TW202216205A - 放射性藥劑及方法 - Google Patents

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Abstract

提供放射性藥劑177Lu-PSMA I&T，包括以高純度具有延長的保存期限。進一步提供177Lu-PSMA I&T的合成方法和包括177Lu-PSMA I&T的醫藥組成物和治療方法。

Description

放射性藥劑及方法
提供包括其光學富集混合物的放射性藥劑鎦177Lu-PSMA I&T，包括以高純度具有延長的保存期限。進一步提供包括其光學富集混合物的177Lu-PSMA I&T的合成方法，和醫藥組成物，該醫藥組成物包含：包括其光學富集混合物的177Lu-PSMA I&T。
放射性藥劑已用於多種治療和診斷的適應症。其中，放射性標記分子已用於治療各種惡性腫瘤。
這些藥劑的使用存在某些挑戰，包括穩定性和保存期限方面。特別地，包含放射性核種的治療組成物在製備和儲存期間可能經歷輻射分解。在輻射分解過程中，放射性核種排放物可能與藥劑的其他基團發生反應，從而導致藥劑分解和不良影響
因此希望有新的放射性藥劑。具有表現出改良的穩定性和純度的此類試劑將是特別理想的。
本發明提供，特別地，具有高純度的177Lu-PSMA I&T、製備該 化合物的方法以及包括177Lu-PSMA I&T的醫藥組成物和治療方法。
更具體地說，本發明提供高純度的177Lu-PSMA I&T，其包括延長的保存時間。本發明也提供不含不需要的雜質的177Lu-PSMA I&T。
本發明也發現在相對減低的反應時間和/或溫度下生產177Lu-PSMA I&T的方法。本發明也發現這種方法可以產生更高純度的177Lu-PSMA I&T。
更進一步，本發明已發現生產高純度177Lu-PSMA I&T的其他方法，包括從形成177Lu-PSMA I&T的反應至少實質上或完全地排除龍膽酸鹽化合物。
本發明也驚奇地發現，於所形成的177Lu-PSMA I&T添加一種或多種龍膽酸鹽化合物，可以顯著提高177Lu-PSMA I&T的保存期限，包括在延長的儲存時間內保持高放射化學純度。
在某些態樣，提供177Lu-PSMA I&T的光學富集混合物，包括鎦(lutetium)(177Lu)紮達沃肽古拉西坦(zadavotide guraxetan)。
177Lu-PSMA I&T是鎦(177Lu)和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物。本文中的術語「複合物」通常是指177Lu和配基EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的結合，包括可能存在於結合或連結的鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的化學和物理變化(指定為177Lu-PSMA I&T)。
EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA和177Lu-PSMA I&T各有幾種可能的立體異構物，包括為這些化合物的四氮雜環十四烷部分的N環取代基的碳的R和S異構物。本文對EuK-Subkf-碘-y-DOTAGA和177Lu-PSMA I&T的引用，沒有進一步的限制，包括這些化合物中的每一種的所有可能的立體異構物，特別是提到的R和S異構物。
在某些態樣，提供177Lu-PSMA I&T和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的外消旋混合物，包括用於本醫藥組成物和方法。
在其他較佳的態樣，提供177Lu-PSMA I&T和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的光學富集混合物，包括用於本醫藥組成物和方法。
在一個較佳的態樣，提供R異構物富集的EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA，也就是包括質量過量的下式1A的R異構物的EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA(*指具有N-環取代的碳)：
Figure 110125666-A0202-12-0003-2
在這態樣，通常較佳的是EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA，其實質上是光學富集的式1A的R異構物，或者是式1A的R異構物的鏡像異構純的混合物。
在另一態樣，提供S異構物富集的EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA，也就是由質量過量的下式1B的S異構物組成的EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA(*指具有N-環取代的碳)：
Figure 110125666-A0202-12-0003-3
在該態樣中，通常較佳的是EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA，其實質上是光學富集的式1B的S異構物，或者是式1B的S異構物的鏡像異構純的混合物。
此外，在某些較佳的態樣中，提供77Lu-PSMA I&T的R異構物，包括用於本醫藥組成物和方法中。被指定為lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan的R異構物可由以下結構2A表示：
Figure 110125666-A0202-12-0004-21
在這態樣中，通常較佳的是177Lu-PSMA I&T，其實質上是光學富集的式2A的R異構物，或者是式2A的R異構物的鏡像異構純的混合物。
在另一方面，提供177Lu-PSMA I&T的S異構物，包括用於本醫藥組成物和方法中。該S異構物可由以下結構2B表示：
Figure 110125666-A0202-12-0004-5
在這方面，通常較佳的是177Lu-PSMA I&T，其實質上是光學富集的式2B的S異構物，或者是式2B的S異構物的鏡像異構純的混合物。
本177Lu-PSMA I&T化合物可以表現出特別有利的化學或放射化 學純度，包括大於95、96、97、98、99、99.5、99.6、99.7、99.8或99.9百分比的放射化學純度和/或實質上不存在一種或多種先前的雜質。
因此，重要的是，現在以本文揭露的是首次以高純度提供177Lu-PSMA，包括不存在先前的雜質。
此外，已經發現可以生產具有高的(例如，>99或99.5莫耳百分比)鎦-177摻入的177Lu-PSMA I&T的新方法。令人驚訝的是，本方法可以在溫和條件下提供如此高的鎦-177摻入，包括減低的反應時間和/或減低的反應溫度。
更具體地，於一態樣中，提供用於製備177Lu-PSMA I&T的方法，包括在完全或實質上不存在一種或多種龍膽酸鹽化合物而混合鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA。
已發現於摻入反應(包括加熱)期間至少實質上不存在任何龍膽酸鹽化合物可以顯著減低雜質，否則這些雜質將經由鎦-177摻入而產生。亦即，已發現從將鎦-177與EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA摻入的反應排除任何龍膽酸鹽化合物可以產生具減低的雜質的鎦177Lu-PSMA I&T。例如，參見下面的實施例1。
相對於在摻入反應過程中存在的一種或多種其他穩定劑化合物(包括抗壞血酸鹽化合物)的質量，如果一種或多種龍膽酸鹽化合物以小於10、8、5、4、3、2、1或0.5重量百分比的量存在，則龍膽酸鹽化合物將實質上不存在(或包含鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的混合物將為實質上無龍膽酸鹽化合物)。
如本文所指，「摻入反應」或類似術語是指將鎦-177與EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA摻入(例如錯合)從而產生177Lu-PSMA I&T的反應。在某些態 樣，摻入反應可以包括將鎦-177與EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA混合和加熱鎦-177/EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA混合物。
還提供製備177Lu-PSMA I&T的方法，該方法包括在適合於水性組成物中的一種或多種抗壞血酸鹽化合物的存在下，混合鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA。當以添加或其他方式與鎦-177或EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA一起作為反應的一部分將鎦-177與EuK-Sub-kf-碘-DOTAGA摻入(例如錯合)以製備鎦177Lu-PSMA I&T時，一種或多種抗壞血酸鹽化合物可稱為「反應組成物」的組成或類似術語。反應組成物適合地為水性組成物。
除了抗壞血酸鹽化合物之外，反應組成物可以包含一種或多種其他試劑，特別是一種或多種不同的有機化合物。這種另外的不同有機化合物有時在本文中被稱為「穩定劑化合物」。
在特定態樣中，EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA前驅物(化合物1A和/或1B)可在與鎦-177化合物混合之前稀釋，例如以較佳地包含一種或多種抗壞血酸鹽化合物的水性組成物稀釋化合物1A和/或1B。
已發現，在摻入反應(包括加熱)期間之一種或多種抗壞血酸鹽化合物的存在可以實質地減低雜質，否則這些雜質將經由鎦-177摻入而產生。
在較佳的系統中，於摻入反應(包括加熱)期間存在一種或多種抗壞血酸鹽化合物以及在摻入反應期間至少實質上不存在或較佳地完全無一種或多種龍膽酸鹽化合物以減低雜質，否則這些雜質將經由鎦-177摻入而產生。在這一態樣中，相對於在摻入反應期間存在的一種或多種抗壞血酸鹽化合物的重量而言，如果一種或多種龍膽酸鹽化合物的存在量小於10、8、5、4、3、2、1或0.5重量百分比，龍膽酸鹽化合物將實質上不存在(或包括鎦-177、EuK-Sub- kf-碘-y-DOTAGA和一種或多種抗壞血酸鹽化合物的混合物將實質上無龍膽酸鹽化合物)。
