TW202227475A - 使用經工程改造之配體的材料及方法 - Google Patents

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亞當 茲沃拉克
陳賽門
拉庫馬 加內桑
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Abstract

本文描述包含經工程改造之TL1A配體的組成物及套組，該配體顯示高穩定性、與誘餌受體DcR3的結合最小，同時經由結合至其細胞表面受體DR3保持功能性活性及在體外和體內活化T細胞的能力。亦提供製造經工程改造之TL1A配體之方法及藉由投予經工程改造之TL1A配體而在對象中治療疾病或病症之方法。

Description

使用經工程改造之配體的材料及方法
本文描述包含經工程改造之TL1A配體的組成物及套組，該配體顯示高穩定性、與誘餌受體DcR3的結合最小，同時經由結合至其細胞表面受體DR3保持功能性活性及在體外和體內活化T細胞的能力。亦提供製造經工程改造之TL1A配體之方法及藉由投予經工程改造之TL1A配體而在對象中治療疾病或病症之方法。 電子提交序列表之參照
本申請案含有序列表，該序列表已經由EFS-Web以ASCII格式序列表電子提交，檔案名稱為「14620-570-228_SEQ_LISTING.txt」，創建日期為2021年8月12日，且檔案大小為324,366位元組。經由EFS-Web提交之序列表係本說明書之一部分，其全文以引用方式併入本文中。
腫瘤壞死因子家族成員類TNF因子1A (TL1A)共刺激受體（亦稱為TNF超家族成員15 (TNFSF15)）在各種細胞類型上表現為第II型單次(single-pass)跨膜蛋白。其可從細胞表面切割，且可溶性或膜結合的TL1A結合至共刺激死亡受體3 (death receptor 3, DR3)。TL1A亦可藉由可溶性誘餌受體DcR3 (TNFRSF6B)結合，其模擬細胞表面受體之結構但缺乏跨膜或細胞質區。DcR3係在結構上與DR3同源，但僅與DR3共享大約20%序列同一性。DcR3在各種腫瘤中上調並與轉移相關聯(Hsieh and Lin, 2017; Lin and Hsieh, 2011; Wei et al., 2019; Zhang et al., 2017)。DcR3誘餌受體可作為槽來防止TNF配體活化T細胞，並且可溶性誘餌受體可藉由腫瘤來向上調控。具體而言，誘餌受體DcR3可以比其細胞表面受體DR3更高的親和力結合至TL1A，並且可防止基於TL1A之T細胞共刺激(Hsieh and Lin, 2017; Lin and Hsieh, 2011)。
TL1A阻斷抗體已用於臨床上以治療潰瘍性結腸炎(Banfield et al., 2020)。TL1A與DR3之間的交互作用促成T細胞活化，導致發炎性細胞介素生產及T細胞增生增加。TL1A:DR3軸的治療性靶向仍存在顯著挑戰。與基於抗體之方法相比，3:3之結合化學計量及精細微調的交互作用親和力顯示基於配體之方法更適合於T細胞活化。然而，高水平的DcR3需要更高的給藥方案或工程改造來消除DcR3結合。因此，對於生產經工程改造之TL1A配體有未滿足的需求，該經工程改造之TL1A配體可形成能夠結合DR3（但非DcR3）之穩定的三聚體，且其將適用於T細胞活化之治療發展。
在一個態樣中，本文提供經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含三聚體複合物，該三聚體複合物包含：三個TL1A單體，其中該三個TL1A單體形成非共價TL1A三聚體；或三個TL1A單體，其中該三個TL1A單體係共價地連接以形成單鏈TL1A (scTL1A)三聚體。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體進一步包含蛋白質穩定區。在一些實施例中，蛋白質穩定區包含Fc區、或人類血清白蛋白(human serum albumin, HSA)區。
在一些實施例中，本文提供一種經工程改造之TL1A配體，其包含：非共價TL1A三聚體及一或多個Fc區；非共價TL1A三聚體及一或多個HSA區；scTL1A三聚體及一或多個Fc區；或scTL1A三聚體及一或多個HSA區。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含：兩個非共價TL1A三聚體及三個Fc區；兩個scTL1A三聚體及一個Fc區；一個scTL1A三聚體及一個Fc區；一個非共價TL1A三聚體及三個HSA區；或一個scTL1A三聚體及一個HSA區。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含三種TL1A單體，其中該三種TL1A單體係藉由連接子共價結合。在一些實施例中，連接子係肽連接子。在一些實施例中，連接子具有Gly-Ser之胺基酸序列或其多個重複序列。
在一些實施例中，Fc區係人類IgG1、IgG2、或IgG4 Fc區。在一些實施例中，非共價TL1A三聚體或scTL1A三聚體係融合至Fc區之C端。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO: 94的胺基酸殘基72至251。
在一些實施例中，本文提供一種經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO: 94的胺基酸序列之殘基72至251中之至少一個胺基酸改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體在SEQ ID NO:94的一或多個殘基位置處具有一或多個改變，其係選自由下列所組成之群組：R103、K111、N112、F114、E120、L123、G124、R156、M158、Q167、R170、K173、S176、T185、D186、S187、Y188、P189、E190、T192、S206、N207、F209、Y238、T239、K240、及E241。
在一些實施例中，在SEQ ID NO:94的一或多個殘基位置處的一或多個改變係選自下列之改變：R103A、R103H、R103Q、R103E、R103E、K111A、K111S、K111E、N112E、F114A、E120A、E120K、E120H、L123G、L123S、L123E、L123K、G124S、G124K、G124D、R156A、R156Y、R156K、R156E、M158Y、M158K、M158E、Q167A、R170E、K173S、K173R、S176A、S176L、S176、S176K、T185A、T185L、T185N、T185D、D186Y、S187A、S187L、S187K、S187D、Y188A、Y188S、P189A、P189K、P189F、P189S、E190G、E190F、T192A、T192F、T192K、T192E、S206A、S206F、S206K、S206E、N207A、N207F、N207S、N207K、N207E、F209A、F209W、Y238A、Y238S、Y238K、Y238R、Y238E、T239A、T239E、T239F、T239K、T239W、K240A、K240F、K240S、K240D、E241A、E241L、及E241Q。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之殘基72至251中之胺基酸序列的至少二、三、四、五、六、七、或更多個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之一或多個胺基酸改變，其係選自由下列所組成之群組：K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO: 1至93中任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含：與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，或與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體係雙特異性抗體。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體係融合至異源性多肽。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體係接合至藥劑。在一些實施例中，藥劑係毒素。
在一個態樣中，本文提供一種經工程改造之TL1A配體，其包含：能夠以與野生型TL1A的親和力相當或比其親和力高的親和力結合DR3之第一手段及能夠以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合DcR3之第二手段。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體具有比野生型TL1A更長的血清半衰期。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體相較於野生型TL1A具有高單分散性及/或穩定性。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體可在體外共刺激T細胞。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體可在對象中共刺激T細胞。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體可在有需要之對象中增加一或多種細胞介素的生產。在一些實施例中，一或多種細胞介素包含IFNγ及TNFα。
在一些實施例中，對象患有自體免疫病症或癌症。在一些實施例中，自體免疫病症或癌症係選自由下列所組成之群組：潰瘍性結腸炎、狼瘡、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、關節炎、多發性硬化症、糖尿病、移植排斥、中樞神經系統損傷、克隆氏病、牛皮癬、白血病或淋巴瘤、動脈粥狀硬化、結腸癌、乳癌、胰腺癌、白血病、肺癌諸如非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、腦下垂體腺瘤、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、及肉瘤，其包括橫紋肌肉瘤。
本文進一步提供編碼經工程改造之TL1A配體的核酸。在一些實施例中，本文提供一種醫藥組成物，其包含經工程改造之TL1A配體或核酸、及醫藥上可接受之賦形劑。
在一態樣中，本文提供一種在對象中治療疾病或病症之方法，其包含向該對象投予有效量之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體係三聚體複合物，其包含：三個TL1A單體，其中該三個TL1A單體形成非共價TL1A三聚體；或三個TL1A單體，其中該三個TL1A單體係共價地連接以形成單鏈TL1A (scTL1A)三聚體。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體進一步包含蛋白質穩定區。在一些實施例中，蛋白質穩定區包含Fc區、或HSA區。
在一些實施例中，本文提供一種方法，其中多聚體(multimeric)經工程改造之TL1A配體包含該經工程改造之TL1A配體，其包含：非共價TL1A三聚體及一或多個Fc區；非共價TL1A三聚體及一或多個HSA區；scTL1A三聚體及一或多個Fc區；或scTL1A三聚體及一或多個HSA區。
在一些實施例中，多聚體經工程改造之TL1A配體包含：兩個非共價TL1A三聚體及三個Fc區；兩個scTL1A三聚體及一個Fc區；一個scTL1A三聚體及一個Fc區；一個非共價TL1A三聚體及三個HSA區；或一個scTL1A三聚體及一個HSA區。
在一些實施例中，該方法之經工程改造之TL1A配體包含scTL1A三聚體且其中該三種TL1A單體係藉由連接子共價結合。在一些實施例中，連接子係肽連接子。在一些實施例中，連接子具有Gly-Ser之胺基酸序列或其多個重複序列。在一些實施例中，Fc區係人類IgG1、IgG2、或IgG4 Fc區。在一些實施例中，非共價TL1A三聚體或scTL1A三聚體係融合至Fc區之C端。
在一些實施例中，TL1A單體包含SEQ ID NO: 94的胺基酸序列殘基72至251。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的胺基酸序列之殘基72至251中之至少一個胺基酸改變。
在一些實施例中，該方法之經工程改造之TL1A配體在SEQ ID NO:94之一或多個殘基位置具有一或多個改變，其係選自由下列所組成之群組：R103、K111、N112、F114、E120、L123、G124、R156、M158、Q167、R170、K173、S176、T185、D186、S187、Y188、P189、E190、T192、S206、N207、F209、Y238、T239、K240、及E241。
在一些實施例中，在一或多個殘基位置處的一或多個改變係選自下列之改變：R103A、R103H、R103Q、R103E、R103E、K111A、K111S、K111E、N112E、F114A、E120A、E120K、E120H、L123G、L123S、L123E、L123K、G124S、G124K、G124D、R156A、R156Y、R156K、R156E、M158Y、M158K、M158E、Q167A、R170E、K173S、K173R、S176A、S176L、S176、S176K、T185A、T185L、T185N、T185D、D186Y、S187A、S187L、S187K、S187D、Y188A、Y188S、P189A、P189K、P189F、P189S、E190G、E190F、T192A、T192F、T192K、T192E、S206A、S206F、S206K、S206E、N207A、N207F、N207S、N207K、N207E、F209A、F209W、Y238A、Y238S、Y238K、Y238R、Y238E、T239A、T239E、T239F、T239K、T239W、K240A、K240F、K240S、K240D、E241A、E241L、及E241Q。
在一些實施例中，胺基酸改變包含SEQ ID NO:94之殘基72至251中之胺基酸序列的至少二、三、四、五、六、七、或更多個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之一或多個胺基酸改變，其係選自由下列所組成之群組：K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F。在該方法之一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:1至93中任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含：與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，或與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所提供之經工程改造之TL1A配體係用於療法。在一些實施例中，本文所提供之經工程改造之TL1A配體係用於治療自體免疫病症或癌症。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體係用於治療自體免疫病症或癌症，其中該自體免疫病症或癌症係選自由下列所組成之群組：潰瘍性結腸炎、狼瘡、IBD、COPD、關節炎、多發性硬化症、糖尿病、移植排斥、中樞神經系統損傷、克隆氏病、牛皮癬、白血病或淋巴瘤、動脈粥狀硬化、結腸癌、乳癌、胰腺癌、白血病、肺癌諸如非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、腦下垂體腺瘤、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、及肉瘤，其中可選地該肉瘤係橫紋肌肉瘤。
在一些實施例中，本文提供一種方法，其中經工程改造之TL1A配體包含雙特異性抗體。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體係融合至異源性多肽。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體係接合至藥劑。在一些實施例中，藥劑係毒素。
在一態樣中，本文提供一種在對象中治療疾病或病症之方法，其包含向該對象投予有效量之經工程改造之TL1A配體，該經工程改造之TL1A配體包含：能夠以與野生型TL1A的親和力相當或比其親和力高的親和力結合DR3之第一手段及能夠以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合DcR3之第二手段。
在一些實施例中，本文提供一種方法，其中經工程改造之TL1A配體具有比野生型TL1A更長的血清半衰期。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體相較於野生型TL1A具有高單分散性及/或穩定性。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體可在體外共刺激T細胞。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體可在對象中共刺激T細胞。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體可在有需要之對象中增加一或多種細胞介素的生產。在一些實施例中，一或多種細胞介素包含IFNγ及TNFα。
在一些實施例中，本文提供一種方法，其中疾病或病症係自體免疫病症或癌症。在一些實施例中，疾病或病症係選自由下列所組成之群組：潰瘍性結腸炎、狼瘡、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、關節炎、多發性硬化症、糖尿病、移植排斥、中樞神經系統損傷、克隆氏病、牛皮癬、白血病或淋巴瘤、動脈粥狀硬化、結腸癌、乳癌、胰腺癌、白血病、肺癌諸如非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、腦下垂體腺瘤、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、及肉瘤，其包括橫紋肌肉瘤。
在一態樣中，本文提供一種製造經工程改造之TL1A配體之方法，其包含(i)用於執行引入SEQ ID NO:94之胺基酸序列的至少一個胺基酸改變的功能之步驟，該至少一個胺基酸改變係選自由下列所組成之群組：K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F；及(ii)用於執行生產經工程改造之TL1A配體之族群的功能之步驟。在一些實施例中，該方法進一步包含將經工程改造之TL1A配體融合至異源性多肽的步驟。
在一些實施例中，異源性多肽包含蛋白質穩定區。在一些實施例中，蛋白質穩定區包含Fc區、或HSA區。
在一些實施例中，該方法進一步包含產生多聚體經工程改造之TL1A配體的步驟。在一些實施例中，多聚體經工程改造之TL1A配體包含：非共價TL1A三聚體及一或多個Fc區；非共價TL1A三聚體及一或多個HSA區；scTL1A三聚體及一或多個Fc區；或scTL1A三聚體及一或多個HSA區。
在一些實施例中，該方法進一步包含產生多聚體經工程改造之TL1A配體的步驟，其中該多聚體經工程改造之TL1A配體包含：兩個非共價TL1A三聚體及三個Fc區；兩個scTL1A三聚體及一個Fc區；一個scTL1A三聚體及一個Fc區；一個非共價TL1A三聚體及三個HSA區；或一個scTL1A三聚體及一個HSA區。
在一些實施例中，本文提供一種方法，其中經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:1至93中任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含：與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，或與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。 用語及縮寫
如本文中所使用之用語「可溶性蛋白質(soluble protein)」係指可自細胞膜釋放或以可溶形式自細胞分泌之蛋白質或其片段。
如本文中所使用之用語「融合蛋白(fusion protein)」或「融合多肽(fusion polypeptide)」係指經由肽鍵或經由連接子（例如，融合至Fc的C端之單鏈TL1A）連接之二或更多個分開的胺基酸序列。
如本文中所使用之用語「連接子(linker)」或「連接子區(linker region)」係指插入在第一胺基酸序列與第二胺基酸序列之間的間隔物（例如，由Gly-Ser連接子連接以形成單鏈scTL1A）。在一些實施例中，連接子係肽連接子。連接子不應不利地影響多肽之表現、分泌、或生物活性。較佳地，連接子不是抗原性的且不會誘發免疫反應。在一些實施例中，連接子係內源性胺基酸序列、外源性胺基酸序列（例如，GS富集序列）、或非肽化學連接子。
本文中之用語「Fc區(Fc region)」係用來界定免疫球蛋白重鏈之C端區域，包括例如天然序列Fc區、重組Fc區、及變體Fc區。雖然免疫球蛋白重鏈之Fc區的邊界可能改變，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為從在位置Cys226處或從Pro230（根據EU編號系統）之胺基酸殘基延伸至其羧基端。Fc區之C端離胺酸（根據EU編號系統之殘基447）可在例如抗體之生產或純化期間移除，或藉由重組工程改造編碼抗體之重鏈的核酸來移除。以下提供例示性Fc區序列：GSCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP (SEQ ID NO:188)。
用語「選擇性結合(selectively bind)」或「特異性結合(specifically bind)」意指多肽或分子與表位、蛋白質、或目標分子比與替代物質（包括相關及不相關的蛋白質）交互作用更頻繁、更迅速、有更高的親和力、持續時間更長、親和力更大、或具有上述的一些組合。在一些實施例中，「特異性結合」意指，例如，多肽或分子以約0.1 mM或更小、但更常小於約1 µM之KD結合蛋白質或目標。在一些實施例中，「特異性結合」意指多肽或分子以至少約0.1 µM或更小、至少約0.01 µM或更小、或至少約1 nM或更小之KD結合目標。由於在不同物種中之同源蛋白質之間的序列同一性，特異性結合可包括識別在多於一種物種中的蛋白質或目標之多肽或分子。同樣地，由於不同蛋白質之多肽序列的某些區域內的同源性，特異性結合可包括識別多於一種蛋白質或目標之多肽或分子。應理解，在一些實施例中，特異性結合第一目標（例如，DR3）之多肽或分子可或可不特異性結合第二目標（例如，DcR3）。如此，「特異性結合(specific binding)」不一定需要（雖然其可包括）排他性結合，亦即結合至單一目標。因此，在一些實施例中，多肽或分子可特異性結合多於一個目標。在一些實施例中，可藉由多肽或分子上的相同抗原結合位點結合多個目標。例如，抗體在某些情況下可包含兩個相同的抗原結合位點，其各者在二或更多個蛋白質上特異性結合相同表位。在某些替代性實施例中，抗體可係雙特異性且包含至少兩個具有不同特異性的抗原結合位點。通常，但非必然，提及「結合」意指「特異性結合」。
在二或更多個核酸或多肽的上下文中，用語「同一(identical)」或「同一性(identity)」係指二或更多個序列或子序列其係相同或具有相同之核苷酸或胺基酸殘基的指定百分比，當比較及比對（在習慣上引入間隙）以獲得最大對應時，不考慮任何保守性胺基酸取代作為序列同一性的一部分。可使用序列比較軟體或演算法或藉由目視檢查來測量同一性百分比。可用來獲得胺基酸或核苷酸序列比對的各種演算法及軟體在所屬技術領域中係眾所周知的。這些包括但不限於BLAST、ALIGN、Megalign、BestFit、GCG Wisconsin Packag、及其變體。在一些實施例中，本發明之兩個核酸或多肽係實質上同一的，意指其等具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%，並且在一些實施例中，至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%的核苷酸或胺基酸殘基同一性，當使用序列比較演算法或目視檢查測量時與最大對應性比較或比對時。在一些實施例中，同一性存在於長度為至少約10個殘基、至少約20個殘基、至少約40至60個殘基、至少約60至80個殘基或其間之任何整數值的胺基酸序列之區域。在一些實施例中，同一性存在於比60至80個殘基更長的區域，諸如至少約80至100個殘基，並且在一些實施例中，序列在所比較序列的全長上實質上相同，諸如目標蛋白質或抗體之編碼區。在一些實施例中，同一性存在於長度為至少約10個鹼基、至少約20個鹼基、至少約40至60個鹼基、至少約60至80個鹼基或其間之任何整數值的核苷酸序列之區域。在一些實施例中，同一性存在於比60至80個鹼基更長的區域，諸如至少約80至1000個鹼基或更多，並且在一些實施例中，序列在所比較序列的全長上實質上相同，諸如所關注編碼蛋白質之核苷酸序列。
「保守性胺基酸取代(conservative amino acid substitution)」係其中一個胺基酸殘基被另一個具有類似化學特性的側鏈之胺基酸殘基置換的取代。具有類似側鏈的胺基酸殘基家族已在所屬技術領域中普遍定義，其包括鹼性側鏈（如離胺酸、精胺酸、組胺酸）、酸性側鏈（例如天冬胺酸、麩胺酸）、未帶電極性側鏈（例如甘胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸）、非極性側鏈（例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸）、β分支側鏈（例如蘇胺酸、纈胺酸、纈胺酸、異白胺酸）及芳族側鏈（例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸）。例如，苯丙胺酸取代酪胺酸係保守性取代。通常，本揭露之多肽、可溶性蛋白質、及/或抗體之序列中的保守性取代不會消除多肽、可溶性蛋白質或含有胺基酸序列之抗體與目標結合位點的結合。識別不消除結合的胺基酸保守性取代之方法係所屬技術領域中眾所周知的。
用語「多肽(polypeptide)」係指任何長度之胺基酸的聚合物。聚合物可係線性或分支的，其可包含經修飾之胺基酸，且其可被非胺基酸間隔。該用語亦涵蓋具有經天然修飾或插入修飾的胺基酸聚合物；例如雙硫鍵的形成、醣基化、脂質化、乙醯化、磷酸化、或任何其他操作或修飾，諸如與標記組分接合。該定義中亦包括例如含有一或多種胺基酸之類似物（包括例如非天然胺基酸）的多肽、以及所屬技術領域中已知的其他修飾。應瞭解到，因為本發明之多肽可基於抗體或免疫球蛋白超家族之其他成員，在一些實施例中，多肽可作為單鏈出現。用語「多肽(polypeptide)」亦包括經由肽鍵連接的天然存在的結構變體及合成的非天然存在的類似物之相關聚合物。合成的多肽可例如使用自動化多肽合成器合成。
如本文中所使用之用語「免疫反應(immune response)」包括來自先天性免疫系統及適應性免疫系統兩者之反應。其包括細胞介導的及/或體液性免疫反應兩者。其包括T細胞及B細胞反應兩者，以及來自免疫系統之其他細胞的反應，諸如自然殺手(NK)細胞、單核球、巨噬細胞等。
用語「對象(subject)」係指任何動物（例如，哺乳動物），其包括但不限於人類、非人類靈長類、犬、貓、囓齒動物、及類似者，其將係特定治療之接受者。一般而言，用語「對象(subject)」及「患者(patient)」在本文中提及人類對象時可互換使用。
用語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指經美國聯邦政府或州政府的管理機關核准或批准、或列在美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他通常公認的藥典中以用於動物，其包括人類。
用語「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」或「醫藥上可接受之賦形劑、載劑、或佐劑(pharmaceutically acceptable excipient, carrier or adjuvant)」或係指可與本揭露之至少一種藥劑一起投予至對象之賦形劑、載劑、或佐劑，並且當以足以遞送治療效果的劑量投予時不會破壞其醫藥活性且係無毒的。一般來說，所屬技術領域中具有通常知識者及美國FDA將醫藥上可接受之賦形劑、載體、或佐劑視為任何配方的非活性成分。
用語「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「治療效果(therapeutic effect)」係指本文所述之多肽或分子（例如，融合蛋白、可溶性配體、抗體、多肽、多核苷酸）在諸如在哺乳動物之對象中有效「治療」疾病或病症之量。
在癌症或腫瘤的情況下，治療有效量的多肽或分子（例如，多肽、可溶性TL1A蛋白、或TL1A融合）具有治療效果，並因此可增強免疫反應、增強抗腫瘤反應、增加免疫細胞之細胞溶解活性、藉由免疫細胞增加腫瘤細胞之殺滅、減少腫瘤細胞之數目；降低致腫瘤性、致腫瘤頻率或致腫瘤能力；減少癌幹細胞之數目或頻率；縮減腫瘤大小；減少癌細胞群；抑制或停止癌細胞浸潤至周邊器官中，其包括例如將癌症擴展到軟組織及骨中；抑制及停止腫瘤或癌細胞轉移；抑制及停止腫瘤或癌細胞生長；在某種程度上緩解與癌症相關的一或多種症狀；降低發病率及死亡率；改善生活品質；增加實體瘤/腫瘤中腫瘤浸潤淋巴球（TIL，其包括CD8+/細胞毒性T細胞）的數目；在實體腫瘤中形成三級淋巴結構或此類效果之組合。
用語「腫瘤性疾病(neoplastic disease)」係指特徵在於不受控制、異常的細胞生長之病況。腫瘤性疾病包括癌症。癌症之實例包括但不限於癌、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤、及白血病。此類癌症之更具體實例包括乳癌、前列腺癌、結腸癌、鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃腸癌、胰腺癌、神經膠質母細胞瘤、肝癌、膀胱癌、肝腫瘤、結腸直腸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、唾液腺癌、腎癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌、皮膚癌、黑色素瘤、腦癌、卵巢癌、神經母細胞瘤、骨髓瘤、各類頭頸癌、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、Ewing氏肉瘤、及周邊神經上皮瘤。本文所列之所有可能的癌症皆作為個別物種包括在本發明中、或可自本發明中排除。
如本文中所使用，相較於親本序列，「經工程改造(engineered)」或「變體(variant)」，當參照本文所述之任何多肽或核酸時，係指在胺基酸位置處或核酸位置處具有至少一個變異或改變的序列。親本序列可係例如未經修飾之野生型序列、其同源物或例如野生型序列或其同源物之經修飾變體。
如本文中所使用，用語「分子模型化演算法(molecular modeling algoriths)」係指用於巨分子結構預測的計算方法。例如，這些可包含比較性蛋白質模型化方法，其包括同源模型化方法或蛋白質穿線模型化方法(protein threading modeling method)，並且可進一步包含重頭起算( ab initio)或重新( de novo)蛋白質模型化方法、或任何此類方法之組合。
如本文中所使用之用語「TL1A配體(TL1A ligand)」包括TL1A配體之變體、異構體、及物種同源物。TL1A配體可係指TL1A之任何功能性片段，例如可結合TL1A受體之片段，例如DR3。例示性人類TL1A的完整胺基酸序列具有Swiss-Prot登錄號095150 (hTL1A 1至251 (SEQ ID NO:94)。TL1A亦已知為TNFSF15；類TNF蛋白1A；VEGI；TNFyP。人類TL1A由Entrez Gene命名為GenelD: 9966及由HGNC命名為15 HGNC: 11931。TL1A可由命名為TNFSF15 /TL1A的基因編碼。
用語「蛋白質穩定區(protein stabilizing region)」係指可附接或融合至蛋白質或多肽（例如，共價附接）之外源區，並且可賦予蛋白質或多肽增加的半衰期或穩定性。融合技術廣泛地用於蛋白質藥物開發以增加蛋白質治療劑之活性、穩定性、及生物可利用性，並且許多蛋白質穩定部分係所屬技術領域中已知的。蛋白質穩定區可係所屬技術領域中已知的任何部分，例如，肽/多肽、核酸、碳水化合物、脂肪酸、有機分子、或其組合。作為非限制性實例，本文所述之蛋白質穩定區可係HSA或免疫球蛋白G之Fc區。例如，HSA係一種高豐度且研究良好的血清蛋白，其半衰期為19至22天(Peters, T. The Albumin Molecule in All About Albumin 9-75 (Elsevier, 1995)。
相關申請案之交互參照
本申請案主張下列之優先權：於2020年8月19日申請之美國案序號63/067,808；於2020年8月19日申請之美國案序號63/067,803；於2020年8月19日申請之美國案序號63/067,820；於2020年8月19日申請之美國案序號63/067,833；於2020年8月19日申請之美國案序號63/067,813；於2021年2月12日申請之美國案序號63/149,171；於2021年2月12日申請之美國案序號63/149,173；於2021年2月12日申請之美國案序號63/149,174；於2021年2月12日申請之美國案序號63/149,175；及於2021年2月12日申請之美國案序號63/149,177，其等之各者的揭露內容全文以引用方式併入本文中。
腫瘤壞死因子家族成員類TNF因子1A (TL1A)，亦稱為類TNF蛋白1A (TNFSF15)，係一種同源三聚體TNF超家族配體。TL1A在各種細胞類型上表現為第II型單次跨膜蛋白。其可從細胞表面切割以作為可溶性配體進入循環，並且結合至T細胞共刺激死亡受體3 (DR3)。TL1A亦可藉由可溶性誘餌受體DcR3 (TNFRSF6B)結合，其在結構上與DR3同源，但僅與DR3共享大約20%序列同一性。
本揭露至少部分基於對促進特異性TL1A配體結合至DR3而非DcR3之治療策略的認識。其作為共刺激受體克服實體腫瘤中T細胞衰竭的潛力使DR3成為有吸引力的免疫檢查點目標。 TL1A 配體
在一些實施例中，用於本文所述方法之經工程改造之TL1A配體能夠結合TNFRSF成員死亡受體3 (DR3)。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體係能夠以3:3化學計量與DR3受體之交互作用結合DR3。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體特異性結合至DR3。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體以與野生型TL1A類似的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高的親和力結合至DR3，例如，高至少約10%的親和力、高至少約20%的親和力、高至少約30%的親和力、高至少約40%的親和力、高至少約50%的親和力、高至少約60%的親和力、高至少約70%的親和力、高至少約80%的親和力、高至少約90%的親和力、高至少100%的親和力、高至少200%的親和力、高至少400%的親和力或更多。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高至少約10%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高至少約20%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高至少約30%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高至少約40%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高至少約50%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高至少約60%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高至少約70%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高至少約80%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高至少約90%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高至少100%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高至少200%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高至少400%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高約10%至約100%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高約10%至約50%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高約10%至約20%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高約20%至約400%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高約50%至約400%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高約100%至約400%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高約20%至約50%的親和力結合至DR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力高約50%至約100%的親和力結合至DR3。亦設想這些百分比的其他中間範圍。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合至DcR3，例如，低至少約10%的親和力、低至少約20%的親和力、低至少約30%的親和力、低至少約40%的親和力、低至少約50%的親和力、低至少約60%的親和力、低至少約70%的親和力、低至少約80%的親和力、低至少約90%的親和力、低至少100%的親和力、低至少200%的親和力或更多。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低至少約10%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低至少約20%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低至少約30%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低至少約40%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低至少約50%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低至少約60%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低至少約70%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低至少約80%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低至少約90%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低至少100%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低至少200%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低至少400%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低約10%至約100%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低約10%至約50%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低約10%至約20%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低約20%至約400%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低約50%至約400%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低約100%至約400%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低約20%至約50%的親和力結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體以比野生型TL1A的親和力低約50%至約100%的親和力結合至DcR3。亦設想這些百分比的其他中間範圍。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體不結合至DcR3。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體顯示與DcR3無可測量之結合。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含三聚體配體。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含經由三聚體界面特異性結合至DR3之三聚體配體。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體透過天然、非共價的交互作用而三聚化。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體例如使用連接子而三聚化為單鏈(single-chain, sc)。連接子可係所屬技術領域中已知之任何連接子。在一些實施例中，連接子係肽連接子。在一些實施例中，連接子不會不利地影響經工程改造之TL1A配體的表現、分泌、或生物活性。在一些實施例中，連接子不會不利地影響經工程改造之TL1A配體的表現。在一些實施例中，連接子不會不利地影響經工程改造之TL1A配體的分泌。在一些實施例中，連接子不會不利地影響經工程改造之TL1A配體的生物活性。在一些實施例中，連接子不是抗原性的且不會誘發免疫反應。在一些實施例中，連接子不是抗原性的。在一些實施例中，連接子不會誘發免疫反應。在一些實施例中，連接子係內源性胺基酸序列、外源性胺基酸序列（例如，GS富集序列）、或非肽化學連接子。在一些實施例中，連接子係內源性胺基酸序列。在一些實施例中，連接子係外源性胺基酸序列。在一些實施例中，連接子係GS富集序列。在一些實施例中，連接子係非肽化學連接子。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含TL1A的C端胞外域，其包含形成為果凍捲(jellyroll)摺疊的TNF同源域。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含野生型人類TL1A胺基酸序列的殘基72至251中之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含能夠特異性結合至DR3之TL1A的功能性片段。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含能夠特異性結合至DR3之SEQ ID NO:94的功能性片段。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含能夠形成用於DR3之可溶性配體之TL1A的功能性片段。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體相對於TL1A之野生型胺基酸序列包含一或多個胺基酸改變（例如，SEQ ID NO:94之殘基72至251中之胺基酸序列的至少二、三、四、五、六、七、或更多個改變）。 TL1A 配體之生物活性
在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體結合至CD4+ T細胞上之DR3。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體結合至CD8+ T細胞上之DR3。在某些實施例中，T細胞係效應T細胞。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3（例如，在CD4+或CD8+效應T細胞上之DR3）之結合在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3（例如，在CD4+或CD8+效應T細胞上之DR3）之結合可誘導DR3依賴性傳訊路徑。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合可促進促炎、生存促進傳訊級聯之DR3介導的活化。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合觸發受體的膜遠端CRD域（稱為預配體組裝域(pre-ligand assembly domain, PLAD)）重新組織。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合破壞PLAD交互作用。在一些實施例中，中心CRD與本文所述之經工程改造之TL1A配體交互作用。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合觸發一或多種轉接蛋白的募集（例如，經由其DD將TNFR相關死亡域(TRADD)募集至DR3之細胞質DD）。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合能夠觸發DR3之構形重新排列。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合能夠增強DR3的內化。在一些實施例中，構型變化係透過各受體次單元的跨膜螺旋傳遞，以允許細胞質TRADD域的順式交互作用。在一些實施例中，由本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合所導致的構型變化能夠導致NF-kB傳訊及T細胞活化。在一些實施例中，在本文所述之經工程改造之TL1A配體與T細胞（例如，CD4+或CD8+效應T細胞）上之DR3結合誘導下游傳訊路徑（例如，NF-κB傳訊）。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與CD4+或CD8+效應T細胞上的DR3之結合導致T細胞增生。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與T細胞上之DR3結合導致一或多種細胞介素（例如，IL-2、IFNγ、及TNFα）的生產及/或分泌增加。
在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合在T細胞上作用為共刺激物。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合導致DR3活化。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合導致DR3-TL1A軸之活化。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合能夠增加免疫效應細胞的共刺激。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合導致增強的抗腫瘤免疫。
