JP2023538902A - 操作されたリガンドを使用する材料及び方法 - Google Patents

操作されたリガンドを使用する材料及び方法 Download PDF

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ズォラック，アダム
チャン，スゼマン
ガネサン，ラジクマール
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ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
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Abstract

本明細書では、デコイ受容体ＤｃＲ３に対して高い安定性で最小限の結合を示す一方で、その細胞表面受容体ＤＲ３に対する結合を介した機能的活性並びにインビトロ及びインビボでＴ細胞を活性化する能力を保持する、操作されたＴＬ１Ａリガンドを含む組成物及びキットについて記載する。操作されたＴＬ１Ａリガンドを作製する方法、及び操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することによって対象の疾患又は障害を治療する方法も提供される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年８月１９日に出願された米国特許出願第６３／０６７，８０８号、２０２０年８月１９日に出願された同第６３／０６７，８０３号、２０２０年８月１９日に出願された同第６３／０６７，８２０号、２０２０年８月１９日に出願された同第６３／０６７，８３３号、２０２０年８月１９日に出願された同第６３／０６７，８１３号、２０２１年２月１２日に出願された同第６３／１４９，１７１号、２０２１年２月１２日に出願された同第６３／１４９，１７３号、２０２１年２月１２日に出願された同第６３／１４９，１７４号、２０２１年２月１２日に出願された同第６３／１４９，１７５号、及び２０２１年２月１２日に出願された同第６３／１４９，１７７号の利益を主張するものであり、当該出願のそれぞれの開示内容の全体を本明細書に参照により援用するものである。
（発明の分野）
本明細書では、デコイ受容体ＤｃＲ３に対して高い安定性で最小限の結合を示す一方で、その細胞表面受容体ＤＲ３に対する結合を介した機能的活性並びにインビトロ及びインビボでＴ細胞を活性化する能力を保持する、操作されたＴＬ１Ａリガンドを含む組成物及びキットについて記載する。操作されたＴＬ１Ａリガンドを作製する方法、及び操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することによって対象の疾患又は障害を治療する方法も提供される。
（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、ファイル名が「１４６２０－５７０－２２８＿ＳＥＱＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔ」であり、作成日が２０２１年８月１２日である、３２４，３７３バイトのサイズを有するＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出された配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部をなすものであり、本明細書に参照によってその全容を援用する。
腫瘍壊死因子ファミリーメンバーＴＮＦ様因子１Ａ（ＴＬ１Ａ）共刺激受容体（ＴＮＦスーパーファミリーメンバー１５（ＴＮＦＳＦ１５）としても知られる）は、ＩＩ型１回膜貫通型タンパク質として様々な細胞型で発現される。ＴＬ１Ａは細胞表面から切り離され得、可溶型又は膜結合型ＴＬ１Ａは、共刺激細胞死受容体３（ＤＲ３）に結合する。ＴＬ１Ａはまた、細胞表面受容体の構造に似ているが、膜貫通領域又は細胞質領域を欠いている可溶性デコイ受容体ＤｃＲ３（ＴＮＦＲＳＦ６Ｂ）によっても結合され得る。ＤｃＲ３は、ＤＲ３と構造的に相同であるが、ＤＲ３と約２０％の配列同一性を共有するのみである。ＤｃＲ３は、様々な腫瘍において発現量が増加し、転移に関連している（Ｈｓｉｅｈ ａｎｄ Ｌｉｎ，２０１７；Ｌｉｎ ａｎｄ Ｈｓｉｅｈ，２０１１；Ｂｒａｄｙ ｅｔ ａｌ．，２０１９；Ｌａｓｚｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＤｃＲ３デコイ受容体は、ＴＮＦリガンドがＴ細胞を活性化することを防止するシンクとして働くことができ、可溶性デコイ受容体は腫瘍で発現量が増加し得る。具体的には、デコイ受容体ＤｃＲ３は、ＴＬ１Ａの細胞表面受容体であるＤＲ３よりも高い親和性でＴＬ１Ａに結合することができ、ＴＬ１ＡベースのＴ細胞共刺激を防止することができる（Ｈｓｉｅｈ ａｎｄ Ｌｉｎ，２０１７；Ｌｉｎ ａｎｄ Ｈｓｉｅｈ，２０１１）。
ＴＬ１Ａ遮断抗体が、潰瘍性大腸炎を治療する目的で医療機関で使用されている（Ｂａｎｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。ＴＬ１ＡとＤＲ３との間の相互作用は、Ｔ細胞活性化に寄与し、炎症性サイトカイン産生及びＴ細胞増殖の増加をもたらす。治療目的でＴＬ１Ａ：ＤＲ３軸を標的化することにおける大きな課題が依然として存在している。結合の３：３の化学量論及び細かく調整された相互作用の親和性は、リガンドベースのアプローチが、抗体ベースのアプローチと比較して、Ｔ細胞活性化により適している可能性を示唆している。しかしながら、ＤｃＲ３の高いレベルは、ＤｃＲ３結合を排除するうえでより高度な投薬レジメン又は操作のいずれかを必要とする。
したがって、ＤｃＲ３ではなくＤＲ３に結合することができる安定な三量体を形成する、Ｔ細胞活性化の治療的促進に適した、操作されたＴＬ１Ａリガンドの製造に対する満たされていないニーズが存在する。
一態様では、本明細書では、三量体複合体を含む操作されたＴＬ１Ａリガンドであって、三量体複合体が、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体を形成する３個のＴＬ１Ａ単量体、又は共有結合により連結されて単鎖ＴＬ１Ａ（ｓｃＴＬ１Ａ）三量体を形成する３個のＴＬ１Ａ単量体を含む、操作されたＴＬ１Ａリガンドが提供される。
いくつかの実施形態では、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、タンパク質安定化領域を更に含む。いくつかの実施形態において、タンパク質安定化領域は、Ｆｃ領域又はヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）領域を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書では、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域、ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、又はｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域を含む、操作されたＴＬ１Ａリガンドが提供される。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、２個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＦｃ領域、２個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、１個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＨＳＡ領域、又は１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＨＳＡ領域を含む。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは３個のＴＬ１Ａ三量体を含み、３個のＴＬ１Ａ単量体は、リンカーによって共有結合されている。いくつかの実施形態において、リンカーは、ペプチドリンカーである。いくつかの実施形態において、リンカーは、Ｇｌｙ－Ｓｅｒのアミノ酸配列又はその複数の反復を有する。
いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４のＦｃ領域である。いくつかの実施形態において、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体又はｓｃＴＬ１Ａ三量体は、Ｆｃ領域のＣ末端に融合されている。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸残基７２～２５１を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書では、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも１つのアミノ酸改変を含む、操作されたＴＬ１Ａリガンドが提供される。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、Ｒ１０３、Ｋ１１１、Ｎ１１２、Ｆ１１４、Ｅ１２０、Ｌ１２３、Ｇ１２４、Ｒ１５６、Ｍ１５８、Ｑ１６７、Ｒ１７０、Ｋ１７３、Ｓ１７６、Ｔ１８５、Ｄ１８６、Ｓ１８７、Ｙ１８８、Ｐ１８９、Ｅ１９０、Ｔ１９２、Ｓ２０６、Ｎ２０７、Ｆ２０９、Ｙ２３８、Ｔ２３９、Ｋ２４０、及びＥ２４１からなる群から選択される配列番号９４の１つ以上の残基位置に、１つ以上の改変を有する。
いくつかの実施形態において、配列番号９４の１つ以上の残基位置の１つ以上の改変は、Ｒ１０３Ａ、Ｒ１０３Ｈ、Ｒ１０３Ｑ、Ｒ１０３Ｅ、Ｒ１０３Ｅ、Ｋ１１１Ａ、Ｋ１１１Ｓ、Ｋ１１１Ｅ、Ｎ１１２Ｅ、Ｆ１１４Ａ、Ｅ１２０Ａ、Ｅ１２０Ｋ、Ｅ１２０Ｈ、Ｌ１２３Ｇ、Ｌ１２３Ｓ、Ｌ１２３Ｅ、Ｌ１２３Ｋ、Ｇ１２４Ｓ、Ｇ１２４Ｋ、Ｇ１２４Ｄ、Ｒ１５６Ａ、Ｒ１５６Ｙ、Ｒ１５６Ｋ、Ｒ１５６Ｅ、Ｍ１５８Ｙ、Ｍ１５８Ｋ、Ｍ１５８Ｅ、Ｑ１６７Ａ、Ｒ１７０Ｅ、Ｋ１７３Ｓ、Ｋ１７３Ｒ、Ｓ１７６Ａ、Ｓ１７６Ｌ、Ｓ１７６、Ｓ１７６Ｋ、Ｔ１８５Ａ、Ｔ１８５Ｌ、Ｔ１８５Ｎ、Ｔ１８５Ｄ、Ｄ１８６Ｙ、Ｓ１８７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｓ１８７Ｋ、Ｓ１８７Ｄ、Ｙ１８８Ａ、Ｙ１８８Ｓ、Ｐ１８９Ａ、Ｐ１８９Ｋ、Ｐ１８９Ｆ、Ｐ１８９Ｓ、Ｅ１９０Ｇ、Ｅ１９０Ｆ、Ｔ１９２Ａ、Ｔ１９２Ｆ、Ｔ１９２Ｋ、Ｔ１９２Ｅ、Ｓ２０６Ａ、Ｓ２０６Ｆ、Ｓ２０６Ｋ、Ｓ２０６Ｅ、Ｎ２０７Ａ、Ｎ２０７Ｆ、Ｎ２０７Ｓ、Ｎ２０７Ｋ、Ｎ２０７Ｅ、Ｆ２０９Ａ、Ｆ２０９Ｗ、Ｙ２３８Ａ、Ｙ２３８Ｓ、Ｙ２３８Ｋ、Ｙ２３８Ｒ、Ｙ２３８Ｅ、Ｔ２３９Ａ、Ｔ２３９Ｅ、Ｔ２３９Ｆ、Ｔ２３９Ｋ、Ｔ２３９Ｗ、Ｋ２４０Ａ、Ｋ２４０Ｆ、Ｋ２４０Ｓ、Ｋ２４０Ｄ、Ｅ２４１Ａ、Ｅ２４１Ｌ、及びＥ２４１Ｑから選択される改変である。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又はそれ以上の改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆからなる群から選択される配列番号９４の１つ以上のアミノ酸改変を含む。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、二重特異性抗体を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、異種ポリペプチドに融合されている。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、薬剤に結合されている。いくつかの実施形態において、薬剤は、毒素である。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性と同等の、又はそれよりも高い親和性でＤＲ３に結合することができる第１の手段と、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも低い親和性でＤｃＲ３に結合することができる第２の手段とを含む。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａよりも長い血清半減期を有する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａと比較して高い単分散性及び／又は安定性を有する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、インビトロでＴ細胞を共刺激することができる。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、対象のＴ細胞を共刺激することができる。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、１つ以上のサイトカインの産生の増加を必要とする対象において１つ以上のサイトカインの産生を増加させることができる。いくつかの実施形態において、１つ以上のサイトカインは、ＩＦＮγ及びＴＮＦαを含む。
いくつかの実施形態において、対象は、自己免疫疾患又はがんを有する。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患又はがんは、潰瘍性大腸炎、狼瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、多発性硬化症、糖尿病、移植片拒絶、中枢神経系損傷、クローン病、乾せん、白血病又はリンパ種、アテローム性動脈硬化症、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、非小細胞肺癌などの肺癌、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、胃癌、下垂体腺腫、卵巣癌、腎臓癌、膀胱癌、及び横紋筋肉腫を含む肉腫からなる群から選択される。
本明細書では更に、操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードする核酸が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、操作されたＴＬ１Ａリガンド又は核酸と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、対象の疾患又は障害を治療する方法であって、対象に有効量の操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含み、操作されたＴＬ１Ａリガンドが、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体を形成する、３個のＴＬ１Ａ単量体、又は共有結合により連結されて単鎖ＴＬ１Ａ（ｓｃＴＬ１Ａ）三量体を形成する３個のＴＬ１Ａ単量体を含む、三量体複合体である、操作されたＴＬ１Ａリガンドが提供される。
いくつかの実施形態では、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、タンパク質安定化領域を更に含む。いくつかの実施形態において、タンパク質安定化領域は、Ｆｃ領域、又はＨＳＡ領域を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書では、多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドが、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域、ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、又はｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域を含む、操作されたＴＬ１Ａリガンドが提供される。
いくつかの実施形態において、多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドは、２個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＦｃ領域、２個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、１個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＨＳＡ領域、又は１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＨＳＡ領域を含む。
いくつかの実施形態において、本方法の操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ｓｃＴＬ１Ａ三量体を含み、３個のＴＬ１Ａ単量体がリンカーによって共有結合されている。いくつかの実施形態において、リンカーは、ペプチドリンカーである。いくつかの実施形態において、リンカーは、Ｇｌｙ－Ｓｅｒのアミノ酸配列又はその複数の反復を有する。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４のＦｃ領域である。いくつかの実施形態において、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体又はｓｃＴＬ１Ａ三量体は、Ｆｃ領域のＣ末端に融合されている。
いくつかの実施形態において、ＴＬ１Ａ単量体は、配列番号９４のアミノ酸残基７２～２５１を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも１つのアミノ酸改変を含む。
いくつかの実施形態において、本方法の操作されたＴＬ１Ａリガンドは、Ｒ１０３、Ｋ１１１、Ｎ１１２、Ｆ１１４、Ｅ１２０、Ｌ１２３、Ｇ１２４、Ｒ１５６、Ｍ１５８、Ｑ１６７、Ｒ１７０、Ｋ１７３、Ｓ１７６、Ｔ１８５、Ｄ１８６、Ｓ１８７、Ｙ１８８、Ｐ１８９、Ｅ１９０、Ｔ１９２、Ｓ２０６、Ｎ２０７、Ｆ２０９、Ｙ２３８、Ｔ２３９、Ｋ２４０、及びＥ２４１からなる群から選択される配列番号９４の１つ以上の残基位置に、１つ以上の改変を有する。
いくつかの実施形態において、１つ以上の残基位置の１つ以上の改変は、Ｒ１０３Ａ、Ｒ１０３Ｈ、Ｒ１０３Ｑ、Ｒ１０３Ｅ、Ｒ１０３Ｅ、Ｋ１１１Ａ、Ｋ１１１Ｓ、Ｋ１１１Ｅ、Ｎ１１２Ｅ、Ｆ１１４Ａ、Ｅ１２０Ａ、Ｅ１２０Ｋ、Ｅ１２０Ｈ、Ｌ１２３Ｇ、Ｌ１２３Ｓ、Ｌ１２３Ｅ、Ｌ１２３Ｋ、Ｇ１２４Ｓ、Ｇ１２４Ｋ、Ｇ１２４Ｄ、Ｒ１５６Ａ、Ｒ１５６Ｙ、Ｒ１５６Ｋ、Ｒ１５６Ｅ、Ｍ１５８Ｙ、Ｍ１５８Ｋ、Ｍ１５８Ｅ、Ｑ１６７Ａ、Ｒ１７０Ｅ、Ｋ１７３Ｓ、Ｋ１７３Ｒ、Ｓ１７６Ａ、Ｓ１７６Ｌ、Ｓ１７６、Ｓ１７６Ｋ、Ｔ１８５Ａ、Ｔ１８５Ｌ、Ｔ１８５Ｎ、Ｔ１８５Ｄ、Ｄ１８６Ｙ、Ｓ１８７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｓ１８７Ｋ、Ｓ１８７Ｄ、Ｙ１８８Ａ、Ｙ１８８Ｓ、Ｐ１８９Ａ、Ｐ１８９Ｋ、Ｐ１８９Ｆ、Ｐ１８９Ｓ、Ｅ１９０Ｇ、Ｅ１９０Ｆ、Ｔ１９２Ａ、Ｔ１９２Ｆ、Ｔ１９２Ｋ、Ｔ１９２Ｅ、Ｓ２０６Ａ、Ｓ２０６Ｆ、Ｓ２０６Ｋ、Ｓ２０６Ｅ、Ｎ２０７Ａ、Ｎ２０７Ｆ、Ｎ２０７Ｓ、Ｎ２０７Ｋ、Ｎ２０７Ｅ、Ｆ２０９Ａ、Ｆ２０９Ｗ、Ｙ２３８Ａ、Ｙ２３８Ｓ、Ｙ２３８Ｋ、Ｙ２３８Ｒ、Ｙ２３８Ｅ、Ｔ２３９Ａ、Ｔ２３９Ｅ、Ｔ２３９Ｆ、Ｔ２３９Ｋ、Ｔ２３９Ｗ、Ｋ２４０Ａ、Ｋ２４０Ｆ、Ｋ２４０Ｓ、Ｋ２４０Ｄ、Ｅ２４１Ａ、Ｅ２４１Ｌ、及びＥ２４１Ｑから選択される改変である。
いくつかの実施形態において、アミノ酸改変は、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又はそれ以上の改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆからなる群から選択される配列番号９４の１つ以上のアミノ酸改変を含む。いくつかの実施形態において、本方法の操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、治療に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、自己免疫疾患又はがんの治療に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、自己免疫疾患又はがんの治療に使用するためのものであり、自己免疫疾患又はがんが、潰瘍性大腸炎、狼瘡、ＩＢＤ、ＣＯＰＤ、関節炎、多発性硬化症、糖尿病、移植片拒絶、中枢神経系損傷、クローン病、乾せん、白血病又はリンパ種、アテローム性動脈硬化症、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、非小細胞肺癌などの肺癌、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、胃癌、下垂体腺腫、卵巣癌、腎臓癌、膀胱癌、及び肉腫からなる群から選択され、場合により、肉腫は横紋筋肉腫である。
いくつかの実施形態において、本明細書では、操作されたＴＬ１Ａリガンドが二重特異性抗体を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、異種ポリペプチドに融合される。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、毒素と結合される。いくつかの実施形態において、薬剤は、毒素である。
一態様では、本明細書において、対象の疾患又は障害を治療する方法であって、対象に、野生型ＴＬ１Ａの親和性と同等の、又はそれよりも高い親和性でＤＲ３に結合することができる第１の手段と、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも低い親和性でＤｃＲ３に結合することができる第２の手段と、を含む有効量の操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書では、操作されたＴＬ１Ａリガンドが野生型ＴＬ１Ａよりも長い血清半減期を有する方法が提供される。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａと比較して高い単分散性及び／又は安定性を有する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、インビトロでＴ細胞を共刺激することができる。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、対象のＴ細胞を共刺激することができる。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、１つ以上のサイトカインの産生の増加を必要とする対象において、１つ以上のサイトカインの産生を増加させることができる。いくつかの実施形態において、１つ以上のサイトカインは、ＩＦＮγ及びＴＮＦαを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書では、疾患又は障害が自己免疫疾患又はがんである方法が提供される。いくつかの実施形態において、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、狼瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、多発性硬化症、糖尿病、移植片拒絶、中枢神経系損傷、クローン病、乾せん、白血病又はリンパ種、アテローム性動脈硬化症、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、非小細胞肺癌などの肺癌、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、胃癌、下垂体腺腫、卵巣癌、腎臓癌、膀胱癌、及び横紋筋肉腫を含む肉腫からなる群から選択される。
一態様では、本明細書において、操作されたＴＬ１Ａリガンドを作製する方法であって、（ｉ）Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆからなる群から選択される配列番号９４のアミノ酸配列の少なくとも１つのアミノ酸改変を導入する機能を実施するための工程と、ｉｉ）操作されたＴＬ１Ａリガンドの集団を産生する機能を実施するための工程とを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、操作されたＴＬ１Ａリガンドを異種ポリペプチドに融合させる工程を更に含む。
いくつかの実施形態において、異種ポリペプチドは、タンパク質安定化領域を含む。いくつかの実施形態において、タンパク質安定化領域は、Ｆｃ領域、又はＨＳＡ領域を含む。
いくつかの実施形態において、方法は、多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドを作製する工程を更に含む。いくつかの実施形態において、多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドは、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域、ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、又はｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域を含む、操作されたＴＬ１Ａリガンドが提供される。
いくつかの実施形態において、方法は、多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドを作製する工程を更に含み、多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドは、２個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＦｃ領域、２個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、１個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＨＳＡ領域、又は１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＨＳＡ領域を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書では、操作されたＴＬ１Ａリガンドが配列番号１～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はその全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
用語及び略語
本明細書で使用される「可溶性タンパク質」という用語は、細胞膜から放出され得るか、又は可溶性形態で細胞から分泌され得るタンパク質又はそのフラグメントを指す。
本明細書で使用される「融合タンパク質」又は「融合ポリペプチド」という用語は、ペプチド結合を介して、又はリンカー（例えば、ＦｃのＣ末端に融合された単鎖ＴＬ１Ａ）を介して連結された２つ以上の別個のアミノ酸配列を指す。
本明細書で使用される「リンカー」又は「リンカー領域」という用語は、第１のアミノ酸配列と第２のアミノ酸配列との間に挿入されたスペーサー（例えば、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーによって連結されて一本鎖ｓｃＴＬ１Ａを形成するＴＬ１Ａモノマー）を指す。いくつかの実施形態において、リンカーは、ペプチドリンカーである。リンカーは、ポリペプチドの発現、分泌、又は生物活性に悪影響を及ぼしてはならない。好ましくは、リンカーは抗原性ではなく、免疫応答を誘発しない。いくつかの実施形態において、リンカーは、内因性アミノ酸配列、外因性アミノ酸配列（例えば、ＧＳリッチ配列）、又は非ペプチド化学リンカーである。
本明細書において、「Ｆｃ領域」という用語は、例えば、天然配列Ｆｃ領域、組換えＦｃ領域、及び変異体Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖のＦｃ領域は一般的には、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基又はＰｒｏ２３０位のアミノ酸残基（ＥＵ番号付けシステムによる）からそのカルボキシル末端まで延びると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵの番号付けシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生若しくは精製時に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって除去することができる。例示的なＦｃ領域配列を以下に示す：ＧＳＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ（配列番号１８８）。
「選択的に結合する」又は「特異的に結合する」という用語は、ポリペプチド又は分子が、関連タンパク質及び非関連タンパク質を含む代替物質と比較して、エピトープ、タンパク質、又は標的分子に対して、より高頻度で、より速やかに、より長い時間で、より高い親和性で、又は上記のいくつかの組み合わせで相互作用することを意味する。いくつかの実施形態において、「特異的に結合する」とは、例えば、ポリペプチド又は分子が、約０．１ｍＭ以下、ただし、より普通には約１μＭ未満のＫＤでタンパク質又は標的に結合することを意味する。いくつかの実施形態において、「特異的に結合する」とは、ポリペプチド又は分子が、少なくとも約０．１μＭ以下、少なくとも約０．０１μＭ以下、又は少なくとも約１ｎＭ以下のＫＤで標的に結合することを意味する。異なる種における相同タンパク質間の配列同一性のため、特異的結合は、複数の種におけるタンパク質又は標的を認識するポリペプチド又は分子を含み得る。同様に、異なるタンパク質のポリペプチド配列の特定の領域内の相同性のため、特異的結合は、複数のタンパク質又は標的を認識するポリペプチド又は分子を含み得る。いくつかの実施形態において、第１の標的（例えば、ＤＲ３）に特異的に結合するポリペプチド又は分子は、第２の標的（例えば、ＤｃＲ３）に特異的に結合しても又は結合しなくてもよいことは理解されよう。したがって、「特異的結合」は、排他的な結合、すなわち、単一の標的への結合を必ずしも必要としない（ただし、含むことはできる）。したがって、ポリペプチド又は分子は、いくつかの実施形態において、複数の標的に特異的に結合し得る。いくつかの実施形態において、複数の標的に、ポリペプチド又は分子上の同じ抗原結合部位が結合する場合もある。例えば、抗体は、特定の場合において、２つ以上のタンパク質の同じエピトープにそれぞれが特異的に結合する２つの同一の抗原結合部位を含むことができる。特定の代替的な実施形態において、抗体は、二重特異性であってよく、異なる特異性を有する少なくとも２つの抗原結合部位を含み得る。一般的に、ただし必ずしもではないが、「結合」という場合、「特異的結合」を意味する。
２つ以上の核酸又はポリペプチドとの関連で「同一」又は「同一」率（％）という用語は、いかなる保存的アミノ酸置換も配列同一性の一部として考慮せずに最大の一致率となるように比較及びアラインした場合（慣例である場合にはギャップを導入して）、同じであるか、又はヌクレオチド又はアミノ酸残基の特定のパーセンテージが同じである２つ以上の配列又は部分配列のことを指す。同一率（％）は、配列比較ソフトウェア若しくはアルゴリズムを使用して、又は目視検査によって測定することができる。アミノ酸配列又はヌクレオチド配列のアラインメントを得るために使用することができる様々なアルゴリズム及びソフトウェアが当該技術分野において周知である。これらとしては、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、Ｍｅｇａｌｉｇｎ、ＢｅｓｔＦｉｔ、ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ、及びこれらの改変例が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の２つの核酸又はポリペプチドは実質的に同一であり、これは、配列比較アルゴリズムを使用して又は目視検査によって測定した場合に、最大の一致率となるように比較及びアラインした場合、これら核酸又はポリペプチドが少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、また、いくつかの実施形態において、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％のヌクレオチド又はアミノ酸残基の同一性を有することを意味する。いくつかの態様において、同一性は、長さが少なくとも約１０残基、少なくとも約２０残基、少なくとも約４０～６０残基、少なくとも約６０～８０残基又はそれらの間の任意の整数値であるアミノ酸配列の領域にわたって存在する。いくつかの実施形態において、同一性は、６０～８０残基よりも長い、例えば少なくとも約８０～１００残基の領域にわたって存在し、いくつかの実施形態において、配列同士は、標的タンパク質又は抗体のコード領域のような、比較される配列の全長にわたって実質的に同一である。いくつかの実施形態において、同一性は、長さが少なくとも約１０塩基、少なくとも約２０塩基、少なくとも約４０～６０塩基、少なくとも約６０～８０塩基又はそれらの間の任意の整数値であるヌクレオチド配列の領域にわたって存在する。いくつかの実施形態において、同一性は、６０～８０塩基よりも長い、例えば少なくとも約８０～１０００塩基以上の領域にわたって存在し、いくつかの実施形態において、配列同士は、目的のタンパク質をコードするヌクレオチド配列のような、比較される配列の全長にわたって実質的に同一である。
「保存的アミノ酸置換」とは、１つのアミノ酸残基が、同様の化学的特性を有する側鎖を有する別のアミノ酸残基で置き換えられるようなアミノ酸置換である。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において一般的に定義されており、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。例えば、フェニルアラニンのチロシンへの置換は保存的置換である。一般的に、本開示のポリペプチド、可溶性タンパク質、及び／又は抗体の配列内の保存的置換によって、そのアミノ酸配列を含むポリペプチド、可溶性タンパク質、又は抗体の、標的結合部位への結合は損なわれない。結合を消失させないアミノ酸の保存的置換を特定する方法は、当該技術分野では周知のものである。
「ポリペプチド」という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直鎖又は分枝鎖であってよく、修飾されたアミノ酸を含むことができ、かつ非アミノ酸により中断されてもよい。この用語はまた、天然に修飾されているか、又は介入によって修飾されているアミノ酸ポリマーを包含する。介入の例としては、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、又は任意の他の操作若しくは修飾、例えば、標識成分とのコンジュゲートが挙げられる。また、定義には、例えば、アミノ酸の１つ以上のアナログ（例えば、非天然アミノ酸を含む）を含むポリペプチド、並びに当該技術分野では周知の他の修飾が含まれる。本開示のポリペプチドは、抗体又は免疫グロブリンスーパーファミリーの他のメンバーに基づき得るため、いくつかの実施形態において、ポリペプチドは一本鎖として生じ得ることは理解されよう。「ポリペプチド」という用語には、ペプチド結合を介して連結された、天然に存在する構造的変異体、及び天然には存在しないそれらの合成アナログである関連するアミノ酸のポリマーも含まれる。合成ポリペプチドは、例えば、自動ポリペプチド合成装置を使用して合成することができる。
本明細書で使用される「免疫応答」という用語は、自然免疫系及び適応免疫系の両方からの応答を含む。免疫応答には、細胞性及び／又は体液性免疫応答の両方が含まれる。免疫応答には、Ｔ細胞応答及びＢ細胞応答の両方、並びにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、マクロファージなどの免疫系の他の細胞からの応答が含まれる。
「対象」という用語は、特定の治療のレシピエントとなる、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、齧歯類などを含むがこれらに限定されない任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的には、「対象」及び「患者」という用語は、ヒト対象に関して本明細書で互換的に使用される。
「薬学的に許容される」という用語は、ヒトを含む動物における使用について連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認されているか若しくは承認可能であり、又は米国薬局方若しくは他の広く認識されている薬局方に記載されている物質を指す。
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤、担体若しくはアジュバント」という用語は、本開示の少なくとも１つの薬剤と共に対象に投与することができ、その薬理活性を破壊せず、治療効果を与えるのに十分な用量で投与された場合に非毒性であるような賦形剤、担体又はアジュバントのことを指す。一般的には、当業者及びＵ．Ｓ．ＦＤＡによって、薬学的に許容される賦形剤、担体、又はアジュバントは、任意の製剤の不活性成分とみなされる。
「有効量」又は「治療有効量」又は「治療効果」という用語は、哺乳動物などの対象における疾患又は障害を「治療する」うえで有効な本明細書に記載のポリペプチド又は分子（例えば、融合タンパク質、可溶性リガンド、抗体、ポリペプチド、ポリヌクレオチド）の量を指す。がん又は腫瘍の場合では、治療有効量のポリペプチド又は分子（例えば、ポリペプチド、可溶性ＴＬ１Ａタンパク質、又はＴＬ１Ａ融合体）は治療効果を有し、それにより、免疫応答を増強し、抗腫瘍応答を増強し、免疫細胞の細胞溶解活性を増加させ、免疫細胞による腫瘍細胞の死滅を増加させ、腫瘍細胞の数を減少させ；腫瘍形成性、腫瘍形成頻度又は腫瘍形成能を減少させ；がん幹細胞の数又は頻度を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；がん細胞集団を減少させ；例えば、軟組織及び骨へのがんの拡散を含む、末梢臓器へのがん細胞の浸潤を阻害又は停止し；腫瘍又はがん細胞の転移を阻害及び停止し；腫瘍又はがん細胞の増殖を阻害及び停止し；がんに関連する症状の１つ以上をある程度緩和し；罹患率及び死亡率を減少させ；生活の質を向上させ；固形腫瘍／腫瘍内の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ、ＣＤ８＋／細胞傷害性Ｔ細胞を含む）の数を増加させ；固形腫瘍内の三次リンパ系構造を形成するか、又はこれらの効果の組み合わせを与えることができる。
「腫瘍性疾患」という用語は、細胞の制御されていない異常増殖を特徴とする状態を指す。腫瘍性疾患にはがんが含まれる。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。このようながんのより具体的な例としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、消化管癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫、肝癌、膀胱癌、ヘパトーマ、結腸直腸癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、皮膚癌、メラノーマ、脳腫瘍、卵巣癌、神経芽種、骨髄腫、様々な種類の頭頚部癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫及び末梢神経上皮腫が挙げられる。本明細書に記載される可能性のあるがんのすべては、個々の種として本発明に含まれるか、又は本発明から除外され得る。
本明細書中で使用される場合、「操作された」又は「変異体」とは、本明細書中に記載される任意のポリペプチド又は核酸に関して使用される場合、親配列と比較して、あるアミノ酸位置又は核酸位置に少なくとも１つの変化又は改変を有する配列をいう。親配列は、例えば、未改変の野生型配列、そのホモログ、又は例えば野生型配列若しくはそのホモログの改変変異体であってよい。
本明細書中で使用される場合、「分子モデリングアルゴリズム」という用語は、巨大分子の構造予測のための計算的アプローチを指す。例えば、これらは、ホモロジーモデリング法又はタンパク質スレッディングモデリング法を含む比較タンパク質モデリング法を含むことができ、アブイニシオ若しくはデノボタンパク質モデリング法、又は任意のそのようなアプローチの組み合わせを更に含むことができる。
本明細書で使用される「ＴＬ１Ａリガンド」という用語には、ＴＬ１Ａリガンドの変異体、アイソフォーム、及び種ホモログが含まれる。ＴＬ１Ａリガンドは、ＴＬ１Ａの任意の機能的フラグメント（例えば、ＴＬ１Ａの受容体、例えばＤＲ３に結合することができるフラグメント）を指すことができる。例示的なヒトＴＬ１Ａの完全なアミノ酸配列は、Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号０９５１５０（ｈＴＬ１Ａ １－２５１（配列番号９４））を有する。ＴＬ１Ａは、ＴＮＦＳＦ１５、ＴＮＦ様タンパク質１Ａ、ＶＥＧＩ、ＴＮＦｙＰとしても知られている。ヒトＴＬ１Ａは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅによってＧｅｎｅＩＤ：９９６６として指定され、ＨＧＮＣによって１５ＨＧＮＣ：１１９３１として指定されている。ＴＬ１Ａは、ＴＮＦＳＦ１５／ＴＬ１Ａと称される遺伝子によってコードされ得る。
「タンパク質安定化領域」という用語は、タンパク質又はポリペプチドに結合又は融合させる（例えば、共有結合させる）ことができ、タンパク質又はポリペプチドに増加した半減期又は安定性を付与することができる外因性領域を指す。融合技術は、タンパク質治療薬の活性、安定性、及びバイオアベイラビリティーを増加させるためにタンパク質薬剤開発において広く使用されており、多くのタンパク質安定化部分が当該技術分野で既知である。タンパク質安定化領域は、当該技術分野では気既知の任意の部分（例えば、ペプチド／ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂肪酸、有機分子又はこれらの組み合わせ）であってよい。非限定的な例として、本明細書に記載されるタンパク質安定化領域は、ＨＳＡ又は免疫グロブリンＧのＦｃ領域であり得る。ＨＳＡは、例えば１９～２２日の半減期を有する、非常に存在量が多い、十分に研究された血清タンパク質である（Ｐｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｔｈｅ Ａｌｂｕｍｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎ Ａｌｌ Ａｂｏｕｔ Ａｌｂｕｍｉｎ ９－７５（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９５）。
コンストラクトの設計を示す。残基３５～５６の膜貫通領域（ＴＭ）及び残基８０～２５０の腫瘍壊死因子相同ドメイン（ＴＮＦＨＤ）を含む、ＴＬ１Ａの概略図。残基Ｎ１３３及びＮ２２９はグリコシル化部位であり、残基Ｃ１６２とＣ２０２とがジスルフィド結合を形成している。 コンストラクトの設計を示す。ＴＬ１Ａ単量体のリボンダイアグラムを示す。 コンストラクトの設計を示す。Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するＴＬ１Ａリガンドを非共有結合三量体（ＴＬ１Ａ）として、又は単鎖三量体（ｓｃＴＬ１Ａ）として発現させた（それぞれ、左及び右のパネル）。 コンストラクトの設計を示す。ＴＬ１Ａを、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ（Ｆｃ－ＴＬ１Ａ）、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１ＡのＣ末端への融合体として、又はＦｃ－ＴＬ１ＡとＨｉｓ－ＴＬ１Ａ（Ｆｃ－Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａ）の同時発現によって発現させた（それぞれ、左、中央、及び右のパネル）。 コンストラクトの設計を示す。ＴＬ１Ａを、ＨＳＡ単量体（ＨＳＡ－ＴＬ１Ａ）又はＨＳＡ－ｓｃＴＬ１Ａに発現させた（それぞれ、左及び右のパネル）。 ＴＬ１Ａコンストラクトのオリゴマー状態及び機能の分析を示す。示された各ＴＬ１Ａコンストラクトの分取ゲル濾過分析。組換えＴＮＦα（Ｈｉｓ－ｓｃＴＮＦα）を、三量体及びオリゴマーの集団を示すためのコントロールとして使用した。 ＴＬ１Ａコンストラクトのオリゴマー状態及び機能の分析を示す。所望のオリゴマー種を単離するための分取ゲル濾過精製後の示された各ＴＬ１Ａコンストラクトの分析的ＳＥＣ分析。精製した種を機能アッセイに用いた。 ＴＬ１Ａコンストラクトのオリゴマー状態及び機能の分析を示す。各ＴＬ１Ａコンストラクトの、固定化されたＤＲ３に結合する能力のＥＬＩＳＡ分析。各コンストラクトに対するＴＬ１Ａのモル濃度を、各分子中のＴＬ１Ａ三量体の濃度に対して正規化した。 ＴＬ１Ａコンストラクトのオリゴマー状態及び機能の分析を示す。各ＴＬ１Ａコンストラクトの、固定化されたＤｃＲ３に結合する能力のＥＬＩＳＡ分析。各コンストラクトに対するＴＬ１Ａのモル濃度を、各分子中のＴＬ１Ａ三量体の濃度に対して正規化した。 ＴＬ１Ａコンストラクトのオリゴマー状態及び機能の分析を示す。健常ドナー由来の汎Ｔ細胞を、プレートに結合させた抗ＣＤ３抗体（０．０１μｇ／ｍＬ）とインキュベートした。示された各ＴＬ１Ａリガンドを、０、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０又は１００ｎＭ（三量体のモル濃度）でα－ＣＤ３活性化Ｔ細胞に添加した（左から右へのバー）。活性化Ｔ細胞によって産生されたＩＦＮγ（Ｅ）及びＴＮＦα（Ｆ）のレベルを示す。 ＴＬ１Ａコンストラクトのオリゴマー状態及び機能の分析を示す。健常ドナー由来の汎Ｔ細胞を、プレートに結合させた抗ＣＤ３抗体（０．０１μｇ／ｍＬ）とインキュベートした。示された各ＴＬ１Ａリガンドを、０、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０又は１００ｎＭ（三量体のモル濃度）でＣＤ３活性化Ｔ細胞に添加した（左から右へのバー）。活性化Ｔ細胞によって産生されたＩＮＦα（Ｅ）及びＴＮＦα（Ｆ）のレベルを示す。 Ｆｃ－ＴＬ１ＡリガンドがインビボでＴ細胞を活性化することを示す。マウスを抗ＣＤ３抗体及びＦｃ－ＴＬ１Ａ又はＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａで処置し、ＩＦＮγの血清濃度を測定した。ＩＦＮγレベルをｐｇ／ｍＬで示し、各コンストラクトをグラフ上に示す。 ＴＬ１Ａ単分散性の最適化を示す。ＴＬ１Ａの３つのサブユニットを示す、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＰＤＢ）ＩＤ ２ＲＥ９より転用したＴＬ１Ａ三量体の結晶構造を示す。１つのサブユニットがリボンで示され、他の２つのサブユニットは灰色の表面として示されている。ＤＲ３結合の維持に重要であるＣ１６２－Ｃ２０２ジスルフィド結合の位置が矢印で示されている。 ＴＬ１Ａ単分散性の最適化を示す。標的二量体種（中間の灰色の塗りつぶし）、望ましくない四量体種（薄い灰色の塗りつぶし）、及び望ましくない異種オリゴマー種（濃い灰色の塗りつぶし）を示す、プロテインＡ捕捉（灰色の線）後のＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａ（ＴＬ１Ｗ１４、配列番号８７）の分析的ＳＥＣ分析。還元条件下でのＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａの溶出プロファイルを黒い線で示す。 ＴＬ１Ａ単分散性の最適化を示す。Ｃ１６２／Ｃ２０２変異体のＤＲ３に結合する能力のＥＬＩＳＡ分析。各ＴＬ１Ａ変異体をＨｉｓ－ＴＬ１Ａ（非共有結合三量体）として設計し、同一性をグラフに示す。 ＴＬ１Ａ単分散性の最適化を示す。ＴＬ１Ａ－Ｃ１６２Ｓ、Ｃ２０２Ｓは、ＤｃＲ３に結合することができるが、ＤＲ３には結合できない。Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａフォーマットの選択されたＴＬ１Ａ変異体を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって、ＤＲ３（左）及びＤｃＲ３（右）に結合するそれらの能力について分析した。ヤギ抗ヒトＦｃを用いてＦｃ－ＤＲ３／ＤｃＲ３を固定化し、示された各ＴＬ１Ａ変異体を固定化された受容体上に流した。 ＴＬ１Ａ単分散性の最適化を示す。非還元性緩衝液中（黒い線）、１×ＰＢＳ中での酸化還元後（左にピークがある中間の灰色の線）、及び低塩緩衝液中での酸化還元後（薄い灰色の線）のプロテインＡ精製後のＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａ（ＴＬ１Ｗ１４、配列番号８７）の分析的ＳＥＣ分析。 ＴＬ１Ａ単分散性の最適化を示す。二量体標的種を回収するために、ゲル濾過によって、又は酸化還元後に精製されたＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａ（ＴＬ１Ｗ１４、配列番号８７）の結合のＥＬＩＳＡ比較。各バーは、左から右にかけて０～３００ｎＭまでのＴＬ１Ａリガンドの増加を示す。 ＴＬ１Ａ単分散性の最適化を示す。Ｆｃから離れる向きに配向されたｓｃＴＬ１Ａ部分を示すＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａ（ＴＬ１Ｗ１４、配列番号８７）分子の溶液Ｘ線散乱分析。 ＤｃＲ３結合を特異的に減少させるためのコンストラクトの設計を示す。ＰＤＢ ＩＤ ３Ｋ５１に基づく、ＴＬ１Ａに結合したＤｃＲ３の複合体の模式図。ＤｃＲ３分子はリボンとして示され、ＴＬ１Ａサブユニットは表面として示されている。隣接する単量体間の界面におけるＤｃＲ３に対するＴＬ１Ａ上の結合表面はボックス内に示される。ボックス内に示される領域を図５Ｂに示す。 ＤｃＲ３結合を特異的に減少させるためのコンストラクトの設計を示す。ＰＤＢ ＩＤ ３Ｋ５１に基づく、ＤｃＲ３（左）と、又はＴＬ１Ａ：ＤＲ３複合体の構造モデルに基づく、ＤＲ３（右）と、相互作用するＴＬ１Ａ上の残基を示す図。この試験で変異させた残基は、濃い灰色の丸で囲んで示す。 ＤｃＲ３結合を特異的に減少させるためのコンストラクトの設計を示す。ＴＬ１Ａの示された単一点突然変異体がＤＲ３に結合する能力のＥＬＩＳＡ分析。変異を各図に示す。 ＤｃＲ３結合を特異的に減少させるためのコンストラクトの設計を示す。ＴＬ１Ａの示された単一点突然変異体がＤｃＲ３に結合する能力のＥＬＩＳＡ分析。変異を各図に示す。 ＤｃＲ３結合を特異的に減少させるためのコンストラクトの設計を示す。ＴＬ１Ａの示された組み合わせ変異体がＤＲ３に結合する能力のＥＬＩＳＡ分析。 ＤｃＲ３結合を特異的に減少させるためのコンストラクトの設計を示す。ＴＬ１Ａの示された組み合わせ変異体がＤｃＲ３に結合する能力のＥＬＩＳＡ分析。 Ｆｃ－ＴＬ１Ａ－ＡＫＡＬＦＦが、ＤｃＲ３に基づく阻害の影響を受けないことを示す。Ｔ細胞のＴＬ１Ａ変異体Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ－ＡＫＡＬＦＦの共刺激及びＤｃＲ３媒介性競合に対する抵抗性の概略図。 Ｆｃ－ＴＬ１Ａ－ＡＫＡＬＦＦが、ＤｃＲ３に基づく阻害の影響を受けないことを示す。Ｔ細胞を０．１μｇの固定化された抗ＣＤ３抗体単独又は１０μｇ／ｍＬの外因性ＤｃＲ３の存在下で処理した。Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ（配列番号８７）（濃い灰色、中央のパネル）又はＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａ ＡＫＡＬＦＦ（配列番号９１）（薄い灰色、左のパネル）のいずれかを使用して、Ｔ細胞を共刺激した。抗ＣＤ２８Ａｂを共刺激のポジティブコントロールとして使用した。共刺激シグナルを伴わない抗ＣＤ３活性化Ｔ細胞をネガティブコントロールとして使用した。ＭＳＤアッセイ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ電気化学発光アッセイ）によってＩＦＮγレベルを測定した。 溶液Ｘ線散乱分析を示す。Ｐｒｉｍｕｓで表示され、点１０～１００に基づいて互いにスケーリングされた、ＡＡＰによって生成された緩衝液減算された散乱曲線。点１～１７０を示す。挿入図は、低ｑ範囲における同曲線の拡大図を示す。曲線は、１１．８５ｍｇ／ｍＬで試料の凝集がほとんどないことを示す。 溶液Ｘ線散乱分析を示す。散乱データの距離分布（Ｐ（ｒ））及びＫｒａｔｋｙプロット。 溶液Ｘ線散乱分析を示す。散乱データのギニア分析。 溶液Ｘ線散乱分析を示す。１１．８５ｍｇ／ｍＬ濃度におけるビーズモデルへのＴＬ１Ｗ１４（配列番号８７）のＴＬ１Ａ及びＦｃ成分のマニュアルドッキング。Ｆｃ二量体はＰＤＢ ＩＤ １Ｌ６Ｘから生成した。ＴＬ１Ａ三量体はＰＤＢ ＩＤ ２ＲＥ９から生成した。 ＤＲ３結合に対するＴＬ１Ａ変異体のＥＬＩＳＡに基づく分析を示す。ＴＬ１Ａの示された単一点変異体の、ＤＲ３への結合のＥＬＩＳＡ分析。 ＤＲ３結合に対するＴＬ１Ａ変異体のＥＬＩＳＡに基づく分析を示す。ＴＬ１Ａの示された単一点変異体の、ＤｃＲ３への結合のＥＬＩＳＡ分析。 ＤＲ３結合に対するＴＬ１Ａ変異体のＥＬＩＳＡに基づく分析を示す。結合に対するグリコシル化の影響を評価するために設計された、示されたＴＬ１Ａ変異体のＤＲ３結合のＥＬＩＳＡ分析。
