgCl₂, 0.05% CHAPS)에 최종 농도가 각각 300 nM, 1 μM, 및 1 μM이 되도록 첨가하였다. 충분히 혼합한 후, 37℃ 항온배양기에서 3시간 동안 반응시켜 CVF와, 재조합 인간 보체 인자 B 단백질의 절단-후 단편 Bb와의 복합체(이후에 CVF:Bb로서 지칭됨)를 제공하였다.

100 mM Na₂CO₃ 용액 및 100 mM NaHCO₃ 용액을 제조하고 3:7(v/v)의 Na₂CO₃ 대 NaHCO₃의 비율로 혼합하여 pH를 9.5로 조절하였다. 혼합물을 나중에 사용하기 위해 실온에 보관하였다.

100% DMSO 중에 용해된 20 mM 시험 화합물을, 100% DMSO를 사용하여 2000, 500, 125, 31.25, 7.8125, 0.488281, 0.12207, 0.030518 및 0.007629 μM로 연속 희석하였으며, 블랭크 웰은 100% DMSO를 함유하였다. 이어서 화합물 및 100% DMSO를 C3 반응 완충액(PBS pH 7.4, 1 mM MgCl₂, 0.05% CHAPS) 중에서 20배 희석하였다.

C3 단백질의 절단 반응: 96-웰 저용량 백색 플레이트에서, C3 반응 완충액(PBS pH 7.4, 1 mM MgCl₂, 0.05% CHAPS)에 CVF:Bb(최종 농도 2 nM로) 및 C3 반응 완충액 중에 희석된 상기 시험 화합물 및 DMSO 1 ㎕를 첨가하여 10-㎕ 반응 시스템을 제조하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 시험 화합물의 최종 농도는 각각 10,000, 2500, 625, 156.25, 39.0625, 9.765625, 2.441406, 0.6103515 및 0.152588 nM이었다. 인간 보체 인자 C3를 반응 시스템에 최종 농도 500 nM로 첨가하였다. 충분히 혼합한 후 혼합물을 37℃ 항온 배양기에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물 중에서, 500 nM의 인간 보체 인자 C3만을 함유하는 반응 웰을 음성 대조군으로 사용하였다. 96-웰 흡착 흑색 플레이트에, 카본산 완충액(pH 9.5) 97 ㎕를 첨가하고, C3 단백질 절단 반응 혼합물을 3 ㎕/웰로 첨가하였다. 충분히 혼합한 후, 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 밤새 배양하였다.

C3a des Arg 분석: 플레이트를 300 ㎕/웰 TBST(0.05% 트윈 20) 용액으로 3회 세척하고, StartingBlock™ T20(TBS) 차단 완충액을 300 ㎕/웰로 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 5분 동안 배양하였다. 플레이트를 300 ㎕/웰 PBST 용액으로 3회 세척하고 항-C3a/C3a des Arg 항체[2991]를 PBST 용액에 1:1000 희석하여 100 ㎕/웰로 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 300 ㎕/웰 PBST 용액으로 3회 세척하고, 염소 항-마우스 IgG H&L(HRP) 항체를 PBST 용액에 1:5000 희석하여 100 ㎕/웰로 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 배양하였다. QuantaBlu™ 형광 페록시다제 기질 키트 기질을, QuantaBlu™ 안정한 과산화물 용액 1부를 QuantaBlu™ 기질 용액 9부로 희석하여 제조하였다. 플레이트를 300 ㎕/웰 PBST 용액으로 3회 세척하고, 최종 세척 후 건조시켰다. 기질을 100 ㎕/웰로 첨가하고, 플레이트를 실온에서 20분 동안 배양하였다. QuantaBlu™ 정지 용액을 100 ㎕/웰로 첨가한 후, 여기광 파장 Ex를 320 nM으로 설정하고 방출광 파장 Em을 460 nM, 컷오프 455로 설정하여, Flexstation에서 형광 판독을 수행하였다.

억제율을 하기 식을 사용하여 계산하였다:

억제율 = {1-(RFU_{시험 화합물} - RFU_{음성 대조용 웰})/(RFU_{블랭크 웰} - RFU_{음성 대조용 웰})} × 100%

화합물의 농도 및 상응하는 억제율에 따라 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 억제 곡선을 플롯팅하고, 억제율이 50%에 도달한 화합물의 농도, 즉 IC₅₀ 값을 계산하였다.