將理解的是，由本文所揭示之經工程改造之TL1A配體活化的DR3效果會在T細胞亞群之間變化。在一些實施例中，結合導致介白素-2 (IL-2)傳訊的增加。在一些實施例中，IL-2傳訊的增加係活化的T細胞中IL-2的生產增加。在一些實施例中，IL-2傳訊的增加係活化的T細胞中IL-2受體表現增加。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體與DR3之結合能夠上調IFNγ。在一些實施例中，結合不限於Th1免疫反應，還可促進IL-4以及其他Th2型細胞介素。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體可調節免疫反應。作為非限制性實例，調節免疫反應可包括免疫增加T細胞活化（例如，CD8+ T細胞活化）、增加T細胞增生、及/或增加細胞介素生產。在一些實施例中，免疫反應之調節包含增加T細胞活化。在一個實施例中，T細胞活化係CD8+ T細胞活化。在一些實施例中，免疫反應之調節包含增加T細胞增生。在一些實施例中，免疫反應之調節包含增加細胞介素生產。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體形成穩定的目標寡聚物。在一個實施例中，穩定的目標寡聚物係單體。在一個實施例中，穩定的目標寡聚物係二聚體。在一個實施例中，穩定的目標寡聚物係三聚體。在一個實施例中，穩定的目標寡聚物係六聚體。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體形成穩定的目標寡聚物，其中目標寡聚物係單體（例如，HSA-scTL1A，諸如SEQ ID NO:84、或HIS-scTL1A，諸如SEQ ID NO:86）。在一個實施例中，穩定的目標單體係HSA-scTL1A。在一個實施例中，穩定的目標單體係包含SEQ ID NO:84之HSA-scTL1A。在一個實施例中，穩定的目標單體係HIS-scTL1A。在一個實施例中，穩定的目標單體係包含SEQ ID NO:86之HIS-scTL1A。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體形成穩定的目標寡聚物，其中目標寡聚物係二聚體（例如，Fc-His-TL1A，諸如SEQ ID NO:92、或Fc-scTL1A，諸如SEQ ID NO:87）。在一個實施例中，穩定的目標二聚體包含Fc-His-TL1A。在一個實施例中，穩定的目標二聚體包含Fc-His-TL1A，其包含SEQ ID NO:92。在一個實施例中，穩定的目標二聚體包含Fc-scTL1A。在一個實施例中，穩定的目標二聚體包含Fc-scTL1A，其包含SEQ ID NO:87。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體形成穩定的目標寡聚物，其中目標寡聚物係三聚體（例如，His-TL1A，諸如SEQ ID NO:20、或HSA-TL1A，諸如SEQ ID NO:85）。在一個實施例中，穩定的目標三聚體包含His-TL1A。在一個實施例中，穩定的目標三聚體包含His-TL1A，其包含SEQ ID NO:20。在一個實施例中，穩定的目標三聚體包含HSA-TL1A。在一個實施例中，穩定的目標三聚體包含HSA-TL1A，其包含SEQ ID NO:85。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體形成穩定的目標寡聚物，其中目標寡聚物係六聚體（例如，Fc-TL1A，諸如SEQ ID NO:93）。在一個實施例中，穩定的目標六聚體包含Fc-TL1A。在一個實施例中，穩定的目標六聚體包含Fc-TL1A，其包含SEQ ID NO:93。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體顯示高單分散性及穩定性。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體顯示比野生型TL1A配體的單分散性及穩定性高的單分散性及穩定性。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體顯示高單分散性。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體顯示高穩定性。在一些實施例中，本文中所揭示之經工程改造之TL1A配體的目標物種之族群，例如，在製備型凝膠過濾分析純化之後係大於約40%、大於約50%、大於約60%、大於約70%、大於約80%、或大於約90%或更多。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的目標物種之族群係大於約40%。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的目標物種之族群係大於約50%。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的目標物種之族群係大於約60%。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的目標物種之族群係大於約70%。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的目標物種之族群係大於約80%。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的目標物種之族群係大於約90%。在某些實施例中，百分比係在純化之後。在一些實施例中，百分比係在製備型凝膠過濾分析之後。
在一些實施例中，在例如製備型凝膠過濾分析之後純化的本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的偏離目標(off-target)物種（亦即，高分子量物種及/或低分子量物種%）之族群小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約20%、小於約10%或更少。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的偏離目標物種之族群小於約50%。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的偏離目標物種之族群小於約40%。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的偏離目標物種之族群小於約30%。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的偏離目標物種之族群小於約20%。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的偏離目標物種之族群小於約10%。在某些實施例中，百分比係在純化之後。在一些實施例中，百分比係在製備型凝膠過濾分析之後。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體之單分散性可使用本文所揭示或在所屬技術領域中已知的任何方法來改善（例如，藉由HMW及/或LMW物種的減少）。作為非限制性實例，可藉由改變多肽序列以改變二硫鍵來改善單分散性。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體之單分散性可在經工程改造之TL1A配體的純化期間藉由採用所屬技術領域中已知的任何方法（例如，藉由改變緩衝液條件）來改善（例如，藉由HMW及/或LMW物種的減少）。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體之單分散性可在純化期間藉由採用氧化還原方法來改善（例如，藉由HMW及/或LMW物種的減少）。作為非限制性實例，在某些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體可使用包括氧化還原之方法來純化，該氧化還原係在僅由20 mM磷酸鈉(pH 6.8)（未添加NaCl）所組成之緩衝液中。
本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的生物活性可使用本文中所述及所屬技術領域中已知的各種檢定來證明。用以測試經工程改造之TL1A配體與DR3或DcR3的結合之測定的非限制性實例係所屬技術領域中已知的且在本文中描述（例如，免疫組織化學、免疫檢定、免疫沉澱、ELISA、流動式細胞測量術、CyTOF等）。用於判定經工程改造之TL1A配體是否調節DR3介導的反應之體內及體外檢定係所屬技術領域中已知的或正在開發中。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體以約1 µM或更小、約100 nM或更小、約40 nM或更小、約20 nM或更小、約10 nM或更小、約1 nM或更小、或約0.1 nM或更小的半最大有效濃度(EC 50)結合人類DR3。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體約1 µM或更小的EC 50結合人類DR3。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體約100 nM或更小的EC 50結合人類DR3。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體約40 nM或更小的EC 50結合人類DR3在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體約20 nM或更小的EC 50結合人類DR3。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體約10 nM或更小的EC 50結合人類DR3。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體約1 nM或更小的EC 50結合人類DR3在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體約0.1 nM或更小的EC 50結合人類DR3
在不受理論限制的情況下，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體亦可係T細胞的強效共刺激劑，並以劑量依賴性方式增加細胞增生。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體亦可對CD8+ T細胞亞群比對CD4+ T細胞亞群具有更大的共刺激效應。此外，化合物可具有抗骨髓細胞反應的抗發炎性質，但有效率地共刺激T細胞以產生更大量的IL-2、IFN-γ，並增強T細胞增生及CD8+ T細胞之細胞毒活性。可使用所屬技術領域中已知的任何檢定(assaying)T細胞共刺激、T細胞活化、或T細胞增生之方法可用於評估經工程改造之TL1A配體對T細胞之效應。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體可增加一或多種細胞介素的生產及/或分泌。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體增加一或多種細胞介素的生產。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體增加一或多種細胞介素的分泌。作為非限制性實例，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體可增加IL2、TNFα、及/或IFNγ之生產及/或分泌。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體可增加經CD3活化的T細胞（例如，IL-2、IFN-γ、TNFα）中之一或多種細胞介素的生產及/或分泌。在一個實施例中，細胞介素係IL-2。在一個實施例中，細胞介素係IFN-γ。在一個實施例中，細胞介素係TNFα。在一個實施例中，細胞介素係經CD3活化的細胞介素。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體以劑量依賴性方式增強抗原特異性T細胞活化（例如，CD4 + 或CD8 + T細胞活化）。在一個實施例中，T細胞係CD4+ T細胞。在一個實施例中，T細胞係CD8+ T細胞。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體增強如使用巨細胞病毒抗原回憶檢定所測量之抗原特異性T細胞活化（例如，在CD3的存在下）。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體保持與DR3之特異性結合，同時展現與DcR3之結合降低。在一個實施例中，DcR3係循環DcR3。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與DR3相比具有與DcR3不同接觸之胺基酸殘基。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含破壞經工程改造之TL1A配體與DcR3的交互作用之胺基酸殘基（例如，相對於野生型TL1A胺基酸序列改變的殘基）。
作為非限制性實例，在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在破壞與DcR3的交互作用之人類TL1A（例如，SEQ ID NO:94）之下列殘基處包含一或多個胺基酸改變：R103、K111、N112、F114、E120、L123、G124、R156、M158、Q167、R170、K173、S176、T185、D186、S187、Y188、P189、E190、T192、S206、N207、F209、Y238、T239、K240、及E241。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基R103處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基K111處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基N112處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基F114處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基E120處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基L123處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基G124處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基R156處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基M158處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基Q167處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基R170處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基K173處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基S176處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基T185處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基D186處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基S187處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基Y188處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基P189處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基E190處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基T192處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基S206處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基N207處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基F209處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基Y238處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基T239處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基K240處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基E241處包含胺基酸改變。在某些實施例中，胺基酸改變係人類TL1A的。在某些實施例中，人類TL1A係野生型TL1A。在某些實施例中，人類TL1A包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列。在某些實施例中，胺基酸改變破壞與DcR3之交互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在破壞與DcR3之交互作用的殘基K111、L123、M158、Q167、S187、E190、及N207處包含一或多個胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基K111處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基L123處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基M158處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基Q167處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基S187處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基E190處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基N207處包含胺基酸改變。在某些實施例中，胺基酸改變係人類TL1A的。在某些實施例中，人類TL1A包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列。在某些實施例中，胺基酸改變破壞與DcR3之交互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含破壞與DcR3之交互作用的K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F之一或多個胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基K111A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基L123K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基M158Y處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基Q167A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基S187L處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基E190F處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基N207F處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基N207處包含胺基酸改變。在某些實施例中，胺基酸改變係人類TL1A的。在某些實施例中，人類TL1A係野生型TL1A。在某些實施例中，人類TL1A包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列。在某些實施例中，胺基酸改變破壞與DcR3之交互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之殘基72至251中之胺基酸序列的至少二、三、四、五、六、七、或更多個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的兩個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的三個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的四個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的五個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的六個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的七個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的多於二個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的多於三個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的多於四個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的多於五個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的多於六個改變。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的多於七個改變。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含野生型人類TL1A（例如，SEQ ID NO:94）之殘基K111、L123、M158、Q167、S187、E190、及N207中之胺基酸序列的至少二、三、四、五、六、七、或更多個改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基K111處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基L123處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基M158處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基Q167處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基S187處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基E190處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基N207處包含胺基酸改變。在某些實施例中，胺基酸改變係人類TL1A的。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含上文提及之胺基酸改變的兩者。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含上文提及之胺基酸改變的三者。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含上文提及之胺基酸改變的四者。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含上文提及之胺基酸改變的五者。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含上文提及之胺基酸改變的六者。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含上文提及之胺基酸改變的七者。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含上文提及之胺基酸改變的二或更多者。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含上文提及之胺基酸改變的三或更多者。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含上文提及之胺基酸改變的四或更多者。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含上文提及之胺基酸改變的五或更多者。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含上文提及之胺基酸改變的六或更多者。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含上文提及之胺基酸改變的七或更多者。在某些實施例中，人類TL1A包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列。在某些實施例中，胺基酸改變破壞與DcR3之交互作用。 具有TL1A 配體能力之多肽
TNF配體係由三聚化以形成功能性傳訊單元的果凍卷型域構成。TNF配體通常以3:3之化學計量結合至其等之TNF-家族受體，該等受體包含三或四個半胱胺酸富集域(cysteine-rich domain, CRD)。一些TNF配體（諸如TRAIL及TL1A）可與可溶性誘餌受體、含CRD域的蛋白質結合，該等蛋白質模擬細胞表面受體之結構但缺乏跨膜或細胞質區。這些誘餌受體可作為槽來防止TNF配體活化T細胞，並且實際上可溶性誘餌受體可藉由腫瘤來向上調控。DcR3可結合至Fas配體(FasL)、LIGHT（與淋巴毒素同源、展現可誘導的表現、及與HSV醣蛋白D競爭疱疹病毒進入介質(HVEM)，一種在T淋巴細胞上表現的受體）、或TL1A，並在數種腫瘤設定中被上調。在不受理論束縛的情況下，在一些實施例中，DcR3在一些實體腫瘤類型（例如，結腸癌、胰腺癌、或胃癌）中上調，表示這些腫瘤中的DcR3可係T細胞抑制的機制，並且這些腫瘤內的T細胞可藉由TL1A配體來刺激，該配體可克服DcR3介導的槽。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含TL1A C端胞外域，其包含TNF同源域。在一些實施例中，本揭露之經工程改造之TL1A配體包含三聚體複合物，其中該等三聚體複合物包含三個TL1A單體。在一些實施例中，三個TL1A單體形成非共價TL1A三聚體。在一些實施例中，三個TL1A單體係共價地連接以形成單鏈TL1A (scTL1A)三聚體。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體係單鏈配體（包含經由連接子連接的TL1A C端胞外域之三個複本）。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體係單鏈配體（例如，包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含SEQ ID NO:94的胺基酸殘基72至251的三個複本）。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在人類TL1A（例如，SEQ ID NO:94）之下列殘基處包含一或多個胺基酸改變：R103、K111、N112、F114、E120、L123、G124、R156、M158、Q167、R170、K173、S176、T185、D186、S187、Y188、P189、E190、T192、S206、N207、F209、Y238、T239、K240、及E241。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R103處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K111處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基N112處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基F114處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E120處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基L123處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基G124處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R156處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基M158處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Q167處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R170處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K173處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S176處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T185處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基D186處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S187處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Y188處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基P189處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E190處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T192處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S206處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基N207處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基F209處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Y238處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T239處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K240處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E241處包含胺基酸改變。在某些實施例中，胺基酸改變係人類TL1A的。在某些實施例中，人類TL1A係野生型TL1A。在某些實施例中，人類TL1A包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體在殘基K111、L123、M158、Q167、S187、E190、及N207處包含一或多個胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K111處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基L123處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基M158處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Q167處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S187處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E190處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基N207處包含胺基酸改變。在某些實施例中，胺基酸改變係人類TL1A的。在某些實施例中，人類TL1A係野生型TL1A。在某些實施例中，人類TL1A包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F中之一或多個胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K111A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基L123K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基M158Y處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Q167A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S187L處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E190F處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基N207F處包含胺基酸改變。在某些實施例中，胺基酸改變係人類TL1A的。在某些實施例中，人類TL1A係野生型TL1A。在某些實施例中，人類TL1A包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之殘基72至251中之胺基酸序列的至少二、三、四、五、六、七、或更多個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之殘基72至251中之胺基酸序列的二、三、四、五、六、七、或更多個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的兩個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的三個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的四個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的五個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的六個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的七個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的至少兩個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的至少三個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的至少四個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的至少五個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的至少六個改變。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列的至少七個改變。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含野生型人類TL1A（例如，SEQ ID NO:94）之殘基K111、L123、M158、Q167、S187、E190、及N207中之胺基酸序列的至少二、三、四、五、六、七、或更多個改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K111處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基L123處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基M158處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Q167處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S187處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E190處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基N207處包含胺基酸改變。在某些實施例中，胺基酸改變係人類TL1A的。在某些實施例中，人類TL1A係野生型TL1A。在某些實施例中，人類TL1A包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體在TL1A胺基酸序列之一或多個殘基位置處包含一或多個改變，其中該一或多個改變係選自R103A、R103H、R103Q、R103E、R103E、K111A、K111S、K111E、N112E、F114A、E120A、E120K、E120H、L123G、L123S、L123E、L123K、G124S、G124K、G124D、R156A、R156Y、R156K、R156E、M158Y、M158K、M158E、Q167A、R170E、K173S、K173R、S176A、S176L、S176、S176K、T185A、T185L、T185N、T185D、D186Y、S187A、S187L、S187K、S187D、Y188A、Y188S、P189A、P189K、P189F、P189S、E190G、E190F、T192A、T192F、T192K、T192E、S206A、S206F、S206K、S206E、N207A、N207F、N207S、N207K、N207E、F209A、F209W、Y238A、Y238S、Y238K、Y238R、Y238E、T239A、T239E、T239F、T239K、T239W、K240A、K240F、K240S、K240D、E241A、E241L、及E241Q。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R103A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R103H處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R103Q處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R103E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R103E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K111A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K111S處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K111E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基N112E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基F114A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E120A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E120K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E120H處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基L123G處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基L123S處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基L123E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基L123K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基G124S處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基G124K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基G124D處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R156A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R156Y處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R156K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R156E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基M158Y處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基M158K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基M158E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Q167A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基R170E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K173S處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K173R處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S176A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S176L處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S176處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S176K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T185A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T185L處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T185N處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T185D處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基D186Y處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S187A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S187L處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S187K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S187D處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Y188A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Y188S處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基P189A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基P189K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基P189F處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基P189S處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E190G處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E190F處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T192A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T192F處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T192K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T192E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S206A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S206F處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S206K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基S206E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基N207A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基N207F處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基N207S處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基N207K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基N207E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基F209A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基F209W處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Y238A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Y238S處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Y238K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Y238R處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基Y238E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T239A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T239E處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T239F處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T239K處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基T239W處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K240A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K240F處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K240S處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基K240D處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E241A處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E241L處包含胺基酸改變。在一個實施例中，本文提供之經工程改造的TL1A配體在殘基E241Q處包含胺基酸改變。亦設想二或更多種以上提及之胺基酸改變之組合。在某些實施例中，胺基酸改變係人類TL1A的。在某些實施例中，人類TL1A係野生型TL1A。在某些實施例中，人類TL1A包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的殘基72至251中之胺基酸序列，其包含胺基酸改變K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F。