ＴＮＦ様タンパク質１Ａ（ＴＮＦＳＦ１５）としても知られる腫瘍壊死因子ファミリーメンバーのＴＮＦ様因子１Ａ（ＴＬ１Ａ）は、ホモ三量体ＴＮＦスーパーファミリーリガンドである。ＴＬ１Ａは、ＩＩ型１回膜貫通タンパク質として様々な細胞型で発現する。ＴＬ１Ａは細胞表面から切り離されて可溶性リガンドとして循環中に入ることができ、Ｔ細胞共刺激性細胞死受容体３（ＤＲ３）に結合する。ＴＬ１Ａはまた、ＤＲ３と構造的に相同であるが、ＤＲ３と約２０％の配列同一性を共有するのみである可溶性デコイ受容体ＤｃＲ３（ＴＮＦＲＳＦ６Ｂ）によっても結合され得る。
本開示は、ＤｃＲ３ではなくＤＲ３に対する特異的なＴＬ１Ａリガンドの結合を促進する治療戦略上の認識に少なくとも一部基づくものである。ＤＲ３は、固形腫瘍におけるＴ細胞消耗を解消する共刺激受容体としての可能性を有することから、有望な免疫チェックポイント標的となる。
ＴＬ１Ａリガンド
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法と共に使用するための操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＴＮＦＲＳＦメンバーの細胞死受容体３（ＤＲ３）に結合することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＤＲ３受容体と３：３の相互作用の化学量論でＤＲ３に結合することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＤＲ３に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性と同様の親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａよりも高い親和性で、例えば少なくとも約１０％高い親和性、少なくとも約２０％高い親和性、少なくとも約３０％高い親和性、少なくとも約４０％高い親和性、少なくとも約５０％高い親和性、少なくとも約６０％高い親和性、少なくとも約７０％高い親和性、少なくとも約８０％高い親和性、少なくとも約９０％高い親和性、少なくとも１００％高い親和性、少なくとも２００％高い親和性、少なくとも４００％高い親和性又はそれ以上で、ＤＲ３に結合する。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約１０％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約２０％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約３０％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約４０％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約５０％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約６０％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約７０％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約８０％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約９０％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも１００％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも２００％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも４００％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約１０％～約１００％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約１０％～約５０％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約１０％～約２０％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約２０％～約４００％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約５０％～約４００％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約１００％～約４００％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約２０％～約５０％高い親和性でＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約５０％～約１００％高い親和性でＤＲ３に結合する。これらのパーセンテージの他の中間の範囲も企図される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａは、野生型ＴＬ１Ａよりも低い親和性で、例えば少なくとも約１０％低い親和性、少なくとも約２０％低い親和性、少なくとも約３０％低い親和性、少なくとも約４０％低い親和性、少なくとも約５０％低い親和性、少なくとも約６０％低い親和性、少なくとも約７０％低い親和性、少なくとも約８０％低い親和性、少なくとも約９０％低い親和性、少なくとも１００％低い親和性、少なくとも２００％低い親和性又はそれ以上低い親和性でＤｃＲ３に結合する。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約１０％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約２０％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約３０％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約４０％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約５０％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約６０％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約７０％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約８０％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも約９０％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも１００％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも２００％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも少なくとも４００％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約１０％～約１００％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約１０％～約５０％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約１０％～約２０％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約２０％～約４００％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約５０％～約４００％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約１００％～約４００％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約２０％～約５０％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも約５０％～約１００％低い親和性でＤｃＲ３に結合する。これらのパーセンテージの他の中間の範囲も企図される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＤｃＲ３に結合しない。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＤｃＲ３への測定可能な結合を示さない。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、三量体リガンドを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、三量体界面を介してＤＲ３に特異的に結合する三量体リガンドを含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、天然の非共有結合性相互作用を介して三量体化する。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、例えばリンカーを使用して、単鎖（ｓｃ）として三量体化する。リンカーは、当該技術分野では既知のものであってよい。いくつかの実施形態において、リンカーは、ペプチドリンカーである。いくつかの実施形態において、リンカーは、操作されたＴＬ１Ａリガンドの発現、分泌、又は生物活性に悪影響を及ぼさない。いくつかの実施形態において、リンカーは、操作されたＴＬ１Ａリガンドの発現に悪影響を及ぼさない。いくつかの実施形態において、リンカーは、操作されたＴＬ１Ａリガンドの分泌に悪影響を及ぼさない。いくつかの実施形態において、リンカーは、操作されたＴＬ１Ａリガンドの生物活性に悪影響を及ぼさない。いくつかの実施形態において、リンカーは抗原性ではなく、免疫応答を誘発しない。いくつかの実施形態において、リンカーは抗原性ではない。いくつかの実施形態において、リンカーは、免疫応答を誘発しない。いくつかの実施形態において、リンカーは、内因性アミノ酸配列、外因性アミノ酸配列（例えば、ＧＳリッチ配列）、又は非ペプチド化学リンカーである。いくつかの実施形態において、リンカーは、内因性アミノ酸配列である。いくつかの実施形態において、リンカーは、外因性アミノ酸配列であるいくつかの実施形態において、リンカーは、ＧＳリッチ配列である。いくつかの実施形態において、リンカーは、非ペプチド化学リンカーである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ゼリーロールフォールドを形成するＴＮＦホモロジードメインを含むＴＬ１ＡのＣ末端細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ヒトＴＬ１Ａアミノ酸配列の残基７２～２５１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＤＲ３に特異的に結合することができるＴＬ１Ａの機能的フラグメントを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＤＲ３に特異的に結合することができる配列番号９４の機能的フラグメントを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＤＲ３の可溶性リガンドを形成することができるＴＬ１Ａの機能的フラグメントを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＴＬ１Ａの野生型アミノ酸配列に対する１つ以上のアミノ酸改変（例えば、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又はそれ以上の変化）を含む。
ＴＬ１Ａリガンドの生物学的活性
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞は、エフェクターＴ細胞である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３（例えば、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋エフェクターＴ細胞上のＤＲ３）への結合。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３（例えば、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋エフェクターＴ細胞上のＤＲ３）への結合は、ＤＲ３依存性シグナル伝達経路を誘導することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合は、炎症促進性の生存促進シグナル伝達カスケードのＤＲ３媒介性活性化を促進することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合は、受容体の膜遠位ＣＲＤドメイン（プレリガンドアセンブリドメイン（ＰＬＡＤ）と呼ばれる）の再組織化を誘発する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合は、ＰＬＡＤ相互作用を妨害する。いくつかの実施形態において、中心ＣＲＤは、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドと相互作用する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合は、１つ以上のアダプタータンパク質の動員（例えば、ＤＲ３の細胞質ＤＤへのそのＤＤを介したＴＮＦＲ関連デスドメイン（ＴＲＡＤＤ））を誘発する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合は、ＤＲ３のコンフォメーション再編成を誘発することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合は、ＤＲ３の内在化を促進することができる。いくつかの実施形態において、コンフォメーション変化は、各受容体サブユニットの膜貫通ヘリックスを介して伝達されて、細胞質ＴＲＡＤＤドメインのシス相互作用を可能にする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合から生じるコンフォメーション変化は、ＮＦ－κＢシグナル伝達及びＴ細胞活性化をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドの、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋エフェクターＴ細胞）上のＤＲ３への結合は、下流のシグナル伝達経路（例えば、ＮＦ－κＢシグナル伝達）を誘導する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドの、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋エフェクターＴ細胞上のＤＲ３への結合は、Ｔ細胞増殖をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドの、Ｔ細胞上のＤＲ３への結合は、１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＦＮγ及びＴＮＦα）の産生及び／又は分泌を増大させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合は、Ｔ細胞に対する共刺激因子として作用する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合は、ＤＲ３活性化をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合は、ＤＲ３－ＴＬ１Ａ軸の活性化をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合は、免疫エフェクター細胞の共刺激を増加させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合は、抗腫瘍免疫を増強する。
本明細書に開示される操作されたＴＬ１ＡリガンドによるＤＲ３活性化の効果は、Ｔ細胞サブセット間で異なることは理解されよう。いくつかの実施形態において、結合は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）シグナル伝達の増加をもたらす。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２シグナル伝達の増加は、活性化Ｔ細胞におけるＩＬ－２産生の増加である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２シグナル伝達の増加は、活性化Ｔ細胞におけるＩＬ－２受容体発現の増加である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３への結合は、ＩＦＮγの発現を増加させることができる。いくつかの実施形態において、結合はＴｈ１免疫応答に限定されず、ＩＬ－４並びに他のＴｈ２型サイトカインを促進することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、免疫応答を調節することができる。非限定的な例として、免疫応答を調節することは、Ｔ細胞活性化（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化）を増加させる免疫、Ｔ細胞増殖を増加させる免疫、及び／又はサイトカイン産生を増加させる免疫を含み得る。いくつかの実施形態において、免疫応答の調節は、Ｔ細胞活性化を増加させることを含む。一実施形態において、Ｔ細胞活性化は、ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化である。いくつかの実施形態において、免疫応答の調節は、Ｔ細胞増殖を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、免疫応答の調節は、サイトカイン産生の増加を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、安定な標的オリゴマーを形成する。一実施形態において、安定な標的オリゴマーは、単量体である。一実施形態において、安定な標的オリゴマーは、二量体である。一実施形態において、安定な標的オリゴマーは、三量体である。一実施形態において、安定な標的オリゴマーは、六量体である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、安定な標的オリゴマーを形成し、標的オリゴマーは、単量体（例えば、配列番号８４のようなＨＳＡ－ｓｃＴＬ１Ａ又は配列番号８６のようなＨＩＳ－ｓｃＴＬ１Ａ）である。一実施形態において、安定な標的単量体は、ＨＳＡ－ｓｃＴＬ１Ａである。一実施形態において、安定な標的単量体は、配列番号８４を含むＨＳＡ－ｓｃＴＬ１Ａである。一実施形態において、安定な標的単量体は、ＨＩＳ－ｓｃＴＬ１Ａである。一実施形態において、安定な標的単量体は、配列番号８６を含むＨＩＳ－ｓｃＴＬ１Ａである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、安定な標的オリゴマーを形成し、標的オリゴマーは、二量体（例えば、配列番号９２のようなＦｃ－Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａ又は配列番号８７のようなＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａ）である。一実施形態において、安定な標的二量体は、Ｆｃ－Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａを含む。一実施形態において、安定な標的二量体は、配列番号９２を含むＦｃ－Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａを含む。一実施形態において、安定な標的二量体は、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａを含む。一実施形態において、安定した標的二量体は、配列番号８７を含むＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、安定な標的オリゴマーを形成し、標的オリゴマーは、三量体（例えば、配列番号２０のようなＨｉｓ－ＴＬ１Ａ又は配列番号８５のようなＨＳＡ－ＴＬ１Ａ）である。一実施形態において、安定な標的三量体は、Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａを含む。一実施形態において、安定な標的三量体は、配列番号２０を含むＨｉｓ－ＴＬ１Ａを含む。一実施形態において、安定な標的三量体は、ＨＳＡ－ＴＬ１Ａを含む。一実施形態において、安定した標的三量体は、配列番号８５を含むＨＳＡ－ＴＬ１Ａを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、安定な標的オリゴマーを形成し、標的オリゴマーは、六量体（例えば、配列番号９３のようなＦｃ－ＴＬ１Ａ）である。一実施形態において、安定な標的六量体は、Ｆｃ－ＴＬ１Ａを含む。一実施形態において、安定した標的六量体は、配列番号９３を含むＦｃ－ＴＬ１Ａを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、高い単分散性及び安定性を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａリガンドよりも高い単分散性及び安定性を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、高い単分散性を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、高い安定性を示す。いくつかの実施形態において、例えば、分取ゲル濾過分析後に精製される、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの標的種の集団は、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超又はそれ以上である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの標的種の集団は、約４０％超である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの標的種の集団は、約５０％超である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの標的種の集団は、約６０％超である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの標的種の集団は、約７０％超である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの標的種の集団は、約８０％超である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの標的種の集団は、約９０％超である。特定の実施形態において、これらのパーセンテージは精製後のものである。いくつかの実施形態において、これらのパーセンテージは、分取ゲル濾過分析後のものである。
いくつかの実施形態において、例えば、分取ゲル濾過分析後に精製される、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドのオフターゲット種の集団（すなわち、高分子量種及び／又は低分子量種の％）は、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満又はそれ未満である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドのオフターゲット種の集団は、約５０％未満である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドのオフターゲット種の集団は、約４０％未満である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドのオフターゲット種の集団は、約３０％未満である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドのオフターゲット種の集団は、約２０％未満である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドのオフターゲット種の集団は、約１０％未満である。特定の実施形態において、これらのパーセンテージは精製後のものである。いくつかの実施形態において、これらのパーセンテージは、分取ゲル濾過分析後のものである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの単分散性は、本明細書に開示される又は当該技術分野では既知の任意の方法を使用して改善することができる（例えば、ＨＭＷ及び／又はＬＭＷ種を減少させることにより）。非限定的な例として、単分散性は、ポリペプチド配列を改変してジスルフィド結合を改変することによって改善することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの単分散性は、操作されたＴＬ１Ａリガンドの精製時に当該技術分野では既知の任意の方法を用いることによって（例えば、緩衝条件を変更することによって）改善することができる（例えば、ＨＭＷ及び／又はＬＭＷ種を減少させることにより）。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの単分散性は、精製時に酸化還元アプローチを用いることによって改善することができる（例えば、ＨＭＷ種の形成を防止することができる）。非限定的な例として、特定の実施形態では、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．８のみからなる（ＮａＣｌを添加しない）緩衝液中での酸化還元を含む方法を使用して精製することができる。
本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの生物学的活性は、本明細書に記載され、当該技術分野では既知の様々なアッセイを使用して実証することができる。操作されたＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３又はＤｃＲ３への結合を試験するためのアッセイの非限定的な例は、当該技術分野では既知のものであり、本明細書に記載されている（例えば、免疫組織化学、イムノアッセイ、免疫沈降、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、ＣｙＴＯＦなど）。操作されたＴＬ１ＡリガンドがＤＲ３媒介性応答を調節するかどうかを判定するためのインビボ及びインビトロアッセイは、当技術分野において既知であるか、又は目下開発中である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、又は約０．１ｎＭ以下の５０％効果濃度（ＥＣ５０）でヒトＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、約１μＭ以下のＥＣ５０でヒトＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、約１００ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、約４０ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、約２０ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、約１０ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、約１ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトＤＲ３に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、約０．１ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトＤＲ３に結合する。
理論によって限定されるものではないが、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、Ｔ細胞の強力な共刺激因子であってもよく、細胞増殖を用量依存的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドはまた、ＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットよりもＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対してより大きな共刺激効果を有してもよい。加えて、本化合物は、骨髄性細胞応答に対する抗炎症特性を有し得る一方で、Ｔ細胞を効率的に共刺激してより多量のＩＬ－２、ＩＦＮ－γを産生させ、Ｔ細胞の増殖及びＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞傷害活性を増強することができる。当該技術分野では周知のＴ細胞共刺激、Ｔ細胞活性化、又はＴ細胞増殖をアッセイする任意の方法を使用して、操作されたＴＬ１ＡリガンドのＴ細胞に対する効果を評価することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、１つ以上のサイトカインの産生及び／又は分泌を増加させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、１つ以上のサイトカインの産生を増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、１つ以上のサイトカインの分泌を増加させる。非限定的な例として、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＩＬ２、ＴＮＦα、及び／又はＩＦＮγの産生及び／又は分泌を増加させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＣＤ３活性化Ｔ細胞における１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ，ＴＮＦα）の産生及び／又は分泌を増加させることができる。一実施形態において、サイトカインは、ＩＬ－２である。一実施形態において、サイトカインはＩＦＮ－γである。一実施形態において、サイトカインはＴＮＦαである。一実施形態において、サイトカインは、ＣＤ３活性化サイトカインである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、抗原特異的Ｔ細胞活性化（例えば、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋Ｔ細胞活性化）を用量依存的に増強する。一実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞である。一実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、サイトメガロウイルス抗原リコールアッセイ（例えば、ＣＤ３の存在下での）を使用して測定される抗原特異的Ｔ細胞活性化を増強する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＤＲ３への特異的結合を保持する一方で、ＤｃＲ３への結合の減少を示す。一実施形態において、ＤｃＲ３は、循環ＤｃＲ３である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＤＲ３と比較してＤｃＲ３と異なる接触をするアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、操作されたＴＬ１ＡリガンドとＤｃＲ３との相互作用を妨害するアミノ酸残基（例えば、野生型ＴＬ１Ａアミノ酸配列に対して改変された残基）を含む。
非限定的な例として、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＤｃＲ３との相互作用を妨害するヒトＴＬ１Ａ（例えば、配列番号９４）の残基Ｒ１０３、Ｋ１１１、Ｎ１１２、Ｆ１１４、Ｅ１２０、Ｌ１２３、Ｇ１２４、Ｒ１５６、Ｍ１５８、Ｑ１６７、Ｒ１７０、Ｋ１７３、Ｓ１７６、Ｔ１８５、Ｄ１８６、Ｓ１８７、Ｙ１８８、Ｐ１８９、Ｅ１９０、Ｔ１９２、Ｓ２０６、Ｎ２０７、Ｆ２０９、Ｙ２３８、Ｔ２３９、Ｋ２４０、及びＥ２４１に１つ以上のアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１０３にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１１１にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ１１２にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｆ１１４にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１２０にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｌ１２３にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｇ１２４にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１５６にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｍ１５８にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｑ１６７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１７０にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１７３にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１７６にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ１８５にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｄ１８６にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１８７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｙ１８８にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｐ１８９にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１９０にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ１９２にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ２０６にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｆ２０９にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｙ２３８にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ２３９にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ２４０にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ２４１にアミノ酸改変を含む。特定の実施形態において、アミノ酸改変はヒトＴＬ１Ａのものである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、野生型ＴＬ１Ａである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、配列番号９４のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、アミノ酸改変は、ＤｃＲ３との相互作用を妨害する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＤｃＲ３との相互作用を妨害する残基Ｋ１１１、Ｌ１２３、Ｍ１５８、Ｑ１６７、Ｓ１８７、Ｅ１９０、及びＮ２０７における１つ以上のアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１１１にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｌ１２３にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｍ１５８にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｑ１６７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１８７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１９０にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７にアミノ酸改変を含む。特定の実施形態において、アミノ酸改変はヒトＴＬ１Ａのものである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、配列番号９４のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、アミノ酸改変は、ＤｃＲ３との相互作用を妨害する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＤｃＲ３との相互作用を妨害するＫ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆのうちの１つ以上のアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１１１Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｌ１２３Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｍ１５８Ｙにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｑ１６７Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１８７Ｌにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１９０Ｆにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７Ｆにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７にアミノ酸改変を含む。特定の実施形態において、アミノ酸改変はヒトＴＬ１Ａのものである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、野生型ＴＬ１Ａである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、配列番号９４のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、アミノ酸改変は、ＤｃＲ３との相互作用を妨害する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又はそれ以上の改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの２つの改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの３つの改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの４つの改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの５つの改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの６つの改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの７つの改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの２つを超える改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの３つを超える変化を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの４つを超える改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの５つを超える改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの６つを超える改変を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの７つを超える改変を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ヒトＴＬ１Ａ（例えば、配列番号９４）のアミノ酸配列の残基Ｋ１１１、Ｌ１２３、Ｍ１５８、Ｑ１６７、Ｓ１８７、Ｅ１９０、及びＮ２０７のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又はそれ以上の改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１１１にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｌ１２３にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｍ１５８にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｑ１６７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１８７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１９０にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７にアミノ酸改変を含む。特定の実施形態において、アミノ酸改変はヒトＴＬ１Ａのものである。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの２つを含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの３つを含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの４つを含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの５つを含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの６つを含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの７つを含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの２つ以上を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの３つ以上を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの４つ以上を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの５つ以上を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの６つ以上を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの７つ以上を含む。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、配列番号９４のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、アミノ酸改変は、ＤｃＲ３との相互作用を妨害する。
ＴＬ１Ａリガンド能力を有するポリペプチド