()已顯著地發現，在摻入反映期間使用一種或多種抗壞血酸鹽化合物，特別是實質上或完全無一種或多種龍膽酸鹽化合物，可以避免依據使用Waters XBridge BEH Phenyl-Hexyl管柱的高效液體層析，130Å、3.5μm、4.6mmX150mm，使用0.1%三氟乙酸的水(流動相A)和0.1%三氟乙酸的乙腈溶液之具有保留時間在10.2分鐘區的雜質的出現或形成。使用歷時12分鐘內從85%流動相A到55%流動相A的線性梯度，並將比率保持15分鐘。如本文所指，「依據HPLC具有10.2分鐘保留時間的雜質」或「依據HPLC具有保留時間於9至11分鐘區的雜質」或類似術語在緊接上述條件下評定，以及無這種雜質將藉由對應於9至12分鐘區的化合物圖譜來展現，特別是9或9.5至10.5或11分鐘區或約10.2分鐘區，如圖1C和圖1D的圖譜所例示。
在另一態樣中，在鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的加熱之後或在終止時適當地添加組成物(有時在本文中稱為調配物組成物且不同於反應組成物)，特別是當鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物已形成。
特別地，我們已發現所形成的177Lu-PSMA I&T的增強的穩定性和保存期限可藉由在反應加熱步驟結束之後或終止時使用一種或多種龍膽酸酯化合物處理摻入反應組成物來實現。
因此，提供製備177Lu-PSMA I&T的方法，包括a)混合1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA；b)加熱已混合的1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA，其中形成鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物；以及c)在加熱減低或終止的同時或之後加入一種或多種龍膽酸鹽化合物。在某些態樣，1) 一種或多種龍膽酸鹽化合物和2)一種或多種抗壞血酸鹽化合物在加熱減低或終止的同時或之後加入。
在一個特別較佳的具體例中，在加熱步驟終止後及時地將龍膽酸鹽化合物添加至鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-γ-DOTAGA已形成的複合物，例如在鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-γ-DOTAGA摻入反應的終止(完全去除熱源，或出現至少20℃的溫度下降)開始後的0.25、0.5、1或2分鐘內。
在另一個較佳的具體例中，在加熱步驟終止後及時地將1)龍膽酸鹽化合物和2)抗壞血酸鹽化合物添加至鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA已形成的複合物，例如在鎦-177和EuK-Subkf-碘-γ-DOTAGA摻入反應終止(完全移除熱源，或出現至少20℃的溫度下降)的0.25、0.5、1或2分鐘內。
在另一個實施例中，較佳地在加熱步驟終止後及時地將抗壞血酸鹽化合物添加至鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-γ-DOTAGA已形成的複合物，例如在鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-γ-DOTAGA摻入反應的終止(完全移除熱源，或出現至少200℃的溫度下降)後開始的0.25、0.5、1或2分鐘內。
這種加熱後調配物組成物可以是包含一種或多種龍膽酸鹽化合物和/或一種或多種抗壞血酸鹽化合物的水性組成物。
在某些態樣中，在鎦-177的摻入反應之後，可以在無龍膽酸鹽化合物的情況先用一種或多種抗壞血酸鹽化合物處理所產生的177Lu-PSMA I&T，並且在這樣的抗壞血酸鹽化合物處理之後，177Lu-PSMA I&T可以使用一種或多種龍膽酸鹽化合物處理(例如混合)。在其他態樣中，在鎦-177摻入反應之後，所產生的177Lu-PSMA I&T可以實質上同時地使用一種或多種抗壞血酸鹽化合物和一種或多種龍膽酸鹽化合物處理。例如，可以在加熱步驟終止後及時地將包 含抗壞血酸或其鹽或其他抗壞血酸鹽化合物和龍膽酸或其鹽或其他龍膽酸鹽化合物二者的水性調配物添加至鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA已形成的複合物。
177Lu-PSMA I&T與一種或多種龍膽酸鹽化合物和任選的一種或多種抗壞血酸鹽化合物的水性混合物可以儲存直至要施用於患者時。
正如所討論的，已發現這種使用一種或多種龍膽酸鹽化合物的摻入後反應可以提供177Lu-PSMA I&T的增強穩定性和保存期限。例如，參照下文的實施例1。
如本文所指，抗壞血酸鹽化合物或組成物可適當地包括例如抗壞血酸或抗壞血酸鹽例如L-抗壞血酸鈉等。
如本文所指的龍膽酸鹽化合物或組成物包括例如龍膽酸(2,5-二羥基苯甲酸)。術語龍膽酸鹽化合物或組成物還包括龍膽酸的鹽類和酯類。如本文所揭露的，多種龍膽酸鹽可以適當地使用，包括例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽和銨鹽。在一些態樣，鈉鹽和鉀鹽可能是較佳的。酯類化合物也可用於某些態樣，包括例如將龍膽酸羥基之一者或二者酯化的化合物，如具有2-羥基和/或5-羥基的部分(moiety)官能化為甲酯、乙酯或其他C1-6烷基酯的化合物。至少在某些態樣中，較佳的龍膽酸鹽化合物或組成物包括龍膽酸或龍膽酸鹽。
在另一態樣中，提供製備177Lu-PSMA I&T的方法，包括將鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA混合；以及將鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA混合物加熱少於30分鐘，包括25或20分鐘或更少。鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA混合物可以適當地加熱甚至更短的時間，例如高達或少於18分鐘，或高達或少於16、15、14、13、12、11、10、9或8分鐘。通常，在包括高達或小 於99℃、98℃、97℃、96℃、95℃、94℃、93℃、92℃、91℃或90℃的溫度加熱5至12分鐘是合適的。在某些態樣中，高達40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或95℃的反應溫度可能是合適的。適當地，將鎦-177和Euk-Sub-kf-碘-y-DOTAGA呈水性混合物加熱。
已經發現，這種相對溫和的反應溫度可以提供鎦-177和前驅化合物EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA(1A和/或1B)的高量級(例如，至少98、99、99.5或99.8莫耳%)摻入()以及減低的雜質分佈(profile)。正如所指出的，現在首次提供以本文揭露的高純度177Lu-PSMA I&T(上述2A和/或2B)，包括無先前的雜質。
在較佳的態樣中，鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的摻入包括以下1)、2)、3)或4)中的至少一個，較佳地至少1)和2)，更較佳地至少1)、2)和3)以及更較佳地以下1)、2)、3)和4)中的每一個
1)在鎦-177的摻入反應混合物中含括一種或多種抗壞血酸鹽化合物。任選一種或多種龍膽酸鹽化合物也可存在於鎦-177的摻入反應混合物中，但如討論，該含括龍膽酸鹽化合物不是較佳的。因此，特別較佳的是在鎦-177的摻入反應混合物中含括一種或多種抗壞血酸鹽化合物並且不含括龍膽酸鹽化合物；
2)如上所述的短熱處理最多或少於30、25、20、15、12、10或8分鐘；
3)摻入反應混合物的加熱溫度，例如高達或低於40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或95℃；和
4)用一種或多種龍膽酸鹽化合物和/或一種或多種抗壞血酸鹽化合物，較佳地一種或多種龍膽酸鹽化合物的後加熱處理(添加)。此類處理1)、 2)、3)和/或4)可提供高度純的177Lu-PSMA I&T(上述2A和/或2B)而無明顯的一種或多種先前雜質且具高量級的鎦-177摻入。例如參見下文實施例1中闡述的結果。
在進一步的態樣中，提供醫藥組成物。較佳的醫藥組成物包括水性調配物，該調配物包括如本文公開的高純度的鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA(尤其是lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan，2A)的複合物。
較佳的醫藥組成物也可以是水性組成物，其包括1)鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物(特別是lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan，上述2A)和2)一種或多種抗壞血酸鹽化合物。較佳的醫藥組成物還包括水性組成物，其包括1)鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物(特別是lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan，上述2A)和2)一種或多種龍膽酸鹽的化合物。也是較佳的是水性組成物，其包括1)鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物(特別是lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan，上述2A)和2)一種或多種抗壞血酸鹽化合物和一種或更多的龍膽酸鹽化合物。
一種或多種抗壞血酸鹽化合物可以以不同的量適當地存在於醫藥組成物中，例如5或10mg/mL至120mg/mL；或30mg/mL至100mg/mL；或40mg/mL至80或90mg/mL。在一個特別較佳的態樣中，一種或多種抗壞血酸鹽化合物例如抗壞血酸鹽可以55mg/mL至75mg/mL的量存在。