인자 B 효소 활성에 대한 억제 효과에 의해 측정된 바와 같은 본 개시내용의 화합물의 IC₅₀ 값
실시예 번호	IC₅₀(nM)
1	4.2
1-1	1.3
1-2	72.2
3	4.9
4	1.6
5	30.0

결론: 본 개시내용의 화합물은 인자 B 효소 활성에 대해 양호한 억제 효과를 갖는다.

시험 실시예 2: 인간 보체 대체 경로에 대한 본원에 개시된 화합물의 억제 효과

I. 실험 물질 및 장비

1. 지모산 A(Z4250, Sigma)

2. 인간 혈청

3. StartingBlock™ T20(TBS) 차단 완충제(37543, Thermo Fisher)

4. 염소 항-마우스 IgG 중쇄 + 경쇄(양고추냉이 페록시다제-표지됨)(ab205719, Abcam)

5. 항-C5b-9 + C5b-8 항체, 클론 번호[aE11](ab66768, Abcam)

6. QuantaBlu™ 형광 페록시다제 기질 키트(15169, Thermo Fisher)

7. 냉수성 어류의 껍질에서 추출한 젤라틴(G7765, Sigma)

8. EDTA(AM9260G, Invitrogen)

9. EGTA(E3889-100G, Sigma)

10. 염화마그네슘 용액(M1028-100ML, Sigma)

11. 완충제(HEPES)(H3375-250G, Sigma)

12. 염화칼슘(C5670-500G, Sigma)

13. 나트륨 카보네이트 Na₂CO₃(10019260, Hushi)

14. 나트륨 바이카보네이트 NaHCO₃(10018960, Hushi)

15. 20× TBS(B548105-0500, Sangong)

16. 트윈 20(P7949-500ML, Sigma)

17. 96-웰 흡착 흑색 플레이트(437111, Thermo Fisher)

18. 포스페이트-완충된 식염수(PBS, pH 7.4)(B320, Shanghai BasalMedia Technologies Co., Ltd.)

19. 멸균 정제수(Shanghai Hengrui에서 자체 제작)

20. 96-웰 제형화 플레이트(3795, Corning)

21. 항온 배양기(Shanghai Yiheng Scientific Instruments Co., Ltd.)

22. Flexstation3 미세플레이트 판독기(Molecular Device)

II. 실험 절차

보체 활성화에는 고전적 경로, 렉틴 경로 및 대체 경로의 3가지 주요 경로가 존재한다. 대체 경로는 외인성 병원성 세균 분자, 예를 들어 세균 세포벽 단백질 및 리포폴리사카라이드에 의해 활성화될 수 있다. 다양한 보체 인자는 가수분해 및 효소 분해 반응을 통해 캐스케이드 방식으로 활성화 신호를 증폭시키며, 최종적으로 C5b, C6, C7, C8 및 다수의 C9 단백질이 막 공격 복합체를 형성한다. 대체 경로는 지모산에 의해 활성화될 수 있다. 대체 경로의 활성화 정도는 C5b-9 복합체의 형성을 분석하여 평가할 수 있다. 지모산은 또한 고전적 경로와 렉틴 경로를 활성화할 수 있다. 두 경로의 활성화에는 마그네슘과 칼슘 이온이 모두 필요하고 대체 경로는 마그네슘 이온만 필요하기 때문에, 칼슘 이온 킬레이터인 EGTA에 의한 킬레이트화 후에, 대체 경로는 억제되지 않지만, 고전적 경로와 렉틴 경로는 억제된다. EDTA에 의한 킬레이트화 후에는, 상기 3개의 경로가 모두 억제된다. 따라서 대체 경로에 대한 저분자 화합물의 억제 효과는, EGTA 킬레이트제의 존재 하에서 지모산으로 인간 혈청에서 보체 대체 경로를 활성화시키고 C5b-9 복합체의 형성을 분석함으로써 평가될 수 있다.