ＴＮＦリガンドは、三量体化して機能的シグナル伝達単位を形成するゼリーロール型ドメインで構成される。ＴＮＦリガンドは、一般に、３つ又は４つのシステインリッチドメイン（ＣＲＤ）から構成されるそのＴＮＦファミリー受容体に３：３の化学量論で結合する。一部のＴＮＦリガンド（例えば、ＴＲＡＩＬ及びＴＬ１Ａ）は、細胞表面受容体の構造に似ているが、膜貫通領域又は細胞質領域を欠いたＣＲＤドメイン含有タンパク質である可溶性デコイ受容体によって結合され得る。これらのデコイ受容体は、ＴＮＦリガンドがＴ細胞を活性化することを防止するシンクとして働くことができ、実際、可溶性デコイ受容体は腫瘍で発現量が増加し得る。ＤｃＲ３は、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＬＩＧＨＴ（リンホトキシンと相同であり、誘導性発現を示し、Ｔリンパ球上で発現される受容体であるヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）についてＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合する）、又はＴＬ１Ａに結合することができ、いくつかの腫瘍環境において発現量が増加している。理論に束縛されるものではないが、いくつかの実施形態において、ＤｃＲ３は、多くの固形腫瘍タイプ（例えば、結腸癌、膵臓癌、又は胃癌）において発現量が増加しており、このことは、これらの腫瘍ではＤｃＲ３がＴ細胞阻害の一機構であり得ること、及びこれらの腫瘍内のＴ細胞をＴＬ１Ａリガンドによって刺激することができ、それによりＤｃＲ３媒介性シンクを解消することができることを示唆している。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＴＮＦ相同ドメインを含むＴＬ１ＡのＣ末端細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示の操作されたＴＬ１Ａリガンドは三量体複合体を含み、三量体複合体は３つのＴＬ１Ａ単量体を含む。いくつかの実施形態において、３つのＴＬ１Ａ単量体は、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体を形成する。いくつかの実施形態において、３つのＴＬ１Ａ単量体は、共有結合により連結されて単鎖ＴＬ１Ａ（ｓｃＴＬ１Ａ）三量体を形成する。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、単鎖リガンド（例えば、リンカーを介して連結されたＴＬ１Ａ Ｃ末端細胞外ドメインの３つのコピーを含む）である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、単鎖リガンド（例えば、配列番号９４のアミノ酸残基７２～２５１の３つのコピーを含むアミノ酸配列を含む）である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ヒトＴＬ１Ａ（例えば、配列番号９４）の残基Ｒ１０３、Ｋ１１１、Ｎ１１２、Ｆ１１４、Ｅ１２０、Ｌ１２３、Ｇ１２４、Ｒ１５６、Ｍ１５８、Ｑ１６７、Ｒ１７０、Ｋ１７３、Ｓ１７６、Ｔ１８５、Ｄ１８６、Ｓ１８７、Ｙ１８８、Ｐ１８９、Ｅ１９０、Ｔ１９２、Ｓ２０６、Ｎ２０７、Ｆ２０９、Ｙ２３８、Ｔ２３９、Ｋ２４０及びＥ２４１に１つ以上のアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１０３にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１１１にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ１１２にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｆ１１４にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１２０にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｌ１２３にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｇ１２４にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１５６にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｍ１５８にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｑ１６７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１７０にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１７３にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１７６にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ１８５にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｄ１８６にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１８７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｙ１８８にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｐ１８９にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１９０にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ１９２にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ２０６にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｆ２０９にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｙ２３８にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ２３９にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ２４０にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ２４１にアミノ酸改変を含む。特定の実施形態において、アミノ酸改変はヒトＴＬ１Ａのものである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、野生型ＴＬ１Ａである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、配列番号９４のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１１１、Ｌ１２３、Ｍ１５８、Ｑ１６７、Ｓ１８７、Ｅ１９０、及びＮ２０７に１つ以上のアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１１１にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｌ１２３にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｍ１５８にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｑ１６７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１８７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１９０にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７にアミノ酸改変を含む。特定の実施形態において、アミノ酸改変はヒトＴＬ１Ａのものである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、野生型ＴＬ１Ａである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、配列番号９４のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆのうちの１つ以上のアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１１１Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｌ１２３Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｍ１５８Ｙにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｑ１６７Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１８７Ｌにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１９０Ｆにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７Ｆにアミノ酸改変を含む。特定の実施形態において、アミノ酸改変はヒトＴＬ１Ａのものである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、野生型ＴＬ１Ａである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、配列番号９４のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又はそれ以上の改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又はそれ以上の改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの２つの改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの３つの改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの４つの改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの５つの改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの６つの改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの７つの改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも２つの改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも３つの改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも４つの改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも５つの改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも６つの改変を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも７つの改変を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ヒトＴＬ１Ａ（例えば、配列番号９４）のアミノ酸配列の残基Ｋ１１１、Ｌ１２３、Ｍ１５８、Ｑ１６７、Ｓ１８７、Ｅ１９０、及びＮ２０７のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又はそれ以上の改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１１１にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｌ１２３にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｍ１５８にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｑ１６７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１８７にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１９０にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７にアミノ酸改変を含む。特定の実施形態において、アミノ酸改変はヒトＴＬ１Ａのものである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、野生型ＴＬ１Ａである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、配列番号９４のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＴＬ１Ａアミノ酸配列の１つ以上の残基位置に、１つ以上の改変を含み、１つ以上の改変は、Ｒ１０３Ａ、Ｒ１０３Ｈ、Ｒ１０３Ｑ、Ｒ１０３Ｅ、Ｒ１０３Ｅ、Ｋ１１１Ａ、Ｋ１１１Ｓ、Ｋ１１１Ｅ、Ｎ１１２Ｅ、Ｆ１１４Ａ、Ｅ１２０Ａ、Ｅ１２０Ｋ、Ｅ１２０Ｈ、Ｌ１２３Ｇ、Ｌ１２３Ｓ、Ｌ１２３Ｅ、Ｌ１２３Ｋ、Ｇ１２４Ｓ、Ｇ１２４Ｋ、Ｇ１２４Ｄ、Ｒ１５６Ａ、Ｒ１５６Ｙ、Ｒ１５６Ｋ、Ｒ１５６Ｅ、Ｍ１５８Ｙ、Ｍ１５８Ｋ、Ｍ１５８Ｅ、Ｑ１６７Ａ、Ｒ１７０Ｅ、Ｋ１７３Ｓ、Ｋ１７３Ｒ、Ｓ１７６Ａ、Ｓ１７６Ｌ、Ｓ１７６、Ｓ１７６Ｋ、Ｔ１８５Ａ、Ｔ１８５Ｌ、Ｔ１８５Ｎ、Ｔ１８５Ｄ、Ｄ１８６Ｙ、Ｓ１８７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｓ１８７Ｋ、Ｓ１８７Ｄ、Ｙ１８８Ａ、Ｙ１８８Ｓ、Ｐ１８９Ａ、Ｐ１８９Ｋ、Ｐ１８９Ｆ、Ｐ１８９Ｓ、Ｅ１９０Ｇ、Ｅ１９０Ｆ、Ｔ１９２Ａ、Ｔ１９２Ｆ、Ｔ１９２Ｋ、Ｔ１９２Ｅ、Ｓ２０６Ａ、Ｓ２０６Ｆ、Ｓ２０６Ｋ、Ｓ２０６Ｅ、Ｎ２０７Ａ、Ｎ２０７Ｆ、Ｎ２０７Ｓ、Ｎ２０７Ｋ、Ｎ２０７Ｅ、Ｆ２０９Ａ、Ｆ２０９Ｗ、Ｙ２３８Ａ、Ｙ２３８Ｓ、Ｙ２３８Ｋ、Ｙ２３８Ｒ、Ｙ２３８Ｅ、Ｔ２３９Ａ、Ｔ２３９Ｅ、Ｔ２３９Ｆ、Ｔ２３９Ｋ、Ｔ２３９Ｗ、Ｋ２４０Ａ、Ｋ２４０Ｆ、Ｋ２４０Ｓ、Ｋ２４０Ｄ、Ｅ２４１Ａ、Ｅ２４１Ｌ、及びＥ２４１Ｑから選択される。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１０３Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１０３Ｈにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１０３Ｑにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１０３Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１０３Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１１１Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１１１Ｓにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１１１Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ１１２Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｆ１１４Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１２０Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１２０Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１２０Ｈにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｌ１２３Ｇにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｌ１２３Ｓにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｌ１２３Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｌ１２３Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｇ１２４Ｓにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｇ１２４Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｇ１２４Ｄにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１５６Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１５６Ｙにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１５６Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１５６Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｍ１５８Ｙにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｍ１５８Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｍ１５８Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｑ１６７Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｒ１７０Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１７３Ｓにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ１７３Ｒにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１７６Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１７６Ｌにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１７６にアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１７６Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ１８５Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ１８５Ｌにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ１８５Ｎにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ１８５Ｄにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｄ１８６Ｙにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１８７Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１８７Ｌにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１８７Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ１８７Ｄにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｙ１８８Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｙ１８８Ｓにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｐ１８９Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｐ１８９Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｐ１８９Ｆにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｐ１８９Ｓにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１９０Ｇにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ１９０Ｆにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ１９２Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ１９２Ｆにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ１９２Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ１９２Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ２０６Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ２０６Ｆにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ２０６Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｓ２０６Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７Ｆにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７Ｓにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｎ２０７Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｆ２０９Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｆ２０９Ｗにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｙ２３８Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｙ２３８Ｓにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｙ２３８Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｙ２３８Ｒにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｙ２３８Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ２３９Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ２３９Ｅにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ２３９Ｆにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ２３９Ｋにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｔ２３９Ｗにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ２４０Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ２４０Ｆにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ２４０Ｓにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｋ２４０Ｄにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ２４１Ａにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ２４１Ｌにアミノ酸改変を含む。一実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、残基Ｅ２４１Ｑにアミノ酸改変を含む。上記のアミノ酸改変の２つ以上の組み合わせも企図される。特定の実施形態において、アミノ酸改変はヒトＴＬ１Ａのものである。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、野生型ＴＬ１Ａ


である。特定の実施形態において、ヒトＴＬ１Ａは、配列番号９４のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、アミノ酸改変Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆを含む、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちのいずれか２つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のいずれか３つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちのいずれか４つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちのいずれか５つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちのいずれか６つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちのいずれか７つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの少なくとも２つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの少なくとも３つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの少なくとも４つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの少なくとも５つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの少なくとも６つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの少なくとも７つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの１つ～１０個を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの１つ～７つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの１つ～５つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの２つ～１０個を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの２つ～５つを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、上記のアミノ酸改変のうちの５つ～７つを含む。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１～９３のいずれか１つのアミノ酸配列、又は可溶性ＴＬ１Ａリガンドを形成することができるそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１～９３のいずれか１つのアミノ酸配列、又はＤＲ３に結合することができるそのフラグメントを含む。
一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号３のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号４のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号５のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号６のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号７のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１３のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１４のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１５のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号１９のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号２２のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号２３のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号２４のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号２５のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号２６のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号２８のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号２９のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号３０のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号３１のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号３２のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号３３のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号３４のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号３７のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号３８のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号３９のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号４０のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号４１のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号４２のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号４５のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号４９のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号５０のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号５２のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号５３のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号５４のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号５５のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号５７のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号５８のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号５９のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号６０のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号６１のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号６２のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号６３のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号６４のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号６６のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号６７のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号６８のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号６９のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号７０のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号７１のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号７２のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号７３のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号７４のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号７５のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号７６のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号７７のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号７８のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号７９のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号８０のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号８１のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号８２のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号８４のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号８６のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号８７のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号８８のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号８９のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９２のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号９３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって上記で特定されたアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって上記で特定されたアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって上記で特定されたアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって上記で特定されたアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって上記で特定されたアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９、配列番号７２、配列番号８、配列番号６５、配列番号５２、配列番号１４、配列番号３６、配列番号９０、配列番号８８、配列番号９１、又は配列番号８９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、配列番号７９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸に対して、その全長にわたって少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列の最小フラグメントを含むアミノ酸と、少なくとも１００％同一であるアミノ酸配列を含み、最小フラグメントは、ＤＲ３に特異的に結合する三量体複合体を形成することができる。
Ｆｃ及びＨＳＡ融合タンパク質
本明細書では、融合タンパク質を生成するために、異種タンパク質又はポリペプチド（又はそのフラグメント、例えば、ポリペプチド（例えば、約１０個以上、約２０個以上、約３０個以上、約４０個以上、約５０個以上、約６０個以上、約７０個以上、約８０個以上、約９０個以上、又は約１００個以上のアミノ酸からなるもの）に組換えによって連結又は結合された（直接的又は間接的な、共有結合又は非共有結合による結合）、操作されたＴＬ１Ａリガンド、並びにその使用についても記載する。詳細には、本明細書では、操作されたＴＬ１Ａリガンドと、異種タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドとを含む融合タンパク質について記載する。いくつかの実施形態において、異種ポリペプチド又はタンパク質は、タンパク質安定化領域を含む。本明細書に記載の又は当該技術分野では既知の任意のタンパク質安定化領域を使用することができる。
理論に束縛されるものではないが、特定のポリペプチド、例えば、Ｆｃ領域又はＨＳＡ領域（いずれも、ＦｃＲｎ媒介性リサイクリングされるそれらの能力に起因して長い血清半減期を示す））とタンパク質との融合は、タンパク質治療薬の半減期を延長するための効果的な方法となっている。当該技術分野では既知の又は本明細書に記載される任意のタンパク質融合技術を、本明細書に開示される組成物又は方法において使用することができる。非限定的な例として、Ｆｃ融合タンパク質、ヒト血清アルブミンとの融合、カルボキシ末端ペプチドとの融合、及び他のポリペプチド融合アプローチを使用することができる。更に、当該技術分野では既知の半減期延長についての他のアプローチ（例えば、ペグ化又はグリコシル化）を使用することもできる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、Ｆｃ領域のＮ末端又はＣ末端に融合させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ＨＳＡ領域のＮ末端又はＣ末端に融合させることができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドと１つ以上の異種タンパク質又はポリペプチドとの融合（ここで、１つ以上の異種タンパク質又はポリペプチドはタンパク質安定化領域である）は、操作されたＴＬ１Ａリガンドの血清半減期を増加させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドと１つ以上のタンパク質安定化領域との融合は、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの血清半減期を、約２倍以上、約３倍以上、約４倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約２０倍以上、約４０倍以上、約６０倍以上、約８０倍以上、約１００倍以上、約２００倍以上、又は約５００倍以上増加させることができる。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドが融合される異種タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドは、操作されたＴＬ１Ａリガンドを特定の細胞（例えば、腫瘍細胞）に標的化するのに有用である。
更に、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、精製を容易にするために、ペプチドなどのマーカー又は「タグ」配列に連結する（直接的又は間接的に）ことができる。いくつかの実施形態において、マーカー又はタグのアミノ酸配列は、ベクター（例えば、ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．を参照）中で提供されるタグなどのヘキサヒスチジンペプチドであり、その多くが市販されている。例えば、Ｇｅｎｔｚら，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：８２１－２４に記載されているように、ヘキサヒスチジンは、融合タンパク質の便宜の良い精製を提供する。精製に有用な他のペプチドタグとしては、インフルエンザ血球凝集素タンパク質に由来するエピトープに対応する血球凝集素（「ＨＡ」）タグ（Ｗｉｌｓｏｎら，１９８４，Ｃｅｌｌ ３７：７６７－７８）、及び「ＦＬＡＧ」タグが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
部分（ポリペプチドを含む）を抗体に（直接的又は間接的に）連結又は結合するための方法は、当該技術分野では周知のものであり、そのいずれも本明細書に記載の融合タンパク質を作製するために使用することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、融合タンパク質である。本明細書で使用される「融合タンパク質」という用語は、操作されたＴＬ１Ａリガンドのアミノ酸配列と、異種ポリペプチド又はタンパク質（例えば、通常はＴＬ１Ａの一部ではないポリペプチド又はタンパク質）のアミノ酸配列と、を含むポリペプチドを指す。特定の実施形態では、融合タンパク質は、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの生物学的活性を保持する。
本開示には、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドの機能的フラグメントも含まれる（ただし、機能的フラグメントは、いかなる異種ポリペプチド又はタンパク質（例えば、リンカー、タグ、Ｆｃ領域、又はＨＡＳ領域）も含まず、機能的フラグメントは、ＴＬ１Ａ三量体を形成し、ＤＲ３に特異的に結合することができる）点は、当業者には認識されよう。
融合タンパク質は、例えば、遺伝子シャッフリング、モチーフシャッフリング、エクソンシャッフリング、及び／又はコドンシャッフリング（総称して「ＤＮＡシャッフリング」と呼ばれる）の手法によって作製することができる。ＤＮＡシャッフリングを使用して、例えば、受容体に対するより高い親和性及び／又はより低い解離速度を有するＴＬ１Ａリガンドを含む、本明細書に記載されるような操作されたＴＬ１Ａリガンドの活性を変化させることができる。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、組換えに先立って、エラープローンＰＣＲ、ランダムヌクレオチド挿入又は他の方法によるランダム変異導入を行うことによって改変することができる。本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードするポリヌクレオチドは、１つ以上の異種分子の１つ以上の構成成分、モチーフ、セクション、部分、ドメイン、フラグメントなどと組換えることができる。
本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、固体支持体に結合させることもでき、イムノアッセイ又は標的抗原の精製において有用である。このような固体支持体としては、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、又はポリプロピレンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドはまた、第２の抗体に（直接的又は間接的に）連結又は結合させて抗体ヘテロコンジュゲートを形成することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンドは、多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドであり、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域、ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、又はｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンドは、２個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＦｃ領域、２個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、１個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＨＳＡ領域、又は１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＨＳＡ領域を含む、多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドである。
いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４のＦｃ領域である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、免疫グロブリンのＦｃ領域を含むことができる。当業者によれば、本明細書に記載される分子、ポリペプチド又は作用物質の一部のものは、天然又は未改変のＦｃ領域を含むほぼ同じ免疫原性の融合タンパク質と比較した場合に、がん細胞局在化の増加、腫瘍浸透性の増加、血清半減期の減少、又は血清半減期の増加といった、所望の生化学的特徴を与えるように、Ｆｃ領域の少なくとも一部が欠失されるか又は他の形で改変されている融合タンパク質又は他のポリペプチドを含むことが認識されよう。Ｆｃ領域への改変は、１つ以上のドメインにおける１つ以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換を含み得る。本明細書に開示される改変された融合タンパク質又は他のポリペプチドは、２個の重鎖定常ドメイン（ＣＨ２又はＣＨ３）のうちの１つ以上に対する、又はヒンジ領域に対する変更又は改変を含み得る。他の実施形態では、ＣＨ２ドメイン全体を除去することができる（ΔＣＨ２コンストラクト）。いくつかの実施形態において、省略された定常領域ドメインは、存在しない定常領域ドメインによって典型的には付与される分子柔軟性の一部を与える短いアミノ酸スペーサー（例えば、１０ａａ残基）に置き換えられる。
いくつかの態様において、改変された融合タンパク質又は他のポリペプチドは、定常ドメインの部分的欠失のみ、又は数個若しくは単一のアミノ酸の置換を有することができる。例えば、ＣＨ２ドメインの選択された領域における単一アミノ酸の変異は、Ｆｃ結合を実質的に減少させ、それによってがん細胞局在化及び／又は腫瘍浸透性を増加させるのに十分であり得る。同様に、いくつかの実施形態において、特定のエフェクターを制御する１つ以上の定常領域ドメインの部分を単純に欠失させることが望ましい場合がある。定常領域のこのような部分的欠失は、ポリペプチド又は分子の選択された特性（例えば、血清半減期）を改善することができる一方で、対象となる定常領域ドメインに関連する他の所望の機能はインタクトに保つ。
コードポリヌクレオチド