如所討論的，一種或多種抗壞血酸鹽化合物可以摻入作為鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA摻入反應的組成以及一旦已經形成鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物的組成二者。
在這樣的多次添加中以在最終的177Lu-PSMA I&T醫藥組成物中 提供所需量的抗壞血酸鹽化合物，反應組成物可以含有一種或多種抗壞血酸鹽化合物，例如抗壞血酸鹽的量為5或10mg/mL至120mg/mL；或5或10mg/mL至100或110mg/mL；或5或10mg/mL至80或90mg/mL，在一特別較佳的態樣中，一種或多種抗壞血酸鹽化合物例如抗壞血酸鹽可以55mg/mL至75mg/mL的量存在。
此外，可以將一種或多種抗壞血酸鹽化合物，例如抗壞血酸鹽添加至已形成的鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物以提供含有該已形成的複合物的醫藥調配物，其中抗壞血酸鹽化合物的總量在調配物中是例如5或10mg/mL至100mg/mL；或在調配物中是5或10mg/mL至60或80mg/mL；或在調配物中是5或10mg/mL至40或50mg/mL。在一個特別較佳的態樣中，一種或多種抗壞血酸鹽化合物例如抗壞血酸鹽可以55mg/mL至75mg/mL的量存在於含有已形成的鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物的此類調配物。
在含有龍膽酸鹽化合物的醫藥組成物中，一種或多種龍膽酸鹽化合物，例如龍膽酸或龍膽酸鹽可適當地以例如5或10mg/mL至100mg/mL的量存在；或5或10毫克/毫升至60或80毫克/毫升；或5或10毫克/毫升至40或50毫克/毫升。在一個特別較佳的態樣中，一種或多種龍膽酸鹽化合物，例如龍膽酸鹽可以16mg/mL至36mg/mL的量存在。如所討論的，在摻入反應的加熱步驟中，減低或終止加熱的同時或之後，可以較佳地將這種量的一種或多種龍膽酸鹽化合物加入已形成的鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物。
在本發明的醫藥組成物中，鎦-177和EuKSub-kf-碘-y-DOTAGA(包括lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan，上述2A)的複合物也可以不同濃度存在，例如提供至少100MBq/mL的體積放射性，較佳地為至少250、 300、400、500、600、700800、900或1000MBq/mL，於製造後持續0.5、1、2、3、4或5天的醫藥組成物。
在某些態樣，醫藥組成物不含龍膽酸鹽化合物。在某些態樣，除了一種或多種抗壞血酸鹽化合物之外，醫藥組成物不含任何其他穩定劑。較佳地，醫藥組成物的放射化學純度為至少95%、96%、97%、98%或99%，在30℃或更低的溫度持續3、4或5天或更長時間。甚至更佳地，在30℃或更低的溫度，在製備組成物後3、4或5天或更長時間，醫藥組成物的放射化學純度為至少96%、97%或98%。
在另一方面，提供包括鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物的化合物(即177Lu-PSMA I&T)，例如lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan(上述2A)，其中該複合物是：
1)基於177Lu-PSMA I&T的總重量，無超過2、1.5、1.0或0.5重量%的未螯合的鎦-177，例如可以藉由輻射檢測(包括HPLC輻射檢測)測定；和/或
2)基於177Lu-PSMA I&T的總重量，無超過5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1.0或0.5重量%的放射化學雜質，例如可藉由輻射檢測(包括HPLC輻射檢測)測定；和/或
3)基於177Lu-PSMA I&T的總重量，無超過5、4、3、2、1或0.5種量%的化學雜質，例如可以藉由HPLC/UV分析測定，並且其中177Lu-PSMA I&T保持在30℃或更低的溫度，並且在177Lu-PSMA I&T製備後維持3、4或5天或更長時間的純度量級。合適地，該化合物可以存在於水性調配物中。如所理解的，放射化學雜質將含有鎦-177或其降解物質，而化學雜質可能含有或不含有鎦-177或其降解物質。如本文所述的放射化學和化學雜質的量可以藉由包括 HPLC的色層分析法評估。
在更進一步的態樣中，177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)被提供為可藉由本文揭露的方法獲得或從本文公開的方法獲得，包含用於摻入鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DTAGA且該過程包括以下1)、2)或3)中的至少一個並且較佳地至少1)和2)並且更佳地包含以下1)、2)和3)中的每一個。
1)在鎦-177的摻入反應混合物中含括一種或多種抗壞血酸鹽化合物。任選地，一種或多種龍膽酸鹽化合物也可存在於鎦-177的摻入反應混合物中，但如討論，含括龍膽酸鹽化合物不是較佳的。因此，特別較佳的是在鎦-177的摻入反應混合物中含括一種或多種抗壞血酸鹽化合物並且不含括龍膽酸鹽化合物；
2)如上所述最多至或少於30、20、15、12、10或8分鐘的短時間熱處理；以及
3)將一種或多種龍膽酸鹽化合物和/或一種或多種抗壞血酸鹽化合物，較佳地一種或多種龍膽酸鹽化合物進行後加熱處理(添加)。
還提供治療方法，包括藉由向患有特別是癌症的細胞增殖性疾病或病症的受試者施用有效量的177Lu-PSMA I&T來治療。在特定態樣中，施用lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan。
特別地，本發明的177Lu-PSMA I&T和組成物，包括lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan，可用於治療患有前列腺癌的受試者，包括轉移性去勢療法抗性前列腺癌(例如可能表現在病症的惡化，不論先前是否進行手術或化學去勢)，包括那些在用雄激素受體軸標靶(ARAT)療法(androgen receptor-axis-targeted(ARAT)therapies)治療後惡化的受試者。
在另一態樣中，提供用於177Lu-PSMA I&T的試劑盒(kit)，包括冷試劑盒，其中177Lu-PSMA I&T可以在施用前短時間製備，像是在醫療設施中，例如醫院實驗室或放射性藥房。在這樣的套組中，EuKSub-kf-碘-y-DOTAGA(1A和/或1B)可以裝在藥瓶或其他容器中，以冷凍乾燥形式或其他形式與鎦-177分開。EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA和鎦-177在醫療設施中如本文所揭露反應以提供177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide garaxetan)，可以及時地施用至患者。包括冷套組的此類套組可包含組成例如一種或多種如乙酸鹽化合物的緩衝劑和/或一種或多種如抗壞血酸鹽化合物的輻射防護劑或穩定劑和龍膽酸鹽化合物。
在又一態樣中，提供177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide garaxetan))的包裝製劑或產品。包裝製劑可以包含1)177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide garaxetan)和任選地2)使用177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide garaxetan)治療癌症例如前列腺癌的說明。較佳地，包裝製劑將包含治療有效量的177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide garaxetan)。說明可以適當地採用書面形式，包括呈包裝標籤。177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide garaxetan)可適當地容納在鋯容器或其他容器內，該容器的進一步包裝中可包括產品標識，使用說明或其他資訊。
本發明的其他態樣揭露於下文。
圖1A顯示與乙酸鹽和龍膽酸鹽的示例性反應(在10.2分鐘處的峰 值總是出現)-在90℃分鐘反應20分鐘，如下面實施例1中詳述的。
圖1A至圖1C圖顯示與抗壞血酸和龍膽酸的示例性反應(在10.2分鐘處的峰值出現)-在90℃反應20分鐘，如下面實施例1中詳述。
圖1D圖顯示僅抗壞血酸鹽的示例性反應(在~10.2分鐘處從未出現峰值)-在90℃反應20分鐘，如下面實施例1中詳述。
第2圖示意性地顯示以下實施例2中177Lu-PSMA I&T的一般合成和配製。
在一態樣中，提供製備177Lu-PSMA I&T的方法，包括：a)混合1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA；和b)加熱已混合的1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA15分鐘或更短；其中形成鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物
較佳地，混合的1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA在b)加熱期間至少實質上無龍膽酸鹽化合物。較佳地，一種或多種抗壞血酸鹽化合物與1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA混合。
在進一步較佳的態樣中，該方法可進一步包括在鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物中加入一種或多種龍膽酸鹽化合物，例如，在加熱減低或終止時加入一種或多種這樣的龍膽酸鹽化合物。
在更進一步較佳的態樣中，該方法可以進一步包括將一種或多種龍膽酸鹽化合物和/或一種或多種抗壞血酸鹽化合物添加至鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物，例如，在加熱減低或終止時加入這樣的一種或多 種龍膽酸鹽化合物和/或一種或多種抗壞血酸鹽化合物。