在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的任兩者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的任三者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的任四者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的任五者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的任六者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的任七者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的至少兩者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的至少三者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的至少四者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的至少五者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的至少六者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的至少七者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的一至十者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的一至七者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的一至五者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的二至十者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的二至五者。在一些實施例中，本文提供之經工程改造之TL1A配體包含以上提及之胺基酸改變的五至七者。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:1至93中任一者之胺基酸序列、或其能夠形成可溶性TL1A配體之片段。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:1至93中任一者之胺基酸序列、或其能夠結合至DR3之片段。
在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列。在一些實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:15之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:23之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:24之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:25之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:27之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:29之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:30之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:31之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:33之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:34之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:35之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:37之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:38之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:39之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:40之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:41之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:42之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:43之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:44之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:45之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:46之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:47之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:48之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:49之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:50之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:51之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:52之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:53之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:55之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:56之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:57之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:58之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:59之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:60之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:61之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:62之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:63之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:64之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:65之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:66之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:67之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:68之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:69之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:70之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:71之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:72之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:73之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:74之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:75之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:76之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:77之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:78之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:79之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:80之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:81之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:82之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:83之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:84之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:85之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:86之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:87之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:89之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:90之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:92之胺基酸序列。在一個實施例中，經工程改造的TL1A配體包含SEQ ID NO:93之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與上述所識別之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與上述所識別之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與上述所識別之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與上述所識別之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與上述所識別之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98、或100%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98、或100%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98、或100%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含下列之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列：SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:90、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:91、或SEQ ID NO:89，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:79之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:79之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:79之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:79之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:79之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:79之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:79之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:72之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:72之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:72之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:72之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:72之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:72之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:72之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:65之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:65之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:65之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:65之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:65之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:65之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:65之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:52之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:52之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:52之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:52之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:52之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:52之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:52之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:90之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:90之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:90之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:90之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:90之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:90之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:90之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:89之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:89之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少80%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:89之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少85%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:89之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少90%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:89之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少95%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:89之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少98%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體包含與包含SEQ ID NO:89之胺基酸序列的最小片段之胺基酸序列在其整個長度上至少100%同一的胺基酸序列，其中該最小片段能夠形成特異性結合至DR3之三聚體複合物。 Fc 及HSA 融合蛋白
本文亦描述經工程改造之TL1A配體及其用途，該經工程改造之TL1A配體係重組地連接或接合（共價或非共價接合，直接或間接）至異源性蛋白質或多肽（或其片段，例如至多肽（例如，約10或更多、約20或更多、約30或更多、約40或更多、約50或更多、約60或更多、約70或更多、約80或更多、約90或更多、或約100或更多個胺基酸）以產生融合蛋白。具體而言，本文所述係包含經工程改造之TL1A配體及異源性蛋白、多肽、或肽的融合蛋白。在一些實施例中，異源性多肽或蛋白質包含蛋白質穩定區。可使用本文中所述或所屬技術領域中已知的任何蛋白質穩定區。
在不受理論束縛的情況下，蛋白質與某些多肽（例如Fc或HSA區，由於其等經歷FcRn介導的再循環之能力，兩者皆顯示長血清半衰期）的融合，已成為延長蛋白質治療劑之半衰期的成功方法。在所屬技術領域中已知或本文所述之任何蛋白質融合技術可用於本文所揭示之組成物或方法中。作為非限制性實例，可使用Fc融合蛋白、融合至人類血清白蛋白、融合至羧基末端肽、及其他多肽融合方法。此外，可採用所屬技術領域中已知對於半衰期延長之其他方法，例如，聚乙二醇化或醣基化。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體可融合至Fc區之N端或C端。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體可融合至HSA區之N端或C端。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體與一或多種異源性蛋白質或多肽的融合，其中該一或多種異源性蛋白質或多肽係蛋白質穩定區，可增加該經工程改造之TL1A配體的血清半衰期。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體與一或多個蛋白質穩定區的融合可增加本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的血清半衰期約2倍或更多、約3倍或更多、約4倍或更多、約5倍或更多、約10倍或更多、約20倍或更多、約40倍或更多、約60倍或更多、約80倍或更多、約100倍或更多、約200倍或更多、或約500倍或更多。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體所融合之異源性蛋白質、多肽、或肽可用於將經工程改造之TL1A配體靶向特定細胞（例如，腫瘤細胞）。
再者，可將本文提供之經工程改造之TL1A配體連接（直接或間接）至標記或「標籤」序列（諸如肽）以促進純化。在一些實施例中，標記或標籤胺基酸序列係六-組胺酸肽，諸如提供於載體中之標籤（參見例如，QIAGEN, Inc.），其中許多係可商購獲得的。舉例來說，如Gentz et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-24中所述，六-組胺酸提供了方便地純化融合蛋白。可用於純化之其他肽標籤包括但不限於血球凝集素(「HA」）標籤（其對應於衍生自流感血球凝集素蛋白質之表位(Wilson et al., 1984, Cell 37:767-78)）及「FLAG」標籤。
用於連接或接合（直接或間接）部分（包括多肽）至抗體之方法係所屬技術領域中所熟知的，其任一者可用於製造本文所述之融合蛋白。
在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體係融合蛋白。如本文中所使用，用語「融合蛋白(fusion protein)」係指包含經工程改造之TL1A配體之胺基酸序列及異源性多肽或蛋白質之胺基酸序列（例如，通常不是TL1A之一部分的多肽或蛋白質）的多肽。在某些實施例中，融合蛋白保留本文中所揭示之經工程改造之TL1A配體的生物活性。
所屬技術領域中具有通常知識者將理解，本揭露亦包括本文所述之經工程改造之TL1A配體的功能性片段，其中該等功能性片段不包含任何異源性多肽或蛋白質（例如，連接子、標籤、Fc區、或HAS區域），且其中該等功能性片段能夠形成TL1A三聚體且特異性結合至DR3。
融合蛋白可例如透過基因改組、模體改組、外顯子改組、及/或密碼子改組（統稱為「DNA改組(DNA shuffling)」）之技術產生。可採用DNA改組來改變經工程改造之TL1A配體（如本文所述）的活性，包括例如對受體具有較高的親和力及/或較低的解離速率之TL1A配體。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體可藉由在重組之前藉由易錯PCR、隨機核苷酸插入、或其他方法經受隨機誘變而改變。編碼本文所述之經工程改造之TL1A配體的多核苷酸可與一或多個異源性分子的一或多個組分、模體、區段、部分、域、片段等重組。
本文所述之經工程改造之TL1A配體亦可經附接至固體支持物，其對於目標抗原之免疫檢定或純化係有用的。此類固體支持物包括但不限於玻璃、纖維素、聚丙醯胺、尼龍、聚苯乙烯、聚氯乙烯、或聚丙烯。
本文中所述之經工程改造之TL1A配體亦可經連接或接合（直接或間接）至第二抗體以形成抗體異接合物。
在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體係多聚體經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含：非共價TL1A三聚體及一或多個Fc區、非共價TL1A三聚體及一或多個HSA區、scTL1A三聚體及一或多個Fc區、或scTL1A三聚體及一或多個HSA區。
在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體係多聚體經工程改造之TL1A配體，其包含：兩個非共價TL1A三聚體及三個Fc區、兩個scTL1A三聚體及一個Fc區、一個scTL1A三聚體及一個Fc區、一個非共價TL1A三聚體及三個HSA區、或一個scTL1A三聚體及一個HSA區。
在一些實施例中，Fc區係人類IgG1、IgG2、或IgG4 Fc區。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體可包含免疫球蛋白之Fc區。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，本文所述之一些分子、多肽、或藥劑將包含融合蛋白或其他多肽，其中，當與包含天然或未經改變之Fc區之具有大約相同的免疫原性之融合蛋白相比時，Fc區之至少一部分已經刪除或以其他方式改變，以提供所欲之生化特性，諸如增加癌細胞局部化、增加腫瘤穿透、減少血清半衰期、或增加血清半衰期。對Fc區之修飾可包括在一或多個域中的一或多個胺基酸之添加、缺失、或取代。本文所揭示之經修飾融合蛋白或其他多肽可包含對二個重鏈恆定域（CH2或CH3）或對絞鏈區中之一或多者的改變或修飾。在其他實施例中，整個CH2域可被移除（ΔCH2建構體）。在一些實施例中，經省略的恆定區域係由短胺基酸間隔物（例如，10個aa個殘基）取代，其提供一些一般由不存在的恆定區域所賦予之分子可撓性。
在一些實施例中，經改質的融合蛋白或其他的多肽可僅具有恆定域的部分缺失或少數或甚至單個胺基酸的取代。例如，在CH2域之所選區域中單一胺基酸的突變可足以實質上降低Fc結合，從而增加癌細胞局部化及/或腫瘤穿透。同樣地，在一些實施例中，可所欲地簡單地刪除控制特定效應子之一或多個恆定區域的該部分。恆定區的此類部分缺失可改善多肽或分子的所選特性（例如，血清半衰期），同時保持與對象恆定區相關的其他所欲功能完整。 編碼多核苷酸
本文進一步提供編碼本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的（多個）多核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之多核苷酸可使用重組DNA技術以各種不同方式改質以產生替代或變體蛋白質。蛋白質的位點定向或高密度誘變可用來最佳化重組蛋白質之特異性、親和力、穩定性等。
在某些態樣中，本文提供包含編碼經工程改造之TL1A配體或其特異性結合至DR3之片段的核苷酸序列之多核苷酸、及載體，例如包含用於在宿主細胞（例如，大腸桿菌或哺乳動物細胞）中重組表現之此類多核苷酸之載體。本文提供包含編碼本文所提供之經工程改造之TL1A配體中任一者之核苷酸序列之多核苷酸，以及包含此類多核苷酸序列之載體，例如用於其等在宿主細胞例如哺乳動物細胞中之有效表現載體的表現載體。
如本文中所使用，「經單離(isolated)」多核苷酸或核酸分子係與存在於核酸分子之天然來源（例如，小鼠或人類）中的其他核酸分子分離之多核苷酸或核酸分子。此外，「經單離(isolated)」核酸分子（諸如cDNA分子）當藉由重組技術生產時可實質上不含其他細胞材料或培養基，或當化學合成時可實質上不含化學前驅物或其他化學品。例如，用語「實質上不含(substantially free)」包括具有小於約15%、10%、5%、2%、1%、0.5%、或0.1%（特別是小於約10%）的其他材料（例如細胞材料、培養基、其他核酸分子、化學前驅物及/或其他化學物）之多核苷酸或核酸分子的製劑。在一具體實施例中，將編碼本文中所述之經工程改造之TL1A配體的（多個）核酸分子單離或純化。
在具體態樣中，本文提供包含編碼經工程改造之TL1A配體或其DR3結合片段之核苷酸序列之多核苷酸，其特異性結合至DR3蛋白質（例如，人類DR3）且包含如本文所述之胺基酸序列。
在某些態樣中，本文提供包含編碼本文所述之經工程改造之TL1A配體的核苷酸序列之多核苷酸。在某些實施例中，本文所述之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO:94的胺基酸殘基72至251之核苷酸序列。在某些實施例中，本文所述之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO:94的胺基酸序列之殘基72至251中之至少一個胺基酸改變的核苷酸序列。
在一些實施例中，本文所揭示之多核苷酸編碼經工程改造之TL1A配體，該經工程改造之TL1A配體在SEQ ID NO:94的一或多個殘基位置處具有一或多個改變，其係選自由下列所組成之群組：R103、K111、N112、F114、E120、L123、G124、R156、M158、Q167、R170、K173、S176、T185、D186、S187、Y188、P189、E190、T192、S206、N207、F209、Y238、T239、K240、及E241。
在一些實施例中，本文所揭示之多核苷酸編碼經工程改造之TL1A配體，其中在SEQ ID NO:94的一或多個殘基位置處的一或多個改變係選自下列之改變：R103A、R103H、R103Q、R103E、R103E、K111A、K111S、K111E、N112E、F114A、E120A、E120K、E120H、L123G、L123S、L123E、L123K、G124S、G124K、G124D、R156A、R156Y、R156K、R156E、M158Y、M158K、M158E、Q167A、R170E、K173S、K173R、S176A、S176L、S176、S176K、T185A、T185L、T185N、T185D、D186Y、S187A、S187L、S187K、S187D、Y188A、Y188S、P189A、P189K、P189F、P189S、E190G、E190F、T192A、T192F、T192K、T192E、S206A、S206F、S206K、S206E、N207A、N207F、N207S、N207K、N207E、F209A、F209W、Y238A、Y238S、Y238K、Y238R、Y238E、T239A、T239E、T239F、T239K、T239W、K240A、K240F、K240S、K240D、E241A、E241L、及E241Q。
在一些實施例中，本文所揭示之多核苷酸編碼經工程改造之TL1A配體，該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之殘基72至251中之胺基酸序列的至少二、三、四、五、六、七、或更多個改變。在一些實施例中，本文所揭示之多核苷酸編碼經工程改造之TL1A配體，該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之一或多個胺基酸改變，其係選自由下列所組成之群組：K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F。在一些實施例中，本文所揭示之多核苷酸編碼經工程改造之TL1A配體，該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:1至93中任一者之胺基酸序列或其任何片段。
在一些實施例中，本文所揭示之多核苷酸編碼包含下列之經工程改造之TL1A配體：與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98、或100%同一的胺基酸序列；與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。
本文亦揭示編碼融合至異源性多肽之經工程改造之TL1A配體的多核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之多核苷酸編碼包含本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的雙特異性抗體。
在一些實施例中，本文提供之多核苷酸包含編碼本文所述之經工程改造之TL1A配體（或其片段）的核苷酸序列，其特異性結合DR3多肽（例如，人類DR3多肽），其中該經工程改造之TL1A配體抗體包含Fc區。在一些實施例中，Fc區係人類IgG1、IgG2、或IgG4 Fc區。
在一些實施例中，本文提供編碼經工程改造之TL1A配體的多核苷酸，其中該多核苷酸包含SEQ ID NO:95至SEQ ID NO:187之核苷酸序列。在一些實施例中，本文提供編碼經工程改造之TL1A配體的多核苷酸，其中該多核苷酸包含與SEQ ID NO:173之核酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的核酸序列；與SEQ ID NO:166之核酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的核酸序列；與SEQ ID NO:102之核酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的核酸序列；與SEQ ID NO:159之核酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的核酸序列；或與SEQ ID NO:146之核酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的核酸序列；與SEQ ID NO:108之核酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的核酸序列；與SEQ ID NO:130之核酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的核酸序列；與SEQ ID NO:184之核酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的核酸序列；與SEQ ID NO:182之核酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的核酸序列；與SEQ ID NO:185之核酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的核酸序列；或與SEQ ID NO:183之核酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的核酸序列；
在一些實施例中，本文提供編碼經工程改造之TL1A配體的多核苷酸，其中該多核苷酸包含SEQ ID NO:95至SEQ ID NO:187之核苷酸序列的片段，其中該片段編碼能夠結合至DR3之經工程改造之TL1A配體。
所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解到，本文所述之一些多核苷酸將包含編碼標籤、融合蛋白、或其他多肽（例如，標籤，諸如多-組胺酸，由TEV蛋白酶所辨識的序列（例如，Glu-Asn-Leu-Tyr-Phe-Gln-(Gly/Ser)），且這些序列可經切割或未經切割。在一些實施例中，融合蛋白或其他（例如，標籤，諸如多-組胺酸）可由所屬技術領域中已知的另一標籤置換。 製造多肽之方法
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體係多肽。多肽包含重組多肽、天然多肽、或結合DR3之合成多肽。
本文提供製造本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的方法，其中該方法包含用於執行引入SEQ ID NO:94之胺基酸序列的至少一個胺基酸改變的功能之步驟。在一些實施例中，至少一種胺基酸改變係選自由下列所組成之群組：K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F。在一些實施例中，胺基酸改變係K111A。在一些實施例中，胺基酸改變係L123K。在一些實施例中，胺基酸改變係M158Y。在一些實施例中，胺基酸改變係Q167A。在一些實施例中，胺基酸改變係S187L。在一些實施例中，胺基酸改變係E190F。在一些實施例中，胺基酸改變係N207F。本文進一步提供製造本文所揭示之經工程改造之TL1A配體之方法，其包含用於執行生產經工程改造之TL1A配體之族群的功能之步驟。
在所屬技術領域中將認知到，本文所述之一些胺基酸序列可在不顯著影響蛋白質的結構或功能的情況下變化。因此，在一些實施例中，本文提供多肽之變異，其顯示對DR3的實質結合活性。在一些實施例中，多肽之胺基酸序列變異包括缺失、插入、倒位、重複、及/或其他類型的取代。
多肽、類似物、及其變體可經進一步修飾以含有不為多肽之正常部分的額外化學部分。衍生的部分可改善多肽之溶解度、生物半衰期、及/或吸收。該等部分亦可減少或消除非所欲之多肽及變體的副作用。化學部分之概述可見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, 2012, Pharmaceutical Press, London。
在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體可經修飾以增加血清半衰期。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體可經修飾以增加配體之結構穩定性。
本文所述之多肽可藉由所屬技術領域中已知的任何合適方法來生產。此類方法範圍從直接蛋白質合成方法到建構編碼多肽序列之DNA序列並在合適的宿主中表現彼等序列。在一些實施例中，DNA序列係使用重組技術藉由單離或合成編碼所關注野生型蛋白質之DNA序列來建構。可選地，序列可藉由位點特異性誘變進行誘變以提供其功能類似物。
在一些實施例中，編碼所關注多肽之DNA序列可藉由使用寡核苷酸合成器之化學合成來建構。可基於所欲多肽的胺基酸序列設計寡核苷酸，並選擇在將生產所關注之重組多肽的宿主細胞中有利的彼等密碼子。可施加標準方法來合成編碼所關注之單離多肽的多核苷酸序列。例如，完整胺基酸序列可用於建構回譯基因(back-translated gene)。進一步地，可合成含有編碼特定單離多肽的核苷酸序列之DNA寡聚物。例如，可合成數個編碼所欲多肽之部分的小寡核苷酸，然後連接。個別的寡核苷酸一般含有用於互補組件之5'或3'突出(overhang)。
本文提供之方法可進一步包含將經工程改造之TL1A配體融合至異源性多肽的步驟。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體可經進一步修飾以含有不為多肽之正常部分的額外異源性多肽或部分。衍生的異源性多肽或部分可改善配位基的溶解度、生物半衰期（例如，血清半衰期）、穩定性、表現水平、單分散性、結合活性、吸收、及/或活化T細胞的能力。異源性多肽或部分亦可減少或消除非所欲之多肽及變體的副作用。在一些實施例中，異源性部分係化學部分。化學部分之概述可見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, 2012, Pharmaceutical Press, London。
本文所述之多肽可藉由所屬技術領域中已知的任何合適方法來生產。此類方法範圍從直接蛋白質合成方法到建構編碼多肽序列之DNA序列並在合適的宿主中表現彼等序列。在一些實施例中，DNA序列係使用重組技術藉由單離或合成編碼所關注野生型蛋白質之DNA序列來建構。可選地，序列可藉由位點特異性誘變進行誘變以提供其功能類似物。
在一些實施例中，使用所屬技術領域中已知或本文所揭示之分子模型化演算法之方法可用於模型化本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的蛋白質結構。可使用所屬技術領域中已知或本文所揭示之分子模型化演算法之方法以模型化結合至受體（例如，DR3及/或DcR3）之本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的蛋白質結構。在一些實施例中，使用所屬技術領域中已知或本文所揭示之分子模型化演算法之方法可用於進一步引入本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的進一步修飾以改變其特性（例如，穩定性、單分散性、與DR3之結合、與DcR3之結合、血清半衰期）之一或多者。在一些實施例中，使用所屬技術領域中已知或本文所揭示之分子模型化演算法之方法可與額外序列及/或結構資訊結合使用以模型化未結合或結合至受體（例如，DR3及/或DcR3）之本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的蛋白質結構。 靶向細胞
在一些實施例中，本文提供一種在細胞中活化或增強DR3傳訊之方法，其包含使該細胞與有效量的本文所述之經工程改造之TL1A配體（例如，結合DR3之單鏈或非共價TL1A）接觸。在一些實施例中，在細胞中活化或增強DR3傳訊之方法包含使該細胞與有效量的本文所述之經工程改造之TL1A配體接觸。在一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體包含結合至細胞表面上的抗原之靶向部分（例如，腫瘤相關抗原）。在一些實施例中，該方法係一種體內方法，其中使細胞與本文所述之經工程改造之TL1A配體接觸之步驟包含向對象投予治療有效量的經工程改造之TL1A配體。在一些實施例中，該方法係體外或離體方法。在一些實施例中，細胞係腫瘤細胞。
可採用所屬技術領域中已知用於判定腫瘤或癌症是否具有核酸或蛋白質（例如，腫瘤相關抗原）之升高的表現水平，並且可使用各種樣本。在一些實施例中，樣本係取自患有腫瘤或癌症的對象。在一些實施例中，樣本係新鮮腫瘤/癌症樣本。在一些實施例中，樣本係冷凍腫瘤/癌症樣本。在一些實施例中，樣本係經福馬林固定之石蠟包埋樣本。在一些實施例中，樣本係血液樣本。在一些實施例中，樣本係血漿樣本。在一些實施例中，將樣本加工成細胞溶解產物。在一些實施例中，將樣本加工成DNA或RNA。
在進一步態樣中，本文提供判定目標（亦即，腫瘤相關抗原(TAA)）之表現水平的方法。在一些實施例中，判定TAA之表現水平。用於判定細胞、腫瘤、或癌症中之核酸表現水平的方法係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。這些方法包括但不限於基於PCR之檢定、微陣列分析、及核苷酸定序（例如，NextGen定序）。用於判定細胞、腫瘤、或癌症中之蛋白質表現水平的方法包括但不限於西方墨點分析、蛋白質陣列、ELISA、免疫組織化學(IHC)、及FACS。 治療方法
本文提供本文所揭示之經工程改造之TL1A配體介導細胞介素（諸如IFN-γ）之生產增加之用途。因此，文中提供在可用細胞介素治療之疾病及病況（諸如癌症）的治療中之這種經工程改造之TL1A配體的用途。在一些實施例中，本文提供經工程改造之TL1A配體在介導T細胞（例如，CD4+ 或CD8 +T細胞）活性或增生增加之用途。因此，在一些實施例中提供在可藉由增加T細胞活性或增生來治療之疾病及病況（諸如癌症）的治療中之本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的用途。在一些實施例中，本文提供如本文所述之經工程改造之TL1A配體介導T細胞活性增加及T細胞增生增加兩者之用途。
所屬技術領域中具有通常知識者將理解，根據本文所揭示之方法可使用本文所揭示之任何TL1A配體來活化T細胞。作為非限制性實例，在一些實施例中，Fc-scTL1A-AKALFF TL1A變體(SEQ ID NO:91)可在體外及/或體內活化T細胞。在一些實施例中，本文所揭示之TL1A配體（例如，Fc-scTL1A-AKALFF變體）可以類似於野生型TL1A之水平共刺激經抗CD3活化的T細胞。在一些實施例中，其中本文所揭示之TL1A配體（例如，Fc-scTL1A-AKALFF變體）可在DcR3存在下共刺激經抗CD3活化的T細胞
在治療癌症中，免疫系統之上調係特別所欲的。此外，DcR3誘餌受體可作為槽來防止TNF配體（諸如TL1A配體）活化T細胞，並且可溶性誘餌受體可藉由腫瘤來向上調控。例如，DcR3可以比其細胞表面受體DR3更高的親和力結合至TL1A，並且防止基於TL1A之T細胞共刺激。在某些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體可共刺激T細胞，從而克服實體腫瘤中的T細胞分裂。因此，本文提供癌症治療之方法。癌症係指由異常不受控之細胞生長導致的贅瘤(neoplasm)或腫瘤。癌症可係原發性癌症或轉移性癌症。
此外，在一些實施例中，本文提供一種在對象中抑制腫瘤生長之方法，其包含向該對象投予治療有效量的本文所述之經工程改造之TL1A配體。在一些實施例中，腫瘤包含癌症幹細胞。此外，在一些實施例中，本文提供一種在對象中降低腫瘤之致腫瘤性(tumorigenicity)之方法，其包含向該對象投予治療有效量的本文所述之經工程改造之TL1A配體。