本明細書では、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードするポリヌクレオチド（複数可）を更に提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるポリヌクレオチドは、代替タンパク質又は変異タンパク質を作製するために、組換えＤＮＡ技術を使用して、多くの異なる方法で改変することができる。タンパク質の部位特異的又は高密度変異導入を用いて、組換えタンパク質の特異性、親和性、安定性などを最適化することができる。
特定の態様では、本明細書では、ＤＲ３に特異的に結合する操作されたＴＬ１Ａリガンド又はそのフラグメントをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、並びにベクター、例えば宿主細胞（例えば、大腸菌及び哺乳動物細胞）で組換え発現させるためのそのようなポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。本明細書では、本明細書で提供される操作されたＴＬ１Ａリガンドのいずれかをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、並びにそのようなポリヌクレオチド配列を含むベクター、例えば宿主細胞（例えば、哺乳動物細胞）でそれらを効率的に発現させるための発現ベクターが提供される。
本明細書で使用される「単離」ポリヌクレオチド又は核酸分子とは、その核酸分子の天然の由来源（例えば、マウス又はヒト）に存在する他の核酸分子から分離されたものである。更に、ｃＤＮＡ分子などの「単離」核酸分子は、組換え技術によって製造された場合には、他の細胞材料又は培養液を実質的に含まなくてもよく、化学合成された場合には、化学前駆体又は他の化学物質を実質的に含まなくてもよい。例えば、「実質的に含まない」という文言には、約１５％、１０％、５％、２％、１％、０．５％、又は０．１％未満（特に約１０％未満）の他の物質、例えば、細胞物質、培養培地、他の核酸分子、化学前駆体及び／又は他の化学物質を有するポリヌクレオチド又は核酸分子の調製物が含まれる。具体的な実施形態では、本明細書に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードする核酸分子（複数可）は、単離又は精製されている。
特定の態様では、本明細書で、ＤＲ３タンパク質（例えば、ヒトＤＲ３）に特異的に結合し、本明細書に記載されるアミノ酸配列を含む、操作されたＴＬ１Ａリガンド又はそのＤＲ３結合フラグメントをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドが提供される。
特定の態様において、本明細書では、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドが提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、配列番号９４のアミノ酸残基７２～２５１をコードするヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも１つのアミノ酸改変をコードするヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるポリヌクレオチドは、Ｒ１０３、Ｋ１１１、Ｎ１１２、Ｆ１１４、Ｅ１２０、Ｌ１２３、Ｇ１２４、Ｒ１５６、Ｍ１５８、Ｑ１６７、Ｒ１７０、Ｋ１７３、Ｓ１７６、Ｔ１８５、Ｄ１８６、Ｓ１８７、Ｙ１８８、Ｐ１８９、Ｅ１９０、Ｔ１９２、Ｓ２０６、Ｎ２０７、Ｆ２０９、Ｙ２３８、Ｔ２３９、Ｋ２４０、及びＥ２４１からなる群から選択される配列番号９４の１つ以上の残基位置に１つ以上の改変を有する操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードする。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるポリヌクレオチドは、操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードし、配列番号９４の１つ以上の残基位置における１つ以上の改変は、Ｒ１０３Ａ、Ｒ１０３Ｈ、Ｒ１０３Ｑ、Ｒ１０３Ｅ、Ｒ１０３Ｅ、Ｋ１１１Ａ、Ｋ１１１Ｓ、Ｋ１１１Ｅ、Ｎ１１２Ｅ、Ｆ１１４Ａ、Ｅ１２０Ａ、Ｅ１２０Ｋ、Ｅ１２０Ｈ、Ｌ１２３Ｇ、Ｌ１２３Ｓ、Ｌ１２３Ｅ、Ｌ１２３Ｋ、Ｇ１２４Ｓ、Ｇ１２４Ｋ、Ｇ１２４Ｄ、Ｒ１５６Ａ、Ｒ１５６Ｙ、Ｒ１５６Ｋ、Ｒ１５６Ｅ、Ｍ１５８Ｙ、Ｍ１５８Ｋ、Ｍ１５８Ｅ、Ｑ１６７Ａ、Ｒ１７０Ｅ、Ｋ１７３Ｓ、Ｋ１７３Ｒ、Ｓ１７６Ａ、Ｓ１７６Ｌ、Ｓ１７６、Ｓ１７６Ｋ、Ｔ１８５Ａ、Ｔ１８５Ｌ、Ｔ１８５Ｎ、Ｔ１８５Ｄ、Ｄ１８６Ｙ、Ｓ１８７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｓ１８７Ｋ、Ｓ１８７Ｄ、Ｙ１８８Ａ、Ｙ１８８Ｓ、Ｐ１８９Ａ、Ｐ１８９Ｋ、Ｐ１８９Ｆ、Ｐ１８９Ｓ、Ｅ１９０Ｇ、Ｅ１９０Ｆ、Ｔ１９２Ａ、Ｔ１９２Ｆ、Ｔ１９２Ｋ、Ｔ１９２Ｅ、Ｓ２０６Ａ、Ｓ２０６Ｆ、Ｓ２０６Ｋ、Ｓ２０６Ｅ、Ｎ２０７Ａ、Ｎ２０７Ｆ、Ｎ２０７Ｓ、Ｎ２０７Ｋ、Ｎ２０７Ｅ、Ｆ２０９Ａ、Ｆ２０９Ｗ、Ｙ２３８Ａ、Ｙ２３８Ｓ、Ｙ２３８Ｋ、Ｙ２３８Ｒ、Ｙ２３８Ｅ、Ｔ２３９Ａ、Ｔ２３９Ｅ、Ｔ２３９Ｆ、Ｔ２３９Ｋ、Ｔ２３９Ｗ、Ｋ２４０Ａ、Ｋ２４０Ｆ、Ｋ２４０Ｓ、Ｋ２４０Ｄ、Ｅ２４１Ａ、Ｅ２４１Ｌ、及びＥ２４１Ｑから選択される改変である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるポリヌクレオチドは、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又はそれ以上の改変を含む操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードする。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるポリヌクレオチドは、Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆからなる群から選択される配列番号９４の１つ以上のアミノ酸改変を含む操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードする。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるポリヌクレオチドは、配列番号１～９３のいずれか１つのアミノ酸配列又はその任意のフラグメントを含む操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードする。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるポリヌクレオチドは、その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、を含む操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードする。
本明細書では、異種ポリペプチドに融合された操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードするポリヌクレオチドも開示される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるポリヌクレオチドは、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドを含む二重特異性抗体をコードする。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるポリヌクレオチドは、ＤＲ３ポリペプチド、例えば、ヒトＤＲ３ポリペプチドに特異的に結合する、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンド（又はそのフラグメント）をコードするヌクレオチド配列を含み、操作されたＴＬ１Ａリガンド抗体は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４のＦｃ領域である。
いくつかの実施形態において、本明細書では、操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードするポリヌクレオチドであって、配列番号９５～配列番号１８７のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードするポリヌクレオチドであって、その全長にわたって配列番号１７３の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一である核酸配列、その全長にわたって配列番号１６６の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一である核酸配列、その全長にわたって配列番号１０２の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一である核酸配列、その全長にわたって配列番号１５９の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一である核酸配列、又はその全長にわたって配列番号１４６の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一である核酸配列、その全長にわたって配列番号１０８の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一である核酸配列、その全長にわたって配列番号１３０の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一である核酸配列、その全長にわたって配列番号１８４の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一である核酸配列、その全長にわたって配列番号１８２の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一である核酸配列、その全長にわたって配列番号１８５の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一である核酸配列、又はその全長にわたって配列番号１８３の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一である核酸配列、を含むポリヌクレオチドが提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書では、操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードするポリヌクレオチドであって、配列番号９５～配列番号１８７のヌクレオチド配列のフラグメントを含み、フラグメントが、ＤＲ３に結合することが可能な操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードする、ポリヌクレオチドが提供される。
当業者には、本明細書中に記載されるポリヌクレオチドの一部のものは、タグ、融合タンパク質又は他のポリペプチド（例えば、ポリヒスチジンなどのタグ、ＴＥＶプロテアーゼによって認識される配列（例えば、Ｇｌｕ－Ａｓｎ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－（Ｇｌｙ／Ｓｅｒ））をコードする配列を含むこと、及びこれらの配列は切断することができるか、又は切断できない点は認識されよう。いくつかの実施形態において、融合タンパク質又は他のポリペプチド（例えば、ポリヒスチジンなどのタグ）は、当該技術分野では既知の別のタグによって置き換えることができる。
ポリペプチドを作製する方法
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、ポリペプチドである。ポリペプチドは、ＤＲ３に結合する組換えポリペプチド、天然ポリペプチド、又は合成ポリペプチドを含む。
本明細書では、本明細書で開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドを作製する方法であって、配列番号９４のアミノ酸配列の少なくとも１つのアミノ酸改変を導入する機能を実施するための工程を含む方法が提供される。特定の実施形態では、少なくとも１つのアミノ酸改変は、Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、アミノ酸改変はＫ１１１Ａである。いくつかの実施形態において、アミノ酸改変はＬ１２３Ｋである。いくつかの実施形態において、アミノ酸改変はＭ１５８Ｙである。いくつかの実施形態において、アミノ酸改変はＱ１６７Ａである。いくつかの実施形態において、アミノ酸改変はＳ１８７Ｌである。いくつかの実施形態において、アミノ酸改変はＥ１９０Ｆである。いくつかの実施形態において、アミノ酸改変はＮ２０７Ｆである。本明細書では、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドを作製する方法であって、操作されたＴＬ１Ａリガンドの集団を産生する機能を実施するための工程を含む、方法が更に提供される。
本明細書中に記載されるいくつかのアミノ酸配列は、タンパク質の構造又は機能に大きく影響を及ぼすことなく変化させ得ることが、当該技術分野において認識されよう。したがって、本明細書では、いくつかの実施形態において、ＤＲ３に対する高い結合活性を示すポリペプチドの変異が提供される。いくつかの実施形態において、ポリペプチドのアミノ酸配列変異は、欠失、挿入、逆位、反復、及び／又は他の種類の置換を含む。
ポリペプチド、そのアナログ、及び変異体は、通常はポリペプチドの一部ではない更なる化学的部分を含むように更に改変することができる。誘導体化部分は、ポリペプチドの溶解度、生物学的半減期、及び／又は吸収を改善することができる。部分はまた、ポリペプチド及び変異体の望ましくない副作用を低減又は消失させることができる。化学的部分についての概要は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎに見出すことができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、血清半減期を増加させるように改変することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、リガンドの構造的安定性を高めるように改変することができる。
本明細書に記載されるポリペプチドは、当該技術分野では既知の任意の適当な方法によって作製することができる。このような方法は、直接的なタンパク質合成方法から、ポリペプチド配列をコードするＤＮＡ配列を構築してこれらの配列を適当な宿主で発現させることにまで及ぶ。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ配列は、組換え技術を使用して、目的の野生型タンパク質をコードするＤＮＡ配列を単離又は合成することによって構築される。必要に応じて、この配列は、その機能的アナログを提供するために部位特異的変異導入によって変異導入することができる。
いくつかの実施形態において、目的のポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、オリゴヌクレオチド合成機を使用した化学合成によって構築することができる。オリゴヌクレオチドは、所望のポリペプチドのアミノ酸配列に基づいて設計することができ、目的の組換えポリペプチドが産生される宿主細胞において有利なコドンが選択される。標準的な方法を適用して、目的の単離ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を合成することができる。例えば、完全なアミノ酸配列を用いて逆翻訳された遺伝子を構築することができる。更に、特定の単離ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡオリゴマーを合成することができる。例えば、所望のポリペプチドの部分をコードするいくつかの小さなオリゴヌクレオチドを合成した後、これらを連結することができる。個々のオリゴヌクレオチドは、典型的には、相補的アセンブリのための５’又は３’オーバーハングを有する。
本明細書で提供される方法は、操作されたＴＬ１Ａリガンドを異種ポリペプチドに融合させる工程を更に含むことができる。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、通常はポリペプチドの一部ではない更なる異種ポリペプチド又は部分を含むように更に改変することができる。誘導体化された異種ポリペプチド又は部分は、リガンドの溶解性、生物学的半減期（例えば、血清半減期）、安定性、発現レベル、単分散性、結合活性、吸収性及び／又はＴ細胞を活性化する能力を改善することができる。異種ポリペプチド又は部分はまた、ポリペプチド及び変異体の望ましくない副作用を低減又は消失させることができる。いくつかの実施形態において、異種部分は化学的部分である。化学的部分についての概要は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎに見出すことができる。
本明細書に記載されるポリペプチドは、当該技術分野では既知の任意の適当な方法によって作製することができる。このような方法は、直接的なタンパク質合成方法から、ポリペプチド配列をコードするＤＮＡ配列を構築してこれらの配列を適当な宿主で発現させることにまで及ぶ。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ配列は、組換え技術を使用して、目的の野生型タンパク質をコードするＤＮＡ配列を単離又は合成することによって構築される。必要に応じて、この配列は、その機能的アナログを提供するために部位特異的変異導入によって変異導入することができる。
いくつかの実施形態において、当該技術分野では既知の又は本明細書に開示される分子モデリングアルゴリズムを使用する方法を使用して、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドのタンパク質構造をモデル化することができる。いくつかの実施形態において、当該技術分野では既知の又は本明細書に開示される分子モデリングアルゴリズムを使用する方法を使用して、受容体（例えば、ＤＲ３及び／又はＤｃＲ３）に結合した本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドのタンパク質構造をモデル化することができる。いくつかの実施形態において、当該技術分野では既知の又は本明細書に開示される分子モデリングアルゴリズムを使用する方法を使用して、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドに更なる改変を更に導入してその特性（例えば、安定性、単分散性、ＤＲ３への結合、ＤｃＲ３への結合、血清半減期）のうちの１つ以上を改変することができる。いくつかの実施形態において、当該技術分野では既知の又は本明細書に開示される分子モデリングアルゴリズムを使用する方法を更なる配列及び／又は構造情報と組み合わせて使用して、受容体（例えば、ＤＲ３及び／又はＤｃＲ３）に結合していないか、又は結合した本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドのタンパク質構造をモデル化することができる。
細胞への標的化
いくつかの実施形態において、本明細書では、細胞のＤＲ３シグナル伝達を活性化又は増強する方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド（例えば、ＤＲ３に結合する単鎖又は非共有結合ＴＬ１Ａ三量体）と接触させることを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、細胞のＤＲ３シグナル伝達を活性化又は増強する方法は、細胞を有効量の本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドと接触させることを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、細胞の表面の抗原（例えば、腫瘍関連抗原）に結合する標的化部分を含む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドを細胞と接触させる工程が、治療有効量の操作されたＴＬ１Ａリガンドを対象に投与することを含む、インビボの方法である。いくつかの実施形態において、方法は、インビトロ又はエクスビボの方法である。いくつかの実施形態において、細胞は、腫瘍細胞である。
腫瘍又はがんが、核酸又はタンパク質（例えば、腫瘍関連抗原）の上昇した発現レベルを有するかどうかを判定するための当該技術分野では既知のいずれの方法も用いることができ、様々な試料を使用することができる。いくつかの実施形態において、試料は、腫瘍又はがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態において、試料は、新鮮な腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態において、試料は、凍結腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態において、試料は、ホルマリンで固定され、パラフィンに包埋された試料である。いくつかの実施形態において、試料は、血液試料である。いくつかの実施形態において、試料は、血漿試料である。いくつかの実施形態において、試料は細胞ライセートに処理される。いくつかの実施形態において、試料は、ＤＮＡ又はＲＮＡに処理される。
更なる態様において、本明細書では、標的（すなわち腫瘍関連抗原（ＴＡＡ））の発現レベルを決定する方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＴＡＡの発現レベルが決定される。細胞、腫瘍、又はがんにおける核酸発現のレベルを決定するための方法は、当業者には既知のものである。これらの方法としては、ＰＣＲベースのアッセイ、マイクロアレイ分析、及びヌクレオチドシークエンシング（例えば、ＮｅｘｔＧｅｎシークエンシング）が挙げられるが、これらに限定されない。細胞、腫瘍、又はがんにおけるタンパク質発現のレベルを決定するための方法としては、ウェスタンブロット分析、タンパク質アレイ、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学（ＩＨＣ）、及びＦＡＣＳが挙げられるが、これらに限定されない。
治療方法
本明細書では、ＩＦＮ－γなどのサイトカインの産生の増加を媒介するための、本明細書で開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの使用が提供される。したがって、本明細書では、がんなどのサイトカインによって治療することができる疾患及び状態の治療におけるそのような操作されたＴＬ１Ａリガンドの使用が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋Ｔ細胞）活性又は増殖の増加を媒介する際の操作されたＴＬ１Ａリガンドの使用が提供される。したがって、いくつかの実施形態において、がんなどの、Ｔ細胞活性又は増殖を増加させることによって治療可能な疾患及び状態の治療における、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの使用が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、Ｔ細胞活性の増加及びＴ細胞増殖の増加の両方を媒介するための、本明細書に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンドの使用が提供される。
当業者には、本明細書に開示されるいずれのＴＬ１Ａリガンドも、Ｔ細胞を活性化するために本明細書に開示される方法に従って使用できる点は認識されよう。非限定的な例として、いくつかの実施形態において、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ－ＡＫＡＬＦＦ ＴＬ１Ａ変異体（配列番号９１）は、Ｔ細胞をインビトロ及び／又はインビボで活性化することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＴＬ１Ａリガンド（例えば、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ－ＡＫＡＬＦＦ変異体）は、野生型ＴＬ１Ａと同様のレベルで抗ＣＤ３活性化Ｔ細胞を共刺激することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＴＬ１Ａリガンド（例えば、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ－ＡＫＡＬＦＦ変異体）は、ＤｃＲ３の存在下で抗ＣＤ３活性化Ｔ細胞を共刺激することができる。
免疫系の上方調節は、がんの治療において特に望ましい。更に、ＤｃＲ３デコイ受容体は、ＴＬ１ＡリガンドのようなＴＮＦリガンドがＴ細胞を活性化することを防止するシンクとして機能し得るため、可溶性デコイ受容体は腫瘍で発現量が増加し得る。例えば、ＤｃＲ３は、ＴＬ１Ａと、その細胞表面受容体であるＤＲ３よりも高い親和性で結合し、ＴＬ１Ａに基づくＴ細胞共刺激を妨げ得る。特定の実施形態において、本明細書に記載される操作されたＴＬ１ＡリガンドはＴ細胞を共刺激し、それによって、固形腫瘍におけるＴ細胞消耗を解消することができる。これにより、本明細書においてがん治療の方法が提供される。がんとは、細胞の異常な制御されない増殖に起因する新生物又は腫瘍を指す。がんは、原発性癌又は転移性癌であり得る。
加えて、いくつかの実施形態において、本明細書では、対象における腫瘍の成長を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンドを対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、腫瘍はがん幹細胞を含む。加えて、いくつかの実施形態において、本明細書では、対象における腫瘍の腫瘍原性を低下させる方法であって、治療有効量の本明細書に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンドを対象に投与することを含む方法が提供される。
本明細書に記載される方法のいくつかの態様において、腫瘍は固形腫瘍である。非限定的な例として、いくつかの実施形態において、腫瘍は、結腸直腸腫瘍、腎腫瘍、前立腺腫瘍、神経内分泌腫瘍、膵臓腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、肝臓腫瘍、乳房腫瘍、消化管腫瘍、メラノーマ、頚部腫瘍、膀胱腫瘍、膠芽腫、及び頭頸部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、結腸直腸腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、卵巣腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、肺腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、膵臓腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、メラノーマ腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、膀胱腫瘍である。
いくつかの態様では、本明細書では、対象のがんを治療するための方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含み、固形腫瘍がマイクロサテライト不安定性を有さないか、又はミスマッチ修復タンパク質発現の喪失を有さない、方法が提供される。
いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、腫瘍浸潤リンパ球を新生物、がん、若しくは固形腫瘍に動員し、及び／又は腫瘍若しくは腫瘍微小環境内のリンパ系構造の形成を促進及び／又は増強し、及び／又は腫瘍若しくは腫瘍微小環境内の細胞傷害性Ｔ細胞活性を増加させ、及び／又は新生物、がん、若しくは固形腫瘍のサイズを減少させ、及び／又は腫瘍若しくは新生物の増殖を阻害し、及び／又は第２の治療剤による治療に対する腫瘍の応答性を増加させるうえで有効である。理論に束縛されるものではないが、腫瘍は、ＣＴＬＡ－４などの共阻害シグナルを促進することによって、又は共刺激シグナル伝達を妨害することによって、共シグナル伝達カスケードを利用することで免疫監視機構を回避する。特定の態様において、本明細書では、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドの投与が、腫瘍のＴ細胞を共刺激し、腫瘍細胞に対する活性化を可能とする方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、腫瘍免疫抑制を低減する。
いくつかの態様では、本明細書では、対象における疾患又は障害を治療するための方法であって、疾患又は障害が自己免疫疾患又は炎症性障害である、方法が提供される。非限定的な例として、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、狼瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、多発性硬化症、糖尿病、移植片拒絶、中枢神経系損傷、クローン病、乾せん、又はアテローム性動脈硬化症からなる群から選択することができる。
本明細書では、治療に使用するための本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドが提供される。本明細書では、自己免疫疾患又はがんの治療に使用するための本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドも提供される。自己免疫疾患又はがんは、潰瘍性大腸炎、狼瘡、ＩＢＤ、ＣＯＰＤ、関節炎、多発性硬化症、糖尿病、移植片拒絶、中枢神経系損傷、クローン病、乾せん、白血病又はリンパ種、アテローム性動脈硬化症、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、非小細胞肺癌などの肺癌、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、胃癌、下垂体腺腫、卵巣癌、腎臓癌、膀胱癌、及び肉腫からなる群から選択することができ、場合により、肉腫は横紋筋肉腫である。
投与
本明細書では更に、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドを含む組成物（例えば、医薬組成物）が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドと、薬学的に許容される担体又はビヒクルとを含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、免疫療法に使用できる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、免疫腫瘍学に使用できる。いくつかの実施形態において、組成物は、腫瘍増殖を阻害するために使用できる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、対象（例えば、ヒト患者）における腫瘍増殖の阻害に使用できる。いくつかの実施形態において、組成物は、がんの治療に使用できる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、対象（例えば、ヒト患者）のがんの治療に使用できる。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、対象（例えば、ヒト対象）への投与に適した医薬組成物中に配合される。
特定の対象のための操作されたＴＬ１Ａリガンドの特定の投与レジメンは、使用される操作されたＴＬ１Ａリガンド、投与される操作されたＴＬ１Ａリガンドの量、投与経路、並びに任意の副作用の原因及び程度に一部依存する。対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与される操作されたＴＬ１Ａリガンドの量は、妥当な時間枠にわたって所望の応答をもたらすのに十分でなければならない。したがって、いくつかの実施形態において、対象に投与される本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンド又は医薬組成物の量は、有効量である。いくつかの実施形態において、対象に投与される本明細書に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド又は医薬組成物の量は、治療有効量である。いくつかの実施形態において、方法は、例えば、約０．１μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上を投与することを含む。いくつかの実施形態において、投与量は、約１μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１０μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約２ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、又は約３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、又は約３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、又は約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲である。特定の状態又は疾患状態は、複数回の投与（例えば、３日間、７日間、２週間、３週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、２年、又はそれ以上の治療期間、毎日、週３回、週１回、２週間に１回、又は毎月１回）を必要とする場合がある。
医薬組成物を投与する適当な経路は、当該技術分野では周知のものである。非限定的な例として、投与は、静脈内、皮下、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、病巣内、髄内、くも膜下腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、尿道、膣、若しくは直腸手段による注入により、又は徐放システムにより、又は埋め込みデバイスにより行うことができる。複数の経路を使用して操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することができるが、特定の経路は、別の経路よりも迅速かつ効果的な反応をもたらすことができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドと、担体（例えば、薬学的に許容される担体）とを含む医薬組成物などの組成物を提供する。使用される特定の担体は、溶解度及び操作されたＴＬ１Ａリガンド又は併用治療と反応性がないことなどの物理化学的考慮事項、並びに投与経路によって決めることができる。いくつかの実施形態において、本明細書では、操作されたＴＬ１Ａリガンドと当該技術分野では既知の任意の薬学的に許容される担体が提供される。
併用療法
いくつかの実施形態において、方法又は治療は、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドを対象に投与することに加えて、少なくとも１つの更なる治療剤を投与することを更に含む。更なる治療剤は、操作されたＴＬ１Ａリガンドの投与の前に、それと同時に、及び／又はその後に投与することができる。操作されたＴＬ１Ａリガンド及び更なる治療剤（複数可）を含む医薬組成物も本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの更なる治療剤は、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の更なる治療剤を含む。
いくつかの実施形態において、２つ以上の治療剤による併用療法は、異なる作用機序によって作用する薬剤を使用することができる。いくつかの実施形態において、異なる作用機序を有する薬剤を使用する併用療法は、相加効果又は相乗効果をもたらすことができる。特定の実施形態において、併用療法は、単剤療法で使用されるよりも低用量の各薬剤を可能にし、それによって、操作されたＴＬ１Ａリガンド及び／又は１つ以上の更なる治療剤の毒性副作用を低減し、かつ／又はその治療指数を増加させることができる。いくつかの実施形態において、併用療法は、抵抗性がん細胞が発生する可能性を減少させることができる。いくつかの実施形態において、併用療法は、免疫応答に影響を及ぼす（例えば、応答を増強又は活性化する）治療剤、及び腫瘍／がん細胞に影響を及ぼす（例えば、阻害する又は死滅させる）治療剤を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、本明細書に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンドと少なくとも１つの更なる治療剤との組み合わせは、相加的又は相乗的な結果をもたらす。いくつかの実施形態において、併用療法は、操作されたＴＬ１Ａリガンドの治療指数の増加及び／又は更なる治療剤（複数可）の治療指数の増加をもたらす。
任意の周知の有用なクラスの更なる治療剤を使用することができる。非限定的な例として、本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＣＴＬＡ－４を標的とする免疫チェックポイント遮断療法）、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニストなど）、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、アントラサイクリン、抗生物質、抗葉酸剤、代謝拮抗剤、化学療法増感剤、デュオカルマイシン、エトポシド、フッ素化ピリミジン、イオノフォア、レキシトロプシン、ニトロソ尿素、プラチノール、プリン代謝拮抗剤、ピューロマイシン、放射線増感剤、ステロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイドなどと組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、又は血管新生阻害剤とすることができる。いくつかの態様において、本明細書に記載のポリペプチド又は薬剤と組み合わせて投与することができる治療剤には、化学療法剤が含まれる。
いくつかの実施形態において、方法又は治療は、化学療法剤と組み合わせて、又は化学療法剤のカクテルと組み合わせて、本開示の操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含む。操作されたＴＬ１Ａリガンドによる治療は、化学療法の投与の前に、それと同時に、又はその後に行うことができる。併用投与には、単一の医薬製剤での、若しくは別々の製剤を使用した同時投与、又はいずれかの順序であるが一般的にはすべての活性剤がそれらの生物学的活性を同時に示すことができるような時間内での連続投与が含まれ得る。このような化学療法剤の製剤及び投与スケジュールは、製造者の指示に従って、又は当業者によって経験的に決定されるように使用することができる。このような化学療法用の製剤及び投与スケジュールは、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｏｕｒｃｅ Ｂｏｏｋ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００８，Ｍ．Ｃ．Ｐｅｒｒｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡにも記載されている。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、治療は、放射線療法と組み合わせた本開示の操作されたＴＬ１Ａリガンドの投与を含む。いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドによる治療は、放射線療法の投与の前に、それと同時に、又はその後に行うことができる。そのような放射線療法の投与スケジュールは、熟練した医師によって決定することができる。
いくつかの実施形態において、操作されたＴＬ１Ａリガンドと更なる治療剤（例えば、ポリペプチド）との併用は、ＴＬ１Ａ二重特異性化合物（例えば、二重特異性抗体）とすることができる。いくつかの実施形態において、二重特異性化合物は、操作されたＴＬ１Ａリガンドと腫瘍標的化部分とを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドを含む二重特異性化合物は、がん細胞又は腫瘍を標的とすることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドを含む二重特異性化合物は、全身性又はオフ腫瘍Ｔ細胞活性化を介したサイトカイン放出に関連する毒性の低減を示すことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドを含む二重特異性化合物は、再活性誘導Ｔ細胞死の低減（例えば、二重特異性Ｔ細胞性エンゲージャー（ｂｓＴＣＥ）による過剰活性化に応答した腫瘍浸潤性Ｔ細胞（ＴＩＬＳ）のアポトーシスの低減）をもたらし得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される二重特異性化合物は、共刺激受容体及び腫瘍抗原の両方に結合することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される二重特異性化合物は、腫瘍微小環境でＴ細胞を特異的に活性化するために腫瘍標的化部分と連結することができるモジュールとして機能することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される二重特異性化合物は、対象における抗腫瘍活性を効果的に媒介することができる。当業者には、本明細書に開示されるいずれのＴＬ１Ａリガンドも、Ｔ細胞を特異的に活性化するために腫瘍標的化部分と連結することができるモジュールとして機能するように設計することができる点は認識されよう。いくつかの実施形態において、好ましい単分散性、安定性、及び／又は活性を有するＴＬ１Ａリガンドを、二重特異性化合物において使用することができる。非限定的な例として、いくつかの実施形態において、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ－ＡＫＡＬＦＦ ＴＬ１Ａ変異体（配列番号９１）を、二重特異性化合物において使用することができる（例えば、腫瘍標的化部分と連結する）。
使用方法
いくつかの実施形態において、対象における免疫応答を増加させる方法は、対象に、治療有効量の本明細書に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含み、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａの親和性と同等の、又はそれよりも高い親和性でヒトＤＲ３に結合し、かつ野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも低い親和性でＤｃＲ３に結合する。本明細書に記載される方法のいくつかの態様において、腫瘍に対する持続性又は長期の免疫応答を活性化又は増強する方法は、対象に、野生型ＴＬ１Ａの親和性と同等の、又はそれよりも高い親和性でヒトＤＲ３に結合し、かつ野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも低い親和性でＤｃＲ３に結合する、治療有効量の操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの態様において、腫瘍の再発又は腫瘍の再増殖を阻害する持続性又は長期の免疫を誘導する方法は、対象に、野生型ＴＬ１Ａの親和性と同等の、又はそれよりも高い親和性でヒトＤＲ３に結合し、かつ野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも低い親和性でＤｃＲ３に結合する、治療有効量の操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの態様において、対象におけるＴ細胞活性を増加させる方法は、対象に、野生型ＴＬ１Ａの親和性と同等の、又はそれよりも高い親和性でヒトＤＲ３に結合し、かつ野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも低い親和性でＤｃＲ３に結合する、治療有効量の操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドを使用して腫瘍の増殖を阻害するための方法が更に提供される。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を阻害する方法は、細胞（例えば、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋Ｔ細胞）を本明細書に記載される操作されたＴＬ１Ａリガンドとインビボで接触させることを含む。
本明細書では、対象の疾患又は障害を治療する方法であって、対象に、野生型ＴＬ１Ａの親和性と同等の、又はそれよりも高い親和性でＤＲ３に結合することができる第１の手段と、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも低い親和性でＤｃＲ３に結合することができる第２の手段とを含む有効量の本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含む、方法が提供される。本明細書では更に、対象の疾患又は障害を治療する方法であって、対象に、野生型ＴＬ１Ａの親和性と同等の、又はそれよりも高い親和性でＤＲ３に結合することができる第１の手段と、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも低い親和性でＤｃＲ３に結合することができる第２の手段とを含む有効量の本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法に従って使用される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、野生型ＴＬ１Ａと比較して高い単分散性及び／又は安定性を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、Ｔ細胞をインビトロで及び／又はインビボで（例えば、対象において）共刺激することができる操作されたＴＬ１Ａリガンドを提供する。
本明細書では、対象の疾患又は障害を治療する方法であって、対象に、有効量の本明細書に開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含み、疾患又は障害が自己免疫疾患又はがんである、方法が提供される。
本開示は、本明細書に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド（例えば、ポリペプチド、分子、核酸）を含み、本明細書に記載の方法を実施するために使用することができるキットを提供する。いくつかの実施形態において、キットは、１つ以上の容器内に少なくとも１つの精製された薬剤を含む。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に開示される方法を実施するために必要及び／又は十分な構成要素のすべてを含む。当業者には、本開示の開示される操作されたＴＬ１Ａリガンドは、当該技術分野では周知の確立されたキットフォーマットの１つに容易に組み込むことができる点は容易に認識されよう。
更に、操作されたＴＬ１Ａリガンド並びに少なくとも１つの更なる治療剤を含むキットも提供される。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、本明細書に開示されているか、又は当該技術分野では既知のものである（例えば、化学療法剤）。
本開示の実施形態は、本開示の特定の抗体の調製及び本開示の抗体を使用するための方法を詳細に記載する以下の非限定的な実施例を参照することによって更に定義することができる。当業者には、材料及び方法の両方に対して、本開示の範囲から逸脱することなく多くの改変を行うことができる点は明らかであろう。
実施形態
本発明は、以下の非限定的な実施形態を提供する。
１組の実施形態では、以下が提供される。
Ａ１．三量体複合体を含む操作されたＴＬ１Ａリガンドであって、三量体複合体が、
ａ．非共有結合ＴＬ１Ａ三量体を形成する、３個のＴＬ１Ａ単量体、又は
ｂ．共有結合により連結されて単鎖ＴＬ１Ａ（ｓｃＴＬ１Ａ）三量体を形成する３個のＴＬ１Ａ単量体を含む、操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ２．タンパク質安定化領域を更に含む、実施形態Ａ１に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ３．タンパク質安定化領域が、Ｆｃ領域又はヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）領域を含む、実施形態Ａ２に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ４．
ａ．非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、