如上所述，還提供製備177Lu-PSMA I&T的方法，包括a)混合1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA；b)加熱已混合的1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA，其中鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物已形成；並且c)在加熱減低或終止的同時或之後加入一種或多種龍膽酸鹽化合物。在某些態樣，在加熱減低或終止的同時或之後加入1)龍膽酸鹽化合物和2)抗壞血酸鹽化合物。
如上所述，177Lu-PSMA I&T是上述化合物1A和/或1B的鎦-177複合物並且可由以下結構2A和/或2B表示：
Figure 110125666-A0202-12-0017-6
Figure 110125666-A0202-12-0017-7
177Lu-PSMA I&T還有一個化學名稱辛-1-醯基-ε-(DOTA-GA-3-碘-D-Tyr-D-Phe-D-Lys-OH)-8-醯基-ε-(HO-Glu-脲基-Lys-OH)；鎦-177(3+)。177Lu-PSMA I&T的分子式為C63H89 177LuIN11O2，分子量為1672.29g/mol。
本發明，包括化合物、方法和醫藥組成物/調配物，將參考以下定義進行描述，為方便起見，這些定義如下所述。除非另有說明，本文使用的以下術語定義如下。
1. 定義
如本文所用，除非在此另有說明或與上下文明顯矛盾，否則在本發明的上下文中(尤其是在申請專利範圍的上下文中)使用的術語「一(a、an)」、「該(the)」和類似術語應被解釋為涵蓋單數和複數。
語言「和/或」在本文中用作速記符號來表示「和」，描述項目的組合，以及「或」，描述替代形式的項目的表述。
除非另有說明，本文中描述的化學結構還意味著包括該結構的所有立體化學形式；亦即，每個不對稱中心的R和S構型。因此，本發明化合物的單一立體異構物以及鏡像異構物和非鏡像異構物的混合物都在本發明的範圍內。
如本文所使用，術語「約」表示特定值的可接受誤差範圍，這部分取決於該值是如何測量或測定的。在某些具體例中，所屬技術領域具有通常知識者將在本文中使用的「約」理解為高達特定術語的正負20%。在進一步的具體例中，所屬技術領域具有通常知識者將在本文中使用的「約」理解為指高達特定術語的正負10%。
如本文所用，術語「光學富集的(optically enriched)」表示分子中存在一個或多個非外消旋立體異構中心，其中至少一個立體異構中心的構型具有一種立體異構構型(R或S)的優勢。例如，分子中的一個立體異構中心，通常 是碳原子，可以具有大於50重量%(基於化合物的總重量)以(R)構型的空間排列其附接的原子。或者，超過50重量%(基於化合物的總重量)可以空間排列成(S)構型。更佳地，分子或其立體異構中心實質上是光學富集的，甚至更佳地是實質上鏡像異構純粹的。
如本文所用，當提及立體異構物或立體異構中心時，術語「實質上光學富集的(substantially optically enriched)」表示至少約60重量%(基於化合物的總重量)，較佳地約70重量%(基於化合物的總重量)，更佳地約80重量%(基於化合物的總重量)，再更佳地約90重量%(基於化合物的總重量)的一種立體異構物或一種立體異構中心構型在混合物中佔優勢，甚至更佳地約95重量%(基於化合物的總重量)的一種立體異構物或一種立體異構中心構型。在一些較佳的具體例中，化合物是「實質上鏡像異構純粹的(substantially enantiomerically pure)」，即至少約97.5重量%(基於化合物的總重量)，更佳地約99重量%(基於化合物的總重量)，甚至更佳地約99.5重量%(基於化合物的總重量)的一種立體異構構型占優勢。
如本文所用，術語「實質上純粹的(substantially pure)」是指足夠均勻地顯示當藉由標準分析方法測定時無易於檢測的雜質，如薄層色層分析法(TLC)、凝膠電泳、高效液相層析分析法(HPLC)、核磁共振(NMR)和質譜(MS)；或足夠純的以致進一步純化無可偵測地改變物質的物理和化學性質，或生物和藥理性質，如酵素和生物活性。在某些實施例中，「實質上純粹的」是指一組分子，其中至少約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、約99.5%或約99.9%或更多的分子是單一化合物，包括其外消旋混合物或其單一立體異構 物，由標準分析方法確定。
如本文所用，除非另有說明，否則術語「治療(treat、treating、treatment)」是指疾病(disease)、疾患(disorder)或狀況(condition)，或與疾病、疾患或病情相關的一種或多種症狀的根除或改善。在某些具體例中，該術語是指因向具有此類疾病、疾患或狀況的患者施用本發明的調配物而使疾病、疾患或狀況的進展或惡化達到最小化。在某些具體例中，此術語是指在特定疾病、疾患或狀況的症狀出現後施用本文提供的調配物。本文所用的術語「治療(treat、treating)」、treatment)」等涵蓋治療受試者例如哺乳動物的疾病、疾患或狀況，並且包括以下至少一種：(i)抑制疾病、疾患或狀況，即部分或完全停止其惡化；(ii)緩解疾病、疾患或狀況，即導致疾病、疾患或狀況的症狀消退，或改善疾病、疾患或狀況的症狀；以及(iii)疾病、疾患或狀況的逆轉(reversal)或消退，較佳地消除或治癒疾病、疾患或狀況。在一個特定的具體例中，術語「治療(treat、treating)」、treatment)」等涵蓋治療哺乳動物例如靈長類動物例如人的疾病、疾患或狀況，並且包括在上述(i)、(ii)和(iii)中的至少一項。如本技術領域已知，對年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用時間、藥物相互作用和狀況嚴重程度的調整可能是必要的，並且可以由所屬技術領域具有通常知識者基於本文所述的發明藉由常規實驗確定。
如本文所用，術語「受試者(subject)」和「患者(patient)」可互換使用。術語「受試者(subject)」和「患者(patient)」是指一動物，如哺乳動物，包括非靈長類動物(例如，牛、豬、馬、羊、兔、天竺鼠、大鼠、貓、狗和小鼠)和靈長類動物(如，猴、黑猩猩和人類)。在特定具體例中，受試者是人。
合成
117Lu-PSMA I&T(包括lutetium(117Lu)zadavotide guraxetan和包括以下結構2A和/或2B)可以藉由複合或摻入117Lu(鎦-177)或其鹵化物如117LuCl3與EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA而製備。
(下為1A和/或1B的結構)
Figure 110125666-A0202-12-0021-8
化合物2A的IUPAC名稱是鎦鹽(5-)-177Lu，[N-[(4R)-4-(羧基-KO)-4-[4,7,10-三[(羧基-KO)甲基]-1,4,7,10-四氮雜環十二-1-基-KN1,KN4,KN7,KN10]-1-側氧丁基]-3-碘-D-酪胺醯基-D-苯丙胺醯基-N6-[8-[[(5S)-5-羧基-5-[[[[(1S)-1,3-二羧基丙基]胺基]羰基]胺基]戊基]胺基]-1,8-二側氧辛基]-D-離胺酸基(8-)]-，氫(1：5)；CAS登記號(CAS RN)：244713170-4)。
Figure 110125666-A0202-12-0021-9
化合物2B的IUPAC名稱是鎦鹽(5-)-177Lu，N-[(4S)-4-(羧基-KO)-4-[4,7,10-三[(羧基-KO)甲基]-1,4,7,10-四氮雜環十二-1-基-KN1,KN4,KN7,KN10]-1-側氧丁基]-3-碘-D-酪胺醯基-D-苯丙胺醯基-N6-[8-[[(5S)-5-羧基- 5-[[[[(1S)-1,3-二羧基丙基]胺基]羰基]胺基]戊基]胺基]-1,8-二側氧辛基]-D-離胺酸基(8-)]-，氫(1：5)
Figure 110125666-A0202-12-0022-10
式1A的R異構物化合物的IUPAC名稱為N-[(4R)-4-(羧基-KO)-4-[4,7,10-三[(羧基-KO)甲基]-1,4,7,10-四氮雜環十二-1-基-KN1,KN4,KN7,KN10]-1-側氧丁基]-3-碘-D-酪胺醯基-D-苯丙胺醯基-N6-[8-[[(5S)-5-羧基-5-[[[[(1S)-1,3-di羧基丙基]胺基]羰基]胺基]戊基]胺基]-1,8-di側氧辛基]-D-離胺酸基(8-)]-，氫(1：5))。
Figure 110125666-A0202-12-0022-11
式1B的S異構物化合物的IUPAC名稱為：[N-[(4S)-4-(羧基-KO)-4-[4,7,10-三[(羧基-KO)甲基]-1,4,7,10-四氮雜環十二-1-基-KN1,KN4,KN7,KN10]-1-側氧丁基]-3-碘-D-酪胺醯基-D-苯丙胺醯基-N6-[8-[[(5S)-5-carbxy-5-[[[[(1S)-1,3-di羧基丙基]胺基]羰基]胺基]戊基]胺基]-1,8-di側氧辛基]-D-離胺酸基(8-)]-，氫(1：5))。
化合物1A和/或1B可以如先前Weineisen等人所述適當地形成，J Nucl Med 2015；56：1169-1176。為了提供光學富集或鏡像異構純的177Lu-PSMA I&T樣品，可以在摻入反應中使用EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的相應光學異構物。即式1A化合物可與鎦-177反應以提供式2A的R異構物複合物，而式1B化合物可與鎦-177反應以提供式2B的S異構物複合物。
應當理解本文所指的177Lu-PSMA I&T包括上述結構2A和/或2B以及鎦(177Lu)和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的其他複合物。例如，本文對177Lu-PSMA I&T的引用包括通常對應於結構2A和/或2B但其中177Lu實質上與EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的其他部分或分子團(例如一個或多個其他氮)複合的化合物比上面2A和2B中描述的要多。