在本文所述方法之一些實施例中，腫瘤係實體腫瘤。作為非限制性實例，在一些實施例中，腫瘤係選自由下列所組成之群組的腫瘤：結腸直腸腫瘤、腎腫瘤、前列腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、胰腺腫瘤、肺腫瘤、卵巢腫瘤、肝腫瘤、乳房腫瘤、胃腸腫瘤、黑色素瘤、頸腫瘤、膀胱腫瘤、神經膠質母細胞瘤、及頭頸腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係結腸直腸腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係卵巢腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係肺腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係胰臟腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係黑色素瘤腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係膀胱腫瘤。
在一些態樣中，本文提供用於在對象中治療癌症之方法，其包含向該對象投予治療有效量的本文所述之經工程改造之TL1A配體，其中實體腫瘤不具有微衛星不穩定性或不具有錯誤配對修補蛋白質表現之損失。
在一些態樣中，本文所揭示之方法有效地將腫瘤浸潤淋巴球募集至贅瘤、癌症或實體腫瘤；及/或促進及/或增強在腫瘤或腫瘤微環境內形成淋巴結構；及/或增加腫瘤或腫瘤微環境內的細胞毒性T細胞活性；及/或降低贅瘤、癌症、或實體腫瘤的大小；及/或抑制腫瘤或贅瘤的生長；及/或增加腫瘤的反應性以用第二治療劑治療。在不受理論束縛的情況下，腫瘤利用共傳訊級聯來逃避免疫監測(immune surveillance)，其係藉由促進共抑制信號（諸如CTLA-4）或藉由干擾共刺激傳訊。在一特定態樣中，本文提供藉此投予本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的方法，其能夠在腫瘤中共刺激T細胞，允許針對腫瘤細胞的活化。在一些實施例中，本文所揭示之經工程改造之TL1A配體降低腫瘤免疫抑制。
在一些態樣中，本文提供用於在對象中治療疾病或病症之方法，其中該疾病或病症為自體免疫疾病或發炎病症。作為非限制性實例，疾病或病症可選自由下列所組成之群組：潰瘍性結腸炎、狼瘡、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、關節炎、多發性硬化症、糖尿病、移植排斥、中樞神經系統損傷、克隆氏病、牛皮癬、或動脈粥狀硬化。
本文提供一種用於治療的如本文中所述之經工程改造之TL1A配體。本文亦提供用於治療自體免疫病症或癌症的如本文所述之經工程改造之TL1A配體。自體免疫病症或癌症可選自由下列所組成之群組：潰瘍性結腸炎、狼瘡、IBD、COPD、關節炎、多發性硬化症、糖尿病、移植排斥、中樞神經系統損傷、克隆氏病、牛皮癬、白血病或淋巴瘤、動脈粥狀硬化、結腸癌、乳癌、胰腺癌、白血病、肺癌諸如非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、腦下垂體腺瘤、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、及肉瘤，其中可選地該肉瘤係橫紋肌肉瘤。 投予
本文中進一步提供包含本文所述之經工程改造之TL1A配體的組成物（例如，醫藥組成物）。在一些實施例中，本文亦提供醫藥組成物，其包含本文所述之經工程改造之TL1A配體及醫藥上可接受之載劑或媒劑。在一些實施例中，醫藥組成物可用於免疫療法。在一些實施例中，醫藥組成物可用於免疫腫瘤學。在一些實施例中，組成物可用於抑制腫瘤生長。在一些實施例中，醫藥組成物可用於在對象（例如，人類患者）中抑制腫瘤生長。在一些實施例中，組成物可用於治療癌症。在一些實施例中，醫藥組成物可用於在對象（例如，人類患者）中治療對象癌症。在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體係配製於適用於投予至對象（例如，人類對象）之醫藥組成物中。
用於特定對象之經工程改造之TL1A配體的特定投予方案將部分取決於所使用之經工程改造之TL1A配體、所投予之經工程改造之TL1A配體的量、投予途徑、及任何副作用的原因及程度。投予至對象（例如，哺乳動物，諸如人類）之經工程改造之TL1A配體的量應足以影響在合理時段內所欲之反應。因此，在一些實施例中，投予至對象之本文所述之經工程改造之TL1A配體或醫藥組成物的量係有效量。在一些實施例中，投予至對象之本文所述之經工程改造之TL1A配體或醫藥組成物的量係治療有效量。在一些態樣中，該方法包含投予例如約0.1 µg/kg至至多約100 mg/kg或更多。在一些實施例中，劑量範圍從約1 µg/kg至多約100 mg/kg；或約5 µg/kg至多約100 mg/kg；或約10 µg/kg至多約100 mg/kg；或約1 mg/kg至多約50 mg/kg；或約2 mg/kg至多約30 mg/kg；或約3 mg/kg至多約25 mg/kg；或約3 mg/kg至多約25 mg/kg；或約5 mg/kg至多約10 mg/kg；或約10 mg/kg至多約20 mg/kg；或約10 mg/kg至多約30 mg/kg。一些病況或疾病狀態可需要多次給藥（例如，每天、一週三次、一週一次、每兩週一次、或每個月一次達三天、七天、兩週、三週、一個月、三個月、六個月、九個月、12個月、15個月、18個月、21個月、兩年、或更久之治療期）。
投予醫藥組成物之合適途徑係所屬技術領域中所熟知。作為非限制性實例，投予可透過靜脈內、皮下、腹膜內、腦內（腦實質內(intra-parenchymal)）、腦室內、肌肉內、眼內、動脈間、門內、病灶內、骨髓內、鞘內、心室內、經皮、皮下、腹膜內、鼻內、經腸、局部、舌下、經尿道、經陰道、或經直腸手段、藉由持續釋放系統、或藉由植入裝置。雖然可使用多於一種途徑來投予經工程改造之TL1A配體，但特定途徑可提供比另一路途徑更立即且更有效的反應。
在一些實施例中，本揭露提供一種組成物，諸如醫藥組成物，其包含本文所揭示之經工程改造之TL1A配體及載劑（例如，醫藥上可接受之載劑）。所採用之特定載劑可取決於化學物理考量，諸如溶解度、及與經工程改造之TL1A配體或協同療法缺乏反應性、以及投予途徑。在一些實施例中，本文提供經工程改造之TL1A配體及所屬技術領域中已知的任何醫藥上可接受之載劑。 組合療法
在一些實施例中，除了向對象投予本文所述之經工程改造之TL1A配體外，該方法或治療進一步包含投予至少一種額外治療劑。額外治療劑可在經工程改造之TL1A配體投予之前、同時、及/或之後投予。本文中亦提供包含經工程改造之TL1A配體及額外（多個）治療劑之醫藥組成物。在一些實施例中，至少一種額外治療劑包含1、2、3、或更多種額外治療劑。
在一些實施例中，具有二或更多種治療劑之組合療法可採用藉由不同作用機制運作的藥劑。在一些實施例中，使用具有不同作用機制之藥劑的組合療法可導致加成或協同效果。在某些實施例中，組合療法可允許各藥劑之劑量比用於單一療法的低，從而降低毒性副作用及/或增加經工程改造之TL1A配體及/或一或多種額外治療劑之治療指數。在一些實施例中，組合療法可降低抗性癌細胞將發展的可能性。在一些實施例中，組合療法包含影響免疫反應之治療劑（例如，增強或活化反應）及影響（例如，抑制或殺滅）腫瘤/癌細胞之治療劑。
在本文所述方法之一些實施例中，本文所述之經工程改造之TL1A配體及至少一種額外治療劑之組合導致加成或協同結果。在一些實施例中，組合療法導致經工程改造之TL1A配體之治療指數增加及/或（多個）額外治療劑之治療指數增加。
可使用任何已知的可用類別之額外治療劑。作為一非限制性實例，本文所述方法之一些實施例中，經工程改造之TL1A配體可與下列組合投予：免疫檢查點抑制劑（例如，靶向PD-1、PD-L1、及CTLA-4之免疫檢查點阻斷療法）、TLR促效劑（例如，TLR7促效劑、TLR8促效劑、TLR9促效劑等）、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝藥、化學療法敏化劑、多卡黴素(duocarmycins)、依託泊苷(etoposide)、氟化嘧啶、離子載體(ionophores)、萊克希托普森(lexitropsin)、亞硝基尿素、普拉汀諾(platinol)、嘌呤抗代謝藥、嘌呤黴素、輻射敏化劑、類固醇、紫杉醇類、拓樸異構酶抑制劑、長春花屬生物鹼、或類似者。在一些實施例中，第二治療劑可係烷化劑、抗代謝藥、抗有絲分裂劑、拓樸異構抑制劑、或血管生成抑制劑。在一些實施例中，可與本文所述之多肽或藥劑組合投予之治療劑包括化學治療劑。
在一些實施例中，方法或治療涉及將本揭露之經工程改造之TL1A配體與化學治療劑組合或與化學治療劑之雞尾酒混合物(cocktail)組合投予。用經工程改造之TL1A配體治療可在投予化學療法之前、同時、或之後發生。組合投予可包括在單一醫藥配方中或使用單獨的配方之共投予、或以任一順序但通常在一段時間內連續投予，使得所有活性劑可同時發揮其生物活性。用於此類化學治療劑之製備及給藥時程可根據製造商的說明使用或由熟練的開業醫師憑經驗判定。用於此類化學療法之製備及給藥時程亦描述於The Chemotherapy Source Book，第4版，2008, M. C. Perry, Editor, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA。
在本文所述方法之一些實施例中，治療涉及將本揭露之經工程改造之TL1A配體與放射療法組合投予。在一些實施例中，用經工程改造之TL1A配體治療可在投予放射療法之前、同時、或之後發生。用於此類輻射療法之給藥時程可由熟練的開業醫師判定。
在一些實施例中，經工程改造之TL1A配體與額外治療劑（例如，多肽）的組合使用可係TL1A雙特異性化合物（例如，雙特異性抗體）。在一些實施例中，雙特異性化合物包含經工程改造之TL1A配體及腫瘤靶向部分。在一些實施例中，包含本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的雙特異性化合物能夠靶向癌細胞或腫瘤。在一些實施例中，包含本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的雙特異性化合物可展現經由全身性或腫瘤外(off-tumor) T細胞活化而與細胞介素釋放相關的毒性減少。在一些實施例中，包含本文所揭示之經工程改造之TL1A配體的雙特異性化合物可導致降低的經重新活化誘導之T細胞死亡（例如，回應於藉由雙特異性T細胞接合劑(bsTCE)之過度活化而降低的經腫瘤浸潤之T細胞(tumor-infiltrating T cell, TILS)之細胞凋亡）。
在一些實施例中，本文所揭示之雙特異性化合物可同時結合共刺激受體及腫瘤抗原兩者。在一些實施例中，本文所揭示之雙特異性化合物可作用為可與腫瘤靶向部分連接以在腫瘤微環境中特異性活化T細胞之模組。在一些實施例中，本文所揭示之雙特異性化合物可有效地介導在對象中之抗腫瘤活性。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，本文所揭示之任何TL1A配體可經設計以作用為可與腫瘤靶向部分連接以特異性活化T細胞之模組。在一些實施例中，具有有利的單分散性、穩定性、及/或活性之TL1A配體可用於雙特異性化合物。作為非限制性實例，在一些實施例中，Fc-scTL1A-AKALFF TL1A變體(SEQ ID NO:91)可用於雙特異性化合物（例如，與腫瘤靶向部分連接）。 使用方法
在一些實施例中，一種在對象中增加免疫反應之方法包含向對象投予治療有效量的本文所述之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體以與野生型TL1A的親和力相當或比其親和力高的親和力結合DR3，並以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合DcR3。在本文所述方法之一些實施例中，活化或增強對腫瘤之持續性或長期免疫反應之方法包含向對象投予治療有效量的經工程改造之TL1A配體，該經工程改造之TL1A配體以與野生型TL1A的親和力相當或比其親和力高的親和力結合人類DR3，並以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合DcR3。在本文所述方法之一些實施例中，誘導抑制腫瘤復發或腫瘤再生長之持續性或長期免疫反應之方法包含向對象投予治療有效量的經工程改造之TL1A配體，該經工程改造之TL1A配體以與野生型TL1A的親和力相當或比其親和力高的親和力結合人類DR3，並以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合DcR3。
在本文所述方法之一些實施例中，一種在對象中增加T細胞活性之方法包含向對象投予治療有效量的經工程改造之TL1A配體，該經工程改造之TL1A配體以與野生型TL1A的親和力相當或比其親和力高的親和力結合人類DR3，並以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合DcR3。在一些實施例中，本文進一步提供使用本文所述之經工程改造之TL1A配體抑制腫瘤生長之方法。在一些實施例中，抑制腫瘤生長之方法包含使細胞（例如，CD4+或CD8+ T細胞）與經工程改造之TL1A配體在體內接觸。
本文提供在對象中治療疾病或病症之方法，其包含向該對象投予有效量的本文所揭示之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含能夠以與野生型TL1A的親和力相當或比其親和力高的親和力結合DR3之第一手段及能夠以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合DcR3之第二手段。本文進一步提供在對象中治療疾病或病症之方法，其包含向該對象投予有效量的本文所揭示之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含能夠以與野生型TL1A的親和力相當或比其親和力高的親和力結合DR3之第一手段及能夠以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合DcR3之第二手段，且其中該經工程改造之TL1A配體具有比野生型TL1A長的血清半衰期。
在一些實施例中，根據本文所揭示之方法所使用之經工程改造之TL1A配體相較於野生型TL1A具有高單分散性及/或穩定性。在一些實施例中，本文所揭示之方法提供一種經工程改造之TL1A配體，其能夠在體外及/或體內（例如，在對象中）共刺激T細胞。
本文提供在對象中治療疾病或病症之方法，其包含向該對象投予有效量的本文所揭示之經工程改造之TL1A配體，其中該疾病或病症係自體免疫病症或癌症。
本揭露提供套組，其包含本文所述之經工程改造之TL1A配體（例如，多肽、分子、核酸）可用於執行本文所述之方法。在一些實施例中，套組包含在一或多個容器中之至少一種經純化藥劑。在一些實施例中，套組含有所有必要及/或足以執行本文所揭示之方法的組分。所屬技術領域中具有通常知識者將容易瞭解，本揭露所揭示之經工程改造之TL1A配體可容易地併入所建立之套組規格中之一者，該等套組規格係所屬技術領域中所熟知。
進一步提供包含經工程改造之TL1A配體以及至少一額外治療劑之套組。在一些實施例中，額外治療劑係在本文中已揭示或在所屬技術領域（例如，化學治療劑）中已知的。
本揭露之實施例可藉由參考下列非限制性實例來進一步定義，其詳細描述本揭露之某些抗體的製備及使用本揭露之抗體的方法。對於所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見的是，在不脫離本揭露之範圍的情況下可對材料及方法實行許多修改。 實施例
本發明提供以下非限制性實施例。
在一組實施例中，所提供者係： A1.  一種經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含三聚體複合物，其包含： a.     三個TL1A單體，其中該三個TL1A單體形成非共價TL1A三聚體；或 b.    三個TL1A單體，其中該三個TL1A單體係共價地連接以形成單鏈TL1A (scTL1A)三聚體。 A2.  如實施例A1所述之經工程改造之TL1A配體，其進一步包含蛋白質穩定區。 A3.  如實施例A2之經工程改造之TL1A配體，其中該蛋白質穩定區包含Fc區、或人類血清白蛋白(HSA)區。 A4.  如實施例A3所述之經工程改造之TL1A配體，其包含： a.     該非共價TL1A三聚體及一或多個Fc區； b.    該非共價TL1A三聚體及一或多個HSA區； c.     該scTL1A三聚體及一或多個Fc區；或 d.    該scTL1A三聚體及一或多個HSA區。 A5.  如實施例A4所述之經工程改造之TL1A配體，其包含： a.     兩個非共價TL1A三聚體及三個Fc區； b.    兩個scTL1A三聚體及一個Fc區； c.     一個scTL1A三聚體及一個Fc區； d.    一個非共價TL1A三聚體及三個HSA區；或 e.     一個scTL1A三聚體及一個HSA區。 A6.  如實施例A1至A5中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其中該三個TL1A單體係藉由連接子共價結合。 A7.  如實施例A6所述之經工程改造之TL1A配體，其中該連接子係肽連接子。 A8.  如實施例A7所述之經工程改造之TL1A配體，其中該連接子具有Gly-Ser之胺基酸序列或其多個重複序列。 A9.  如實施例A1至A8中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其中該Fc區係人類IgG1、IgG2、或IgG4 Fc區。 A10. 如實施例A9所述之經工程改造之TL1A配體，其中非共價TL1A三聚體或scTL1A三聚體係融合至該Fc區之C端。 A11. 如實施例A1至A10中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之胺基酸殘基72至251。 A12. 如實施例A11所述之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的胺基酸序列之殘基72至251中之至少一個胺基酸改變。 A13. 如實施例A12所述之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體在SEQ ID NO:94的一或多個殘基位置處具有一或多個改變，其係選自由下列所組成之群組：R103、K111、N112、F114、E120、L123、G124、R156、M158、Q167、R170、K173、S176、T185、D186、S187、Y188、P189、E190、T192、S206、N207、F209、Y238、T239、K240、及E241。 A14. 如實施例A13之經工程改造之TL1A配體，其中在SEQ ID NO:94之一或多個殘基位置的一或多個改變係選自下列之改變：R103A、R103H、R103Q、R103E、R103E、K111A、K111S、K111E、N112E、F114A、E120A、E120K、E120H、L123G、L123S、L123E、L123K、G124S、G124K、G124D、R156A、R156Y、R156K、R156E、M158Y、M158K、M158E、Q167A、R170E、K173S、K173R、S176A、S176L、S176、S176K、T185A、T185L、T185N、T185D、D186Y、S187A、S187L、S187K、S187D、Y188A、Y188S、P189A、P189K、P189F、P189S、E190G、E190F、T192A、T192F、T192K、T192E、S206A、S206F、S206K、S206E、N207A、N207F、N207S、N207K、N207E、F209A、F209W、Y238A、Y238S、Y238K、Y238R、Y238E、T239A、T239E、T239F、T239K、T239W、K240A、K240F、K240S、K240D、E241A、E241L、及E241Q。 A15. 如實施例A12至A14中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之殘基72至251中之胺基酸序列的至少二、三、四、五、六、七、或更多個改變。 A16. 如實施例A12至A15中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之一或多個胺基酸改變，其係選自由下列所組成之群組：K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F。 A17. 如實施例A12至A16中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:1至93中任一者之胺基酸序列。 A18. 如實施例A12至A17中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其中，該經工程改造之TL1A配體包含： a.     與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 b.    與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 c.     與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 d.    與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 e.     與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 f.     與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 g.    與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 h.    與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 i.     與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 j.     與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； k.    與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。 A19. 如實施例A1至A18中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其包含雙特異性抗體。 A20. 如實施例A1至A19中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其係融合至異源性多肽。 A21. 如實施例A1至A20中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其係接合至藥劑。 A22. 如實施例A21所述之經工程改造之TL1A配體，其中該藥劑係毒素。
在第二組實施例中，所提供者係： B1.  一種經工程改造之TL1A配體，其包含：能夠以與野生型TL1A的親和力相當或比其親和力高的親和力結合DR3之第一手段及能夠以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合DcR3之第二手段。 B2.  如實施例B1所述之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體具有比野生型TL1A更長的血清半衰期。 B3.  如實施例B1至B2中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體相較於野生型TL1A具有高單分散性及/或穩定性。 B4.  如實施例B1至B3中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體可在體外共刺激T細胞。 B5.  如實施例B1至B4中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體可在對象中共刺激T細胞。 B6.  如實施例B1至B5中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體可在有需要之對象中增加一或多種細胞介素的生產。 B7.  如實施例B6所述之經工程改造之TL1A配體，其中該一或多種細胞介素包含IFNγ及TNFα。 B8.  如實施例B5至B6中任一者所述之經工程改造之TL1A配體，其中該對象患有自體免疫病症或癌症。 B9.  如實施例B8所述之經工程改造之TL1A配體，其中該自體免疫病症或癌症係選自由下列所組成之群組：潰瘍性結腸炎、狼瘡、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、關節炎、多發性硬化症、糖尿病、移植排斥、中樞神經系統損傷、克隆氏病、牛皮癬、白血病或淋巴瘤、動脈粥狀硬化、結腸癌、乳癌、胰腺癌、白血病、肺癌諸如非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、腦下垂體腺瘤、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、及肉瘤，其包括橫紋肌肉瘤。 B10. 一種核酸，其編碼如實施例B1至B9中任一者所述之經工程改造之TL1A配體。 B11. 一種醫藥組成物，其包含如實施例B1至B9中任一者所述之經工程改造之TL1A配體或如實施例B10所述之核酸、及醫藥上可接受之賦形劑。
在第三組實施例中，所提供者係： C1.  一種在對象中治療疾病或病症的方法，其包含向該對象投予有效量的經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體係三聚體複合物，該三聚體複合物包含： a.     三個TL1A單體，其中該三個TL1A單體形成非共價TL1A三聚體；或 b.    三個TL1A單體，其中該三個TL1A單體係共價地連接以形成單鏈TL1A (scTL1A)三聚體。 C2.  如實施例C1所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體進一步包含蛋白質穩定區。 C3.  如實施例C2所述之方法，其中該蛋白質穩定區包含Fc區、或HSA區。 C4.  如實施例C3所述之方法，其包含多聚體經工程改造之TL1A配體，該多聚體經工程改造之TL1A配體包含如實施例C3之經工程改造之TL1A配體，其包含： a.     該非共價TL1A三聚體及一或多個Fc區； b.    該非共價TL1A三聚體及一或多個HSA區； c.     該scTL1A三聚體及一或多個Fc區；或 d.    該scTL1A三聚體及一或多個HSA區。 C5.  如實施例C4所述之方法，其中該多聚體經工程改造之TL1A配體包含： a.     兩個非共價TL1A三聚體及三個Fc區； b.    兩個scTL1A三聚體及一個Fc區； c.     一個scTL1A三聚體及一個Fc區； d.    一個非共價TL1A三聚體及三個HSA區；或 e.     一個scTL1A三聚體及一個HSA區。 C6.  如實施例C1至C5中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體包含該scTL1A三聚體且其中該三個TL1A單體係藉由連接子共價結合。 C7.  如實施例C6所述之方法，其中該連接子係多肽。 C8.  如實施例C7所述之方法，其中該連接子具有Gly-Ser之胺基酸序列或其多個重複序列。 C9.  如實施例C1至C8中任一者所述之方法，其中該Fc區係人類IgG1、IgG2、或IgG4 Fc區。 C10. 如實施例C9所述之方法，其中該非共價TL1A三聚體或該scTL1A三聚體係融合至Fc區之C端。 C11. 如實施例C1至C10中任一者所述之方法，其中該TL1A單體包含SEQ ID NO:94之胺基酸殘基72至251。 C12. 如實施例C11所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的胺基酸序列之殘基72至251的至少一個胺基酸。 C13. 如實施例C12所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體在SEQ ID NO:94的一或多個殘基位置處具有一或多個改變，其係選自由下列所組成之群組：R103、K111、N112、F114、E120、L123、G124、R156、M158、Q167、R170、K173、S176、T185、D186、S187、Y188、P189、E190、T192、S206、N207、F209、Y238、T239、K240、及E241。 C14. 如實施例C13所述之方法，其中在一或多個殘基位置處的一或多個改變係選自下列之改變：R103A、R103H、R103Q、R103E、R103E、K111A、K111S、K111E、N112E、F114A、E120A、E120K、E120H、L123G、L123S、L123E、L123K、G124S、G124K、G124D、R156A、R156Y、R156K、R156E、M158Y、M158K、M158E、Q167A、R170E、K173S、K173R、S176A、S176L、S176、S176K、T185A、T185L、T185N、T185D、D186Y、S187A、S187L、S187K、S187D、Y188A、Y188S、P189A、P189K、P189F、P189S、E190G、E190F、T192A、T192F、T192K、T192E、S206A、S206F、S206K、S206E、N207A、N207F、N207S、N207K、N207E、F209A、F209W、Y238A、Y238S、Y238K、Y238R、Y238E、T239A、T239E、T239F、T239K、T239W、K240A、K240F、K240S、K240D、E241A、E241LL、及E241Q。 C15. 如實施例C12至C14中任一者所述之方法，其中該胺基酸改變包含SEQ ID NO:94之殘基72至251中之胺基酸序列的至少二、三、四、五、六、七、或更多個改變。 C16. 如實施例C12至C15中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之一或多個胺基酸改變，其係選自由下列所組成之群組：K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F。 C17. 如實施例C12至C16中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:1至93中任一者之胺基酸序列。 C18. 如實施例C12至C17中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體包含： a.     與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 b.    與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 c.     與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 d.    與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 e.     與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 f.     與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 g.    與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 h.    與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 i.     與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 j.     與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，或 k.    與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。 C19. 如實施例C1至C18中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體包含雙特異性抗體。 C20. 如實施例C1至C19中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體係融合至異源性多肽。 C21. 如實施例C1至C20中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體係接合至藥劑。 C22. 如實施例C21所述之方法，其中該抗原係毒素。
在第四組實施例中，所提供者係： D1.  一種在對象中治療疾病或病症之方法，其包含向該對象投予有效量的經工程改造之TL1A配體，該經工程改造之TL1A配體包含：能夠以與野生型TL1A的親和力相當或比其親和力高的親和力結合DR3之第一手段及能夠以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合DcR3之第二手段。 D2.  如實施例D1所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體具有比野生型TL1A更長的血清半衰期。 D3.  如實施例D1或D2中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體相較於野生型TL1A具有高單分散性及/或穩定性。 D4.  如實施例D1或D2中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體可在體外共刺激T細胞。 D5.  如實施例D1或D2中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體可在對象中共刺激T細胞。 D6.  如實施例D1至D5中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體可在有需要之對象中增加一或多種細胞介素的生產。 D7.  如實施例D6所述之方法，其中該一或多種細胞介素包含IFNγ及TNFα。 D8.  如實施例D1至D4中任一者所述之方法，其中該疾病或病症係自體免疫病症或癌症。 D9.  如實施例D8所述之方法，其疾病或病症係選自由下列所組成之群組：潰瘍性結腸炎、狼瘡、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、關節炎、多發性硬化症、糖尿病、移植排斥、中樞神經系統損傷、克隆氏病、牛皮癬、白血病或淋巴瘤、動脈粥狀硬化、結腸癌、乳癌、胰腺癌、白血病、肺癌諸如非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、腦下垂體腺瘤、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、及肉瘤，其包括橫紋肌肉瘤。
在第五組實施例中，所提供者係： E1.  一種製造經工程改造之TL1A配體之方法，其包含(i)用於執行引入SEQ ID NO:94之胺基酸序列的至少一個胺基酸改變的功能之步驟，該至少一個胺基酸改變係選自由下列所組成之群組：K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F；及(ii)用於執行生產經工程改造之TL1A配體之族群的功能之步驟。 E2.  如實施例E1所述之方法，其進一步包含將該經工程改造之TL1A配體融合至異源性多肽的步驟。 E3.  如實施例E2所述之方法，其中該異源性多肽包含蛋白質穩定區。 E4.  如實施例E3所述之方法，其中該蛋白質穩定區包含Fc區、或HSA區。 E5.  如實施例E4所述之方法，其進一步包含產生多聚體經工程改造之TL1A配體之步驟。 E6.  如實施例E5所述之方法，其中該多聚體經工程改造之TL1A配體包含： a.     該非共價TL1A三聚體及一或多個Fc區； b.    該非共價TL1A三聚體及一或多個HSA區； c.     該scTL1A三聚體及一或多個Fc區；或 d.    該scTL1A三聚體及一或多個HSA區。 E7.  如實施例E6所述之方法，其中該多聚體經工程改造之TL1A配體包含： a.     兩個非共價TL1A三聚體及三個Fc區； b.    兩個scTL1A三聚體及一個Fc區； c.     一個scTL1A三聚體及一個Fc區； d.    一個非共價TL1A三聚體及三個HSA區；或 e.     一個scTL1A三聚體及一個HSA區。 E8.  如實施例E1至E7中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:1至93中任一者之胺基酸序列。 E9.  如實施例B1至B8中任一者所述之方法，其中該經工程改造之TL1A配體包含： a.     與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 b.    與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 c.     與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 d.    與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 e.     與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 f.     與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 g.    與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 h.    與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 i.     與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列；或 j.     與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，或 k.    與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。 E10. 一種用於治療的如實施例A1至A22、B1至B11、C1至C22、D1至D9、及E1至E9中任一者所述之經工程改造之TL1A配體。 E11. 一種用於治療自體免疫病症或癌症的如實施例A1至A22、B1至B11、C1至C22、D1至D9、及E1至E9中任一者所述之經工程改造之TL1A配體。 E12. 如實施例E11所述之經工程改造之TL1A配體之用途，其中該自體免疫病症或癌症係選自由下列所組成之群組：潰瘍性結腸炎、狼瘡、IBD、COPD、關節炎、多發性硬化症、糖尿病、移植排斥、中樞神經系統損傷、克隆氏病、牛皮癬、白血病或淋巴瘤、動脈粥狀硬化、結腸癌、乳癌、胰腺癌、白血病、肺癌諸如非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、腦下垂體腺瘤、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、及融合瘤，其中可選地該肉瘤係橫紋肌肉瘤。 實例 實例1. 重組TL1A 配體之產生：His-scTL1A 、Fc-scTL1A 、及HSA-scTL1A
TNFSF配體通常需要3:3化學計量之與其同源受體的交互作用以誘導下游傳訊。為了開發TL1A配體為治療劑，產生了經工程改造之TL1A配體，其聚焦於C端胞外域（亦即，殘基72至251）上，該域包含形成為果凍捲摺疊之TNF同源域（圖1A、圖1B）。果凍捲折疊係由兩組五個β褶板構成，該等褶板係藉由未結構化環（圖1B）所連接。TL1A配體經設計以透過天然、非共價交互作用而三聚化或使用連接子肽（例如，Gly-Ser連接子）三聚化為單鏈(sc)（圖1C、1D、1E）。評估各格式之表現水平、單分散性、結合活性、及活化T細胞的能力。藉由以1:2之DNA莫耳比用Fc-TL1A共轉染His-TL1A來產生Fc + His-TL1A分子(SEQ ID NO:92)，並將所欲產物藉由蛋白質A及Ni-NTA串聯親和層析法純化。
由於預期可溶性TL1A（圖1C）具有短的血清半衰期，為了增加短的血清半衰期，亦將配體融合至IgG1 Fc或HSA（分別為圖1D及1E）。
簡言之，將TL1A建構體及變體針對人類密碼子使用進行最佳化，並將其選殖到哺乳動物表現載體中。根據製造商的規程，將建構體轉染至Expi293細胞(Thermo)中並表現。根據製造商的規程，藉由Ni-NTA親和層析法（His-TL1A及HSA-TL1A）或藉由mAbSelect SuRe (GE Healthcare Life Sciences) (Fc-TL1A)來純化蛋白質。
在表現及初始親和力捕獲後，藉由製備型凝膠過濾純化蛋白質並定量各分子之目標物種之相對族群。使用Sepax SRT-C SEC-300管柱(Sepax Technologies, Inc.)執行製備型凝膠過濾。在由20 mM磷酸鈉(pH 6.8)所組成之緩衝液中執行凝膠過濾。
分子設計決定Fc/HSA:TL1A三聚體的化學計量，因此對於Fc融合，Fc:TL1A三聚體的比率係3:2（圖1D，左），對於Fc-scTL1A，比率係1:2（圖1D，中間），且對於Fc-TL1A + TL1A單體之組合，比率係1:1（圖1D，右）。對於HSA-TL1A，HSA對TL1A之比率係3:1（圖1E，左），而對於HSA-scTL1A，比率係1:1（圖1E，右）。
所示TL1A建構體之製備型凝膠過濾分析之例示性結果係顯示於圖2A中。重組TNFα (His-scTNFα)係用作為對照組，以顯示三聚體與寡聚物之族群。結果彙總於表1中，其顯示高分子量物種百分比（HMW物種%）、目標物種%（亦即，單體、二聚體、或六聚體）、及低分子量物種%（LMW物種%）。
結果表示，其中TL1A次單元未與連接子肽融合之所有建構體均顯示出高水平的偏離目標低分子量(LMW)物種，儘管次單元界面主要包含疏水性殘基，並且包含＞ 4,000 Å2（基於PDB ID 2RE9）。單鏈scTL1A建構體His-scTL1A、Fc-scTL1A、及HSA-scTL1A的比較顯示各具有超過70個目標物種，其中Fc-及HSA-scTL1A顯示大約80%目標寡聚物（表1）。 ［表1. ］ TL1A 分子之單分散性的測量
分子 (SEQ ID NO) 目標寡聚物 HMW 物種% 目標物種% LMW 物種%
His-TL1A (TL1W2) (SEQ ID NO:20) 三聚體 22 54 24
His-scTL1A (TL1W19) (SEQ ID NO:86) 單體 27 73 NA
His-scTNFα 單體 30 70 NA
Fc-TL1A (TL1W3) (SEQ ID NO:93) 六聚體 23 67 10
Fc-His-TL1A (TL1W61) (SEQ ID NO:92) 二聚體 46 46 8
Fc-scTL1A (TL1W14) (SEQ ID NO:87) 二聚體 22 78 NA
HSA-TL1A (TL1W9) (SEQ ID NO:85) 三聚體 10 60 30
HSA-scTL1A (TL1W15) (SEQ ID NO:84) 單體 18 82 NA
藉由凝膠過濾將分子純化至＞ 95%目標寡聚物以用於功能性測試。在製備型凝膠過濾純化以單離出所欲寡聚物種之後，所示之TL1A建構體的分析型SEC分析之例示性結果顯示於圖2B中。將經純化物種用於功能性檢定。 實例2. 重組TL1A 配體之DR3 受體結合
使用ELISA檢定測試各TL1A配體結合至重組DR3受體的能力。
所有基於ELISA之測量均以一式三份收集，並且誤差值記述測量之間的標準誤差。將重組DR3-Fc（R&D系統，目錄號943-D3）、二聚體MW ~ 92 kDa，在100 µL DR3-Fc中非特異性地固定在盤（Nunc maxisorp，目錄號436110）上，在96孔白色Maxisorp盤（Nunc，目錄號436110）(O/N, 4℃)上稀釋至10 µg/mL。將板在室溫下用250 µl/孔的酪蛋白緩衝液阻斷1小時，然後移除阻斷緩衝液。將50 µL的TL1A變體於StartingBlock PBS (Thermo Fisher Scientific)中以25 µg/mL稀釋，根據20160623）的板圖描述，在96孔白色Maxisorp盤（Nunc，目錄號436110）上每孔稀釋3X。
將TL1A變體濃度標準化至每分子之TL1A三聚體的莫耳數，因為三聚體形式係DR3結合的功能性單元。此允許比較各格式中每TL1A三聚體之結合活性，並因此允許評估具有兩個TL1A三聚體（Fc-TL1A或Fc-scTL1A）之分子相較於具有單一TL1A三聚體之分子是否會顯示出結合親留力(avidity)的增加（His-TL1A、His-scTL1A、Fc-TL1A+His-TL1A、HSA-TL1A、及HSA-scTL1A)（圖1C、1D、及1E）。例如，1分子的His-TL1A含有1個TL1A三聚體，因此25 µg/mL的TL1W2 (SEQ ID NO:20)含有376 nM之TL1A三聚體。相反地，TL1W14 (SEQ ID NO:87)每分子含有2個TL1A三聚體，且具有不同的分子量。因此，25 µg/mL TL1W14係290 nM。因此，376 nM等於32.4 µg/mL。
將盤用TBST洗滌三次。添加100 µl/孔多株兔抗人類TL1A-生物素抗體（在Starting Block PBS中以1:1000稀釋），並將盤在室溫下以150 rpm搖動培養1小時。移除TL1A-生物素抗體，並將100 µl/孔鏈黴親和素-HRP接合物（在Starting Block PBS中以1:10,000稀釋）添加至盤中。將盤在室溫下以150 rpm搖動培養1小時。將盤用TBST洗滌三次。在使用具有100 ms之延遲設定的Molecular Devices M5盤讀取器讀取盤發光之前，立即添加100 µl/孔POD化學發光受質（Roche，目錄號：11582950001）。
所示TL1A配體結合至DR3之能力的ELISA分析之例示性結果係顯示於圖2C中，且EC 50值彙總於表2中。「N.B.」表示無結合。結果顯示，大多數TL1A建構體顯示出大約24 nM與固定化DR3結合之EC 50。HSA-scTL1A分子結合較弱，其EC50為168 nM，表示此分子之架構干擾了與TL1A之結合。
為了確認TL1A分子可以反向格式結合DR3，將TL1A分子固定化並滴定DR3，如上文所述。例示性結果示於圖2D及表2。在此格式中，這些分子顯示EC 50值比結合緊密的大約3至7倍，但數個建構體未顯著結合，包括HSA-scTL1A及His-scTL1A分子。因此，採用固定化DR3以供進一步ELISA分析。
兩種HSA-TL1A蛋白（SEQ ID NO:84及85）在兩種格式中都展現出顯著較弱的結合，表示HSA融合伴體可能抑制了TL1A部分與其受體結合的能力（圖2D）。此外，His-scTL1A分子(SEQ ID NO:86)具有比其他分子弱大約3倍的EC 50。作為陰性對照組，證實scTNFα並未顯示出與DR3的顯著結合。 ［表2. ］ TL1A 建構體結合至DR3 之ELISA 結果
分子 (SEQ ID NO) 目標寡聚物 EC 50(nM): 經DR3 固定 EC 50(nM): 經TL1A 固定
His-TL1A (TL1W2) (SEQ ID NO:20) 三聚體 6.8 ± 1.0 2.5 ± 1.0
His-scTL1A TL1W19 (SEQ ID NO:86) 單體 27.3 ± 1.3 N.B.
His-scTNFα 單體 N.B. N.B.