지모산 A 분말을 TBS 용액에 10 ㎎/㎖로 재현탁하고 100℃에서 2시간 동안 가열하여 활성화하였다. 활성화 후, 현탁액을 4000 rpm에서 30분 동안 원심분리하고 상등액을 버렸다. 잔사를 TBS에 재현탁하여 50 ㎎/㎖ 현탁액을 형성시켰다. 현탁액을 분액하고 -20℃ 냉동고에 보관하였다. 실험 전날 활성화된 지모산 A 용액을 카본산 완충액(pH 9.5)으로 1 ㎎/㎖로 희석하여 96-웰 흡착 흑색 플레이트에 100 ㎕/웰로 첨가하고 상기 플레이트를 4℃에서 밤새 코팅하였다.

보체 대체 경로의 활성화 반응: 인간 혈청을 PBS 용액으로 5배 희석하여 20% 혈청 용액을 형성시키고, 용액을 나중에 사용하기 위해 빙상에 두었다. 100% DMSO 중에 용해된 20 mM 시험 화합물을, 100% DMSO를 사용하여 2000, 500, 125, 31.25, 7.8125, 0.488281, 0.12207, 0.030518 및 0.007629 μM로 연속 희석하였으며, 블랭크 웰은 100% DMSO를 함유하였다. 이어서 화합물 및 100% DMSO를 2x EGTA 반응 완충액(4.2 mM HEPES, 0.15 mM CaCl₂, 140 mM NaCl, 4.5 mM MgCl₂, 0.1% 젤라틴, 20 mM EGTA)에 20배 희석하였다. 한편으로, 100% DMSO를 2× EDTA 반응 완충액(4.2 mM HEPES, 0.15 mM CaCl₂, 140 mM NaCl, 4.5 mM MgCl₂, 0.1% 젤라틴, 20 mM EDTA)에 20배 희석하여 음성 대조용 웰로 사용하였다. 40-㎕ 혈청-EGTA 반응 혼합물을, 20% 인간 혈청 20 ㎕, 2x EGTA 반응 완충액에 희석된 상기 시험 화합물 또는 DMSO 4 ㎕및 2x EGTA 반응 완충액 16 ㎕를 충분히 혼합하여 제조하였다. 혈청-EGTA-DMSO를 블랭크 대조군으로 사용하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 배양하였다. 음성 대조용 웰에서, 20% 인간 혈청 20 ㎕, 2× EDTA 반응 완충액에 희석된 상기 DMSO 4 ㎕, 및 2× EDTA 반응 완충액 16 ㎕를 충분히 혼합하여 40 ㎕ 혈청-EDTA 반응 혼합물을 제조하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 배양하였다. 지모산 A로 코팅된 96-웰 흡착 흑색 플레이트를 하루 전에 300 ㎕/웰 TBST(0.05% 트윈 20) 용액으로 3회 세척하고, 혈청-EGTA-시험 화합물 반응 혼합물, 블랭크 대조용 웰, 및 혈청-EDTA-DMSO 반응 혼합물(음성 대조용 웰)을 25 ㎕/웰로 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 40분 동안 반응시켰다. 플레이트를 300 ㎕/웰의 TBST 용액으로 3회 세척하고, StartingBlock™ T20(TBS) 차단 완충액을 300 ㎕/웰로 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 15분 동안 배양하였다. 플레이트를 300 ㎕/웰 TBST 용액으로 3회 세척하고, 항-C5b-9 + C5b-8 항체[aE11]를 TBST 용액에 1:5000 희석하여 100 ㎕/웰로 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 300 ㎕/웰 TBST 용액으로 3회 세척하고, 염소 항-마우스 IgG H&L(HRP) 항체를 TBST 용액에 1:5000 희석하여 100 ㎕/웰로 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 배양하였다. QuantaBlu™ 형광 페록시다제 기질 키트 기질을, QuantaBlu™ 안정한 과산화물 용액 1부를 QuantaBlu™ 기질 용액 9부로 희석하여 제조하였다. 플레이트를 300 ㎕/웰의 TBST 용액으로 3회 세척하고 최종 세척 후 건조시켰다. 기질을 100 ㎕/웰로 첨가하고 플레이트를 실온에서 20분 동안 배양하였다. QuantaBlu™ 정지 용액을 100 ㎕/웰로 첨가한 후, 여기광 파장 Ex를 320 nM로 설정하고 방출광 파장 Em을 460 nM, 컷오프 455로 설정하여 Flexstation 3에서 형광 판독을 수행하였다.