對177Lu-PSMA I&T的引用還可以包括除了上面1A、1B、2A和2B中所示的那些立體異構物之外的其他立體異構物，儘管1A、1B、2A中描述的立體異構物和2B是較佳的，尤其是1A和2A(lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan)。
為了合成177Lu-PSMA I&T，可以將鎦-177(177Lu)與EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA混合，如上所述。177Lu可以適當地添加載體或更佳地無載體添加(n.c.a.)的鎦-177。為了促進鎦-177與EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA化合物的摻入(例如複合，包括螯合)，對化合物的混合物進行熱處理是較佳地。
如所討論的，已發現可以在相對溫和的條件下實現鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA實質上的完全摻入，包括相對較短的加熱時間，例如少於30、25、20、15、12、10或8分鐘和/或減低的溫度，例如高達或低於99℃、98℃、97℃、96℃、95℃、94℃、93℃、92℃、91℃或90℃，或甚至更低 的摻入反應溫度，如高達或低於95℃、90℃、85℃、80℃、75℃、70℃、65℃、60℃、55℃、50℃、45℃或40℃，包括相對較短的加熱時間，如至多或少於30、25、20、15、12、10或8分鐘。
在一些具體例中，將鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的混合物加熱20分鐘或更短。在某些較佳的具體例中，混合物被加熱15分鐘或更短。在某些較佳的具體例中，混合物被加熱12分鐘或更短。在某些較佳的具體例中，混合物被加熱約8至12分鐘。例如，將混合物加熱至多或少於約8分鐘、至多或少於約9分鐘、至多或少於約10分鐘、至多或少於約11分鐘、或至多或少於約12分鐘。在某些較佳的具體例中，將混合物加熱至少約8、9、10、11或12分鐘。
在一些具體例中，將鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的混合物加熱到約98℃或更低。在某些較佳的具體例中，混合物在約90℃±5℃加熱。例如，將混合物在約85℃、約86℃、約87℃、約88℃、約89℃、約90℃、約91℃、約92℃、約93℃、約94℃或約95℃。鎦-177摻入也可以採用較低的溫度，如高達或低於95℃、90℃、85℃、80℃、75℃、70℃、65℃、60℃、55℃、50℃、45℃或40℃包括如上所述的相對較短的加熱時間，如至多或少於30、25、20、15、12、10或8分鐘。
在一些具體例中，將包含EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA和一種或多種抗壞血酸鹽化合物的調配物與鎦-177混合。在某些較佳的具體例中，將鎦-177的酸性水性調配物與EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA和一種或多種抗壞血酸鹽化合物(包括一種或多種抗壞血酸鹽化合物的反應組成物)混合。
如本文所指，抗壞血酸鹽化合物可適當地包括例如抗壞血酸或 抗壞血酸鹽，例如L-抗壞血酸鈉等。
在某些較佳的具體例中，將鎦-177的鹵化氫或氫鹵酸水性調配物與EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA混合，包括與一種或多種抗壞血酸鹽化合物一起混合。在某些較佳的具體例中，將鎦-177的鹽酸性水性調配物與EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA混合，包括與一種或多種抗壞血酸鹽化合物混合。
通常在熱處理期間攪拌鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的混合物是較佳的，例如在部分或實質上全部的熱處理期間攪拌或搖動混合物。
在一些具體例中，產生的鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物不含有保留時間為9至12分鐘區的化合物(雜質)，在特定態樣中9或9.5至10.5或11分鐘區或約10.2分鐘區，如圖1C和圖1D的圖譜以及藉由本文界定的HPLC分析，亦即，使用Waters XBridge BEH Phenyl-Hexyl Column的高效液相層析，130Å、3.5μm、4.6μm X150μm，使用0.1%三氟乙酸的水(流動相A)和0.1%三氟乙酸的乙腈，線性梯度從85%流動相A到55%流動相A使用歷時12分鐘，並且將比例保持15分鐘。
在一些具體例中，鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的摻入大於98莫耳百分比。在某些較佳的具體例中，鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的莫耳摻入(molar incorporation)大於99莫耳百分比，包括99.5、99.6、99.7、99.8和99.9莫耳百分比。
在一些具體例中，如本文所公開的用一種或多種抗壞血酸鹽化合物和任選的一種或多種龍膽酸鹽化合物配製的鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物於摻入反應以及用抗壞血酸化合物和任選的龍膽酸鹽化合物的後續調配物將177Lu-PSMA I&T儲存在30℃或更低的溫度3、4或5天或更長的 時間後為至少或高達95%、96%、97%或98%的放射化學純度℃。
這種量級的放射化學純度和鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的摻入可以藉由本文揭露的合成的反應產物和這種反應產物與一種或多種抗壞血酸鹽化合物和任選一種或更多龍膽酸鹽化合物的調配物來提供，無需進一步處理(特別是純化)步驟，例如層析法。因此，重要的是，已配製的鎦-177摻入反應混合物可以在用如此高純度的177Lu-PSMA I&T摻入反應產物的配製後直接包裝(例如，儲存在密封小瓶或IV袋)，無需純化或其他處理步驟以去除雜質。
然而，如果需要，如本文所揭露已製備的177Lu-PSMA I&T可在摻入鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA後進一步處理，例如經由HPLC或其他層析法或其他純化處理方式。
177Lu-PSMA I&T較佳製備可以包括下述步驟1至6的一個或多個以及較佳地為個步驟：
1.提供鎦-177，如在可用作反應容器的小瓶。鎦-177可以適當地存在於水性酸性調配物中，例如HCl調配物。
2.將EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA與含有如L-抗壞血酸鈉和抗壞血酸的一種或多種的一種或多種抗壞血酸鹽化合物的水性緩衝液組成物(反應組成物)混合。
3.將來自步驟2的EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA組成物與步驟1的鎦-177調配物混合。例如，可以將EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA組成物添加至含有鎦-177的小瓶。
4.含有EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA和鎦-177的步驟3的混合物可以較佳地在攪拌下加熱，例如在40-99℃或70-99℃、或80-98℃加熱振盪達6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分鐘。較低的加熱溫度可能是較佳的，如高達40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或95℃，到6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分鐘。
5.在步驟4的熱處理結束時，將含有一種或多種抗壞血酸鹽化合物的水性組成物(調配物組成物)加入至小瓶或其他反應容器。例如，在開始減低或終止加熱後約0.1、0.25、0.5、1、2、3、4或5分鐘內，將含有一種或多種抗壞血酸鹽化合物的水性組成物(調配物組成物)加入至小瓶或其他反應容器。加熱的減低或終止可包括物理上從反應容器移除加熱源，或終止向加熱元件供電。
6.然後可將步驟5的混合物轉移到含有水性組成物的容器，該水性組成物包含一種或多種抗壞血酸鹽化合物，並且在某些系統中，包含一種或多種龍膽酸鹽化合物。混合物可以過濾並轉移到容器如注射器、小瓶或IV袋。可以較佳地在完成上述步驟5後的5、4或3天內分配預期的劑量以施用於患者。
醫藥組成物
在另一態樣，提供醫藥組成物。較佳的醫藥組成物可包括水性組成物，其包含1)鎦177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物和2)一種或多種抗壞血酸鹽化合物。特別較佳的醫藥組成物可包括水性組成物，其包括1)鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物和2)一種或多種抗壞血酸鹽化合物。較佳地，組成物在製備後保持在30℃或更低並且持續3、4或5天或更長時間時，組成物的放射化學純度為至少95%、96%、97%、95%或99%。
在某些較佳的具體例中，基於醫藥組成物的總重量，該醫藥組 成物無或不超過2、1.5、1.0或0.5重量%的量的未螯合的鎦-177，如可以藉由輻射檢測(包括HPLC輻射檢測)，其中該組成物保持在30℃或更低，並且在組成物製備後展現此純度量級達3、4或5天或更長時間。
在另外的較佳的具體例中，基於醫藥組成物的總重量，醫藥組成物無或不超過5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1或0.5重量%的量的放射化學雜質，如可以藉由輻射檢測(包括HPLC輻射檢測)來測定，其中該組成物保持在30℃或更低，並且在組成物製備後展現此純度量級達3、4或5天或更長時間。
在另外較佳的具體例中，基於醫藥組成物的總重量，該醫藥組成物無或不超過5、4、3、2、1或0.5重量%的量的化學雜質，如可以藉由層析法或其他方法，包括HPLC或HPLC/UV分析，其中該組成物保持在30℃或更低，並且在組成物製備後展現此純度量級達3、4或5天或更長時間。