ｂ．非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域、
ｃ．ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、又は
ｄ．ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域を含む、実施形態Ａ３に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ５．
ａ．２個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＦｃ領域、
ｂ．２個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、
ｃ．１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、
ｄ．１個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＨＳＡ領域、又は
ｅ．１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＨＳＡ領域を含む、実施形態Ａ４に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ６．３個のＴＬ１Ａ単量体が、リンカーによって共有結合されている、実施形態Ａ１～Ａ５のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ７．リンカーが、ペプチドリンカーである、実施形態Ａ６に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ８．リンカーが、Ｇｌｙ－Ｓｅｒのアミノ酸配列又はその複数の反復を有する、実施形態Ａ７に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ９．Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ４のＦｃ領域である、実施形態Ａ１～Ａ８のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ１０．非共有結合ＴＬ１Ａ三量体又はｓｃＴＬ１Ａ三量体が、Ｆｃ領域のＣ末端に融合されている、実施形態Ａ９に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ１１．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、配列番号９４のアミノ酸残基７２～２５１を含む、実施形態Ａ１～Ａ１０のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ１２．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも１つのアミノ酸改変を含む、実施形態Ａ１１に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ１３．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、Ｒ１０３、Ｋ１１１、Ｎ１１２、Ｆ１１４、Ｅ１２０、Ｌ１２３、Ｇ１２４、Ｒ１５６、Ｍ１５８、Ｑ１６７、Ｒ１７０、Ｋ１７３、Ｓ１７６、Ｔ１８５、Ｄ１８６、Ｓ１８７、Ｙ１８８、Ｐ１８９、Ｅ１９０、Ｔ１９２、Ｓ２０６、Ｎ２０７、Ｆ２０９、Ｙ２３８、Ｔ２３９、Ｋ２４０、及びＥ２４１からなる群から選択される配列番号９４の１つ以上の残基位置に、１つ以上の改変を有する、実施形態Ａ１２に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ１４．配列番号９４の１つ以上の残基位置の１つ以上の改変が、Ｒ１０３Ａ、Ｒ１０３Ｈ、Ｒ１０３Ｑ、Ｒ１０３Ｅ、Ｒ１０３Ｅ、Ｋ１１１Ａ、Ｋ１１１Ｓ、Ｋ１１１Ｅ、Ｎ１１２Ｅ、Ｆ１１４Ａ、Ｅ１２０Ａ、Ｅ１２０Ｋ、Ｅ１２０Ｈ、Ｌ１２３Ｇ、Ｌ１２３Ｓ、Ｌ１２３Ｅ、Ｌ１２３Ｋ、Ｇ１２４Ｓ、Ｇ１２４Ｋ、Ｇ１２４Ｄ、Ｒ１５６Ａ、Ｒ１５６Ｙ、Ｒ１５６Ｋ、Ｒ１５６Ｅ、Ｍ１５８Ｙ、Ｍ１５８Ｋ、Ｍ１５８Ｅ、Ｑ１６７Ａ、Ｒ１７０Ｅ、Ｋ１７３Ｓ、Ｋ１７３Ｒ、Ｓ１７６Ａ、Ｓ１７６Ｌ、Ｓ１７６、Ｓ１７６Ｋ、Ｔ１８５Ａ、Ｔ１８５Ｌ、Ｔ１８５Ｎ、Ｔ１８５Ｄ、Ｄ１８６Ｙ、Ｓ１８７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｓ１８７Ｋ、Ｓ１８７Ｄ、Ｙ１８８Ａ、Ｙ１８８Ｓ、Ｐ１８９Ａ、Ｐ１８９Ｋ、Ｐ１８９Ｆ、Ｐ１８９Ｓ、Ｅ１９０Ｇ、Ｅ１９０Ｆ、Ｔ１９２Ａ、Ｔ１９２Ｆ、Ｔ１９２Ｋ、Ｔ１９２Ｅ、Ｓ２０６Ａ、Ｓ２０６Ｆ、Ｓ２０６Ｋ、Ｓ２０６Ｅ、Ｎ２０７Ａ、Ｎ２０７Ｆ、Ｎ２０７Ｓ、Ｎ２０７Ｋ、Ｎ２０７Ｅ、Ｆ２０９Ａ、Ｆ２０９Ｗ、Ｙ２３８Ａ、Ｙ２３８Ｓ、Ｙ２３８Ｋ、Ｙ２３８Ｒ、Ｙ２３８Ｅ、Ｔ２３９Ａ、Ｔ２３９Ｅ、Ｔ２３９Ｆ、Ｔ２３９Ｋ、Ｔ２３９Ｗ、Ｋ２４０Ａ、Ｋ２４０Ｆ、Ｋ２４０Ｓ、Ｋ２４０Ｄ、Ｅ２４１Ａ、Ｅ２４１Ｌ、及びＥ２４１Ｑから選択される改変である、実施形態Ａ１３に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ１５．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又はそれより多くの改変を含む、実施形態Ａ１２～Ａ１４のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ１６．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆからなる群から選択される配列番号９４の１つ以上のアミノ酸改変を含む、実施形態Ａ１２～Ａ１５のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ１７．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、配列番号１～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、実施形態Ａ１２～Ａ１６のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ１８．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、
ａ．その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｂ．その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｃ．その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｄ．その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｅ．その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｆ．その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｇ．その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｈ．その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｉ．その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｊ．その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｋ．その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態Ａ１２～Ａ１７のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ１９．二重特異性抗体を含む、実施形態Ａ１～Ａ１８のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ２０．異種ポリペプチドに融合されている、実施形態Ａ１～Ａ１９のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ２１．薬剤に結合されている、実施形態Ａ１～Ａ２０のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ａ２２．薬剤が、毒素である、実施形態Ａ２１に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
第２の組の実施形態では、以下が提供される。
Ｂ１．野生型ＴＬ１Ａの親和性と同等の、又はそれよりも高い親和性でＤＲ３に結合することができる第１の手段と、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも低い親和性でＤｃＲ３に結合することができる第２の手段とを含む、操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｂ２．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、野生型ＴＬ１Ａよりも長い血清半減期を有する、実施形態Ｂ１に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｂ３．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、野生型ＴＬ１Ａと比較して高い単分散性及び／又は安定性を有する、実施形態Ｂ１又はＢ２のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｂ４．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、インビトロでＴ細胞を共刺激することができる、実施形態Ｂ１～Ｂ３のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｂ５．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、対象のＴ細胞を共刺激することができる、実施形態Ｂ１～Ｂ４のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｂ６．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、１つ以上のサイトカインの産生の増加を必要とする対象において１つ以上のサイトカインの産生を増加させることができる、実施形態Ｂ１～Ｂ５のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｂ７．１つ以上のサイトカインが、ＩＦＮγ及びＴＮＦαを含む、実施形態Ｂ６に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｂ８．対象が自己免疫疾患又はがんを有する、実施形態Ｂ５又はＢ６に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｂ９．自己免疫疾患又はがんが、潰瘍性大腸炎、狼瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、多発性硬化症、糖尿病、移植片拒絶、中枢神経系損傷、クローン病、乾せん、白血病又はリンパ種、アテローム性動脈硬化症、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、非小細胞肺癌などの肺癌、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、胃癌、下垂体腺腫、卵巣癌、腎臓癌、膀胱癌、及び横紋筋肉腫を含む肉腫からなる群から選択される、実施形態Ｂ８に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｂ１０．実施形態Ｂ１～Ｂ９のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードする核酸。
Ｂ１１．実施形態Ｂ１～Ｂ９のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド又は実施形態Ｂ１０に記載の核酸と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
第３の組の実施形態では、以下が提供される。
Ｃ１．対象の疾患又は障害を治療する方法であって、対象に有効量の操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含み、操作されたＴＬ１Ａリガンドが、
ａ．非共有結合ＴＬ１Ａ三量体を形成する、３個のＴＬ１Ａ単量体、又は
ｂ．共有結合により連結されて単鎖ＴＬ１Ａ（ｓｃＴＬ１Ａ）三量体を形成する３個のＴＬ１Ａ単量体を含む、三量体複合体である、方法。
Ｃ２．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、タンパク質安定化領域を更に含む、実施形態Ｃ１の方法。
Ｃ３．タンパク質安定化領域が、Ｆｃ領域又はＨＳＡ領域を含む、実施形態Ｃ２に記載の方法。
Ｃ４．
ａ．非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、
ｂ．非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域、
ｃ．ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、又は
ｄ．ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域を含む、実施形態Ａ３に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｃ５．多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドが、
ａ．２個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＦｃ領域、
ｂ．２個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、
ｃ．１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、
ｄ．１個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＨＳＡ領域、又は
ｅ．１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＨＳＡ領域を含む、実施形態Ｃ４に記載の方法。
Ｃ６．操作されたＴＬ１ＡリガンドがｓｃＴＬ１Ａ三量体を含み、３個のＴＬ１Ａ単量体が、リンカーによって共有結合されている、実施形態Ｃ１～Ｃ５のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ７．リンカーがペプチドリンカーである、実施形態Ｃ６に記載の方法。
Ｃ８．リンカーが、Ｇｌｙ－Ｓｅｒのアミノ酸配列又はその複数の反復を有する、実施形態Ｃ７に記載の方法。
Ｃ９．Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４のＦｃ領域である、実施形態Ｃ１～Ｃ８のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１０．非共有結合ＴＬ１Ａ三量体又はｓｃＴＬ１Ａ三量体が、Ｆｃ領域のＣ末端に融合されている、実施形態Ｃ９に記載の方法。
Ｃ１１．ＴＬ１Ａ単量体が、配列番号９４のアミノ酸残基７２～２５１を含む、実施形態Ｃ１～Ｃ１０のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１２．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも１つのアミノ酸改変を含む、実施形態Ｃ１１に記載の方法。
Ｃ１３．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、Ｒ１０３、Ｋ１１１、Ｎ１１２、Ｆ１１４、Ｅ１２０、Ｌ１２３、Ｇ１２４、Ｒ１５６、Ｍ１５８、Ｑ１６７、Ｒ１７０、Ｋ１７３、Ｓ１７６、Ｔ１８５、Ｄ１８６、Ｓ１８７、Ｙ１８８、Ｐ１８９、Ｅ１９０、Ｔ１９２、Ｓ２０６、Ｎ２０７、Ｆ２０９、Ｙ２３８、Ｔ２３９、Ｋ２４０、及びＥ２４１からなる群から選択される配列番号９４の１つ以上の残基位置に、１つ以上の改変を有する、実施形態Ｃ１２に記載の方法。
Ｃ１４．１つ以上の残基位置の１つ以上の改変が、Ｒ１０３Ａ、Ｒ１０３Ｈ、Ｒ１０３Ｑ、Ｒ１０３Ｅ、Ｒ１０３Ｅ、Ｋ１１１Ａ、Ｋ１１１Ｓ、Ｋ１１１Ｅ、Ｎ１１２Ｅ、Ｆ１１４Ａ、Ｅ１２０Ａ、Ｅ１２０Ｋ、Ｅ１２０Ｈ、Ｌ１２３Ｇ、Ｌ１２３Ｓ、Ｌ１２３Ｅ、Ｌ１２３Ｋ、Ｇ１２４Ｓ、Ｇ１２４Ｋ、Ｇ１２４Ｄ、Ｒ１５６Ａ、Ｒ１５６Ｙ、Ｒ１５６Ｋ、Ｒ１５６Ｅ、Ｍ１５８Ｙ、Ｍ１５８Ｋ、Ｍ１５８Ｅ、Ｑ１６７Ａ、Ｒ１７０Ｅ、Ｋ１７３Ｓ、Ｋ１７３Ｒ、Ｓ１７６Ａ、Ｓ１７６Ｌ、Ｓ１７６、Ｓ１７６Ｋ、Ｔ１８５Ａ、Ｔ１８５Ｌ、Ｔ１８５Ｎ、Ｔ１８５Ｄ、Ｄ１８６Ｙ、Ｓ１８７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｓ１８７Ｋ、Ｓ１８７Ｄ、Ｙ１８８Ａ、Ｙ１８８Ｓ、Ｐ１８９Ａ、Ｐ１８９Ｋ、Ｐ１８９Ｆ、Ｐ１８９Ｓ、Ｅ１９０Ｇ、Ｅ１９０Ｆ、Ｔ１９２Ａ、Ｔ１９２Ｆ、Ｔ１９２Ｋ、Ｔ１９２Ｅ、Ｓ２０６Ａ、Ｓ２０６Ｆ、Ｓ２０６Ｋ、Ｓ２０６Ｅ、Ｎ２０７Ａ、Ｎ２０７Ｆ、Ｎ２０７Ｓ、Ｎ２０７Ｋ、Ｎ２０７Ｅ、Ｆ２０９Ａ、Ｆ２０９Ｗ、Ｙ２３８Ａ、Ｙ２３８Ｓ、Ｙ２３８Ｋ、Ｙ２３８Ｒ、Ｙ２３８Ｅ、Ｔ２３９Ａ、Ｔ２３９Ｅ、Ｔ２３９Ｆ、Ｔ２３９Ｋ、Ｔ２３９Ｗ、Ｋ２４０Ａ、Ｋ２４０Ｆ、Ｋ２４０Ｓ、Ｋ２４０Ｄ、Ｅ２４１Ａ、Ｅ２４１Ｌ、及びＥ２４１Ｑから選択される改変である、実施形態Ｃ１３に記載の方法。
Ｃ１５．アミノ酸改変が、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又はそれより多くの改変を含む、実施形態Ｃ１２～Ｃ１４のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１６．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆからなる群から選択される配列番号９４の１つ以上のアミノ酸改変を含む、実施形態Ｃ１２～Ｃ１５のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１７．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、配列番号１～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、実施形態Ｃ１２～Ｃ１６のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１８．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、
ａ．その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｂ．その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｃ．その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｄ．その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｅ．その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｆ．その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｇ．その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｈ．その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｉ．その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｊ．その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｋ．その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態Ｃ１２～Ｃ１７のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｃ１９．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、二重特異性抗体を含む、実施形態Ｃ１～Ｃ１８のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ２０．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、異種ポリペプチドに融合されている、実施形態Ｃ１～Ｃ１９のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ２１．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、薬剤に結合されている、実施形態Ｃ１～Ｃ２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ２２．薬剤が、毒素である、実施形態Ｃ２１に記載の方法。
第４の組の実施形態では、以下が提供される。
Ｄ１．対象の疾患又は障害を治療する方法であって、対象に、野生型ＴＬ１Ａの親和性と同等の、又はそれよりも高い親和性でＤＲ３に結合することができる第１の手段と、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも低い親和性でＤｃＲ３に結合することができる第２の手段と、を含む有効量の操作されたＴＬ１Ａリガンドを投与することを含む、方法。
Ｄ２．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、野生型ＴＬ１Ａよりも長い血清半減期を有する、実施形態Ｄ１に記載の方法。
Ｄ３．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、野生型ＴＬ１Ａと比較して高い単分散性及び／又は安定性を有する、実施形態Ｄ１又はＤ２のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ４．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、インビトロでＴ細胞を共刺激することができる、実施形態Ｄ１又はＤ２のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ５．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、対象のＴ細胞を共刺激することができる、実施形態Ｄ１又はＤ２のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ６．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、１つ以上のサイトカインの産生の増加を必要とする対象において１つ以上のサイトカインの産生を増加させることができる、実施形態Ｄ１～Ｄ５のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ７．１つ以上のサイトカインが、ＩＦＮγ及びＴＮＦαを含む、実施形態Ｄ６に記載の方法。
Ｄ８．疾患又は障害が、自己免疫疾患又はがんである、実施形態Ｄ１～Ｄ４のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ９．自己免疫疾患又はがんが、潰瘍性大腸炎、狼瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、多発性硬化症、糖尿病、移植片拒絶、中枢神経系損傷、クローン病、乾せん、白血病又はリンパ種、アテローム性動脈硬化症、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、非小細胞肺癌などの肺癌、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、胃癌、下垂体腺腫、卵巣癌、腎臓癌、膀胱癌、及び横紋筋肉腫を含む肉腫からなる群から選択される、実施形態Ｄ８に記載の方法。
第５の組の実施形態では、以下が提供される。
Ｅ１．操作されたＴＬ１Ａリガンドを作製する方法であって、（ｉ）Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆからなる群から選択される配列番号９４のアミノ酸配列の少なくとも１つのアミノ酸改変を導入する機能を実施するための工程と、ｉｉ）操作されたＴＬ１Ａリガンドの集団を産生する機能を実施するための工程とを含む、方法。
Ｅ２．操作されたＴＬ１Ａリガンドを異種ポリペプチドに融合させる工程を更に含む、実施形態Ｅ１に記載の方法。
Ｅ３．異種ポリペプチドが、タンパク質安定化領域を含む、実施形態Ｅ２に記載の方法。
Ｅ４．タンパク質安定化領域が、Ｆｃ領域又はＨＳＡ領域を含む、実施形態Ｅ３に記載の方法。
Ｅ５．多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドを生成する工程を更に含む、実施形態Ｅ４に記載の方法。
Ｅ６．多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドが、
ａ．非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、
ｂ．非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域、
ｃ．ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、又は
ｄ．ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域を含む、実施形態Ｅ５に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｅ７．多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドが、
ａ．２個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＦｃ領域、
ｂ．２個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、
ｃ．１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、
ｄ．１個の非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＨＳＡ領域、又は
ｅ．１個のｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＨＳＡ領域を含む、実施形態Ｅ６に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｅ８．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、配列番号１～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９．操作されたＴＬ１Ａリガンドが、
ａ．その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｂ．その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｃ．その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｄ．その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｅ．その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｆ．その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｇ．その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｈ．その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｉ．その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｊ．その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
ｋ．その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ８のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｅ１０．治療に使用するための、実施形態Ａ１～Ａ２２、Ｂ１～Ｂ１１、Ｃ１～Ｃ２２、Ｄ１～Ｄ９、及びＥ１～Ｅ９のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｅ１１．自己免疫疾患又はがんの治療に使用するための実施形態Ａ１～Ａ２２、Ｂ１～Ｂ１１、Ｃ１～Ｃ２２、Ｄ１～Ｄ９、及びＥ１～Ｅ９のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
Ｅ１２．自己免疫疾患又はがんが、潰瘍性大腸炎、狼瘡、ＩＢＤ、ＣＯＰＤ、関節炎、多発性硬化症、糖尿病、移植片拒絶、中枢神経系損傷、クローン病、乾せん、白血病又はリンパ種、アテローム性動脈硬化症、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、非小細胞肺癌などの肺癌、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、胃癌、下垂体腺腫、卵巣癌、腎臓癌、膀胱癌、及び肉腫からなる群から選択され、場合により、肉腫が横紋筋肉腫である、実施形態Ｅ１１に記載の使用のための操作されたＴＬ１Ａリガンド。
実施例１．組換えＴＬ１ＡリガンドＨｉｓ－ｓｃＴＬ１Ａ、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ、及びＨＳＡ－ｓｃＴＬ１Ａの生成
ＴＮＦＳＦリガンドは、一般に、下流シグナル伝達を誘導するために、それらの同族受容体との３：３の化学量論の相互作用を必要とする。治療薬としてのＴＬ１Ａリガンドを開発するため、ゼリーロールフォールドを形成するＴＮＦ相同ドメインを含むＣ末端細胞外ドメイン（すなわち、残基７２～２５１）に着目して、操作されたＴＬ１Ａリガンドを生成した（図１Ａ、図１Ｂ）。ゼリーロールフォールドは、非構造化ループによって接続された２組の５つのβ－シートから構成される（図１Ｂ）。ＴＬ１Ａリガンドを、天然の非共有結合性の相互作用を介して、又はリンカーペプチド（例えば、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカー）を使用して一本鎖（ｓｃ）として三量体化するように設計した（図１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ）。各フォーマットを、その発現レベル、単分散性、結合活性、及びＴ細胞を活性化する能力について評価した。Ｆｃ＋Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａ分子（配列番号９２）を、１：２のモルＤＮＡ比でのＨｉｓ－ＴＬ１ＡとＦｃ－ＴＬ１Ａとの同時トランスフェクションによって生成し、所望の産物をプロテインＡ及びＮｉ－ＮＴＡタンデムアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。
可溶型ＴＬ１Ａ（図１Ｃ）は短い血清半減期を有すると予想されることから、短い血清半減期を延ばすために、各リガンドをＩｇＧ１ Ｆｃ又はＨＳＡにも融合させた（それぞれ、図１Ｄ及び図１Ｅ）。
簡潔に述べると、ＴＬ１Ａコンストラクト及び変異体をヒトコドン使用について最適化し、哺乳動物発現ベクターにクローニングした。コンストラクトをＥｘｐｉ２９３細胞（Ｔｈｅｒｍｏ）にトランスフェクトし、製造業者のプロトコールに従って発現させた。タンパク質を、製造業者のプロトコールに従って、Ｎｉ－ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィー（Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａ及びＨＳＡ－ＴＬ１Ａ）又はｍＡｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（Ｆｃ－ＴＬ１Ａ）のいずれかによって精製した。
発現及び最初の親和性捕捉の後、タンパク質を分取ゲル濾過によって精製し、各分子の標的種の相対集団を定量した。分取ゲル濾過は、Ｓｅｐａｘ ＳＲＴ－Ｃ ＳＥＣ－３００カラム（Ｓｅｐａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を用いて行った。２０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）からなる緩衝液中でゲル濾過を行った。
分子設計は、Ｆｃ融合体ではＦｃ：ＴＬ１Ａ三量体の比が３：２となり（図１Ｄ、左）、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａでは比が１：２となり（図１Ｄ、中央）、Ｆｃ－ＴＬ１Ａ＋ＴＬ１Ａ単量体の組み合わせでは比が１：１となる（図１Ｄ、右）ようにＦｃ／ＨＳＡ：ＴＬ１Ａ三量体の化学量論を規定した。ＨＳＡ－ＴＬ１Ａでは、ＨＳＡとＴＬ１Ａとの比を３：１とし（図１Ｅ、左）、ＨＳＡ－ｓｃＴＬ１Ａでは、比を１：１とした（図１Ｅ、右）。
示されたＴＬ１Ａコンストラクトの分取ゲル濾過分析の例示的な結果を図２Ａに示す。組換えＴＮＦα（Ｈｉｓ－ｓｃＴＮＦα）を、三量体とオリゴマーとの各集団を示すためのコントロールとして使用した。結果を、高分子量種の割合（ＨＭＷ種の割合（％））、標的種（すなわち、単量体、二量体、三量体、又は六量体）の割合（％）、及び低分子量種の割合（ＬＭＷ種の割合（％））を示した表１に要約する。
結果は、サブユニット界面が主として疎水性残基で構成され、＞４０００Å２を含んだ（ＰＤＢ ＩＤ ２ＲＥ９に基づく）のにもよらず、ＴＬ１Ａサブユニットをリンカーペプチドと融合させなかったすべてのコンストラクトで、高レベルのオフターゲット低分子量（ＬＭＷ）種が生じたことを示している。単鎖ｓｃＴＬ１ＡコンストラクトであるＨｉｓ－ｓｃＴＬ１Ａ、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ、及びＨＳＡ－ｓｃＴＬ１Ａの比較は、各々が７０を上回る標的種を有し、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ及びＨＳＡ－ｓｃＴＬ１Ａが約８０％の標的オリゴマーを生じたことを示した（表１）。
Figure 2023538902000002
機能試験を行うため、分子を標的オリゴマーが９５％超となるまでゲル濾過によって精製した。所望のオリゴマー種を単離するための分取ゲル濾過精製後の示されたＴＬ１Ａコンストラクトの分析的ＳＥＣ分析の例示的な結果を図２Ｂに示す。精製した種を機能アッセイに用いた。
実施例２．組換えＴＬ１ＡリガンドのＤＲ３受容体結合
各ＴＬ１Ａリガンドを、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して、組換えＤＲ３受容体に結合する能力について試験した。
すべてのＥＬＩＳＡベースの測定値を３重に収集し、誤差値によって測定値間の標準誤差を示す。組換えＤＲ３－Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ番号９４３－Ｄ３）（二量体分子量約９２ｋＤａ）を１０μｇ／ｍＬに希釈した１００μＬのＤＲ３－Ｆｃ中、９６ウェルＷｈｉｔｅ Ｍａｘｉｓｏｒｐプレート（Ｎｕｎｃ ｍａｘｉｓｏｒｐ，カタログ番号４３６１１０）（Ｏ／Ｎ，４℃）上に非特異的に固定化した。各プレートを、２５０μｌ／ウェルのカゼイン緩衝液で室温で１時間ブロックし、ブロッキング緩衝液を除去した。５０μＬのＴＬ１Ａ変異体を、ＳｔａｒｔｉｎｇＢｌｏｃｋ ＰＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中、２５μｇ／ｍＬで希釈し、９６ウェルＷｈｉｔｅ Ｍａｘｉｓｏｒｐプレート（Ｎｕｎｃ、カタログ番号：４３６１１０）上のウェルごとに２０１６０６２３についてのプレートマップの説明に従って、各ウェルで３倍に希釈した（４℃で一晩）。
三量体形態がＤＲ３結合の機能的単位であるため、ＴＬ１Ａ変異体濃度を分子当たりのＴＬ１Ａ三量体のモル数に対して正規化した。これにより、各フォーマットのＴＬ１Ａ三量体当たりの結合活性を比較することが可能となり、２個のＴＬ１Ａ三量体（Ｆｃ－ＴＬ１Ａ又はＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａ）を有する分子が、単一のＴＬ１Ａ三量体を有する分子（Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａ、Ｈｉｓ－ｓｃＴＬ１Ａ、Ｆｃ－ＴＬ１Ａ＋Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａ、ＨＳＡ－ＴＬ１Ａ及びＨＳＡ－ｓｃＴＬ１Ａ）と比較して結合アビディティの増加を示すかどうかを評価をすることが可能となった（図１Ｃ、図１Ｄ及び図１Ｅ）。例えば、１分子のＨｉｓ－ＴＬ１Ａは、１個のＴＬ１Ａ三量体を含むため、２５μｇ／ｍＬのＴＬ１Ｗ２（配列番号２０）は、３７６ｎＭのＴＬ１Ａ三量体を含有する。逆に、ＴＬ１Ｗ１４（配列番号８７）は、１分子当たり２個のＴＬ１Ａ三量体を含有し、異なる分子量を有する。したがって、２５μｇ／ｍＬのＴＬ１Ｗ１４は２９０ｎＭである。したがって、３７６ｎＭは３２．４μｇ／ｍＬに相当する。
各プレートをＴＢＳＴで３回洗浄した。１００μｌ／ウェルのポリクローナルウサギ抗ヒトＴＬ１Ａ－ビオチン抗体（Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｂｌｏｃｋ ＰＢＳ中で１：１０００に希釈）を添加し、プレートを１５０ｒｐｍで振盪しながら室温で１時間インキュベートした。ＴＬ１Ａ－ビオチン抗体を除去し、１００μｌ／ウェルのストレプトアビジン－ＨＲＰコンジュゲート（Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｂｌｏｃｋ ＰＢＳ中で１：１０，０００に希釈）をプレートに添加した。各プレートを、１５０ｒｐｍで振盪しながら室温で１時間インキュベートした。各プレートをＴＢＳＴで３回洗浄した。１００μｌ／ウェルのＰＯＤ化学発光基質（Ｒｏｃｈｅ，カタログ番号：１１５８２９５０００１）を、１００ｍｓの遅延設定でＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５プレートリーダーを使用してプレート発光を読み取る直前に添加した。
示されたＴＬ１ＡリガンドがＤＲ３に結合する能力のＥＬＩＳＡ分析による例示的な結果を図２Ｃに示し、ＥＣ５０値を表２にまとめる。「Ｎ．Ｂ．」は結合がないことを示す。結果は、ほとんどのＴＬ１Ａコンストラクトが、固定化されたＤＲ３への結合について約２４ｎＭのＥＣ５０を示したことを示している。ＨＳＡ－ｓｃＴＬ１Ａ分子の結合は弱く、ＥＣ５０は１６８ｎＭであり、この分子の構造がＴＬ１Ａへの結合を妨げたことを示唆している。
ＴＬ１Ａ分子が逆のフォーマットでＤＲ３に結合できることを確認するため、ＴＬ１Ａ分子を固定化し、ＤＲ３を上記のように滴定した。例示的な結果を図２Ｄ及び表２に示す。このフォーマットでは、各分子は、結合に関して約３～７倍タイトなＥＣ５０値を示したが、ＨＳＡ－ｓｃＴＬ１Ａ及びＨｉｓ－ｓｃＴＬ１Ａ分子を含むいくつかのコンストラクトは有意に結合できなかった。したがって、固定化したＤＲ３を更なるＥＬＩＳＡ分析で使用した。
２つのＨＳＡ－ＴＬ１Ａタンパク質（配列番号８４及び８５）は、両方のフォーマットで有意に弱い結合を示し、ＨＳＡ融合パートナーが、ＴＬ１Ａ部分がその受容体に結合する能力を阻害した可能性を示唆した（図２Ｄ）。更に、Ｈｉｓ－ｓｃＴＬ１Ａ分子（配列番号８６）は、他の分子よりも約３倍弱いＥＣ５０を示した。ネガティブコントロールとして、ｓｃＴＮＦαは、ＤＲ３への有意な結合を示さないことが示された。
Figure 2023538902000003
実施例３．Ｔ細胞共刺激及びサイトカイン産生並びにインビボＴ細胞活性化
Ｔ細胞活性化アッセイを使用して、各ＴＬ１Ａコンストラクトを、Ｔ細胞を共刺激し、サイトカイン産生をもたらす能力について評価した。９６ウェルＵ底組織培養プレート（Ｍｉｄｗｅｓｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，カタログ番号＃ＴＰ９２０９７）を、１０ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，カタログ番号３１７３０４，クローンＯＫＴ３）のＰＢＳ溶液で、４℃で一晩コーティングした。次いで、各プレートを完全ＲＰＭＩ培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）で３回洗浄した。汎Ｔ細胞を、ネガティブセレクション（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，カタログ番号１３０－０９６－５３５）を用いて末梢血単核球から単離した。３０，０００個の汎Ｔ細胞を、抗ＣＤ３プレコート９６ウェルＵ底プレートの各ウェルに播種した。操作されたＴＬ１Ａリガンド及び／又は０．１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，カタログ番号３０２９１４）を適切なウェルに添加した。Ｔ細胞活性化に対するＤｃＲ３媒介性阻害を評価するため、組換えＤｃＲ３タンパク質（Ｒ＆Ｄ カタログ番号１４２－ＤＣ－１００）を、ＴＬ１Ａリガンドを含む又は含まない抗ＣＤ３刺激Ｔ細胞に３０ｎＭの最終濃度まで添加した。
ＭＳＤ電気化学発光サイトカインアッセイ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用してサイトカイン産生を測定した。簡潔に述べると、Ｕ－ＰＬＥＸ ＴＨ１ ＴＨ２サイトカインプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、カタログ番号Ｋ１５０１０Ｂ－２）を２５μｌの細胞培養上清で、４℃で一晩コーティングした。各プレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）で３回洗浄した。抗ヒトＦｃ検出試薬を２μｇ／ｍｌの最終濃度で、振盪しながら室温で１時間適用した。各プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、１５０μｌの２×読み取り緩衝液を各プレートに添加し、データをＭＳＤ機器で収集した。標準曲線を製造業者のプロトコールに従って作成した。生データをＭＳＤ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈで処理し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェアにインポートした。データを分析し、３つの別個の実験の結果に基づいてプロットし、統計をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８プログラムで生成した。
示された各ＴＬ１ＡコンストラクトがＣＤ３活性化Ｔ細胞のＩＦＮγ及びＴＮＦα産生を誘導する能力についての例示的な結果をそれぞれ図２Ｅ及び図２Ｆに示す。左から右に各バーは、０、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００及び３００ｎＭにおけるＴＬ１Ａリガンド濃度を示す。抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ カタログ番号３１７３０１）の非存在下では、各ＴＬ１Ａ分子は、Ｔ細胞受容体刺激の欠如により予測されるように、Ｔ細胞を刺激することができなかった（図２Ｅ及び図２Ｆ）。最適以下の抗ＣＤ３抗体濃度（０．０１又は０．１μｇ／ｍｌ）の存在下では、Ｔ細胞は、ＴＬ１Ａ分子によって刺激されＩＦＮγ及びＴＮＦαを用量依存的に産生することができた。
結果は、ＤＲ３への弱い結合のみを示したＨＳＡ－ＴＬ１Ａ分子（図２Ｃ及び図２Ｄ）は、同様に、他のＴＬ１Ａコンストラクトと比較して最も弱い共刺激活性を示したことを示している。各Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａ分子がいくらかの共刺激活性を示したのに対して、３つのＦｃタグ付きＴＬ１Ａ分子は、Ｔ細胞を共刺激してサイトカインを産生する最も高い能力を示した。３つのＦｃ－ＴＬ１ＡフォーマットがいずれもＴ細胞を共刺激することができた（図２Ｅ及び図２Ｆ）のに対して、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａは、最も一貫したＴ細胞共刺激機能及び好ましい単分散性を示した（表１）。
各ＴＬ１Ａコンストラクトを、Ｔ細胞を共刺激してサイトカインを産生する能力についてインビボマウスモデルにおいて評価した。最適以下の用量の抗マウスＣＤ３抗体（２μｇ／マウス）（ＢｉｏＸＣｅｌｌ，カタログ番号ＢＥ０００１－１ＦＡＢ）をＣ５７ＢＬ／６マウスに静脈内注射した。Ｆｃ－ＴＬ１Ａ Ｗ３又はＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａ Ｗ１４（３０μｇ／マウス）を腹腔内注射した。Ｆｃ－ＴＬ１Ａ Ｗ３（マウス１匹当たり１００μｇ）は、抗マウスＣＤ３刺激の非存在下でもマウスに腹腔内注射した（図３）。６時間後にマウスから採血した。血清を回収し、凍結した。凍結した血清を解凍し、マウスＩＦＮγのＥＬＩＳＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号８８－８３１４－８６）用に１：１０に希釈した。簡潔に述べると、Ｎｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐ９６ウェルプレートを捕捉抗体で４℃で一晩プレコーティングした。各プレートを洗浄した後、室温で１時間、ＥＬＩＳＡ希釈剤でブロックした。各プレートを洗浄緩衝液で洗浄した。希釈した試料を各プレートにロードし、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で３～５回洗浄した。希釈した検出抗体を各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートし、洗浄した。希釈したストレプトアビジン－ＨＲＰ検出試薬を添加し、室温で３０分間インキュベートし、洗浄した。ＴＭＢ基質溶液（テトラメチルベンジジン）を添加し、室温で１５分間インキュベートした。停止溶液を各ウェルに添加した。各プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。
結果は、抗ＣＤ３抗体又はＦｃ－ＴＬ１Ａ単独のいずれかによる処置は、Ｔ細胞活性化に対して効果を示さなかったのに対して、Ｆｃ－ＴＬ１Ａ又はＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａのいずれかと組み合わせた抗ＣＤ３抗体による処置は、血清ＩＦＮγの高いレベルによって測定されたように、同様のレベルのＴ細胞活性化をもたらしたことを示している（図３）。
実施例４．単分散性の最適化
Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ分子は治療開発のために最も好ましい特性を示したが、組換えタンパク質は約２０％がオリゴマーであったことから分子の単分散性を最適化した。一部のＴＮＦＳＦリガンドは、２個のシステイン残基を有し、これらのシステイン残基は、膜遠位ＣＤループとＥＦループとの間にサブユニット内ジスルフィド結合を形成するが、溶媒に曝露されており、溶液中で反応性であり得る。
図４Ａは、ＴＬ１Ａの３つのサブユニットを示すＴＬ１Ａ三量体（ＰＤＢ ＩＤ ２ＲＥ９より転用した）の結晶構造を示す。１つのサブユニットが最前面に太字で示される一方、他の２つのサブユニットは背景に薄い灰色の表面として示されている。ＤＲ３結合の維持に重要であるＣ１６２－Ｃ２０２ジスルフィド結合の位置が矢印で示されている。
分析用サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して、高分子量種がこれらのシステイン残基による不適切な分子間ジスルフィド結合によって媒介されたかどうかを調べた。Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ（配列番号８７）の例示的な結果を図４Ｂに示す。２０ｍＭのＤＴＴによる還元後、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ分子中の高分子量種の集団は２２％から１０％未満に減少し、不適切な分子間ジスルフィド結合が高分子量種に大きく寄与していることを示唆した。
Ｃ１６２及びＣ２０２残基を変化させ、ＥＬＩＳＡ分析を使用して、Ｃ１６２／Ｃ２０２変異体がＤＲ３に結合する能力を判定した。驚くべきことに、Ｃ１６２、Ｃ２０２、又は両方のシステインのセリン、ロイシン、又はアラニンのいずれかへの変異は、ＤＲ３への結合の完全な喪失をもたらした（図４Ｃ）。