억제율을 하기 식을 사용하여 계산하였다:

인간 보체 대체 경로에 대해 측정된 본 개시내용의 화합물의 IC₅₀ 값
실시예 번호	IC₅₀(nM)
1	43.2
1-1	27.0
3	49.8
4	50.6
5	74.6

결론: 본 개시내용의 화합물은 인간 보체 대체 경로에 대해 양호한 억제 효과를 갖는다.

시험 실시예 3: 래트에서 히만 신염에 대한 본원에 개시된 화합물의 치료 효과

1. 초록

본 실험에서, 양 항-랫트 Fx1A 혈청에 의해 유도된 히만 신염 모델을 구축하기 위해 수컷 SD 래트를 선택하고, 상기 수컷 SD 래트에서 신염에 대한 양성 약물 LNP023(WO2015009616A1의 실시예 26을 참조하여 합성됨) 및 실시예 1-1의 화합물의 치료 효과를 평가하였다.

2. 실험 방법 및 물질

2.1. 실험 동물 및 수용 조건

실험 동물: 실험용 수컷 SD 쥐, Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. 제공(생산 허가 번호: SCXK(Zhejiang) 2019-0001; 동물 인증 번호: 20210401Abzz0619000322; 구입 시 체중 180-200 g).

사육 조건: 래트 5마리/케이지, 12/12시간 명/암 주기, 23±1℃의 일정한 온도, 습도 50-60%, 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있다. 구입 후 1주일 동안 동물을 적응시킨 후 실험을 시작하였다.

2.2. 실험 시약 및 장비

양성 약물 LNP023: 분자량 422.5, 순도 99.9%.

실시예 1-1의 화합물: 분자량 448.55, 순도 99.9%.

트윈 80: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., 카탈로그 번호 30189828, 로트 번호 20180104.

메틸셀룰로스 M450: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., 카탈로그 번호 69016460, 로트 번호 20170308.

정상 염소 혈청: Sangon biotech, 로트 번호 GB02FC0260.

양 항-래트 Fx1A 혈청: PROBETEX, 카탈로그 번호 PTX-002S, 로트 번호 376-4T.

래트 iC3b-ELISA 키트: MYBioSource, 카탈로그 번호 MBS 7255121, 로트 번호 20210301C.

래트 C3d-ELISA 키트: MYBioSource, 카탈로그 번호 MBS 7244846, 로트 번호 20210301C.

소변/뇌척수액 총 단백질(TPUC) 키트: Shenzhen Mindray Bio-Medical, 카탈로그 번호 105-008805-00, 로트 번호 147920004.

크레아티닌 키트: Shenzhen Mindray Bio-Medical, 카탈로그 번호 105-000457-00, 로트 번호 141120024.

미세알부민뇨증(MALB)(교정용 표준기 포함): Shenzhen Mindray Bio-Medical, 카탈로그 번호 105-009325-00, 로트 번호 046020011.

미세알부민뇨증 대조용 물질: Shenzhen Mindray Bio-Medical, 카탈로그 번호 105-002957-00, 로트 번호 053120008.

소변/뇌척수액 총 단백질(TPUC) 대조용 물질: Shenzhen Mindray Bio-Medical, 카탈로그 번호 105-008841-00, 로트 번호 060520005.

생화학적 복합 대조용 물질(대조군 1): Shenzhen Mindray Bio-Medical, 카탈로그 번호 105-007316-00, 로트 번호 059320002.

생화학적 복합 대조용 물질(대조군 2): Shenzhen Mindray Bio-Medical, 카탈로그 번호 105-007317-00, 로트 번호 059419004.

전자동 혈액 생화학적 분석기: 제조사 Mindray Bio-Medical, 모델 SB380.

미세플레이트 판독기: 제조사 BMGlabtech, 모델 PHERAstar Fs.

벤치탑 저속 원심분리기: 제조사 Eppendorf, 모델 5417R.

전자 저울: Mettler-Toledo Instruments Co., Ltd., 모델 AL204.

2.3. 실험 설계 및 방법

2.3.1. 동물의 분류

적응 후, 수컷 SD 래트를 실험 2일 전에 총 요단백 및 체중에 따라 하기와 같이 분류하였다.

참고: 용매 그룹: 0.5% 메틸셀룰로스 M450 현탁액(0.5% 트윈 80 함유); iv: 정맥내.