在另外較佳的具體例中，醫藥組成物為1)無或不超過2、1.5、1.0或0.5重量%的量的未螯合的鎦177(如可以藉由輻射檢測(包括HPLC輻射檢測)測定)；2)無或不超過5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1或0.5重量%的放射化學雜質(如可以藉由輻射檢測(包括HPLC輻射檢測)測定)；和3)無或不超過5、4、3、2、1或0.5重量%(如可以藉由HPLC/UV分析確定)的量的化學雜質，所有重量%均基於醫藥組成物的總重量，並且其中該組成物保持在30℃或更低，並且在該組成物製備後展現此純度量級達3、4或5天或更長時間。
在某些具體例中，醫藥組成物被配製用於腸胃外施用，如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、脊髓內或腹膜內施用。例如，醫藥組成物被配製用於靜脈內、肌肉內、皮下或皮內注射。在較佳的態樣中，醫藥組成物被配製用於靜脈內給藥。在典型的具體例中，醫藥組成物可以醫藥水性溶液的形式給 藥。
在某些具體例中，醫藥組成物是水性的溶液、分散體(dispersion)或其他混合物，如用於注射並且包含177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan)和一種或多種抗壞血酸鹽化合物為較佳的。在進一步較佳的具體例中，醫藥組成物是水性的溶液、分散體或其他混合物，例如用於注射並且包括1)177Lu-PSMA I&T，包括lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan)以及一種或多種抗壞血酸鹽化合物和一種或多種龍膽酸鹽化合物較佳。
在某些較佳的具體例中，提供醫藥水性的溶液、分散體或混合物，其包括：1)鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物；和2)至少一種穩定劑化合物，其能夠較佳地在製備複合物之後的儲存期間抑制組成物的輻射降解。177Lu-PSMA I&T適當地在製備之後的1、2、3、4或5天內提供至少100MBq/mL，較佳地以至少250、500、750或1000MBq/mL的體積放射性的濃度存在。在某些態樣中，177Lu-PSMA I&T的存在濃度於製備之後的1、2、3、4或5天內提供100至1000MBq/mL，較佳地或至多約250、500、750或1000MBq/mL的體積放射性。
在某些態樣中，水性醫藥組成物的一種或多種穩定劑化合物可存在為至少5mg/mL、較佳地至少10mg/mL的總濃度。
在某些態樣中，該一種或多種穩定劑化合物是龍膽酸(2,5-二羥基苯甲酸)或其鹽、抗壞血酸(L-抗壞血酸)或其鹽(例如抗壞血酸鈉)、甲硫胺酸、組胺酸、褪黑激素、N-乙醯基甲硫胺酸、乙醇或硒-甲硫胺酸的一種或多種，較佳地為抗壞血酸或其鹽和龍膽酸或其鹽。
在某些態樣中，醫藥水溶液調配物地保存期限在約30℃或更低 時為至少24小時、在約30℃或更低時為至少48小時、在30℃或更低時為至少72小時或在30℃或更低時為24小時至120小時、30℃或更低時為24小時至96小時、30℃或更低時為24小時至84小時、30℃或更低時為24小時至72小時，尤其是在30℃或更低時為72小時。
在某些態樣中，在鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物形成期間，存在總共一種、兩種或三種不同的穩定劑化合物，1-3種穩定劑化合物較佳地以5mg/ml或更高的濃度的量存在。如討論的，至少一種穩定劑化合物是抗壞血酸鹽化合物是較佳的。
在某些態樣中，如所討論的，在鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物形成之後，例如在鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的混合物加熱完成後，可以添加一種或多種穩定劑化合物。如所討論的，在177Lu-PSMA I&T形成之後添加的穩定劑化合物中，至少一種將是抗壞血酸鹽化合物為較佳的，例如在加熱步驟結束時在溫度減低/終止時添加此類穩定劑化合物。在某些態樣中，龍膽酸鹽化合物也將在177Lu-PSMA I&T形成後加入，例如在加熱步驟結束時在溫度減低/終止時加入此類穩定劑化合物。如所討論，溫度或加熱的減低或終止可包括物理上從反應容器移除加熱源，或終止向加熱元件供電。
在某些實施例中，醫藥水性溶液可進一步包括螯合劑，例如在鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物形成後添加，適當地去除未複合的鎦-177。合適的多價螯合劑可包括例如二乙基三胺五乙酸(DTPA)或其鹽，其於水性177Lu-PSMA I&T組成物中合適的量為0.01至0.50mg/mL的濃度。
在一個特別較佳的態樣中，177Lu-PSMA I&T提供作為用於靜脈 內使用的無菌溶液。177Lu-PSMA I&T溶液適當地可以是清澈、無色至淡黃色。單劑量小瓶適當地將含有6.8+/-10% GBq的177Lu-PSMA I&T，例如在製造後的1、2、3天或更多天進行校準，在10至14mL中與輻射防護劑一起配製，並且可以包括緩衝液。溶液pH範圍較佳為5.0至7.0。
治療方法
如所討論的，177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)的使用被提供用於治療癌症，包括前列腺癌，例如非轉移性前列腺癌和轉移性前列腺癌，包括激素敏感性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)和抗藥前列腺癌，如抗雄性激素藥物(如恩扎魯胺(enzalutamide))的前列腺癌。
在這樣的方法中，177Lu-PSMA I&T(包括上面的2A和/或2B)可以有效於治療癌症(例如，減少腫瘤尺寸)的量向受試者(例如人)施用，如劑量為約0.1GBq至約30GBq可在小瓶或注射器中以單位劑量適當施用，或作為小瓶或注射器中的原液溶液給藥，注射器來自當地或中央放射藥房或經由cGMP中央製造的有鎦-177的冷試劑盒。
在某些具體例中，受試者患有前列腺癌，如一種或多種的去勢敏感性前列腺癌，去勢抵抗性前列腺癌，轉移性去勢抵抗性前列腺癌，後期前列腺癌，抗藥性前列腺癌如抗雄激素前列腺癌(如抗enzalutamide前列腺癌、抗阿比特隆(abiraterone)前列腺癌、抗比卡魯胺(bicalutamide)前列腺癌)、抗多西紫杉醇(docetaxel)前列腺癌，AR-V7誘發的抗藥性前列腺癌如AR-V7誘發的抗enzalutamide前列腺癌，AKR1C3誘發的抗藥性前列腺癌如AKR1C3誘發的enzalutamide前列腺癌或及其組合。
在特定具體例中，受試者是患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌的人，並且向受試者施用有效量的177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan)以治療前列腺癌。
在進一步的特定具體例中，受試者是患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌的人，並且向受試者施用有效量的177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan)以治療前列腺癌。
施用至患者的177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan)放射性藥物的有效量通常將藉由考慮患者記錄來測定。然而，有效量適當地可以在每劑約0.1GBq至30GBq的範圍內。更具體地，劑量範圍可為每個劑量受試者約1GBq至約20GBq或約30GBq，例如每劑量的177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan)約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、6.8、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5或30GBq，或上述值中的兩個之間的任何範圍。該劑量可以在小瓶或注射器以單位劑量給藥，或作為小瓶或注射器中的原液溶液給藥，注射器來自當地或中央放射藥房或經由cGMP中央製造的有鎦-177的冷試劑盒。
如果必要或需要，治療可能涉及多次施用有效量的177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan)。通常在7至56天後(例如間隔4至8週)重複給予受試者177Lu-PSMA I&T(包括lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan)是有益的。
在一個特別較佳的方案(protoco1)中，177Lu-PSMA I&T(包括 lutetium(177Lu)zadavotide guraxetan)劑型是藉由靜脈注射給藥的無菌水性溶液。給藥療程(rigemen)可以包括多次輸液，如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次輸液，如每次6.8GBq+/-10%的有效劑量，約每隔1、2、3、4、5、6、7、8、9或10週施用。
聯合治療
177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)適當地可以與一種或多種其他治療劑，特別是一種或多種其他化學治療劑結合(conjunction)或組合(combination)施用於受試者。
於一態樣中，受試者可以接受177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)聯合多西紫杉醇(docetaxel)和/或普賴松(prednisone)的療程，特別是對於患有去勢抵抗性前列腺癌的受試者。