システイン変異体を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用してＤｃＲ３結合の維持について試験した。簡潔に述べると、縦チャネルＬ１～Ｌ６上にヤギ抗ヒトＦｃを３０μｇ／ｍｌの酢酸緩衝液、ｐＨ５．０で固定化した。ＤＲ３及びＤｃＲ３を５又は１μｇ／ｍＬで固定化した。間接捕捉フォーマット又は固定化フォーマットで、所望の絶対リガンドレベルは、５０～２００共鳴単位（ＲＵ）の間の最終分析物の結合シグナルを生じ得る範囲であった。ＢＳＡを非結合分析物コントロールとして使用した。ランニング緩衝液としてＰＢＳＴ（１×ＤＰＢＳ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ）を用い、２５℃で実験を行った。最初に１４種類のＴＬ１Ａ変異体のそれぞれについてｋｏｆｆスクリーニングを１μＭで行って、最適な捕捉レベル、分析物濃度、及び必要とされる解離時間を評価した。変異体のそれぞれを、ＤｃＲ３を捕捉した４つの異なるリガンド密度にわたって３倍希釈系列で、０．１μＭで分析した。生データをＰｒｏｔｅＯｎ Ｍａｎａｇｅｒソフトウェア（ＢｉｏＲａｄ，バージョン３．１．０．６）で処理し、分析した。ｋｏｎ、ｋｏｆｆ及びＲＵｍａｘをグループ化し、屈折率（ＲＩ）定数を一定に保持し、０に等しくすることによって、動態分析を行った。カイ二乗（Ｃｈｉ２）値を用いて適合の質を評価した。「良好」、「許容可能」、「準最適」及び「不良」の質を有する適合について任意の範囲を定義した。ＤＲ３への弱い結合及びＤｃＲ３への二相性結合のため、データは定性的のみで評価した。
結果は、ＴＬ１Ｗ３２（Ｙ１８８Ａ）がＤｃＲ３に対して最も強い結合を有したが、ＴＬ１Ｗ３４（Ｃ１６２Ｓ、Ｃ２０２Ｓ）も強い結合を示し、ＴＬ１Ｗ３５（Ｃ２０２Ｓ）及びＴＬ１Ｗ３７（Ｌ１２３Ｅ）はより弱い結合を有したことを示した（図４Ｄ、右パネル）。ＳＰＲに基づく結合分析により、Ｃ１６２Ｓ、Ｃ２０２Ｓ ＴＬ１Ａ変異体はＤｃＲ３のみに結合することができ、ＤＲ３には結合できないことが確認された（図４Ｄ、それぞれ右及び左パネル）。これらのデータは、システイン残基自体がＤｃＲ３ではなくＤＲ３の結合に関与しているか、又はジスルフィド結合がＤＲ３のみの結合に必要とされる構造的コンフォメーションに必要であることを示唆した。
これらの２個のシステイン残基がＤＲ３への結合に必要であることが示されたことから、次に、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａの精製時に酸化還元アプローチを用いることによって高分子量（ＨＭＷ）種の形成を防止することができるかどうかを判定した。非還元性緩衝液中（黒い線）、１×ＰＢＳ中での酸化還元後（濃い灰色の線）、及び低塩緩衝液中での酸化還元後（薄い灰色の線）のプロテインＡ精製後のＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａ（ＴＬ１Ｗ１４、配列番号８７）の分析的ＳＥＣ分析の例示的な結果を図４Ｅに示す。
Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａを２０ｍＭ ＤＴＴと共にインキュベートした後、１×ＰＢＳ中に透析すると、約７０％のＨＭＷ種が得られ、分子間相互作用がジスルフィド結合のみによるものではないことが示唆された（図４Ｅ、「１×ＰＢＳ中での酸化還元」）。したがって、ＴＬ１Ａが、分子間ジスルフィド結合の形成に有利な一過性の非共有結合的相互作用を形成し得るとすると、これらの相互作用は、緩衝条件を変化させることによって阻害することができると考えられる。２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ ６．８（更なるＮａＣｌを含まない）のみからなる緩衝液中での酸化還元では、ＳＥＣにより精製されたものと同じ結合特性を保持するおよそ９０％の標的二量体種が得られた（図４Ｅ及び図４Ｆ、「低塩中での酸化還元」）。
実施例５．溶液Ｘ線散乱
三量体界面は、ＴＬ１Ａ三量体の各単量体サブユニットの強固な結合部位を表すと考えられたが、ｓｃＴＬ１Ａフォーマットの個々のＴＬ１Ａサブユニットが、別のＴＬ１Ａ分子由来のサブユニットと、又は隣接するＦｃサブユニットのＴＬ１Ａ分子由来のサブユニットと、トランスでペアを形成した可能性がある。後者に対処するために、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａの低分解能構造モデルを、溶液Ｘ線散乱によって決定した。
簡潔に述べると、散乱データ収集を２０℃でＸ線源で行った。Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ試料を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ＨＣｌ ｐＨ ６．５，１００ｍＭ ＮａＣｌ中で分析した。放射線損傷を制限するために、曝露中、試料をキュベット内で連続的に振動させた。異なる濃度（３、６、又は１２ ｍｇ／ｍＬ）の各試料から独立した測定値を収集し、濃度の関数として角度０の散乱強度の線形依存性を確認して、確実に凝集がないようにした。データ標準化、溶媒減算及びギニエ分析を、ＢｉｏＸＴＡＳ ＲＡＷソフトウェアを使用して行った。距離分布関数Ｐ（ｒ）を計算するために使用されるプログラムＧＮＯＭ（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ ａｎｄ Ｍｉｎｏｒ，１９９７）、及び形状決定のための自動化ビーズモデリングに使用されるＤＡＭＭＩＦ（Ｆｒａｎｋｅ ａｎｄ Ｓｖｅｒｇｕｎ，２００９）を含むＡＴＳＡＳソフトウェアスイートを使用してデータ分析を行った。Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａのモデルを生成するため、ノイズを低減することによってより信頼できるエンベロープを生成する２回対称性の制約を課した（Ｂｌａｎｃｈｅｔ ａｎｄ Ｓｖｅｒｇｕｎ，２０１３）。各試料について、ＤＡＭＭＩＦにより計算された５つの独立した形状モデルをＤＡＭＡＶＥＲを用いて平均化して、最終的なアブイニシオエンベロープを生成した。Ｃｈｉｍｅｒａ（Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）を用いて表面レンダリングを行った。
溶液Ｘ線散乱によって決定されたＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａの低分解能構造モデルの例示的な結果を、図４Ｇ、図７Ａ～７Ｄ、及び表３に示す。再構築された分子エンベロープは、構造中で２個のＴＬ１Ａ部分が互いから離れる方向に広がっていること、及び各サブユニットにわたる対合が生じる可能性が低いことを示唆している。更に、３つの濃度（３、６、及び１２ｍｇ／ｍＬ）にわたった散乱曲線の一貫性によって、分子が濃度依存的な凝集を起こさないことが示唆された。
Figure 2023538902000004
実施例６．操作されたＴＬ１Ａリガンドの設計及び選択性についての試験
Ｔ細胞のＴＬ１Ａ媒介共刺激は、循環ＤｃＲ３によってインビボで弱められ得る。ＴＬ１Ａリガンドを操作して、ＤＲ３への結合を保持するが、ＤｃＲ３によって結合されないＴＬ１Ａの変異体を作製した。
変異は、ＤｃＲ３との相互作用を調節するようにＴＬ１Ａに行うことができる。詳細には、Ｅ１２０Ａ、Ｅ１２２Ａ、Ｌ１２３Ａ、Ｇ１２４Ｄ、Ｙ１８８Ｆ、Ｋ２４０Ａ、Ｅ２４１Ａ、Ｄ２４２Ａ、及びＫ２４３Ａの変異が、ＤｃＲ３との相互作用を妨害することが示されているが、ＤＲ３結合に対するこれらの変異の効果については試験されていない（Ｚｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＤＲ３とＤｃＲ３のシステインリッチドメインは構造的に似ているが（図５Ａ及び図５Ｂ）、２６％の配列同一性しか共有せず、ＴＬ１Ａ変異体による結合の差が生じる可能性が生じる。
ＤＲ３のモデルを、ＭＯＥのタンパク質モデリング要素を使用して作成した（２０１６．０８；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，ＱＣ，Ｃａｎａｄａ）。ＤＲ３の配列（Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｏ９５４０７）及びＤｃＲ３に結合したＴＬ１Ａの構造（ＰＤＢ ＩＤ ３Ｋ５１）（Ｚｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）を、突然変異導入を誘導するためのＤＲ３に結合したモデルＴＬ１Ａへの入力として使用した。
ＴＬ１Ａのいくつかの残基は、ＤＲ３と比較してＤｃＲ３との接触点が大きく異なるようであり、これらの残基を突然変異導入を行うために選択した（図５Ｂ、丸で囲んだ残基）。ＴＬ１ＡとＤＲ３との間の側鎖相互作用が最適化され、同時にＤｃＲ３との相互作用が妨害されるように変異の同一性を選択した。
ＴＬ１Ａの変異体を作製し、記載のようにＥＬＩＳＡによってＤＲ３及びＤｃＲ３への結合について試験を行った。ＤＲ３及びＤｃＲ３の例示的な結果をそれぞれ図５Ｃ及び５Ｄに示し、結果を表４に要約する。
Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａフォーマットで試験した８３種の変異体のうち、いくつかで、ＤＲ３への結合が保持又は増強され、ＤｃＲ３への結合が妨害された（表４、それぞれ図５Ｃ及び図５Ｄ、並びにそれぞれ図８Ａ及び図１０Ｂ）。詳細には、Ｌ１２３、Ｙ１８８、又はＥ２４１の変異は、両方の実験においてＤｃＲ３への結合を有意に妨害することが示された。非抗体生物製剤は、グリコシル化の不均一性をしばしば示し、臨床バッチの特性評価における課題を提示する。グリコシル化がＴＬ１ＡのＤＲ３への結合に関与するかどうかを評価するための変異体も設計した。ＴＬ１ＡにおけるＮ２２９ＱではなくＮ１３３Ｑの変異は、ＤＲ３に対する結合親和性を維持し、可溶性又は発現における明らかな変化は認められなかった（図８Ｃ）。
Figure 2023538902000005
Figure 2023538902000006
７つのＴＬ１Ａの単一点突然変異を選択して、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａフォーマットの組み合わせ変異体を生成し、ＤＲ３又はＤｃＲ３への結合についてＥＬＩＳＡによってスクリーニングした（図５Ｃ及び図５Ｄ）。これらの組み合わせ変異体を、ＤＲ３及びＤｃＲ３への結合について試験した（それぞれ、図５Ｅ及び図５Ｆ）。表５に、例示的な結果を要約する。好ましい組み合わせ変異体は、野生型ＴＬ１Ａと比較して同等又は増強されたＤＲ３への結合（相対ＥＣ５０＜１）及びＤｃＲ３へのより弱い結合（相対ＥＣ５０＞１）を有するものとして特徴付けられた。試験した組み合わせ変異体は、ＤＲ３結合の多少の減少を示したＫ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ変異体（配列番号８８）を除いて、（野生型ＴＬ１Ａと比較して）ＤＲ３への同様の結合を維持する一方で、ＤｃＲ３への有意な結合を示さなかった（図５Ｅ）。Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、Ｎ２０７Ｆ変異を有するＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａ－ＡＫＡＬＦＦ変異体（配列番号９１）は、ＤＲ３への結合についてＥＣ５０値＝９．０±２．７ｎＭを有し、ＤｃＲ３への結合は検出されなかった（表５）。
これらの結果は、ＴＬ１Ａの安定性、単分散性、及び特異性を高めるための個々の変異を組み合わせて、治療的に実現可能な分子を生成できる可能性を示唆した。実際、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ－ＡＫＡＬＦＦ変異体（配列番号９１）は、（野生型ＴＬ１Ａと比較して）ＤＲ３への同じ結合を示したが、ＤｃＲ３への有意な結合は示さなかった。
Figure 2023538902000007
実施例７．ＴＬ１Ａ変異体によって媒介されるＴ細胞共刺激
ＴＬ１Ａ変異体Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ－ＡＫＡＬＦＦ、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、Ｎ２０７Ｆ（配列番号９１）を、Ｔ細胞を共刺激し、ＤｃＲ３媒介性競合に抗する能力について評価した（図６Ａ）。サイトカイン産生を、実施例３に記載のようにＭＳＤ電気化学発光サイトカインアッセイを用いて測定した。この操作されたＴＬ１Ａ変異体Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ－ＡＫＡＬＦＦが、外因性の可溶性ＤｃＲ３の存在下又は非存在下でＣＤ－３活性化Ｔ細胞を共刺激する能力についてのインビトロ分析の例示的結果を図６Ｂに示す。結果は、結合特異性がＴ活性化アッセイにおいて再現されたことを示し、外因性ＤｃＲ３の添加が、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ（図３、配列番号８７）によってのみＴ細胞活性化を阻害することができ、Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ－ＡＫＡＬＦＦ（配列番号９１）では阻害しなかったことを示す（図６Ｂ）。これは、ＡＫＡＬＦＦ変異がＤＲ３への結合に影響を及ぼすことなくＤｃＲ３への結合を消失させたことを示す結合データと一致している（表５）。
これらの知見は、操作されたＴＬ１Ａリガンドが、抗原ナイーブＴ細胞及び抗原経験Ｔ細胞の両方に対して、並びに更には疲弊Ｔ細胞に対しても共刺激機能を有したことを示唆するものである。更に、操作されたＴＬ１Ａリガンドは、抗ＰＤ１チェックポイント阻害剤と併用した場合に有効な共刺激因子であり、それらの治療上の可能性が示された。
配列
例示的な配列を以下に示す。
ＴＬ１Ｗ８１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ｓ）アミノ酸配列（配列番号１）
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ＴＬ１Ｗ８３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｅ１２０Ｋ）アミノ酸配列（配列番号２）
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ＴＬ１Ｗ８４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｅ１２０Ｈ）アミノ酸配列（配列番号３）
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ＴＬ１Ｗ４０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｌ１２３Ｓ）アミノ酸配列（配列番号４）
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ＴＬ１Ｗ８５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｇ１２４Ｓ）アミノ酸配列（配列番号５）
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ＴＬ１Ｗ８６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｇ１２４Ｋ）アミノ酸配列（配列番号６）
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ＴＬ１Ｗ８９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１５６Ｙ）アミノ酸配列（配列番号７）
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ＴＬ１Ｗ９２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｍ１５８Ｙ）アミノ酸配列（配列番号８）
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ＴＬ１Ｗ９７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ１７３Ｓ）アミノ酸配列（配列番号９）
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ＴＬ１Ｗ９８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ１７３Ｒ）アミノ酸配列（配列番号１０）
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ＴＬ１Ｗ１０７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｄ１８６Ｙ）アミノ酸配列（配列番号１１）
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ＴＬ１Ｗ１１３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｐ１８９Ｓ）アミノ酸配列（配列番号１２）
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ＴＬ１Ｗ２８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｅ１９０Ｇ）アミノ酸配列（配列番号１３）
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ＴＬ１Ｗ４５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｅ１９０Ｆ）アミノ酸配列（配列番号１４）
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ＴＬ１Ｗ１２３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｎ２０７Ｓ）アミノ酸配列（配列番号１５）
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ＴＬ１Ｗ１２６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｆ２０９Ｗ）アミノ酸配列（配列番号１６）
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ＴＬ１Ｗ４６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ２３９Ｗ）アミノ酸配列（配列番号１７）
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ＴＬ１Ｗ１３７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ２４０Ｓ）アミノ酸配列（配列番号１８）
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ＴＬ１Ｗ１３９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｅ２４１Ｑ）アミノ酸配列（配列番号１９）
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ＴＬ１Ｗ２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１）アミノ酸配列（配列番号２０）
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ＴＬ１Ｗ４７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｅ２４１Ａ）アミノ酸配列（配列番号２１）
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ＴＬ１Ｗ１３６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ２４０Ｆ）アミノ酸配列（配列番号２２）
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ＴＬ１Ｗ１３８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ２４０Ｄ）アミノ酸配列（配列番号２３）
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ＴＬ１Ｗ１３５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ２４０Ａ）アミノ酸配列（配列番号２４）
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ＴＬ１Ｗ１３４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ２３９Ｋ）アミノ酸配列（配列番号２５）
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ＴＬ１Ｗ１３３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ２３９Ｆ）アミノ酸配列（配列番号２６）
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ＴＬ１Ｗ２７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｔ２３９Ｅ）アミノ酸配列（配列番号２７）
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ＴＬ１Ｗ１３２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ２３９Ａ）アミノ酸配列（配列番号２８）
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ＴＬ１Ｗ１２８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｙ２３８Ｓ）アミノ酸配列（配列番号２９）
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ＴＬ１Ｗ１３０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｙ２３８Ｒ）アミノ酸配列（配列番号３０）
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ＴＬ１Ｗ１２９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｙ２３８Ｋ）アミノ酸配列（配列番号３１）
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ＴＬ１Ｗ１３１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｙ２３８Ｅ）アミノ酸配列（配列番号３２）
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ＴＬ１Ｗ１２７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｙ２３８Ａ）アミノ酸配列（配列番号３３）
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ＴＬ１Ｗ２４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｆ２０９Ａ）アミノ酸配列（配列番号３４）
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ＴＬ１Ｗ１２４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｎ２０７Ｋ）アミノ酸配列（配列番号３５）
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ＴＬ１Ｗ１２２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｎ２０７Ｆ）アミノ酸配列（配列番号３６）
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ＴＬ１Ｗ１２５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｎ２０７Ｅ）アミノ酸配列（配列番号３７）
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ＴＬ１Ｗ２５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｎ２０７Ａ）アミノ酸配列（配列番号３８）
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ＴＬ１Ｗ１２０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ２０６Ｋ）アミノ酸配列（配列番号３９）
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ＴＬ１Ｗ１１９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ２０６Ｆ）アミノ酸配列（配列番号４０）
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ＴＬ１Ｗ１２１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ２０６Ｅ）アミノ酸配列（配列番号４１）
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ＴＬ１Ｗ１１８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ２０６Ａ）アミノ酸配列（配列番号４２）
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ＴＬ１Ｗ１１６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１９２Ｋ）アミノ酸配列（配列番号４３）
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ＴＬ１Ｗ１１５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１９２Ｆ）アミノ酸配列（配列番号４４）
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ＴＬ１Ｗ１１７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１９２Ｅ）アミノ酸配列（配列番号４５）
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ＴＬ１Ｗ１１４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１９２Ａ）アミノ酸配列（配列番号４６）
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ＴＬ１Ｗ４４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｐ１８９Ｋ）アミノ酸配列（配列番号４７）
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ＴＬ１Ｗ１１２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｐ１８９Ｆ）アミノ酸配列（配列番号４８）
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ＴＬ１Ｗ２９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｐ１８９Ａ）アミノ酸配列（配列番号４９）
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ＴＬ１Ｗ４３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｙ１８８Ｓ）アミノ酸配列（配列番号５０）
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ＴＬ１Ｗ３２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｙ１８８Ａ）アミノ酸配列（配列番号５１）
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ＴＬ１Ｗ１０９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１８７Ｌ）アミノ酸配列（配列番号５２）
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ＴＬ１Ｗ１１０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１８７Ｋ）アミノ酸配列（配列番号５３）
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ＴＬ１Ｗ１１１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１８７Ｄ）アミノ酸配列（配列番号５４）
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ＴＬ１Ｗ１０８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１８７Ａ）アミノ酸配列（配列番号５５）
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ＴＬ１Ｗ１０５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１８５Ｎ）アミノ酸配列（配列番号５６）
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ＴＬ１Ｗ１０４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１８５Ｌ）アミノ酸配列（配列番号５７）
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ＴＬ１Ｗ１０６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１８５Ｄ）アミノ酸配列（配列番号５８）
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ＴＬ１Ｗ１０３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１８５Ａ）アミノ酸配列（配列番号５９）
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ＴＬ１Ｗ１０１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１７６Ｎ）アミノ酸配列（配列番号６０）
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ＴＬ１Ｗ１００（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１７６Ｌ）アミノ酸配列（配列番号６１）
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ＴＬ１Ｗ１０２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１７６Ｋ）アミノ酸配列（配列番号６２）
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ＴＬ１Ｗ９９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１７６Ａ）アミノ酸配列（配列番号６３）
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ＴＬ１Ｗ９６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１７０Ｅ）アミノ酸配列（配列番号６４）
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ＴＬ１Ｗ９５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｑ１６７Ａ）アミノ酸配列（配列番号６５）
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ＴＬ１Ｗ９３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｍ１５８Ｋ）アミノ酸配列（配列番号６６）
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ＴＬ１Ｗ９４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｍ１５８Ｅ）アミノ酸配列（配列番号６７）
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ＴＬ１Ｗ９０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１５６Ｋ）アミノ酸配列（配列番号６８）
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ＴＬ１Ｗ９１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１５６Ｅ）アミノ酸配列（配列番号６９）
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ＴＬ１Ｗ８８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１５６Ａ）アミノ酸配列（配列番号７０）
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ＴＬ１Ｗ８７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｇ１２４Ｄ）アミノ酸配列（配列番号７１）
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ＴＬ１Ｗ３８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｌ１２３Ｋ）アミノ酸配列（配列番号７２）
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ＴＬ１Ｗ３９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｌ１２３Ｇ）アミノ酸配列（配列番号７３）
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ＴＬ１Ｗ３７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｌ１２３Ｅ）アミノ酸配列（配列番号７４）
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ＴＬ１Ｗ４１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｅ１２０Ａ）アミノ酸配列（配列番号７５）
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ＴＬ１Ｗ４２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｆ１１４Ａ）アミノ酸配列（配列番号７６）
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ＴＬ１Ｗ３０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｎ１１２Ｅ）アミノ酸配列（配列番号７７）
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ＴＬ１Ｗ８２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ｅ）アミノ酸配列（配列番号７８）
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ＴＬ１Ｗ８０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ａ）アミノ酸配列（配列番号７９）
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ＴＬ１Ｗ３１（ＧＤ：単鎖ＭＭＢ（ＣＢＩＳにおける）；Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｒ１０３Ｑ）アミノ酸配列（配列番号８０）
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ＴＬ１Ｗ７８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１０３Ｈ）アミノ酸配列（配列番号８１）
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ＴＬ１Ｗ７９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１０３Ｅ）アミノ酸配列（配列番号８２）
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ＴＬ１Ｗ３３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｒ１０３Ａ）アミノ酸配列（配列番号８３）
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ＴＬ１Ｗ１５（ＧＤ：単鎖タンパク質（ＣＢＩＳにおける）－＞ＨＳＡ Ｃ末端融合体；Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＨＳＡ（Ｃ３４Ｓ）－Ｇ４Ｓ－ＴＬ１Ａ－３（Ｇ３Ｓ）－ＴＬ１Ａ－３（Ｇ３Ｓ）－ＴＬ１Ａ）アミノ酸配列（配列番号８４）
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ＴＬ１Ｗ９（ＧＤ：単鎖タンパク質（ＣＢＩＳにおける）－＞ＨＳＡ Ｃ末端融合体；Ｈｉｓ－ＴＥＶ－Ｇ－ＨＳＡ（Ｃ３４Ｓ）－２（Ｇ４Ｓ）－ＴＬ１Ａ）アミノ酸配列（配列番号８５）
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ＴＬ１Ｗ１９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ－ＴＬ１Ａ－ＴＬ１Ａ）アミノ酸配列（配列番号８６）
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ＴＬ１Ｗ１４（ＣＤ４ ＨＣ ｓｐ ｐｒｉｍ＿転写物を有するＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａ）アミノ酸配列（配列番号８７）
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ＴＬ１Ｗ３２９（Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ａ Ｌ１２３Ｋ Ｍ１５８Ｙ Ｑ１６７Ａ Ｅ１９０Ｆ Ｎ２０７Ｆ）アミノ酸配列（配列番号８８）
ＧＳＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＡＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＫＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＹＴＳＥＣＳＥＩＲＡＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＳＹＰＦＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＦＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＡＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＫＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＹＴＳＥＣＳＥＩＲＡＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＳＹＰＦＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＦＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＡＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＫＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＹＴＳＥＣＳＥＩＲＡＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＳＹＰＦＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＦＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬ
ＴＬ１Ｗ３２７（Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ａ Ｌ１２３Ｋ Ｍ１５８Ｙ Ｑ１６７Ａ Ｓ１８７Ｌ Ｅ１９０Ｆ）アミノ酸配列（配列番号８９）
ＧＳＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＡＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＫＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＹＴＳＥＣＳＥＩＲＡＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＬＹＰＦＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＮＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＡＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＫＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＹＴＳＥＣＳＥＩＲＡＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＬＹＰＦＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＮＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＡＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＫＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＹＴＳＥＣＳＥＩＲＡＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＬＹＰＦＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＮＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬ
ＴＬ１Ｗ３２８（Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ａ Ｌ１２３Ｋ Ｍ１５８Ｙ Ｑ１６７Ａ Ｓ１８７Ｌ Ｎ２０７Ｆ）アミノ酸配列（配列番号９０）
ＧＳＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＡＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＫＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＹＴＳＥＣＳＥＩＲＡＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＬＹＰＥＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＦＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＡＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＫＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＹＴＳＥＣＳＥＩＲＡＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＬＹＰＥＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＦＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＡＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＫＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＹＴＳＥＣＳＥＩＲＡＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＬＹＰＥＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＦＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬ
ＴＬ１Ｗ３３１（Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ａ Ｌ１２３Ｋ Ｑ１６７Ａ Ｓ１８７Ｌ Ｅ１９０Ｆ Ｎ２０７Ｆ）アミノ酸配列（配列番号９１）
ＧＳＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＡＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＫＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＭＴＳＥＣＳＥＩＲＡＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＬＹＰＦＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＦＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＡＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＫＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＭＴＳＥＣＳＥＩＲＡＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＬＹＰＦＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＦＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＡＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＫＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＭＴＳＥＣＳＥＩＲＡＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＬＹＰＦＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＦＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬ
ＴＬ１Ｗ６１（Ｆｃ－ＴＬ１Ａ＋Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａ）アミノ酸配列（配列番号９２）
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ＴＬ１Ｗ３（ＧＤ：Ｆｃ融合体（ＣＢＩＳにおける）→ホモ二量体Ｆｃ融合体；ＧＳ－ｈｕＩｇＧ１ Ｆｃ－２（Ｇ４Ｓ）－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１）アミノ酸配列（配列番号９３）
ＧＳＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＬＫＧＱＥＦＡＰＳＨＱＱＶＹＡＰＬＲＡＤＧＤＫＰＲＡＨＬＴＶＶＲＱＴＰＴＱＨＦＫＮＱＦＰＡＬＨＷＥＨＥＬＧＬＡＦＴＫＮＲＭＮＹＴＮＫＦＬＬＩＰＥＳＧＤＹＦＩＹＳＱＶＴＦＲＧＭＴＳＥＣＳＥＩＲＱＡＧＲＰＮＫＰＤＳＩＴＶＶＩＴＫＶＴＤＳＹＰＥＰＴＱＬＬＭＧＴＫＳＶＣＥＶＧＳＮＷＦＱＰＩＹＬＧＡＭＦＳＬＱＥＧＤＫＬＭＶＮＶＳＤＩＳＬＶＤＹＴＫＥＤＫＴＦＦＧＡＦＬＬ
ｈＴＬ１Ａ（１－２５１）アミノ酸配列（配列番号９４）
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ＴＬ１Ｗ８１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ｓ）ヌクレオチド配列（配列番号９５）
ＣＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＡＣＧＡＧＡＡＣＣＴＧＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＧＴＣＴＣＡＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＧＴＴＣＧＣＴＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＴＧＴＡＣＧＣＴＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＴＧＧＣＧＡＴＡＡＧＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＡＣＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＴＧＡＧＧＣＡＧＡＣＣＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴＣＡＧＣＡＡＣＣＡＧＴＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＣＣＡＣＴＧＧＧＡＧＣＡＣＧＡＧＣＴＧＧＧＡＣＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＣＡＡＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＴＡＣＴＴＣＡＴＣＴＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＧＧＧＧＣＡＴＧＡＣＡＡＧＣＧＡＧＴＧＣＡＧＣＧＡＧＡＴＣＡＧＡＣＡＧＧＣＣＧＧＡＡＧＧＣＣＴＡＡＴＡＡＧＣＣＣＧＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＡＧＴＧＧＴＧＡＴＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＴＧＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＣＣＡＴＣＴＡＣＣＴＧＧＧＣＧＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＧＣＧＡＣＡＴＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＧＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＧＡＴＡＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＣＧＧＣＧＣＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧ
ＴＬ１Ｗ８３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｅ１２０Ｋ）ヌクレオチド配列（配列番号９６）
ＣＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＡＣＧＡＧＡＡＣＣＴＧＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＧＴＣＴＣＡＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＧＴＴＣＧＣＴＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＴＧＴＡＣＧＣＴＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＴＧＧＣＧＡＴＡＡＧＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＡＣＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＴＧＡＧＧＣＡＧＡＣＣＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＣＡＣＧＡＧＣＴＧＧＧＡＣＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＣＡＡＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＴＡＣＴＴＣＡＴＣＴＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＧＧＧＧＣＡＴＧＡＣＡＡＧＣＧＡＧＴＧＣＡＧＣＧＡＧＡＴＣＡＧＡＣＡＧＧＣＣＧＧＡＡＧＧＣＣＴＡＡＴＡＡＧＣＣＣＧＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＡＧＴＧＧＴＧＡＴＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＴＧＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＣＣＡＴＣＴＡＣＣＴＧＧＧＣＧＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＧＣＧＡＣＡＴＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＧＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＧＡＴＡＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＣＧＧＣＧＣＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧ
ＴＬ１Ｗ８４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｅ１２０Ｈ）ヌクレオチド配列（配列番号９７）
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ＴＬ１Ｗ４０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｌ１２３Ｓ）ヌクレオチド配列（配列番号９８）
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ＴＬ１Ｗ８５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号９９）
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ＴＬ１Ｗ８６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｇ１２４Ｋ）ヌクレオチド配列（配列番号１００）
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ＴＬ１Ｗ８９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１５６Ｙ）ヌクレオチド配列（配列番号１０１）
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ＴＬ１Ｗ９２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｍ１５８Ｙ）ヌクレオチド配列（配列番号１０２）
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ＴＬ１Ｗ９７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ１７３Ｓ）ヌクレオチド配列（配列番号１０３）
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ＴＬ１Ｗ９８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ１７３Ｒ）ヌクレオチド配列（配列番号１０４）
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ＴＬ１Ｗ１０７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｄ１８６Ｙ）ヌクレオチド配列（配列番号１０５）
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ＴＬ１Ｗ１１３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｐ１８９Ｓ）ヌクレオチド配列（配列番号１０６）
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ＴＬ１Ｗ２８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｅ１９０Ｇ）ヌクレオチド配列（配列番号１０７）
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ＴＬ１Ｗ４５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｅ１９０Ｆ）ヌクレオチド配列（配列番号１０８）
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ＴＬ１Ｗ１２３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｎ２０７Ｓ）ヌクレオチド配列（配列番号１０９）
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ＴＬ１Ｗ１２６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｆ２０９Ｗ）ヌクレオチド配列（配列番号１１０）
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ＴＬ１Ｗ４６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ２３９Ｗ）ヌクレオチド配列（配列番号１１１）
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ＴＬ１Ｗ４７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｅ２４１Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１１５）
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ＴＬ１Ｗ１３６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ２４０Ｆ）ヌクレオチド配列（配列番号１１６）
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ＴＬ１Ｗ１３５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ２４０Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１１８）
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ＴＬ１Ｗ１３４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ２３９Ｋ）ヌクレオチド配列（配列番号１１９）
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ＴＬ１Ｗ１３３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ２３９Ｆ）ヌクレオチド配列（配列番号１２０）
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ＴＬ１Ｗ２７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｔ２３９Ｅ）ヌクレオチド配列（配列番号１２１）
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ＴＬ１Ｗ１３２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ２３９Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１２２）
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ＴＬ１Ｗ１２８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｙ２３８Ｓ）ヌクレオチド配列（配列番号１２３）
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ＴＬ１Ｗ１３０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｙ２３８Ｒ）ヌクレオチド配列（配列番号１２４）
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ＴＬ１Ｗ１２９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｙ２３８Ｋ）ヌクレオチド配列（配列番号１２５）
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ＴＬ１Ｗ１３１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｙ２３８Ｅ）ヌクレオチド配列（配列番号１２６）
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ＴＬ１Ｗ２４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｆ２０９Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１２８）
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ＴＬ１Ｗ１２４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｎ２０７Ｋ）ヌクレオチド配列（配列番号１２９）
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ＴＬ１Ｗ１２２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｎ２０７Ｆ）ヌクレオチド配列（配列番号１３０）
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ＴＬ１Ｗ１２５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｎ２０７Ｅ）ヌクレオチド配列（配列番号１３１）
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ＴＬ１Ｗ２５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｎ２０７Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１３２）
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ＴＬ１Ｗ１２０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ２０６Ｋ）ヌクレオチド配列（配列番号１３３）
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ＴＬ１Ｗ１１９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ２０６Ｆ）ヌクレオチド配列（配列番号１３４）
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ＴＬ１Ｗ１２１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ２０６Ｅ）ヌクレオチド配列（配列番号１３５）
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ＴＬ１Ｗ１１７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１９２Ｅ）ヌクレオチド配列（配列番号１３９）
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ＴＬ１Ｗ１１４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１９２Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１４０）
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ＴＬ１Ｗ１１２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｐ１８９Ｆ）ヌクレオチド配列（配列番号１４２）
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ＴＬ１Ｗ１０９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１８７Ｌ）ヌクレオチド配列（配列番号１４６）
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ＴＬ１Ｗ１１０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１８７Ｋ）ヌクレオチド配列（配列番号１４７）
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ＴＬ１Ｗ１１１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１８７Ｄ）ヌクレオチド配列（配列番号１４８）
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ＴＬ１Ｗ１０８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１８７Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１４９）
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ＴＬ１Ｗ１０５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１８５Ｎ）ヌクレオチド配列（配列番号１５０）
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ＴＬ１Ｗ１０４（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１８５Ｌ）ヌクレオチド配列（配列番号１５１）
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ＴＬ１Ｗ１０６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１８５Ｄ）ヌクレオチド配列（配列番号１５２）
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ＴＬ１Ｗ１０３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｔ１８５Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１５３）
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ＴＬ１Ｗ１０１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１７６Ｎ）ヌクレオチド配列（配列番号１５４）
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ＴＬ１Ｗ１００（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１７６Ｌ）ヌクレオチド配列（配列番号１５５）
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ＴＬ１Ｗ１０２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１７６Ｋ）ヌクレオチド配列（配列番号１５６）
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ＴＬ１Ｗ９９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｓ１７６Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１５７）
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ＴＬ１Ｗ９６（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１７０Ｅ）ヌクレオチド配列（配列番号１５８）
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ＴＬ１Ｗ９５（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｑ１６７Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１５９）
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ＴＬ１Ｗ９０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１５６Ｋ）ヌクレオチド配列（配列番号１６２）
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ＴＬ１Ｗ９１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１５６Ｅ）ヌクレオチド配列（配列番号１６３）
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ＴＬ１Ｗ８８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１５６Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１６４）
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ＴＬ１Ｗ８７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｇ１２４Ｄ）ヌクレオチド配列（配列番号１６５）
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ＴＬ１Ｗ３８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｌ１２３Ｋ）ヌクレオチド配列（配列番号１６６）
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ＴＬ１Ｗ３９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｌ１２３Ｇ）ヌクレオチド配列（配列番号１６７）
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ＴＬ１Ｗ３７（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｌ１２３Ｅ）ヌクレオチド配列（配列番号１６８）
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ＴＬ１Ｗ４１（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｅ１２０Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１６９）
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ＴＬ１Ｗ４２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｆ１１４Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１７０）
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ＴＬ１Ｗ３０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｎ１１２Ｅ）ヌクレオチド配列（配列番号１７１）
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ＴＬ１Ｗ８２（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ｅ）ヌクレオチド配列（配列番号１７２）
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ＴＬ１Ｗ８０（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１７３）
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ＴＬ１Ｗ３１（ＧＤ：単鎖ＭＭＢ（ＣＢＩＳにおける）；Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｒ１０３Ｑ）ヌクレオチド配列（配列番号１７４）
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ＴＬ１Ｗ７８（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１０３Ｈ）ヌクレオチド配列（配列番号１７５）
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ＴＬ１Ｗ７９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ Ｒ１０３Ｅ）ヌクレオチド配列（配列番号１７６）
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ＴＬ１Ｗ３３（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１ Ｒ１０３Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１７７）
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ＴＬ１Ｗ１５（ＧＤ：単鎖タンパク質（ＣＢＩＳにおける）－＞ＨＳＡ Ｃ末端融合体；Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＨＳＡ（Ｃ３４Ｓ）－Ｇ４Ｓ－ＴＬ１Ａ－３（Ｇ３Ｓ）－ＴＬ１Ａ－３（Ｇ３Ｓ）－ＴＬ１Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１７８）
ＣＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＡＣＧＡＧＡＡＣＣＴＧＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＧＴＧＡＴＧＣＴＣＡＣＡＡＧＴＣＣＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＡＣＡＧＧＴＴＴＡＡＡＧＡＣＣＴＣＧＧＣＧＡＧＧＡＧＡＡＣＴＴＣＡＡＧＧＣＣＣＴＣＧＴＣＣＴＧＡＴＴＧＣＴＴＴＣＧＣＴＣＡＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＣＣＣＣＴＴＣＧＡＧＧＡＣＣＡＴＧＴＣＡＡＧＣＴＧＧＴＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＡＧＡＣＣＴＧＴＧＴＧＧＣＴＧＡＣＧＡＡＴＣＣＧＣＴＧＡＧＡＡＣＴＧＣＧＡＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＣＡＣＡＣＣＣＴＧＴＴＣＧＧＣＧＡＴＡＡＡＣＴＧＴＧＣＡＣＡＧＴＧＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＧＡＧＡＡＡＣＣＴＡＴＧＧＣＧＡＡＡＴＧＧＣＣＧＡＣＴＧＴＴＧＣＧＣＣＡＡＧＣＡＡＧＡＧＣＣＣＧＡＧＡＧＧＡＡＣＧＡＡＴＧＣＴＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＡＡＴＣＣＴＡＡＣＣＴＧＣＣＣＡＧＡＣＴＧＧＴＧＡＧＡＣＣＣＧＡＧＧＴＧＧＡＴＧＴＣＡＴＧＴＧＣＡＣＡＧＣＣＴＴＣＣＡＣＧＡＴＡＡＣＧＡＧＧＡＧＡＣＡＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＴＡＴＣＴＣＴＡＴＧＡＡＡＴＣＧＣＣＡＧＧＡＧＧＣＡＴＣＣＣＴＡＣＴＴＣＴＡＴＧＣＣＣＣＣＧＡＧＣＴＧＣＴＣＴＴＣＴＴＣＧＣＣＡＡＧＡＧＧＴＡＴＡＡＡＧＣＣＧＣＴＴＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＡＡＧＧＣＣＧＣＴＴＧＴＣＴＧＣＴＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＣＧＡＧＣＴＧＡＧＧＧＡＣＧＡＧＧＧＡＡＡＧＧＣＴＡＧＣＴＣＣＧＣＴＡＡＧＣＡＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＴＧＣＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＡＡＴＴＣＧＧＡＧＡＡＡＧＧＧＣＣＴＴＣＡＡＧＧＣＣＴＧＧＧＣＣＧＴＧＧＣＴＡＧＧＣＴＧＡＧＣＣＡＧＡＧＡＴＴＴＣＣＴＡＡＧＧＣＣＧＡＧＴＴＴＧＣＣＧＡＡＧＴＧＡＧＣＡＡＧＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＡＣＣＴＡＡＣＡＡＡＧＧＴＣＣＡＣＡＣＡＧＡＡＴＧＴＴＧＣＣＡＣＧＧＣＧＡＣＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＧＣＧＣＣＧＡＴＧＡＴＡＧＧＧＣＣＧＡＴＣＴＧＧＣＣＡＡＡＴＡＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＣＣＡＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＧＡＧＴＧＴＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＣＧＡＧＡＡＧＡＧＣＣＡＣＴＧＣＡＴＣＧＣＴＧＡＡＧＴＣＧＡＧＡＡＣＧＡＣＧＡＧＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＡＴＣＴＣＣＣＣＴＣＣＣＴＧＧＣＣＧＣＣＧＡＴＴＴＣＧＴＧＧＡＡＴＣＣＡＡＧＧＡＣＧＴＣＴＧＴＡＡＧＡＡＣＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＣＧＡＧＴＡＣＧＣＴＡＧＧＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＴＡＴＡＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＣＣＴＣＣＴＧＡＧＧＣＴＧＧＣＣＡＡＧＡＣＡＴＡＴＧＡＧＡＣＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＡＧＴＧＣＴＧＣＧＣＣＧＣＴＧＣＣＧＡＴＣＣＣＣＡＴＧＡＧＴＧＣＴＡＴＧＣＣＡＡＧＧＴＣＴＴＣＧＡＣＧＡＧＴＴＴＡＡＧＣＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＡＧＡＧＣＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＡＡＣＡＧＡＡＣＴＧＴＧＡＧＣＴＧＴＴＣＧＡＧＣＡＧＣＴＣＧＧＡＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＴＣＣＡＧＡＡＴＧＣＣＣＴＣＣＴＣＧＴＧＡＧＧＴＡＣＡＣＡＡＡＧＡＡＧＧＴＣＣＣＣＣＡＧＧＴＣＴＣＣＡＣＡＣＣＴＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＣＴＣＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＧＣＡＡＧＧＴＧＧＧＡＴＣＣＡＡＧＴＧＣＴＧＣＡＡＧＣＡＴＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＡＡＧＡＡＴＧＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＡＧＣＧＴＧＧＴＣＣＴＧＡＡＴＣＡＧＣＴＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＣＡＴＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＧＴＣＴＣＣＧＡＴＡＧＧＧＴＣＡＣＡＡＡＧＴＧＣＴＧＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＴＡＧＡＡＧＧＣＣＣＴＧＴＴＴＣＴＣＣＧＣＣＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＣＧＡＡＡＣＣＴＡＴＧＴＣＣＣＣＡＡＡＧＡＧＴＴＣＡＡＣＧＣＴＧＡＡＡＣＡＴＴＴＡＣＣＴＴＣＣＡＣＧＣＴＧＡＣＡＴＴＴＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧＡＡＧＧＡＧＡＧＧＣＡＧＡＴＣＡＡＧＡＡＧＣＡＧＡＣＡＧＣＴＣＴＣＧＴＧＧＡＧＣＴＣＧＴＧＡＡＧＣＡＣＡＡＡＣＣＴＡＡＡＧＣＣＡＣＡＡＡＧＧＡＧＣＡＡＣＴＧＡＡＧＧＣＣＧＴＣＡＴＧＧＡＣＧＡＣＴＴＴＧＣＣＧＣＴＴＴＣＧＴＣＧＡＧＡＡＧＴＧＣＴＧＴＡＡＧＧＣＣＧＡＣＧＡＣＡＡＧＧＡＧＡＣＡＴＧＴＴＴＣＧＣＣＧＡＧＧＡＧＧＧＡＡＡＧＡＡＧＣＴＧＧＴＣＧＣＴＧＣＴＡＧＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＧＧＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＴＧＴＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＣＧＧＡＧＡＴＡＡＧＣＣＴＡＧＧＧＣＣＣＡＣＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＴＣＡＧＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＡＣＣＣＡＡＣＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＣＣＣＧＣＴＣＴＧＣＡＣＴＧＧＧＡＧＣＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＴＴＣＡＣＡＡＡＡＡＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＣＡＡＧＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＴＣＣＣＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＴＴＡＴＴＴＴＡＴＣＴＡＣＡＧＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＴＴＴＡＧＧＧＧＣＡＴＧＡＣＡＴＣＣＧＡＧＴＧＣＴＣＣＧＡＧＡＴＣＡＧＡＣＡＡＧＣＣＧＧＡＡＧＡＣＣＣＡＡＣＡＡＧＣＣＣＧＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＡＧＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＣＡＧＡＴＡＧＣＴＡＴＣＣＴＧＡＡＣＣＴＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＴＣＴＧＴＧＡＧＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＡＣＴＧＧＴＴＴＣＡＡＣＣＣＡＴＣＴＡＣＣＴＧＧＧＣＧＣＴＡＴＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＣＧＡＴＡＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＴＣＣＧＡＣＡＴＴＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＴＴＡＴＡＣＣＡＡＡＧＡＧＧＡＣＡＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＧＧＣＧＣＣＴＴＴＣＴＣＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＣＧＧＣＴＣＣＧＴＣＴＡＴＧＣＣＣＣＴＣＴＧＡＧＧＧＣＴＧＡＣＧＧＡＧＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＴＧＡＧＡＣＡＡＡＣＣＣＣＣＡＣＣＣＡＡＣＡＣＴＴＴＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＴＣＣＴＧＣＴＣＴＧＣＡＴＴＧＧＧＡＧＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＡＡＡＴＡＧＧＡＴＧＡＡＣＴＡＴＡＣＣＡＡＴＡＡＧＴＴＣＣＴＧＣＴＧＡＴＣＣＣＣＧＡＧＴＣＣＧＧＡＧＡＣＴＡＣＴＴＴＡＴＣＴＡＴＴＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＧＧＧＣＡＴＧＡＣＣＴＣＣＧＡＧＴＧＣＡＧＣＧＡＧＡＴＴＡＧＡＣＡＧＧＣＣＧＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＴＡＡＡＣＣＣＧＡＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＧＴＣＧＴＧＡＴＣＡＣＣＡＡＡＧＴＧＡＣＡＧＡＣＴＣＣＴＡＣＣＣＣＧＡＡＣＣＴＡＣＡＣＡＡＣＴＣＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＡＡＧＣＧＴＧＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＣＣＡＴＣＴＡＣＣＴＧＧＧＣＧＣＴＡＴＧＴＴＴＡＧＣＣＴＧＣＡＡＧＡＡＧＧＣＧＡＴＡＡＡＣＴＧＡＴＧＧＴＣＡＡＣＧＴＧＴＣＣＧＡＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＴＣＧＡＣＴＡＣＡＣＡＡＡＡＧＡＧＧＡＴＡＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＣＧＧＡＧＣＣＴＴＴＣＴＧＣＴＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＴＣＴＡＣＧＣＣＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＴＧＧＣＧＡＴＡＡＡＣＣＴＡＧＡＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＣＡＧＴＧＧＴＧＡＧＡＣＡＧＡＣＣＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＴＣＡＡＡＡＡＣＣＡＧＴＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＧＣＡＴＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＡＧＣＴＧＧＧＡＣＴＧＧＣＣＴＴＣＡＣＣＡＡＡＡＡＣＡＧＧＡＴＧＡＡＴＴＡＴＡＣＣＡＡＣＡＡＡＴＴＴＣＴＧＣＴＧＡＴＣＣＣＣＧＡＡＴＣＣＧＧＣＧＡＴＴＡＣＴＴＣＡＴＣＴＡＣＡＧＣＣＡＡＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＧＧＧＧＡＡＴＧＡＣＣＴＣＣＧＡＡＴＧＴＴＣＣＧＡＡＡＴＣＡＧＡＣＡＧＧＣＴＧＧＣＡＧＧＣＣＣＡＡＣＡＡＡＣＣＣＧＡＴＴＣＣＡＴＣＡＣＣＧＴＧＧＴＧＡＴＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＡＧＣＣＴＡＣＣＣＡＡＣＴＧＣＴＧＡＴＧＧＧＡＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＴＧＴＧＴＧＡＧＧＴＧＧＧＣＴＣＣＡＡＴＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＣＣＡＴＣＴＡＴＣＴＧＧＧＣＧＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＧＧＡＧＡＣＡＡＡＣＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＴＣＣＧＡＴＡＴＣＴＣＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＧＡＴＡＡＡＡＣＣＴＴＴＴＴＣＧＧＣＧＣＣＴＴＣＣＴＧＣＴＣ。
ＴＬ１Ｗ９（ＧＤ：単鎖タンパク質（ＣＢＩＳにおける）－＞ＨＳＡ Ｃ末端融合体；Ｈｉｓ－ＴＥＶ－Ｇ－ＨＳＡ（Ｃ３４Ｓ）－２（Ｇ４Ｓ）－ＴＬ１Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１７９）
ＣＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＡＣＧＡＧＡＡＣＣＴＧＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＧＴＧＡＴＧＣＴＣＡＣＡＡＧＴＣＣＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＡＣＡＧＧＴＴＴＡＡＡＧＡＣＣＴＣＧＧＣＧＡＧＧＡＧＡＡＣＴＴＣＡＡＧＧＣＣＣＴＣＧＴＣＣＴＧＡＴＴＧＣＴＴＴＣＧＣＴＣＡＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＣＣＣＣＴＴＣＧＡＧＧＡＣＣＡＴＧＴＣＡＡＧＣＴＧＧＴＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＡＧＡＣＣＴＧＴＧＴＧＧＣＴＧＡＣＧＡＡＴＣＣＧＣＴＧＡＧＡＡＣＴＧＣＧＡＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＣＡＣＡＣＣＣＴＧＴＴＣＧＧＣＧＡＴＡＡＡＣＴＧＴＧＣＡＣＡＧＴＧＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＧＡＧＡＡＡＣＣＴＡＴＧＧＣＧＡＡＡＴＧＧＣＣＧＡＣＴＧＴＴＧＣＧＣＣＡＡＧＣＡＡＧＡＧＣＣＣＧＡＧＡＧＧＡＡＣＧＡＡＴＧＣＴＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＡＡＴＣＣＴＡＡＣＣＴＧＣＣＣＡＧＡＣＴＧＧＴＧＡＧＡＣＣＣＧＡＧＧＴＧＧＡＴＧＴＣＡＴＧＴＧＣＡＣＡＧＣＣＴＴＣＣＡＣＧＡＴＡＡＣＧＡＧＧＡＧＡＣＡＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＴＡＴＣＴＣＴＡＴＧＡＡＡＴＣＧＣＣＡＧＧＡＧＧＣＡＴＣＣＣＴＡＣＴＴＣＴＡＴＧＣＣＣＣＣＧＡＧＣＴＧＣＴＣＴＴＣＴＴＣＧＣＣＡＡＧＡＧＧＴＡＴＡＡＡＧＣＣＧＣＴＴＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＡＡＧＧＣＣＧＣＴＴＧＴＣＴＧＣＴＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＣＧＡＧＣＴＧＡＧＧＧＡＣＧＡＧＧＧＡＡＡＧＧＣＴＡＧＣＴＣＣＧＣＴＡＡＧＣＡＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＴＧＣＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＡＡＴＴＣＧＧＡＧＡＡＡＧＧＧＣＣＴＴＣＡＡＧＧＣＣＴＧＧＧＣＣＧＴＧＧＣＴＡＧＧＣＴＧＡＧＣＣＡＧＡＧＡＴＴＴＣＣＴＡＡＧＧＣＣＧＡＧＴＴＴＧＣＣＧＡＡＧＴＧＡＧＣＡＡＧＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＡＣＣＴＧＡＣＡＡＡＧＧＴＣＣＡＣＡＣＡＧＡＡＴＧＴＴＧＣＣＡＣＧＧＣＧＡＣＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＧＣＧＣＣＧＡＴＧＡＴＡＧＧＧＣＣＧＡＴＣＴＧＧＣＣＡＡＡＴＡＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＣＣＡＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＧＡＧＴＧＴＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＣＧＡＧＡＡＧＡＧＣＣＡＣＴＧＣＡＴＣＧＣＴＧＡＡＧＴＣＧＡＧＡＡＣＧＡＣＧＡＧＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＡＴＣＴＣＣＣＣＴＣＣＣＴＧＧＣＣＧＣＣＧＡＴＴＴＣＧＴＧＧＡＡＴＣＣＡＡＧＧＡＣＧＴＣＴＧＴＡＡＧＡＡＣＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＣＧＡＧＴＡＣＧＣＴＡＧＧＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＴＡＴＡＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＣＣＴＣＣＴＧＡＧＧＣＴＧＧＣＣＡＡＧＡＣＡＴＡＴＧＡＧＡＣＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＡＧＴＧＣＴＧＣＧＣＣＧＣＴＧＣＣＧＡＴＣＣＣＣＡＴＧＡＧＴＧＣＴＡＴＧＣＣＡＡＧＧＴＣＴＴＣＧＡＣＧＡＧＴＴＴＡＡＧＣＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＡＧＡＧＣＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＡＡＣＡＧＡＡＣＴＧＴＧＡＧＣＴＧＴＴＣＧＡＧＣＡＧＣＴＣＧＧＡＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＴＣＣＡＧＡＡＴＧＣＣＣＴＣＣＴＣＧＴＧＡＧＧＴＡＣＡＣＡＡＡＧＡＡＧＧＴＣＣＣＣＣＡＧＧＴＣＴＣＣＡＣＡＣＣＴＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＣＴＣＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＧＣＡＡＧＧＴＧＧＧＡＴＣＣＡＡＧＴＧＣＴＧＣＡＡＧＣＡＴＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＡＡＧＡＡＴＧＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＡＧＣＧＴＧＧＴＣＣＴＧＡＡＴＣＡＧＣＴＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＣＡＴＧＡＡＡＡＧＡＣＣＣＣＣＧＴＣＴＣＣＧＡＴＡＧＧＧＴＣＡＣＡＡＡＧＴＧＣＴＧＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＴＡＧＡＡＧＧＣＣＣＴＧＴＴＴＣＴＣＣＧＣＣＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＣＧＡＡＡＣＣＴＡＴＧＴＣＣＣＣＡＡＡＧＡＧＴＴＣＡＡＣＧＣＴＧＡＡＡＣＡＴＴＴＡＣＣＴＴＣＣＡＣＧＣＴＧＡＣＡＴＴＴＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧＡＡＧＧＡＧＡＧＧＣＡＧＡＴＣＡＡＧＡＡＧＣＡＧＡＣＡＧＣＴＣＴＣＧＴＧＧＡＧＣＴＣＧＴＧＡＡＧＣＡＣＡＡＡＣＣＴＡＡＡＧＣＣＡＣＡＡＡＧＧＡＧＣＡＡＣＴＧＡＡＧＧＣＣＧＴＣＡＴＧＧＡＣＧＡＣＴＴＴＧＣＣＧＣＴＴＴＣＧＴＣＧＡＧＡＡＧＴＧＣＴＧＴＡＡＧＧＣＣＧＡＣＧＡＣＡＡＧＧＡＧＡＣＡＴＧＴＴＴＣＧＣＣＧＡＧＧＡＧＧＧＡＡＡＧＡＡＧＣＴＧＧＴＣＧＣＴＧＣＴＡＧＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＧＧＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＣＴＣＡＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＧＴＴＣＧＣＴＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＴＧＴＡＣＧＣＴＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＴＧＧＣＧＡＴＡＡＧＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＡＣＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＴＧＡＧＧＣＡＧＡＣＣＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＣＣＡＣＴＧＧＧＡＧＣＡＣＧＡＧＣＴＧＧＧＡＣＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＣＡＡＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＴＡＣＴＴＣＡＴＣＴＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＧＧＧＧＣＡＴＧＡＣＡＡＧＣＧＡＧＴＧＣＡＧＣＧＡＧＡＴＣＡＧＡＣＡＧＧＣＣＧＧＡＡＧＧＣＣＴＡＡＴＡＡＧＣＣＣＧＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＡＧＴＧＧＴＧＡＴＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＴＧＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＣＣＡＴＣＴＡＣＣＴＧＧＧＣＧＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＧＣＧＡＣＡＴＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＧＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＧＡＴＡＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＣＧＧＣＧＣＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧ。