Fc-TL1A (TL1W3) (SEQ ID NO:93) 六聚體 12.4 ± 1.0 2.6 ± 1.1
Fc-His-TL1A (TL1W61) (SEQ ID NO:92) 二聚體 10.2 ± 1.0 2.2 ± 1.1
Fc-scTL1A (TL1W14) (SEQ ID NO:87) 二聚體 9.7 ± 1.0 1.5 ± 1.1
HSA-TL1A (TL1W9) (SEQ ID NO:85) 三聚體 167.6 ± 1.1 ＞ 4,000 ± 283
HSA-scTL1A (TL1W15) (SEQ ID NO:84) 單體 29.2 ± 1.2 3.8 ± 1.1
實例3. T 細胞共刺激及細胞介素生產及體內T 細胞活化
使用T細胞活化檢定，評估TL1A建構體共刺激T細胞並導致細胞介素生產的能力。將96孔U底組織培養盤（Midwest Scientific，目錄號TP92097）在4℃下用10 ng/ml的抗CD3（BioLegend，目錄號317304，殖株OKT3）在PBS中塗佈過夜。然後將盤用完整的RPMI培養基(RPMI + 10% FBS)洗滌三次。使用負選擇（(Miltenyi Biotec，目錄號130-096-535），將泛T細胞自周邊血液單核細胞中單離。將30,000個泛T細胞接種在抗CD3預塗佈之96孔U底盤之各孔中。將經工程改造之TL1A配體及/或0.1 µg/mL抗CD28（BioLegend，目錄號302914）添加至適當的孔中。為了評估DcR3介導的對T細胞活化的抑制，將重組DcR3蛋白質（R&D目錄號142-DC-100）添加至最終濃度為30 nM之具有或不具有TL1A配體之經抗CD3刺激的T細胞中。
細胞介素生產係使用MSD電化學發光細胞介素檢定(Meso Scale Discovery)來測量細胞介素生產。簡言之，將U-PLEX TH1 TH2細胞介素盤（Meso Scale Discovery，目錄號K15010B-2）在4℃下用25 µl的細胞培養上清液塗佈過夜。將盤用具有0.05% Tween 20之PBS洗滌三次。將抗人類Fc偵測試劑以2 µg/ml最終濃度施加並在室溫下搖動一小時。將盤用PBST洗滌3次，將150 µl of 2X讀取緩衝液添加至盤中，並在MSD儀器上收集數據。根據製造商的規程製備標準曲線。將原始數據在MSD Discovery Workbench中處理並輸入GraphPad Prism 8軟體中。基於三個分開的實驗結果來分析及繪製數據，並在GraphPad Prism 8程式中產生統計量。
所示TL1A建構體誘導經CD3活化的T細胞之IFNγ及TNFα生產之能力的例示性結果分別顯示於圖2E及2F中。從左至右之長條圖表示TL1A配體濃度在0、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、及300 nM。在無抗CD3抗體（OKT3，Bioledent目錄號317301）的情況下，TL1A分子無法刺激T細胞，如由於缺乏T細胞受體刺激所預期者（圖2E及2F）。在次最佳抗CD3抗體濃度（0.01或0.1 µg/ml）存在下，T細胞可藉由TL1A分子刺激，以劑量依賴性方式產生IFNγ及TNFα。
結果顯示，相較於其他HSA-TL1A建構體，僅顯示與DR3的弱結合（圖2C及2D），同樣顯示相較於其他TL1A建構體的最弱共刺激活性。雖然His-TL1A分子顯示一些共刺激活性，但三個經Fc標記的TL1A分子顯示最高之共刺激T細胞以產生細胞介素的能力。雖然所有三種Fc-TL1A格式可共刺激T細胞（圖2E及2F），但Fc-scTL1A顯示最一致的T細胞共刺激功能及有利的單分散性（表1）。
評估TL1A建構體於體內小鼠模型中之共刺激T細胞以產生細胞介素的能力。將次佳劑量的抗小鼠CD3抗體（2 µg/小鼠）（BioXCell，目錄號BE0001-1FAB）靜脈注射至C57BL/6小鼠中。以腹膜內注射Fc-TL1A W3或Fc-scTL1A W14（每隻小鼠30 µg）。Fc-TL1A W3（每隻小鼠100 µg）在沒有抗小鼠CD3刺激的情況下亦以腹膜內注射至小鼠中（圖3）。6小時之後將小鼠放血。收集血清並冷凍。將冷凍血清解凍並以1:10稀釋以用於小鼠IFNγ ELISA（Invitrogen，目錄號88-8314-86）。簡言之，將Nunc MaxiSorp 96孔盤用捕獲抗體在4℃下預塗佈過夜。洗滌盤，然後在室溫下用ELISA稀釋劑阻斷1小時。用洗滌緩衝液洗滌盤。將稀釋的樣本裝載至盤中並在室溫下培養2小時。將盤用洗滌緩衝液洗滌3至5次。將稀釋的偵測抗體添加至各孔中，在室溫下培養1小時，並洗滌。添加稀釋的鏈黴親和素-HRP之偵測試劑，在室溫下培養30分鐘，並洗滌。添加TMB受質溶液（四甲基聯苯胺），並在室溫下培養15分鐘。將終止溶液添加至各孔中。在SpectraMax ELISA盤讀取器(Molecular Devices)中讀取盤。
結果指示，單獨用抗CD3抗體或Fc-TL1A處理對T細胞活化沒有影響，而用抗CD3抗體與Fc-TL1A或Fc-scTL1A組合處理導致類似的T細胞活化水平，如由升高的血清IFNγ水平所判定（圖3）。 實例4. 單分散性之最佳化
雖然Fc-scTL1A分子對於治療發展顯示出最有利的性質，但重組蛋白質係大約20%寡聚物；因此，分子之單分散性係經最佳化的。一些TNFSF配體含有兩個半胱胺酸殘基，且這些半胱胺酸殘基在膜遠端CD與EF環之間形成次單元內雙硫鍵，但係暴露於溶劑且可在溶液中具有反應性。
圖4A描繪顯示TL1A的三個次單元之TL1A三聚體（經調適自PDB ID 2RE9）之晶體結構。一個次單元係在前景中以粗體顯示，而其他兩個次單元係在背景中顯示為淺灰色表面。C162至C202二硫鍵之位置，其對於維持DR3結合而言係關鍵的，用箭頭指示。
使用粒徑篩析層析法(size-exclusion chromatography, SEC)來判定高分子量物種是否藉由這些半胱胺酸殘基在不適當的分子間之雙硫鍵所介導。Fc-scTL1A (SEQ ID NO:87)之例示性結果顯示於圖4B中。在用20 mM DTT還原之後，Fc-scTL1A分子中之高分子量物種之族群從22%減少至小於10%，表示不當的分子間二硫鍵結係高分子量物種的主要原因。
改變C162及C202殘基並且使用ELISA分析來判定C162/C202突變體結合DR3的能力。令人驚訝的是，C162、C202或二個半胱胺酸突變為絲胺酸、白胺酸、或丙胺酸導致與DR3的結合完全喪失（圖4C）。
使用表面電漿子共振(SPR)測試半胱胺酸突變體之DcR3結合的維持。簡言之，將山羊抗人類Fc以30 µg/ml，乙酸鹽緩衝液(pH 5.0)固定化在垂直通道L1至L6上。將DR3及DcR3固定化在5或1 µg/mL。對於間接捕獲格式或固定化格式，所欲之絕對配體水平係可在50與200共振單位(resonance unit, RU)之間產生最終分析物結合信號的範圍。BSA係用來作為非結合分析物對照。實驗係在25℃下執行，使用PBST (1X DPBS, 0.005% Tween)作為運行緩衝液。首先在1 µM下對14個TL1A變體中之各者進行koff篩選，以評估最佳捕獲水平、分析物濃度、及所需解離時間。該等變體之各者係在0.1 µM下以3倍稀釋系列對DcR3捕獲之4種不同配體密度進行分析。以ProteOn Manager軟體（BioRad，版本3.1.0.6）處理並分析原始數據。動力學分析係藉由將kon、koff、及RUmax分組，並保持折射率(RI)恆定且等於零來進行。使用卡方(chi-square, Chi2)值評估擬合的品質。任意範圍係定義為符合「良好」、「可接受」、「次佳」、及「不良」品質之擬合。由於與DR3的弱結合及與DcR3的雙相(bi-phasic)結合，僅對數據進行定性評估。
結果指示TL1W32 (Y188A)與DcR3具有最強的結合，而TL1W34 (C162S, C202S)亦顯示出強的結合，且TL1W35 (C202S)及TL1W37 (L123E)具有較弱的結合（圖4D，右圖）。以SPR為基礎之結合分析確認C162S、C202S TL1A變體可僅結合DcR3，而非DR3（圖4D，分別為右圖及左圖）。這些數據意味著半胱胺酸殘基本身涉及結合DR3而非DcR3，或者二硫鍵對於僅結合DR3所需之結構構形而言係必要的。
由於這兩個半胱胺酸殘基係顯示為與DR3結合所必需，因此接下來判定是否可藉由在Fc-scTL1A的純化期間採用氧化還原方法來防止高分子量(HMW)物種的形成。Fc-scTL1A之分析型SEC分析(TL1W14; SEQ ID NO:87)在非還原緩衝液中之蛋白質A純化後（黑色跡線）、在1 X PBS中之氧化還原之後（深灰色跡線）、及在低鹽緩衝液中氧化還原之後（淺灰色跡線）的例示性結果顯示於圖4E中。
將Fc-scTL1A用20 mM DTT培養後，接著透析到1 X PBS中得到大約70% HMW物種，表示分子間交互作用不僅是歸因於雙硫鍵結（圖4E，「在1 X PBS中之氧化還原」）。因此，如果TL1A可形成有利於分子間二硫鍵之暫態非共價交互作用，則這些交互作用可藉由改變緩衝液條件來抑制。在僅由20 mM磷酸鈉(pH 6.8)（無額外的NaCl）所組成之緩衝液中的氧化還原得到大約90%目標二聚體物種，其保有與經SEC純化的材料相同的結合性質（圖4E及4F，「低鹽中之氧化還原」）。 實例5. 溶液X 射線散射
雖然三聚體界面被認為代表TL1A三聚體之單體次單元的緊密結合位點，但scTL1A格式中的個別TL1A次單元可與來自另一個TL1A分子的次單元或與來自相鄰Fc次單元上的TL1A分子之次單元反式配對。為解決後者，藉由溶液X射線散射判定Fc-scTL1A之低解析度結構模型。
簡言之，散射資料收集係在20 ℃下的X射線源上進行。Fc-scTL1A樣本係於HEPES HCl pH 6.5、100 mM NaCl中分析的。為了限制輻射損傷，在暴露期間將樣本在比色皿內連續振盪。從各樣本中收集不同濃度（3、6、或12 mg/mL）的獨立測量值，檢查隨濃度而變動之零角度散射強度的線性相依性以確保缺乏聚集。使用BioXTAS RAW軟體進行數據標準化、溶劑減法、及Guinier分析。使用ATSAS軟體套件進行數據分析，該軟體套件包括用來計算距離分佈函數P(r)的程式GNOM (Otwinowski and Minor, 1997)、及用於自動化珠粒模型化中以供形狀判定之DAMMIF (Franke and Svergun, 2009)。為了產生Fc-scTL1A的模型，施加了雙重對稱約束，其藉由降低雜訊來產生更可靠的套膜(Blanchet and Svergun, 2013)。對於各樣本，用DAMMIF所計算的五個獨立形狀模型使用DAMAVER進行平均，以產生最終的重頭起算套膜。表面渲染係用嵌合體來進行(Pettersen et al., 2004)。
如藉由溶液X射線散射所判定之Fc-scTL1A的低解析度結構模型之例示性結果顯示於圖4G、圖7A至圖7D、及表3中。經重建的分子套膜表示兩個TL1A部分在結構中彼此分開，並且不太可能跨次單元配對。此外，跨三個濃度（3、6、及12 mg/mL）之散射曲線的一致性意味著分子未經歷濃度依賴性聚集。 ［表3. ］溶液X 射線散射分析
濃度 0（外推） 2.97 5.93 11.85
I(0) / 濃度 1.55 1.5 1.53 1.55
Guinier 點 1 3 3 3
9 13 12 12
品質 99% 86% 90% 91%
RgGuinier 48.6 48.7 49.4 48.9
RgP(r) 49.8 49.4 49.4 48.5
Dmax 166 163 166 160
VPorod (Å3) 341.8 331.4 332.2 320.9
VDAM (Å3) 387.6 375.9 383.8 372.8
MWPorod (kDa) 213.6 207.1 207.6 200.6
MWPorod (kDa) 193.8 188 191.9 186.4
實例6. 經工程改造之TL1A 配體的設計及選擇性測試
TL1A介導的T細胞之共刺激可藉由循環DcR3在體內來減弱(dampened)。將TL1A配體進行工程改造以產生TL1A之變體，該變體會保留至DR3之結合但不會被DcR3結合。
可在TL1A中進行突變以調節其與DcR3之交互作用。具體而言，已顯示E120A、E122A、L123A、G124D、Y188F、K240A、E241A、D242A、及K243A之突變會破壞與DcR3之交互作用，儘管並未測試這些突變對DR3結合的效果(Zhan et al., 2009)。雖然DR3及DcR3之半胱胺酸富集域在結構上類似（圖5A及5B）但其等僅共享26%序列同一性，提供一個用於藉由TL1A變體差異結合的機會。
使用MOE之蛋白質模型化組件來產生DR3之模型(2016.08; Chemical Computing Group, Inc., Montreal, QC, Canada)。使用DR3之序列(Uniprot ID O95407)及結合至DcR3之TL1A的結構(PDB ID 3K51) (Zhan et al., 2011)作為模型化與DR3結合之TL1A的輸入以引導誘變。
相較於DR3，TL1A中的數個殘基似乎與DcR3進行顯著不同的接觸，並且選擇這些殘基用於誘變（圖5B，圈起來的殘基）。選擇突變的識別以最佳化TL1A與DR3之間的側鏈交互作用並且同時破壞與DcR3之交互作用。
產生TL1A之變體並藉由ELISA測試與DR3及DcR3的結合，如所述。DR3及DcR3之例示性結果分別顯示於圖5C及5D中，並將結果彙總於表4中。
在以His-TL1A格式測試的83種變體中，數者保留或增強了與DR3的結合，並且破壞了與DcR3的結合（分別為表4、圖5C及5D，以及圖8A及10B）。具體而言，L123、Y188、或E241之突變在兩個實驗中均顯示顯著地破壞與DcR3的結合。非抗體生物製劑通常顯示出醣基化的異質性，其呈現臨床批次之表徵挑戰。突變體亦經設計以評估醣基化是否涉及TL1A與DR3的結合。TL1A中之N133Q而非N229Q的突變可維持對DR3之結合親和力，且在溶解度或表現中無明顯變化（圖8C）。 ［表4. ］ TL1A 變體結合至DR3 及DcR3 之ELISA 結果
分子 (SEQ ID NO) EC50 (nM): DR3 Rel EC50 (nM) DR3 EC50 (nM): DcR3 Rel EC50 (nM) DcR3
Fc-scTL1A (SEQ ID NO:87) 26.2 ± 1.9 1.0 6.5 ± 0.9 1.0
TL1W2 (wt) (SEQ ID NO:20) 26.2 1.0 4.6 1.0
TL1W33 (R103A) (SEQ ID NO:83) 25 1.0 3.3 0.7
TL1W78 (R103H) (SEQ ID NO:81) 77.2 2.9 8.1 1.8
TL1W31 (R103Q) (SEQ ID NO:80) 9.5 0.4 2.5 0.5
TL1W79 (R103E) (SEQ ID NO:82) 203.7 7.8 7.1 1.5
TL1W80 (K111A) (SEQ ID NO:79) 30 1.1 16.3 3.5
TL1W81 (K111S) (SEQ ID NO:1) 34.4 1.3 50.9 11.1
TL1W82 (K111E) (SEQ ID NO:78) 25.8 1.0 10.6 2.3
TL1W30 (N112E) (SEQ ID NO:77) 16.4 0.6 4.7 1.0
TL1W42 (F114A) (SEQ ID NO:76) 77.7 3.0 11.4 2.5
TL1W41 (E120A) (SEQ ID NO:75) 100.5 3.8 32.6 7.1
TL1W83 (E120K) (SEQ ID NO: 2) NA    2.2 0.5
TL1W84 (E120H) (SEQ ID NO:3) 182.3 7.0 55.7 12.1
TL1W39 (L123G) (SEQ ID NO:73) 184.3 7.0 38.2 8.3
TL1W40 (L123S) (SEQ ID NO:4) 30.7 1.2 16.4 3.6
TL1W37 (L123E) (SEQ ID NO:74) 422.9 16.1 24.3 5.3
TL1W38 (L123K) (SEQ ID NO:72) 29.5 1.1 24.7 5.4
TL1W85 (G124S) (SEQ ID NO:5) 295.8 11.3 57.1 12.4
TL1W86 (G124K) (SEQ ID NO:6) NA    2.9 0.6
TL1W87 (G124D) (SEQ ID NO:71) 14.8 0.6 NA NA
TL1W88 (R156A) (SEQ ID NO:70) NA    13.5 2.9
TL1W89 (R156Y) (SEQ ID NO:7) NA    8.0 1.7
TL1W90 (R156K) (SEQ ID NO:68) 187.6 7.2 11.0 2.4
TL1W91 (R156E) (SEQ ID NO:69) NA    8.3 1.8
TL1W92 (M158Y) (SEQ ID NO:8) 16.6 0.6 12.6 2.7
TL1W93 (M158K) (SEQ ID NO:66) 22.5 0.9 55.9 12.1
TL1W94 (M158E) (SEQ ID NO:67) 58.7 2.2 18.7 4.1
TL1W95 (Q167A) (SEQ ID NO:65) 17.1 0.7 32.0 7.0
TL1W96 (R170E) (SEQ ID NO:64) 87 3.3 16.4 3.6
TL1W97 (K173S) (SEQ ID NO:9) 131.3 5.0 6.7 1.5
TL1W98 (K173R) (SEQ ID NO:10) 2054 78.4 27.8 6.0
TL1W99 (S176A) (SEQ ID NO:63) 34.8 1.3 11.5 2.5
TL1W100 (S176L) (SEQ ID NO:61) 323.9 12.4 15.0 3.3
TL1W101 (S176N) (SEQ ID NO:60) NA    20.4 4.4
TL1W102 (S176K) (SEQ ID NO:62) 181.5 6.9 29.2 6.3
TL1W103 (T185A) (SEQ ID NO:59) 57.9 2.2 11.5 2.5
TL1W104 (T185L) (SEQ ID NO:57) 49.4 1.9 19.3 4.2
TL1W105 (T185N) (SEQ ID NO:56) 179.5 6.9 11.3 2.4
TL1W106 (T185D) (SEQ ID NO:58) 123.5 4.7 79.9 17.4
TL1W107 (D186Y) (SEQ ID NO:11) 63.8 2.4 6.2 1.4
TL1W108 (S187A) (SEQ ID NO:55) 39.1 1.5 NA NA
TL1W109 (S187L) (SEQ ID NO:52) 17.7 0.7 15.5 3.4
TL1W110 (S187K) (SEQ ID NO:53) 33.7 1.3 15.8 3.4
TL1W111 (S187D) (SEQ ID NO:54) 44.2 1.7 16.7 3.6
TL1W32 (Y188A) (SEQ ID NO:51) 565.1 21.6 7.6 1.7
TL1W43 (Y188S) (SEQ ID NO:50) 206.6 7.9 72.2 15.7
TL1W29 (P189A) (SEQ ID NO:49) 710.1 27.1 7.6 1.7
TL1W44 (P189K) (SEQ ID NO:47) 167.6 6.4 59.1 12.8
TL1W112 (P189F) (SEQ ID NO:48) 202.4 7.7 66.1 14.4
TL1W113 (P189S) (SEQ ID NO:12) 1002 38.2 19.8 4.3
TL1W28 (E190G) (SEQ ID NO:13) 22.6 0.9 5.7 1.2
TL1W45 (E190F) (SEQ ID NO:14) 31.4 1.2 NB   
TL1W114 (T192A) (SEQ ID NO:46) 23.3 0.9 10.0 2.2
TL1W115 (T192F) (SEQ ID NO:44) 14.2 0.5 10.6 2.3
TL1W116 (T192K) (SEQ ID NO:43) 77 2.9 23.3 5.1
TL1W117 (T192E) (SEQ ID NO:45) 112.9 4.3 12.0 2.6
TL1W118 (S206A) (SEQ ID NO:42) 41.7 1.6 8.8 1.9
TL1W119 (S206F) (SEQ ID NO:40) 87.5 3.3 8.1 1.8
TL1W120 (S206K) (SEQ ID NO:39) 114.4 4.4 91.0 19.8
TL1W121 (S206E) (SEQ ID NO:41) 105.3 4.0 17.2 3.7
TL1W25 (N207A) (SEQ ID NO:38) 13.4 0.5 3.7 0.8
TL1W122 (N207F) (SEQ ID NO:36) 30.2 1.2 10.6 2.3
TL1W123 (N207S) (SEQ ID NO:15) 26.8 1.0 8.6 1.9
TL1W124 (N207K) (SEQ ID NO:35) 110.1 4.2 15.4 3.4
TL1W125 (N207E) (SEQ ID NO:37) 506.1 19.3 9.8 2.1
TL1W24 (F209A) (SEQ ID NO:34) 280.6 10.7 30.7 6.7
TL1W126 (F209W) (SEQ ID NO:16) 56.8 2.2 13.7 3.0
TL1W127 (Y238A) (SEQ ID NO:33) 4624 176.5 8.9 1.9
TL1W128 (Y238S) (SEQ ID NO:29) NA    10.5 2.3
TL1W129 (Y238K) (SEQ ID NO:31) 445.6 17.0 9.0 2.0
TL1W130 (Y238R) (SEQ ID NO:30) NA    16.9 3.7
TL1W131 (Y238E) (SEQ ID NO:32) 300.3 11.5 6.6 1.4
TL1W132 (T239A) (SEQ ID NO:28) 144.4 5.5 27.2 5.9
TL1W27 (T239E) (SEQ ID NO:27)    0.0 34.3 7.5
TL1W133 (T239F) (SEQ ID NO:26) NA    10.8 2.3
TL1W134 (T239K) (SEQ ID NO:25) NA    21.5 4.7
TL1W46 (T239W) (SEQ ID NO:17) 283.7 10.8 NA NA
TL1W135 (K240A) (SEQ ID NO:24) NA    8.5 1.9
TL1W136 (K240F) (SEQ ID NO:22) 265.5 10.1 178.1 38.7
TL1W137 (K240S) (SEQ ID NO:18) 335.7 12.8 11.8 2.6
TL1W138 (K240D) (SEQ ID NO:23) NA    59.5 12.9
TL1W47 (E241A) (SEQ ID NO:21) 259.9 9.9 1311.0 285.0
TL1W33 (E241L) (SEQ ID NO:83) NA    5.7 1.2
TL1W139 (E241Q) (SEQ ID NO:19) NA    17.3 3.8
選擇七個TL1A單點突變以產生Fc-scTL1A格式之組合突變體，並藉由ELISA篩選以供與DR3或DcR3之結合（圖5C及5D）。測試這些組合突變體與DR3及DcR3的結合（分別為圖5E及5F）。例示性結果彙總於表5。有利的組合突變體之特徵在於，相較於野生型TL1A（相對EC 50 ＜1）與DR3的結合相當或增強，而與DcR3的結合較弱（相對EC 50 ＞ 1）。除了K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F變體(SEQ ID NO:88)外，所測試之組合突變體未顯示出與DcR3的顯著結合，同時維持與DR3類似的結合（相較於野生型TL1A），其顯示出中度減少的DR3結合（圖5E）。帶有K111A、L123K、Q167A、S187L、E190F、N207F突變之Fc-scTL1A-AKALFF變體(SEQ ID NO:91)，具有9.0 ± 2.7 nM之與DR3結合之EC 50值且與DcR3無可偵測的結合（表5）。
這些結果意味著可將增強TL1A之穩定性、單分散性、及特異性之個別修飾組合，以產生治療上可行的分子。實際上，Fc-scTL1A-AKALFF變體(SEQ ID NO:91)顯示與DR3（相較於野生型TL1A）有相同的結合，但顯示與DcR3沒有顯著的結合。 ［表5. ］ TL1A 變體結合至DR3 之ELISA 結果
分子 EC 50(nM) DR3 Rel EC 50 DR3 EC 50(nM) DcR3 Rel EC 50 DcR3
TL1W2 (SEQ ID NO:20) 26.2 ± 1.9 1.0 4.6 ± 0.9 1.0
Fc-scTL1A (TL1W14) (SEQ ID NO:87) 9.7 ± 1.0 1.0 6.5 ± 0.9   
TNFα 無結合 NA 無結合 NA
TL1W80 (K111A) (SEQ ID NO:79) 30.0 ± 12.2 1.1 89.8 ± 1.1   
TL1W38 (L123K) (SEQ ID NO:72) 29.4 ± 4.1 1.1 24.7 ± 1.4   
TL1W92 (M158Y) (SEQ ID NO:8) 16.6 ± 2.9 0.6 69.2 ± 1.8   
TL1W95 (Q167A) (SEQ ID NO:65) 17.1 ± 11.5 0.7 175.9 ± 2.3   
TL1W109 (S187L) (SEQ ID NO:52) 17.7 ± 6.3 0.7 85.5 ± 1.9   
TL1W45 (E190F) (SEQ ID NO:14) 31.4 ± 4.3 1.2 21.2 ± 1.3   
TL1W122 (N207F) (SEQ ID NO:36) 30.2 ± 5.8 1.2 58.5 ± 1.8   
TL1W328.001 (K111A L123K M158Y Q167A S187L N207F) (SEQ ID NO:90) 8.8 ± 2.8 0.8 無結合 NA
TL1W329.001 (K111A L123K M158Y Q167A E190F N207F) (SEQ ID NO:88) 8.7 ± 2.6 0.9 無結合 NA
TL1W331.001 (K111A L123K Q167A S187L E190F N207F) (SEQ ID NO:91) 9.0 ± 2.7 0.9 無結合 NA
TL1W327.001 (K111A L123K M158Y Q167A S187L E190F) (SEQ ID NO:89) 37.5 ± 3.6 3.9 無結合 NA
實例7. 由TL1A 變體介導之T 細胞共刺激
評估TL1A變體Fc-scTL1A-AKALFF、Fc-scTL1A K111A、L123K、Q167A、S187L、E190F、N207F (SEQ ID NO:91)共刺激T細胞及抵抗DcR3介導競爭的能力（圖6A）。使用MSD電化學發光細胞介素檢定來測量細胞介素生產，如實例3中所述。在存在或不存在外源性可溶性DcR3的情況下，該經工程改造之TL1A變體Fc-scTL1A-AKALFF共刺激CD-3活化的T細胞之能力的體外分析之例示性結果係顯示於圖6B中。結果顯示，結合特異性在T細胞活化檢定中得到概括，其中添加外源性DcR3僅可抑制由Fc-scTL1A（圖3，SEQ ID NO:87）之T細胞活化，但不會抑制由Fc-scTL1A-AKALFF (SEQ ID NO:91)（圖6B）之T細胞活化。此與顯示AKALFF突變消除了與DcR3之結合而不影響與DR3之結合的結合數據一致。
這些發現表示，經工程改造之TL1A配體在未經歷抗原(antigen-naïve)及經歷抗原(antigen-experienced)之T細胞兩者且甚至在耗竭(exhausted) T細胞上具有共刺激功能。此外，經工程改造之TL1A配體與抗PD1檢查點抑制劑組合係有效的共刺激劑，證實了其等之治療潛力。 序列
以下提供例示性序列。 TL1W81 (His-TEV-TL1A K111S)胺基酸序列(SEQ ID NO:1) HHHHHHENLYFQGLKGQEFAPSHQQVYAPLRADGDKPRAHLTVVRQTPTQHFSNQFPALHWEHELGLAFTKNRMNYTNKFLLIPESGDYFIYSQVTFRGMTSECSEIRQAGRPNKPDSITVVITKVTDSYPEPTQLLMGTKSVCEVGSNWFQPIYLGAMFSLQEGDKLMVNVSDISLVDYTKEDKTFFGAFLL TL1W83 (His-TEV-TL1A E120K)胺基酸序列(SEQ ID NO:2) HHHHHHENLYFQGLKGQEFAPSHQQVYAPLRADGDKPRAHLTVVRQTPTQHFKNQFPALHWKHELGLAFTKNRMNYTNKFLLIPESGDYFIYSQVTFRGMTSECSEIRQAGRPNKPDSITVVITKVTDSYPEPTQLLMGTKSVCEVGSNWFQPIYLGAMFSLQEGDKLMVNVSDISLVDYTKEDKTFFGAFLL TL1W84 (His-TEV-TL1A E120H)胺基酸序列(SEQ ID NO:3) HHHHHHENLYFQGLKGQEFAPSHQQVYAPLRADGDKPRAHLTVVRQTPTQHFKNQFPALHWHHELGLAFTKNRMNYTNKFLLIPESGDYFIYSQVTFRGMTSECSEIRQAGRPNKPDSITVVITKVTDSYPEPTQLLMGTKSVCEVGSNWFQPIYLGAMFSLQEGDKLMVNVSDISLVDYTKEDKTFFGAFLL TL1W40 (His-TEV-TL1A L123S)胺基酸序列(SEQ ID NO:4) HHHHHHENLYFQGLKGQEFAPSHQQVYAPLRADGDKPRAHLTVVRQTPTQHFKNQFPALHWEHESGLAFTKNRMNYTNKFLLIPESGDYFIYSQVTFRGMTSECSEIRQAGRPNKPDSITVVITKVTDSYPEPTQLLMGTKSVCEVGSNWFQPIYLGAMFSLQEGDKLMVNVSDISLVDYTKEDKTFFGAFLL TL1W85 (His-TEV-TL1A G124S)胺基酸序列(SEQ ID NO:5) HHHHHHENLYFQGLKGQEFAPSHQQVYAPLRADGDKPRAHLTVVRQTPTQHFKNQFPALHWEHELSLAFTKNRMNYTNKFLLIPESGDYFIYSQVTFRGMTSECSEIRQAGRPNKPDSITVVITKVTDSYPEPTQLLMGTKSVCEVGSNWFQPIYLGAMFSLQEGDKLMVNVSDISLVDYTKEDKTFFGAFLL TL1W86 (His-TEV-TL1A G124K)胺基酸序列(SEQ ID NO:6) HHHHHHENLYFQGLKGQEFAPSHQQVYAPLRADGDKPRAHLTVVRQTPTQHFKNQFPALHWEHELKLAFTKNRMNYTNKFLLIPESGDYFIYSQVTFRGMTSECSEIRQAGRPNKPDSITVVITKVTDSYPEPTQLLMGTKSVCEVGSNWFQPIYLGAMFSLQEGDKLMVNVSDISLVDYTKEDKTFFGAFLL TL1W89 (His-TEV-TL1A R156Y)胺基酸序列(SEQ ID NO:7) HHHHHHENLYFQGLKGQEFAPSHQQVYAPLRADGDKPRAHLTVVRQTPTQHFKNQFPALHWEHELGLAFTKNRMNYTNKFLLIPESGDYFIYSQVTFYGMTSECSEIRQAGRPNKPDSITVVITKVTDSYPEPTQLLMGTKSVCEVGSNWFQPIYLGAMFSLQEGDKLMVNVSDISLVDYTKEDKTFFGAFLL TL1W92 (His-TEV-TL1A M158Y)胺基酸序列(SEQ ID NO:8) HHHHHHENLYFQGLKGQEFAPSHQQVYAPLRADGDKPRAHLTVVRQTPTQHFKNQFPALHWEHELGLAFTKNRMNYTNKFLLIPESGDYFIYSQVTFRGYTSECSEIRQAGRPNKPDSITVVITKVTDSYPEPTQLLMGTKSVCEVGSNWFQPIYLGAMFSLQEGDKLMVNVSDISLVDYTKEDKTFFGAFLL TL1W97 (His-TEV-TL1A K173S)胺基酸序列(SEQ ID NO:9) 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TL1W327 (Fc-scTL1A K111A L123K M158Y Q167A S187L E190F)核苷酸序列(SEQ ID NO:183) GGATCCTGTCCTCCCTGCCCTGCTCCTGAACTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTTCTGTTCCCCCCCAAACCTAAAGACACACTGATGATTAGCAGAACCCCCGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCCAGGGAAGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTCGTGAGCGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGAAAGGAGTACAAGTGTAAGGTCAGCAACAAGGCTCTGCCTGCCCCCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTTCCAGGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTCAGCCTGACATGCCTGGTGAAAGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACACCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGTTCTTTTTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTCGACAAGAGCAGGTGGCAACAGGGCAACGTCTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAAGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCGGAGGAGGAGGAAGCGTGTATGCCCCCCTGAGAGCTGACGGAGATAAGCCTAGGGCCCACCTGACCGTCGTCAGACAGACCCCTACCCAACACTTCGCCAACCAGTTCCCCGCTCTGCACTGGGAGCACGAAAAGGGCCTGGCCTTCACAAAAAACAGAATGAATTACACCAACAAGTTCCTCCTGATTCCCGAAAGCGGCGATTATTTTATCTACAGCCAGGTGACCTTTAGGGGCTACACATCCGAGTGCTCCGAGATCAGAGCCGCCGGAAGACCCAACAAGCCCGACTCCATCACAGTGGTCATCACAAAGGTGACAGATCTGTATCCTTTCCCTACCCAGCTGCTGATGGGCACCAAGTCCGTCTGTGAGGTGGGAAGCAACTGGTTTCAACCCATCTACCTGGGCGCTATGTTCTCCCTGCAAGAGGGCGATAAGCTGATGGTGAATGTGTCCGACATTTCCCTGGTGGATTATACCAAAGAGGACAAGACCTTCTTTGGCGCCTTTCTCCTGGGAGGAGGATCCGGCGGAGGATCCGGAGGCGGCTCCGTCTATGCCCCTCTGAGGGCTGACGGAGACAAGCCCAGGGCCCATCTGACCGTGGTGAGACAAACCCCCACCCAACACTTTGCCAACCAGTTTCCTGCTCTGCATTGGGAGCATGAGAAGGGCCTGGCCTTTACCAAAAATAGGATGAACTATACCAATAAGTTCCTGCTGATCCCCGAGTCCGGAGACTACTTTATCTATTCCCAGGTCACCTTCAGGGGCTACACCTCCGAGTGCAGCGAGATTAGAGCCGCCGGCAGACCCAATAAACCCGACAGCATCACCGTCGTGATCACCAAAGTGACAGACCTGTACCCCTTCCCTACACAACTCCTGATGGGCACCAAAAGCGTGTGCGAAGTGGGCTCCAACTGGTTCCAGCCCATCTACCTGGGCGCTATGTTTAGCCTGCAAGAAGGCGATAAACTGATGGTCAACGTGTCCGACATCAGCCTGGTCGACTACACAAAAGAGGATAAGACCTTCTTCGGAGCCTTTCTGCTCGGAGGAGGATCCGGCGGCGGCAGCGGCGGAGGCAGCGTCTACGCCCCCCTGAGAGCTGATGGCGATAAACCTAGAGCCCATCTGACAGTGGTGAGACAGACCCCCACCCAGCATTTCGCCAACCAGTTTCCCGCCCTGCATTGGGAACACGAGAAGGGACTGGCCTTCACCAAAAACAGGATGAATTATACCAACAAATTTCTGCTGATCCCCGAATCCGGCGATTACTTCATCTACAGCCAAGTGACCTTCAGGGGATACACCTCCGAATGTTCCGAAATCAGAGCCGCTGGCAGGCCCAACAAACCCGATTCCATCACCGTGGTGATCACCAAGGTGACCGACCTGTACCCCTTCCCTACCCAACTGCTGATGGGAACCAAGAGCGTGTGTGAGGTGGGCTCCAATTGGTTCCAGCCCATCTATCTGGGCGCCATGTTCAGCCTGCAGGAGGGAGACAAACTGATGGTGAACGTGTCCGATATCTCCCTCGTCGACTACACCAAGGAGGATAAAACCTTTTTCGGCGCCTTCCTGCTC TL1W328 (Fc-scTL1A K111A L123K M158Y Q167A S187L N207F)核苷酸序列(SEQ ID NO:184) GGATCCTGTCCTCCCTGCCCTGCTCCTGAACTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTTCTGTTCCCCCCCAAACCTAAAGACACACTGATGATTAGCAGAACCCCCGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCCAGGGAAGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTCGTGAGCGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGAAAGGAGTACAAGTGTAAGGTCAGCAACAAGGCTCTGCCTGCCCCCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTTCCAGGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTCAGCCTGACATGCCTGGTGAAAGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACACCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGTTCTTTTTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTCGACAAGAGCAGGTGGCAACAGGGCAACGTCTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAAGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCGGAGGAGGAGGAAGCGTGTATGCCCCCCTGAGAGCTGACGGAGATAAGCCTAGGGCCCACCTGACCGTCGTCAGACAGACCCCTACCCAACACTTCGCCAACCAGTTCCCCGCTCTGCACTGGGAGCACGAAAAGGGCCTGGCCTTCACAAAAAACAGAATGAATTACACCAACAAGTTCCTCCTGATTCCCGAAAGCGGCGATTATTTTATCTACAGCCAGGTGACCTTTAGGGGCTACACATCCGAGTGCTCCGAGATCAGAGCCGCCGGAAGACCCAACAAGCCCGACTCCATCACAGTGGTCATCACAAAGGTGACAGATCTGTATCCTGAACCTACCCAGCTGCTGATGGGCACCAAGTCCGTCTGTGAGGTGGGAAGCTTCTGGTTTCAACCCATCTACCTGGGCGCTATGTTCTCCCTGCAAGAGGGCGATAAGCTGATGGTGAATGTGTCCGACATTTCCCTGGTGGATTATACCAAAGAGGACAAGACCTTCTTTGGCGCCTTTCTCCTGGGAGGAGGATCCGGCGGAGGATCCGGAGGCGGCTCCGTCTATGCCCCTCTGAGGGCTGACGGAGACAAGCCCAGGGCCCATCTGACCGTGGTGAGACAAACCCCCACCCAACACTTTGCCAACCAGTTTCCTGCTCTGCATTGGGAGCATGAGAAGGGCCTGGCCTTTACCAAAAATAGGATGAACTATACCAATAAGTTCCTGCTGATCCCCGAGTCCGGAGACTACTTTATCTATTCCCAGGTCACCTTCAGGGGCTACACCTCCGAGTGCAGCGAGATTAGAGCCGCCGGCAGACCCAATAAACCCGACAGCATCACCGTCGTGATCACCAAAGTGACAGACCTGTACCCCGAACCTACACAACTCCTGATGGGCACCAAAAGCGTGTGCGAAGTGGGCTCCTTCTGGTTCCAGCCCATCTACCTGGGCGCTATGTTTAGCCTGCAAGAAGGCGATAAACTGATGGTCAACGTGTCCGACATCAGCCTGGTCGACTACACAAAAGAGGATAAGACCTTCTTCGGAGCCTTTCTGCTCGGAGGAGGATCCGGCGGCGGCAGCGGCGGAGGCAGCGTCTACGCCCCCCTGAGAGCTGATGGCGATAAACCTAGAGCCCATCTGACAGTGGTGAGACAGACCCCCACCCAGCATTTCGCCAACCAGTTTCCCGCCCTGCATTGGGAACACGAGAAGGGACTGGCCTTCACCAAAAACAGGATGAATTATACCAACAAATTTCTGCTGATCCCCGAATCCGGCGATTACTTCATCTACAGCCAAGTGACCTTCAGGGGATACACCTCCGAATGTTCCGAAATCAGAGCCGCTGGCAGGCCCAACAAACCCGATTCCATCACCGTGGTGATCACCAAGGTGACCGACCTGTACCCCGAGCCTACCCAACTGCTGATGGGAACCAAGAGCGTGTGTGAGGTGGGCTCCTTCTGGTTCCAGCCCATCTATCTGGGCGCCATGTTCAGCCTGCAGGAGGGAGACAAACTGATGGTGAACGTGTCCGATATCTCCCTCGTCGACTACACCAAGGAGGATAAAACCTTTTTCGGCGCCTTCCTGCTC TL1W331 (Fc-scTL1A K111A L123K Q167A S187L E190F N207F)核苷酸序列(SEQ ID NO:185) GGATCCTGTCCTCCCTGCCCTGCTCCTGAACTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTTCTGTTCCCCCCCAAACCTAAAGACACACTGATGATTAGCAGAACCCCCGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCCAGGGAAGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTCGTGAGCGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGAAAGGAGTACAAGTGTAAGGTCAGCAACAAGGCTCTGCCTGCCCCCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTTCCAGGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTCAGCCTGACATGCCTGGTGAAAGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACACCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGTTCTTTTTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTCGACAAGAGCAGGTGGCAACAGGGCAACGTCTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAAGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCGGAGGAGGAGGAAGCGTGTATGCCCCCCTGAGAGCTGACGGAGATAAGCCTAGGGCCCACCTGACCGTCGTCAGACAGACCCCTACCCAACACTTCGCCAACCAGTTCCCCGCTCTGCACTGGGAGCACGAAAAGGGCCTGGCCTTCACAAAAAACAGAATGAATTACACCAACAAGTTCCTCCTGATTCCCGAAAGCGGCGATTATTTTATCTACAGCCAGGTGACCTTTAGGGGCATGACATCCGAGTGCTCCGAGATCAGAGCCGCCGGAAGACCCAACAAGCCCGACTCCATCACAGTGGTCATCACAAAGGTGACAGATCTGTATCCTTTCCCTACCCAGCTGCTGATGGGCACCAAGTCCGTCTGTGAGGTGGGAAGCTTCTGGTTTCAACCCATCTACCTGGGCGCTATGTTCTCCCTGCAAGAGGGCGATAAGCTGATGGTGAATGTGTCCGACATTTCCCTGGTGGATTATACCAAAGAGGACAAGACCTTCTTTGGCGCCTTTCTCCTGGGAGGAGGATCCGGCGGAGGATCCGGAGGCGGCTCCGTCTATGCCCCTCTGAGGGCTGACGGAGACAAGCCCAGGGCCCATCTGACCGTGGTGAGACAAACCCCCACCCAACACTTTGCCAACCAGTTTCCTGCTCTGCATTGGGAGCATGAGAAGGGCCTGGCCTTTACCAAAAATAGGATGAACTATACCAATAAGTTCCTGCTGATCCCCGAGTCCGGAGACTACTTTATCTATTCCCAGGTCACCTTCAGGGGCATGACCTCCGAGTGCAGCGAGATTAGAGCCGCCGGCAGACCCAATAAACCCGACAGCATCACCGTCGTGATCACCAAAGTGACAGACCTGTACCCCTTCCCTACACAACTCCTGATGGGCACCAAAAGCGTGTGCGAAGTGGGCTCCTTCTGGTTCCAGCCCATCTACCTGGGCGCTATGTTTAGCCTGCAAGAAGGCGATAAACTGATGGTCAACGTGTCCGACATCAGCCTGGTCGACTACACAAAAGAGGATAAGACCTTCTTCGGAGCCTTTCTGCTCGGAGGAGGATCCGGCGGCGGCAGCGGCGGAGGCAGCGTCTACGCCCCCCTGAGAGCTGATGGCGATAAACCTAGAGCCCATCTGACAGTGGTGAGACAGACCCCCACCCAGCATTTCGCCAACCAGTTTCCCGCCCTGCATTGGGAACACGAGAAGGGACTGGCCTTCACCAAAAACAGGATGAATTATACCAACAAATTTCTGCTGATCCCCGAATCCGGCGATTACTTCATCTACAGCCAAGTGACCTTCAGGGGAATGACCTCCGAATGTTCCGAAATCAGAGCCGCTGGCAGGCCCAACAAACCCGATTCCATCACCGTGGTGATCACCAAGGTGACCGACCTGTACCCCTTCCCTACCCAACTGCTGATGGGAACCAAGAGCGTGTGTGAGGTGGGCTCCTTCTGGTTCCAGCCCATCTATCTGGGCGCCATGTTCAGCCTGCAGGAGGGAGACAAACTGATGGTGAACGTGTCCGATATCTCCCTCGTCGACTACACCAAGGAGGATAAAACCTTTTTCGGCGCCTTCCTGCTC TL1W61 (Fc-TL1A+His-TL1A)核苷酸序列(SEQ ID NO:186) GGATCCTGTCCTCCCTGCCCTGCTCCTGAACTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTTCTGTTCCCCCCCAAACCTAAAGACACACTGATGATTAGCAGAACCCCCGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCCAGGGAAGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTCGTGAGCGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGAAAGGAGTACAAGTGTAAGGTCAGCAACAAGGCTCTGCCTGCCCCCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTTCCAGGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTCAGCCTGACATGCCTGGTGAAAGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACACCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGTTCTTTTTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTCGACAAGAGCAGGTGGCAACAGGGCAACGTCTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAAGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCGGAGGAGGAGGAAGCCTCAAGGGCCAGGAGTTCGCTCCCTCCCATCAGCAGGTGTACGCTCCCCTGAGAGCCGATGGCGATAAGCCCAGAGCCCACCTGACCGTCGTGAGGCAGACCCCCACCCAGCACTTCAAGAACCAGTTTCCCGCCCTCCACTGGGAGCACGAGCTGGGACTGGCCTTTACCAAGAACAGAATGAATTACACCAACAAGTTTCTGCTCATCCCCGAGAGCGGAGACTACTTCATCTACTCCCAGGTGACCTTCAGGGGCATGACAAGCGAGTGCAGCGAGATCAGACAGGCCGGAAGGCCTAATAAGCCCGACTCCATCACAGTGGTGATCACAAAGGTGACCGACAGCTACCCCGAGCCCACCCAGCTGCTGATGGGCACCAAGAGCGTGTGCGAAGTGGGCAGCAACTGGTTCCAGCCCATCTACCTGGGCGCCATGTTCAGCCTGCAGGAGGGCGACAAGCTGATGGTGAACGTGAGCGACATTTCCCTGGTCGATTACACCAAGGAGGATAAGACCTTCTTCGGCGCCTTCCTGCTGCATCATCACCACCATCACGAGAACCTGTACTTCCAAGGTCTCAAGGGCCAGGAGTTCGCTCCCTCCCATCAGCAGGTGTACGCTCCCCTGAGAGCCGATGGCGATAAGCCCAGAGCCCACCTGACCGTCGTGAGGCAGACCCCCACCCAGCACTTCAAGAACCAGTTTCCCGCCCTCCACTGGGAGCACGAGCTGGGACTGGCCTTTACCAAGAACAGAATGAATTACACCAACAAGTTTCTGCTCATCCCCGAGAGCGGAGACTACTTCATCTACTCCCAGGTGACCTTCAGGGGCATGACAAGCGAGTGCAGCGAGATCAGACAGGCCGGAAGGCCTAATAAGCCCGACTCCATCACAGTGGTGATCACAAAGGTGACCGACAGCTACCCCGAGCCCACCCAGCTGCTGATGGGCACCAAGAGCGTGTGCGAAGTGGGCAGCAACTGGTTCCAGCCCATCTACCTGGGCGCCATGTTCAGCCTGCAGGAGGGCGACAAGCTGATGGTGAACGTGAGCGACATTTCCCTGGTCGATTACACCAAGGAGGATAAGACCTTCTTCGGCGCCTTCCTGCTG TL1W3（GD：於CBIS中之Fc融合-＞同源二聚體Fc融合；GS-huIgG1 Fc - 2(G4S)-hTL1A 72-251）核苷酸序列(SEQ ID NO:187) GGATCCTGTCCTCCCTGCCCTGCTCCTGAACTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTTCTGTTCCCCCCCAAACCTAAAGACACACTGATGATTAGCAGAACCCCCGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCCAGGGAAGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTCGTGAGCGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGAAAGGAGTACAAGTGTAAGGTCAGCAACAAGGCTCTGCCTGCCCCCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTTCCAGGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTCAGCCTGACATGCCTGGTGAAAGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACACCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGTTCTTTTTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTCGACAAGAGCAGGTGGCAACAGGGCAACGTCTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAAGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCGGAGGAGGAGGAAGCCTCAAGGGCCAGGAGTTCGCTCCCTCCCATCAGCAGGTGTACGCTCCCCTGAGAGCCGATGGCGATAAGCCCAGAGCCCACCTGACCGTCGTGAGGCAGACCCCCACCCAGCACTTCAAGAACCAGTTTCCCGCCCTCCACTGGGAGCACGAGCTGGGACTGGCCTTTACCAAGAACAGAATGAATTACACCAACAAGTTTCTGCTCATCCCCGAGAGCGGAGACTACTTCATCTACTCCCAGGTGACCTTCAGGGGCATGACAAGCGAGTGCAGCGAGATCAGACAGGCCGGAAGGCCTAATAAGCCCGACTCCATCACAGTGGTGATCACAAAGGTGACCGACAGCTACCCCGAGCCCACCCAGCTGCTGATGGGCACCAAGAGCGTGTGCGAAGTGGGCAGCAACTGGTTCCAGCCCATCTACCTGGGCGCCATGTTCAGCCTGCAGGAGGGCGACAAGCTGATGGTGAACGTGAGCGACATTTCCCTGGTCGATTACACCAAGGAGGATAAGACCTTCTTCGGCGCCTTCCTGCTG 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所屬技術領域中具有通常知識者將領會的是，能夠對以上所述的實施例進行變更而不違背其廣義的發明概念。因此，應了解本發明並未受限於揭示之具體實施例，而是意欲涵蓋如本實施方式所定義之屬於本發明之精神及範疇內的修改。
各篇公開案、論文、及專利已於先前技術及整份說明書引用或描述；此等參考文獻之各者全文係以引用方式併入本文中。在本說明書中所包括之對於文件、行動、材料、裝置、物品、或其類似者的論述，目的在於提供關於本發明的脈絡。此等論述並非承認，任一或所有此等情事形成了關於任何所揭示或請求之發明的先前技術部分。
〔圖1A 〕至〔圖1E 〕描繪建構體之設計。 (A)TL1A之示意圖，其包括來自殘基35至56之跨膜區(TM)及來自殘基80至250之腫瘤壞死因子同源域(TNFHD)。殘基N133及N229係醣基化位點且殘基C162及C202形成二硫鍵。 (B)TL1A單體之條帶圖描述。 (C)將TL1A配體表現為具有C端His標籤作為非共價三聚體(TL1A)或作為單鏈三聚體(scTL1A)（分別為左圖及右圖）。 (D)將TL1A表現為融合至人類IgG1 Fc (Fc-TL1A)的C端(Fc-TL1A)、Fc-scTL1A、或由Fc-TL1A與His-TL1A共表現(Fc-His-TL1A)（分別為左圖、中間圖、及右圖）。 (E)將TL1A表現為HSA單體(HSA-TL1A)或HSA-scTL1A（分別為左圖及右圖）。 〔圖2A 〕至〔圖2F 〕描繪TL1A建構體之寡聚狀態及功能的分析。 (A)所示TL1A建構體之製備型凝膠過濾分析。重組TNFα (His-scTNFα)係用作為對照組，以顯示三聚體及寡聚物之族群。 (B)在製備型凝膠過濾純化以單離出所欲寡聚物種之後，所示之TL1A建構體之分析型SEC分析。將經純化物種用於功能性檢定。 (C) 至(D)TL1A建構體結合固定化DR3 (C)或DcR3 (D)的能力之ELISA分析。將各建構體之TL1A的莫耳濃度標準化為各分子中之TL1A三聚體的濃度。 (E) 至(F)來自健康捐贈者的泛T細胞(pan T cell)用板結合的抗CD3抗體(0.01 µg/mL)培養。將所示TL1A配體以0、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30或100 nM（三聚體積莫耳濃度）添加至經α-CD3活化的T細胞中（從左至右之長條圖）。所顯示的是由活化的T細胞生產的IFNγ (E)及TNFα (F)之水平。 〔圖3 〕描繪體內Fc-TL1A配體活化T細胞。用抗CD3抗體及Fc-TL1A或Fc-scTL1A處理小鼠，並測量IFNγ的血清濃度。IFNγ水平以pg/mL顯示，且建構體係示於圖上。 〔圖4A 〕至〔圖4G 〕描繪TL1A單分散性之最佳化。 (A)TL1A三聚體之晶體結構的結構描繪，其經調適自顯示TL1A的三個次單元之蛋白質數據庫(PDB) ID 2RE9。一個次單元係以條帶顯示，而其他兩個次單元係顯示為灰色表面。C162至C202二硫鍵之位置，其對於維持DR3結合而言係關鍵的，由箭頭指示。 (B)Fc-scTL1A之分析型SEC分析(TL1W14; SEQ ID NO:87)在蛋白質A捕獲之後（灰色線）顯示目標二聚物物種（中灰色填充）、非所欲的四聚體物種（淺灰色填充）、及非所欲的異質性寡聚物種（深灰色填充）。Fc-scTL1A在還原條件下的洗提曲線係顯示為黑色跡線。 (C)C162/C202突變體結合DR3的能力之ELISA分析。TL1A變體經設計為His-TL1A（非共價三聚體），並在圖中標示出身分。 (D)TL1A-C162S、C202S可結合DcR3而非DR3。藉由表面電漿子共振(surface plasmon resonance, SPR)分析在His-TL1A格式中所選之TL1A變體結合DR3（左）及DcR3（右）的能力。使用山羊抗人類Fc固定Fc-DR3/DcR3，並使所示TL1A變體流過固定化受體。 (E)Fc-scTL1A之分析型SEC分析(TL1W14; SEQ ID NO:87)在非還原緩衝液中之蛋白質A純化後（黑色跡線）、在1 X PBS中之氧化還原之後（左側上具有峰的中等灰色跡線）、及在低鹽緩衝液中氧化還原之後（淺灰色跡線）之分析型SEC分析。 (F)Fc-scTL1A (TL1W14; SEQ ID NO:87)藉由凝膠過濾純化或在氧化還原之後的結合之ELISA比較以回收二聚體目標物種。長條圖指示TL1A配體自0至300 nM增加，由左至右。 (G)Fc-scTL1A (TL1W14; SEQ ID NO:87)分子溶液x射線散射分析顯示scTL1A部分經定向遠離Fc。 〔圖5A 〕至〔圖5F 〕描繪具體減少DcR3結合的建構體設計。 (A)基於PDB ID 3K51，結合至TL1A之DcR3之複合物的卡通圖示(cartoon representation)。DcR3分子係顯示為帶狀，且TL1A次單元係顯示為表面。在相鄰單體之間的界面處，框出(boxed) TL1A上DcR3的結合表面。方框區域係顯示於圖5B中。 (B)基於TL1A:DR3複合物的結構模型，TL1A上與基於PDB ID 3K51之DcR3（左）或與DR3（右）交互作用的殘基之繪示。此研究中突變的殘基以深灰色圈出。 (C 至F)所示之TL1A（C至D）之單點突變體或組合突變體（E至F）結合DR3（C、E）或DcR3（D、F）的能力之ELISA分析。在圖式中指示突變。 〔圖6A 〕至〔圖6B 〕描繪Fc-TL1A-AKALFF對基於DcR3的抑制免疫。( A)T細胞之TL1A變體Fc-scTL1A-AKALFF共刺激及對DcR3介導的競爭之抗性的示意圖。 (B)將T細胞用0.1 µg的固定化抗CD3抗體單獨處理或在10 µg/mL外源性DcR3存在下處理T細胞。使用Fc-scTL1A (SEQ ID NO:87)（深灰色，中間圖）或Fc-scTL1A AKALFF (SEQ ID NO:91)（淺灰色，左圖）來共刺激T細胞。使用抗CD28 Ab作為共刺激陽性對照。沒有共刺激信號之經抗CD3活化的T細胞用作為陰性對照。藉由MSD電化學發光檢定(Meso Scale Discovery electrochemiluminescence assay)測量IFNγ水平。 〔圖7A 〕至〔圖7D 〕描繪溶液X射線散射分析。 (A)由AAP所產生之減去緩衝液之散射曲線顯示於Primus中，並基於點10至100按比例彼此調整。顯示點1至170。插圖顯示與在低q範圍內相同者的放大率。曲線指示在11.85 mg/mL下樣本幾乎沒有聚集。 (B)距離分佈(P(r))及散射數據之Kratky圖。 (C)散射數據之Guinier分析。 (D)將TL1W14 (SEQ ID NO:87)之TL1A及Fc組分手動對接至珠粒模型中，濃度為11.85 mg/mL。由PDB ID 1L6X產生Fc二聚體。來自PDB ID 2RE9之TL1A三聚體。 〔圖8A 〕至〔圖8C 〕描繪TL1A變異體對於DR3結合之基於ELISA之分析。 (A)所示之TL1A的單點變異體與DR3之結合的ELISA分析。 (B)所示之TL1A的單點變異體與DcR3之結合的ELISA分析。 (C)經設計以評估醣基化對結合的影響之所示TL1A的DR3結合之ELISA分析。 
<![CDATA[<110>  美商健生生物科技公司(JANSSEN BIOTECH, INC.)]]>
          <![CDATA[<120>  使用經工程改造之配體的材料及方法]]>
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          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
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          Leu 
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                          85                  90                  95      
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          Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser 
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          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Leu Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
          Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Leu Val Asp Tyr Trp Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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          His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Leu Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
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                  35                  40                  45              
          Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp 
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          Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Val Asp Tyr Thr Ser Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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          <![CDATA[<211>  193]]>
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          His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Leu Lys Gly 
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                  35                  40                  45              
          Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp 
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          Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Gln Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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          Gln Glu Phe Ala Pro Ser His Gln Gln Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala 
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          Leu 
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          His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Leu Lys Gly 
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          Gln Glu Phe Ala Pro Ser His Gln Gln Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala 
                      20                  25                  30          
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          Leu 
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          Gln Glu Phe Ala Pro Ser His Gln Gln Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala 
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                  115                 120                 125             
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              130                 135                 140                 
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          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
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                      180                 185                 190         
          Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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                      180                 185                 190         
          Leu 
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          Leu 
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          Phe Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Gln Ala Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp 
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          Ser Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys 
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          Glu Val Gly Lys Asn Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe 
          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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                  35                  40                  45              
          Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu 
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          Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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          1               5                   10                  15      