在另一態樣中，受試者可以接受177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)與可以包括化學療法如多西紫杉醇(docetaxel)；順鉑(cisplatin)；吉西他濱(gemcitabin)；順鉑/吉西他濱；卡巴他賽(cabazitaxel)；一種或多種抗雄激素，像是一種或多種LHRH激動劑，如柳普林(leuprolide)和戈舍林(goserelin)，或拮抗劑；一種或多種抗雄激素藥，如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、環丙特隆(cyproterone)、阿比特隆(abiraterone)、恩扎魯胺(enzalutamide)、達洛魯胺(darolutamide)以及阿帕魯胺(apalutamide)；一種或多種PARP抑制劑，例如奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)或尼拉帕尼(niraparib)的療程，特別適用於患有前列腺癌包括轉移性去勢抵抗性前列腺癌的受試者。
在其他態樣中，受試者可以接受177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)聯合免疫療法的療程，免疫療法方案可以包括過繼性細胞療法或過繼性免疫療法。
例如，為了治療患有癌症的患者，可以將177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)與經工程化用來表達嵌合抗原受體的免疫效應細胞(例如T細胞、自然殺手細胞)聯合施用(例如CAR T-細胞療法)，包括治療癌症或與腫瘤抗原表達相關的疾病。
對於患有包括前列腺癌的癌症的患者，177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)也可以與如sipuleucel-T(Provenge)的其他基於免疫的療法或包括抗體治療的其他免疫增強方法聯合施用。例如，在一方案中，177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)可以與如依匹單抗(ipilimumab)(Yervoy)和/或納武單抗(nivolumab)(Opdivo)的一種或多種單株抗體聯合施用，用於治療患有癌症的患者，尤其是前列腺癌。
如本文所用，在對受試者施用療法的上下文中的術語「聯合」是指為了治療性益處而使用一種以上的療法。在施用上下文中的術語「聯合」還可以指當與至少一種額外的療法一起使用時對受試者預防性使用的療法。術語「聯合」的使用不限制對受試者施用療法(例如，第一和第二療法)的順序。治療可在之前(例如，1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、同時或之後(例如，1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時，4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週後)對需 要如本文揭露的治療的受試者施用第二療法。以順序並在時間間隔內向受試者施用治療，使得治療可共同作用。在一個特定的具體例中，以順序並在一定時間間隔內向受試者施用治療，使得它們提供比以其他方式施用時有更多益處。任何額外的治療可以與其他額外的治療以任何次序施用。
包裝的 177 Lu-PSMA I&T和藥劑盒
如上述，還提供治療試劑盒，包括冷試劑盒，其中177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)可以在給藥前不久製備，像是在醫療設施中，例如醫院實驗室或放射藥房。在這樣的試劑盒中，EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA可以以冷凍乾燥在小瓶或其他容器中的形式或其他與鎦-177分開的形式提供。EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA和鎦-177在醫療機構中如本文所公開的反應以提供177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)，然後可將其迅速施用於患者。
在另一態樣中，還提供177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)的包裝或產品。經包裝的製劑可包含1)177Lu-PSMA I&T和任選的2)使用177Lu-PSMA I&T治療如前列腺癌的癌症的說明。較佳地，經包裝的製劑將包含治療有效量的177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)。
在某些示範性包裝製劑或產品中，177Lu-PSMA I&T(包括上述2A和/或2B)可以適當地包裝在合適的容器，經標記為例如用作治療患有前列腺癌的受試者的療法。如本文所揭露，容器可以包括177Lu-PSMA I&T和合適地包含一種或多種抗壞血酸鹽化合物和一種或多種的龍膽酸鹽化合物。產品可以包括含有177Lu-PSMA I&T的容器(例如，小瓶等)。此外，製品或試劑盒的物品還可包括例如包裝材料、使用說明書、注射器、輸送裝置，用於治療的目標狀況， 例如前列腺癌或其他癌症。
經包裝的系統或產品還可能包括圖例(例如，印刷標籤或插頁或其他媒體(例如，音訊或影像檔案)描述該產品的用途)。圖例可以與容器相關聯(例如，固定到容器)並且可以描述其中的組成物應當被施用的方式(例如，施用的頻率和途徑)、其適應症和其他用途。組成物可以準備好施用(例如，以適合劑量的單位存在)，並且可以包括一種或多種額外藥學上可接受的佐劑、載體或其他稀釋劑。
以下非限制性實施例是說明性的。
實施例1
使用無載體(carrier)添加的177LuCl3進行放射性標記。放射性標記是直接完成在同位素瓶中，或轉移到20mL小瓶中。177Lu-PSMA-I&T是如Weineisen等人的描述(J Nucl Med 2015；56：1169-1176)，使用外消旋的EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA進行製備。鎦(177Lu)zadavotide guraxetan也如Weineisen等人所述(J Nucl Med 2015；56：1169-1176)，使用R異構物的EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA(即上述式1A化合物)製備。使用反應緩衝液稀釋外消旋177Lu-PSMA-I&T或光學富集的鎦(177Lu)zadavotide guraxetan並加入反應瓶中以形成反應組成物。將如此製備的反應組成物在90+/-4℃使用振盪器在混合下加熱。在開發(development)過程中測試了不同的反應時間和冷卻期間，標記時間的範圍為10到30分鐘，冷卻時間的範圍為0到20分鐘。評估了三種不同的反應組成物(以下列出的(A)、(B)和(C))。
對所調配的外消旋177Lu-PSMA-I&T和光學富集的鎦 (177Lu)zadavotide guraxetan批次進行抽樣以進行品質控管測試，並在生產後多至6天測試穩定性。在開發過程中，177Lu-PSMA-I&T和鎦(177Lu)zadavotide guraxetan在室溫(25℃)和2-8℃的儲存期間進行了評估。具輻射和UV檢測的逆相(reverse-phase)HPLC以及具輻射檢測的薄層層析被用來評定化學和放射化學雜質。
(1)反應組成物評定：
(A)99至247mg/mL的抗壞血酸鹽(pH4.5至6)，由L-抗壞血酸鈉和抗壞血酸製成(較佳條件為162mg/mL，pH5.5至6.0)
(B)5.1至12.5mg/mL龍膽酸(0.4M醋酸鹽使用作為緩衝液，pH5至6.5)，由龍膽酸製成
(C)100mg/mL的抗壞血酸鹽和5.0mg/mL龍膽酸(pH5至6.5)，由L-抗壞血酸鈉、抗壞血酸和龍膽酸製成
(2)調配物組成物評定：
(A)65至68mg/mL的抗壞血酸鹽和25至28mg/mL的龍膽酸(pH6至7)，由L-抗壞血酸鈉和龍膽酸製成(較佳條件)
(B)64至86mg/mL的抗壞血酸鹽(pH6至7)，由L-抗壞血酸鈉製成
評定下表1中列出的條件：
表1：
Figure 110125666-A0202-12-0038-12
在每一個實驗1、2、3a、3b、3c、3d、4a、4b、4c和4d中，使用外消旋的EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA和外消旋的177Lu-PSMA I&T。在每個實驗5a、5b、6a、6b、7、8、9、10、11和12中，R-異構物富集的EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA(上述1A)和鎦(177Lu)zadavotide guraxetan 2A)被使用。結果：
1. Lu-177的摻入(incorporation)：
層析顯示，在生產完成時，於所有反應中加入EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的Lu-177的量大於99.5%。這表明在所有條件下，包括限制為10分鐘的反應時間，達成了Lu-177與EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的完全摻入。能夠在減短的時間摻入Lu-177，減少了生產結束時的雜質數。
2. 龍膽酸在反應組成物中的負面影響(摻入反應)：
在實驗1和2各者中，反應組成物中存在龍膽酸，但在實驗2中，反應組成物中龍膽酸存在的量是實驗1的兩倍。具體來說，在實驗1的反應組成物中使用了6.6mg/mL的龍膽酸；在實驗2的反應組成物中使用了12.5mg/mL的龍膽酸。在5天或6天的評估期間，發現實驗1樣品的放射化學純度下降了5%，實驗2樣品的放射化學純度下降了13%。
實驗3到6表明，反應中僅含括龍膽酸導致雜質峰在~10.2分鐘處沖提；當僅使用抗壞血酸時，該峰不存在。當在反應中同時使用龍膽酸和抗壞血酸鹽時，在某些情況下也可能存在~10.2分鐘處的峰(參見圖1A製圖1D)。因此，為了盡量減少雜質，可將龍膽酸排除在摻入反應之外。
3. HPLC驗證
在圖1A中，HPLC顯示了醋酸鹽和龍膽酸的摻入反應(在10.2分鐘處的峰總是出現)：在90℃的20分鐘反應。在圖1B及圖1C中，HPLC顯示了與龍 膽酸和抗壞血酸的反應(有時會出現10.2分鐘的峰)：在90℃的20分鐘反應。在圖1D中，HPLC顯示了與抗壞血酸反應(在10.2分鐘的峰從不出現)：在90℃的20分鐘反應。
4. 龍膽酸在調配物組成物中的正面影響