2.3.2. 약물 제조 방법

양성 약물 LNP023(20 ㎎/kg)의 제조: 600 ㎎ + 트윈 80 1.5 ㎖ + 메틸셀룰로스 M450 298.5 ㎖ 측정.

양성 약물 LNP023(60 ㎎/kg)의 제조: 1800 ㎎ + 트윈 80 1.5 ㎖ + 메틸셀룰로스 M450 298.5 ㎖ 측정; 총 3회 제조되었다.

실시예 1-1의 화합물(10 ㎎/kg)의 제조: 300 ㎎ + 트윈 80 1.5 ㎖ + 메틸셀룰로스 M450 298.5 ㎖ 측정.

실시예 1-1의 화합물(30 ㎎/kg)의 제조: 900 ㎎ + 트윈 80 1.5 ㎖ + 메틸셀룰로스 M450 298.5 ㎖ 측정.

실시예 1-1의 화합물(90 ㎎/kg)의 제조: 2700 ㎎ + 트윈 80 1.5 ㎖ + 메틸셀룰로스 M450 298.5 ㎖ 측정.

600 ㎖ 용매 제조: 트윈 80 3 ㎖ + 메틸셀룰로스 M450 597 ㎖를 충분히 혼합; 총 3회 제조됨.

2.3.3. 실험 방법

수컷 SD 래트를 요단백 및 체중에 따라 7개의 그룹으로 무작위 분류하였다: 정상 그룹, 모델 그룹, LNP023 그룹(20 ㎎/kg, 60 ㎎/kg, 1일 2회 경구 투여됨), 및 실시예 1-1 그룹(10 ㎎/kg, 30 ㎎/kg, 90 ㎎/kg, 1일 2회 경구 투여됨). 실험 0일차에, 모델 그룹 및 투여 그룹에게 Fx1A 혈청(5 ㎖/kg)을 꼬리 정맥을 통해 1회 주사하였으며, 정상 그룹에게는 정상 염소 혈청을 꼬리 정맥 주사하였다. 투여 그룹에게 양성 약물인 LNP023 및 실시예 1-1의 화합물(10 ㎖/kg)을 실험 6일차부터 위내 투여하였고, 정상 그룹 및 모델 그룹에게는 상응하는 용매를 위내 투여하였다. 실험을 15일차에 종료하였다. 2, 4, 6, 8, 11, 및 14일차에 2-시간 소변을 채취하고 크레아티닌 및 총 단백질에 대해 분석하였다. 보체 활성화 단편(C3d+iC3b) 분석을 위해 15일차에 혈청을 수집하였다.

억제율 = 100% × (모델 그룹 - 투여 그룹)/(모델 그룹 - 정상 그룹)

2.4. 데이터 표현 및 통계 처리

실험 데이터를 평균±표준오차(SEM)로 나타낸다. 엑셀 소프트웨어 t-검정을 사용하여 통계적 비교를 수행하였다. 모델 그룹의 데이터와 블랭크 대조군의 데이터를 분석하고 비교하여 유의한 수학적 통계적 유의성이 존재하는지 판단하였다. ^*P < 0.05는 모델 그룹과 블랭크 대조군 간의 유의수준 차이를 나타내고, ^**P < 0.01은 모델 그룹과 블랭크 대조군 간의 높은 유의수준 차이를 나타내고, ^***P < 0.001은 모델 그룹과 블랭크 대조군 간의 매우 높은 유의수준 차이를 나타낸다. #P < 0.05는 투여 그룹과 모델 그룹 간의 유의수준 차이를 나타내고, ##P < 0.01은 투여 그룹과 모델 그룹 간의 높은 유의수준 차이를 나타내고, ###P < 0.001은 투여 그룹과 모델 그룹 간의 매우 높은 유의수준 차이를 나타낸다.