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp 
                  115                 120                 125             
          Ser Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys 
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          Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp 
                  115                 120                 125             
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              130                 135                 140                 
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          Leu 
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                  115                 120                 125             
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                          165                 170                 175     
          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
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          Leu 
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          Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp 
                  115                 120                 125             
          Ser Tyr Pro Glu Pro Phe Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys 
              130                 135                 140                 
          Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe 
          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
          <![CDATA[<210>  45]]>
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          Leu 
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                          85                  90                  95      
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          Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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          Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp 
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          Leu Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys 
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          Leu 
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                  115                 120                 125             
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          Leu 
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                          165                 170                 175     
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          Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Leu Lys Gly 
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          Gln Glu Phe Ala Pro Ser His Gln Gln Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala 
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          Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro 
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          Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe 
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          Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr 
                          85                  90                  95      
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          Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe 
          145                 150                 155                 160 
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          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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          Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro 
                  35                  40                  45              
          Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
          Phe Lys Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Gln Ala Gly Arg 
                      100                 105                 110         
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          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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          Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser 
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          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Leu Lys Gly 
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                  35                  40                  45              
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          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
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          Leu 
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          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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          Leu 
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          Leu 
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          1               5                   10                  15      
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          Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro 
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          Thr Gln His Phe Glu Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr 
                          85                  90                  95      
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          Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe 
          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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          <![CDATA[<211>  193]]>
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          <![CDATA[<400>  79]]>
          His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Leu Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Phe Ala Pro Ser His Gln Gln Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro 
                  35                  40                  45              
          Thr Gln His Phe Ala Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp 
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          Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser 
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          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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                 胺基酸序列
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          His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Leu Lys Gly 
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                  35                  40                  45              
          Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu 
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                          85                  90                  95      
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          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
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          Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe 
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                          85                  90                  95      
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          Leu 
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          Leu 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Leu Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
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          145                 150                 155                 160 
          Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu 
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  1131]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W15（GD：於CBIS中之單鏈蛋白質 -> HSA C端融合；]]>
                 His-TEV-HSA(C34S)-G4S-TL1A-3(G3S)-TL1A-3(G3S)-TL1A)
                 胺基酸序列
          <![CDATA[<400>  84]]>
          His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Asp Ala His 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys 
              50                  55                  60                  
          Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn 
                      100                 105                 110         
          Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala 
                          165                 170                 175     
          Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu 
                      180                 185                 190         
          Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys 
                  195                 200                 205             
          Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr 
                          245                 250                 255     
          Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp 
                      260                 265                 270         
          Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu 
                  275                 280                 285             
          Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala 
              290                 295                 300                 
          Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro 
                      340                 345                 350         
          Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala 
              370                 375                 380                 
          Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe 
                          405                 410                 415     
          Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser 
                      420                 425                 430         
          Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser 
                  435                 440                 445             
          Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp 
              450                 455                 460                 
          Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn 
                          485                 490                 495     
          Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro 
                      500                 505                 510         
          Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr 
                  515                 520                 525             
          Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu 
              530                 535                 540                 
          Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val 
          545                 550                 555                 560 
          Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp 
                          565                 570                 575     
          Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser 
                      580                 585                 590         
          Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro Leu 
                  595                 600                 605             
          Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln 
              610                 615                 620                 
          Thr Pro Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu 
          625                 630                 635                 640 
          His Glu Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn 
                          645                 650                 655     
          Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln 
                      660                 665                 670         
          Val Thr Phe Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Gln Ala 
                  675                 680                 685             
          Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val 
              690                 695                 700                 
          Thr Asp Ser Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Val Cys Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala 
                          725                 730                 735     
          Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp 
                      740                 745                 750         
          Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala 
                  755                 760                 765             
          Phe Leu Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Val 
              770                 775                 780                 
          Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr 
          785                 790                 795                 800 
          Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro Ala 
                          805                 810                 815     
          Leu His Trp Glu His Glu Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met 
                      820                 825                 830         
          Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe 
                  835                 840                 845             
          Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser Glu 
              850                 855                 860                 
          Ile Arg Gln Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val 
          865                 870                 875                 880 
          Ile Thr Lys Val Thr Asp Ser Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu Met 
                          885                 890                 895     
          Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro Ile 
                      900                 905                 910         
          Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val 
                  915                 920                 925             
          Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr 
              930                 935                 940                 
          Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg 
                          965                 970                 975     
          Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Lys Asn 
                      980                 985                 990         
          Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu  His Glu Leu Gly Leu  Ala Phe Thr 
                  995                 1000                 1005             
          Lys Asn  Arg Met Asn Tyr Thr  Asn Lys Phe Leu Leu  Ile Pro Glu 
              1010                 1015                 1020             
          Ser Gly  Asp Tyr Phe Ile Tyr  Ser Gln Val Thr Phe  Arg Gly Met 
              1025                 1030                 1035             
          Thr Ser  Glu Cys Ser Glu Ile  Arg Gln Ala Gly Arg  Pro Asn Lys 
              1040                 1045                 1050             
          Pro Asp  Ser Ile Thr Val Val  Ile Thr Lys Val Thr  Asp Ser Tyr 
              1055                 1060                 1065             
          Pro Glu  Pro Thr Gln Leu Leu  Met Gly Thr Lys Ser  Val Cys Glu 
              1070                 1075                 1080             
          Val Gly  Ser Asn Trp Phe Gln  Pro Ile Tyr Leu Gly  Ala Met Phe 
              1085                 1090                 1095             
          Ser Leu  Gln Glu Gly Asp Lys  Leu Met Val Asn Val  Ser Asp Ile 
              1100                 1105                 1110             
          Ser Leu  Val Asp Tyr Thr Lys  Glu Asp Lys Thr Phe  Phe Gly Ala 
              1115                 1120                 1125             
          Phe Leu  Leu 
              1130     
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  788]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W9（GD：於CBIS中之單鏈蛋白質 -> HSA C端融合；]]>
                 His-TEV-G-HSA (C34S)-2(G4S)-TL1A)胺基酸序列
          <![CDATA[<400>  85]]>
          His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Asp Ala His 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys 
              50                  55                  60                  
          Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn 
                      100                 105                 110         
          Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala 
                          165                 170                 175     
          Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu 
                      180                 185                 190         
          Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys 
                  195                 200                 205             
          Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr 
                          245                 250                 255     
          Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp 
                      260                 265                 270         
          Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu 
                  275                 280                 285             
          Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala 
              290                 295                 300                 
          Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro 
                      340                 345                 350         
          Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala 
              370                 375                 380                 
          Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe 
                          405                 410                 415     
          Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser 
                      420                 425                 430         
          Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser 
                  435                 440                 445             
          Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp 
              450                 455                 460                 
          Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn 
                          485                 490                 495     
          Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro 
                      500                 505                 510         
          Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr 
                  515                 520                 525             
          Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu 
              530                 535                 540                 
          Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val 
          545                 550                 555                 560 
          Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp 
                          565                 570                 575     
          Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser 
                      580                 585                 590         
          Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                  595                 600                 605             
          Leu Lys Gly Gln Glu Phe Ala Pro Ser His Gln Gln Val Tyr Ala Pro 
              610                 615                 620                 
          Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp 
                          645                 650                 655     
          Glu His Glu Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr 
                      660                 665                 670         
          Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser 
                  675                 680                 685             
          Gln Val Thr Phe Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Gln 
              690                 695                 700                 
          Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Val Thr Asp Ser Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys 
                          725                 730                 735     
          Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly 
                      740                 745                 750         
          Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser 
                  755                 760                 765             
          Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly 
              770                 775                 780                 
          Ala Phe Leu Leu 
          785             
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  511]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W19 (His-TEV-TL1A-TL1A-TL1A)胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          His His His His His His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Pro Leu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu 
                  35                  40                  45              
          His Glu Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn 
              50                  55                  60                  
          Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Val Thr Phe Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Asp Ser Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Cys Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala 
              130                 135                 140                 
          Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala 
                          165                 170                 175     
          Phe Leu Leu Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe 
                  195                 200                 205             
          Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn 
              210                 215                 220                 
          Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys 
                          245                 250                 255     
          Ser Glu Ile Arg Gln Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr 
                      260                 265                 270         
          Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Ser Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu 
                  275                 280                 285             
          Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln 
              290                 295                 300                 
          Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly 
                      340                 345                 350         
          Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln 
                  355                 360                 365             
          His Phe Lys Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Leu Gly 
              370                 375                 380                 
          Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe Arg 
                          405                 410                 415     
          Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Gln Ala Gly Arg Pro Asn 
                      420                 425                 430         
          Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Ser Tyr 
                  435                 440                 445             
          Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu Val 
              450                 455                 460                 
          Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu Val 
                          485                 490                 495     
          Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu 
                      500                 505                 510     
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  756]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W14（具有CD4 HC sp 初級_轉錄物之Fc-scTL1A）]]>
                 胺基酸序列
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                  35                  40                  45              
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
              50                  55                  60                  
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                      100                 105                 110         
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                  195                 200                 205             
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Lys 
                          245                 250                 255     
          Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Leu Gly Leu Ala Phe 
                      260                 265                 270         
          Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe Arg Gly Met Thr 
              290                 295                 300                 
          Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Gln Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Ser Tyr Pro Glu Pro 
                          325                 330                 335     
          Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Asn 
                      340                 345                 350         
          Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly 
                  355                 360                 365             
          Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr 
              370                 375                 380                 
          Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu Gly Gly Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr 
                      420                 425                 430         
          Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Leu 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu 
              450                 455                 460                 
          Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Gln Ala Gly Arg Pro 
                          485                 490                 495     
          Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Ser 
                      500                 505                 510         
          Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu 
                  515                 520                 525             
          Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser 
              530                 535                 540                 
          Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu 
                          565                 570                 575     
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro 
                      580                 585                 590         
          Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg 
                  595                 600                 605             
          Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp 
              610                 615                 620                 
          Glu His Glu Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser 
                          645                 650                 655     
          Gln Val Thr Phe Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Gln 
                      660                 665                 670         
          Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys 
                  675                 680                 685             
          Val Thr Asp Ser Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys 
              690                 695                 700                 
          Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser 
                          725                 730                 735     
          Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly 
                      740                 745                 750         
          Ala Phe Leu Leu 
                  755     
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  756]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W329 (Fc-scTL1A K111A L123K M158Y Q167A E190F N207F)  ]]>
                 胺基酸序列
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                  35                  40                  45              
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
              50                  55                  60                  
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                      100                 105                 110         
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                  195                 200                 205             
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Lys Gly Leu Ala Phe 
                      260                 265                 270         
          Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe Arg Gly Tyr Thr 
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          Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Ala Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Ser Tyr Pro Phe Pro 
                          325                 330                 335     
          Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Phe 
                      340                 345                 350         
          Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly 
                  355                 360                 365             
          Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr 
              370                 375                 380                 
          Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu Gly Gly Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr 
                      420                 425                 430         
          Gln His Phe Ala Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Lys 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu 
              450                 455                 460                 
          Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Gly Tyr Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Ala Ala Gly Arg Pro 
                          485                 490                 495     
          Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Ser 
                      500                 505                 510         
          Tyr Pro Phe Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu 
                  515                 520                 525             
          Val Gly Ser Phe Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser 
              530                 535                 540                 
          Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu 
                          565                 570                 575     
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro 
                      580                 585                 590         
          Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg 
                  595                 600                 605             
          Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Ala Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp 
              610                 615                 620                 
          Glu His Glu Lys Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser 
                          645                 650                 655     
          Gln Val Thr Phe Arg Gly Tyr Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Ala 
                      660                 665                 670         
          Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys 
                  675                 680                 685             
          Val Thr Asp Ser Tyr Pro Phe Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys 
              690                 695                 700                 
          Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Phe Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser 
                          725                 730                 735     
          Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly 
                      740                 745                 750         
          Ala Phe Leu Leu 
                  755     
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  756]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W327 (Fc-scTL1A K111A L123K M158Y Q167A S187L E190F)  ]]>