發現在將Lu-177與EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA摻入的反應終止時或之後，在調配物組成物中含括龍膽酸有利地影響了177Lu-PSMA-I&T或鎦(177Lu)zadavotide guraxetan的放射化學純度。即，調配物組成物中含括龍膽酸顯示放射化學純度隨時間而下降減少。因此，在5或6天的評定期間，在調配物組成物中不存在龍膽酸的實驗3c中，放射化學純度下降了10.2%，而在調配物組成物中存在龍膽酸的實驗3d中，放射化學純度下降了7.6%。
實施例2
下述是較佳的製備方法，也一般地示意性地描繪在圖2中。
(1)準備所有溶液
a. 藉由L-抗壞血酸鈉和抗壞血酸組合製備的反應緩衝液產生大約162mg/mL抗壞血酸鹽(pH5.5-6)
b. 藉由L-抗壞血酸鈉和龍膽酸組合製備的製劑緩衝液產生大約66mg/mL的抗壞血酸鹽和大約28mg/mL的龍膽酸(pH6-7)
c. 0.04N的鹽酸
(2)使用反應緩衝液，將250ug前驅物(即外消旋的EuK-Sub-kf碘-y-DOTAGA或EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA(式1A化合物)的R-異構物)溶解至約424μg/mL(前體溶液)。
(3)向鎦-177小瓶(反應小瓶)中添加額外的0.04N的HCl，以達到7.8GBq/mL的放射性濃度)。
(4)將足量的前驅物溶液加入鎦-177小瓶(反應小瓶)中，其含有無載體添加的鎦-177的0.4N的鹽酸。
(5)在鋁塊中加熱含有反應組成物的小瓶，在90+/-4℃加熱並在300rpm振動10+/-1分鐘
(6)將調配物緩衝液加入小瓶(調配物小瓶)並混合(mix)反應小瓶以確保內容物的均勻。
(7)用無菌過濾器將177Lu-PSMA-I&T(藉由2x0.22μm過濾器)稀釋到小瓶或靜脈輸液(IV)袋中。
(8)用足量的沖洗反應瓶並用無菌過濾器(經由2x0.22μm過濾器)沖洗到裝有稀釋的177Lu-PSMA-I&T的小瓶或IV袋中。
(9)添加更多的製劑緩衝液以在調配物組成物中產生最終的原料藥產品。
(10)分配經校準至製造後合適天數的固定體積劑量。
藉由使用EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的S-異構物(式1B的化合物))，上述方法也可用於製備177Lu-PSMA I&T，其為實質上光學富集或是177Lu-PSMA I&T的S-異構物的對掌性純混合物(上述式2B的化合物)。
實施例3：治療方案
被診斷患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌(例如儘管經過手術或化學去勢但仍表現出疾病惡化)且在接受一線雄激素受體軸標靶(ARAT)治療後惡 化的人類男性患者被選擇進行治療。
鎦(177Lu)zadavotide guraxetan在無菌水溶液中藉由靜脈注射施用。給藥方案可包括四次輸注，每次6.8GBq+/-10%，間隔8週施用。
引用併入
在此引用的所有專利、公開的專利申請和其他揭露的全部內容特此藉由引用整體併入本文。
Figure 110125666-A0202-11-0002-1

Claims (30)

  1. 一種177Lu-PSMA I&T的製備方法，係包括：
    a)混合1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA；
    b)將經混合的1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA加熱15分鐘或更短時間；其中形成鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物。
  2. 如請求項1所述的方法，其中該EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA具有下式1A的R-立體異構物的光學過量(optical excess)
    Figure 110125666-A0202-13-0001-13
  3. 如請求項1所述的方法，其中該EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA為外消旋混合物。
  4. 如請求項1所述的方法，其中一種或多種抗壞血酸鹽化合物與1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA混合。
  5. 如請求項1所述的方法，其中鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的該複合物不含有藉由高效液相層析之具有大約9至12分鐘的相對保留時間的雜質。
  6. 如請求項1所述的方法，其中鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的該複合物是：
    1)無1重量%或更少的未螯合的該鎦-177；和/或
    2)無3重量%或更少的放射化學雜質；和/或
    3)無5重量%或更少的化學雜質，
    所有重量%均基於該177Lu-PSMA I&T的總重量，並且其中該複合物保持在30℃或更低，並且這種純度量級可於該複合物的製備後展現3天或更久。
  7. 如請求項1所述的方法，其中該混合物在不超過約94℃的溫度加熱。
  8. 如請求項1所述的方法，其中鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的摻入大於98莫耳百分比。
  9. 如請求項1所述的方法，其中在加熱期間經混合的1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf碘-y-DOTAGA至少實質上無龍膽酸鹽化合物。
  10. 如請求項1所述的方中，復包括將一種或多種該龍膽酸鹽化合物加入到鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的該複合物。
  11. 如請求項10所述的方法，其中在加熱減低或終止的同時或之後添加該一種或多種該龍膽酸鹽化合物。
  12. 如請求項1所述的方法，復包括將一種或多種該抗壞血酸鹽化合物添加至鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的該複合物。
  13. 如請求項12所述的方法，其中在加熱減低或終止的同時或之後添加一種或多種該龍膽酸鹽化合物。
  14. 如請求項1所述的方法，其中鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的該複合物具有以下結構
    Figure 110125666-A0202-13-0003-14
  15. 一種用於製備177Lu-PSMA I&T的方法，包括：
    a)在實質或完全不存在龍膽酸鹽化合物的情況混合1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA；
    b)在實質上或完全不存在龍膽酸鹽化合物的情況加熱經混合的1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA；
    其中形成鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物。
  16. 如請求項15所述的方法，其中將一種或多種抗壞血酸鹽化合物與1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA混合。
  17. 如請求項15所述的方法，復包括將一種或多種龍膽酸鹽化合物添加至鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的該複合物。
  18. 如請求項17所述的方法，其中在加熱減低或終止的同時或之後添加一種或多種龍膽酸鹽化合物。
  19. 如請求項15所述的方法，復包括將一種或多種抗壞血酸鹽化合物添加至鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的該複合物。
  20. 一種用於製備177Lu-PSMA I&T的方法，包括：
    a)混合1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA
    b)加熱經混合的1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA，其中形成鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物；和
    c)在加熱減低或終止的同時或之後，向已形成的鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物添加一種或多種龍膽酸鹽化合物。
  21. 如請求項20所述的方法，其中一種或多種該抗壞血酸鹽化合物與1)鎦-177和2)EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA混合。
  22. 如請求項20所述的方法，復包括將一種或多種該抗壞血酸鹽化合物添加至鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的該複合物。
  23. 一種鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物，其可藉由或藉由如請求項1所述的方法獲得。
  24. 一種鎦-177和EuK-Sub-kf-碘-y-DOTAGA的複合物，其中該複合物無藉由高效液相層析之具有大約9至12分鐘的保留時間的雜質。
  25. 一種包括請求項23所述的複合物的醫藥組成物。
  26. 一種包括請求項24所述的複合物的醫藥組成物。
  27. 如請求項25所述的醫藥組成物，其中該複合物具有以下結構
    Figure 110125666-A0202-13-0004-15
  28. 一種治療患有癌症的受試者的方法，其包括向該受試者施用有效量的如請求項25所述的醫藥組成物。
  29. 如請求項29所述的方法，其中該受試者患有前列腺癌。
  30. 一種治療患有癌症的受試者的方法，包括向該受試者施用有效量的如請求項24所述的複合物。
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