ＴＬ１Ｗ１９（Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＴＬ１Ａ－ＴＬ１Ａ－ＴＬ１Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１８０）
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ＴＬ１Ｗ１４（ＣＤ４ ＨＣ ｓｐ ｐｒｉｍ＿転写物を有するＦｃ－ｓｃＴＬ１Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１８１）
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ＴＬ１Ｗ３２９（Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ａ Ｌ１２３Ｋ Ｍ１５８Ｙ Ｑ１６７Ａ Ｅ１９０Ｆ Ｎ２０７Ｆ）ヌクレオチド配列（配列番号１８２）
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ＴＬ１Ｗ３２７（Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ａ Ｌ１２３Ｋ Ｍ１５８Ｙ Ｑ１６７Ａ Ｓ１８７Ｌ Ｅ１９０Ｆ）ヌクレオチド配列（配列番号１８３）
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ＴＬ１Ｗ３３１（Ｆｃ－ｓｃＴＬ１Ａ Ｋ１１１Ａ Ｌ１２３Ｋ Ｑ１６７Ａ Ｓ１８７Ｌ Ｅ１９０Ｆ Ｎ２０７Ｆ）ヌクレオチド配列（配列番号１８５）
ＧＧＡＴＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＣＧＧＡＣＣＣＡＧＣＧＴＧＴＴＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＣＣＣＡＡＡＣＣＴＡＡＡＧＡＣＡＣＡＣＴＧＡＴＧＡＴＴＡＧＣＡＧＡＡＣＣＣＣＣＧＡＧＧＴＣＡＣＣＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＧＴＧＴＣＣＣＡＣＧＡＧＧＡＴＣＣＣＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＡＡＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＴＣＣＡＣＣＴＡＣＡＧＧＧＴＣＧＴＧＡＧＣＧＴＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＡＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＴＡＡＧＧＴＣＡＧＣＡＡＣＡＡＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＡＧＧＣＣＡＡＧＧＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＧＧＡＡＣＣＣＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＣＣＣＣＣＴＴＣＣＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＡＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＴＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＧＴＣＣＡＡＣＧＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＡＣＣＣＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＴＴＣＴＴＴＴＴＴＣＣＴＧＴＡＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＧＴＣＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＧＴＧＡＴＧＣＡＣＧＡＡＧＣＣＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＡＡＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＴＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＴＧＴＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＣＧＧＡＧＡＴＡＡＧＣＣＴＡＧＧＧＣＣＣＡＣＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＴＣＡＧＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＡＣＣＣＡＡＣＡＣＴＴＣＧＣＣＡＡＣＣＡＧＴＴＣＣＣＣＧＣＴＣＴＧＣＡＣＴＧＧＧＡＧＣＡＣＧＡＡＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＴＴＣＡＣＡＡＡＡＡＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＣＡＡＧＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＴＣＣＣＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＴＴＡＴＴＴＴＡＴＣＴＡＣＡＧＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＴＴＴＡＧＧＧＧＣＡＴＧＡＣＡＴＣＣＧＡＧＴＧＣＴＣＣＧＡＧＡＴＣＡＧＡＧＣＣＧＣＣＧＧＡＡＧＡＣＣＣＡＡＣＡＡＧＣＣＣＧＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＡＧＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＣＡＧＡＴＣＴＧＴＡＴＣＣＴＴＴＣＣＣＴＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＴＣＴＧＴＧＡＧＧＴＧＧＧＡＡＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＴＣＡＡＣＣＣＡＴＣＴＡＣＣＴＧＧＧＣＧＣＴＡＴＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＣＧＡＴＡＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＴＣＣＧＡＣＡＴＴＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＴＴＡＴＡＣＣＡＡＡＧＡＧＧＡＣＡＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＧＧＣＧＣＣＴＴＴＣＴＣＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＣＧＧＣＴＣＣＧＴＣＴＡＴＧＣＣＣＣＴＣＴＧＡＧＧＧＣＴＧＡＣＧＧＡＧＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＴＧＡＧＡＣＡＡＡＣＣＣＣＣＡＣＣＣＡＡＣＡＣＴＴＴＧＣＣＡＡＣＣＡＧＴＴＴＣＣＴＧＣＴＣＴＧＣＡＴＴＧＧＧＡＧＣＡＴＧＡＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＡＡＡＴＡＧＧＡＴＧＡＡＣＴＡＴＡＣＣＡＡＴＡＡＧＴＴＣＣＴＧＣＴＧＡＴＣＣＣＣＧＡＧＴＣＣＧＧＡＧＡＣＴＡＣＴＴＴＡＴＣＴＡＴＴＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＧＧＧＣＡＴＧＡＣＣＴＣＣＧＡＧＴＧＣＡＧＣＧＡＧＡＴＴＡＧＡＧＣＣＧＣＣＧＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＴＡＡＡＣＣＣＧＡＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＧＴＣＧＴＧＡＴＣＡＣＣＡＡＡＧＴＧＡＣＡＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＣＣＴＴＣＣＣＴＡＣＡＣＡＡＣＴＣＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＡＡＧＣＧＴＧＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＣＣＡＴＣＴＡＣＣＴＧＧＧＣＧＣＴＡＴＧＴＴＴＡＧＣＣＴＧＣＡＡＧＡＡＧＧＣＧＡＴＡＡＡＣＴＧＡＴＧＧＴＣＡＡＣＧＴＧＴＣＣＧＡＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＴＣＧＡＣＴＡＣＡＣＡＡＡＡＧＡＧＧＡＴＡＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＣＧＧＡＧＣＣＴＴＴＣＴＧＣＴＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＴＣＴＡＣＧＣＣＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＴＧＧＣＧＡＴＡＡＡＣＣＴＡＧＡＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＣＡＧＴＧＧＴＧＡＧＡＣＡＧＡＣＣＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＴＣＧＣＣＡＡＣＣＡＧＴＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＧＣＡＴＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＡＧＡＡＧＧＧＡＣＴＧＧＣＣＴＴＣＡＣＣＡＡＡＡＡＣＡＧＧＡＴＧＡＡＴＴＡＴＡＣＣＡＡＣＡＡＡＴＴＴＣＴＧＣＴＧＡＴＣＣＣＣＧＡＡＴＣＣＧＧＣＧＡＴＴＡＣＴＴＣＡＴＣＴＡＣＡＧＣＣＡＡＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＧＧＧＧＡＡＴＧＡＣＣＴＣＣＧＡＡＴＧＴＴＣＣＧＡＡＡＴＣＡＧＡＧＣＣＧＣＴＧＧＣＡＧＧＣＣＣＡＡＣＡＡＡＣＣＣＧＡＴＴＣＣＡＴＣＡＣＣＧＴＧＧＴＧＡＴＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＣＣＴＴＣＣＣＴＡＣＣＣＡＡＣＴＧＣＴＧＡＴＧＧＧＡＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＴＧＴＧＴＧＡＧＧＴＧＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＣＣＡＴＣＴＡＴＣＴＧＧＧＣＧＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＧＧＡＧＡＣＡＡＡＣＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＴＣＣＧＡＴＡＴＣＴＣＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＧＡＴＡＡＡＡＣＣＴＴＴＴＴＣＧＧＣＧＣＣＴＴＣＣＴＧＣＴＣ
ＴＬ１Ｗ６１（Ｆｃ－ＴＬ１Ａ＋Ｈｉｓ－ＴＬ１Ａ）ヌクレオチド配列（配列番号１８６）
ＧＧＡＴＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＣＧＧＡＣＣＣＡＧＣＧＴＧＴＴＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＣＣＣＡＡＡＣＣＴＡＡＡＧＡＣＡＣＡＣＴＧＡＴＧＡＴＴＡＧＣＡＧＡＡＣＣＣＣＣＧＡＧＧＴＣＡＣＣＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＧＴＧＴＣＣＣＡＣＧＡＧＧＡＴＣＣＣＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＡＡＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＴＣＣＡＣＣＴＡＣＡＧＧＧＴＣＧＴＧＡＧＣＧＴＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＡＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＴＡＡＧＧＴＣＡＧＣＡＡＣＡＡＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＡＧＧＣＣＡＡＧＧＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＧＧＡＡＣＣＣＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＣＣＣＣＣＴＴＣＣＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＡＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＴＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＧＴＣＣＡＡＣＧＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＡＣＣＣＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＴＴＣＴＴＴＴＴＴＣＣＴＧＴＡＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＧＴＣＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＧＴＧＡＴＧＣＡＣＧＡＡＧＣＣＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＡＡＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＴＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＣＣＴＣＡＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＧＴＴＣＧＣＴＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＴＧＴＡＣＧＣＴＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＴＧＧＣＧＡＴＡＡＧＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＡＣＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＴＧＡＧＧＣＡＧＡＣＣＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＣＣＡＣＴＧＧＧＡＧＣＡＣＧＡＧＣＴＧＧＧＡＣＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＣＡＡＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＴＡＣＴＴＣＡＴＣＴＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＧＧＧＧＣＡＴＧＡＣＡＡＧＣＧＡＧＴＧＣＡＧＣＧＡＧＡＴＣＡＧＡＣＡＧＧＣＣＧＧＡＡＧＧＣＣＴＡＡＴＡＡＧＣＣＣＧＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＡＧＴＧＧＴＧＡＴＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＴＧＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＣＣＡＴＣＴＡＣＣＴＧＧＧＣＧＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＧＣＧＡＣＡＴＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＧＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＧＡＴＡＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＣＧＧＣＧＣＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧＣＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＡＣＧＡＧＡＡＣＣＴＧＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＧＴＣＴＣＡＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＧＴＴＣＧＣＴＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＴＧＴＡＣＧＣＴＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＴＧＧＣＧＡＴＡＡＧＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＡＣＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＴＧＡＧＧＣＡＧＡＣＣＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＣＣＡＣＴＧＧＧＡＧＣＡＣＧＡＧＣＴＧＧＧＡＣＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＣＡＡＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＴＡＣＴＴＣＡＴＣＴＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＧＧＧＧＣＡＴＧＡＣＡＡＧＣＧＡＧＴＧＣＡＧＣＧＡＧＡＴＣＡＧＡＣＡＧＧＣＣＧＧＡＡＧＧＣＣＴＡＡＴＡＡＧＣＣＣＧＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＡＧＴＧＧＴＧＡＴＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＴＧＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＣＣＡＴＣＴＡＣＣＴＧＧＧＣＧＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＧＣＧＡＣＡＴＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＧＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＧＡＴＡＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＣＧＧＣＧＣＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧ
ＴＬ１Ｗ３（ＧＤ：Ｆｃ融合体（ＣＢＩＳにおける）→ホモ二量体Ｆｃ融合体；ＧＳ－ｈｕＩｇＧ１ Ｆｃ－２（Ｇ４Ｓ）－ｈＴＬ１Ａ ７２－２５１）ヌクレオチド配列（配列番号１８７）
ＧＧＡＴＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＣＧＧＡＣＣＣＡＧＣＧＴＧＴＴＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＣＣＣＡＡＡＣＣＴＡＡＡＧＡＣＡＣＡＣＴＧＡＴＧＡＴＴＡＧＣＡＧＡＡＣＣＣＣＣＧＡＧＧＴＣＡＣＣＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＧＴＧＴＣＣＣＡＣＧＡＧＧＡＴＣＣＣＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＡＡＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＴＣＣＡＣＣＴＡＣＡＧＧＧＴＣＧＴＧＡＧＣＧＴＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＡＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＴＡＡＧＧＴＣＡＧＣＡＡＣＡＡＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＡＧＧＣＣＡＡＧＧＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＧＧＡＡＣＣＣＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＣＣＣＣＣＴＴＣＣＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＡＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＴＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＧＴＣＣＡＡＣＧＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＡＣＣＣＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＴＴＣＴＴＴＴＴＴＣＣＴＧＴＡＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＧＴＣＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＧＴＧＡＴＧＣＡＣＧＡＡＧＣＣＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＡＡＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＴＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＣＣＴＣＡＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＧＴＴＣＧＣＴＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＴＧＴＡＣＧＣＴＣＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＴＧＧＣＧＡＴＡＡＧＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＡＣＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＴＧＡＧＧＣＡＧＡＣＣＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＣＣＡＣＴＧＧＧＡＧＣＡＣＧＡＧＣＴＧＧＧＡＣＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＣＡＡＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＴＡＣＴＴＣＡＴＣＴＡＣＴＣＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＧＧＧＧＣＡＴＧＡＣＡＡＧＣＧＡＧＴＧＣＡＧＣＧＡＧＡＴＣＡＧＡＣＡＧＧＣＣＧＧＡＡＧＧＣＣＴＡＡＴＡＡＧＣＣＣＧＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＡＧＴＧＧＴＧＡＴＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＴＧＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＣＣＡＴＣＴＡＣＣＴＧＧＧＣＧＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＧＣＧＡＣＡＴＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＧＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＧＡＴＡＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＣＧＧＣＧＣＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧ
＊ ＊ ＊ ＊ ＊
当業者は、広い発明概念から逸脱することなく、上で説明される実施形態に変更を行うことができることを理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に制限されず、本説明によって定義されるように本発明の趣旨及び範囲内の修正を包含することを意図するものと理解される。
背景技術において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載し、これら参照文献のそれぞれはその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又はすべてが、開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認するものではない。

Claims (50)

  1. 三量体複合体を含む操作されたＴＬ１Ａリガンドであって、前記三量体複合体が、
    ａ．非共有結合ＴＬ１Ａ三量体を形成する、３個のＴＬ１Ａ単量体、又は
    ｂ．共有結合により連結されて単鎖ＴＬ１Ａ（ｓｃＴＬ１Ａ）三量体を形成する３個のＴＬ１Ａ単量体を含む、前記操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  2. タンパク質安定化領域を更に含む、請求項１に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  3. 前記タンパク質安定化領域が、Ｆｃ領域又はヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）領域を含む、請求項２に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  4. ａ．前記非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、
    ｂ．前記非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域、
    ｃ．前記ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、又は
    ｄ．前記ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域
    を含む、請求項３に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  5. ａ．２個の前記非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＦｃ領域、
    ｂ．２個の前記ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、
    ｃ．１個の前記ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、
    ｄ．１個の前記非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＨＳＡ領域、又は
    ｅ．１個の前記ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＨＳＡ領域
    を含む、請求項４に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  6. 前記３個のＴＬ１Ａ単量体が、リンカーによって共有結合されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  7. 前記リンカーが、ペプチドリンカーである、請求項６に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  8. 前記リンカーが、Ｇｌｙ－Ｓｅｒのアミノ酸配列又はその複数の反復を有する、請求項７に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  9. 前記Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ４のＦｃ領域である、請求項１～８のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  10. 前記非共有結合ＴＬ１Ａ三量体又は前記ｓｃＴＬ１Ａ三量体が、前記Ｆｃ領域のＣ末端に融合されている、請求項９に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  11. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、配列番号９４のアミノ酸残基７２～２５１を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  12. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも１つのアミノ酸改変を含む、請求項１１に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  13. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、Ｒ１０３、Ｋ１１１、Ｎ１１２、Ｆ１１４、Ｅ１２０、Ｌ１２３、Ｇ１２４、Ｒ１５６、Ｍ１５８、Ｑ１６７、Ｒ１７０、Ｋ１７３、Ｓ１７６、Ｔ１８５、Ｄ１８６、Ｓ１８７、Ｙ１８８、Ｐ１８９、Ｅ１９０、Ｔ１９２、Ｓ２０６、Ｎ２０７、Ｆ２０９、Ｙ２３８、Ｔ２３９、Ｋ２４０、及びＥ２４１からなる群から選択される配列番号９４の１つ以上の残基位置に、１つ以上の改変を有する、請求項１２に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  14. 配列番号９４の１つ以上の残基位置の前記１つ以上の改変が、Ｒ１０３Ａ、Ｒ１０３Ｈ、Ｒ１０３Ｑ、Ｒ１０３Ｅ、Ｒ１０３Ｅ、Ｋ１１１Ａ、Ｋ１１１Ｓ、Ｋ１１１Ｅ、Ｎ１１２Ｅ、Ｆ１１４Ａ、Ｅ１２０Ａ、Ｅ１２０Ｋ、Ｅ１２０Ｈ、Ｌ１２３Ｇ、Ｌ１２３Ｓ、Ｌ１２３Ｅ、Ｌ１２３Ｋ、Ｇ１２４Ｓ、Ｇ１２４Ｋ、Ｇ１２４Ｄ、Ｒ１５６Ａ、Ｒ１５６Ｙ、Ｒ１５６Ｋ、Ｒ１５６Ｅ、Ｍ１５８Ｙ、Ｍ１５８Ｋ、Ｍ１５８Ｅ、Ｑ１６７Ａ、Ｒ１７０Ｅ、Ｋ１７３Ｓ、Ｋ１７３Ｒ、Ｓ１７６Ａ、Ｓ１７６Ｌ、Ｓ１７６、Ｓ１７６Ｋ、Ｔ１８５Ａ、Ｔ１８５Ｌ、Ｔ１８５Ｎ、Ｔ１８５Ｄ、Ｄ１８６Ｙ、Ｓ１８７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｓ１８７Ｋ、Ｓ１８７Ｄ、Ｙ１８８Ａ、Ｙ１８８Ｓ、Ｐ１８９Ａ、Ｐ１８９Ｋ、Ｐ１８９Ｆ、Ｐ１８９Ｓ、Ｅ１９０Ｇ、Ｅ１９０Ｆ、Ｔ１９２Ａ、Ｔ１９２Ｆ、Ｔ１９２Ｋ、Ｔ１９２Ｅ、Ｓ２０６Ａ、Ｓ２０６Ｆ、Ｓ２０６Ｋ、Ｓ２０６Ｅ、Ｎ２０７Ａ、Ｎ２０７Ｆ、Ｎ２０７Ｓ、Ｎ２０７Ｋ、Ｎ２０７Ｅ、Ｆ２０９Ａ、Ｆ２０９Ｗ、Ｙ２３８Ａ、Ｙ２３８Ｓ、Ｙ２３８Ｋ、Ｙ２３８Ｒ、Ｙ２３８Ｅ、Ｔ２３９Ａ、Ｔ２３９Ｅ、Ｔ２３９Ｆ、Ｔ２３９Ｋ、Ｔ２３９Ｗ、Ｋ２４０Ａ、Ｋ２４０Ｆ、Ｋ２４０Ｓ、Ｋ２４０Ｄ、Ｅ２４１Ａ、Ｅ２４１Ｌ、及びＥ２４１Ｑから選択される改変である、請求項１３に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  15. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、配列番号９４のアミノ酸配列の残基７２～２５１のうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又はそれより多くの改変を含む、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  16. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆからなる群から選択される配列番号９４の１つ以上のアミノ酸改変を含む、請求項１２～１５のいずれか１つに記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  17. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、配列番号１～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  18. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、
    ａ．その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｂ．その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｃ．その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｄ．その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｅ．その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｆ．その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｇ．その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｈ．その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｉ．その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｊ．その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、あるいは
    ｋ．その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列
    を含む、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  19. 二重特異性抗体を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  20. 異種ポリペプチドに融合されている、請求項１～１９のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  21. 薬剤に結合されている、請求項１～２０のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  22. 前記薬剤が、毒素である、請求項２１に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  23. 野生型ＴＬ１Ａの親和性と同等の、又はそれよりも高い親和性でＤＲ３に結合することができる第１の手段と、野生型ＴＬ１Ａの親和性よりも低い親和性でＤｃＲ３に結合することができる第２の手段とを含む、操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  24. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、野生型ＴＬ１Ａよりも長い血清半減期を有する、請求項２３に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  25. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、野生型ＴＬ１Ａと比較して高い単分散性及び／又は安定性を有する、請求項２３又は２４に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  26. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、インビトロでＴ細胞を共刺激することができる、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  27. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、対象のＴ細胞を共刺激することができる、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  28. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、対象において１つ以上のサイトカインの産生を増加させる、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  29. 前記１つ以上のサイトカインが、ＩＦＮγ及びＴＮＦαを含む、請求項２８に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  30. 前記対象が自己免疫疾患又はがんを有する、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  31. 前記自己免疫疾患又はがんが、潰瘍性大腸炎、狼瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、多発性硬化症、糖尿病、移植片拒絶、中枢神経系損傷、クローン病、乾せん、白血病又はリンパ種、アテローム性動脈硬化症、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、非小細胞肺癌などの肺癌、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、胃癌、下垂体腺腫、卵巣癌、腎臓癌、膀胱癌、及び肉腫からなる群から選択され、場合により、前記肉腫が横紋筋肉腫である、請求項３０に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  32. 前記対象が、前記操作されたＴＬ１Ａリガンドを必要としている対象である、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  33. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンドをコードする核酸。
  34. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド又は請求項３３に記載の核酸と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  35. 対象の疾患又は障害を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～３３のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンドを有効量投与することを含む、前記方法。
  36. 前記疾患又は障害が、自己免疫疾患又はがんである、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記疾患又は障害が、潰瘍性大腸炎、狼瘡、ＩＢＤ、ＣＯＰＤ、関節炎、多発性硬化症、糖尿病、移植片拒絶、中枢神経系損傷、クローン病、乾せん、白血病又はリンパ種、アテローム性動脈硬化症、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、非小細胞肺癌などの肺癌、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、胃癌、下垂体腺腫、卵巣癌、腎臓癌、膀胱癌、及び肉腫からなる群から選択され、場合により、前記肉腫が横紋筋肉腫である、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記対象が、前記方法を必要としている対象である、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 操作されたＴＬ１Ａリガンドを作製する方法であって、（ｉ）Ｋ１１１Ａ、Ｌ１２３Ｋ、Ｍ１５８Ｙ、Ｑ１６７Ａ、Ｓ１８７Ｌ、Ｅ１９０Ｆ、及びＮ２０７Ｆからなる群から選択される配列番号９４のアミノ酸配列の少なくとも１つのアミノ酸改変を導入する機能を実施するための工程と、ｉｉ）操作されたＴＬ１Ａリガンドの集団を産生する機能を実施するための工程とを含む、前記方法。
  40. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドを異種ポリペプチドに融合させる工程を更に含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記異種ポリペプチドが、タンパク質安定化領域を含む、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記タンパク質安定化領域が、Ｆｃ領域又はＨＳＡ領域を含む、請求項４１に記載の方法。
  43. 多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドを生成する工程を更に含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドが、
    ａ．前記非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、
    ｂ．前記非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域、
    ｃ．前記ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＦｃ領域、又は
    ｄ．前記ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１つ以上のＨＳＡ領域
    を含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記多量体の操作されたＴＬ１Ａリガンドが、
    ａ．２個の前記非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＦｃ領域、
    ｂ．２個の前記ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、
    ｃ．１個の前記ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＦｃ領域、
    ｄ．１個の前記非共有結合ＴＬ１Ａ三量体と３個のＨＳＡ領域、又は
    ｅ．１個の前記ｓｃＴＬ１Ａ三量体と１個のＨＳＡ領域
    を含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、配列番号１～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記操作されたＴＬ１Ａリガンドが、
    ａ．その全長にわたって配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｂ．その全長にわたって配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｃ．その全長にわたって配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｄ．その全長にわたって配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｅ．その全長にわたって配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｆ．その全長にわたって配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｇ．その全長にわたって配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｈ．その全長にわたって配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｉ．その全長にわたって配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、
    ｊ．その全長にわたって配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又は
    ｋ．その全長にわたって配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％同一であるアミノ酸配列
    を含む、請求項３９～４６のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  48. 治療に使用するための、請求項１～３３のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  49. 自己免疫疾患又はがんの治療に使用するための、請求項１～３３のいずれか一項に記載の操作されたＴＬ１Ａリガンド。
  50. 前記自己免疫疾患又はがんが、潰瘍性大腸炎、狼瘡、ＩＢＤ、ＣＯＰＤ、関節炎、多発性硬化症、糖尿病、移植片拒絶、中枢神経系損傷、クローン病、乾せん、白血病又はリンパ種、アテローム性動脈硬化症、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、非小細胞肺癌などの肺癌、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、胃癌、下垂体腺腫、卵巣癌、腎臓癌、膀胱癌、及び肉腫からなる群から選択され、場合により、前記肉腫が横紋筋肉腫である、請求項４９に記載の使用のための操作されたＴＬ１Ａリガンド。
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