                 胺基酸序列
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                  35                  40                  45              
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
              50                  55                  60                  
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                      100                 105                 110         
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                  195                 200                 205             
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Lys Gly Leu Ala Phe 
                      260                 265                 270         
          Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe Arg Gly Tyr Thr 
              290                 295                 300                 
          Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Ala Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Leu Tyr Pro Phe Pro 
                          325                 330                 335     
          Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Asn 
                      340                 345                 350         
          Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly 
                  355                 360                 365             
          Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr 
              370                 375                 380                 
          Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu Gly Gly Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr 
                      420                 425                 430         
          Gln His Phe Ala Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Lys 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu 
              450                 455                 460                 
          Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Gly Tyr Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Ala Ala Gly Arg Pro 
                          485                 490                 495     
          Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Leu 
                      500                 505                 510         
          Tyr Pro Phe Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu 
                  515                 520                 525             
          Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser 
              530                 535                 540                 
          Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu 
                          565                 570                 575     
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro 
                      580                 585                 590         
          Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg 
                  595                 600                 605             
          Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Ala Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp 
              610                 615                 620                 
          Glu His Glu Lys Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser 
                          645                 650                 655     
          Gln Val Thr Phe Arg Gly Tyr Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Ala 
                      660                 665                 670         
          Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys 
                  675                 680                 685             
          Val Thr Asp Leu Tyr Pro Phe Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys 
              690                 695                 700                 
          Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser 
                          725                 730                 735     
          Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly 
                      740                 745                 750         
          Ala Phe Leu Leu 
                  755     
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  756]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W328 (Fc-scTL1A K111A L123K M158Y Q167A S187L N207F)  ]]>
                 胺基酸序列
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                  35                  40                  45              
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
              50                  55                  60                  
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                      100                 105                 110         
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                  195                 200                 205             
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Lys Gly Leu Ala Phe 
                      260                 265                 270         
          Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe Arg Gly Tyr Thr 
              290                 295                 300                 
          Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Ala Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Leu Tyr Pro Glu Pro 
                          325                 330                 335     
          Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Phe 
                      340                 345                 350         
          Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly 
                  355                 360                 365             
          Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr 
              370                 375                 380                 
          Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu Gly Gly Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr 
                      420                 425                 430         
          Gln His Phe Ala Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Lys 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu 
              450                 455                 460                 
          Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Gly Tyr Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Ala Ala Gly Arg Pro 
                          485                 490                 495     
          Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Leu 
                      500                 505                 510         
          Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu 
                  515                 520                 525             
          Val Gly Ser Phe Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser 
              530                 535                 540                 
          Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu 
                          565                 570                 575     
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro 
                      580                 585                 590         
          Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg 
                  595                 600                 605             
          Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Ala Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp 
              610                 615                 620                 
          Glu His Glu Lys Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser 
                          645                 650                 655     
          Gln Val Thr Phe Arg Gly Tyr Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Ala 
                      660                 665                 670         
          Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys 
                  675                 680                 685             
          Val Thr Asp Leu Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys 
              690                 695                 700                 
          Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Phe Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser 
                          725                 730                 735     
          Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly 
                      740                 745                 750         
          Ala Phe Leu Leu 
                  755     
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  756]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W331 (Fc-scTL1A K111A L123K Q167A S187L E190F N207F)  ]]>
                 胺基酸序列
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                  35                  40                  45              
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
              50                  55                  60                  
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                      100                 105                 110         
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                  195                 200                 205             
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Lys Gly Leu Ala Phe 
                      260                 265                 270         
          Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe Arg Gly Met Thr 
              290                 295                 300                 
          Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Ala Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Leu Tyr Pro Phe Pro 
                          325                 330                 335     
          Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Phe 
                      340                 345                 350         
          Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly 
                  355                 360                 365             
          Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr 
              370                 375                 380                 
          Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu Gly Gly Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp 
                          405                 410                 415     
          Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr 
                      420                 425                 430         
          Gln His Phe Ala Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Lys 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu 
              450                 455                 460                 
          Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Ala Ala Gly Arg Pro 
                          485                 490                 495     
          Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Leu 
                      500                 505                 510         
          Tyr Pro Phe Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu 
                  515                 520                 525             
          Val Gly Ser Phe Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser 
              530                 535                 540                 
          Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu 
                          565                 570                 575     
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Val Tyr Ala Pro 
                      580                 585                 590         
          Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu Thr Val Val Arg 
                  595                 600                 605             
          Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Ala Asn Gln Phe Pro Ala Leu His Trp 
              610                 615                 620                 
          Glu His Glu Lys Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser 
                          645                 650                 655     
          Gln Val Thr Phe Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser Glu Ile Arg Ala 
                      660                 665                 670         
          Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val Val Ile Thr Lys 
                  675                 680                 685             
          Val Thr Asp Leu Tyr Pro Phe Pro Thr Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys 
              690                 695                 700                 
          Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Phe Trp Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met Val Asn Val Ser 
                          725                 730                 735     
          Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly 
                      740                 745                 750         
          Ala Phe Leu Leu 
                  755     
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  601]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W61 (Fc-TL1A+His-TL1A)胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                  35                  40                  45              
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
              50                  55                  60                  
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                      100                 105                 110         
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                  195                 200                 205             
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Gly Ser Leu Lys Gly Gln Glu Phe Ala Pro Ser His Gln Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu 
                          245                 250                 255     
          Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Leu His Trp Glu His Glu Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg 
                  275                 280                 285             
          Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr 
              290                 295                 300                 
          Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Ile Arg Gln Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val 
                          325                 330                 335     
          Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Ser Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro 
                  355                 360                 365             
          Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met 
              370                 375                 380                 
          Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu His His His His His His Glu Asn 
                          405                 410                 415     
          Leu Tyr Phe Gln Gly Leu Lys Gly Gln Glu Phe Ala Pro Ser His Gln 
                      420                 425                 430         
          Gln Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His 
                  435                 440                 445             
          Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe 
              450                 455                 460                 
          Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp 
                          485                 490                 495     
          Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys 
                      500                 505                 510         
          Ser Glu Ile Arg Gln Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr 
                  515                 520                 525             
          Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Ser Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu 
              530                 535                 540                 
          Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu 
                          565                 570                 575     
          Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp 
                      580                 585                 590         
          Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu 
                  595                 600     
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  408]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W3（GD：於CBIS中之Fc融合 -> 同源二聚體Fc融合；GS-huIgG1 Fc]]>
                 - 2(G4S)-hTL1A 72-251)胺基酸序列
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                  35                  40                  45              
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
              50                  55                  60                  
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                      100                 105                 110         
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                  195                 200                 205             
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Gly Ser Leu Lys Gly Gln Glu Phe Ala Pro Ser His Gln Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg Ala His Leu 
                          245                 250                 255     
          Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Lys Asn Gln Phe Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Leu His Trp Glu His Glu Leu Gly Leu Ala Phe Thr Lys Asn Arg 
                  275                 280                 285             
          Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser Gly Asp Tyr 
              290                 295                 300                 
          Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe Arg Gly Met Thr Ser Glu Cys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Ile Arg Gln Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser Ile Thr Val 
                          325                 330                 335     
          Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Ser Tyr Pro Glu Pro Thr Gln Leu Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Asn Trp Phe Gln Pro 
                  355                 360                 365             
          Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp Lys Leu Met 
              370                 375                 380                 
          Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys Glu Asp Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu 
                          405             
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  251]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hTL1A (1-251)胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Met Ala Glu Asp Leu Gly Leu Ser Phe Gly Glu Thr Ala Ser Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Met Leu Pro Glu His Gly Ser Cys Arg Pro Lys Ala Arg Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Ala Arg Trp Ala Leu Thr Cys Cys Leu Val Leu Leu Pro Phe Leu Ala 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Thr Thr Tyr Leu Leu Val Ser Gln Leu Arg Ala Gln Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Ala Cys Val Gln Phe Gln Ala Leu Lys Gly Gln Glu Phe Ala Pro Ser 
          65                  70                  75                  80  
          His Gln Gln Val Tyr Ala Pro Leu Arg Ala Asp Gly Asp Lys Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Ala His Leu Thr Val Val Arg Gln Thr Pro Thr Gln His Phe Lys Asn 
                      100                 105                 110         
          Gln Phe Pro Ala Leu His Trp Glu His Glu Leu Gly Leu Ala Phe Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Asn Arg Met Asn Tyr Thr Asn Lys Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Asp Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Thr Phe Arg Gly Met Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Cys Ser Glu Ile Arg Gln Ala Gly Arg Pro Asn Lys Pro Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Ile Thr Val Val Ile Thr Lys Val Thr Asp Ser Tyr Pro Glu Pro Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Leu Leu Met Gly Thr Lys Ser Val Cys Glu Val Gly Ser Asn Trp 
                  195                 200                 205             
          Phe Gln Pro Ile Tyr Leu Gly Ala Met Phe Ser Leu Gln Glu Gly Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Leu Met Val Asn Val Ser Asp Ile Ser Leu Val Asp Tyr Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Asp Lys Thr Phe Phe Gly Ala Phe Leu Leu 
                          245                 250     
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  579]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W81 (His-TEV-TL1A K111S)核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtc tcaagggcca ggagttcgct       60
          ccctcccatc agcaggtgta cgctcccctg agagccgatg gcgataagcc cagagcccac      120
          ctgaccgtcg tgaggcagac ccccacccag cacttcagca accagtttcc cgccctccac      180
          tgggagcacg agctgggact ggcctttacc aagaacagaa tgaattacac caacaagttt      240
          ctgctcatcc ccgagagcgg agactacttc atctactccc aggtgacctt caggggcatg      300
          acaagcgagt gcagcgagat cagacaggcc ggaaggccta ataagcccga ctccatcaca      360
          gtggtgatca caaaggtgac cgacagctac cccgagccca cccagctgct gatgggcacc      420
          aagagcgtgt gcgaagtggg cagcaactgg ttccagccca tctacctggg cgccatgttc      480
          agcctgcagg agggcgacaa gctgatggtg aacgtgagcg acatttccct ggtcgattac      540
          accaaggagg ataagacctt cttcggcgcc ttcctgctg                             579
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  579]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W83 (His-TEV-TL1A E120K)核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtc tcaagggcca ggagttcgct       60
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          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  579]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W84 (His-TEV-TL1A E120H)核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtc tcaagggcca ggagttcgct       60
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          tggcaccacg agctgggact ggcctttacc aagaacagaa tgaattacac caacaagttt      240
          ctgctcatcc ccgagagcgg agactacttc atctactccc aggtgacctt caggggcatg      300
          acaagcgagt gcagcgagat cagacaggcc ggaaggccta ataagcccga ctccatcaca      360
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          aagagcgtgt gcgaagtggg cagcaactgg ttccagccca tctacctggg cgccatgttc      480
          agcctgcagg agggcgacaa gctgatggtg aacgtgagcg acatttccct ggtcgattac      540
          accaaggagg ataagacctt cttcggcgcc ttcctgctg                             579
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  579]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  98]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtc tcaagggcca ggagttcgct       60
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          accaaggagg ataagacctt cttcggcgcc ttcctgctg                             579
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  579]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  99]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtc tcaagggcca ggagttcgct       60
          ccctcccatc agcaggtgta cgctcccctg agagccgatg gcgataagcc cagagcccac      120
          ctgaccgtcg tgaggcagac ccccacccag cacttcaaga accagtttcc cgccctccac      180
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          acaagcgagt gcagcgagat cagacaggcc ggaaggccta ataagcccga ctccatcaca      360
          gtggtgatca caaaggtgac cgacagctac cccgagccca cccagctgct gatgggcacc      420
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          agcctgcagg agggcgacaa gctgatggtg aacgtgagcg acatttccct ggtcgattac      540
          accaaggagg ataagacctt cttcggcgcc ttcctgctg                             579
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  579]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W86 (His-TEV-TL1A G124K)核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtc tcaagggcca ggagttcgct       60
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          ctgaccgtcg tgaggcagac ccccacccag cacttcaaga accagtttcc cgccctccac      180
          tgggagcacg agctgaagct ggcctttacc aagaacagaa tgaattacac caacaagttt      240
          ctgctcatcc ccgagagcgg agactacttc atctactccc aggtgacctt caggggcatg      300
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          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  579]]>
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          <![CDATA[<400>  101]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtc tcaagggcca ggagttcgct       60
          ccctcccatc agcaggtgta cgctcccctg agagccgatg gcgataagcc cagagcccac      120
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          tgggagcacg agctgggact ggcctttacc aagaacagaa tgaattacac caacaagttt      240
          ctgctcatcc ccgagagcgg agactacttc atctactccc aggtgacctt ctacggcatg      300
          acaagcgagt gcagcgagat cagacaggcc ggaaggccta ataagcccga ctccatcaca      360
          gtggtgatca caaaggtgac cgacagctac cccgagccca cccagctgct gatgggcacc      420
          aagagcgtgt gcgaagtggg cagcaactgg ttccagccca tctacctggg cgccatgttc      480
          agcctgcagg agggcgacaa gctgatggtg aacgtgagcg acatttccct ggtcgattac      540
          accaaggagg ataagacctt cttcggcgcc ttcctgctg                             579
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  579]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  102]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtc tcaagggcca ggagttcgct       60
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          ctgaccgtcg tgaggcagac ccccacccag cacttcaaga accagtttcc cgccctccac      180
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W31 (GD：於CBIS中之單鏈MMB；His-TEV-hTL1A 72-251 R103Q)]]>
                 核苷酸序列
          <![CDATA[<400>  174]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtc tcaagggcca ggagttcgct       60
          ccctcccatc agcaggtgta cgctcccctg agagccgatg gcgataagcc cagagcccac      120
          ctgaccgtcg tgcaacagac ccccacccag cacttcaaga accagtttcc cgccctccac      180
          tgggagcacg agctgggact ggcctttacc aagaacagaa tgaattacac caacaagttt      240
          ctgctcatcc ccgagagcgg agactacttc atctactccc aggtgacctt caggggcatg      300
          acaagcgagt gcagcgagat cagacaggcc ggaaggccta ataagcccga ctccatcaca      360
          gtggtgatca caaaggtgac cgacagctac cccgagccca cccagctgct gatgggcacc      420
          aagagcgtgt gcgaagtggg cagcaactgg ttccagccca tctacctggg cgccatgttc      480
          agcctgcagg agggcgacaa gctgatggtg aacgtgagcg acatttccct ggtcgattac      540
          accaaggagg ataagacctt cttcggcgcc ttcctgctg                             579
          <![CDATA[<210>  175]]>
          <![CDATA[<211>  579]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W78 (His-TEV-TL1A R103H)核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  175]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtc tcaagggcca ggagttcgct       60
          ccctcccatc agcaggtgta cgctcccctg agagccgatg gcgataagcc cagagcccac      120
          ctgaccgtcg tgcaccagac ccccacccag cacttcaaga accagtttcc cgccctccac      180
          tgggagcacg agctgggact ggcctttacc aagaacagaa tgaattacac caacaagttt      240
          ctgctcatcc ccgagagcgg agactacttc atctactccc aggtgacctt caggggcatg      300
          acaagcgagt gcagcgagat cagacaggcc ggaaggccta ataagcccga ctccatcaca      360
          gtggtgatca caaaggtgac cgacagctac cccgagccca cccagctgct gatgggcacc      420
          aagagcgtgt gcgaagtggg cagcaactgg ttccagccca tctacctggg cgccatgttc      480
          agcctgcagg agggcgacaa gctgatggtg aacgtgagcg acatttccct ggtcgattac      540
          accaaggagg ataagacctt cttcggcgcc ttcctgctg                             579
          <![CDATA[<210>  176]]>
          <![CDATA[<211>  579]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W79 (His-TEV-TL1A R103E)核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  176]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtc tcaagggcca ggagttcgct       60
          ccctcccatc agcaggtgta cgctcccctg agagccgatg gcgataagcc cagagcccac      120
          ctgaccgtcg tggagcagac ccccacccag cacttcaaga accagtttcc cgccctccac      180
          tgggagcacg agctgggact ggcctttacc aagaacagaa tgaattacac caacaagttt      240
          ctgctcatcc ccgagagcgg agactacttc atctactccc aggtgacctt caggggcatg      300
          acaagcgagt gcagcgagat cagacaggcc ggaaggccta ataagcccga ctccatcaca      360
          gtggtgatca caaaggtgac cgacagctac cccgagccca cccagctgct gatgggcacc      420
          aagagcgtgt gcgaagtggg cagcaactgg ttccagccca tctacctggg cgccatgttc      480
          agcctgcagg agggcgacaa gctgatggtg aacgtgagcg acatttccct ggtcgattac      540
          accaaggagg ataagacctt cttcggcgcc ttcctgctg                             579
          <![CDATA[<210>  177]]>
          <![CDATA[<211>  579]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W33 (His-TEV-hTL1A 72-251 R103A)核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  177]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtc tcaagggcca ggagttcgct       60
          ccctcccatc agcaggtgta cgctcccctg agagccgatg gcgataagcc cagagcccac      120
          ctgaccgtcg tggcccagac ccccacccag cacttcaaga accagtttcc cgccctccac      180
          tgggagcacg agctgggact ggcctttacc aagaacagaa tgaattacac caacaagttt      240
          ctgctcatcc ccgagagcgg agactacttc atctactccc aggtgacctt caggggcatg      300
          acaagcgagt gcagcgagat cagacaggcc ggaaggccta ataagcccga ctccatcaca      360
          gtggtgatca caaaggtgac cgacagctac cccgagccca cccagctgct gatgggcacc      420
          aagagcgtgt gcgaagtggg cagcaactgg ttccagccca tctacctggg cgccatgttc      480
          agcctgcagg agggcgacaa gctgatggtg aacgtgagcg acatttccct ggtcgattac      540
          accaaggagg ataagacctt cttcggcgcc ttcctgctg                             579
          <![CDATA[<210>  178]]>
          <![CDATA[<211>  3393]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W15 (GD：於CBIS中之單鏈蛋白質 -> HSA C端融合；]]>
                 His-TEV-HSA(C34S)-G4S-TL1A-3(G3S)-TL1A-3(G3S)-TL1A)
                 核苷酸序列
          <![CDATA[<400>  178]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtg atgctcacaa gtccgaggtg       60
          gctcacaggt ttaaagacct cggcgaggag aacttcaagg ccctcgtcct gattgctttc      120
          gctcagtacc tgcagcagtc ccccttcgag gaccatgtca agctggtgaa tgaggtgaca      180
          gaattcgcca agacctgtgt ggctgacgaa tccgctgaga actgcgacaa gtccctgcac      240
          accctgttcg gcgataaact gtgcacagtg gctaccctca gagaaaccta tggcgaaatg      300
          gccgactgtt gcgccaagca agagcccgag aggaacgaat gcttcctcca gcacaaggat      360
          gacaatccta acctgcccag actggtgaga cccgaggtgg atgtcatgtg cacagccttc      420
          cacgataacg aggagacatt cctgaagaaa tatctctatg aaatcgccag gaggcatccc      480
          tacttctatg cccccgagct gctcttcttc gccaagaggt ataaagccgc tttcaccgag      540
          tgctgccagg ctgccgacaa ggccgcttgt ctgctgccca agctggacga gctgagggac      600
          gagggaaagg ctagctccgc taagcagaga ctgaagtgcg ccagcctgca gaaattcgga      660
          gaaagggcct tcaaggcctg ggccgtggct aggctgagcc agagatttcc taaggccgag      720
          tttgccgaag tgagcaagct ggtgaccgac ctaacaaagg tccacacaga atgttgccac      780
          ggcgacctgc tggagtgcgc cgatgatagg gccgatctgg ccaaatacat ctgtgagaac      840
          caagactcca tctcctccaa gctgaaggag tgttgcgaga agcctctgct cgagaagagc      900
          cactgcatcg ctgaagtcga gaacgacgag atgcctgccg atctcccctc cctggccgcc      960
          gatttcgtgg aatccaagga cgtctgtaag aactacgccg aggccaagga tgtgttcctg     1020
          ggaatgttcc tgtacgagta cgctaggagg caccctgact atagcgtggt gctcctcctg     1080
          aggctggcca agacatatga gaccaccctg gaaaagtgct gcgccgctgc cgatccccat     1140
          gagtgctatg ccaaggtctt cgacgagttt aagcccctgg tggaagagcc ccagaacctg     1200
          atcaaacaga actgtgagct gttcgagcag ctcggagagt acaagttcca gaatgccctc     1260
          ctcgtgaggt acacaaagaa ggtcccccag gtctccacac ctaccctggt ggaggtctcc     1320
          agaaacctgg gcaaggtggg atccaagtgc tgcaagcatc ctgaggccaa aagaatgccc     1380
          tgtgctgagg attacctgag cgtggtcctg aatcagctgt gcgtgctgca tgaaaaaacc     1440
          cccgtctccg atagggtcac aaagtgctgc accgagagcc tggtgaatag aaggccctgt     1500
          ttctccgccc tggaggtgga cgaaacctat gtccccaaag agttcaacgc tgaaacattt     1560
          accttccacg ctgacatttg caccctgagc gagaaggaga ggcagatcaa gaagcagaca     1620
          gctctcgtgg agctcgtgaa gcacaaacct aaagccacaa aggagcaact gaaggccgtc     1680
          atggacgact ttgccgcttt cgtcgagaag tgctgtaagg ccgacgacaa ggagacatgt     1740
          ttcgccgagg agggaaagaa gctggtcgct gctagccaag ctgccctggg cctgggagga     1800