3. 실험 결과

수동 히만 신염 래트에서 혈청 iC3b+C3d에 대한 실시예 1-1의 화합물 및 양성 약물 LNP023의 영향을 도 1에 나타낸다. 도 1의 혈청 iC3b+C3d 결과는 하기를 나타낸다: 정상 그룹과 비교하여, 모델 그룹은 래트 혈청 iC3b+C3d에서 통계적 증가(P < 0.001)를 보였고; 모델 그룹과 비교하여, 20 ㎎/kg 및 60 ㎎/kg LNP023 그룹은 래트 혈청 iC3b+C3d에서 각각 62.2%(P < 0.01) 및 68.8%(P < 0.001)의 유의한 감소를 보였으며; 모델 그룹과 비교하여, 10 ㎎/kg, 30 ㎎/kg, 및 90 ㎎/kg 실시예 1-1 그룹은 래트 혈청 iC3b+C3d에서 각각 76.2%(P < 0.001), 105.5%(P < 0.001) 및 108.7%(P < 0.001)의 유의한 감소를 보였다.

수동 히만 신염 래트에서 뇨 중 단백질/크레아티닌에 대한 실시예 1-1의 화합물 및 양성 약물 LNP023의 영향을 도 2 및 3에 나타낸다. 도 2 및 도 3은 하기를 나타낸다: 모델 그룹의 래트 소변 중 총 단백질/크레아티닌의 비율이 시간이 지남에 따라 꾸준히 증가하였고, 정상 그룹의 경우와 비교하여, 6일차부터 통계적으로 증가하기 시작하여 꾸준히 증가하였으며; 모델 그룹과 비교하여, 20 ㎎/kg 및 60 ㎎/kg LNP023 그룹은 11일차부터 래트 소변 중의 총 단백질/크레아티닌 비율이 통계적으로 감소하기 시작하였고, 14일차에 각각 56.4%의 감소(P < 0.01) 및 47.1%의 감소(P < 0.05)를 보였으며, 이는 그다지 용량-의존적이지 않으며; 10 ㎎/kg, 30 ㎎/kg 및 90 ㎎/kg 실시예 1-1 그룹은 래트 소변 중의 총 단백질/크레아티닌 비율의 유의한 감소를 보였고: 고-용량 그룹은 8일차부터 통계적 감소를 나타내기 시작하였고, 저- 및 중간-용량 그룹은 11일차부터 통계적 감소를 나타내기 시작하였으며, 상기 3개의 용량 그룹은 14일차에 각각 48.1%의 감소(P < 0.05), 70.9%의 감소(P < 0.001), 및 77.2%의 감소(P < 0.001)를 보였고, 이는 유의하게 용량-의존적이다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I

상기 식에서,
X는 화학 결합, -CR^aR^b-, -NR-, 및 -O-로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Y는 -CR^3aR^3b-, -NR^3c-, 및 -O-로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R, R^a, 및 R^b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 및 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁶R⁷, 하이드록시, -C(O)R⁵, -CH₂C(O)R⁵, -OCH₂C(O)R⁵, -CH₂NHC(O)R⁵, -C(O)NR⁶R⁷, -S(O)_pR⁵, -S(O)_pNR⁶R⁷, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁶R⁷, 하이드록시, -C(O)R⁵, -CH₂C(O)R⁵, -OCH₂C(O)R⁵, -CH₂NHC(O)R⁵, -C(O)NR⁶R⁷, -S(O)_pR⁵, -S(O)_pNR⁶R⁷, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R³, R^3a, R^3b, 및 R^3c는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노, -NR^xR^y, 및 하이드록시로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬은 하나 이상의 시아노 또는 아미노 기로 임의로 치환되고;
각각의 R⁴는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, -C(O)R¹⁰, -CH₂C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)NHS(O)_pR¹⁰, -S(O)_pNHC(O)R¹⁰, -S(O)_pR¹⁰, -S(O)_pNR⁸R⁹, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁵는 각각의 경우에 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 및 하이드록시로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R¹⁰은 각각의 경우에 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, -OR¹¹, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 및 하이드록시로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R¹¹은 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, -OR¹², 및 -C(O)OR¹²로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R¹²는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 및 하이드록시로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁶, R⁷, R^x, R^y, R⁸, 및 R⁹는 각각의 경우에 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, 및 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R^x 및 R^y는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐, 알킬, 옥소, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시, 및 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
제1항에 있어서,
R¹⁰이 수소 원자, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 및 하이드록시로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
Y가 -CR^3aR^3b-이고; R^3a 및 R^3b가 제1항에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 II

상기 식에서,
고리 A, X, R¹ 내지 R³, R^3b, R⁴, m, n, s, 및 t는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 수소 원자인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
m이 1이고, n이 2인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 III