          ggaggaagcg tgtatgcccc cctgagagct gacggagata agcctagggc ccacctgacc     1860
          gtcgtcagac agacccctac ccaacacttc aagaaccagt tccccgctct gcactgggag     1920
          cacgaactgg gcctggcctt cacaaaaaac agaatgaatt acaccaacaa gttcctcctg     1980
          attcccgaaa gcggcgatta ttttatctac agccaggtga cctttagggg catgacatcc     2040
          gagtgctccg agatcagaca agccggaaga cccaacaagc ccgactccat cacagtggtc     2100
          atcacaaagg tgacagatag ctatcctgaa cctacccagc tgctgatggg caccaagtcc     2160
          gtctgtgagg tgggaagcaa ctggtttcaa cccatctacc tgggcgctat gttctccctg     2220
          caagagggcg ataagctgat ggtgaatgtg tccgacattt ccctggtgga ttataccaaa     2280
          gaggacaaga ccttctttgg cgcctttctc ctgggaggag gatccggcgg aggatccgga     2340
          ggcggctccg tctatgcccc tctgagggct gacggagaca agcccagggc ccatctgacc     2400
          gtggtgagac aaacccccac ccaacacttt aagaaccagt ttcctgctct gcattgggag     2460
          catgagctgg gcctggcctt taccaaaaat aggatgaact ataccaataa gttcctgctg     2520
          atccccgagt ccggagacta ctttatctat tcccaggtca ccttcagggg catgacctcc     2580
          gagtgcagcg agattagaca ggccggcaga cccaataaac ccgacagcat caccgtcgtg     2640
          atcaccaaag tgacagactc ctaccccgaa cctacacaac tcctgatggg caccaaaagc     2700
          gtgtgcgaag tgggctccaa ctggttccag cccatctacc tgggcgctat gtttagcctg     2760
          caagaaggcg ataaactgat ggtcaacgtg tccgacatca gcctggtcga ctacacaaaa     2820
          gaggataaga ccttcttcgg agcctttctg ctcggaggag gatccggcgg cggcagcggc     2880
          ggaggcagcg tctacgcccc cctgagagct gatggcgata aacctagagc ccatctgaca     2940
          gtggtgagac agacccccac ccagcatttc aaaaaccagt ttcccgccct gcattgggaa     3000
          cacgagctgg gactggcctt caccaaaaac aggatgaatt ataccaacaa atttctgctg     3060
          atccccgaat ccggcgatta cttcatctac agccaagtga ccttcagggg aatgacctcc     3120
          gaatgttccg aaatcagaca ggctggcagg cccaacaaac ccgattccat caccgtggtg     3180
          atcaccaagg tgaccgacag ctaccccgag cctacccaac tgctgatggg aaccaagagc     3240
          gtgtgtgagg tgggctccaa ttggttccag cccatctatc tgggcgccat gttcagcctg     3300
          caggagggag acaaactgat ggtgaacgtg tccgatatct ccctcgtcga ctacaccaag     3360
          gaggataaaa cctttttcgg cgccttcctg ctc                                  3393
          <![CDATA[<210>  179]]>
          <![CDATA[<211>  2364]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W9 (GD：於CBIS中之單鏈蛋白質 -> HSA C端融合；]]>
                 His-TEV-G-HSA (C34S)-2(G4S)-TL1A)核苷酸序列
          <![CDATA[<400>  179]]>
          catcatcacc accatcacga gaacctgtac ttccaaggtg atgctcacaa gtccgaggtg       60
          gctcacaggt ttaaagacct cggcgaggag aacttcaagg ccctcgtcct gattgctttc      120
          gctcagtacc tgcagcagtc ccccttcgag gaccatgtca agctggtgaa tgaggtgaca      180
          gaattcgcca agacctgtgt ggctgacgaa tccgctgaga actgcgacaa gtccctgcac      240
          accctgttcg gcgataaact gtgcacagtg gctaccctca gagaaaccta tggcgaaatg      300
          gccgactgtt gcgccaagca agagcccgag aggaacgaat gcttcctcca gcacaaggat      360
          gacaatccta acctgcccag actggtgaga cccgaggtgg atgtcatgtg cacagccttc      420
          cacgataacg aggagacatt cctgaagaaa tatctctatg aaatcgccag gaggcatccc      480
          tacttctatg cccccgagct gctcttcttc gccaagaggt ataaagccgc tttcaccgag      540
          tgctgccagg ctgccgacaa ggccgcttgt ctgctgccca agctggacga gctgagggac      600
          gagggaaagg ctagctccgc taagcagaga ctgaagtgcg ccagcctgca gaaattcgga      660
          gaaagggcct tcaaggcctg ggccgtggct aggctgagcc agagatttcc taaggccgag      720
          tttgccgaag tgagcaagct ggtgaccgac ctgacaaagg tccacacaga atgttgccac      780
          ggcgacctgc tggagtgcgc cgatgatagg gccgatctgg ccaaatacat ctgtgagaac      840
          caagactcca tctcctccaa gctgaaggag tgttgcgaga agcctctgct cgagaagagc      900
          cactgcatcg ctgaagtcga gaacgacgag atgcctgccg atctcccctc cctggccgcc      960
          gatttcgtgg aatccaagga cgtctgtaag aactacgccg aggccaagga tgtgttcctg     1020
          ggaatgttcc tgtacgagta cgctaggagg caccctgact atagcgtggt gctcctcctg     1080
          aggctggcca agacatatga gaccaccctg gaaaagtgct gcgccgctgc cgatccccat     1140
          gagtgctatg ccaaggtctt cgacgagttt aagcccctgg tggaagagcc ccagaacctg     1200
          atcaaacaga actgtgagct gttcgagcag ctcggagagt acaagttcca gaatgccctc     1260
          ctcgtgaggt acacaaagaa ggtcccccag gtctccacac ctaccctggt ggaggtctcc     1320
          agaaacctgg gcaaggtggg atccaagtgc tgcaagcatc ctgaggccaa aagaatgccc     1380
          tgtgctgagg attacctgag cgtggtcctg aatcagctgt gcgtgctgca tgaaaagacc     1440
          cccgtctccg atagggtcac aaagtgctgc accgagagcc tggtgaatag aaggccctgt     1500
          ttctccgccc tggaggtgga cgaaacctat gtccccaaag agttcaacgc tgaaacattt     1560
          accttccacg ctgacatttg caccctgagc gagaaggaga ggcagatcaa gaagcagaca     1620
          gctctcgtgg agctcgtgaa gcacaaacct aaagccacaa aggagcaact gaaggccgtc     1680
          atggacgact ttgccgcttt cgtcgagaag tgctgtaagg ccgacgacaa ggagacatgt     1740
          ttcgccgagg agggaaagaa gctggtcgct gctagccaag ctgccctggg cctgggagga     1800
          ggaggaagcg gcggaggagg atccctcaag ggccaggagt tcgctccctc ccatcagcag     1860
          gtgtacgctc ccctgagagc cgatggcgat aagcccagag cccacctgac cgtcgtgagg     1920
          cagaccccca cccagcactt caagaaccag tttcccgccc tccactggga gcacgagctg     1980
          ggactggcct ttaccaagaa cagaatgaat tacaccaaca agtttctgct catccccgag     2040
          agcggagact acttcatcta ctcccaggtg accttcaggg gcatgacaag cgagtgcagc     2100
          gagatcagac aggccggaag gcctaataag cccgactcca tcacagtggt gatcacaaag     2160
          gtgaccgaca gctaccccga gcccacccag ctgctgatgg gcaccaagag cgtgtgcgaa     2220
          gtgggcagca actggttcca gcccatctac ctgggcgcca tgttcagcct gcaggagggc     2280
          gacaagctga tggtgaacgt gagcgacatt tccctggtcg attacaccaa ggaggataag     2340
          accttcttcg gcgccttcct gctg                                            2364
          <![CDATA[<210>  180]]>
          <![CDATA[<211>  1533]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W19 (His-TEV-TL1A-TL1A-TL1A)核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  180]]>
          catcatcatc accaccacga gaatctctat tttcagggcg ctcccctgag agccgatggc       60
          gataagccta gagcccacct gacagtggtg agacaaaccc ctacacagca cttcaaaaat      120
          cagttccctg ccctgcactg ggaacatgag ctgggcctgg ccttcaccaa gaacaggatg      180
          aattacacaa ataagttcct gctcatccct gagtccggcg actacttcat ctatagccaa      240
          gtgaccttca gaggcatgac cagcgagtgc tccgagatca ggcaggctgg aagacctaac      300
          aagcccgata gcatcaccgt ggtgattaca aaggtgacag acagctatcc cgagcccaca      360
          cagctgctca tgggcaccaa aagcgtgtgc gaagtcggca gcaactggtt ccagcccatc      420
          tacctgggcg ccatgtttag cctgcaggaa ggagataagc tgatggtcaa tgtctccgat      480
          atctccctgg tggattacac caaggaggac aaaaccttct tcggcgcttt tctgctggcc      540
          cctctcaggg ccgatggaga taaacccagg gctcacctga cagtcgtcag gcagacccct      600
          acacaacact tcaagaatca attccccgcc ctgcattggg agcacgaact gggcctggcc      660
          ttcacaaaaa ataggatgaa ctataccaac aaattcctgc tgatccctga atccggcgat      720
          tacttcatct actcccaggt gaccttcaga ggcatgacca gcgaatgcag cgaaatcaga      780
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          agctaccccg aacccacaca gctcctgatg ggcaccaagt ccgtctgtga ggtcggcagc      900
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          ggcgccttcc tgctggctcc tctgagggct gacggcgaca agcccagagc tcacctgacc     1080
          gtcgtgaggc aaacccctac ccagcacttt aagaaccagt ttcccgccct gcactgggag     1140
          catgagctgg gcctggcctt taccaaaaac agaatgaact acaccaacaa gtttctgctg     1200
          atccccgaaa gcggcgacta ttttatctat agccaggtga cctttagagg catgaccagc     1260
          gagtgtagcg agattagaca ggctggcagg cctaacaagc ctgacagcat caccgtggtg     1320
          atcaccaaag tgaccgactc ctaccccgag cccacccaac tgctcatggg cacaaagagc     1380
          gtgtgtgagg tgggctccaa ttggtttcaa cccatctatc tgggcgccat gttcagcctg     1440
          caagaaggag acaagctcat ggtcaatgtg agcgacatca gcctggtgga ctataccaaa     1500
          gaagacaaga ccttcttcgg agcctttctg ctg                                  1533
          <![CDATA[<210>  181]]>
          <![CDATA[<211>  2268]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W14（具有CD4 HC sp 初級_轉錄物之Fc-scTL1A）]]>
                 核苷酸序列
          <![CDATA[<400>  181]]>
          ggatcctgtc ctccctgccc tgctcctgaa ctcctgggcg gacccagcgt gtttctgttc       60
          ccccccaaac ctaaagacac actgatgatt agcagaaccc ccgaggtcac ctgcgtggtg      120
          gtggatgtgt cccacgagga tcccgaggtc aagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag      180
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          agcgtgctga cagtgctgca ccaggactgg ctgaacggaa aggagtacaa gtgtaaggtc      300
          agcaacaagg ctctgcctgc ccccatcgag aaaaccatca gcaaggccaa gggccagcct      360
          agggaacccc aggtgtacac actgccccct tccagggagg agatgaccaa aaaccaggtc      420
          agcctgacat gcctggtgaa aggcttctac cccagcgata tcgccgtgga atgggagtcc      480
          aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc acaccccccg tgctggactc cgacggttct      540
          tttttcctgt actccaagct gaccgtcgac aagagcaggt ggcaacaggg caacgtcttc      600
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          ggcggcggca gcggcggagg cagcgtctac gcccccctga gagctgatgg cgataaacct     1800
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          gccatgttca gcctgcagga gggagacaaa ctgatggtga acgtgtccga tatctccctc     2220
          gtcgactaca ccaaggagga taaaaccttt ttcggcgcct tcctgctc                  2268
          <![CDATA[<210>  182]]>
          <![CDATA[<211>  2268]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W329 (Fc-scTL1A K111A L123K M158Y Q167A E190F N207F) ]]>
                 核苷酸序列
          <![CDATA[<400>  182]]>
          ggatcctgtc ctccctgccc tgctcctgaa ctcctgggcg gacccagcgt gtttctgttc       60
          ccccccaaac ctaaagacac actgatgatt agcagaaccc ccgaggtcac ctgcgtggtg      120
          gtggatgtgt cccacgagga tcccgaggtc aagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag      180
          gtgcacaacg ccaaaaccaa gcccagggaa gagcagtaca actccaccta cagggtcgtg      240
          agcgtgctga cagtgctgca ccaggactgg ctgaacggaa aggagtacaa gtgtaaggtc      300
          agcaacaagg ctctgcctgc ccccatcgag aaaaccatca gcaaggccaa gggccagcct      360
          agggaacccc aggtgtacac actgccccct tccagggagg agatgaccaa aaaccaggtc      420
          agcctgacat gcctggtgaa aggcttctac cccagcgata tcgccgtgga atgggagtcc      480
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          agggcccacc tgaccgtcgt cagacagacc cctacccaac acttcgccaa ccagttcccc      780
          gctctgcact gggagcacga aaagggcctg gccttcacaa aaaacagaat gaattacacc      840
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          aggggctaca catccgagtg ctccgagatc agagccgccg gaagacccaa caagcccgac      960
          tccatcacag tggtcatcac aaaggtgaca gatagctatc ctttccctac ccagctgctg     1020
          atgggcacca agtccgtctg tgaggtggga agcttctggt ttcaacccat ctacctgggc     1080
          gctatgttct ccctgcaaga gggcgataag ctgatggtga atgtgtccga catttccctg     1140
          gtggattata ccaaagagga caagaccttc tttggcgcct ttctcctggg aggaggatcc     1200
          ggcggaggat ccggaggcgg ctccgtctat gcccctctga gggctgacgg agacaagccc     1260
          agggcccatc tgaccgtggt gagacaaacc cccacccaac actttgccaa ccagtttcct     1320
          gctctgcatt gggagcatga gaagggcctg gcctttacca aaaataggat gaactatacc     1380
          aataagttcc tgctgatccc cgagtccgga gactacttta tctattccca ggtcaccttc     1440
          aggggctaca cctccgagtg cagcgagatt agagccgccg gcagacccaa taaacccgac     1500
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          ggcggcggca gcggcggagg cagcgtctac gcccccctga gagctgatgg cgataaacct     1800
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          gccctgcatt gggaacacga gaagggactg gccttcacca aaaacaggat gaattatacc     1920
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          gtcgactaca ccaaggagga taaaaccttt ttcggcgcct tcctgctc                  2268
          <![CDATA[<210>  183]]>
          <![CDATA[<211>  2268]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W327 (Fc-scTL1A K111A L123K M158Y Q167A S187L E190F) ]]>
                 核苷酸序列
          <![CDATA[<400>  183]]>
          ggatcctgtc ctccctgccc tgctcctgaa ctcctgggcg gacccagcgt gtttctgttc       60
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          agggcccacc tgaccgtcgt cagacagacc cctacccaac acttcgccaa ccagttcccc      780
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          atgggcacca agtccgtctg tgaggtggga agcaactggt ttcaacccat ctacctgggc     1080
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          agggcccatc tgaccgtggt gagacaaacc cccacccaac actttgccaa ccagtttcct     1320
          gctctgcatt gggagcatga gaagggcctg gcctttacca aaaataggat gaactatacc     1380
          aataagttcc tgctgatccc cgagtccgga gactacttta tctattccca ggtcaccttc     1440
          aggggctaca cctccgagtg cagcgagatt agagccgccg gcagacccaa taaacccgac     1500
          agcatcaccg tcgtgatcac caaagtgaca gacctgtacc ccttccctac acaactcctg     1560
          atgggcacca aaagcgtgtg cgaagtgggc tccaactggt tccagcccat ctacctgggc     1620
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          gtcgactaca caaaagagga taagaccttc ttcggagcct ttctgctcgg aggaggatcc     1740
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          agagcccatc tgacagtggt gagacagacc cccacccagc atttcgccaa ccagtttccc     1860
          gccctgcatt gggaacacga gaagggactg gccttcacca aaaacaggat gaattatacc     1920
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          gccatgttca gcctgcagga gggagacaaa ctgatggtga acgtgtccga tatctccctc     2220
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          <![CDATA[<210>  184]]>
          <![CDATA[<211>  2268]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W328 (Fc-scTL1A K111A L123K M158Y Q167A S187L N207F) ]]>
                 核苷酸序列
          <![CDATA[<400>  184]]>
          ggatcctgtc ctccctgccc tgctcctgaa ctcctgggcg gacccagcgt gtttctgttc       60
          ccccccaaac ctaaagacac actgatgatt agcagaaccc ccgaggtcac ctgcgtggtg      120
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          agggaacccc aggtgtacac actgccccct tccagggagg agatgaccaa aaaccaggtc      420
          agcctgacat gcctggtgaa aggcttctac cccagcgata tcgccgtgga atgggagtcc      480
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          agctgcagcg tgatgcacga agccctgcac aaccactaca cccagaaaag cctgagcctg      660
          tcccctggcg gaggaggagg aagcgtgtat gcccccctga gagctgacgg agataagcct      720
          agggcccacc tgaccgtcgt cagacagacc cctacccaac acttcgccaa ccagttcccc      780
          gctctgcact gggagcacga aaagggcctg gccttcacaa aaaacagaat gaattacacc      840
          aacaagttcc tcctgattcc cgaaagcggc gattatttta tctacagcca ggtgaccttt      900
          aggggctaca catccgagtg ctccgagatc agagccgccg gaagacccaa caagcccgac      960
          tccatcacag tggtcatcac aaaggtgaca gatctgtatc ctgaacctac ccagctgctg     1020
          atgggcacca agtccgtctg tgaggtggga agcttctggt ttcaacccat ctacctgggc     1080
          gctatgttct ccctgcaaga gggcgataag ctgatggtga atgtgtccga catttccctg     1140
          gtggattata ccaaagagga caagaccttc tttggcgcct ttctcctggg aggaggatcc     1200
          ggcggaggat ccggaggcgg ctccgtctat gcccctctga gggctgacgg agacaagccc     1260
          agggcccatc tgaccgtggt gagacaaacc cccacccaac actttgccaa ccagtttcct     1320
          gctctgcatt gggagcatga gaagggcctg gcctttacca aaaataggat gaactatacc     1380
          aataagttcc tgctgatccc cgagtccgga gactacttta tctattccca ggtcaccttc     1440
          aggggctaca cctccgagtg cagcgagatt agagccgccg gcagacccaa taaacccgac     1500
          agcatcaccg tcgtgatcac caaagtgaca gacctgtacc ccgaacctac acaactcctg     1560
          atgggcacca aaagcgtgtg cgaagtgggc tccttctggt tccagcccat ctacctgggc     1620
          gctatgttta gcctgcaaga aggcgataaa ctgatggtca acgtgtccga catcagcctg     1680
          gtcgactaca caaaagagga taagaccttc ttcggagcct ttctgctcgg aggaggatcc     1740
          ggcggcggca gcggcggagg cagcgtctac gcccccctga gagctgatgg cgataaacct     1800
          agagcccatc tgacagtggt gagacagacc cccacccagc atttcgccaa ccagtttccc     1860
          gccctgcatt gggaacacga gaagggactg gccttcacca aaaacaggat gaattatacc     1920
          aacaaatttc tgctgatccc cgaatccggc gattacttca tctacagcca agtgaccttc     1980
          aggggataca cctccgaatg ttccgaaatc agagccgctg gcaggcccaa caaacccgat     2040
          tccatcaccg tggtgatcac caaggtgacc gacctgtacc ccgagcctac ccaactgctg     2100
          atgggaacca agagcgtgtg tgaggtgggc tccttctggt tccagcccat ctatctgggc     2160
          gccatgttca gcctgcagga gggagacaaa ctgatggtga acgtgtccga tatctccctc     2220
          gtcgactaca ccaaggagga taaaaccttt ttcggcgcct tcctgctc                  2268
          <![CDATA[<210>  185]]>
          <![CDATA[<211>  2268]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W331 (Fc-scTL1A K111A L123K Q167A S187L E190F N207F) ]]>
                 核苷酸序列
          <![CDATA[<400>  185]]>
          ggatcctgtc ctccctgccc tgctcctgaa ctcctgggcg gacccagcgt gtttctgttc       60
          ccccccaaac ctaaagacac actgatgatt agcagaaccc ccgaggtcac ctgcgtggtg      120
          gtggatgtgt cccacgagga tcccgaggtc aagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag      180
          gtgcacaacg ccaaaaccaa gcccagggaa gagcagtaca actccaccta cagggtcgtg      240
          agcgtgctga cagtgctgca ccaggactgg ctgaacggaa aggagtacaa gtgtaaggtc      300
          agcaacaagg ctctgcctgc ccccatcgag aaaaccatca gcaaggccaa gggccagcct      360
          agggaacccc aggtgtacac actgccccct tccagggagg agatgaccaa aaaccaggtc      420
          agcctgacat gcctggtgaa aggcttctac cccagcgata tcgccgtgga atgggagtcc      480
          aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc acaccccccg tgctggactc cgacggttct      540
          tttttcctgt actccaagct gaccgtcgac aagagcaggt ggcaacaggg caacgtcttc      600
          agctgcagcg tgatgcacga agccctgcac aaccactaca cccagaaaag cctgagcctg      660
          tcccctggcg gaggaggagg aagcgtgtat gcccccctga gagctgacgg agataagcct      720
          agggcccacc tgaccgtcgt cagacagacc cctacccaac acttcgccaa ccagttcccc      780
          gctctgcact gggagcacga aaagggcctg gccttcacaa aaaacagaat gaattacacc      840
          aacaagttcc tcctgattcc cgaaagcggc gattatttta tctacagcca ggtgaccttt      900
          aggggcatga catccgagtg ctccgagatc agagccgccg gaagacccaa caagcccgac      960
          tccatcacag tggtcatcac aaaggtgaca gatctgtatc ctttccctac ccagctgctg     1020
          atgggcacca agtccgtctg tgaggtggga agcttctggt ttcaacccat ctacctgggc     1080
          gctatgttct ccctgcaaga gggcgataag ctgatggtga atgtgtccga catttccctg     1140
          gtggattata ccaaagagga caagaccttc tttggcgcct ttctcctggg aggaggatcc     1200
          ggcggaggat ccggaggcgg ctccgtctat gcccctctga gggctgacgg agacaagccc     1260
          agggcccatc tgaccgtggt gagacaaacc cccacccaac actttgccaa ccagtttcct     1320
          gctctgcatt gggagcatga gaagggcctg gcctttacca aaaataggat gaactatacc     1380
          aataagttcc tgctgatccc cgagtccgga gactacttta tctattccca ggtcaccttc     1440
          aggggcatga cctccgagtg cagcgagatt agagccgccg gcagacccaa taaacccgac     1500
          agcatcaccg tcgtgatcac caaagtgaca gacctgtacc ccttccctac acaactcctg     1560
          atgggcacca aaagcgtgtg cgaagtgggc tccttctggt tccagcccat ctacctgggc     1620
          gctatgttta gcctgcaaga aggcgataaa ctgatggtca acgtgtccga catcagcctg     1680
          gtcgactaca caaaagagga taagaccttc ttcggagcct ttctgctcgg aggaggatcc     1740
          ggcggcggca gcggcggagg cagcgtctac gcccccctga gagctgatgg cgataaacct     1800
          agagcccatc tgacagtggt gagacagacc cccacccagc atttcgccaa ccagtttccc     1860
          gccctgcatt gggaacacga gaagggactg gccttcacca aaaacaggat gaattatacc     1920
          aacaaatttc tgctgatccc cgaatccggc gattacttca tctacagcca agtgaccttc     1980
          aggggaatga cctccgaatg ttccgaaatc agagccgctg gcaggcccaa caaacccgat     2040
          tccatcaccg tggtgatcac caaggtgacc gacctgtacc ccttccctac ccaactgctg     2100
          atgggaacca agagcgtgtg tgaggtgggc tccttctggt tccagcccat ctatctgggc     2160
          gccatgttca gcctgcagga gggagacaaa ctgatggtga acgtgtccga tatctccctc     2220
          gtcgactaca ccaaggagga taaaaccttt ttcggcgcct tcctgctc                  2268
          <![CDATA[<210>  186]]>
          <![CDATA[<211>  1803]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W61 (Fc-TL1A+His-TL1A)核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  186]]>
          ggatcctgtc ctccctgccc tgctcctgaa ctcctgggcg gacccagcgt gtttctgttc       60
          ccccccaaac ctaaagacac actgatgatt agcagaaccc ccgaggtcac ctgcgtggtg      120
          gtggatgtgt cccacgagga tcccgaggtc aagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag      180
          gtgcacaacg ccaaaaccaa gcccagggaa gagcagtaca actccaccta cagggtcgtg      240
          agcgtgctga cagtgctgca ccaggactgg ctgaacggaa aggagtacaa gtgtaaggtc      300
          agcaacaagg ctctgcctgc ccccatcgag aaaaccatca gcaaggccaa gggccagcct      360
          agggaacccc aggtgtacac actgccccct tccagggagg agatgaccaa aaaccaggtc      420
          agcctgacat gcctggtgaa aggcttctac cccagcgata tcgccgtgga atgggagtcc      480
          aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc acaccccccg tgctggactc cgacggttct      540
          tttttcctgt actccaagct gaccgtcgac aagagcaggt ggcaacaggg caacgtcttc      600
          agctgcagcg tgatgcacga agccctgcac aaccactaca cccagaaaag cctgagcctg      660
          tcccctggcg gaggaggagg aagcctcaag ggccaggagt tcgctccctc ccatcagcag      720
          gtgtacgctc ccctgagagc cgatggcgat aagcccagag cccacctgac cgtcgtgagg      780
          cagaccccca cccagcactt caagaaccag tttcccgccc tccactggga gcacgagctg      840
          ggactggcct ttaccaagaa cagaatgaat tacaccaaca agtttctgct catccccgag      900
          agcggagact acttcatcta ctcccaggtg accttcaggg gcatgacaag cgagtgcagc      960
          gagatcagac aggccggaag gcctaataag cccgactcca tcacagtggt gatcacaaag     1020
          gtgaccgaca gctaccccga gcccacccag ctgctgatgg gcaccaagag cgtgtgcgaa     1080
          gtgggcagca actggttcca gcccatctac ctgggcgcca tgttcagcct gcaggagggc     1140
          gacaagctga tggtgaacgt gagcgacatt tccctggtcg attacaccaa ggaggataag     1200
          accttcttcg gcgccttcct gctgcatcat caccaccatc acgagaacct gtacttccaa     1260
          ggtctcaagg gccaggagtt cgctccctcc catcagcagg tgtacgctcc cctgagagcc     1320
          gatggcgata agcccagagc ccacctgacc gtcgtgaggc agacccccac ccagcacttc     1380
          aagaaccagt ttcccgccct ccactgggag cacgagctgg gactggcctt taccaagaac     1440
          agaatgaatt acaccaacaa gtttctgctc atccccgaga gcggagacta cttcatctac     1500
          tcccaggtga ccttcagggg catgacaagc gagtgcagcg agatcagaca ggccggaagg     1560
          cctaataagc ccgactccat cacagtggtg atcacaaagg tgaccgacag ctaccccgag     1620
          cccacccagc tgctgatggg caccaagagc gtgtgcgaag tgggcagcaa ctggttccag     1680
          cccatctacc tgggcgccat gttcagcctg caggagggcg acaagctgat ggtgaacgtg     1740
          agcgacattt ccctggtcga ttacaccaag gaggataaga ccttcttcgg cgccttcctg     1800
          ctg                                                                   1803
          <![CDATA[<210>  187]]>
          <![CDATA[<211>  1224]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TL1W3（GD：於CBIS中之Fc融合 -> 同源二聚體Fc融合；GS-huIgG1 Fc]]>
                 - 2(G4S)-hTL1A 72-251)核苷酸序列
          <![CDATA[<400>  187]]>
          ggatcctgtc ctccctgccc tgctcctgaa ctcctgggcg gacccagcgt gtttctgttc       60
          ccccccaaac ctaaagacac actgatgatt agcagaaccc ccgaggtcac ctgcgtggtg      120
          gtggatgtgt cccacgagga tcccgaggtc aagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag      180
          gtgcacaacg ccaaaaccaa gcccagggaa gagcagtaca actccaccta cagggtcgtg      240
          agcgtgctga cagtgctgca ccaggactgg ctgaacggaa aggagtacaa gtgtaaggtc      300
          agcaacaagg ctctgcctgc ccccatcgag aaaaccatca gcaaggccaa gggccagcct      360
          agggaacccc aggtgtacac actgccccct tccagggagg agatgaccaa aaaccaggtc      420
          agcctgacat gcctggtgaa aggcttctac cccagcgata tcgccgtgga atgggagtcc      480
          aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc acaccccccg tgctggactc cgacggttct      540
          tttttcctgt actccaagct gaccgtcgac aagagcaggt ggcaacaggg caacgtcttc      600
          agctgcagcg tgatgcacga agccctgcac aaccactaca cccagaaaag cctgagcctg      660
          tcccctggcg gaggaggagg aagcctcaag ggccaggagt tcgctccctc ccatcagcag      720
          gtgtacgctc ccctgagagc cgatggcgat aagcccagag cccacctgac cgtcgtgagg      780
          cagaccccca cccagcactt caagaaccag tttcccgccc tccactggga gcacgagctg      840
          ggactggcct ttaccaagaa cagaatgaat tacaccaaca agtttctgct catccccgag      900
          agcggagact acttcatcta ctcccaggtg accttcaggg gcatgacaag cgagtgcagc      960
          gagatcagac aggccggaag gcctaataag cccgactcca tcacagtggt gatcacaaag     1020
          gtgaccgaca gctaccccga gcccacccag ctgctgatgg gcaccaagag cgtgtgcgaa     1080
          gtgggcagca actggttcca gcccatctac ctgggcgcca tgttcagcct gcaggagggc     1140
          gacaagctga tggtgaacgt gagcgacatt tccctggtcg attacaccaa ggaggataag     1200
          accttcttcg gcgccttcct gctg                                            1224
          <![CDATA[<210>  188]]>
          <![CDATA[<211>  222]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  例示性Fc區序列]]>
          <![CDATA[<400>  188]]>
          Gly Ser Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                  35                  40                  45              
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
              50                  55                  60                  
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                      100                 105                 110         
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                  195                 200                 205             
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
              210                 215                 220
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
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Claims (50)

  1. 一種經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含三聚體複合物，其包含： a.     三個TL1A單體，其中該三個TL1A單體形成非共價TL1A三聚體；或 b.     三個TL1A單體，其中該三個TL1A單體係共價地連接以形成單鏈TL1A (scTL1A)三聚體。
  2. 如請求項1之經工程改造之TL1A配體，其進一步包含蛋白質穩定區。
  3. 如請求項2之經工程改造之TL1A配體，其中該蛋白質穩定區包含Fc區、或人類血清白蛋白(HSA)區。
  4. 如請求項3之經工程改造之TL1A配體，其包含： a.     該非共價TL1A三聚體及一或多個Fc區； b.     該非共價TL1A三聚體及一或多個HSA區； c.     該scTL1A三聚體及一或多個Fc區；或 d.     該scTL1A三聚體及一或多個HSA區。
  5. 如請求項4之經工程改造之TL1A配體，其包含： a.     兩個非共價TL1A三聚體及三個Fc區； b.     兩個scTL1A三聚體及一個Fc區； c.     一個scTL1A三聚體及一個Fc區； d.     一個非共價TL1A三聚體及三個HSA區；或 e.     一個scTL1A三聚體及一個HSA區。
  6. 如請求項1至5中任一項之經工程改造之TL1A配體，其中該三個TL1A單體係藉由連接子共價結合。
  7. 如請求項6之經工程改造之TL1A配體，其中該連接子係肽連接子。
  8. 如請求項7之經工程改造之TL1A配體，其中該連接子具有Gly-Ser之胺基酸序列或其多個重複序列。
  9. 如請求項1至8中任一項之經工程改造之TL1A配體，其中該Fc區係人類IgG1、IgG2、或IgG4 Fc區。
  10. 如請求項9之經工程改造之TL1A配體，其中非共價TL1A三聚體或該scTL1A三聚體係融合至該Fc區之C端。
  11. 如請求項1至10中任一項之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的胺基酸殘基72至251。
  12. 如請求項11之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94的胺基酸序列之殘基72至251中之至少一個胺基酸改變。
  13. 如請求項12之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體在SEQ ID NO:94之一或多個殘基位置處具有一或多個改變，其係選自由下列所組成之群組：R103、K111、N112、F114、E120、L123、G124、R156、M158、Q167、R170、K173、S176、T185、D186、S187、Y188、P189、E190、T192、S206、N207、F209、Y238、T239、K240、及E241。
  14. 如請求項13之經工程改造之TL1A配體，其中在SEQ ID NO:94之一或多個殘基位置處的一或多個改變係選自下列之改變：R103A、R103H、R103Q、R103E、R103E、K111A、K111S、K111E、N112E、F114A、E120A、E120K、E120H、L123G、L123S、L123E、L123K、G124S、G124K、G124D、R156A、R156Y、R156K、R156E、M158Y、M158K、M158E、Q167A、R170E、K173S、K173R、S176A、S176L、S176、S176K、T185A、T185L、T185N、T185D、D186Y、S187A、S187L、S187K、S187D、Y188A、Y188S、P189A、P189K、P189F、P189S、E190G、E190F、T192A、T192F、T192K、T192E、S206A、S206F、S206K、S206E、N207A、N207F、N207S、N207K、N207E、F209A、F209W、Y238A、Y238S、Y238K、Y238R、Y238E、T239A、T239E、T239F、T239K、T239W、K240A、K240F、K240S、K240D、E241A、E241L、及E241Q。
  15. 如請求項12至14中任一項之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之殘基72至251中之胺基酸序列的至少二、三、四、五、六、七、或更多個改變。
  16. 如請求項12至15中任一項之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:94之一或多個胺基酸改變，其係選自由下列所組成之群組：K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F。
  17. 如請求項12至16中任一項之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:1至93中任一者之胺基酸序列。
  18. 如請求項12至17中任一項之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體包含： a.     與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； b.     與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； c.     與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； d.     與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； e.     與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； f.      與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； g.     與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； h.     與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； i.      與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； j.      與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列，或 k.     與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。
  19. 如請求項1至18中任一項之經工程改造之TL1A配體，其包含雙特異性抗體。
  20. 如請求項1至19中任一項之經工程改造之TL1A配體，其係融合至異源性多肽。
  21. 如請求項1至20中任一項之經工程改造之TL1A配體，其係接合至藥劑。
  22. 如請求項21之經工程改造之TL1A配體，其中該藥劑係毒素。
  23. 一種經工程改造之TL1A配體，其包含：能夠以與野生型TL1A的親和力相當或比其親和力高的親和力結合DR3之第一手段及能夠以比野生型TL1A的親和力低的親和力結合DcR3之第二手段。
  24. 如請求項23之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體具有比野生型TL1A更長的血清半衰期。
  25. 如請求項23或24之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體相較於野生型TL1A具有高單分散性及/或穩定性。
  26. 如請求項23至25中任一項之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體在體外共刺激T細胞。
  27. 如請求項23至26中任一項之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體在對象中共刺激T細胞。
  28. 如請求項23至27中任一項之經工程改造之TL1A配體，其中該經工程改造之TL1A配體在對象中增加一或多種細胞介素的生產。
  29. 如請求項28之經工程改造之TL1A配體，其中該一或多個細胞介素包含IFNγ及TNFα。
  30. 如請求項27至29中任一項之經工程改造之TL1A配體，其中該對象具有自體免疫病症或癌症。
  31. 如請求項30之經工程改造之TL1A配體，其中該自體免疫病症或癌症係選自由下列所組成之群組：潰瘍性結腸炎、狼瘡、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、關節炎、多發性硬化症、糖尿病、移植排斥、中樞神經系統損傷、克隆氏病、牛皮癬、白血病或淋巴瘤、動脈粥狀硬化、結腸癌、乳癌、胰腺癌、白血病、肺癌諸如非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、腦下垂體腺瘤、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、及肉瘤，其中可選地該肉瘤係橫紋肌肉瘤。
  32. 如請求項27至31中任一項之經工程改造之TL1A配體，其中該對象係有需要之對象。
  33. 一種核酸，其編碼如請求項1至32中任一項之經工程改造之TL1A配體。
  34. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至32中任一項之經工程改造之TL1A配體或如請求項33之核酸、及醫藥上可接受之賦形劑。
  35. 一種在對象中治療疾病或病症之方法，其包含向該對象投予如請求項1至33中任一項之有效量的經工程改造之TL1A配體。
  36. 如請求項35之方法，其中該疾病或病症係自體免疫病症或癌症。
  37. 如請求項35之方法，其中該疾病或病症係選自由下列所組成之群組：潰瘍性結腸炎、狼瘡、IBD、COPD、關節炎、多發性硬化症、糖尿病、移植排斥、中樞神經系統損傷、克隆氏病、牛皮癬、白血病或淋巴瘤、動脈粥狀硬化、結腸癌、乳癌、胰腺癌、白血病、肺癌諸如非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、腦下垂體腺瘤、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、及肉瘤，其中可選地該肉瘤係橫紋肌肉瘤。
  38. 如請求項35至37中任一項之方法，其中該對象係有需要之對象。
  39. 一種製造經工程改造之TL1A配體之方法，其包含(i)用於執行引入SEQ ID NO:94之胺基酸序列的至少一個胺基酸改變的功能之步驟，該至少一個胺基酸改變係選自由下列所組成之群組：K111A、L123K、M158Y、Q167A、S187L、E190F、及N207F；及(ii)用於執行生產經工程改造之TL1A配體之族群的功能之步驟。
  40. 如請求項39之方法，其進一步包含將該經工程改造之TL1A配體融合至異源性多肽的步驟。
  41. 如請求項40之方法，其中該異源性多肽包含蛋白質穩定區。
  42. 如請求項41之方法，其中該蛋白質穩定區包含Fc區、或HSA區。
  43. 如請求項42之方法，其進一步包含產生多聚體經工程改造之TL1A配體的步驟。
  44. 如請求項43之方法，其中該多聚體經工程改造之TL1A配體包含： a.     該非共價TL1A三聚體及一或多個Fc區； b.     該非共價TL1A三聚體及一或多個HSA區； c.     該scTL1A三聚體及一或多個Fc區；或 d.     該scTL1A三聚體及一或多個HSA區。
  45. 如請求項44之方法，其中該多聚體經工程改造之TL1A配體包含： a.     兩個非共價TL1A三聚體及三個Fc區； b.     兩個scTL1A三聚體及一個Fc區； c.     一個scTL1A三聚體及一個Fc區； d.     一個非共價TL1A三聚體及三個HSA區；或 e.     一個scTL1A三聚體及一個HSA區。
  46. 如請求項39至45中任一項之方法，其中該經工程改造之TL1A配體包含SEQ ID NO:1至93中任一者之胺基酸序列。
  47. 如請求項39至46中任一項之方法，其中該經工程改造之TL1A配體包含： a.     與SEQ ID NO:79之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； b.     與SEQ ID NO:72之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； c.     與SEQ ID NO:8之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； d.     與SEQ ID NO:65之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； e.     與SEQ ID NO:52之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； f.      與SEQ ID NO:14之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； g.     與SEQ ID NO:36之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； h.     與SEQ ID NO:90之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； i.      與SEQ ID NO:88之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列； j.      與SEQ ID NO:91之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列， k.     與SEQ ID NO:89之胺基酸序列在其整個長度上至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或100%同一的胺基酸序列。
  48. 一種用於療法的如請求項1至33中任一項之經工程改造之TL1A配體。
  49. 一種用於治療自體免疫病症或癌症的如請求項1至33中任一項之經工程改造之TL1A配體。
  50. 如請求項49所使用之經工程改造之TL1A配體，其中該自體免疫病症或癌症係選自由下列所組成之群組：潰瘍性結腸炎、狼瘡、IBD、COPD、關節炎、多發性硬化症、糖尿病、移植排斥、中樞神經系統損傷、克隆氏病、牛皮癬、白血病或淋巴瘤、動脈粥狀硬化、結腸癌、乳癌、胰腺癌、白血病、肺癌諸如非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、腦下垂體腺瘤、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、及肉瘤，其中可選地該肉瘤係橫紋肌肉瘤。
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