상기 식에서,
R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁶R⁷, 하이드록시, -C(O)R⁵, -CH₂C(O)R⁵, -OCH₂C(O)R⁵, -CH₂NHC(O)R⁵, -C(O)NR⁶R⁷, -S(O)_pR⁵, -S(O)_pNR⁶R⁷, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 A, X, R¹, R^3b, R⁴ 내지 R⁷, p, 및 t는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R⁴가 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁸R⁹, 하이드록시, 및 -C(O)R¹⁰으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, R⁸, R⁹, 및 R¹⁰이 제1항에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 IV

상기 식에서,
R¹⁰은 하이드록시,

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 바람직하게, R¹⁰은 하이드록시이고;
t는 1 또는 2이고;
R^2a 및 R^2b는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, -NR⁶R⁷, 하이드록시, -C(O)R⁵, -CH₂C(O)R⁵, -OCH₂C(O)R⁵, -CH₂NHC(O)R⁵, -C(O)NR⁶R⁷, -S(O)_pR⁵, -S(O)_pNR⁶R⁷, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 A, X, R¹, R^3b, R⁴ 내지 R⁷, 및 p는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 화학 결합인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R¹이 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R²가 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3b가 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 알콕시, 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
하기의 화합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
하기 화학식 IVA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 IVA

상기 식에서,
R^w는 아미노 보호기이고; 바람직하게, R^w는 3급-부톡시카보닐 또는 p-톨루엔설포닐이고; 보다 바람직하게, R^w는 3급-부톡시카보닐이고;
R¹⁰은 알콕시이고; 바람직하게, R¹⁰은 C_1-6 알콕시이고; 보다 바람직하게 R¹⁰은 메톡시이고;
t는 1 또는 2이고;
고리 A, X, R¹, R^2a, R^2b, R^3b, 및 R⁴는 제9항에서 정의된 바와 같다.
하기의 화합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
R¹⁰이 알콕시(바람직하게, C_1-6 알콕시, 보다 바람직하게, 메톡시)인 하기 화학식 IVA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 R^w를 제거하는 단계; 및
가수분해 반응을 수행하여, R¹⁰이 하이드록시인 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 단계
를 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:

상기 식에서,
R^w는 아미노 보호기이고; 바람직하게, R^w는 3급-부톡시카보닐 또는 p-톨루엔설포닐이고; 보다 바람직하게, R^w는 3급-부톡시카보닐이고;
t는 1 또는 2이고;
고리 A, X, R¹, R^2a, R^2b, R^3b, 및 R⁴는 제9항에서 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및
하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제
를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제19항에 따른 약학 조성물의, 보체 대체 경로(complement alternative pathway)의 활성화를 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 바람직하게, 보체 인자 B를 억제하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제19항에 따른 약학 조성물의, 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 바람직하게, 사구체병증, 용혈성 요독 증후군, 비정형 용혈성 요독 증후군, 발작성 야간 혈색소뇨증, 연령 관련 황반 변성, 지도모양 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다발성 맥락막염, 보그트-고야나기-하라다 증후군, 버드샷 망막-맥락막염, 교감신경성 안염, 눈 이차성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막정맥폐쇄, 신경학적 장애, 다발성 경화증, 뇌졸중, 길랭-바레 증후군, 외상성 뇌손상, 파킨슨병, 부적합하거나 바람직하지 않은 보체 활성화 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식 거부반응, 이종이식 거부반응, IL-2 요법 중 인터류킨-2 유도 독성, 크론병, 성인 호흡곤란 증후군, 심근염, 허혈 후 재관류 상태, 심근 경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회로 또는 신장 우회로에서 펌프 후 증후군, 죽상 동맥 경화증, 혈액 투석, 신장 허혈, 대동맥 재건 후 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, 급성 호흡곤란 증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 폐색전증 및 경색, 폐렴, 섬유성 먼지 질환, 폐섬유증, 천식, 알러지, 기관지 수축, 기생충 질환, 굿파스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소면역 혈관염, 면역 복합체 관련 염증, 항인지질 증후군 및 비만증으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는, 보체 인자 B에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 보다 바람직하게, C3 사구체병증, IgA 신병증, 막성 사구체신염, 비정형 용혈성 요독 증후군 및 발작성 야간 혈색소뇨증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 용도.